今天，咚咚肿瘤科非常荣幸邀请到国际著名的肿瘤免疫治疗专家，来自中山大学肿瘤防治中心的周鹏辉教授和大家分享一下肿瘤免疫治疗的前沿进展。 周鹏辉教授，2008年毕业于美国密西根大学（University of Michigan），获得免疫学博士学位。随后在哈佛大学医学院 (Harvard Medical School）进行博士后研究。2014年入选中山大学“百人计划”青年杰出人才，2015年入选中组部“青年千人计划”，2017年入选广东省“珠江人才计划”领军人才。现为中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室教授、博士生导师。 1 从2014年PD-1抗体上市，肿瘤的免疫治疗就非常火爆，FDA已经批准PD-1抗体用于包括肺癌在内的多种肿瘤。您一直都在进行肿瘤免疫治疗的科学研究，能不能给大家简单介绍一下肿瘤免疫治疗的发展简史？为什么PD-1可以脱颖而出呢？ 周教授： PD-1抗体确实是肿瘤免疫治疗的一个代表，因为它让大家真正意识到了通过调节免疫系统治疗肿瘤的威力。到目前为止，美国FDA已经批准PD-1抗体用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、MSI-H的实体瘤、肝癌、胃癌等众多类型的癌症。 尤其值得一提的是，经过5年的随访，PD-1抗体可以将晚期黑色素瘤患者的生存率从17%提高到34%，将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，这对肿瘤治疗来说，是巨大的飞跃，这也是PD-1抗体受到全世界的临床医生和药厂关注的原因。 不过，PD-1抗体并不是第一个FDA批准的肿瘤免疫治疗药物。肿瘤免疫治疗的历史，最早可以追溯到100多年的美国骨科医生威廉•科利（William Coley）。科利医生，当时就从零星的临床案例中，推测到激活人体的免疫系统，或许可以对抗癌症。他发现用酿脓链球菌感染患者的肿瘤组织，可以让部分病人的肿瘤组织慢慢消退。科利医生推测，这是因为肿瘤组织在感染链球菌后，能激活肿瘤组织附近的免疫系统，从而杀伤甚至消灭癌症；后来的人们，把这种抗癌的方式称之为“科利毒素”。然而，利用这种办法抗癌，有效率不高，且经常引发严重的感染，一直未得到主流医学界的认可。 上个世纪80年代，又出现了白细胞介素-2、干扰素α等若干个抗癌的细胞因子。IL-2（白细胞介素2），可能很多患者都知道它，也是临床上的常用药物。科学家们很早就知道免疫系统对肿瘤的发生和治疗非常重要，也一直进行相关的研究。IL-2基因在1983年被克隆出来，1984年，一位女性恶黑患者接受IL-2治疗，两个月之后，肿瘤开始缩小，又过了几个月，肿瘤完全消失，一直持续了29年。之后，通过严谨科学的临床试验检验和确认，美国FDA分别在1992年和1998年批准了，高剂量的IL-2用于治疗晚期肾癌和恶性黑色素瘤患者，有效率在20%以上。不过，这种高剂量的IL-2疗法比较麻烦，需要8个小时注射一次IL-2，而且副作用非常大，患者必须住院观察，并不是一个好的治疗手段。 随后，第二个重要的免疫治疗药物是CTLA-4抗体Yervoy，中文名伊匹木单抗，美国FDA在2011年批准Yervoy用于恶性黑色素瘤患者，有效率在11%左右。跟IL-2相比，Yervoy的优势很明显：只需要三周用一次药，一共用四次；而且副作用比IL-2小很多，不过依然有不少患者会出现比较严重的皮疹、腹泻和乏力等副作用。 接下来，就是大家熟知的PD-1抗体了，跟IL-2和Yervoy相比，PD-1抗体的有效率更高，副作用很小，而且适应症很广，所以，它自然就脱颖而出了。 2 PD-1抗体针对大部分实体肿瘤的有效率只有10%-40%，很多患者都特别想知道自己是不是这些幸运儿。关于PD-1抗体的疗效预测，传统的只有PD-L1和MSI检测，最近有没有一些新的进展？将来会不会有更准确的预测指标？ 周教授： 大家可能对于PD-L1和MSI检测的意义比较熟悉：PD-L1阳性的患者有效率高一些，但这不代表PD-L1阴性的患者就没有效果；还有一部分MSI-H或者dMMR类型的患者使用PD-1抗体也表现出了不错的效果。 除了这两个预测指标，最近也有一些新的研究进展： 肿瘤突变负荷（TMB）：指的是单位长度的DNA上所有的肿瘤突变数量。有不少的临床研究都发现，TMB的值越高，PD-1抗体的有效率越高。理论上讲，TMB越高，说明肿瘤的突变数量越多，肿瘤抗原也就越多，免疫系统就越容易识别并且攻击肿瘤细胞，这时候使用PD-1抗体就更容易有效果。 某些基因突变：一些临床数据表明POLE突变的患者使用PD-1抗体的有效率较高，可能的原因是POLE基因参与DNA错配修复，它出了问题，肿瘤细胞的DNA就容易形成更多的突变，TMB就会提高；而EGFR敏感突变的肺癌患者有效率比较低，有些研究表明EGFR敏感突变的肺癌患者基因突变频率比较低；而MDM2扩增的患者，存在使用PD-1抗体之后肿瘤爆发进展的风险。 Indel指标：Indel指的是肿瘤基因组里面的插入（Insert）和缺失(Deletion)这样的突变。数量越多，PD-1抗体的有效率也就越高。根据一些研究，黑色素瘤、肾癌、肺癌和子宫内膜癌患者的Indel指标比较高。 血液指标：有临床数据表明，血液中的LDH高的患者，使用PD-1抗体的有效率比较低，尤其是恶黑和肺癌的患者。 总的来说，这些指标虽然能部分预测PD-1抗体的效果，但是都不完美。接下来，肯定会有更好的预测指标出现，比如，我们可以通过分析患者肿瘤组织中的免疫细胞情况、联合基因测序的结果，甚至联合一些有参考意义的血液指标，把这些指标统一到一起综合判断患者的免疫系统情况，或许可以更加精准地预测PD-1抗体的效果。 3 您如何看待PD-1抗体的停药问题？有效的患者可以停药吗？ 周教授： 到目前为止，还没有科学规范的临床数据支持PD-1抗体的停药，药厂都在忙着进行临床试验，也没有公布太多关于患者停药之后的具体数据。不过，根据目前的临床试验方案，PD-1抗体最多可以使用2年，厂家就不再提供药物了，所以，这个2年的时间算是一个参考的节点。 除此之外，近期的一些临床试验发现：一些患者由于副作用或者其他原因提前停药了，治疗效果和持续治疗的患者相当，当然有的患者确实也会复发，所以，这个问题目前依然没有答案。 对于PD-1抗体已经有效的患者，我建议大家可以根据自己的实际情况调整用药剂量和周期，比如使用6-8个月之后，如果效果非常好，可以考虑适当地延长用药时间，慢慢减少用药剂量，最后停药。 不过，可以很肯定地说：目前PD-1停药没有确切的指南，这些仅仅是我了解到的一些临床数据给出的建议，仅供参考。 4 目前，有很多的临床试验都在研究PD-1抗体的联合治疗，联合放疗、化疗和靶向治疗等，您如何看待这些联合治疗？ 周教授： 根据已经发表的临床数据，PD-1抗体单药针对大部分实体肿瘤的有效率只有20%左右，我们都想把这个有效率提高，比如提高到40%，这样就会有更多的人受益了。于是，就有很多的以PD-1抗体为基础的联合治疗。目前，主流的联合方式有以下几种： 联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被FDA批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，有效率高达55%，这算是FDA对于PD-1抗体联合化疗的认可；除此之外，PD-1联合化疗药物，一线用于胃癌和结肠癌的一期临床数据也不错，有效率超过了90%，这个临床还很早期，而且副作用很大，大家需要注意。 联合其它的免疫治疗药物：目前，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂已经被FDA批准用于恶性黑色素瘤的一线治疗，有效率接近60%，而且可以明显延长患者的无进展生存期；用于肾癌的一线治疗，有效率高达41.6%，效果也不错。除此之外，在今年的ASCO年会上，IDO抑制剂联合PD-1抗体在多种肿瘤治疗上也显示出了不错的有效率，比如肾癌和黑色素瘤，也很值得期待。 联合放疗：这是大家都比较看好的一种联合治疗方式，而且已经有一些初步的临床数据支持，比如有一些临床医生分析过一个很值得关注的临床数据：肺癌患者二线使用PD-1抗体进行治疗，曾接受过放疗的患者的生存期要比从来没接受过放疗的患者长一倍。不过，在肺部进行放疗时，大家要注意放射性肺炎的问题。 […]
转基因，在中国舆论界是一个敏感的话题，经常引发各种各样的争议，甚至有的名人与名人之间还为此对簿公堂，还为此大打出手——一个生物医药领域的专业名词、一项生物医药领域的前沿技术，竟然有如此独特的地位，实在是前无古人、后无来者。 但是，在肿瘤治疗领域，转基因还是一个新兴的话题。之前，CAR-T等免疫细胞技术，其实已经部分应用了该技术。CAR-T、TCR-T技术，都涉及到对病人或者健康志愿者来源的免疫细胞，在体外进行转基因操作，使得这些免疫细胞获得攻击癌细胞的“特殊能力“。 目前，靶向CD19的CAR-T已经被美国FDA批准用于白血病治疗，复发难治的白血病原本有效率不足20%，一下子提高到了80%，原本生存期平均不到半年，一下子延长了数倍。 在实体瘤中，TCR-T在恶性黑色素瘤、滑膜肉瘤、宫颈癌等病种里，也已经取得了初步的疗效，比如靶向NY-ESO-1的TCR-T用于难治性的滑膜肉瘤，有效率超过50%。 因此，尽管舆论和民间老百姓，对转基因依然“避之不及“，但是事实上类似的技术用于抗癌，已经取得了初步的成效。最近，又有一个更直接、更大胆的技术，完成了I期临床试验，初步疗效喜人。 TargomiRs是一种全新的抗癌产品，是将miRNA（老百姓口中的“基因“的一种）包裹在微细胞中，然后直接通过静脉输液打给患者。TargomiRs主要是包含miR-16类似物，可以通过与miR-15，miR-16等miRNA家族相互作用，从而下调EGFR信号通路，从而导致癌细胞凋亡。 这个药物，每周输液1次或者2次，分成3种不同的剂量，5 × 10⁹，7 × 10⁹，9 × 10⁹，一共招募了27名复发难治的恶性间皮瘤患者，最终有26名患者真正接受了治疗，另外一名入组的病友由于实在是病情太重，临床试验还没开始，就已经去世了。这也就是为何，一般的临床试验，都要求病人预期生存时间超过3个月，否则等临床试验各项程序走完，药来了，但是病人已经不在了，痛哉！ 通过对前8名患者的治疗进行分析，最终确定的比较合适的剂量是1× 10⁹（前面8个人，剂量太高，副作用有点略大，具体表现为：输液炎症反应、冠心病、过敏反应等），而最大耐受剂量是5× 10⁹，每周一次。各个剂量组，不良反应情况如下表： 疗效方面，一共有22名患者疗效可评价，其中1名患者肿瘤缩小超过30%（疗效维持了32周）。这名51岁的男患者名为Bradley Selmon，是一名水暖工，曾多年暴露于石棉。2013年，他被诊断患有间皮瘤，当他对目前已经上市的所有化疗都耐药后，他入组了这项临床试验。可喜的是，两个月内，他的肿瘤几乎不见了，身体检查结果表明他的肺部功能非常正常。其他15名患者疾病稳定——总体的疾病控制率为73%，中位总生存时间为200天。 此外，标志物研究发现，该新药的疗效与基线时中性粒细胞/淋巴细胞的比值，以及PD-L1蛋白的表达密切相关。 参考文献： Safety and activity of microRNA-loaded minicells in patients with recurrent malignant pleural mesothelioma: a first-in-man, phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Oncol. 2017 Sep 1. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30621-6
作者：萝卜 今天是魏则西逝世一周年（不清楚“魏则西事件”来龙去脉的病友，可以看→祭奠魏则西：国内免疫治疗技术急需正本清源）。 虽然国家卫计委三令五申，但是曾令举国愤怒、魏则西含恨九泉的过时肿瘤免疫细胞治疗（CIK、DC-CIK等）并未彻底销声匿迹，而是转为地下活动、暗潮汹涌，过去的一年里，萝卜医生不止一次遇到上当受骗的病友。前阵子又有好事者发函向国家卫计委询问：该类治疗到底是否合法、是否有效、是否可行？ 2017年4月10日，国家卫计委再次回复：该疗法存在细胞制备质量参差不齐、特异性不强、个体疗效差异大等问题，同时存在器官损伤等副作用，还不具备进一步广泛临床应用的条件，需要进一步深入研究。 抽几管外周血，分离其中的免疫细胞，在体外进行改良和扩增，然后回输给肿瘤患者；这种“打鸡血”疗法，在国外曲折探索了三十多年，在包括中国在内的东亚、东南亚国家红火了十多年，是目前最富有争议的肿瘤免疫治疗亚型，也是内地的癌症病友上当受骗最多的“重灾区”。本文将详细介绍该领域的发展历程，希望能激浊扬清。 1 CIK、DC-CIK：欧美已经淘汰十多年 上世纪六七十年代，科学家发现人体内存在一些能抗癌的免疫细胞，其中最重要的亚类，就是淋巴细胞。不知道什么是淋巴细胞？下回体检的时候，盯着“血常规”、或者“全血细胞分析”这张化验单，好好找一找，你就懂了——每个正常人的外周血里，20%-40%的细胞属于淋巴细胞；它们是人体对抗入侵的细菌、病毒等外敌的“大杀器”、“国防军”。 CIK（cytokine induced-killer cells）、DC-CIK技术，大致的过程：把病人的外周血抽出来，然后把其中的一种或几种淋巴细胞分离出来，在体外进行培养，让它们“生儿育女”，成百上千倍地扩增，然后回输给肿瘤患者。这类肿瘤治疗技术，发端于上世纪80年代初，美国癌症研究中心的Steven Rosenberg教授和斯坦福大学的Irving Weissman教授做出了很大的贡献。 但是，此后二三十年的深入研究表明：CIK、DC-CIK等技术，尽管安全性不错（国内CIK的安全性不可同日而语，浙江医疗事故致5人感染HIV就是前车之鉴），但其疗效一直备受争议。目前，没有充分的证据表明，患者接受了此类治疗，一定能延长生存时间。所以，十几年前，欧美国家已经基本停止了此类技术的研究和应用，遗憾的是，我国（包括台湾）以及我们的近邻——日本和韩国，相关业务开展地如火如荼。 2016年5月，意外爆发的“魏则西事件”，让中国的管理层下定决心，重拳整顿国内的相关产业，明确规定：任何类型的肿瘤免疫细胞治疗，目前尚属临床研究，不得收费；同时未来将按照药品管理，只有经过科学、规范、严谨的临床试验确认其安全性和有效性，获得有关部门的正式批准之后，方可大规模推广。因此，癌症病友如果再遇到有人忽悠你接受类似的“打鸡血”疗法，而且还收费高昂，不要犹豫，请给有关部门打电话举报——惩治一家谋财害命的“假诊所”、“假公司”，所能拯救的，可能是成百上千条无辜的生命。 参考文献： [1]Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. Observations on the systemic administration of autologous lymohokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med. 1985; 313(23):1485-92. [2]Jäkel CE, Schmidt-Wolf IG.An update on […]
我们前面了解到了放化疗和TKI在肺癌脑转移中的疗效比较，今天一起来看一下肺癌各个疗法联合治疗会碰撞出什么火花吧！ 演讲二：EGFR—TKI的联合治疗探讨 嘉宾：河南省肿瘤医院 王慧娟教授 王教授首先介绍了肺癌的地区差异，在美国的WCLC会议上，免疫治疗的会场总是挤满了人，而中国的靶向治疗专场则很受欢迎，因为美国肺癌患者的突变率太低了。而中国的肺癌突变率却很高，仅仅是EGFR基因的突变率就达到34%左右。因此，我们必须用好TKI，它直接关系着病人生存的获益。 目前一代有3个TKI药物已经上市了，二代的阿法替尼2017年马上要上市，三代的奥西替尼上市也指日可待。那我们为什么还要谈联合治疗呢？这是由我国药物的可及性来决定的，在CSCO指南的可选策略里面标注了，对于EFGR突变阳性的患者可以选择靶向药联合化疗或者抗血管生存治疗。王教授的演讲将主要介绍联合治疗能否给患者带来更好的获益。 如上图?，八大研究证实了TKI对于EFGR基因突变阳性患者的卓越疗效，但靶向治疗一般在10个月左右就会耐药。很多研究都在关注耐药之后怎么办，王教授提出我们能否将耐药的时间延后？ 手术和放疗是局部治疗的手段，和靶向治疗联合的作用有限。在全身治疗中还有化疗以及针对肿瘤微环境的免疫治疗及抗血管生成治疗。那么，我们将这些策略和靶向治疗联合的话，它们之间是否会起到化学反应，使TKI发挥作用的时间更长呢？ 以往我们有很多失败的经验，在易瑞沙和特罗凯刚上市的时候，对非选择的人群采用化疗联合TKI是一个阴性的结果。当时就有基础研究认为，由于TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效，交替治疗或许可以克服这一机制。 中国也发起了FAST-ACT2的研究，这个研究针对的并不是EGFR突变阳性的患者，而是考虑在未经选择的人群里面，EGFR-TKI与化疗交替治疗能否获得更好的疗效。 这个研究的主要终点是PFS，次要终点包括OS及ORR等。研究结果显示，EGFR-TKI厄洛替尼和化疗交替治疗组的PFS比化疗组延长了1.6个月，存在统计学差异。 而有50%的患者进行基因检测之后发现，真正从交替治疗中获益的是存在EGFR突变的人群。将存在EGFR突变的人群进行再次分析发现，厄洛替尼和化疗交替治疗组的PFS比化疗组延长将近10个月，OS延长10.8个月，存在统计学差异。 王教授提到，如果这个研究当时定位的是EGFR突变的人群，达到OS阳性的结果，那么它当时有可能改变我们现有的临床实践。 随着上述FAST-ACT2等对TKI治疗研究的进步，关于化疗和TKI联合的研究也在不断进步。 培美曲塞是近年来肺癌领域非常常用的化疗药，它的主要适用人群是腺癌患者，并且其副作用非常小。在基础研究中也已经证实，培美曲塞和TKI联合，同步或者序贯治疗有增效的优势。 在JIMIT研究中，吉非替尼联合培美曲塞组的PFS比吉非替尼单药组延长4.9个月。 此外，不管是19外显子缺失突变还是21外显子L858R点突变类型，吉非替尼联合培美曲塞组的PFS都显示获益，其中19外显子缺失突变组的PFS表现更出色?。 在2016年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，一项中国单中心的研究非常有意思。该研究选择了EGFR突变的人群，随机分为三组：培美曲塞+卡铂+吉非替尼组，吉非替尼单药组，培美曲塞+卡铂组。 从客观缓解率来看，培美曲塞+卡铂+吉非替尼组优于吉非替尼组，双药化疗组最低。 从PFS来看，双药联合吉非替尼组的PFS能达到18.83个月，吉非替尼单药组为12个月，而双药化疗组只有5.75个月，双药联合吉非替尼组完胜。 再来看不同EGFR突变类型，对于21外显子突变组，双药联合吉非替尼的PFS比单用吉非替尼延长了近10个月。 […]
可能受到魏泽西事件的影响，国内患者听到免疫细胞治疗就觉得是骗人的。其实不然，还是有靠谱的细胞治疗技术的，今天来给大家说一个TCRT细胞治疗技术，跟大名鼎鼎CAR-T技术很像。
文章的主人公是一位女士，名叫Melinda Bachini，她是六个孩子的母亲。本文介绍了她从患病到治愈的简单过程。她的整个治疗数据也被发表到了顶级的杂志《Science》，象征着新的免疫治疗手段的崛起。
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