免疫治疗

一直以来，总有很多朋友在后台咨询我们   您好，病人是XX癌，您看应该怎么治疗？   您好，我是一名XX癌患者，我之前采用了XX治疗方法，但是病情一直进展，请问还有其他治疗方法吗？   您好，请问癌症除了手术还有什么好办法吗？   你好，….   这些问题让我们感到讶异，在医疗技术高度发达的今天，仍然有不少患者和家属朋友以为，癌症治疗只有手术、放疗、化疗这三板斧？！     如此这般，怎么能和世界上最复杂的疾病——癌症进行斗争呢？   今天，我们就为大家全面解读一下癌症的治疗方法有哪些，帮助大家更好的战胜疾病！   癌症的治疗方法都有哪些？   目前的医学技术太发达，每天都可能有新的治疗方法应用于临床。今天是小苏打，明天是疟原虫，常常让你看的眼花缭乱。   如果细数癌症的治疗方法，可能有几百上千种，但实际上将它们分分类，其实选择也并不多。   1.手术治疗 手术治疗是最早出现、最暴力也是最快速的一种治疗方法，就是将肉眼可见的肿瘤通过外科手术的方式切除掉。 William Stewart Halsted医生在1890年提出，如果要让肿瘤患者获得好的生存，就必须要把肿瘤整块切除，并于1898年，第一次做了肿瘤切除，使病人术后存活7个月。   这在当时是非常了不起的成就。他创立的Halstedian原则，即肿瘤是局部疾病，整块广泛切除可以根治，开创了外科学并奠定了现代肿瘤学的基础，在20世纪整个前50年，引领了肿瘤学的发展，并且大大地造福了患者。   随着外科水平的不断提高，手术治疗延伸出两大分支。一类是普通的外科手术，一类是微创手术。普通外科手术中又可以细分为根治性手术、姑息性手术、辅助性手术、重建手术等。   微创手术是指采用创伤最小的方法进行的外科治疗。特点是手术切口小，出血少，手术时间短，全身反应轻，术后恢复快。具体又可细分为腔镜手术、内镜手术、机器人微创手术等等。 2.化学治疗 一开始人们只把肿瘤当做局部疾病来对待，但是随着对肿瘤疾病研究的不断深入，人们发现癌细胞居然可以离开原始生长的地方，跑到别的地方生根发芽，这就让肿瘤这种疾病变成一种全身性的疾病。   手术只能针对局部，如果想要全身治疗怎么办？化学治疗应运而生。化学治疗又称为“化疗”，简单来说就是用各种对细胞有毒性的药物来清除癌细胞。   化疗其实并不是治疗癌症的专门手段。老话说得好：是药三分毒。我们通过药物的方式来治疗疾病在某种意义上都可以称为“化疗”。日常感冒吃点感冒药，你也可以说是在“化疗”中。   很多朋友非常惧怕化疗，经常听说化疗副作用大、化疗化死人等等，这都是听信了一些以偏概全的言论。其实很多治疗其他疾病的药物也存在严重的副作用，副作用大这个锅只让化疗来背还是有点不公平的。   同时，很多医院医生为了减轻病人的痛苦，会采取小剂量多次化疗，有时候要比标准化疗方案效果要好。   有人问，化疗药物有毒为什么还要给病人用。这里其实涉及到一个医学思维，如果一个治疗方法利大于弊就不应该放弃。   比起救命，化疗药物给人体造成的那些伤害可以忽略不计，毕竟人体是有很强大的代谢和自我恢复功能的。就像在中医上砒霜虽然剧毒，只要剂量和方法控制好也可以入药是一个道理。   化疗按治疗作用可分为根治性化疗、姑息性化疗和辅助化疗。临床上用于治疗的化疗药物大约有100多种，大体分为6大类别，包括烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物类抗癌药、激素类药物和其他药物。   主要的作用原理都是利用药物的毒性来干扰或改变癌细胞的生长和分裂，从而达到治疗的效果。   3.放射治疗 放射治疗又称“放疗”。19世纪晚期是放射治疗发展较重要的时期，那时三位诺贝尔奖得主的发现都与电离辐射有关。 […]

专家点评 1. 免疫治疗终止后进展是否可以再次使用 ICIs？ ICIs再挑战包含几类不同的情况：停药后进展、irAE 停药进展、治疗中进展 irAE 停药后，患者疾病进展再挑战免疫治疗仍可获益，但需要密切关注 irAE 的再次发生； 患者使用 ICIs 时发生缓慢进展，若继续使用 ICIs 仍可获益，寡进展联合局部治疗可继续获益； PD-1 和 PD-L1 进展后切换使用可能获益； ICIs 进展后间隔使用化疗，然后再挑战可能获益最大。 2. 目前在免疫经治人群中的探索：双免疫检查点抑制剂；联合化疗；联合放疗；联合抗血管；联合 TKI；免疫微环境；新靶点新疗法；联合肠道菌群  联合CTLA-4/LAG3/TIGIT/Siglac-15效果有限，可能需要biomarker指导人群筛选； 联合放疗有成功案例，但放疗方案需要优化，以最大化免疫协同效应； 联合抗血管和多靶点 TKI 前期数据积极，值得后续大样本量确证；  联合 OX40/4-1BB/IL-10/TGF-β/IL-15/HDAC 等疗效有限，需要更多尝试，比如 CD73，NKG2A，STAT3 等；联合肿瘤疫苗和细胞治疗可能获益，更多研究数据有待公布；  肠道菌群逆转耐药概念火热，早期临床结果积极，值得进一步探索。 3.免疫检查点耐药机制复杂，且动态变化，需要从敏感人群筛选、耐药动态监测、联合用药探索和新靶点开发四个大方向共同努力克服耐药问题。 一、免疫治疗现状 免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）的应用显著提高了晚期非小细胞肺癌患者的临床获益，在已随访超过 5 年的几项临床研究中，我们可以看到，相比于对照组的化疗，免疫单药大大提高了患者的缓解持续时间（Duration of response, DoR）和总生存期（Overall survival, OS）。 免疫单药治疗后患者一旦获益，则持久获益（DoR：13-68个月）、长生存突破（5 年 OS 率 12.3%-31.9%）。   虽然免疫治疗获益的患者生存期显著延长，但 ICIs […]

引言 但愿世间人无病，何妨架上药生尘。 咚咚“CR故事”栏目，是我们为患友开辟出的一个抗癌故事专栏。在这里，我们抗癌故事的主角们用勇气与坚持，去对抗狰狞的癌症病魔。他们可能只是日常生活中一个擦肩而过的普通人，但面对骤然袭来的汹涌疾病，他们又爆发出难以想象的光芒，与癌症打一场漂亮的歼灭战。 这个栏目设立的初衷，就是在于用他们的故事，去照亮那些笼罩在癌症阴霾中的患友。希望以他们对抗病魔的勇气和经验，能把更多患友拉出负面情绪的“泥潭”。 我们相信，这些精彩的故事能成为一面旗帜、一个信仰、在病痛肆虐的黑暗世界中一缕希望的光。想起他们时，我们的患友们还会翻腾起热血，燃烧起斗志，这是真正的抗癌精神，也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 今天我们要说的故事，就是这样的一个故事。 抗癌五年，癌友yr8848已经成了咚咚癌友社群里一座精神堡垒了。分享经验，解答疑惑，只要他不倒下，癌友们鼓起劲抗癌的精神头就不会散。 在这个很多人听到“癌症”两个字就吓瘫的世界里，他成为了很多癌友的航标。 肺腺癌晚期，双肺转移，骨转移，PD-L1表达阴性，没有适合的靶向药物……在很多人看来是“地狱开局”的情况，硬是被yr8848变成了“打怪闯关”游戏，化疗药物、免疫药物、靶向药物，轮番上阵，他把艰难的抗癌日子过成了诗。 接下来的故事我们以癌友yr8848第一人称来描述，让我们看看他是怎样打败癌症的！ Yr8848摄于达瓦昆沙漠 1 当头棒喝 “关关难过关关过，前路漫漫亦灿灿。” 这用来形容我的五年抗癌生活，实在是再恰当不过了。这一路抗癌的日子走过来，艰辛曲折、起起伏伏当然不用说，与癌细胞的斗争也是有胜有败，但如今还能安安稳稳的坐在这里码字，还能洋洋洒洒和大家分享我的经历，已经十分庆幸了。抗癌的日子多的是辛酸，但也有家人朋友的陪伴和战胜癌症的快乐，有我自己背上背包天南地北的洒脱，个中的滋味也颇有点意思。 2017年1月25日，大年二十八，北京的冬天格外寒冷，我的人生也在这一天发生了彻底的改变。 时至今日我都清晰的记得那一天。虽然全城都已经洋溢在春节喜庆团圆的氛围中，但略显阴霾的天气还是让人的心情有些压抑。而我，一个人，与欢天喜地的喜庆的氛围格格不入。那个时候我正惴惴不安的站在医院CT打印机前，取增强CT影像报告。看着机器吐出一张张影像片子，最后慢慢的吐出了宣判书——一张普普通通的白纸。 我拿起报告眼睛迅速扫描了一遍后，感觉内心颤抖了一下，心说老天爷可真眷顾我啊，本想抖个机灵开两个自己的玩笑，可情绪瞬间失控，霎那间眼睛湿润，大脑一片空白，肺癌两个字把我打得喘不过气来。 迈着沉重的脚步，在医院找个椅子坐下，思绪乱飞，脑海里放电影似的划过一些画面：家人亲朋，过去的，未来的……乱七八糟的瞎想完，无奈的一笑，面对现实吧，呵呵～既然被馅儿饼砸到了那就吃吧，甭管啥馅儿的。 作为一名70后，突然从生活幸福事业顺利憧憬未来的天堂，掉落到癌症晚期生命倒数的地狱，当时内心也是非常崩溃的，愤怒-惊慌-恐惧-焦虑-绝望-无奈……各种坏心情轮番占据脑袋。 当然了，坏情绪自然打不垮我。随着心态慢慢释然，终于开始面对现实以后，当我对抗癌治疗的目的和意义有了正确的认识以后，我开始了与肿瘤细胞们“相爱相杀”的道路。 2 山穷水复 2017年，算是我有史以来最糟糕的一次春节，我可能也是确诊日期最“惨”的一位癌症患者。 当大年二十八得知了我被肺癌“背刺”的消息，虽然努力在劝慰自己，家人们也一起默契的装作其乐融融的样子，但我知道，大家的心里都压了块大石头。 更糟糕的是，由于赶上春节放假，及时诊疗就不用想了。在家休息的几天真是熬过来的，出虚汗、爱咳嗽，一咳嗽身体右侧的肋骨就很痛，每次咳嗽前都要做好心理准备，一手扶着右肋，一手扶着能用力倚着的地方，摆好姿势再咳，真的是非常痛苦。 好不容易熬过了春节假期，马上入院进行了一系列全面的检查，胸腹部增强CT、脑部增强核磁、骨扫描、B超等等一系列检查；同时，针对我的癌症病灶也第一时间进行了穿刺活检。 取得病理组织后，医生立马安排了病理诊断以及基因检测。诊断结果比我预想的还要糟糕：肺腺癌IV期，左肺原发灶4.5*4.1cm，肋骨骨转移，双肺转移，肺门及纵隔淋巴转移。同时基因检测并没有发现可以使用靶向药的靶点，仅有Kras和Tp53突变。 好吧，比确诊肺癌更糟糕的是，我的基因检测结果并不理想！ 主治医生根据诊断结果，安排了化疗联合抗血管药物的治疗方案，培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗。别看这个方案现在相对普遍，在17年初，化疗联合贝伐珠单抗用药也算是比较前沿的方案了。当时也是小白一枚，以为治疗就会有效果，心怀美好的期待着尽快上治疗。 治疗前还有个小插曲。进行化疗时，医生问我要选择置PICC管还是输液港，当时也不太懂，只是觉得用PICC日常生活太不方便，输液港虽然要做个局麻的小手术，但是方便不影响生活，而且当时这家医院是输液港试点医院，可以医保报销大部分费用，就选择了输液港。现在看当时的选择是正确的，大家如果经济条件允许最好也选择输液港，只要当地医院方便能维护就好。 治疗的第一天，就深刻认识了什么叫做抗癌治疗的经济压力。医生开了处方，家人去医院旁的药店买药，化疗药物培美曲塞和血管抑制剂贝伐珠单抗都是自费药，国产培美一只两千多，贝伐一只五千多，一次三万多块就没啦。所幸，现在不少药物都纳入了医保，癌友们的经济负担应该是大幅减轻了。 培美+顺铂+贝伐的治疗方案用了两个疗程，副作用主要有：一是肠胃反应，因为提前吃了止吐药挺管用倒是没吐，就是恶心，有三四天基本吃不下饭，饿得前心贴后背的也吃不下，喝水都恶心；二是用药后乏力嗜睡虚汗出的厉害，睡觉醒来睡衣床单被子都是湿的，副作用虽然很难受但是总算也熬过来了。 第三次化疗，来到评估的时间了。遭了这么多罪，内心满怀期待治疗能有“神效”，却被检查结果迎面泼了一盆冷水，浇个透心凉。原发病灶虽有一定缩小，但是却出现了新发病灶，疗效评估为进展，即代表着方案无效。 当时自己也开始学习了解了一些癌症常识，知道Kras突变化疗效果不太好，但是却完全没想到疗效竟会这么差！一线治疗无效，当时整个人都不好了，甚至觉得一年都很难撑过去，内心也很迷茫，山穷水复，敢问路在何方？ 晚期肺癌病理确诊单 3 柳暗花明 两次化疗无效被评估为进展后，对于后续治疗方案，主治医生给了两个建议：一是继续使用二线化疗方案，选择紫杉醇类+卡铂+贝伐，二是尝试最新的免疫疗法PD-1抑制剂。 别看现在免疫治疗已经普及开，成了“国民抗癌药”，可在2017年的中国，不少医生都不太熟悉这个药物。 初闻PD-1，我也是一头雾水，只是听一个朋友说起过他的用药经历。再有就是知道这个药物国内还没有上市呢，要通过代购或者去港澳购买，价格堪称“天价”。 思前想后，再想想我的失败的一线化疗结果，为了自己的小命还是决定尝试PD-1抑制剂。说来真要感恩我的主治医生，在当时PD-1并没有上市的情况下告知我免疫治疗的前沿医学——O药、K药，以及刚上市不到一年的T药，并承诺可以给我输注。主治医生的坚定，让我心中燃起一线希望…… PD-1这是一款完全陌生的新药，疗效到底如何我心里也有些打鼓。毕竟药价这么高，而一旦无效又可能耽误病情。为求保险，我用穿刺剩下的病理组织进行了PD-L1表达的检测，尴尬的事件发生了：结果竟然是阴性！ 这段临时发生的小插曲把我搞懵了。这下怎么办？换药继续化疗？与主治医生做了沟通，主治医生认为即便是PD-L1检测，也可能出现假阴性的情况，况且PD-L1的表达情况并不是PD-1疗效唯一的判断标准。 好吧，我的生命我做主，化疗就算了，我选择PD-1治疗！对于疗效到底如何，我也甘于接受，愿赌服输。于是马上寻找购药渠道咨询价格，了解到自己到香港诊所就诊开药价格更优惠一些，还能顺路游玩散心。于是与香港的癌症诊所预约后，我果断踏上了求药之旅。 2017年4月25日，晴，北京，医院肿瘤科病房。第一支阿替利珠单抗T药，滴答～滴答～顺着输液器的生命线缓缓的流入我的体内，去尝试为我打开一扇希望之门。 ‘芝麻，开门吧’，情不自禁的，自己心中也祈祷，默念儿时读过的《一千零一夜》中的开门咒语。 由于病情正处于进展期，PD-L1表达又是阴性，为了尽早确定免疫治疗的治疗效果，我在第三次用药前就做了影像检查评估效果。 在惴惴不安的等待中，“北京喜讯传边寨”！一线化疗失败的我终于迎来好消息，T药评估有效！ T药使用后留念 4 风云突变 免疫治疗有了效果，我的抗癌路上终于见到了彩虹。 就这样每三周用一次药，每两个月做一次检查评估，一切都在向好的方向发展，主病灶持续缩小，转移灶逐渐都消失了，副作用也不大生活质量也挺好，又回到了岁月静好生活如常的状态。 转眼时间到了2017年8月下旬，T药也用完了第六次，有一天出门闲逛，买了一瓶矿泉水右手拿着，逛着逛着听见瓶子落地的声音，才发现不知不觉中水从手中滑落到了地上，当时也没在意。后来几天经常会出现手中拿的东西往下滑攥不住的情况，当时还以为是药物的副作用，手上没劲导致的。 […]

全球每三人当中，就会有一人曾经被乙型肝炎病毒感染，而其中约有2.4亿-3.5亿人会转变成慢性肝炎，临床上约有95%的肝癌患者是由于乙肝导致肝硬化、再进一步发展为肝癌。 我国为肝癌大国，一般治疗方法主要包括：手术治疗、肝移植、消融治疗、介入治疗、放射治疗、化学疗法、靶向疗法及免疫疗法。来自北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的周军教授本期给我们带来了一例原发性肝癌治疗并取得接近完全缓解（CR）的经典病例。 Ⅳa期原发性肝癌细胞患者 基本情况患者病史 PTCD术后腹部MRI影像学资料 2020年1月10日，患者于北京大学肿瘤医院行肝穿刺活检，病理结果（肝右后叶结节）示：支持肝细胞肝癌，III级。 免疫组化示：CK7（-），CK19（-），AFP（＋），Arginase（-），Hep（＋），TTF-1（-），CK8/18（＋），CDX2（-），GPC-3（＋）。 临床诊断： 原发性肝细胞癌III级IVa期肝门区、腹主动脉旁淋巴结转移； 慢性乙型病毒性肝炎； 慢性丙型病毒性肝炎； PTCD术后。 抗血管治疗后出血， 切换免疫＋抗血管治疗 由于疫情，患者没有条件进行T+A治疗和胃肠镜检查。 2020年2月3日，患者开始仑伐替尼8mg qd口服治疗，用药第10日出现发热、PTCD引流液色红，停药1周后恢复治疗。 2020年2月22日、2020年3月13日行卡瑞利珠单抗+仑伐替尼治疗2周期，具体为：卡瑞利珠单抗200mg d1，仑伐替尼4mg/8mg交替每日服用，q21d。 甲胎蛋白（AFP）：3872ng/ml（2020年2月4日）；4859ng/ml（2020年3月13日）。 AFP显著上升，患者是否从治疗中获益，还是疾病进展（PD）？考虑到患者初始治疗后PTCD引流液色红，仑伐替尼4mg/8mg的交替使用是否会造成疗效明显降低？ 在2周期治疗后，为了评估疗效，患者进行MRI检查，然而成像结果令人困惑。 PTCD术后，肝左叶占位较前略微缩小，原约87×67 mm，现约80×62 mm；门脉左支瘤栓增大，横断面直径约20 mm；肝S6占位明显增大，原约26×23 mm，现约40×37 mm；肝门区、腹主动脉旁多发淋巴结部分缩小，较大者原约19×14 mm，现约17×11 mm。 2020年4月1日2周期治疗后腹部MRI影像学资料 2020年1月31日基线腹部MRI影像学资料 一个病灶缩小，一个病灶明显增大，右肝病灶增大是否为疾病引起尚不明确，2周期后疗效综合评判为待证实的疾病进展（iuPD）。 下一步治疗该怎么选？经团队综合讨论，予以患者： 继续原方案药物治疗； 继续原方案药物治疗+介入治疗； 更改新方案药物治疗； 局部放射治疗； 手术或其它治疗。 介入治疗加入或增强免疫治疗效应 针对右肝病灶真进展的情况，经与介入科充分讨论，予患者在介入治疗的前进行肝穿刺活检。 2020年4月7日至2020年4月27日行第3-4周期卡瑞利珠单抗（卡瑞利珠单抗200mg d1）+仑伐替尼（4mg qd），q21d治疗。 期间于2020年4月23日行肝动脉化疗栓塞：载药微球（表柔比星）+奥沙利铂+氟尿嘧啶。2020年4月23日（肝穿刺)病理示：送检的少量肝组织，部分区域为纤维化，组织边缘可见少量异形细胞巢（仅半个高倍视野），结合病史考虑为肝细胞肝癌；免疫组化CD3，CD4，CD8显示肿瘤内浸润淋巴细胞不丰富。 该病理活检结果支持：PD。 2020年5月18日、2020年6月15日行第5、6周期卡瑞利珠单抗（200mg d1）+仑伐替尼（4/8mg qd），q21d治疗。 2020年6月15日复查AFP：12.64 ng/ml 介入治疗后，AFP变化 可看出，在介入治疗之后，AFP呈断崖式下跌，病情迅速缓解。周军教授所在团队认为，介入治疗“启动”并加强了前期免疫治疗的效果。 MRI结果显示，经过介入治疗，肿瘤出现了显著缩小。PTCD术后，肝左叶见多发占位，相互融合，整体范围缩小，原约80×62 mm，现约50×38 […]

免疫检查点抑制剂是现今备受关注的肿瘤治疗新方法，其拓宽了肿瘤传统治疗的边界，开启了肿瘤免疫治疗的新时代。近年来，已经获批的免疫检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂、PD-1单抗、PD-L1单抗，在多种恶性肿瘤中取得令人瞩目的临床疗效，成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后的重要手段。与此同时，这些药物不可避免地带来irAEs[1]。 随着免疫治疗在临床上的广泛应用，irAEs日益获得关注，但临床实践中对irAEs的管理有待进一步加强，本文将为大家简单普及一下免疫检查点抑制剂的irAEs及其管理。 揭秘irAEs的 发生机制、发生部位和发生率 目前，irAEs的发病机制仍未完全阐明，一些可能的机制包括：活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体的水平升高、炎症细胞因子的水平升高、补体介导的炎症反应增加。不同免疫检查点抑制剂产生毒性机制有所不同，阻断CTLA-4通路的irAEs通常为多系统多器官自身免疫性疾病，阻断PD-1通路的irAEs多为器官特异性自身免疫性疾病。 irAEs与自身免疫性疾病类似，可见于各个器官/组织。最常发生的irAEs主要累及皮肤、肠道、内分泌器官和肝脏，而心脏、肾脏、神经、眼的irAEs相对少见。大多数irAEs为轻到中度，但也有约10%的严重或危及生命的irAEs，其中2%的患者会出现死亡[2]。 解读irAEs的特点 相比于化疗，免疫治疗出现不良事件的时间较晚、持续时间较长[3]。irAEs的类型与传统化疗的不良事件类型明显不同，irAEs主要表现在皮肤、消化道、内分泌，而化疗的不良反应更多表现在消化道与血液毒性[4]。不同瘤种患者接受免疫治疗后的irAEs类型不同，例如黑色素瘤患者的胃肠道和皮肤的不良事件发生率更高；与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，肺炎的发生率较低[5]。 不同类型的免疫检查点抑制剂的irAEs发生率不同，总体上，CTLA-4抑制剂的irAEs发生率最高，PD-1单抗次之，PD-L1单抗最低[6]。关于irAEs的常见类型，以PD-L1单抗度伐利尤单抗为例，在治疗过程中较为熟悉的irAEs有：腹泻/结肠炎和肠穿孔、肺感染性肺炎/间质性肺炎、肝炎、肾炎，容易忽视的irAEs有：内分泌病、胰腺炎、皮疹/皮炎，不易觉察/诊断的irAEs有：肌炎/多发性肌炎、神经病变/神经肌肉毒性，后果可能严重的irAEs是心肌炎。Ⅲ期PACIFIC研究证实，度伐利尤单抗在治疗不可切除NSCLC过程中的安全性良好，3-4级irAE发生率为3.4%[7]。 如何有效管理irAEs？ 面对irAEs，早识别和早治疗是关键。在开始免疫治疗之前，医生会评估患者发生irAEs的易感性，并进行irAEs相关的患者教育。目前已有多项国内外指南颁布用于指导irAEs管理，医生可根据毒性程度选择治疗策略。中国临床肿瘤学会（CSCO）颁布的免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南将毒性分为五个级别：G1（轻度毒性）、G2（中度毒性）、G3（重度毒性）、G4（危及生命的毒性）、G5（与毒性相关的死亡）[8]。毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素，医生还可根据irAEs的严重程度，判断免疫治疗是否需暂停或永久停用。 免疫治疗作用机制复杂、涉及环节众多，不同类型药物及不同脏器的不良反应发生早晚不一，涉及专业广、全程管理时间跨度大，组建多学科团队（MDT）是目前的发展趋势。MDT诊疗通过对irAEs多维度的讨论和分析，可尽早确立诊断、制定合理的诊疗路径和策略，提高诊断和治疗效率，改善患者预后和生活质量[9]。 总结与展望 总的来说，我们不仅需要关注免疫治疗的疗效，对不良反应也要予以重视，掌握常见种类、分级、诊断及治疗管理方法，做到早诊断早治疗，将不良反应控制在低级别，降低危险，改善预后。大多数irAEs通过早期足量激素治疗是可逆的，有效控制病情后激素可逐渐减量至完全停用[10]。 随着研究的深入，期待未来能够通过生物标志物预测irAEs的发生人群，并通过个体化的治疗，达到减轻患者不良反应并延长患者生存的目标。   参考文献： [1].周毅,孙建国.肿瘤免疫治疗引起免疫相关不良反应的若干思考[J].医药导报,2019,38(08):1003-1007. [2].Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016;27(4):559-574. [3].Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: […]

近年来，免疫治疗快速崛起，尽管联合治疗已然成为晚期肝癌治疗的新标准，但考虑到其价格，靶向治疗仍然是一部分肝癌患者的首选，尤其是在一线治疗中。但众所周知，肝癌的靶向治疗一直局限在抗血管生成方面，今天，我们就带大家看一看，除了VEGF(R)这一靶点外，还有哪些靶点或可为肝癌治疗带来新的希望。 1、TGF-B靶点 TGF-B通路在HCC中的作用已被广泛报道。重要的是，TGF-B通路具有双重功能：配体TFG-B1在肿瘤早期阶段通过抑制细胞增殖而有益，而在晚期可促进细胞侵袭、血管生成、上皮-间质转化和耐药性。此外,通过肝癌细胞系实验表明TGE-B促进细胞增殖和入侵, 体外可通过细胞外信号调节激酶(ERK)途径诱导成纤维细胞生长因子受体4 (FCFR4)表达，而在体内TGF-B与FGFR4协同促进HCC转移扩散。此外，最近的研究报告表明，TGF-B通过促进T细胞的排斥来减弱肿瘤对PD-L1抑制的反应。上述发现为抑制TGF-B途径以规避HCC的侵袭性和治疗耐药提供了重要的理论基础。 Galunisertib (LY2157299 Monohydrate)是一种TFG-B受体1抑制剂，已被作为单一药物或与索拉非尼联合用于肝癌的广泛I/II期研究。在队列A中，109名AFP升高>正常值上限1.5倍的患者(58~65%的患者AFP >400 ng/ml)，在索拉非尼失败后，Galunisertib作为二线药物单药治疗，患者的中位总生存期为7.5个月，安全可耐受。 有趣的是，在前6个疗程中，AFP或TFG-B1较基线减少>20%的患者比无生物反应的患者有更长的生存期(AFP分别为21.5个月vs 6.8个月，TGF-B1分别为11.2个月vs 5.3个月)。这表明Galunisertib对预后特别差的人群中的一个亚组有显著的影响。Galunisertib目前正在与索拉非尼联合进行进一步的研究。 2、MET靶点 c-MET (MET)是一种已知的单一配体，即肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体。MET/HGF通路通过促进细胞增殖、生存和侵袭，参与HCC进展。MET/HGF轴也与酪氨酸激酶抑制剂耐药相关，在关键的III期SHARP试验中，与安慰剂相比，血浆HGF浓度高于3279.1 pg/ml的患者从索拉非尼中没有明显获益。已有两款选择性MET抑制剂Tivantinib和Tepotinib已经在HCC中进行了研究。 在一项Tepotinib对比索拉非尼一线治疗亚洲晚期肝癌患者的II期临床研究中，相比索拉非尼，Tepotinib显著延长了主要终点TTP（至疾病进展时间，2.9 vs 1.4个月，P=0.0043）和患者的无进展生存（2.8 vs 1.4个月，P=0.0229）；同时也改善了总生存（9.3 vs 8.6个月，P=0.3039），尽管没有统计学意义。可以看出，在MET+的亚洲晚期肝癌患者中，tepotinib对比索拉非尼可延长TTP及PFS，并且安全性可以接受。 在之前的一项Ⅱ期试验中，对于晚期HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者，接受tivantinib二线治疗（360 mg每天两次，然后240mg每天两次）与安慰剂相比，MET高表达（MET-高）亚组患者的中位数进展时间得到延长（2.7个月 vs. 1.4个月; p = 0.03）。基于这项研究结果，开展了III期临床研究，但遗憾的是，研究取得了阴性结果，与安慰剂相比，Tivantinib并没有改善总生存期[8.4个月vs 9.1个月，HR=0.97;P = 0.81)。 3、FGFR靶点 在肝细胞癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明，FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是，临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。 H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。 中期数据分析显示，QD治疗组中，既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月，无进展生存期为4.1个月，客观缓解率16.7%(均为PR)，临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。 4、GPC-3靶点 近年来，CAR-T细胞治疗已被证明对几种癌症有效，特别是血液系统恶性肿瘤。到目前为止，已经有几个临床试验探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用。 Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自体嵌合抗原受体T细胞。在一项开放标签，剂量递增的研究中纳入11例肝癌患者，2名受试者提前退出，无法进行评估。研究结果显示，在9例可评价受试者中，4例获得部分缓解(PR)， 3例获得稳定疾病(SD)， 2例获得疾病进展(PD)。客观有效率为44.4%，疾病控制率为77.8%。 联合使用抗 GPC3 抗体和免疫检查点抑制剂（ICI）可能也是GPC3相关癌症的一种有希望的策略。抗 GPC3 单克隆抗体 […]

近日，国际多中心Ⅲ期临床试验（SHR-1210-Ⅲ-310）的积极结果，证实了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性。随着联合治疗的盛行，越来越多的研究结果证实，免疫+靶向+局部治疗的三联方案可显著提高治疗的疗效，以卡瑞利珠单抗为基础的三联方案也在探索中。 TACE联合免疫+靶向治疗的作用机制 局部治疗-经动脉化疗栓塞 （TACE） 是肝功能保留良好的晚期肝细胞癌的推荐治疗方式之一。TACE可以靶向多结节性病变，并在一次治疗后减少肿瘤负担。此外，TACE后依次给予TKI /抗VEGF和ICI可以减少新生血管形成并延长对HCC的免疫激活，提供协同效应并增强抗肿瘤反应。 TACE联合靶向治疗和免疫治疗是一种有前途的治疗方案。一个可能的原因是TACE通过细胞毒性作用诱导肿瘤坏死，使肿瘤组织缺血，从而减轻肿瘤负荷；其次，TACE治疗后肿瘤组织坏死，使肿瘤组织释放肿瘤抗原，PD-1和PD-L1表达增加，提高肿瘤的可识别性；同时，TACE还可诱导免疫原性细胞死亡，刺激外周系统的免疫反应，免疫检查点阻断可进一步放大免疫反应。 联合阿帕替尼，中位OS超两年 这是一项单中心回顾性研究，在2017年3月至2021年5月期间，共纳入108例不可切除的HCC患者。TACE+AC组56例患者行TACE联合阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗，AC组52例患者行单独阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR）和不良反应（AE）。 研究结果显示，TACE+AC组患者的中位OS为24.8个月，而AC组患者的中位OS为13.1个月（HR 0.41，95% CI = 0.22–0.77，P = 0.005）。亚组分析结果显示，TACE+AC在以下亚组中为OS提供了临床益处：年龄小于65岁，ECOG评分为1，Child-Pugh B分型，AFP≥200ng/ml，男性，肝硬化，乙型肝炎感染。 以mRECIST 1.1标准进行评估，两组患者肿瘤反应差异有统计学意义(P = 0.003)。TACE+AC组患者的ORR高于AC组[24 (42.9%)vs. 9 (17.3%)，P=0.004]。TACE+AC组患者的DCR也高于AC组[48(85.7%)比30 (57.7%)，P=0.001]。 在安全性方面，由于TACE+AC组额外进行TACE治疗，TACE相关的典型AEs包括发热(53.6%)、恶心呕吐(21.4%)、疼痛(42.9%)和胃肠道反应(33.9%)。除胃肠道反应外，两组之间与阿帕替尼、卡瑞利珠单抗相关的AEs发生率差异无统计学意义(P > .05)。 联合仑伐替尼，中位OS达22个月 同样在一项回顾性研究中，纳入22名接受TACE+仑伐替尼和卡瑞利珠单抗治疗的晚期HCC患者。在22例患者中，主要为乙型肝炎病毒感染(68.2%)。其中Child-Pugh A型HCC 16例(72.7%)，Child-Pugh B型HCC 6例(27.3%)。BCLC B期和C期HCC患者分别为12例(54.5%)和10例(45.5%)。11例患者(50%)被认为有门静脉肿瘤血栓(PVTT)。在整个治疗周期中，只有3例(13.6%)患者减少仑伐替尼剂量，1例(4.5%)患者因耐受性不好而暂时停用卡瑞利珠单抗。 联合治疗后1、3个月首次随访CT、MRI肿瘤反应分析中，ORR分别为96%、94%，DCR分别为100%、96%。中位PFS为9.5个月(95% CI, 8.1 10.9个月)，中位OS为22.0个月(95% CI, 20.2 23.9个月)。1年和2年OS率分别为62.5和20.5%。 单变量Cox比例风险回归分析表明，ECOG评分(2 vs 0~1)与较短的OS和较短的PFS相关(p< 0.001和p = 0.0015)。此外，Child-Pugh分级(A vs B) (p= 0.001和0.022)、PVTT (p= 0.002和p= 0.023)和肝外转移(p […]

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤，根据肿瘤细胞的形态学特征，肺癌分可为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC占80%-85%[1-2]。分子病理学[3-5]证实，约73.9%的NSCLC患者有“驱动基因突变”，常见突变包括EGFR、ALK和ROS1等。随着针对特异性靶点药物的应用，晚期NSCLC的5年生存率已提高至21%，而局限期患者约为55%[6]。虽然靶向治疗药物可显著改善驱动基因阳性NSCLC患者的预后[6]，但靶向药物耐药后，部分患者仍需要接受传统的含铂类药物的联合化疗。   免疫治疗是一种新兴的抗肿瘤治疗手段，可改善晚期NSCLC患者的生存，然而，仅约20%的NSCLC患者能从该治疗中获益[7]。目前，驱动基因阳性NSCLC患者能否从免疫治疗中获益是热点问题之一。NSCLC中的驱动基因与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体（PD-L1）信号通路存在相互作用关系。研究数据[8-11]显示，免疫治疗可使部分驱动基因阳性NSCLC患者获益，提高患者的缓解率，并延长生存期。本文将对免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的应用进展进行综述。   一、免疫检查点抑制剂在EGFR突变NSCLC患者中的应用 1.1 EGFR突变与PD-L1表达的关系   EGFR是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。NSCLC中EGFR通路可以调控PD-L1的表达。在NSCLC细胞中，增加EGFR的激酶活性可以激活下游的相关通路，并促进肿瘤的发生。EGFR可通过MAPK/p-ERK1/2、ePI3K/Akt/mTOR和IL-6/JAK/STAT通路来影响肿瘤发生发展[12]。研究[13]表明，EGFR通路可通过调控p-ERK1/2p-c-Jun信号轴来促进肿瘤细胞PD-1和PD-L1的表达，进而介导肿瘤的免疫逃逸，促进肿瘤发展。Azuma等[14]对164个NSCLC患者术后组织标本进行免疫组化分析，结果显示，EGFR突变与组织PD-L1高表达显著相关，EGFR突变是调控PD-L1蛋白表达的一个独立因素。可见，在NSCLC中，EGFR突变可以上调PD-L1的表达。 1.2 免疫治疗在EGFR突变NSCLC患者中的疗效   在一项回顾性研究[15]中，PD-1抑制剂在PD-L1高表达的EGFR突变NSCLC患者中可取得较好的疗效，17例有EGFR突变且伴有PD-L1高表达的患者在接受PD-1抑制剂治疗后客观缓解率（ORR）为29.4%，中位总生存期（OS）达到26.4个月。但是，大部分临床研究亚组分析结果显示，单药免疫治疗EGFR突变NSCLC的效果并不理想。CheckMate012研究[16]显示，纳武利尤单抗治疗的EGFR突变患者生存期明显低于EGFR未突变患者［中位无进展生存期（mPFS）：8.8个月 vs 1.8个月；中位总生存期（mOS）：未达到 vs 18.8个月］。在KEYNOTE-001的研究[17]中，使用帕博利珠单抗（K药）治疗26例EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的NSCLC患者的ORR仅为4%，中位OS为120 d。 对于EGFR突变的NSCLC患者，免疫单药治疗的疗效有限，使得该部分患者在临床上较少采用免疫治疗，临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者首选免疫治疗。但是，有研究结果显示，免疫联合治疗在EGFR突变NSCLC中可取得较好的效果。IMpower150研究[8]是一项纳入了1,202例NSCLC患者的多中心III期临床试验，共分为3个亚组：（A）ACP组：阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇；（B）BCP组：贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇；（C）ABCP组：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇。在伴有EGFR突变的患者中，ABCP组的中位OS明显高于BCP组（29.4个月 vs 18.1个月，HR=0.6）。在一项II期临床试验[18]中，40例EGFR突变的NSCLC患者在出现靶向药耐药之后，接受阿特珠单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂治疗后疾病控制率达到100%，患者的mPFS为9.4个月，1年OS率为72.5%，mOS尚未达到。免疫治疗联合EGFR靶向药物在NSCLC的治疗作用亦有报道。TATTON评估了PD-L1抑制剂Durvalumab联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中的效果[19]。结果显示，TKI初治患者（11例）的ORR为70%；而在23例TKI经治NSCLC患者中，T790M阳性突变患者的ORR达到67%，而T790M未突变患者的ORR仅为21%。一项开放标签、多中心、多队列、Ib期/II期研究[20]显示，对于EGFR或ALK驱动基因突变的复发或转移性非鳞NSCLC患者，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼展现出一定的临床获益，ORR为18.6%，1年OS率达到57.2%。在2020美国临床肿瘤学会（ASCO）上，国内首个针对中国EGFR突变患者的前瞻性CT18研究，即特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者II期研究进行了相关报道，ORR达到50.0%，总体人群PFS达7.0个月[21]。目前，一项在TKI耐药的EGFR突变型转移性非鳞状细胞NSCLC受试者中进行的关于培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗（MK-3475）的随机、双盲、III期研究（KEYNOTE-789）临床研究仍处于进行之中，结果尚未公布。   总之，EGFR突变患者对免疫检查点抑制剂单药治疗的反应较差，而免疫联合治疗方案可取得较好的疗效，且患者耐受性较好，这种联合治疗的方法为EGFR突变患者的治疗带来了曙光，也是未来的研究方向之一。 二、免疫检查点抑制剂在ALK阳性NSCLC患者中的应用 2.1 ALK融合与PD-L1的关系   ALK也是NSCLC患者一个重要的驱动基因，阳性率为3%-7%。有研究[14]报道，棘皮动物微管相关蛋白（EML4）-ALK阳性的肿瘤细胞中PD-L1表达水平较高，且EML4-ALK融合蛋白可上调肿瘤细胞中PD-L1的表达，而调低EML4-ALK后PD-L1的表达有所下降，说明NSCLC中该融合蛋白可调控PD-L1的表达水平。   2.2 免疫治疗在ALK融合NSCLC患者中的疗效   研究[22]显示，在伴有ALK融合的NSCLC患者中，如果PD-L1的阳性细胞表达率≥25%，免疫治疗也会有一定的效果。对于ALK融合的肺癌患者，在接受TKI治疗后，二线使用免疫治疗后的效果差于野生型的患者[23,24]。但是，在有ALK融合的肺癌患者中，不论其PD-L1的表达情况，一线使用免疫治疗或使用TKI后二线使用免疫治疗的患者的OS明显低于使用化疗的患者[10,25]。但随后的研究[11]显示，对于使用TKI药物后出现进展且伴有ALK融合的患者，二线使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗及铂类化疗药物，可延长患者的PFS。这些数据说明血管内皮生长因子抑制剂联合化疗具有免疫调控作用，可以增强免疫治疗的疗效，并提高这类患者的OS。   因此，对于有ALK融合的NSCLC患者，免疫治疗的效果有待进一步明确。但对于TKI治疗失败的NSCLC患者，免疫治疗联合化疗可能会延长患者的OS，使患者OS获益。   三、免疫检查点抑制剂在KRAS突变NSCLC患者中的应用 3.1 KRAS突变与PD-L1的关系   KRAS基因是NSCLC的另一个重要驱动基因，约20%的患者有KRAS基因突变，在吸烟的腺癌患者中更常见。KRAS基因突变可激活RAS-GTP酶，并影响肿瘤的增殖、迁移和血管生成等。既往的研究结果[9,26]表明，NSCLC中KRAS突变可激活下游的相关通路并促进PD-L1表达，进而产生免疫逃逸，影响肿瘤发展。来自我国的一项大型回顾性研究[27]分析了NSCLC患者组织中基因突变状态与PD-L1表达的关系，发现KRAS突变患者中PD-L1表达阳性率为47.3%［肿瘤比例评分（TPS）≥1%］。Karatrasoglou等[28]研究亦证实NSCLC中KRAS突变与PD-L1表达呈正相关。可见，NSCLC中PD-L1的表达可受KRAS突变状态调控，且两者在组织层面上呈正相关。   3.2 免疫治疗在KRAS突变NSCLC患者中的疗效   目前，对于KRAS突变的患者，治疗上通常采用化疗联合免疫或单免疫治疗的方式，而KRAS基因状态可以影响NSCLC患者对免疫治疗的疗效。Passiglia等[9]研究结果显示，伴有KRAS基因突变的初治NSCLC患者可以从Nivolumab治疗中获益，但未突变的患者并没有获益。Amanam等[29]回顾性分析了60例NSCLC患者，其中大部分为IV期腺癌（87%），KRAS外显子12突变（78%），接受免疫疗法的患者（占20%）的mOS约为28个月，高于未接受免疫治疗的患者（33个月 vs 22个月，P=0.31）。而Dong等[26]指出，KRAS突变状态与免疫治疗效果的相关性比较复杂。KRAS突变合并其他不同类型基因突变可能会影响免疫治疗疗效，KRAS突变常见的共存突变包括TP53、STK11。一项回顾性研究[30]分析了免疫治疗在174例KRAS突变肺腺癌患者中的效果，结论如下：如只有KRAS突变，患者对免疫治疗会有更好的效果；KRAS/TP53双突变的患者OS获益最大（ORR约为30%），而KRAS/STK11双突变的患者获益最少，提示KRAS/TP53共突变是指导免疫治疗的一个潜在预测指标。   从上述结果可以看出，NSCLC患者中KRAS基因与PD-1信号通路的关系比较复杂，目前大部分学者认为KRAS突变患者PD-L1表达更高，且KRAS突变患者较KRAS野生型NSCLC患者免疫治疗的效果可能更好，KRAS突变可能是NSCLC免疫治疗的一个重要预测指标，但目前仍缺乏大样本前瞻性多中心研究进行验证。 四、其他基因   其他相对少见基因包括RET、BRAF和ROS1等。RET基因主要编码一个受体酪氨酸激酶，该基因主要重排形成融合基因KIF5B-RET，RET重排在NSCLC中的发生率约为12%，是一个致瘤靶点[31]。在129例RET重排的NSCLC患者中，二代测序（NGS）发现41.1%（53/129）的患者伴有其他基因的改变，其中TP53突变最为常见（20/53, 37.7%），且PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）水平与OS率无相关性，患者mPFS在化疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）和多靶点激酶抑制剂（ MKIs）亚组之间无显著差异（mPFS：3.5个月、2.5个月和3.8个月），其中采用免疫抑制剂治疗的患者ORR仅为20%（2/10）[32]。 […]

自古以来，人类的各种活动都必须遵循大自然的规律。亿万年前，外界的时间便以生物钟的形式刻入我们的基因里。我们的大多数生理活动都与外界环境的节律同步化进行，因此“日出而作，日落而息”也成了人类无法完全打破的规则。 从我们的日常生活中也可以轻易得出一个经验：长期睡眠不足或睡眠质量差会更容易感冒和感染其他疾病。 这个现象已经得到研究人员在细胞和基因水平的证实。生物钟对包括人在内的哺乳动物的影响不仅体现在激素水平变化、体温调节、消化等方面，还表现在免疫反应的调节上。 哺乳动物的实验已明确显示核心生物钟基因在巨噬细胞、B细胞及淋巴细胞中呈现震荡性表达。 小鼠的昼夜周期被打乱后会增加他们对炎性疾病易感的概率。 肿瘤免疫治疗是否要遵循生物钟？ 随着肿瘤学的发展，免疫治疗在肿瘤治疗中的应用越来越成熟，也让许多肿瘤患者真正获益，提高了生活质量，延长了生存期。 那么，肿瘤免疫治疗是否也必须遵循人体的生物钟规律？解答这一问题，首先需了解免疫治疗与人体免疫的关系。 免疫治疗并不是直接杀死肿瘤细胞，而是让肿瘤患者原本受到抑制的免疫功能重新获得抗肿瘤能力，以此来杀伤肿瘤细胞。 “   免疫治疗依赖于免疫功能，会受到生物钟影响。 生物钟影响免疫T细胞的启动和活化 T细胞是免疫治疗中不可缺少的成分，其产生的细胞因子、趋化因子等的激活和调节均受昼夜节律成分直接或间接影响。另外，在肿瘤免疫中，昼夜节律还不同程度的影响肿瘤抗原提呈和T细胞启动与活化过程。 生物钟影响淋巴细胞的运输 肿瘤的浸润和转移与淋巴细胞密切相关。而淋巴细胞的生理活动也受生物钟的调节和控制，如在不适宜的时机进行淋巴细胞的转运，则可能会导致癌细胞浸润甚至转移。 生物钟相关成分调节癌细胞的清除 免疫逃逸是肿瘤患者出现免疫治疗耐受、治疗效果不理想的原因之一。而生物钟相关成分可以调节癌症抗原特异性T细胞和NK细胞来杀死癌细胞，进而清除癌细胞。 因此，肿瘤免疫治疗需要考虑免疫系统的生物钟，来提高治疗的有效性。 免疫治疗的最佳时机是何时？ 由于免疫治疗效果受人体生物钟影响，因而可从以下两个方面对免疫治疗进行改进： 在免疫治疗药物使用过程中增加生物钟靶点药物的开发； 特定时间进行免疫治疗。 “人体免疫系统功能在清晨最强”，是否要将免疫治疗安排在清晨？ 在此，小编给大家分享一组临床数据，表明白天进行免疫治疗效果优于夜晚。 一项关于不同时间接受免疫治疗的黑色素瘤患者的研究中，20%的开始治疗时间超过下午4点30分的患者被定义为晚间治疗组，反之为早间治疗组。经过27个月的随访后，发现晚间治疗组与较短的总生存期显著相关。 晚间治疗组的5年总生存率为49%；而早间治疗组的5年生存率为68%！ 虽然免疫功能白天高于夜晚，但是，免疫治疗与生物钟的关系非常复杂，目前并没有明确的研究结果表明清晨进行免疫治疗效果最好。 免疫力才是真正的抗癌武器！加油！ 或许确实存在最佳的免疫治疗时间，但可能也会因个体差异而不同。 正在接受或即将接受免疫治疗的患者们，应尽可能地增强自身免疫力，保障睡眠、营养摄入和良好情绪。 参考文献 [1]张春华,张崇志,金鹿,桑丹,李胜利,王泽平,刘要仙,乌龙都特,孟根曹,孙海洲.生物钟生理功能及影响因素的研究进展[J].2021,42(04):67-73+123. [2] Zhang Z, et al. Circadian clock: a regulator of the immunity in cancer. Cell Commun Signal. 2021 Mar 22;19(1):37. doi: 10.1186/s12964-021-00721-2. […]

癌症是典型的多细胞增殖失控性疾病。一般认为，地球生命在6亿年前出现多细胞生命，现存的海绵类多孔动物门是最早出现的多细胞动物。人类的疾病多少与先天发育不足有关，另外一些与后天的损伤有关。 人体内的主要系统只有2种：代谢和免疫，所有的疾病不外此2种。 1亿年前，鼠与人类的共同祖先出现。 人与人之间的基因组相似度在99.99%。我们血缘关系最近的亲属——黑猩猩，在基因上与我们人类的相似度达到了96%。人类和猕猴共有93%的DNA。猫的基因与我们人类有着90%的相似性。 当涉及到蛋白编码基因时，老鼠与我们有着85%的相似度，但是在非编码基因上，只有大约50%的相似度。国家人类基因研究所把这种相似性归咎于大约8千万年前的共同祖先。 几乎所有的人类基因在老鼠身上都有个明确的对应基因，但是蛋白质编码基因只占据了各自基因组的1.5％，基于此，能治愈老鼠的化合药物通常对人类无效。 2009年《科学》杂志上的一篇报道，家牛与我们人类共享大约80%的基因。鸡与人类共享了大约60%的基因。果蝇与人类共享了61%的致病基因，这对于美国宇航局探索太空旅行可能对人类基因产生的影响非常重要。香蕉也与人类共享了大约60%的基因。 目录 一、免疫发展史 二、免疫学原理 三、主要抗癌免疫疗法 四、免疫状态评估 五、免疫治疗毒性和疗效评估 六、ICIs耐药现象的解释 七、临床应用 一、免疫治疗简史 免疫系统是多细胞动物特化的一个系统，用以维持多细胞动物在细胞层面和分子层面的稳定性。 在单细胞动物中存在的原始基本机制是多细胞化后复杂机制的基础，类如在单细胞动物中的分子系统CRISPR-cas系统就是一个维护单细胞稳定性的免疫机制。 1909年Paul Ehrlich提出免疫监视学说，认为免疫系统可以遏制肿瘤的发生，免疫功能异常是肿瘤发生的基本原因之一。 1959年Frank Macfarlane Burnet和Lewis Thomas（曾任MSK院长）提出了“免疫监视(tumor immune surveillance)”的假说，该假说认为免疫系统能够识别并清除恶性肿瘤，从而抑制了肿瘤的发生发展。 2002年Gavin P Dunn和RobertD Schreiber等首次提出了肿瘤免疫编辑(Tumor Immunoediting)学说，系统阐述了癌症和免疫系统之间的三阶段关系。 二、抗癌免疫学的基本原理 100余年人类对免疫系统的不懈研究，目前已经对该领域的主要问题有了一些粗浅的认识。 陈列平教授将人类对抗癌免疫的认识过程总结为三大基本问题： 有没有？免疫原性的状态如何？启动抗癌免疫的相关因素。 （一）人类机体内是否存在清除癌细胞的免疫反应？ 答案是肯定的！ 1868年一位叫威廉.布什（WilhelmBusch）的医生第一次报道，有意使用丹毒感染癌症病人后肿瘤显著缩小。1891年，美国纽约纪念医院骨科医师威廉.科利（WilliamB.Coley,1862~1936）开始以注射细菌进入肿瘤的方法治疗癌症，创立“科利毒素”疗法。这种方法疗效并不稳定，而且可能死于感染；改进后混合加热过的细菌液变得安全，经这种方法确实有不少人恶性肿瘤在无药可医的情况下得到了缓解，甚至是长期缓解。曾经一睹被打压的早期免疫治疗探索今天已经得到世人的认可，并以其名字命名了免疫界最高奖项为威廉.科利奖。 如细胞因子疗法、过继免疫细胞疗法及免疫检查点抑制剂疗法的效果已经被证实，其中有广泛意义的是ICIs，在多数癌种均有一定比例的患者获得疗效，和既往的化疗及分子靶向治疗的机理完全不同。 （二）是否存在特异性的抗原以引发清除癌细胞的特异性免疫反应？ 癌细胞来源与人体自身细胞，存在抗原，但是经历了免疫编辑后的癌细胞抗原性较弱，难以有效激发免疫反应。而且在肿瘤微环境局部存在复杂的免疫抑制或免疫逃逸，导致免疫反应不能有效完成。 抗原是激发免疫反应的起点，未来这个问题尚需要继续充分研究。比利时的Thierry Boon教授长期研究癌细胞抗原问题。对于一个已经进入临床阶段并进展的癌症病灶（原位持续增殖或者可转移的），有没有癌细胞独有的抗原？进展状态的病灶存不存在人体细胞在任何时期都没有表达过的抗原性质（免疫原性）的物质？ 目前看癌症抗原领域有如下观点：癌细胞存在独有的抗原吗？还是共享的？例如有些CEA/AFP是人类胎儿时期的蛋白质，且功能现在也不清楚。癌变后，这些本来应该沉没的基因重新激活并大量表达。不知道癌细胞是紊乱表达还是功能性表达。存在癌细胞专有表达的基因吗？目前看是有的，很少，要么表达少，要么已经被免疫掉，要么免疫原性不足。 比利时学者Thierry Boon长期研究抗癌免疫反应的核心问题癌症抗原，他说癌细胞的抗原性才是主要问题。 抗原性不足是当前TME免疫抑制/逃逸的解除只能解决部分问题的一个重要原因。 BOX：癌症抗原问题：没有抗原性就没有免疫反应 抗原本身的因素  异物性 抗原与机体的种系关系越远，其差异越大，免疫原性也就越强。 1)异种间的物质：病原微生物、动物免疫血清对人是良好抗原。 2)同种异体间的物质：人红细胞表面ABO血型抗原系统及同种异体皮肤和器官上的组织相容性抗原。 3)自身抗原：自身物质一般无抗原性。 a：与淋巴细胞从未接触过的自身物质（如晶状体蛋白） […]

在刚刚结束的2022美国癌症研究协会（AACR）年会上，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的III期研究CheckMate-816公布了主要研究终点无事件生存期（EFS）数据, 结果显示，术前使用三个疗程欧狄沃联合化疗，患者疾病进展、复发或死亡风险降低37%，同时患者总生存期早期获益趋势明显。 作为首个也是目前唯一在IB-IIIA期可切除NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究，CheckMate-816取得这一成果也是众望所归。早在去年的AACR上，CheckMate-816 另一主要研究终点病理完全缓解（pCR）的数据便率先缔造了“高光时刻”。结果证实，免疫新辅助较单用化疗提升pCR率超11倍（24% vs 2.2%）。 CheckMate-816证实了以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段能够显著改善NSCLC患者pCR和EFS，在短期获益的基础上再证长期生存获益。为此，我们特邀空军军医大学唐都医院胸腔外科主任姜涛教授，就该研究结果进行深入解读。     机制为先，助力实现疗效“质的飞跃” 免疫治疗要想发挥作用，首先要能有效识别肿瘤细胞。对于PD-1/PD-L1抑制剂来说，要识别并杀死肿瘤细胞就需要肿瘤抗原的有效呈递，而由于肿瘤切除前患者原发肿瘤中存在大量的肿瘤细胞，这时恰好可以利用较高的肿瘤负荷来激活免疫T细胞[1]，达到缩小肿瘤的目的。同时，通过清除隐蔽的微转移灶来降低疾病复发转移的风险。 因此，基于术后高复发、高死亡的未尽需求，以及免疫治疗应用于新辅助阶段的独特机制优势，免疫新辅助成为了近年来的研究热点。不少研究者提出，免疫新辅助治疗可能带来更大的生存效益，而这一思路也得到了首个在NSCLC中取得阳性结果的免疫新辅助III期临床研究CheckMate-816的证实。 高光不断，CheckMate-816助力NSCLC免疫新辅助扬帆启航 CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除IB期至IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效，不论患者肿瘤PD-L1表达水平。研究纳入358例患者，术前随机接受纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次疗程，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周一个疗程，共3个疗程）。 pCR提升逾十倍，为可手术肺癌患者带来疗效突破 在去年AACR上公布的主要研究终点pCR数据显示，免疫新辅助组中24%的患者达到了pCR，单用化疗组的患者仅有2.2% [2]。相比化疗组，免疫新辅助组pCR率提升近11倍。 CheckMate-816 pCR结果 本次AACR上对pCR状态与EFS的探索性分析显示，pCR与EFS之间存在密切的相关性，接受免疫新辅助治疗达到pCR组与未达到pCR组相比EFS显著延长，分别为未达到和26.6个月（HR=0.13，95%CI：0.05-0.37）。 CheckMate-816 基于pCR状态的EFS结果 姜涛教授表示：“pCR是NSCLC患者接受新辅助治疗的早期疗效评估指标之一。CheckMate-816免疫新辅助24%的pCR让我们初步看到了NSCLC患者能够通过免疫联合化疗新辅助治疗获益。而基于pCR状态的EFS探索性分析也令我们惊喜地看到，pCR与EFS是密切相关的，意味着在新辅助治疗当中如果pCR率高，很可能带来很好的EFS结果，这也正是我们所期待的。” 复发、进展、死亡风险降低37%，打造全人群获益新高度 在本次AACR年会上，CheckMate-816研究中另一主要研究终点EFS数据公布。结果显示，与单用化疗相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗显著改善了患者的EFS，且患者疾病复发、进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63; 97.38% CI: 0.43-0.91; P=0.0052）。纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位EFS为31.6月（95% CI：30.2-未达到），单用化疗组患者为20.8个月（95% CI: 14.0-26.7)。 CheckMate-816 EFS结果 值得注意的是，CheckMate-816研究的亚组分析结果显示，无论患者PD-L1表达水平、疾病分期、组织学类型如何，纳武利尤单抗联合化疗均可带来EFS获益。其中，PD-L1≥1%的患者（HR=0.41）、IIIA期患者（HR=0.54）和非鳞癌患者（HR=0.50）相对获益优势更明显。 CheckMate-816研究亚组分析 这表明，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案显著改善了可手术肺癌患者的手术长期预后，并且不受到人群特征的限制，做到了全人群获益。 虽然目前生存数据尚不成熟，但免疫联合化疗组的2年OS率达到了83%（化疗组为71%），证明免疫新辅助治疗组已经观察到良好的总生存期（OS）早期获益情形（HR 0.57；99.67% 置信区间[CI]：0.30-1.07），在未来有潜力改善可手术肺癌患者的长期治疗结局。 CheckMate-816研究OS期中分析 姜涛教授指出：“从整体结果而言，我们非常欣慰地看到无论患者的PD-L1表达水平、肿瘤组织学类型、疾病分期如何，免疫联合化疗组的EFS均达到了有效的改善。虽然目前OS的数据尚不成熟，但我们也期待最终EFS的获益可以转化为OS的获益。此外，在CheckMate-816研究中，中国的患者占据了1/4，我也同样期待中国亚组的分析结果能带来更多的惊喜。” 安全有据可循，全面护航手术进行 此次公布的安全性数据显示，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组3-4级治疗相关不良事件发生率相似（34% vs 37%），手术相关3-4级不良事件发生率相似（11% vs 15%），治疗相关死亡率两组分别为0%和2%。免疫新辅助治疗的安全性与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。 在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的手术治疗结局数据显示[3]，纳武利尤单抗联合化疗组中共有94%患者完成了3个周期的新辅助治疗，而化疗组的完成率为85%。经新辅助治疗后，纳武利尤单抗联合化疗组根治性手术率为83％，高于化疗组（75%）。对于分期较晚的IIIA期患者，纳武利尤单抗联合化疗组的手术率为83%，同样高于化疗组的72%。这意味着，在化疗基础上联合纳武利尤单抗不但不会延误或影响后续的手术治疗，反而提高了患者接受根治手术的机会，对早期患者的疾病预后产生积极作用。 FDA获批+NCCN指南，免疫新辅助亮剑NSCLC临床实践 基于CheckMate-816研究的结果，2022年3月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何。该获批对于NSCLC诊疗格局而言是一个重要的转折点，这表明免疫联合化疗方案正式进入了新辅助治疗领域。 NCCN指南推荐 2022年第3版NSCLC美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中针对NSCLC的新辅助治疗策略也进行相关推荐——纳武利尤单抗360 […]

▎临床问题： 在严重免疫相关肝炎缓解后重新接受免疫治疗的患者的结果如何？ 与免疫治疗相关的肝损伤是一种相对常见的免疫相关不良事件，在严重情况下需要永久停用免疫检查点抑制剂（ICI）。一项来自Clinical Gastroenterology H的前瞻性、多中心、非介入性研究，介绍了一组在严重免疫相关肝炎缓解后重新接受免疫治疗的患者的结果。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究纳入三所大学医院中所有连续接受ICIs治疗且曾患3级或4级免疫相关肝炎的癌症患者，共23名发生严重免疫相关肝炎：20/23 （87.0%）接受单一ICI，3/23 (13.0%）接受抗PD-1加抗CTLA-4。最常见的癌症是肺细胞癌和泌尿道癌（分别为7例和6例）。所有病例均停止免疫治疗。19名（82.6%）同时接受了类固醇激素治疗。在中位时间10周（范围1-54）后，患者在严重免疫相关肝炎缓解后主要接受相同的ICI再治疗（18/23，78.3%）。 ▎主要发现： 15名患者（65.2%）在再次治疗后未出现免疫相关性肝炎复发。 在8名（34.8%）出现免疫相关性肝炎复发患者中，5/8为3级，3/8为4级。 6名（75%）出现潜在自身免疫性疾病或抗核抗体（ANAs）≥1/80 （75% vs 26.7%，p=0.037）。 既往患有4级肝炎的患者未出现复发，并且那些复发的患者倾向于呈现更好的肿瘤学预后。总体而言，19名（82.6%）患者需要永久停用ICI，癌症进展是停用的主要原因（9/19，47.8%）。 ▎不足与展望： 综上所述，在发生严重免疫相关肝炎后，即使使用相同的ICIs，ICIs再治疗也是一种可行的选择，在高达65%的患者中，再治疗后肝损伤不会复发。 参考资料： https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(22)00403-7/fulltext

2022年4月23-24日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会”以线上、线下相结合的形式召开。在非小细胞肺癌（NSCLC）专场，中山大学肿瘤防治中心张力教授带来“2020-2021中国代表性NSCLC原创研究”的精彩报告。医学界肿瘤频道现将报告内容进行整理，以飨读者。 晚期NSCLC靶向治疗代表性II期研究 晚期NSCLC靶向治疗领域，经典突变、新药层出不穷；少见/耐药突变曙光初现。 EGFR经典突变   一项三代EGFR-TKI家族新成员伏美替尼治疗晚期EGFR T790M＋ NSCLC的Ⅱb期临床研究，纳入了EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者220例，患者接受一代、二代EGFR-TKI治疗后进展或携带原发性EGFR T790M突变。 纳入患者接受伏美替尼80 mg QD治疗，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。研究结果显示，ORR达74％，颅内ORR达66％，中位无进展生存期（PFS）达9.6个月。基于该研究，2021年3月伏美替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 EGFR-TKIs耐药   一项吉非替尼＋特泊替尼治疗MET扩增/过表达介导的EGFR继发耐药NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱb期研究，Ⅱ期研究部分纳入EGFR突变、T790M阴性、MET过表达/扩增，既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者。 纳入患者随机分到吉非替尼＋特泊替尼组，或标准含铂双药化疗组。主要研究终点为研究者评估的PFS。研究结果显示，意向治疗分析（ITT）人群中，PFS和总生存期（OS）均为阴性结果。MET IHC3＋/MET扩增亚组中，吉非替尼＋特泊替尼对比含铂双药化疗显著延长患者PFS和OS。这项研究表明，EGFR-TKI耐药后T790M阴性，MET扩增（拷贝数≥5或MET/CEP-7比率≥2）人群可能从EGFR-TKI＋MET-TKI双重靶向治疗中获益。 ALK经典突变 一项二代ALK抑制剂新成员恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK＋NSCLC的Ⅱ期临床研究，纳入ALK融合阳性，一线克唑替尼治疗耐药的晚期NSCLC患者共160例，接受恩沙替尼225 mg QD治疗。 主要研究终点为IRC评估的ORR，研究结果显示，ORR达52％，颅内ORR达70％，中位PFS达9.6个月。基于该研究，2020年11月恩沙替尼获NMPA附条件批准，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 一项动态ctDNA检测解码恩沙替尼耐药的ALK依赖性与非依赖性路径的转化研究显示，ALK依赖性路径包含G1269A、G1202R、E1210K。ALK非依赖性途径中，TP53增加突变负荷，加速耐药发生。 少见突变（RET）   LIBRETTO-321研究评估了Selpercatinib（LOXO-292）在中国RET融合阳性实体瘤患者中的有效性和安全性。该研究纳入RET融合阳性，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者，接受Selpercatinib（LOXO-292）160 mg BID治疗。 主要研究人群包括NSCLC患者（n＝47），经中心实验室确认RET融合阳性的 NSCLC患者（n＝26），主要研究终点为IRC评估的ORR。研究结果显示，ORR达66％，颅内ORR达80％。基于该研究，Selpercatinib（LOXO-292）上市申请获NMPA受理，被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE ）纳入优先审评。 少见突变（MET ex14）   赛沃替尼关键性Ⅱ期临床试验纳入70例携带MET ex14跳跃突变，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的晚期NSCLC或肺肉瘤样癌患者，接受赛沃替尼600 mg/400 mg QD治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示，ORR达42.9％，中位缓解持续时间（DoR）达8.3个月，中位PFS达6.8个月。基于该研究，2021年6月赛沃替尼获NMPA附条件批准，用于用于治疗接受全身性治疗后出现疾病进展或无法接受化疗的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。   耐药突变（EGFR 20ins）   一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入EGFR 20ins的晚期NSCLC患者，分为计量递增组，扩增组与2期队列，主要研究人群为含铂化疗耐药后，接受Mobocertinib（TAK-788）160 mg QD治疗的114例患者。 研究结果显示，ORR达28％，中位DoR达17.5个月，中位PFS达7.3个月，中位OS达24个月。基于该研究，2021年7月Mobocertinib（TAK-788）获NMPA受理，被CDE纳入优先审评。 耐药突变（HER2）   吡咯替尼用于HER2突变NSCLC患者Ⅱ期临床研究纳入60例HER2突变，至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 […]

“免疫治疗是尿路上皮癌未来研究的重要赛道和方向，从用于后线治疗到如今的辅助治疗，免疫疗法带来的生存获益已获得临床研究证实。这也激励了我们未来进一步探索免疫治疗用于围手术期及一线治疗的可能性。” 尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱恶性肿瘤，约占所有膀胱癌的90%。其中肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）具有进展快、易远处转移的特点，患者在接受标准治疗（根治性膀胱切除术）后，仍有50%会出现术后复发1。 既往MIUC患者术后采用的辅助治疗常规方案为含顺铂联合化疗，但效果并不理想，临床存在着极大的未被满足需求。而既往免疫术后辅助治疗的探索受挫，也令研究者的信心备受打击。终于，随着CheckMate -274研究证实免疫疗法用于辅助阶段的突破性进展，这一治疗困境终于迎来革新。 在刚刚结束的2022年CSCO指南大会上，我们有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院副院长叶定伟教授，以纳武利尤单抗为例，为我们详细解读了免疫治疗用于尿路上皮癌领域的最新研究情况。 辅助治疗： 无病生存翻倍，实力延缓复发 CheckMate -274是全球首个且目前唯一证实免疫疗法辅助治疗尿路上皮癌，可显著降低所有患者疾病复发风险的III期临床研究。研究结果显示，与对照组相比，术后接受纳武利尤单抗辅助治疗的患者中位无病生存期（DFS）延长一倍（10.9个月 vs. 22个月）。而PD-L1表达≥1%的患者获益更为显著，纳武利尤单抗组与对照组的中位DFS分别为未达到和8.4个月2,3,4。 “CheckMate -274研究证实了，纳武利尤单抗术后辅助治疗可使病人的复发率和转移率明显降低，使无病生存期明显的延长。”叶定伟教授特别指出，这一研究结果有望改变高复发风险肌层浸润性尿路上皮癌患者的现有治疗方式，满足患者对术后辅助治疗有效性与耐受性的迫切需求。这对于MIUC的临床治疗而言具有突破性意义。 基于该研究成果，美国食品药品监督管理局（FDA）已于去年批准纳武利尤单抗用于根治性切除术后高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗，且无论患者此前是否接受新辅助化疗、淋巴结受累或PD-L1表达状态。 目前，纳武利尤单抗用于MIUC辅助治疗也被国内外多个权威临床指南推荐。2021年，CSCO尿路上皮癌诊疗指南将纳武利尤单抗用于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌的术后辅助免疫治疗作为II级推荐（1A类证据）。对此，叶定伟教授评价道：“CheckMate -274研究意义比较重大，这是一个很有价值的推荐”。 新辅助治疗： 打响保膀之战，稳步迈向更前线     尽管全膀胱切除术是MIUC的常规治疗方案，但作为一项复杂的大型手术，一方面患者恢复较慢 ，另一方面约有七成患者会出现各种术后综合征，极大地影响患者的生活质量，因此保膀胱治疗新方案也是眼下尿路上皮癌治疗探索的重要方向之一。     基于新辅助治疗转化的保膀胱方案，是目前领域内讨论最热烈的保膀胱模式。随着免疫时代来临，目前，新辅助免疫联合化疗达到完全缓解后向保膀胱转化的研究已公布了积极临床研究数据：  · NABUCCO研究旨在探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗尿路上皮癌的疗效与安全性。研究结果显示，队列1患者病理完全缓解（pCR）率为46%5 ，达到次要疗效指标；队列2A患者pCR率为43%6。  · 另外，BLASST-1研究旨在探索纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的疗效与安全性，研究结果显示中位随访时间为15.8个月，12个月无复发生存（RFS）率为85.4%，无进展生存（PFS）率为83%7。 ✦ ✦     叶定伟教授表示：“免疫治疗时代突破了传统的TMT‘三明治’方案，可以看到研究中患者pCR率明显提升，免疫治疗将使保膀胱理念得以进一步提升和拓展。” MDT： 推动综合治疗发展，优化免疫治疗获益     “实体肿瘤治疗发展至今，单一学科在诊疗中‘单打独斗’已无法达到最佳疗效。”叶定伟教授指出。得益免疫治疗等新兴治疗手段的发展，尿路上皮癌的多学科综合诊疗（MDT）也有望取得进一步突破。     “无论早期、中期或者晚期，MDT可以明显提升治愈率和生存率，这已经在一系列研究中得到了验证。现在，尿路上皮癌迎来免疫治疗时代，我们更需要推行MDT理念，充分发挥免疫治疗的优势。”     过往尿路上皮癌术后辅助治疗以顺铂化疗为主，治疗选择有限。如今CheckMate -274研究已证实，术后免疫辅助治疗可使患者的复发率和转移率明显降低，使无病生存期明显延长。这意味着尿路上皮癌诊治将从泌尿外科医生为主导逐步转向肿瘤内科、泌尿外科、放射治疗科等多科室协作综合诊治，以实现治疗效果的进一步提升，因此推动MDT发展势在必行。 叶定伟 教授 ○ ○ 参考文献： 1.Witjes JA et al. Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines. European Association of Urology. 2016. https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/. Accessed […]

尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其中肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（MIUC）具有进展快、易转移、恶性程度高以及预后差等临床特点，患者通常需要接受根治性膀胱切除术来挽救生命，但仍有约50%的患者会出现术后复发[1]，生存质量堪忧。如何进一步降低患者术后复发、转移发生率，是目前尿路上皮癌临床诊疗所面临的巨大挑战之一。   4月23-24日，2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会召开。借此机会，医学界特邀CSCO尿路上皮癌专业委员会主任委员、北京大学第一医院泌尿外科何志嵩教授，对尿路上皮癌术后辅助治疗新进展进行解读、点评。 专家简介   何志嵩 教授 北京大学第一医院 泌尿外科 主任医师 北京大学泌尿外科研究所副所长、北京大学第一医院泌尿外科主任 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专业委员会委员 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员 北京医学会泌尿外科分会委员 中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员 中国医师协会内镜医师分会内镜与微创专业委员会常务理事 中国老年保健协会抗衰老专业委员会委员 郭应禄泌尿外科发展基金会理事长 传统辅助化疗局限 患者临床需求难满 何志嵩教授表示，对于肌层浸润型膀胱尿路上皮癌，临床仍面临多重难题。首先，有很多患者心理上难以接受根治性膀胱切除治疗；其次，MIBC患者接受手术治疗后复发或转移风险比较高，长期生存率不理想，5年总生存（OS）率约为50%-60%[2]。 关于MIBC的围术期治疗已经开展研究20余年，以顺铂为基础的化疗是目前针对根治性膀胱切除术后有高危复发风险患者的常用辅助治疗方案，但该方案在临床中仍存有争议。何志嵩教授强调：“传统辅助治疗目前存在较大局限，部分患者不耐受铂类化疗毒性，预后相对较差，据统计尿路上皮癌患者有至少40%不适合接受顺铂。” 有研究者指出，对于既往经膀胱切除治疗后病理不良的患者，在辅助治疗方面缺乏国际共识，患者以及临床医生的需求未能得到满足。令人欣慰的是，这一情况随着CheckMate-274研究结果的公布得到了改变。 免疫辅助破局 全获益现曙光 CheckMate-274研究是首个，也是目前唯一证实免疫治疗用于膀胱或上尿路尿路上皮癌（UTUC）根治性切除术后辅助治疗，可降低患者疾病复发风险的Ⅲ期临床研究。多年来，在历经免疫治疗用于UC的一线或辅助治疗研究的多次失败后，研究者终于看到了新曙光。 何志嵩教授指出，以往UC辅助治疗一直缺乏高级别的大型临床研究支持，其原因在于化疗不良反应和手术并发症等使患者入组困难，研究难以完成。而CheckMate-274研究是首个取得阳性结果全球III期临床研究，为UC辅助治疗增添了一项重要的高级别证据。 研究终点方面，CheckMate-274研究数据显示[3,4,5,6]，无论PD-L1表达情况，所有人群均实现了主要终点、次要终点、探索性终点全达成的“满载收获”： 具有统计学显著性的无病生存期延长：翻倍提升 相较对照组，纳武利尤单抗可将患者中位无病生存期（DFS）延长一倍，降低患者30%的复发或死亡风险。而这一获益，在PD-L1 TPS≥1%的患者中更为明显。   注：NR, not reached（未达到）；NE, not estimable（未评估） 不仅如此，根据今年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2022 ASCO-GU）研究人员公布的探索性亚组分析数据[7]，PD-L1低表达患者中，相较于对照组，纳武利尤单抗组的DFS数据同样接近翻倍。 何志嵩教授评价：“DFS数据翻倍意味着明确的复发延迟。CheckMate-274研究的结果很令我们惊喜。也给了我们一个定心丸，让我们看到MIBC术后辅助免疫治疗的曙光”。 更具临床意义的NUTRFS改善：控制进展 CheckMate-274研究同时显示，与对照组相比，纳武利尤单抗组的中位尿路外无复发生存期（NUTRFS）也延长近翻倍，肿瘤表达PD-L1≥1%患者获益更显著。 注：NR, not reached（未达到）；NE, not estimable（未评估） 极具探索价值的DMFS延长：早期优势 纳武利尤单抗可使患者中位远处无转移生存期（DMFS）延长超过11个月，且肿瘤表达PD-L1≥1%患者获益更为显著。 注：NR, not […]

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日以云端方式召开。在23日下午的胃肠肿瘤专场，中山大学肿瘤防治中心王风华教授解读了2022版CSCO胃癌诊疗指南中晚期转移性胃癌的更新部分。 2022版CSCO指南中，对于晚期转移性胃癌的内科治疗总则强调，对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。本次指南更新要点主要从晚期转移性胃癌的免疫治疗、抗血管生成治疗和抗HER2治疗三大要点进行解读。 免疫治疗一线治疗更新 更新1. 对于HER2阴性PD-L1联合阳性分数（CPS）≥5，一线治疗推荐增加XELOX联合信迪利单抗，IA类证据和I级推荐。 这一更新基于ORIENT-16 III期临床研究，结果显示，在CPS≥5和所有随机人群中，中位总生存期（mOS）分别为18.4 vs. 12.9月和15.2 vs. 12.3月；中位无进展生存期（mPFS）分别为7.7 vs. 5.8月和7.1 vs. 5.7月；客观缓解率（ORR）分别为72.8% vs. 59.6%和58.2% vs. 48.4%；缓解持续时间（DOR）分别为8.6 vs. 5.5月和8.4 vs. 5.5月。 更新2. 这一更新基于陆续公布的III期研究包括KEYNOTE-062、CheckMate649、ATTRACTION-4、ORIENT-16中针对PDL1 CPS 高表达和全人群的疗效数据比较及PDL1 CPS评分不同的亚组分析结果；一项纳入CheckMate649、KEYNOTE-062和KEYNOTE-590三项研究的Meta分析结果显示PD-L1低表达患者中，免疫联合化疗未能提供更好的生存。同时考虑了目前国内PD-L1检测临床应用可及性和检测推广存在的难度等。同时借鉴了美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌指南（2022 V1版）关于PDL1 CPS评分不同的推荐强度。 在注释中，指南更新显示，结合我国临床实践，推荐在PD-L1 CPS＜5或检测不可及时，如患者肿瘤负荷较大，体力状况较好，需要尽快降低肿瘤负荷、缓解症状，或后续二线治疗选择有限，且患者不存在免疫检查点抑制剂禁忌症时，也可考虑FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗或XELOX联合信迪利单抗。 更新3. 新增HER2阳性（IHC3+或2+且FISH+）胃癌人群一线免疫治疗推荐，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF方案IB类证据和III级推荐。 这一更新基于KEYNOTE-811研究中期分析结果，2021年5月FDA加速批准该方案一线治疗不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者。该研究仅在美国获批，ORR为74%，低于ISR试验既往报告ORR 91%。 更新4. 新增错配修复蛋白缺失（dMMR）人群一线免疫治疗推荐。 帕博利珠单抗单药为II级推荐（2B类）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（2B类）、纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX（2B类）、帕博利珠单抗联合PF方案（2B类）、其他免疫检查点抑制剂（3类）为III级推荐。   这一更新基于对dMMR /微卫星高度不稳定（MSI-H）胃癌人群从临床特点、化疗和免疫治疗敏感性不同和预后不同等与pMMR人群的差异提出的单独分类全程管理；2016年10月，FDA基于5项研究（KEYNOTE-012、028、016、158和164）批准帕博利珠单抗用于非结直肠、MSI-H/dMMR肿瘤；KEYNOTE-062一线治疗研究的MSI-H亚组，帕博利珠单抗±化疗均优于化疗；CheckMate649一线治疗研究的MSI-H亚组，纳武利尤单抗+伊匹木单抗和化疗+纳武利尤单抗均优于单纯化疗，临床实践中可谨慎尝试。 更新5. 新增dMMR人群二线免疫治疗推荐。 对于既往未行PD-1/PD-L1单抗，dMMR/MSI-H人群（无论HER2状态）推荐恩沃利单抗治疗，2A类证据，I级推荐；帕博利珠单抗单抗治疗，2B类证据，II级推荐；对于既往用过PD-1/PD-L1单抗，根据HER2状态选择二线治疗，为3类证据，III级推荐。 这一更新基于中国多中心、单臂KEYNOTE-035-CN-006 II期研究结果，晚期胃癌组患者ORR为44.4%，OS率为83.3%，恩沃利单抗于2021.11.25被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准dMMR/MSI-H适应证。另一项证据为中国多中心单臂II期研究结果，ORR为38.2%，12个月DOR率为92.1%，12个月OS率为74.5%，斯鲁利单抗于NMPA批准dMMR/MSI-H适应证。 此外，指南还增加了注释，即接受斯鲁利单抗治疗后，其中3例接受过二线治疗的胃癌受试者中位随访时间为7.16月，1例受试者ORR的33.3%，中位DOR为4.17月。但由于样本量有限，标准治疗失败的MSI-H胃癌患者接受斯鲁利单抗治疗尚需积累更多临床数据。 更新6. 对于晚期胃癌三线PD-1/PD-L1单抗治疗选择推荐强调“既往未经PD-1/PD-L1单抗治疗”，表格中删除帕博利珠单抗推荐，注释形式增加CLDN18.2CAR-T的研究数据，鼓励参加临床研究。 更新7. 三线免疫治疗以注释形式增加CLDN18.2CAR-T细胞免疫治疗。 这一更新基于CT041研究结果。CLDN18.2阳性胃癌患者行CAR-T细胞治疗，ORR达57.1%%，在18例既往2线治疗失败的胃癌患者中，ORR高达61.1%，mPFS和mOS分别为5.4月和9.5月。 靶向治疗更新 更新1. HER2阳性和HER2阴性胃癌增加抗血管生成治疗 这一更新基于西方国家REGARD研究和RAINBOW研究阳性结果和2014年雷莫西尤单抗被FDA批准晚期胃癌二线治疗后； 以中国人群为主的RAINBOW-Asia桥接研究结果在2021年CSCO会议的公布，紫杉醇基础上进一步联合雷莫西尤单抗具有显著PFS获益，OS获益与全球总体人群一致，2022年3月雷莫西尤单抗被NPMA批准晚期胃癌二线治疗。 更新2. 抗HER2治疗增加ADC类药物选择 HER2阳性（IHC3+或2+）胃癌，推荐维迪西妥单抗治疗，2A类证据，II级推荐。 这一更新基于RC48-C008研究结果，ORR为41.7%，疾病控制率（DCR）达24.4%，mPFS为4.1月，mOS为7.6月。此外，DESTINY-Gastric01研究结果显示了ADC药物T-DXd在HER2阳性胃癌人群的优异疗效，ORR为51.3%，OS为12.5月，PFS为5.6月，但尚未在中国上市。 综上，本次胃癌指南对于转移性胃癌药物治疗的更新，是在2021年胃癌指南基础上，融合了国内外最新的临床研究进展，我国自主研发和基于中国人群研究数据的研究获得成功获批适应证等而进行。在分子靶向药物治疗方面，抗HER2 ADC药物从治疗布局和人群选择等改写HER2阳性人群定义和治疗新格局；晚期胃癌一线治疗全面进入免疫联合治疗时代，治疗不断优化中，但同时也面临思考及挑战。 专家简介 王风华 教授 中国临床肿瘤协会胃癌专业委员会常委兼秘书； 中国临床肿瘤协会胰腺癌专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委兼青委主委 […]

免疫治疗在大多数前列腺癌患者中疗效有限，但有反应的前列腺癌患者通常表现出较持久的缓解。 2020年的美国癌症研究协会（AACR）线上会议上公布了IMbassador 250研究的OS结果，阿替利珠单抗联合恩扎卢胺并不能给转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者带来生存获益。因为试验达到其主要终点的可能性极低，继续进行被认为不符合患者的最大利益，该研究在计划召开的独立数据监测委员会（IDMC）会议以评估安全性后提前停止。该研究结果于2022年1月发表在Nature Medicine上。 研究截图 IMbassador 250是一项国际大型开放标签随机Ⅲ期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺单药用于mCRPC的疗效和安全性。最终研究结果显示针对 mCRPC患者，相对仅采用雄激素受体阻滞剂的内分泌治疗，添加检查点抑制剂并未进一步改善总生存期（OS)，但与本研究相关的广泛生物标志物分析为进一步探索mCRPC中ICIs的预测性生物标志物带来新的思考，具体研究内容，让我们来细看研究。 一项mCRPCⅠa期临床试验（NCT01375842）显示阿替利珠单抗具有一定临床活性，同时既往多项研究表明恩扎卢胺可能能够增强IFNɣ信号，使肿瘤细胞对免疫介导的细胞杀伤敏感。为进一步扩充上述数据，研究者设计了本临床试验。 研究共纳入了759例既往阿比特龙和多西他赛治疗失败，或不适合接受紫杉类药物治疗（未接受雄激素剥夺治疗）的mCRPC患者，随机给予恩扎卢胺单药或联合阿替利珠单抗治疗。主要终点为OS，关键的次要终点为12个月OS率、24个月OS率、影像学无进展生存期（rPFS)、客观缓解率（ORR)、PSA缓解时间、PSA进展时间和安全性。同时本研究还进一步探索生物标志物与治疗疗效的关系。 研究结果显示在恩扎卢胺中添加阿替利珠单抗并未达到主要终点，在未经选择人群中未改善总生存期（分层HR 1.12，95% CI 0.91-1.37，P=0.28）。联合组的中位 OS 随访时间为 15.2 个月（95%CI 14.0-17.0），单药组为16.6个月（95%CI 14.7-18.4）。在ITT人群中，两组之间的 OS 未观察到显著差异（分层危险比=1.12，95%CI 0.91-1.37；P=0.28）。 试验组与对照组OS率 在关键的次要终点方面，联合组12个月OS率略优（64.7% vs. 60.6%)。亚组分析也未发现联合治疗比单药更有益。两组的PSA进展的中位时间为2.8个月。联合组的ORR为13.7%（95%CI 8.4%-20.7%），单药组为7.4%（95%CI 3.7%-13.0%）。在联合组中，12.2%的患者（16/131）出现部分缓解（PR），而在单药组为中为6.7%（9/135）。联合组的中位反应持续时间（DOR）为12.4个月（95%CI 7.0-NE）和单药组的NE（95% CI 5.4-NE）。 安全性方面，几乎所有患者都有不良事件，其中联合组和单药组中分别有78%和51%被认为与治疗相关；3-4级不良事件发生率分别为54%和35%，其中治疗相关的分别为28%10%。严重不良事件和治疗相关的严重不良事件在联合组分别为36%和14%，在单药组分别为22%和3%；两组不良事件所致停药率分别为14%和6%。 尽管本研究在OS方面并没有显著差异，但是进一步分析PFS数据可以发现，在联合组IC2/3肿瘤患者中观察到的PFS事件较少（HR 0.28；95%CI 0.12-0.66），并且CD8浸润高于平均值的肿瘤（HR 0.72；95%CI 0.54-0.96），为此研究者进一步探究相关的预测性生物标志物。 在存档的肿瘤样本中，前列腺肿瘤显示出相对较低的关键免疫生物标志物的表达。激素敏感型和去势抵抗型前列腺癌之间的DNA损伤反应改变、磷酸酶和tensin同源物状态和PD-L1表达水平相似。在计划的生物标志物分析中，在PD-L1 IC2/3、CD8表达较高和已建立的免疫基因特征的患者中，使用阿替利珠单抗的无进展生存期更长。探索性分析将阿替利珠单抗治疗组的无进展生存期与免疫基因（如CXCL9和TAP1）以及其他潜在的相关生物标志物（包括磷酸酶和tensin同源物改变）联系起来，显示免疫相关通路（包括IFN和PD-1信号传导）中基因表达的增加与联合组更长的PFS相关。 专家点评 III期IMbassador 250试验首次在759例mCRPC患者中研究了阿替利珠单抗联合恩扎卢胺与单用恩扎卢胺的免疫治疗组合的临床疗效，在免疫治疗如火如荼发展的今天，本研究的阴性结果无疑是给满怀期待的我们泼了一盆“冷水”。 但是，我们更应当从阴性的结果中找到前进的方向，未来我们应当更全面、审慎、开放地为前列腺癌患者提供免疫治疗。 在我们具体的临床实践中，缺乏有效的生物标志物阻碍了临床医生选择潜在的免疫治疗受益患者。IMbassador 250中提供了750例的患者组织标本，利用这些标本的生物标志物分析显示，在PD-L1 IC2/3、CD8表达较高和已建立的免疫基因特征的患者中，使用阿替利珠单抗的无进展生存期更长，这些患者的基因特征在整体阴性结果的背景下显得更为重要，寻找更加有效的前列腺癌相关免疫标志物是未来我们需要着重发力的点。 我们也看到一些临床试验正在专门研究ICI在mCRPC生物标志物选择的患者中的疗效，例如HRD阳性肿瘤，CDK12灭活肿瘤，MSI高表达肿瘤等等，期待相关研究结果的出炉，助力我们未来更加全面的考量适用于免疫检查点抑制剂的前列腺癌患者人群，并从生物标志物的角度出发审慎的选择患者以为其提供更精准的治疗方案。 同时我们应当看到，由于前列腺癌浸润淋巴细胞少、低肿瘤突变负荷等特征，免疫检查点抑制剂单药在前列腺癌种的探索屡屡碰壁。例如从KEYNOTE-028结果分析来看，PD-1单药在CRPC中应答不佳，ORR约5%，即使在PD-L1阳性患者中也仅有17%。但是联合治疗为我们带来了曙光，一些研究评估了ICI和标准治疗（抗雄，化疗，PARP抑制剂，镭-223等）的组合，并取得了有希望的结果，提示我们应当以更为开放的眼光设计联合用药方案，以促使前列腺癌从“冷”到“热”的转变。 近十年来，免疫治疗极大改变了恶性肿瘤的治疗格局，但是免疫检查点抑制剂绝非万能神药，前列腺癌也有着激素依赖性、低肿瘤突变负荷和免疫抑制微环境等不同于其他恶性肿瘤的特性。因此未来应该深入了解前列腺癌免疫微环境，全面评估患者既往接受过的治疗对于免疫的影响，审慎的选择更为精准的患者群，优化患者选择策略，遵循指南的基础上开放的设置组合治疗和序列治疗等方式克服前列腺癌免疫抑制和免疫逃逸，从而令更多前列腺癌患者在免疫治疗中获益。 专家简介   李小江 教授 天津中医药大学第一附属医院肿瘤科主任、主任医师、博士研究生导师 […]

肺癌患者杨大哥确诊后，医生推荐他接受免疫治疗。可在医生解释和网络搜索后，他仍不能完全了解免疫治疗是什么，反而还听说如果自己的肿瘤是“冷”肿瘤，效果并不好，让他更加一头雾水。 今天我们就来详细聊聊“冷肿瘤”和“热肿瘤”，为像杨大哥一样的患者伙伴们解惑！ 什么是“冷/热”肿瘤？ 小编查阅资料后，发现没有明确冷/热肿瘤的定义。其实，这里的“冷”和“热”指的是肿瘤微环境的状态。为了更好的理解这个概念，需简单了解一下肿瘤免疫。 肿瘤免疫 通常情况下，人体的免疫细胞对体外细菌、体外病毒、癌细胞等异常组织有杀伤和记忆的能力，能够自动追踪并清除这些异物。但是癌细胞非常“狡猾”，能通过各种方式躲避免疫细胞的攻击，针对此，科学家利用免疫检查点抑制剂（ICIs，一种免疫治疗）重建免疫细胞对癌细胞的杀伤能力。 在此基础上，就引入了冷肿瘤和热肿瘤，可简单的做如下区分。 冷肿瘤：肿瘤微环境中免疫细胞少，或免疫细胞难以渗透。 热肿瘤：肿瘤微环境中有很多如T淋巴细胞等的抗肿瘤免疫细胞浸润。 冷肿瘤对治疗有何影响？ 如上所述，冷肿瘤周围免疫细胞较少或呈惰性，即对肿瘤“不感兴趣”。相反，热肿瘤周围的免疫细胞更兴奋。 在免疫治疗时，热肿瘤周围的免疫细胞向肿瘤浸润，开始杀伤肿瘤细胞；而冷肿瘤周围或存在较少免疫细胞或因免疫细胞的惰性，并不能成功调动其杀肿瘤作用。 宏观角度看，冷肿瘤的免疫治疗效果远不如热肿瘤。 如何判断冷肿瘤还是热肿瘤？ 目前临床上尚未明确冷热肿瘤的鉴别，但有研究通过PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）将实体瘤分为4肿瘤类型，分别是TMIT I~IV。 从理论上来看，TMIT II和IV型这两种肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂的有效率可能较低，而热肿瘤中TMIT I型具有较高的PD-L1表达，更能响应PD-1/PD-L1治疗。 研究对14种肿瘤进行了分型的对比，发现不同肿瘤的这4种分型占比不同。但共通点是，14种肿瘤中有8种（肺鳞癌、肺腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌和皮肤黑色素瘤）的I型与新抗原增加相关。总而言之，TMIT I型更可能从抗PD-1/PD-L1治疗中获益。 冷肿瘤可以变成热肿瘤吗？ 将肿瘤从“冷”变“热”是科学家们一直在探索的，也有很多进展和突破。免疫反应本质是抗原引起的有发热症状的炎症反应，那么将冷肿瘤变热也就是要提高肿瘤免疫炎症反应。 目前常见的放化疗联合免疫治疗能提高免疫检查点抑制剂的治疗效果，从原理上看也是将肿瘤从“冷”变“热”的途径。 许多患者对放疗和化疗有一定的误解，认为放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也损伤了正常细胞，降低了体内的免疫反应。实际上，一些化疗药物和放疗能一定程度上激活肿瘤周围的抗肿瘤免疫反应细胞，并发挥针对肿瘤的炎症反应。 另外，研究人员还从以下8个方面改变冷肿瘤的免疫状态： 使用增加肿瘤抗原表位的疫苗，来刺激免疫反应； 对各种免疫反应因子进行干预； 使用白介素-15等刺激细胞来杀灭效应T细胞； 通过表关遗传调节药物等诱导细胞杀灭效应T细胞在肿瘤周围的募集； 破坏肿瘤对免疫的耐受性； 使用微卫星不稳定剂-MLH1抑制剂等诱导免疫原性； 放化疗等诱导细胞死亡释放； 利用溶瘤病毒等辅助免疫反应。 这些方法虽然听起来比较深奥，但已经逐步应用到临床治疗，也有很多肿瘤患者从免疫治疗中获益。相信随着医学的发展，越来越多像杨大哥一样的患者都能在肿瘤治疗后长期生存。 参考文献 [1]Yang Z, et al. Fighting Immune Cold and Reprogramming Immunosuppressive Tumor Microenvironment with Red Blood Cell Membrane-Camouflaged Nanobullets. ACS […]

很多肿瘤患者都会找到相应的患者群，面对相同经历，很多话题说起来更加“感同身受”，能够很好的倾诉。但肺CA群往往“沉闷”。 我国2003-2015年的一项统计显示，乳腺癌患者五年生存率可达到82%；结直肠癌为56.9%；食管癌和胃癌分别为30.3%和35.1%；肺癌仅仅是19.7%，属于发病率高，临床治愈率很低。 如何更好的延长肺癌患者总生存期（OS）呢？靶向和PD-1免疫治疗看到一些曙光。国内肺癌免疫治疗从2018年的纳武利尤单抗（欧狄沃）获批二线治疗鳞状非小细胞肺癌开始。随后包括阿特珠单抗、帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗等相继获批。如此多的免疫治疗药物对肺癌治疗效果如何呢？小编整理了今年各项试验的数据帮助大家辨别下。 免疫单药与化疗单药（多西他赛）二线治疗效果对比 化疗药物单药与PD-1药物单药对比试验结果，是免疫治疗进入非小细胞肺癌的最早的“入门”试验，截止到目前已有四种药物与多西他赛的对比试验。 纳武利尤单抗Checkmate017 和Checkmate057试验 这两项是针对非小细胞肺鳞癌与非小细胞肺非鳞癌与多西他赛的对比试验。 非小细胞鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距明显，分别是12.3%和3.6%。 非小细胞非鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距进一步扩大到14%和2.1%。 无论PD-L1表达如何，都可保证患者在总生存期方面获益。 在一项针对国内患者群体的Checkmate-078试验，与化疗药物对比。三年随访数据结果，生存率从12%提升到19% RATIONAL-303是国产PD-1药物替雷利珠单抗在非小细胞肺癌中的试验，目前试验已经有了二年生存期的结果是近40%。 OAK研究是PD-L1药物阿替利珠单抗，目前看到应用于二线治疗时的患者四年总生存率可达到15.5%。 KEYNOTE-010是帕博利珠单抗的一项研究，这里的数据比较早，分为PD-L1高表达（≥50%）和PD-L1低表达的（1%-49%）两种情况，其中高表达时的三年总生存率达到34.5%，而低表达时为22.9%。 免疫单药与化疗单药一线治疗效果对比 PD-1免疫治疗在取得二线治疗优势后，开始向一线治疗渗透。 首先获批的是帕博利珠单抗 KEYNOTE-024和KEYNOTE-042两项试验因总生存期方面优势明显获得批准 KEYNOTE-024试验显示经帕博利珠单抗治疗的患者，在PD-L1高表达（≥50%）的人群中的五年生存率达到31.9%，而接受化疗的患者只有16.3%，几乎翻倍。 在KEYNOTE-042 试验中，将患者的PD-L1表达细分为三组，结果免疫组全面高于化疗组的中位总生存期，且与PD-L1表达正相关。 再来看下阿替利珠单抗Impower-110  与西米普利单抗的Empower-lung1研究 Impower-110显示在PD-L1高表达人群，阿替利珠单抗在PD-L1高表达的患者群体中，中位OS达到20.2个月，而使用化疗对照的患者，中位OS只有13.1个月。 Empower-lung1同样选择PD-L1高表达的人群，西米普利单抗的中位总生存期(OS)为22个月，化疗是14个月。 免疫单药一线治疗非小细胞肺癌，PD-L1高表达的患者获益更明显 免疫联合化疗一线治疗效果   PD-1免疫单药一线治疗非小细胞肺癌如何进一步提升患者的生存期呢？比较经典的联合治疗方案是一个成熟的思路。 仍是帕博利珠单抗，KEYNOTE189 和KEYNOTE407试验 在KEYNOTE189试验中，帕博利珠单抗联合化疗与帕博利珠单抗单药对比。 2年总生存率分别为45.7%和27.3%。 KEYNOTE407试验包括针对中国非小细胞肺鳞癌患者做的扩展研究。采用帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇进行对比。 结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为17.3 个月 vs 12.6个月。 两项国产免疫治疗药物Camel-sq 和GEMSTONE-302试验结果 Camel-sq是卡瑞利珠单抗或安慰剂分别联合卡铂和紫杉醇的对照试验，结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗组中位OS达到27.4个月，化疗组是15.5个月。联合治疗延长生存期近1年，3年的总生存OS率是42.8%。 GEMSTONE-302是舒格利单抗加卡铂和紫杉醇与安慰剂加卡铂和紫杉醇针对非小细胞鳞癌；以及舒格利单抗加卡铂和培美曲塞与安慰剂加卡铂和培美曲塞针对非小细胞非鳞癌分别进行对比。 截止到2020年，OS数据尚未成熟，但舒格利单抗联合组较安慰剂联合组已显现总生存获益。 阿替利珠单抗联合化疗一线治疗的 Impower-130和Impower-132试验 Impower130是阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+白蛋白紫杉醇对比，结果是中位OS18.6月vs13.9月。 Impower132是阿替利珠单抗+铂类+培美曲塞与安慰剂+铂类+培美曲塞进行对比。这组对比的结果是中位OS分别是18.1个月vs13.6个月。 Choice-01试验和Orient-11试验结果 Choice-01试验是特锐普利单抗联合标准一线化疗对比安慰剂联合化疗的到2020年公布数据时显示，中位 OS，特瑞普利单抗组尚未达到，而安慰剂为17.1个月。 Orient-11是信迪利单抗注射液或安慰剂联合培美曲塞和铂类，截至去年初公布的数据显示，中位OS仍未达到，对照组的中位OS为16.8个月。 PD-1与CTLA-4双免疫联合治疗 […]

  来自生命的力量，来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第8期            两针CR，没有副作用，幸运在咚咚 Impression 她 我们咚友口中的“完美姐”，像一名美少女战士一样，心想着穿得漂漂亮亮，约主持人一起出现在深圳街头——“美炸街”。曾经病卧塌中惊坐起，叫天不灵地不应的她，如今倘若出现在大街头，比任何人看起来都健康。她，都经历了什么？  我们本次的嘉宾@周淘宝女士不仅仅是一位抗癌达人，还是一位伟大的母亲。她多年独自抚养三个孩子，如今大儿子在中国交通某学院毕业，女儿下半年加州大学洛杉矶分校读博，小儿子在澳洲国立大学毕业，准备考研。她说：我坚持下来是源自于对三个孩子的那份爱和责任。我不想让他们看到人世间的病痛，让他们对未来失去信心。同时也不想让们过早的失去这份母爱。  咚咚提醒：由于每个人的情况不同，对于他人的治疗方案请理性看待，切勿盲目模仿。 我们聊一聊 嘉宾基础信息    Info 宫颈，腺鳞癌，手术，分期3C2，化疗，放疗，k药免疫治疗，复发后继续免疫治疗联合化疗靶向治疗，CR后单K，营养，心态 Q 白茶：淘宝姐您好！据了解，您有一个外号叫周完美，可以给咚友们解释一下它的来由吗？ 周淘宝：哈哈哈，大家都叫我周完美，是因为我的治疗效果好，术后9针K药复发，不曾想继续使用K药，联合白紫和贝伐，第一针肿标Ca125从167降到正常值范围内，第二针打完拍片就无瘤了。现在打了三十多次K药，目前为止没有副作用，保持了近两年。所有的血液指标都保持在正常范围内的原因吧。我喜欢这个称号，感谢大家对我的鼓励。也希望一直可以保持下去。 Q 白茶：您是我们咚友中两针CR的幸运女神，看您的日志记录中提到，您过去曾经躺在病榻，喊天天不灵，叫地地不应。可以说说您确诊时的情况是怎么样的吗？？ 周淘宝：往事不堪回首。我在2019年3月18的TCP和HPV检查全部正常。2019年5月月经提前一周。我以为50岁到了断经期去医院咨询怎么保养。例行妇检发现了肿块，马上进行活检，病理鳞癌。我当时急得几乎一周没有睡觉、吃饭。同时拍片发现已经淋巴转移了。分期3c2。 我连夜联系北京、上海的朋友。教授看了片子之后，根据指南只能放化疗，明确表示不能手术。我很固执，不进行放化疗。非要手术。直到2019年6月才联系好教授，6月17号才有医生愿意帮我做手术。 我到中山大学肿瘤医院做了手术，全程做了八个小时才醒来，插了21天的尿管。做了全腹淋巴清扫，腿也肿了。术后病理变成腺鳞癌，也是让我更加一头雾水。 刚刚拔下尿管，就开始了第一次化疗。 我没有经验，跑到广州做化疗。医院床位紧张，两天时间，打完所有的药，又赶回到湖南娄底休息。化疗完副作用出来了。白细胞低，肝损严重，手脚发抖，舌头僵硬。一度我吃饭都是请人喂饭的。  之后我去湘雅附三住了一个月院，又开始第二次化疗。第二次化疗刚刚开始，我上吐下泻，又白细胞低，我要求停止。开始进入放疗。  因为疤痕体质，手术刀口上面长满了小泡。每天早上五点吃早餐，推着轮椅，打着太阳伞去排队，早上八点到九点时间段的放疗。记得很清楚，我看到一只流浪的狗都羡慕它，几乎每天泪洗脸。放疗一下机器，就要呕吐，还莫名想哭。当时瘦到百零几斤，天天拉肚子。做了12次，我又申请不放疗了。 2019年的9月11号。我开始打第一针k药单药。9月13号第一次离开轮椅走路。首治我是极不规范的，这是复发的主要原因。（提醒大家，切记规范治疗。）  Q 白茶：您现在的状态给我们的感觉真的太棒了。您对自己这个转变的感受是怎么样的？ 周淘宝：我感觉像是做了一场噩梦，现在是梦醒了。治疗的痛苦还是经常让我后怕。当然我现在是很高兴很开心的。每天睁开眼睛，就是莫名的高兴和一个人偷偷的傻笑。很珍惜当下的每一天，祈愿这段时间更长更长一些。 左图：2020年6月，复发后     右图：2022年过生日 Q 白茶：您觉得这个幸运里头，有哪些有帮助的因素呢？ 周淘宝：能够康复到现在的状态，“幸运”是比较大的原因。当然还有来自于家人的鼓励和我自己的性格以及方案的制定等方面的幸运因素。治疗方案是我自己制定的。据我所知，在2019年，我算是术后较早就使用免疫治疗的。2020年4月，术后第9针K药，也就是第9个月复发。 准备半个月后第二天开始放疗，前一天医生谈话告诉我有肠痿风险很大。 由于我无法接受肠痿风险，加上疫情原因，我连夜收拾行李回我的五线城市开始化疗。那时在中肿拍片查出复发的教授和湖南肿瘤问诊的教授都建议更换pdL1加放疗。回到当地医院，我不更换K药，只加上白紫和化疗，医生也配合我的用药。   幸运来临之前我也是倍受煎熬。毕竟我只是一个只读过高中的中老年妇女，当地医院只有我一个人用K药，自己果断选择“一八”方案化疗（第一天白紫200加K药，第八天白紫200+五支贝伐单抗）。这样我又免去了放疗，又是两针无瘤，又没有换免疫药，我觉得就是幸运加上我的性格得到的。 营养我是我长期选择速愈速和快愈素。我个人认为还是可以选择的，质量比较好的产品吧，特别那个快愈素。我打八次贝伐联合K，三次大化，直到现在，没有副作用。我是从复发之后才开始使用的。        左图：2020年6月      右图：2021年6月 Q […]

该病例为肺肉瘤样癌（PSC），初诊为Ⅳ期（cT4N2M1a），基因检测为MET14号外显子跳跃突变，一线使用克唑替尼进行治疗，4个月后评价为疾病进展（PD）。二线治疗时，患者被检测为MET14号外显子跳跃突变并伴有MET扩增，且PD-L1高表达，由于当时国内没有相应的靶向药物上市，遂使用免疫治疗PD-1抑制剂进行治疗，治疗约22个月，患者再次PD。三线治疗时，MET抑制剂赛沃替尼已经在国内上市，患者采用赛沃替尼600mg qd进行治疗。治疗至今已有8月，原发病灶评价为疾病稳定（SD），转移病灶持续缩小，患者持续获益。该病例由中国科学院大学宁波华美医院施益挺教授提供，并邀请何立峰教授进行点评。 病例简介 基本情况 男性，68岁。 主诉：3年前，患者因右胸痛1周就诊。 现病史：当时患者外院胸部CT提示右肺占位性病变。无咳嗽咳痰，无胸闷气促，无发热盗汗等不适。 既往史：否认心血管及内分泌相关疾病史。 查体：无阳性体征。 图1：2019年5月9日（左）和7月9日（右）CT检查结果 图2：2021年8月CT检查结果 图3：2021年11月肾上腺CT检查结果 图4：2022年3月1日胸部CT检查结果 图5：2022年3月1日腹部CT检查结果 本病例患者初诊时为Ⅳ期PSC，且基因检测为MET14号外显子跳跃突变，经过两线治疗后疾病进展，且进展后患者伴有MET扩增。三线治疗时，采用MET抑制剂赛沃替尼进行治疗，患者持续获益，治疗至今已有8月，原发病灶评价为SD，转移病灶持续缩小。 病例提供专家 施益挺教授：罕见的PSC，是肺癌中的“王者” PSC是一类罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）的统称，约占肺恶性肿瘤的0.1%-0.5%，按照2015年世界卫生组织（WHO）对于肺恶性肿瘤分类标准，属于肺恶性上皮细胞肿瘤，它包含5个亚型，分别为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤[1]。PSC十分“狡猾”，无典型临床症状，可以说是肺癌中的“王者”。PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。 该病例患者初诊时，基因检测显示其为MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者，且二线治疗时伴有MET扩增。相关研究显示，MET14号外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一，MET14号外显子跳跃突变阳性PSC患者的疾病复发时间显著短于阴性患者（P=0.017）[2]。这意味着，MET14号外显子跳跃突变的存在，使原本就恶性程度较高的PSC，治疗处境更加艰难。 赛沃替尼是一种强效的高选择性MET-TKI，通过阻断MET信号通路发挥抑制肿瘤生长和转移的作用。该患者较为幸运，在三线治疗时，赛沃替尼已经在国内上市，患者应用赛沃替尼治疗后，后腹膜血肿较前降解，范围较前缩小，疗效评价为原发病灶SD，转移病灶持续缩小。目前患者病情稳定，无胸痛，无腰痛，领赠药维持治疗中。 病例点评专家 何立峰教授：MET抑制剂可为MET14号外显子跳跃突变PSC带来转机 PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变没有EGFR突变普遍，但在PSC中，MET14号外显子跳跃突变非常高，达31.8%。PSC比其他分期NSCLC亚型具有更高的侵袭性，预后更差，且晚期PSC对放疗反应性低，并对多种化疗药物耐药，治疗有效率较低。 MET通路异常类型包括MET14号外显子跳跃突变和基因扩增等，MET通路的异常激活，会导致癌细胞的增殖、迁移，促进肿瘤发展[3]。该病例中的患者为MET14号外显子跳跃突变伴MET扩增，治疗较为棘手。 病例中患者使用到的赛沃替尼是我国目前唯一获批上市的MET抑制剂。已有多项研究证实赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变和MET扩增的不同癌种中的疗效。在赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究[4]中，赛沃替尼治疗PSC患者的客观缓解率（ORR）为40%，中位缓解持续时间为17.9个月，中位无进展生存期（PFS）达到5.5个月；在2022年欧洲肺癌大会上刚刚公布的中位总生存期（OS）为10.6个月[5]。赛沃替尼为PSC患者带来了高效治疗的可能。 此外，TATTON[6]研究显示，伴MET扩增的NSCLC患者，赛沃替尼展示了良好、持久的抗肿瘤活性，提示MET抑制剂赛沃替尼针对MET扩增具有良好的控制作用。 回归病例本身，患者初诊即为MET14号外显子跳跃突变PSC，但由于当时国内没有特异性靶向MET靶点的药物，患者先后接受了克唑替尼和免疫治疗，最终疾病进展。幸运的是，此时国内有MET抑制剂赛沃替尼可用，患者用药至今病情稳定且转移灶持续缩小，为临床实践带来了参考。 该病例的治疗过程提示我们，未来针对MET14号外显子跳跃突变PSC，应尽早使用MET抑制剂控制，为患者创造更美好、更长远的未来。同时也期待未来能够有更多新药上市，为少药、无药的疾病领域患者带来更多希望。 病例点评专家简介   何立峰 教授 中国科学院大学宁波华美医院胸外科主任医师 ，医学硕士。 1996年毕业于浙江大学医学院，一直从事胸外科临床专业，擅长普胸外科各种常见疾病的诊断及治疗方法。在胸部肿瘤（如食管癌 肺癌 纵隔肿瘤）的切除及术后的放化疗等综合治疗方面，以及在对严重胸部外伤及复合伤的抢救治疗方面，积累了丰富的临床经验。擅长普胸外科各种手术，如常规肺叶切除、全肺切除、食管癌根治、纵隔、胸壁肿瘤切除等，医学核心期刊发表论文10余篇。 病例提供专家简介   施益挺 教授 中国科学院大学宁波华美医院（宁波市第二医院）胸外科副主任医师 宁波市医学会胸心外科分会青年委员会委员 宁波市老年医学会胸部肿瘤外科分会委员   参考文献： [1]刘雷,等,肺肉瘤样癌的诊治现状[J].中国肺癌杂志,021(012)902-906. [2]Li Y, et al.,Identification of MET exon14 skipping by targeted […]

FEN  ZI  FEN XING 分子分型 乳癌治疗方案如何制定 你是否有过这样的疑问 同样是乳腺癌 为什么隔壁床王姐在吃内分泌药 张姐在打靶向药 而你却在打化疗呢 一样的乳腺癌不一样的治疗方案 它的根据又是什么 乳腺癌是否也分好坏？ 随着精准医学的发展，乳腺癌已从最早的“一刀切”，走过“好赖不分”的化疗，进入了今天内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等“分类而治”的时代。而想要精准的打击乳腺癌就必须有明确的靶子，这个靶子就是我们今天要聊的分子分型。 乳腺癌的 分子分型 分子分型，是指对乳腺癌进行基因和蛋白水平检测，根据基因和蛋白表达的特性来进行分组。 那乳腺癌的分子分型具体有什么意义？我们所有患者朋友在确诊乳腺癌的过程中都会做病理检测，如果说医生是围猎乳腺癌的狙击手，那么病理报告就像是狙击手的观察员，它通过免疫组化结果将乳腺癌分成不同分子分型，为我们狙击乳腺癌竖起了一个靶子，让我们知道枪要往哪指，力要往哪使。 常见指标 免疫组化的报告中有4个最为常见且重要的指标，分别是：  ER  ：雌激素受体  PR  ：孕激素受体  HER-2  ：人类表皮生长因子受体2  Ki67  ：肿瘤细胞的增殖指数 具体分型 根据这4个指标检查结果的不同组合，可以将乳腺癌分成不同的乳腺癌亚型。分别是： LuminalA型：即ER（+）、PR（+）高表达、Her-2（-）、ki-67低表达。 LuminalB型：即ER（+）、PR（-）或低表达、Her-2（-）、ki-67高表达；或ER（+）、PR任何、Her-2（+）、ki-67任何。 Her-2阳性乳腺癌：即ER（-）、PR（-）、Her-2（+）。 三阴型乳腺癌：即ER（-）、PR（-）、Her-2（-）。 什丨么丨是丨分丨子丨分丨型 分子分型与 相关预后 不同分子分型的乳腺癌，无论从治疗方法，还是预后都是有所差异的。 ER、PR阳性的乳腺癌又称为激素受体阳性乳腺癌，是最常见的一类乳腺癌，它在乳腺癌中大概占60%~70%的比例，也是病情进展最缓慢的一种亚型。对于它的治疗主要是手术+化疗+内分泌治疗。 因为这类乳腺癌的生长离不开激素，因此通过药物抑制体内雌激素活性，通常能很好地抑制癌症生长。最常用的药物是抗雌激素（比如他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂。虽然此类型乳腺癌比较温和，但是容易出现远期复发，这就是为什么内分泌治疗需要持续5到10年，以保证持续抑制肿瘤细胞，所以大家要有耐心哦。   HER2阳性乳腺癌在所有乳腺癌亚型中大概占20%~30%。这种亚型的乳腺癌过量表达HER2蛋白，对于这类病人的治疗通常是手术+化疗+HER2靶向药治疗。未经抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌存在生长更快，也更容易转移的特点。幸运的是，在过去的20年里，随着抗HER2靶向药的不断推陈出新，已有多种靶向药可用于治疗HER2阳性乳腺癌，其预后也得到大幅度改善。 三阴性乳腺癌最少见，大概只占所有乳腺癌亚型的10%，但这是最让人头痛的一类。一方面，它激素受体、HER2都是阴性，因此内分泌治疗和HER2靶向治疗对它都无效，一般只能靠化疗药物，若化疗不敏感，总体治疗效果就容易不理想。另一方面，它又恰巧是所有乳腺癌中最恶性的一种，发展迅速，容易转移和复发。 幸运的是，随着科学发展，情况在持续好转，比如最近发现三阴性乳腺癌还可以进一步细分，其中携带BRCA1/2基因突变的部分患者，使用新的PARP靶向新药效果明显好于化疗。 分丨子丨分丨型丨与丨预丨后 总之，对于每一位乳腺癌患者而言，必须第一时间了解自己的具体分子分型，只有这样，才能准确判断疾病风险，做好各种准备，同时，也能更好地和医生沟通，理解对治疗方案的选择，争取达到最佳治疗效果。    

PD-1抗体在国外上市已经7年多了，在国内上市也已接近4年，目前在国内正式上市的PD-1抑制剂已经有13款，基本上各类实体瘤患者，或多或少都有机会使用这类免疫检查点抑制剂。 面对这类不再陌生的“次新药”，病友们却依然有数不清的疑问，当然随着使用经验的积累和药品在全国各地的推广，病友们问出来的问题，也越来越“高端”，越来越有水准。 比如，越来越多的病友注意到，免疫治疗的疗效评价，相比于之前的化疗、靶向药，更困难，更富有挑战性。一部分基层医生和肿瘤病友，由于不熟悉免疫治疗起效的规律，导致过早地停药或者错误地更换了治疗方案，导致疗效大打折扣。 本文着重介绍几个PD-1抗体治疗实体瘤起效和疗效评价相关的规律和“怪现象”，期待能促进病友们增加对这类药物治疗的理解。   首先，免疫治疗单药使用，起效时间比较慢，病友们要有一定的耐心。 ● 靶向药一般起效比较快，通常4周左右就可以观察到明显的疗效，甚至在部分症状明显且药物敏感性较好的病友中，靶向药使用之后1-2周内就可以明显感受到症状的减轻和一般情况的改善； ● 化疗起效的时间略长一些，中位数一般在6周左右； ● PD-1抗体免疫治疗，起效的时间一般需要8-12周，也就是2-3个月左右。 少数病友，打完一个疗程PD-1，2-3周后就复查CT等影像学，希望看到明显的疗效，结果却没有看到，有的猴急的病友就赶紧逼着主管医生更换方案，其实大可不必。免疫治疗后2-3周，这时候在影像学上绝大多数病友压根看不到明显的疗效，这是正常现象，除非是病情急剧恶化，否则应该坚持下去，至少坚持到2-3个月左右，再进行严谨的评估，否则可能与原本“神效”且持久的免疫治疗意外地擦肩而过。 此外，免疫治疗联合化疗等传统药物，可能可以一定程度缩短起效时间，但是对此也不能抱有太高的期待，最关键的还是要保持一定的耐心，“慢工出细活”、“心急吃不上热豆腐”。 其次，全身多个病灶对免疫治疗的敏感性可能差异很大，从而出现各种“怪现象”。 一个病友假如全身有10个病灶，免疫治疗用了一段时间后，可能会出现其中绝大部分（比如8-9个病灶）都在缩小，但剩余的少数派（剩下的1-2个病灶）却在疯长，这种现象学术界称之为“混合反应”，一般出现在5%-10%的病友中间。 下图展示了一个晚期肾癌患者，接受PD-1抗体O药治疗后，双肺的多个转移灶较前明显缩小，但是肝脏转移灶却在不断增大，这就是一个典型的“混合反应”的案例。 一旦出现这类现象，绝大多数的医生建议是，既然全身大多数病灶在PD-1抗体治疗下是有效的，只有极个别反动派在捣乱，那么可以继续使用原来的PD-1抗体，同时针对这些“捣乱”分子，施加一点合适的局部治疗，比如手术、放疗、射频消融等。 最后，一部分病友免疫治疗后肿瘤并未出现明显的缩小（当然也没有出现明显的、大范围的增大），疾病保持稳定状态。   这类病友，并不是治疗无效，其中一部分病友坚持治疗一段时间后可能会转变为客观有效的病人，一部分病友可能长期维持稳定状态，实现“与癌共舞”、“长期共存”。 近日，加州大学洛杉矶分校的Omid Hamid教授研究最早通过临床试验接受PD-1抗体K药治疗且至少做过1次疗效评价的294名晚期恶性黑色素瘤患者的资料，结果发现了107名（36.4%）的患者第一次疗效评价是“疾病稳定”状态，这个比例其实在各大实体瘤中都比较接近（大约20%-40%之间的病友，接受免疫治疗后，一开始的反应是肿瘤不大不小）。 如果继续随访下去，随访足够长的时间，这107名第一次疗效评价为疾病稳定状态的病友，最终有7名（6.5%）病友肿瘤逐步逐步消退直到完全消失，有43名（40.2%）的病友肿瘤逐步缩小最终达到客观缓解（也就是肿瘤缩小超过30%以上），有57名（53.3%）病友长期保持这样一种“疾病稳定状态”，不增大也不缩小。 详细的生存分析显示：那些一开始表现为“疾病稳定“，此后随着时间拉长，逐步逐步肿瘤完全消失或者至少达到客观缓解的病友（占一开始表现为疾病稳定状态病友中的46.7%，接近一半），生存期和那些一开始就表现为疾病缓解、肿瘤消失的病友，没有统计学差异，4年生存率都在75%左右。 言外之意，不管是治疗后早期（3个月内）就实现了肿瘤明显缓解的病友，还是3个月之后才慢慢发力、实现肿瘤明显缓解的病友，最终的疗效和生存期是一样的。这就好比考大学，不管是第一年就考上清华北大的学霸，还是复读了好几年才考上清华北大的考生，毕业以后总体的成就是类似的，都是国家栋梁之才。 此外，该研究还统计了那些一直都保持疾病稳定状态的病友，这部分病人相比于那些实现了肿瘤明显缓解的病友（4年生存率75%上下），生存期稍微低一些，但是4年生存率也接近了50%——也就是说，虽然一直都没能实现肿瘤明显缓解这个最高目标，但是这些一直都保持疾病稳定状态的病友，也还不错，中位生存期都接近了4年，这对于晚期病友而言，已经是了不起的胜利。而且随着越来越多的药物上市，以后疗效一定会越来越好。 参考文献： [1]. Long-termoutcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease withpembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021Nov;157:391-402. [2]. Evaluationof Immune-Related Response Criteria and […]

免疫治疗——称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展，为无数肿瘤患者带来了治愈希望。以O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、I药（Imfinzi）、T药（Tecentriq）为代表的四大进口免疫药物在短短几年内便拿下多个癌种几十种适应症。 但是在乳腺癌领域，能否用免疫治疗一直存在分歧，各国的药品监管机构也对不同的PD1/PDL1持有不同的看法。2019 年 3 月，T药联合化疗的组合成为首个获得FDA批准用于乳腺癌的化免方案；2020年11月，K药也正式获得FDA批准成为第二个获批乳腺癌的化免疗法。自此，两大PD1/PDL1在乳腺癌中的“纷争”便拉开了帷幕。 · 2019 年 3 月 FDA 批准阿替利珠单抗（Tecentriq）联合白蛋白结合型紫杉醇用于肿瘤表达 PD-L1 阳性的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。 · 2020 年 6 月 英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）批准阿替利珠单抗（Tecentriq）用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）患者。 · 2020 年 9 月 FDA警告医疗保健专业人员，临床肿瘤研究人员和患者，阿替利珠单抗（Tecentriq）联合紫杉醇无法有效治疗（不适用于）既往未经治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。 · 2020年11月 FDA加速批准帕博利珠单抗(Keytruda)联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1且综合阳性评分(CPS)为10分或以上的局部复发、不可切除或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者 ·2021 年 4 月 肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 以 7 比 2 的投票结果决定维持对阿替利珠单抗的加速批准。 ·2021 年 7 月 FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。成为首个获批治疗高危早期三阴性乳腺癌患者的免疫治疗方案。 ·2021 年 7 月 ESMO撤回其阿替利珠单抗(Tecentriq) 的使用扩展到欧洲早期或局部晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的治疗的申请。 ·2021 年 8 […]

多项研究表明，TACE联合抗血管生成治疗和免疫治疗可以改善不可切除的HCC的总生存期（OS）。找到适当联合治疗的时机也有利于提高患者生存率。既往有研究发现，在TACE联合索拉非尼治疗HCC时，索拉非尼应在第一次TACE后早期口服。然而，尚未报道TACE联合抗血管生成药物和免疫治疗的时机。 在一项回顾性研究中，评估了TACE联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗（TACE + AC）治疗不可切除的HCC患者的临床数据，以研究安全性和有效性。同时，研究还比较了TACE与AC联合治疗的时机，探讨了早期与晚期TACE联合治疗的疗效。早期联合用药被定义为在第一次或第二次TACE之后用阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗。晚期联合用药被定义为在接受阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗之前至少接受三次TACE。 本研究的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。此外，研究人员也探索了TACE与AC联合使用的时间是否是预后的独立危险因素。次要终点为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。 共回顾了96例不可切除的HCC患者，中位随访时间为14.6个月。45例（56.3%）患者早期联合治疗；44例（55%）患者出现肝外转移，47例（58.8%）发生大血管浸润，67例（83.7%）为BCLC C期；65例（81.3%）患者患有乙型肝炎感染，70例（87.5%）患者患有肝硬化。 所有80名患者均纳入疗效分析。在这项研究中，接受TACE + AC治疗的不可切除的HCC患者的中位OS为22.1个月（95%CI：13.8-30.5个月），中位PFS为15.7个月（95%CI：14.7-16.6个月）。 根据mRECIST 1.1标准评估，47例患者有客观反应（ORR为58.8%），65例患者病情得到控制（DCR为81.2%）。 基于单变量和多变量Cox比例风险回归分析的结果，年龄（≥65 vs. < 65;风险比[HR] = 2.545，95% CI：1.113–5.823，P= 0.027），肿瘤大小（HR = 1.010，95% CI：1.003–1.017，P = 0.005）和共同治疗时间（晚期组合与早期组合；HR = 0.175，95% CI：0.060–0.509，P = 0.001）被确认为OS的独立预后因素。同时，大血管浸润（是 vs 否；HR = 2.193， 95% CI：1.083–4.443， P = 0.029）， 共同治疗时间 （晚期联合 vs 早期联合；HR = 0.422，95% CI：0.184–0.967，P = 0.041），血清碱性磷酸酶（ALP）被确定为PFS的独立预后因素。 对80名入组患者进行了安全性分析。与阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗相关的任何等级最常见的不良反应（AE）包括手足皮肤反应、高血压、蛋白尿、疲乏、反应性皮肤毛细血管内皮增殖（RCCEP）和甲状腺功能异常。3~4级治疗相关AE包括5例患者（6.3%）的手足综合征，6例患者出现高血压（7.5%），1例患者蛋白尿（1.3%），2例患者（2.5%）疲劳，2例患者腹泻（2.5%），1例患者心肌炎（1.3%）。 本研究评估了TACE+ AC对不可切除的HCC的疗效和安全性，并探讨了影响其预后的因素。在这项研究中，患者的中位OS为22.1个月（95% CI：13.8–30.5个月），中位PFS为15.7个月（95% CI：14.7–16.6个月），与以往研究相似。结果表明，TACE + AC治疗显着改善了不可切除的HCC患者的生存率。因此，TACE、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的组合可能导致不可切除的肝细胞癌患者的协同抗肿瘤作用和临床结局的改善。 此外，多变量Cox比例风险回归分析结果表明，TACE和药物联合治疗的时间是OS和PFS的独立危险因素。与早期联合相比，晚期联合治疗具有更长的生存期和无进展生存期，这可能是由于以下原因：（1）晚期HCC的肿瘤微环境处于免疫抑制状态，特别是在慢性乙型肝炎合并感染的患者中，T细胞功能失调。TACE疗法可以通过产生更适合T细胞反应的更具炎症性的环境来改善这种状态。（2）肿瘤缺血缺氧坏死释放大量抗原并改变TACE后肿瘤微环境的过程非常耗时。（3）早期肿瘤可能更好地接受免疫治疗，而晚期HCC可以在多次TACE治疗后降级并减轻肿瘤负担，以达到与早期肿瘤相似的结果。 […]

免疫治疗可谓是当下癌症治疗最有“流量”的治疗方式!从2018至今，从O药开疆扩土到国内原研，这种被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方式，经时间的沉淀与研究人员呕心沥血的“锤炼”，可谓是遍地开花!如今，更是突破重重关卡在各个癌种上都展现出了良好的疗效~ 一项实验、同个癌种，两种不同的治疗方式! 食管癌是一种具有地域特色的肿瘤，全球有一半以上的食管癌患者在中国(>90%为食管鳞癌ESCC)。不但如此，我国70%的食管癌患者确诊便是晚期!就在去年，中国药品监督管理局(NMPA)批准默沙东PD-1抑制剂可瑞达®新适应症!用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌或胃食管连接部(GEJ)腺癌患者。成为中国首个应用于一线晚期食管癌全人群治疗的PD-1抑制剂，填补了我国食管癌治疗空白!O药也奋起直追，2021年9月29日，FDA 正式受理纳武利尤单抗 (Opdivo) +伊匹木单抗 (Yervoy) 和纳武单抗+化疗药物用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗适应症的申请。 令人惊喜的是，近日，欧盟委员会(EMA)抢先批准了 nivolumab(O药)和 ipilimumab(Y药)的双重免疫治疗组合用于一线治疗 PD-L1 表达为 1% 或更高的无法切除的晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者。 同天，欧盟委员会还批准了 nivolumab(O药)+化疗(氟嘧啶和铂)联合疗法用于治疗肿瘤细胞 PD-L1 表达为 1% 或更高的不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者的一线治疗! 批准都是基于一项名为 CheckMate-648 试验 (NCT03143153)研究数据，试验纳入了患有不可切除的晚期、复发性或转移性 ESCC 且疾病可测量且 ECOG 体能状态为 0 或 1 的患者。且不允许患者之前接受过针对晚期疾病的全身治疗。 共有 970 名患者以 1:1:1 的比例随机分配至： (1)每 2 周240 mg的O药和每 4 周一次的化疗(n = 321); (2)每 2 周 3 mg/kg 的O药和每 6 周 1 mg/kg […]

来自生命的力量，来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 她笑得像个童真的小女孩。      第6期     长达30余年的抗癌史，奇迹在咚咚 Impression 她   你们应该没想到吧，一个癌症晚期带瘤生存的病人，还能自己买菜，做饭，到处逛，还晒朋友圈。她就是咚友will_670的老妈子。这个老妈子，一脸仁爱慈祥，动作柔缓而坚定，看不出上天给她磨难的痕迹，也许这就是她所说的：向死而生。 我们本期的主人公是咚友“will_670”的妈妈。“别人家得一种肿瘤，就治疗得死去活来的，我母亲得了三种，打退一种就再来一种，跟在打怪一样，鼻咽癌已经治愈三十年了，弥漫大B淋巴瘤骨转移结疗十年，软组织肉瘤五年，病史简直精彩到可以出传记了。说真的，妈妈这个心态真的很重要，要不然真活不了那么久。”咚友will_670在咚咚说说中对妈妈的病史记录。让我们来读一读这篇精彩的传记。   我们聊一聊 基础信息    Info 女 60岁+  鼻咽Ca IV期并淋巴结转移   化疗   放疗 弥漫大B淋巴瘤IV期并骨转移  CR 横纹肌肉瘤   免疫治疗    副作用  基因检测 MSI-H，TMB-H Q 白茶：前一段时间看到您发妈妈的视频，妈妈目前病情状况和身体状态怎么样？ will_670：目前病情处于进展阶段，免疫治疗PD-1在去年应用后，已耐药。当前体力状况还可以，自己能买菜做饭，早晨做做操，白天看电视看书，午间做一下家务。 Q 白茶：一个人先后抵抗三种肿瘤，半辈子与癌共舞，却能表现得如此出色，真的太了不起了！妈妈是怎样的人呢？她是如何看待疾病的吗？ will_670： 我母亲属于性格较为开朗，生活中较为乐观的人，遇事也比较想得开。   我母亲在1992年7月确诊鼻咽癌IV期，2012年11月确诊弥漫大B淋巴瘤IV期并骨转移，2016年6月确诊软组织肉瘤（放疗后诱发的横纹肌肉瘤）。   她本人与肿瘤相伴半生，已不再恐惧与彷徨，更多的是乐观面对，不盲从，相信医学，到正规的公立医院找专业医生，听从专业医生制定的治疗方案，积极配合。   她好多次都和我提到，经历了这么多，鼻咽癌放疗后可以CR，淋巴瘤化疗后也可以CR，这次肉瘤虽然没那么幸运，但是对抗了五六年，也已经很知足了，觉得内心也不害怕了，见招拆招，过好每一天比较重要。 Q 白茶：她自己是如何去和疾病作斗争的？治疗配合程度如何？ will_670：我母亲治疗配合度算比较好的，并且会遵医嘱进行治疗后的常规随访检查，比如淋巴瘤结疗后，每三个月随访检查1次，一年后每半年1次随访检查，都能按期进行，这样做能便于及早的发现问题。在化疗治疗过程中，按照医生制定的化疗周期，每21天一周期进行，有问题都及时与主管医生联系，医患合作很愉快。 在治疗中，营养的辅助也非常重要，倒没有说刻意去补充营养保健品等，但基本的维生素，蛋白质都是吃得很足够，她也认为有足够的体力和营养才能耐受下一阶段的治疗强度。除了西医治疗，还会辅助中医中药的治疗，提高免疫力。 Q 白茶：可以简要介绍一下治疗的过程吗？ will_670：母亲在1992年7月确诊鼻咽癌IV期并淋巴结转移，经过40余次放疗后CR，后定期随访至今； 2012年11月确诊弥漫大B淋巴瘤IV期并骨转移，经过化疗+靶向的治疗方案，方案为R-CHOP，八个周期，期间应用唑来膦酸抗骨破坏治疗，后CR； 2016年4月因定期随访中发现颈部病灶，怀疑淋巴瘤复发，进行活检病理，病理结果提示为梭形细胞肿瘤，非淋巴瘤，后经多次病理会诊，确诊为软组织肉瘤（放疗后诱发的横纹肌肉瘤）。 经过2016年7月手术，后复发，2017年8月再次手术，再次复发，2020年4月第三次手术，期间除三次手术外，未在使用任何治疗方式，由于病灶反复复发，且不再适合手术，于2020年12月进行华大基因的肿瘤基因检测，发现有BRCA1/2等基因突变，及较明确的免疫治疗指征（MSI-H、TMB-H），开始应用帕博丽珠单抗单药100mg，累计使用八个周期后耐药，目前进行PRAP抑制剂（帕米帕利）单药维持治疗。 Q 白茶：请您介绍一下妈妈免疫治疗治疗效果如何？期间遇到的副作用有哪些？如何处理的？ […]

随着免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域遍地开花，小细胞肺癌（SCLC）也逐步迈入免疫时代。近年来，从后线到维持治疗再到目前的一线治疗，免疫治疗不断革新着SCLC的治疗格局。 广泛期SCLC（ES-SCLC）始终面临着2年生存率不足5%的“魔咒”[1]，同时SCLC作为肺癌恶性程度最高的一种，在疾病发展轨迹中承受着更为严重的症状负担，并可能会对身体、认知、情感和社会功能产生实质性影响，因此亟需有效且能保障生活质量的治疗手段。“医学界”诚邀达拉特旗人民医院秦琼教授对SCLC免疫治疗进展以及发展前景进行深度剖析。 01 不断推进，免疫治疗改写 SCLC治疗格局 1999年LANCET发表文章首次揭示了机体免疫情况与SCLC患者生存之间的关系——自身免疫反应可抑制肿瘤生长[2]，近年来的研究不断揭示了其潜在作用机制[3]：   SCLC具有较高肿瘤突变负荷（TMB）：吸烟、体细胞突变、肿瘤特异性新抗原； SCLC具有高免疫源性：神经系统副瘤综合征（NPS）与免疫系统强相关性，发生NPS预后好； SCLC预后与免疫细胞有关：巨噬细胞、TILs、Treg、MDSC影响预后生存。 从SCLC二线治疗及以上的探索开始，研究者近年来步步推进免疫治疗联合化疗的应用时机，直至目前的一线治疗以及局限期巩固治疗。但遗憾的是，虽然PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂同为免疫检查点抑制剂，但截至目前仅有两个PD-L1抑制剂阿替利珠单抗以及度伐利尤单抗获批SCLC适应症：   SCLC后线及维持免疫治疗方面，2016年发布的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的CheckMate-032研究OS结果为阴性；2020年发布的纳武利尤单抗±伊匹木单抗维持治疗的CheckMate-451研究OS未达到预期终点；KEYNOTE-028以及KEYNOTE-158研究结果则提示帕博利珠单抗三线治疗OS获益有限。   SCLC一线治疗临床研究中，2019年发布的帕博利珠单抗KEYNOTE-604研究未达到研究终点，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上发布的纳武利尤单抗EA5161研究OS也为阴性结果。   与PD-1抑制剂在SCLC治疗领域遇到的“挫折”不同，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的IMpower133研究和度伐利尤单抗的CASPIAN研究OS结果均显示出显著的统计学差异，意味着患者能够从中获益并延长生存期。 因此，2019年3月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿替利珠单抗治疗SCLC，2020年3月30日，FDA批准度伐利尤单抗联合化疗（依托泊苷加卡铂或顺铂）用于ES-SCLC成人患者的一线治疗适应症。至此，SCLC一线免疫治疗正式拉开序幕。 02 从研究设计上看SCLC 一线治疗研究有何不同？ IMpower133研究[4]是一项随机、双盲、多中心III期临床研究，入组条件为未经过系统治疗患者，并允许纳入接受治疗后无症状脑转移患者。最终IMpower133研究纳入403例初治的ES-SCLC患者，一组先进行4个周期阿替利珠单抗+依托泊苷+顺铂（EP）方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；另外一组EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。 CASPIAN研究同为一线治疗研究，但研究设计有所不同。CASPIAN研究中化疗方案允许选择卡铂或顺铂，且将不同的铂类化疗药物选择作为预先设计的分层因素。对照组允许最多使用6个周期EP方案，比较符合临床实践；在试验组，允许最多联合4个周期化疗，主要考虑到化疗联合免疫的毒性管理方面的循证医学的数据偏少。目前指南推荐4-6个周期EP方案作为标准疗法，在临床实践中，由于SCLC对化疗敏感，因此如果患者可耐受化疗，临床医生则会考虑6个周期化疗，因此CASPIAN研究中对照组中有57%的患者接受了6个周期的化疗。 PCI在ES-SCLC中的应用仍存在争议，但目前指南推荐对于获得完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的部分患者可考虑使用PCI。在CASPIAN试验中，仅对照组允许选择PCI，而IMpower133研究则允许两组在维持治疗阶段进行PCI。 03 IMpower133研究表现如何？ IMpower133最终研究结果显示：与标准治疗相比，阿替利珠单抗+EP延长了中位OS（12.3月 vs 10.3月，HR=0.70，95%CI 0.54-0.91，P=0.007）和中位PFS（5.2月 vs 4.3月，HR=0.77，95%CI 0.62-0.96，P=0.02），疾病进展风险降低 23%，且两组患者3/4级不良事件（AE）的发生率相似。 基于IMpower133研究的突破性成果，2020年2月，阿替利珠单抗联合化疗在中国获批用于ES-SCLC的一线治疗，中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌指南也已经将该方案作为ES-SCLC的初始治疗Ⅰ级推荐[8]。 04 CASPIAN研究表现如何？   CASPIAN研究疗效结果显示，数据截止到2021年3月27日，中位随访时间为39.4个月，成熟度为86%。与EP组相比，度伐利尤单抗+EP组持续显示出OS显著改善：HR为0.71（95%CI 0.60-0.86；p=0.0003），度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月；2年OS率为22.9% vs 13.9%；3年OS率为17.6% vs 5.8%，显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，与EP组相比，长期OS获益优势明显[4]。 不仅如此，CASPIAN研究在中国共28个研究中心入组了123例未经治疗的ES-SCLC患者，结果表明，中国队列与全球数据有一致的获益趋势，中位OS长达14.4个月，成为目前唯一*证实在中国SCLC人群中有获益的PD-L1抑制剂[5]。   此外，CASPIAN研究还展现出了以下获益特点： 全亚组获益：亚裔人群亚组、脑转移亚组、肝转移亚组等均呈现出与总体人群的一致获益趋势。同时在探索性亚组分析中显示，PFS超过12个月的患者，24个月的OS率达到了77%。 短期&长期获益均提升：度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组的ORR分别为67.9%和58.0%，缓解率提升了10.3%；度伐利尤单抗联合化疗组的患者12个月持续缓解（DoR）率为23.2%，EP组仅为7.3%。 脑转移患者的疗效良好：脑转移亚组患者中，与化疗组相比，度伐利尤单抗+化疗组显著改善ES-SCLC脑转移患者的OS（12.0个月 vs 8.8个月，HR：0.69）。且试验组患者均未接受PCI治疗，而对照组单纯化疗组的患者则选择性地接受了PCI治疗。 同时保障生存时间和生存质量：度伐利尤单抗联合EP组较EP组在食欲减退改善方面有统计学显著差异，这可能反映了度伐利尤单抗在改善疗效的同时，没有明显增加毒性。而在EP中加入度伐利尤单抗后至首次恶化时间（TTD）延长，可能反映了在该治疗组中观察到的更长的OS、PFS和反应持续时间。 […]

3月30日，国际医师节。 在疫情肆虐的当下，这个医护们的节日更显得充满意义。在这里，咚咚要向所有身着“白色战袍”，奋斗在与病魔抗争一线的所有战士们，献上一份最真挚的祝福。 是你们向着病魔肆虐之地执着逆行的身影，让我们更加理解白大褂下肩负的使命与责任，也更加理解了医生们发下的《希波克拉底誓言》与中国医师誓言背后的决绝与担当。 向你们致敬！ 作为一个专注癌症科普的媒体平台，今天我们的主角是所有与癌症抗争的癌症医生们。他们也是普通人，但面对病魔，他们为癌症病人们扛起了治愈与生存的所有期待。 在医疗领域有着这样一句戏言：癌症医生是所有医生中幸福感最低的，因为他们没有一年以上的患者朋友。在过去，癌症医生们确实面临这样的窘境：治疗手段的缺乏，让晚期癌症患者的平均生存期很难超过一个月，医生与患者们要共同面对的，更多是针对癌症束手无策的无奈。 而现在，时代彻底改变了。 国内顶尖的肺癌专家，吴一龙教授这样形容癌症治疗巨大的转变：“过去我们经常说只有一年的朋友，那是化疗时代；有了靶向治疗之后，我们有很多两年的朋友，甚至有5年的；而到了免疫治疗时代，我们可能有一部分长久的朋友了。” 我们可以拥有长久的朋友了。这句话反复琢磨，有种让人感动的力量。 “对癌症患者的整体生存率提升，有两个非常重要的问题，一是找出大量癌症早期的患者；二是对晚期患者的有效治疗。”吴一龙对癌症治疗非常有信心。“过去肺癌患者早中期和晚期数量是4：6，现在倒过来了，一大半是非常早期；占40%的晚期患者，有了靶向治疗，又有了免疫治疗。” “早期和晚期，两个轮子往前推动，将大大提升癌症5年生存率，甚至‘治愈’。”吴一龙教授说，《“健康中国2030”战略目标》提出“癌症的5年生存率要提高15%”，肺癌领域到2030年应该能轻松实现。 我们也期待着这一天，让癌症医生的朋友们，能越来越多的实现长期生存，实现治愈。 1 曾被认为“擅用假药”的医侠 开启了肺癌靶向时代新篇章 癌症治疗发展30年，循证医学的起步直接开启了全新的治疗时代。 循证医学替代了经验医学，让肺癌的化疗、靶向治疗和免疫治疗等里程碑药物不断迭新，建立了全新的肺癌治疗体系。 30年来，循证医学带来最重要的进展之一就是靶向治疗的突破。在2000年以前，医生们对肺癌仅仅只有三板斧：手术、化疗、放疗。在仅凭经验治病的年代，晚期肺癌患者的平均生存期不超过6个月。而如今，部分EGFR突变患者生存期可超过5年，达到“临床治愈”的条件。 不管是循证医学的进步，还是肺癌靶向治疗的开启，都离不开一位关键人物——吴一龙，一位骨子里都是侠义与浪漫的“医侠”。 2000年，一个国际性的癌症大会上，肺癌新药易瑞沙精彩亮相。虽然当时人们并未明确它的靶点及靶向治疗作用，但这个新药独特的作用机制仍给参会的吴一龙留下了非常深刻的印象。 产生了兴趣，便开始了研究，吴一龙对易瑞沙的了解愈发深入。一年后，当一位患者向他求助是否有新药能控制病情时，吴一龙把药物情况做了大致介绍，患者反复权衡后，决定一试。 中国的第一颗肺癌靶向药，就这样通过“患者救命急需，进口少量自用药品”的名义开启了它的“治愈”之旅。 事实上，无论是吴一龙自己还是业界前辈们都明白，在国外并未上市，仍处于临床试验阶段的易瑞沙被贸然用在患者身上，与“擅用假药”无异。吴一龙被一些前辈挂上了“无法无天”、“不遵指南”、“擅用假药”的评价。 或许是运气使然，这位服用“假药”的患者病情大幅缓解，甚至远远超过了化疗的效果。这让吴一龙大受鼓舞。在2001年-2004年之间，又有145位患者不声不响的开始服用“假药”，35.5%的患者产生了明显疗效。 前所未有的疗效，再加上明显降低的副作用，吴一龙明白，一扇肺癌治疗新的大门即将被推开。细致分析了患者情况，他发现所有患者中，年轻的、不吸烟的女性患者有效率明显高于其他人群，这让他产生了猜测：是否易瑞沙是单独针对某一个特定群体而有效的？ 说来也巧，就在这个时候欧美传来消息，易瑞沙在欧美人群的临床试验中基本没有产生任何疗效，即将被踢出抗癌药队伍。明显与自己试验不同的结论，让吴一龙更加明确了一点：易瑞沙单独针对特定人群起效，可能不同种族间存在明显的差异。 治疗的有效，激励着患者，也鼓舞着医生。吴一龙说，临床医生要有理性的逻辑思维，也要有感性的认识，后者来源于有效的病人，“当年我做EGFR突变也是感性认识，我治疗的病人有那么好的效果，美国说它没效果，这怎么能行呢？ 于是，2006年，吴一龙教授与香港的莫树锦（Tony Monk）教授牵头，中国药物临床史上最重要的临床试验之一——IPASS开启了。历时三年时间，这个试验证明了易瑞沙是中国肺癌人群的“特效药物”，患者（无论任何人种）在确诊后首先进行基因检测，检测结果如果有EGFR突变，则服用易瑞沙，有效率超过90%。 这个试验，创造了中国学者历史上的很多个”第一“。它奠定了我们目前的肺癌治疗模式：首先确定肺癌分型，之后进行基因检测，根据基因结果确定治疗方案。 以易瑞沙为开端，人们真正抓住了癌症基因突变这一“阿克琉斯之踵”，肺癌靶向治疗的大幕自此开启。 EGFR抑制剂的关键药物和临床数据 随后，不计其数的肺癌靶向治疗临床试验开启，ALK、HER2、KRAS、CMET、ROS1、RET、BRAF等等一系列肺癌靶点暴露出来，成为我们精准狙击的目标。 如今，当患者确认非小细胞肺癌后，超过50%的患者都能通过基因检测确定可用药的突变，大幅缓解病情。其中，EGFR及ALK突变药物如今已发展到第三代，用药后缓解时间超过5年的患者比比皆是。 癌症30年，以肺癌为代表的靶向治疗正在朝着我们不能想象，更加光明的未来航去，我们也会寄予更多希望在肺癌的靶向治疗之上，为患者们带来更好的治疗。 2 手术、化疗、放疗各有突破 矩阵治疗方案精准狙击肺癌 除了靶向治疗是30年来的新生事物外，曾经的抗癌“三板斧”，如今也早已发生了天翻地覆的变化。 手术方面。经验医学向循证医学的进步，我们发现了某些情况下手术的生存期比不手术更短，推翻了原有手术+放疗的固定模式，更是通过循证医学，我们制定了更加明确精准的TNM分期指南，不再重现过去“随缘”开刀的落后做法。而更多手术新技术的诞生，让我们能把手术对人体的损伤降至最低：微创手术的诞生与普及、达芬奇机器人手术精妙至毫厘的手术切除，都是我们手术方面取得的重大进展。 达芬奇手术机器人 化疗方面。我们改变了人们对化疗固有的“杀敌一千，自损八百”的既有印象。起源于“芥子气”毒气的化疗一直以来给人们带来的印象都是一把双刃剑。在控制癌细胞的同时，也会把自己斩得遍体鳞伤。这三十年来，我们在化疗药物的研发上下足了功夫，肺腺癌常用的化疗药物培美曲塞成为了一线药物，在用效率提升的同时副作用大幅降低，给人体带来的伤害被降到了最低；铂类双药联合治疗成为肺癌一线方案，联合血管抑制剂贝伐单抗后，化疗也成了副作用可控的抗癌“绝杀”。 放疗方面。质子重离子放疗技术的诞生，则成为了近三十年来放疗领域最大的突破。目前在我国上海，质子重离子放疗对特定癌症病情的治愈率超过了90%。通过其独有的“布拉格峰”效应，质子重离子能在不损伤人体正常组织的基础上达到杀灭癌细胞的最大剂量，从而实现“斩草除根”；立体定向放疗SBRT技术，完全可以媲美外科切除手术，为不能耐受手术的部分患者带来了新的治疗方式；此外，和免疫治疗的联合也成为了放疗目前发展的重点方向之一。 3 免疫治疗，彻底治愈癌症的 最后一声发令枪 肺癌治疗30年，谁都无法忽视“免疫治疗”四个熠熠生辉的大字。 免疫治疗的诞生，被称为癌症治疗史上最重要的突破也并不为过。从免疫治疗诞生这一刻起，人类真正推开了癌症治愈的大门。由人类体内自身突变产生的疾病，最终也要经由人类自身免疫解决。 除了我们熟知的PD-1抑制剂以外，Lag-3抑制剂、CTLA-4抑制剂、CAR-T治疗、TCR-T治疗等等一系列都属于免疫治疗。它们头上的桂冠包括了2018年诺贝尔奖、2016年《科学》杂志评选人类年度重大进展榜首，以及各类科学、医学奖项。就算是这些桂冠，也远远无法概括免疫治疗为人类带来的抗癌进步。 以PD-1抑制剂为例，它将晚期肺癌患者的5年生存率从4%提高到了16%，帮无数患者跨过了“生”与“死”的鸿沟。详情参考：权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” 那么，这个史上最强的抗癌药物到底是怎样通过人体免疫起效的？又到底有多神奇的效果？ 免疫抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。 简单来说，肿瘤细胞为了逃避人体免疫的追杀，在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白，这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合，就会让人体免疫产生“这是自己人”的错觉，从而放过肿瘤细胞，任其疯狂繁殖。 通过使用免疫抑制剂，PD-1与PD-L1无法结合，肿瘤细胞的伪装就会被免疫细胞果断识破，持续对其追杀，从而达到病情缓解。详情参考：视频丨最火抗癌药PD-1是怎么治愈癌症的？ […]

今天，我们来说说近年来免疫治疗中最火热的疗法之一，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。 正常人体内的癌细胞可以被及时清理，而癌症患者体内的癌细胞却“四处豪横”，把正常细胞的空间和营养“据为己有”。CAR-T细胞疗法简单来讲，通过特殊的基因工程手段体外修饰改造后使T细胞“全副武装”，接着这部分细胞回输到患者体内，实现识别、杀死癌细胞的治疗效应。 CAR-T细胞这一创新型免疫治疗已被证实在血液系统恶性肿瘤取得显著疗效，而实体瘤一直是横亘在CAR-T细胞疗法面前的一大阻碍。 日前，顶级医学期刊nature medicine发布了CAR-T之父Carl June最新研究，也是首个CAR-T治疗实体瘤临床研究结果。这一研究也为大家带来了久违的好消息：CAR-T细胞疗法治疗实体瘤不再是停留在理论与展望层面的事情，而是实实在在地进入了前列腺癌治疗的Ⅰ期临床研究，并且证实了抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）这一实体瘤是安全可行的。 研究发表截图 01 新的探索仍在继续 转战实体瘤，CAR-T细胞疗法做了哪些努力？ 在一些小型研究和个案报道中，CAR-T细胞疗法在包括间皮瘤、肉瘤、胃癌和胰腺癌等在内的肿瘤中显示出了有希望的疗效。 2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队齐长松博士报告了一项CLDN18.2靶向CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤患者的研究。结果显示，该疗法在难治性CLDN18.2+消化系统肿瘤患者中显示出可接受的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性。 这无疑给攻坚实体瘤起到了鼓舞作用。但，过去并没有一项研究表明，CAR-T细胞疗法能够像在血液系统恶性肿瘤中那样，给实体瘤治疗带来变革性的影响。 尽管实体瘤治疗久攻不下，新的努力和探索却从未止步。既往研究人员发现，PSMA在mCRPC中高度表达，是一种有希望用于免疫治疗的肿瘤相关抗原。然而，CAR-T细胞疗法付诸mCRPC的治疗还面临着免疫异质性肿瘤微环境（TME）的挑战。mCRPC中TME以转化生长因子-β（TGF-β）水平显著升高为特点，可能限制工程化T细胞的治疗潜力。 nature medicine发表的研究带来了振奋人心的结果。研究团队开发的这款 CAR-T 疗法，以PSMA为靶点，同时对CAR-T进行了优化设计，以表达 TGFβRDN，从而通过阻断TGF-β信号转导以增强患者的抗肿瘤免疫。 这项临床研究纳入了18名mCRPC患者，其中13名接受了4个剂量水平的治疗。主要研究终点是安全性和可行性，次要研究终点包括CAR-T细胞分布、生物活性和疾病反应。 研究报告了以下几项重要结果： 该抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤是安全可行的。 在至少1名患者中观察到相当大的疗效，并在另外3名患者的冷肿瘤微环境中观察到额外的治疗活性。而且，抗TGF-β CAR-T细胞减少了肿瘤中的TGF-β信号转导。 13名患者中有5例发生≥2级CRS，有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降≥30%。 比较遗憾的是，其中1名患者出现大量克隆CAR-T细胞扩增、前列腺特异性抗原（PSA）下降>98%，并在之后死于败血症引起的器官衰竭。   与治疗相关的严重不良事件（AE）的总结 02 CAR-T进军实体瘤，曾经道路坎坷 我们看到了CAR-T细胞疗法治疗实体瘤取得的重大突破，但举步维艰的过去同样值得铭记和反思。   2021年6月初的突发事件便给CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域点燃的希望之火泼了一盆凉水。2例接受靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA) CAR-T细胞疗法的患者，出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）而致研究折戟。在治疗的一开始，CAR-T细胞疗法已经显示出了出乎意料的疗效，在短短几天内，受试者的前列腺特异性抗原（PSA）大幅下降。 Endpoints News新闻截图 研究人员观察到的ICANS与细胞因子风暴有点类似，一大典型变化是，患者会出现细胞因子升高。尽管ICANS的发生率通常低于细胞因子释放综合征（CRS），但据相关报道，仍有多达一半接受CAR-T细胞疗法的血液系统恶性肿瘤患者会发生ICANS。加之人们对ICANS的确切潜在病理生理机制知之甚少，处理严重患者十分棘手。 2021年7月，《柳叶刀-肿瘤学》发表的《CAR-T细胞疗法用于实体瘤》的社论对该疗法拓宽治疗实体瘤的探索所遭遇的重重阻碍做了一番阐述。 社论发表截图 这份社论指出：实体瘤分子复杂性的增加和良好抗原靶点的缺乏成为CAR-T细胞疗法开发的巨大障碍，其中最困难的是理想靶抗原的识别。其措辞恳切，认为CAR-T细胞疗法未来发展道阻且长，同时也为研究方向指了明路。 在癌症这场与生命的较量中，没有一种细胞能完全做到 “独善其身”。与血液系统肿瘤通常表达一种单一的、特定的肿瘤相关抗原不同，实体瘤具有具有显著的抗原异质性。而且，一部分与实体瘤相关的抗原同样在健康细胞上表达，增加了脱靶不良事件的风险。尽管CAR-T细胞疗法应用的特殊基因改造技术可以帮助规避这种风险，但并不是万无一失的解决方案。 显然，本次nature medicine发表的这项研究在实体瘤治疗领域具有里程碑式的意义。   癌症治疗发生历史性变革，免疫治疗可以说是一位“大功臣”，但是，前列腺癌患者却未能从中受益。这次发表的临床研究结果证实了靶向PSMA的抗TGF-β的CAR-T细胞疗法的可行性和安全性，给了CAR-T细胞疗法攻坚前列腺癌等实体瘤继续走下去的动力。   同时，这项研究为CAR-T细胞疗法治疗mCRPC患者的下一个临床研究设计提供了依据。研究人员指出：“未来的研究应寻求提高临床疗效的途径，同时纳入增强的毒性缓解策略，以改善治疗窗口。”   03 前列腺癌临床实践的 CAR-T“风暴”已然掀起 说完研究本身，医学界肿瘤频道特邀上海市第十人民医院泌尿外科杨斌教授来谈谈CAR-T细胞疗法如何更“接地气”地影响前列腺癌治疗的临床实践。   […]