免疫治疗

与汤教授一起聊聊肺癌免疫治疗那些事儿

案例解析：有多个驱动基因突变的情况下，应该打击哪个？

免疫治疗疗效预测血检又进一步

“免疫治疗”，不只PD-1/PD-L1抑制剂

免疫治疗，一文读懂

2018年7月25日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（中文商品名可瑞达，英文名Keytruda）上市，针对的适应症是经过系统治疗的晚期黑色素瘤。 这意味着这款风靡全球的抗癌药正式登陆中国，患者在家门口就能用上最先进的药物，我国的肿瘤治疗真正进入了“免疫K时代”。 这一刻，对于我国数十万肿瘤医生和1400万深陷癌症泥潭的患者群体而言值得永远铭记：攻克癌症，我们又多了一个利器。 可以预见，以PD-1抗体为代表的癌症免疫疗法将为我国癌症患者带来无法想象的帮助。所幸，咚咚和无数咚友一期见证了中国肿瘤“免疫K时代“的来临。Keytruda（俗称K药）是由老牌制药公司——默沙东公司研发生产的抗肿瘤药物，学名叫帕博利珠单抗（Pembrolizumab），属于PD-1抑制剂的一种，是目前最成功的的癌症免疫治疗药物，也创下了中国进口抗肿瘤生物制剂最快审批记录。 （2015年9月，K药被批准用于恶黑一线治疗） 癌症免疫治疗——持续一个世纪的探索 这瓶姗姗来迟的药物为什么能创造这么大的治疗奇迹，还要从癌症免疫治疗说起： 100多年前，免疫治疗先驱者——威廉·科利发现了一位因感染而自愈的癌症患者，开启了免疫治疗的探索。一个世纪以来，无数科学家在这条路上“摸爬滚打”，却始终没有大突破。 直到2012年，随着华人科学家陈列平等的关键研究，免疫调节药物——PD-1抑制剂吸引了全世界的目光：针对晚期无药可用的黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌，PD-1抑制剂的有效率高达28%、18%和27%。这项临床研究发表在全球最权威的《新英格兰医学杂志》上[1]，它的出现彻底扭转了人们对于“免疫治疗对癌症无效”的观点。 2013年，美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为“年度科学最大突破”[2]。 2014年9月，PD-1抑制剂Keytruda被美国FDA批准用于晚期恶性黑色素瘤患者，在接下来的几年里，FDA陆续批准了多个抑制剂上市，用于包括肝癌、非小细胞肺癌和胃癌等癌种的治疗。 2015年10月,Keytruda荣获2015美国盖伦奖(Prix Galien Award) 最佳生物技术产品奖(Best Biotechnology Product)。该奖项被誉为医学界的”诺贝尔奖”, 用以表彰对人类健康带来深远影响的接触新药发现, 是药物研发领域的最高殊荣[3]。 至此，一个通过调节免疫系统治疗肿瘤的全新时代开启了，治愈肿瘤，不再是梦。 PD-1抑制剂-肿瘤治疗史上最大的突破 作为癌症免疫治疗的代表，PD-1抑制剂是最近十年，肿瘤治疗领域最大的突破：它彻底打破了传统的癌症治疗模式，针对多种肿瘤都有效果，并且有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年，将癌症变成慢性病已经是梦想照进现实。PD-1抑制剂到底有多牛，我们直接用数据来说话：2017年2月，在ASCO-SITC会议上，研究人员经过分析后发现[4]：针对PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者，使用Keytruda治疗后，预计五年生存率将达到21%-25%，而接受传统治疗只有3%-4%。 2018年6月，在全球最权威的美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，研究人员公布了一组重磅研究成果[5]：经过长达5年的随访，晚期恶性黑色素瘤患者经过PD-1抑制剂治疗后，五年生存期率实现了数倍的提升，达到了34%，而传统治疗只有12%-16%。 这些临床数据，堪称肿瘤治疗史上最大的进步，让部分癌症患者实现了五年的长期生存。 对于癌症免疫治疗，国内肺癌治疗泰斗-广东省人民医院的吴一龙教授指出，“这在以前都是不敢想的。” Keytruda——屡创奇迹的抗癌药 到目前为止，美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抑制剂上市。这其中，Keytruda应该是最“抢风头”的一个，从上市起就一直在创造奇迹，颇有惊天地泣鬼神开辟新时代的味道： 1：治好了脑转移的美国前总统卡特 老爷子已经90多岁了，不幸得了黑色素瘤，而且转移到了脑子和肝上，属于极度高危的肿瘤患者。按照传统的治疗手段，可能没有太多时间了。不过，经过Keytruda+放疗，老爷子奇迹般的治愈了，全身肿瘤消失。卡特的明星效应，也让全世界看到了免疫治疗的潜力。详情参考：药不能停？美国前总统卡特与PD-1抗体愉快说再见 2：破天荒的一次获批15种肿瘤适应症 2017年5月23日，美国FDA宣布：加速批准Keytruda用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者，有效率40%以上——这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物，而且是成人和儿童通吃，Keytruda再次创造历史。详情参考：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤 3：第一个跻身肺癌一线治疗的免疫治疗药物 在肺癌治疗领域，Keytruda一直都是开拓者，它首次证明免疫治疗可以显著延长肺癌患者的生存期，具体数据如下图。目前，美国FDA已经批准：Keytruda可以单药用于PD-L1强阳性肺癌患者的一线治疗，或者Keytruda联合化疗一线用于所有非鳞非小细胞肺癌患者。 详情参考： 千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！ ASCO药讯：重大突破，PD-1抑制剂改写肺癌治疗方案，更多患者将受益！ 截至发文时, Keytruda在美国和欧洲已经斩获12项适应症, 而且还有700多个临床试验正在进行, 给我们带来足够的想象空间。   所以，我们可以认为：Keytruda是免疫治疗药物中的“领头羊”。 PD-1抑制剂为什么这么神奇？ 说了这么多，这个被吹的神乎其神的“抗癌神药”，到底是怎样通过人体免疫起效的？ PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。   简单来说，肿瘤细胞为了逃避人体免疫的追杀，在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白，这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合，就会让人体免疫产生“这是自己人”的错觉，从而放过肿瘤细胞，任其疯狂繁殖。 通过使用PD-1抑制剂，免疫细胞表面不再产生“PD-1”蛋白，PD-1与PD-L1无法结合，肿瘤细胞的伪装就会被免疫细胞果断识破，持续对其追杀，从而达到病情缓解.详情参考：视频丨最火抗癌药PD-1是怎么治愈癌症的？ ‍更多关于PD-1抑制剂的科普资料，请参考： PD-1、免疫治疗究竟是什么，为什么这么神奇，有请免疫学界最高奖获得者陈列平教授为我们解答☞我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 PD-1对哪些肿瘤患者效果特别好，怎么预测，怎么用，副作用有哪些，请看☞关于PD-1使用的十大问题 在过去的2017年，PD-1抑制剂有哪些前沿进展，参考☞PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！   […]

被临床研究排除在外的特殊人群的免疫治疗预后如何？

给生命以时光

哪些指标可以预测PD-1抗体的疗效，你知道吗？

化疗-靶向-免疫治疗，带癌长期生存已成为现实

被告知只有3个月生命，经过“最前沿、最高端、最个性化”的治疗手段，她实现了临床治愈，肿瘤消失了。   故事的主人公叫Judy Perkins，是一位晚期乳腺癌患者，今天是关于她的治愈故事，她的治疗经历被发表在权威的《Nature Medicine》杂志[1]，BBC也专门进行过报道。 跟一般的患者不同，Judy同时使用了三种前沿的癌症免疫治疗手段，这可能是人类目前能够达到的极限，或许，这就是几十年后癌症治疗模式的缩影： 1：PD-1抑制剂。毫无疑问，PD-1/PD-L1是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，全世界已经有几十万癌症患者受益，国内也已经获批上市，参考：PD-1抑制剂Opdivo在中国获批上市了！ 2：免疫细胞治疗。乍一看，很像魏则西用过的“骗术”，实则千差万别。这是目前最前沿的癌症治疗技术：从肿瘤组织中精心挑选“战斗力极强”的免疫细胞，在实验室扩增之后回输到患者体内，我们称之为基于neoantigen的细胞治疗。这种方法已经治愈了一位极度高危的胆管癌患者Melinda Bachini，关于Melinda以及这种方法的介绍请参考：洪荒之力：新技术治愈晚期肿瘤患者 3：细胞因子药物IL-2。它是最早获批的免疫治疗药物，在1992和1998年就被美国FDA批准用于晚期肾癌和恶黑，有效率15%-20%左右，能使10%-15%的癌症患者活过5年。不过，由于副作用实在太大，并没有被广泛采用。参考：ASCO新药快讯：明星抗癌药NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？ 这三种前沿的药物+全世界最权威的免疫细胞治疗专家Steven A. Rosenberg（外号R博士），一起实现了这惊天逆转，把癌细胞从这位晚期癌症患者体内清除掉了。下图就是R博士，一位慈祥的老爷爷，IL-2就是他年轻的时候推动上市的。 2003年，Judy确诊乳腺癌，经过手术切除，她感觉良好，一度认为自己“完全战胜”了癌症。 2013年，Judy发现了一个新的肿块，经过医生诊断，癌细胞又卷土重来并且扩散了，她成了一名晚期转移的癌症患者，预后很不好。无奈之下，她只能进行一轮又一轮的化疗（白紫、希罗达、长春瑞滨、多西他赛等），有的有效有的无效，同时参加了所有她能找到的临床试验。最终，肿瘤还是继续长大，肝上的肿块跟网球一样大。 用通俗的话来说：她已经无药可治，最多还有几个月可活。 2015年，走投无路的Judy参加了美国美国国家研究院（NIH）的一个创新性的临床试验（代号：NCT01174121），最后再搏一把。这个临床试验是利用癌症患者自身的免疫细胞攻击肿瘤，由R博士主导。经过基因测序-细胞筛选-细胞扩增等过程，医生最终回输了8.2X1010个细胞给Judy，在细胞回输前和回输后，也给她注射了PD-1抗体Keytruda和细胞因子IL-2药物。下面是具体的治疗方案： 在整个治疗过程中，最让Judy痛苦的就是IL-2的副作用，打了这个药之后浑身酸软无力、发高烧、打寒战等等。不过，疗效真的很惊人：6周之后，有的肿瘤已经缩小了51%；22个月之后，全身的肿瘤已经全部消失；到目前，Judy已经安全的度过了两年半。下面是细胞回输前和22个月之后的影像结果对比图，黄色箭头位置的病灶都消失了： 这项研究的负责人R博士说：Judy的全身病灶都消失了，这真的很神奇；目前为止，我们治疗了45位晚期无药可用的患者，7位有效，包括非常难治的肠癌、肝癌和宫颈癌等，有效率在15%左右；我觉得这项技术拥有治疗所有晚期癌症患者的潜力，我们一直在努力完善它。   咚咚点评   1：关于免疫细胞治疗。这将是接下来癌症治疗领域最受关注的前沿研究。包括Melinda和今天的Judy的例子，都直接证明了这条抗癌之路的光明前景，取得了之前根本无法想象的治愈效果。不过，目前，这类细胞治疗的技术难度很高，需要包括基因测序，肿瘤组织中免疫细胞培养、扩增、筛选等关键步骤，这类技术主要都是在美国发展，希望我国的制药公司们加把劲，迎头赶上这些具有核心竞争力的技术，别都盯着PD-1/PD-L1这些靶点，免疫治疗还有广阔的空间。希望有朝一日，我们的临床结果也能发表在世界顶级的杂志，得到全世界的认可。PS：全国CAR-T治疗的公司一大堆，都盯着CD19阳性的血液肿瘤；实体瘤方面，CAR-T还有很长的路要走。更多关于细胞治疗的资料请参考： 重磅：深度解析TIL细胞疗法 攻克实体瘤？什么技术这么嚣张！ 惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！） 2：关于PD-1抑制剂。到目前为止，PD-1抑制剂是最成功的免疫治疗药物，没有之一。美国FDA已经批准了PD-1抑制剂用于包括肺癌、胃癌和肝癌在内的十余种肿瘤，无数人受益于它。同时，PD-1抑制剂Opdivo已经在国内获批上市，估计再过俩月患者就能在家门口用上这种最前沿的药物。咚咚团队从2015年就开始进行PD-1抑制剂的科普，见证了这个新时代的带来，如果癌症患者有任何关于PD-1抑制剂的问题，欢迎下载我们的APP-咚咚肿瘤科查阅资料。 3：关于PD-1抑制剂在Judy这个例子中的作用。Judy可能是第一位同时使用了PD-1+免疫细胞治疗的患者（基于neoantigen）。根据目前的资料，我们很难评估PD-1抑制剂在Judy身上的效果。一般来说，大部分科学家/医生认为免疫细胞治疗才是根除癌细胞的主力军，至于PD-1到底多大程度上帮助了这些免疫细胞，我们没有指标进行评估。原理上来分析，PD-1的加入可能会进一步的提高这些回输的免疫细胞的功能。我们也希望PD-1抑制剂的加入会让细胞治疗如虎添翼，更上一层楼（15%的有效率略低）。 4：关于临床试验。对于大部分癌症患者来说，希望可以向Judy一样保持对新药和新技术的关注，有机会的话可以考虑参加临床试验。对于本文中描述的这种基于neoantigen的免疫细胞治疗，国内开展的很少。至少到目前为止，我们还没有在任何顶级医学杂志和学术会议看到相关的报道目前，坊间倒是有不少打着“免疫细胞治疗”的名称挂羊头卖狗肉的套路，希望癌症患者和家属擦亮眼睛。不过，国内有很多PD-1抑制剂的临床试验，有需要的患者可以及时根据这篇文章的介绍联系咚咚助手：临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用，这几种癌症患者不容错过； 最重要的一点：临床试验都应该是免费的。   参考资料： [1] Zacharakis, N. et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nat Med […]

肿瘤免疫治疗频传捷报，相信能为更多肿瘤患者带来新的生存希望！

感恩经历过这一切之后，还能陪伴父亲继续前行

最近文章留言中，常常出现一些基本概念和“似曾相识”的老问题。 肿标升高了不少，是不是耐药了呀？什么时候换药？ PET那么贵，是不是比CT好，要不要每次复查都做一个PET？ 基因检测，这么多公司，这么多套餐，选哪个好？ 贝伐单抗（或者索拉非尼/安罗替尼等）也是靶向药，是不是也要先做一个基因检测呀，测哪个基因？ 基因检测没有组织了，用血液代替靠谱么？ 这种时候，还是推荐咚友从最基础的文章开始看起：诊断癌症的第一天，就该知道的十件事 然后再扩展到基础但是更有针对性的文章： 破95%的抗癌骗局：就看这5句话 十大最常见肿瘤标志物：逐一解析 癌症基因检测，你最该了解的十大问题！ 肺癌治疗手册：做了那么多检查，你知道它们的用途吗？ 今天，我们再来做个汇总，针对咚友常问的问题，来个关键词对应回复。建议收藏本文，方便需要时快速搜索关键信息。 一、肿瘤标志物：数值仅供参考，动态变化更有意义 除了长在身体表面的肿瘤（如恶性黑色素瘤），大多数癌症都看不见、普通病友也摸不着，那么怎么知道疾病的发展情况呢？总不能天天跑医院去做CT吧，而且CT还有辐射。 因此，几十年来，医学家发现了许许多多的肿瘤标志物（顾名思义，就是用来代表肿瘤的东西），大多是血液里的蛋白质，比如CEA、CA125、CA199、AFP、CA153、SCC、NSE等。这些蛋白质，一般都是癌细胞分泌到血液里的，普通的细胞一般不分泌，因此可以通过血液中这些蛋白质的含量的高低，来判断肿瘤的大小和多少。 但是，这里面有三个问题： 1：并不是所有的肿瘤，都会分泌这些蛋白质。因此，存在一部分患者肿瘤已经很大，很晚期了，但是肿瘤标志物一直都是正常的。甚至，有的肿瘤，比如肉瘤等少见的软组织肿瘤，没有公认的合适的肿瘤标志物。 2：正常的细胞，并不是一定不分泌这些蛋白质。也就是说，正常人，在一些特殊的情况下，比如感染、炎症、剧烈运动等情形下，部分肿瘤标志物也会升高。这就造成了一大批健康人，体检的时候，发现一个肿瘤标志物，仅高出一点点（比如CEA正常值上限是5，某人是5.25之类），然后四处就医，反复检查的闹剧。 3：检测血液中蛋白质的含量，是一件不太容易的技术活。因此，肿瘤标志物的检测，不同的医院、仪器、方法，正常值范围可能是不一样的；相同的地方，同一份标本，连续测两次，可能的误差也是很大的。言外之意，CEA正常值是5，你才5.25，很可能只是测量误差，紧张个锤子！ 综上所述，对肿瘤标志物的建议是：数值仅供参考，动态变化更有意义，同时也要留意特殊情况。 健康人：体检发现单独一个肿瘤标志物升高，升高的幅度很小（比如在1-2倍以内），又没有什么症状——这种情况可以当做没看见，或者过一阵再复查。 举例说明：患者是多年的乙肝携带者，AFP升高了一点点（40多，正常值是25），查腹部B超没有发现问题；三个月后复查，AFP又升高了一点点（60多），B超、MRI没有问题；又过了三个月复查，AFP达到了90多，B超、MRI还是没有问题——最后，患者接受了一种有创的、略贵的检查：动脉造影！果然，在肝脏的一个角落，发现了一个5毫米左右的小结节，手术切除以后病理证实是非常早期的肝癌。 肺癌患者：其他癌症的指标升高，动态变化，有时候或许也有意义，要结合具体情况来看。 二、PET：该出手时就出手，不要过度医疗 常规的影像学，比如B超、CT、MRI等，只能看到肿瘤的大小、形状、位置等静态参数，但是不知道肿瘤到底是死是活，以及肿瘤的生长繁殖能力如何。这就会给一部分患者造成困扰，比如做了介入栓塞、射频消融的病友，2个月后复查，肿瘤几乎还是那么大，之前的治疗有没有疗效呢？另一方面，对于一部分特别焦虑的患者，肺部发现了癌症，那么脑子里、肚子里、骨头上有没有病灶呢？ 要想全身上下都查一查有没有肿瘤，同时还想知道肿瘤的战斗力、活性如何？光靠传统的影像学，是不够的。PET就是最近二三十年来发展的一种新手段，通过同位素标记葡萄糖。因为癌细胞要是活着，而且还在活蹦乱跳、生儿育女的话，它就一定需要消耗很多的能量，需要吃进去很多葡萄糖，从而会被标记上同位素。PET就是通过观察和计算，一定时间里身体某个部位摄取带有同位素标记的葡萄糖的多少，来反应这个部位是不是癌变了，如果是的话，肿瘤的活性如何。 这么好的东西，那是不是人人都应该做一个，是不是应该每个月都做一个？ 且慢，PET的确是挺好，但有三个弊端： 1：贵。普通的CT/MRI，一般千把块钱就搞定了，PET动辄七八千，近万的人民币就花出去了。 2：有辐射。PET-CT的辐射，大约是CT的4-5倍；核辐射，是会致癌的。 3：有的肿瘤，PET看不见，也是会漏掉的。比如消化道的较小的肿瘤，PET有可能漏诊。 综上所述，建议结合病情需要，科学理性地选择影像学检查，必要的时候，再考虑PET：该出手时就出手，但不要过度医疗！   三、基因检测：为什么做，怎么做 基因检测的问题，其实之前的科普文章里已经反复提及，但是架不住需求大，所以我们再统一回答出现率最高的5个问题。   1：基因检测有什么用？ 基因检测，主要的作用有如下几个： 指导靶向药选择：EGFR突变的肺癌，用易瑞沙、特罗凯；HER2扩增的乳腺癌、胃癌，用赫赛汀；BRAF突变的恶性黑色素瘤，用维莫非尼；KIT基因突变的白血病、胃肠间质瘤，用格列卫等等。 提示化疗的敏感性 TMB分析是否适合PD-1治疗：10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存 用于疾病的复发和耐药的监测： 提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！ 筛查遗传性癌症：比如部分肠癌、子宫内膜癌（林奇综合征）；乳腺癌、卵巢癌等。 2：基因检测，测多少个基因合适？ 一般情况下，只要做特定癌种指南推荐的若干个基因就行了，几个到十几个不等。各种肿瘤，到底需要测哪几个基因，各大指南都有详细的规定，咚咚肿瘤科APP上也准备了相应的套餐。 部分经济有余力的病友，想寻求更多跨癌种用药或者PD-1治疗，基于自愿的原则，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，做TMB分析，也是有道理的。   3：靶向药，是不是都要先做基因检测？ 不是。抗血管生成为主的靶向药，如贝伐单抗、瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、仑伐替尼、卡博替尼、安罗替尼、olaratumab等新药，并不一定需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因突变，或者染色体改变，与这些药物的疗效有相关性。   4：血液基因检测是否靠谱？ ASCO2016 | […]

Keytruda和肺癌杠上了！

肿瘤免疫治疗，癌症治疗方式的新星！

只要PD-L1阳性就可以了

听听专家怎么说

2018 ASCO-GI，来自中国团队的胆管癌免疫数据汇报。

靶向治疗和免疫治疗在转移性肉瘤中扮演何种角色？我们一起来找答案。

CAR-T治疗的贵不分国界。

CAR-T治疗的贵，不分国界。

在漫长的繁衍生息进程中，人类始终面临着疾病肆虐的死亡威胁。 人类与疾病的抗争由来已久，历史上，疟疾、鼠疫、天花、流感等传染病一直如影随形，动辄夺走数百万人的生命。历史的车轮滚滚向前，由于社会的进步，人类对自然的认知加深，科学医学的发展，无数先辈的智慧和努力……人类在抗击疾病的斗争中逐渐开始掌握主动权，不再任其为所欲为。 直到20世纪，面对更加穷凶极恶的癌症，人类已能扭转全线崩溃的败局，有效地控制病情，大大降低死亡率，延长生命。 从最初疟疾、流感、鼠疫就能导致无数人死亡，到面对杀伤力直线飙升的癌症能够有效控制，这期间： 人类医学究竟经历了什么？取得了哪些突破性进展？ 在漫长的抗癌斗争中，有哪些关键节点和重要人物？ 有哪些值得铭记的抗癌英雄？ 4分钟带你一探究竟！点击观看： 由于篇幅有限，抗癌大事和人物无法尽录，如有错漏、不妥之处，欢迎批评指正！ 相信在所有科学家、医学家的刻苦钻研和不断实践中，癌症治愈的那一天终会到来！我们翘首以盼！

历史总是惊人地相似。 我们急于战胜癌症，因为它带给我们的伤痛太多。 这也让每次有重新定义癌症治疗的创新方案出现时格外引人注意，从上个世纪的手术优化方案再到全身化疗、局部放疗，随后逐渐开始研究癌细胞，进而有基因靶向药物的出现。 1986发表在《新英格兰医学杂志》的文章抗癌进步了么？ 如今最火热的是免疫治疗，同历史的每一个时期一样——这一次我们寄予它的希望依旧是“治愈”。 能让我们“续命”多久？   2017年底，距离2018年还有3天时，肿瘤杂志排名十分靠前的JAMA Oncology发表了一篇探讨“现代免疫药物能否让患者延长生存”的分析文章。 分析纳入了FDA在2011年3月至2017年8月批准的6种免疫药物（ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, and durvalumab ），涉及23种转移性的适应症。这些适应症获批时有10种（43%）基于生存期终点，剩余的13种基于缓解率。 分析的目的是检验这些被FDA批准的现代免疫药物，有哪种达到了ASCO价值框架的持续生存门槛。 结果显示： 只有3种适应症达到了“标准治疗组（对照组）生存率——20%”的门槛。 9种适应症达到了”对比标准治疗”所需要的提升水平——50%。 以上2个准则都符合的只有3种适应症，这3种适应症获得了ASCO框架授予的”持久生存加分”。 9种适应症符合要求：在双倍于中位生存期(OS)或无进展生存期(PFS)的节点内，使用试验（免疫）药物提升了50%以上OS或PFS，即蓝线以上。 3种适应症符合要求：对照组的患者至少有20%存活，蓝线以上。 在ASCO的评估标准中，有3个关键元素：临床获益（疗效）、毒性反应（安全性）以及成本（效率）。介于这3个元素，共有4个评分项。 临床研究要有生存数据（OS或PFS） 时间框架应当是中位生存数据的2倍 至少20%参与标准疗法（对照组）的患者存活 存活的参与测试药物（免疫组）的患者至少有50%的提升 对于这样一个不甚良好的结果，作者分析了两个原因，①大家虽然兴奋于免疫治疗可以长期延长存活期，但这种兴奋或许缺乏足够数据支撑；②ASCO的这种价值框架还不能精准评价延长持续生存获益。 为何获批的药物还能不达标？ 纵然乐观主义者常把“缓解率百分比”挂在嘴边，在抗癌药物患者获益的评估中，能否”延长生存以及延长多少“仍然是个绕不过去的终极问题。 这几年，美国FDA加快了药物批准的速度，药物获批时采用“替代终点”的情况越来越多。 替代终点可以解释为不等到看研究该药物是否可以真的延长患者生命，只要达到认为可以预测临床获益的指标，如肿瘤缩小，肿瘤缩小持续时间等，就可以实现获批。 我们所知的“加速批准”采用的就是替代终点。药物以更快的获批速度，填补市场空白，政府、药厂、患者皆大欢喜。 当然，药物上市后，FDA会继续关注药物的“上市后研究”，如果没有达到试验时的患者获益，可能会要求药厂修改适应症或撤回药物获批。但事实上，撤回的过程很缓慢、艰难，因为伦理等各种原因，各方可能都不愿意撤回。 免疫疗法下”神坛”? 所以这篇文章是唱衰免疫疗法？当然不是。 免疫疗法相对其它治疗方式研究时间相对较短，进入临床的间隔更是不长。但它给了我们希望，即便只针对一小部分患者有效（现有已知的生物标志物阳性）。对于这部分人，晚期癌症达到长期持久缓解（治愈）已经实现，这是过去想都不敢想的梦境！ 而对于大部分没有“已知生物标志物（阴性）”的患者，也就是无效的患者，我们能不能找到别的生物标志物？并去创造条件激活它？或许这才是免疫治疗能够实现“治愈”的关键。 交给时间回答。 数据来源 1.Association of Immunotherapy With Durable Survival as Defined by Value Frameworks for Cancer Care，JAMA […]

6种靶向药，23种适应症。究竟谁通过了这份ASCO的“终极考卷”？拭目以待。

我翻了你一年的朋友圈。

揭秘：为什么突变负荷高的患者，使用免疫药物也无效？

  2017年6月，美国芝加哥，在全球最高规格的肿瘤学术会议上（ASCO），一个中国生物公司公布的抗癌成果赢得了来自全球100多个国家肿瘤医生的满堂喝彩。 这个医药公司叫做南京传奇生物公司。 这个药物叫做CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。 这并不是中国人的药物第一次在美国临床肿瘤年会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）中博得满堂彩。但这一次，我们的肿瘤免疫药物走到了世界前列。 一个药物的成功看似并不起眼，但它背后的意义却让无数临床肿瘤医生与患者为之振奋：中国的癌症治疗水平在这一刻终于迎头赶上了世界先进水平，肿瘤免疫治疗的全面开展将给我国癌症患者带来无法想象的帮助。 为了这一刻，中国的患者们已经等了整整三年。 为什么这个传奇生物的CAR-T治疗技术的成功有这么深刻的意义，还要从癌症的免疫治疗说起。 从100多年前的威廉科利开始，肿瘤医生们一直在探索通过人体免疫的方式消灭癌症。尽管做出了无数努力，但在狡猾的癌细胞面前，对于免疫治疗的探索始终停滞不前。 直到最近几年，肿瘤的免疫治疗才真正实现了突破，尤其是大家熟悉的PD-1抑制剂：一旦有效，患者有可能长期生存，甚至达到临床治愈。且在治疗期间副作用很小，患者生活质量高。更多关于PD-1抑制剂的信息，请参考：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？   极具潜力的抗癌技术：免疫细胞治疗   事实上，除了PD-1抑制剂，肿瘤免疫治疗还有另一种极具潜力治疗方式：细胞免疫治疗。免疫细胞治疗通过分离癌症患者的免疫细胞，在实验室精心的进行加工和培养，赋予它们一些超能力，再重新回输给患者，达到精准杀灭肿瘤细胞的目的。 提起免疫细胞治疗，大家可能同样不会陌生，但熟悉的方式却不那么光彩：魏泽西事件。一年前，罹患滑膜肉瘤的大学生魏泽西，被莆田系医院的“保证20年不死”的虚假宣传蒙骗，接受了过时的免疫细胞治疗（CIK，DC-CIK等），耽误了正规治疗，最终含恨九泉。详情参考：祭奠魏则西：国内免疫治疗技术急需正本清源 其实，免疫细胞治疗技术一直在发展，随着免疫细胞治疗技术的革命性进步，最新的CAR-T疗法已经取得了的也已经取得了美国药监局（FDA）的认可，可以在医院给患者使用。 CAR-T细胞治疗是通过对人体的免疫细胞进行嵌合抗原受体处理，从而人为实现“瞄准”癌细胞进行精准摧毁。针对部分白血病效果非常好，有效率甚至高达90%。到目前为止，FDA已经批准了两款CAR-T细胞治疗产品上市，分别针对急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，详情参考：47.5万美元，全球首个CAR-T细胞疗法“震撼”上市！ CAR-T细胞治疗技术主要针对的是血液肿瘤；针对实体肿瘤，也有一些值得关注的新技术，比如TIL技术、TCRT技术和Neoantigen技术，已经治愈了部分癌症患者，详情参考： 控制率85%：“古老”的TIL细胞疗法挑战难治实体瘤 Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念   ‍肿瘤免疫治疗，中国起步较晚   几年来，肿瘤临床治疗领域的进展不断：除了风头正劲的免疫治疗以外，一些临床新药也不断取得疗效上的突破，造福无数原来“无药可医”的肿瘤患者。但面对不断进展的肿瘤临床医疗水平，我们不得不承认的是： 我国的肿瘤免疫治疗的进展程度暂时落后于国际先进水平。 目前，国外通过审批并上市的PD-1抑制剂主要有以下三个3个： PD-1抗体Keytruda，由美国默沙东研制并通过临床上市； PD-1抗体Opdivo，由美国百时美施贵宝研制并通过临床上市； PD-L1抗体Tercent，由瑞士罗氏研制并通过临床上市。 此外，除了PD-1抑制剂以外，充满治疗潜力的CAR-T细胞治疗药物也有两家药厂完成临床实现上市： 由瑞士诺华研制，针对CD19靶点的Kymriah； 由美国Kite研制，针对CD19靶点的Yescarta。 由于特殊的审批制度，我国目前尚未有一款肿瘤免疫治疗药物完成临床试验，顺利上市。传奇生物独立研发的CAR-T免疫细胞技术，真正实现了中国肿瘤免疫治疗水平的飞跃。   ‍国产CAR-T免疫治疗，有效率100%，惊艳全球！   聊了这么多，让我们看看南京传奇生物公司研发的CAR-T疗法临床数据到底如何惊艳，才能引得全球肿瘤医生的满堂喝彩：在一项有35位多发性骨髓瘤患者参加的临床试验中，传奇生物公司自主研发的CAR-T疗法的有效率高达100%。 有效率100%！虽然临床试验样本有限，但这样的数据对一款临床药物而言实属难得。密西根大学的肿瘤学专家Michael S. Sabel教授说：“对于难治的癌症来说，如此高的缓解率相当罕见。这表明免疫疗法与精准医学的研究终于迎来了回报。我们希望在多发性骨髓瘤与其它癌症的成功治疗基础上，能迎来更多新研究。”   临床设计： 招募了35位晚期多发性骨髓瘤患者（18-75岁），患者的BCMA表达量大于50%。患者在回输CAR-T细胞之前会接受小剂量化疗，随后，进行CAR-T细胞回输，具体流程如下： 临床数据： 经过评估‍，35位患者全部有效，有效率100%。在最早接受治疗的19位患者中，14位达到了完全缓解的状态，下面是一位患者治疗前后的肿瘤大小变化图：   ‍副作用： 35位患者没有发生致死副作用，三级以上副作用发生的比例5.7%。主要就是细胞因子风暴，发生的比例85%，不过大部分都是短暂发生，表现为发热、低血压和呼吸困难。   值得一提的是，今年8月22号，传奇生物的这个成果得到了全国人大副委员长陈竺的肯定，积极推进临床研究。 12月11号，传奇生物的这个CAR-T细胞治疗的临床申请得到了国家药监局的受理。待完成相关程序后，如药监局审批通过，这将会是我国第一个获得药监局受理的CAR-T细胞治疗产品。到时候，国内的骨髓瘤患者就可以报名参加这个临床试验，在家门口用上最先进的免疫细胞治疗技术。 […]

不管是靶向治疗还是免疫治疗，肺癌在各瘤种中总是处在领跑位置。最近，MD安德森癌症中心教授George R. Simon博士在美国OncLive峰会上就晚期非小细胞肺癌靶向和免疫治疗的最新进展接受了采访。 免疫治疗碾压——联用最优解 在免疫治疗上，当其它药物还挣扎在免疫单药的突破时，肺癌已经在联药以及如何更好地联用上跑了很远。 其中，PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗（Yervoy）的针对非小的一线临床试验CheckMate-227正在进行，目前还在招募IV期非小患者，预计2020年结束，试验共分了4组，分别为：   Simon博士说到，这个组合目前也招募了其它瘤种的患者，包括小细胞肺癌、间皮瘤和其它非胸部肿瘤。 靶向治疗碾压——二线提到一线 肺癌的另一个层面——靶向治疗。 EGFR阳性药物奥希替尼（AZD9291），因其III期FLAURA试验也在医生群体中引起了轰动。9291的一线使用，对比目前一线药物EGFR抑制剂吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯）显示了获益。9291本是FDA获批用于二线有T790突变的患者，目前又被FDA评为一线治疗EGFR阳性非小的“突破性疗法”。 对答环节 免疫治疗已在非小治疗中扮演重要角色，您的演讲中重点放在了哪里？ 我们讨论的药物不仅是PD-1、PD-L1和CTLA-4，现在还有更新的药物，包括各类研究者还在进行研究的处于早期临床试验的新型免疫检查点抑制剂。现在，这些新靶点在与已有的免疫检查点抑制剂进行联合。 在我的演讲中，我还讨论了PD-1和其它检查点抑制剂是怎样与疫苗和细胞因子疗法联合进行临床试验的。 那现在有哪些联用临床试验显示出希望了呢？ 目前走的最远的就是PD-L1和CTLA-4联用。这种联用在恶性黑色素瘤已经获批，在非小、小细胞肺癌和间皮瘤中得到广泛研究。 另一种在评估中的联用是PD-1抑制剂与OX40激动剂。还有一些其它的联用目前还处在早期探究中。通过I期剂量的试验，然后在进行II期和其它联用研究。 新药PD-L1抑制剂durvalumab有没有联用尝试呢？ 在最近的PACIFIC研究中，III期非小的患者在协同放化疗之后继续进行巩固疗法：随机分配使用Durvalumab对比安慰剂。 结果无进展生存期（PFS）显著延长：16.8个月VS5.6个月（HR：0.52，95%CI，p＜0.001）。虽然Durvalumab在PFS显示了数据优势，但目前该项适应症审批还在进行中。 如果durvalumab将要获批，会怎样改变治疗图景呢？ Durvalumab的获批将会极大地改变肺癌治疗图景。目前的标准治疗方案是给III期非小患者进行同步放化疗，但也就到此而已。现在，依据PACIFIC的数据，在完成同步放化疗之后，我们将继续进行一年的巩固durvalumab，频率为2周一次。 现在研究管线上有没有其它的值得关注的免疫疗法？ 免疫疗法目前在与化疗联用。而且已经有一个联用方案获批——Keytruda联合卡铂联合培美曲塞用于一线非鳞非小。另外我们前面提到，Opdivo联合伊匹单抗的临床试验CheckMate-227也在非小一线研究中，目前还在招募，瘤种还包括小细胞肺癌、间皮瘤和其它非胸部肿瘤。 您认为非小的免疫治疗前景如何？ 前景当然会变化，因为我们现在只看到了冰山一角。我们现在正将新发现的检查点抑制剂与已有的检查点抑制剂进行联合。 我们必须要了解这些检查点抑制剂的耐药机制，因为很多有缓解的患者最终还是进展了。我们在试图理解并使耐药机制放缓。这些研究还都在进行，将会对未来研究带来希望。 在会议当中，您也讨论到了EGFR突变的肺癌。那目前最大的未解需求在哪里？ FLAURA研究当中，osimertinib (AZD9291)虽然在无进展生存期上表现了巨大缓解。但最终所有的患者还是会进展，我们同样也必须发现AZD9291的耐药机制，然后研发新药克服耐药。这是要解决的第一个问题。 第二个是，在EGFR突变中，还存在着另外一种突变。他们不是典型的免疫EGFR突变（如19号外显子缺失/21号L858R突变）。针对这些非常见突变，如EGFR插入突变等，目前还没有出现好的药物，现在用的药物包括阿伐替尼。这些患者目前只能从现有的临床试验中获益。 随着免疫治疗和靶向药物的爆发，过去几年的研究极大地改变了肺癌图景。您觉得接下来会发生什么？ 新药在无进展生存期上开始超越现有老药物，这是一个很大的提高。我们现在看到无进展生存期可以提高到2年，总生存期可以推进到3-5年。 在过去10年，肺癌治疗图景已经发生巨大变化，但我们还只是触及了表面。新数据不断涌出，更多的研究等待完成，这些都将进一步加深我们对晚期非小细胞肺癌患者对更优治疗的理解。 相信一切会更好！ 来源：瑞弗健康 文章来源          1.http://www.onclive.com/web-exclusives/simon-says-immunotherapy-combo-regimens-on-horizon-in-nsclc?p=3  

  今年年初，萝卜医生曾推出3篇科普文章，解释肿瘤病友最常见、而又最困惑的10大专业名词，好评如潮。大半年过去了，萝卜医生将原来的3篇文章重新修订，整合成1篇长文，供大家温故知新。   肿瘤标志物：数值仅供参考，动态变化更有意义 除长在身体表面的肿瘤，大多数癌症都看不见、摸不着，那么怎么知道疾病的发展情况呢？总不能天天跑医院去做CT、核磁吧。 因此，几十年来，医学家发现了许许多多的肿瘤标志物（顾名思义，就是用来代表肿瘤的东西），大多是血液里的蛋白质，比如CEA、CA125、CA199、AFP、CA153、SCC、NSE等。这些蛋白质，一般都是癌细胞分泌到血液里的；可以通过血液中这些蛋白质的含量高低，来判断肿瘤的负荷。 但是，肿瘤标志物有3个重要的问题：   1：不是所有的肿瘤，都会分泌这些蛋白质 因此，存在一部分患者肿瘤已经很大，疾病已经很晚期，但是常见的肿瘤标志物一直都是正常的。甚至，有的肿瘤，比如肉瘤，压根就没有公认的合适的肿瘤标志物。   2：正常的细胞，有时候也会分泌这些蛋白质 也就是说，正常人，在一些特殊的情况下，比如感染、炎症、剧烈运动等情形下，部分肿瘤标志物也会升高。这就造成了一大批健康人，体检的时候，发现一个或者两个肿瘤标志物，仅仅高出一点（比如CEA正常值上限是5，某人是5.05），然后四处就医，反复检查的闹剧。   3：肿瘤标志物的检测，有时候本身波动就很大 检测血液中蛋白质的含量，是一件不太容易的技术活。因此，肿瘤标志物的检测，不同的医院，不同的仪器，不同的方法学，正常值范围可能是不一样的；相同的地方，同一份标本，连续测两次，误差也有可能是不小的。言外之意，CEA正常值是5，你才5.05，很可能只是测量误差！   综上所述，萝卜对肿瘤标志物的建议是：数值仅供参考，动态变化更有意义，疗效评价的金标准还是影像学。   PET：远非万能，合理使用 常规的影像学，如B超、CT、MRI等，只能看到肿瘤的大小、形状、位置等，但不知道肿瘤到底是死是活以及肿瘤的生长繁殖能力如何。 这就给一部分患者造成了困扰，比如做了介入栓塞、射频消融的病友，2个月后复查，肿瘤几乎还是那么大，之前的治疗到底疗效如何？此外，一部分患者特别焦虑，肺部发现了癌症，那么到底其他部位有没有？接受PD-1抗体等免疫治疗的病人，如何判断是否存在假进展？ PET通过同位素标记葡萄糖，癌细胞要是活着，而且还在活蹦乱跳、生儿育女的话，它就一定需要消耗很多的能量，需要吃进去很多葡萄糖，从而会被标记上同位素。 PET就是通过观察和计算，一定时间里身体某个部位摄取带有同位素标记的葡萄糖的多少，来反应这个部位是不是癌变了，如果是的话，肿瘤的活性如何。 这么好的东西，那是不是人人都应该做一个，是不是应该每个月都做一个？且慢，PET的确是挺好，但有三个弊端： 贵。普通的CT/MRI，一般千把块钱就搞定了，PET动辄上万。 有辐射。PET-CT的辐射，大约是CT的4-5倍；辐射，是会致癌的。 有的肿瘤，PET也是会漏掉的。比如消化道里较小的肿瘤，PET有可能漏诊。 综上所述，对于PET，萝卜医生的建议是：不建议作为癌症的早期筛查，不建议用于绝大多数肿瘤的常规随访，但是结合病情需要，该出手时还是要出手。   基因检测：这次回答五个问题 基因检测的问题，其实之前的科普文章里已经反复提及，但还是架不住病友们百折不饶地发问，因为首先推荐大家读一读这几篇之前的文章： 诊断癌症的第一天，就该知道的十件事（下） 血尿基因检测指导肺癌靶向治疗：疗效不输组织！ 【欧洲肺癌大会】癌症晚期不想穿刺活检？试一试血液检测！   1：基因检测有什么用？ 基因检测，主要的作用有如下几个： 指导靶向药选择：EGFR突变的肺癌病人用易瑞沙、特罗凯；HER2扩增的乳腺癌、胃癌病人，用赫赛汀；BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，用维罗替尼。 指导PD-1抗体的合理使用：MSI-H或者TMB高的病人适合PD-1抗体治疗，而MDM2基因扩增等少数病人接受PD-1抗体治疗可能爆发进展。 用于疾病的复发和耐药的监测：提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！ 筛查遗传性癌症：比如部分肠癌。 协助评估患者的生存期：比如携带BRAF突变的肠癌，相比于BRAF野生型的肠癌，生存期要短好几倍。 协助诊断一些疑难病例：比如一些形态学上非常接近的肉瘤，都需要检测特定的基因变异来确诊。   2：基因检测，测多少个基因合适？ 一般情况下，只要做国内外指南推荐的若干个基因就行了；每一种癌症，都有明确的规定和推荐，一般都在几个到十几个不等。部分无路可走或者腰缠万贯的病友，基于自愿的原则，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，那也不拦着。   3：靶向药，是不是都要先做基因检测？ 不是。抗血管生成为主的靶向药，如贝伐珠单抗、瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、卡博替尼、西地尼布、olaratumab等新药，并不一定需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因突变，或者染色体改变，与这些药物的疗效有相关性。   4：血液基因检测是否靠谱？ ASCO2016 | 15000例病人：血液基因检测准确率高于90%！ […]