文章作者:刘青 针对PD-1/PD-L1免疫治疗药物的研发,因其较传统肿瘤治疗的高疗效和低毒性,已经改变了许多实体肿瘤的治疗策略。肿瘤免疫治疗的到来,给很多肿瘤患者带来了新的希望。随着免疫治疗药物的适应症不断扩大,越来越多的肿瘤病人也将因此获益。 然而,在使用PD-1/PD-L1免疫治疗药物的同时,一些药物的使用很可能会影响肿瘤免疫治疗的效果,甚至大幅度降低其疗效。那么,这些药物究竟是哪些呢?主要包括以下几类: 1 大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂 对于肿瘤患者而言,糖皮质激素是一种很重要的药物。它具有抗炎、抗过敏、抗休克等作用,可以用于某些癌种的抗肿瘤治疗,并被广泛用于预防和减轻化疗药物的不良反应。考虑到糖皮质激素的免疫抑制作用,它是否可能影响PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效呢? 一项分析了2011年至2017年间640名接受了免疫治疗的肺癌患者的研究提示,90名使用强的松≥10mg的患者的中位总生存时间较其余使用强的松<10mg的患者缩短了近6个月。这一结论也被之后许多临床试验所证实。因此,小剂量使用糖皮质激素以处理免疫治疗引起的免疫副反应或其他药物引起的不良反应,对PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效影响不大。大剂量使用糖皮质激素的确会影响免疫治疗的疗效。 而近期一项研究显示,使用强效的免疫抑制剂,如TNF-α抑制剂英夫利昔单抗等,也会影响PD-1/PD-L1免疫治疗的的疗效。该临床研究回顾性分析了2012年-2017年间1250名接受了免疫治疗的恶性黑色瘤患者中,共有312名患者发生了3-4级免疫不良反应。其中接受过英夫利昔单抗治疗的患者,相较于没有接受过的患者,生存期从27个月缩短至17个月,足足缩短了10个月。 2 广谱抗生素 PD-1/PD-L1免疫治疗药物可通过激活人体的免疫系统达到攻击肿瘤细胞的效果,而肠道菌群的平衡对人体的免疫系统起着至关重要的作用。广谱抗生素的使用,会导致肠道菌群失调,进而导致肿瘤患者体内的免疫反应紊乱,最终大幅度降低PD-1/PD-L1免疫治疗药物的疗效。 2018年发表在Science期刊的研究第一次显示,抗生素会影响免疫治疗药物的疗效,降低患者的无疾病进展期以及总生存期。这个结论现已被多项临床研究所证实,在免疫治疗期间,使用过广谱抗生素的患者,比没有接受过广谱抗生素治疗的患者,疾病控制率和生存时间都明显降低。 在一项汇总了360名使用免疫治疗药物的肾癌和肺癌患者的临床试验中,有近20%的患者在接受免疫药物治疗期间,曾经同时使用过广谱抗生素。未接受过抗生素治疗的肾癌患者,中位总生存时间为30.6个月,接受过抗生素治疗的患者仅为17.3个月。而相较于未接受过抗生素治疗的肺癌患者,抗生素治疗使患者的中位总生存时间从24.6个月下降至7.9个月。抗生素的使用,让患者的死亡风险显著增加,生存期明显缩短。 当然,若患者在免疫治疗期间出现明确的感染症状,还是要及时使用抗生素控制感染。盲目地滥用抗生素是不可取的。 3 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂是一类通过有效地抑制胃酸分泌,从而缓解胃部不适的“护胃药”。在癌症的治疗过程中,因患者经常出现反酸烧心、胃部不适等症状,所以经常会用到。常见的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等都属于这类药物。但是研究发现,质子泵抑制剂也可能通过打破肠道菌群的稳态,从而降低PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效。 在一项涉及到757名患者的临床试验中,有234名患者在接受阿替利珠单抗治疗期间,曾经同时接受过质子泵抑制剂的治疗。结果显示,没有使用过质子泵抑制剂的患者和这234名患者的中位总生存时间分别为14.5个月和9.6个月,相较而言缩短了近5个月。 因此,癌症病人在PD-1免疫治疗期间,不建议轻易使用质子泵抑制剂。 参考文献: 1. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelialtumors. Science. 2018; 359(6371):91-97. 2. Arbour KC, Mezquita L, Long […]
同样使用免疫治疗,如果病人因发生了恶病质、肌肉减少症,那么他们使用免疫治疗的获益将会显著降低。
3月刚刚开始,癌症治疗领域就迎来重磅利好消息: 2020年3月4日,江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于肝癌领域的治疗。获批适应症为接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗 对国内肝癌患者来说,这则消息意义重大。毫无疑问,PD-1/PD-L1抗体是这几年肿瘤治疗领域最大的突破。目前,国内已经有8种药物上市,获批的适应症包括恶黑、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌以及小细胞肺癌。所以,卡瑞利珠单抗的获批标志着国内肝癌治疗也正式进入“免疫新时代”。 图片截自国家药品监督管理局官网 卡瑞利珠单抗是由江苏恒瑞自主原研的PD-1单抗,已经于2019年5月29日被批准用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。此次肝癌适应症的获批,意味着卡瑞利珠单抗成为目前唯一一个拥有两个获批适应症的国产PD-1抗体,期待能够给更多癌症患者带来希望。 1 “中国特色”的肝癌 需要“中国特色”的患者数据 我国是一个肝癌大国,每年超过30万人死于肝癌,占全球肝癌死亡人数的一半左右。我们熟知的明星傅彪、沈殿霞、林正英都是因为肝癌而英年早逝。 我国肝癌的高发与慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染密切相关,且多数患者初诊时即为中晚期。这与主要诱因为酒精肝、脂肪肝的西方国家的肝癌不同,具有一定的“中国特色”。 因此,基于我国患者的肝癌临床研究显得尤为重要。为广大中国肝癌患者提供新的更有效的治疗手段,是临床最为迫切的需求。 此次,卡瑞利珠单抗肝癌适应症的获批,主要基于一项卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期肝细胞癌的全国多中心II期临床研究结果。该研究由解放军东部战区总医院秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授共同牵头,入组217例一线治疗失败的中国肝癌患者,其中HBV感染比例达83.4%,是迄今为止全球范围内样本量最大的PD-1抗体治疗HBV高感染率的晚期肝癌临床研究,也是目前入组中国患者最多的肝癌适应症临床研究。 卡瑞利珠单抗无论在两周方案(q2w)组还是三周方案(q3w)组均体现了较高的有效率,能给患者带来长期生存获益: 所有患者的ORR为14.7%,其中q2w组及q3w组的ORR分别为11.9%及17.6%; 所有患者的6个月、12个月OS率分别为74.4%和55.9%。 卡瑞利珠单抗具有较好的安全性: 3~4级不良事件只有22%,与同类免疫药物相当,低于靶向的~45%和化疗的~55% 免疫相关不良事件,反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP),虽然发生率较高,但大多数为1-2级,轻度,可控,可逆,且RCCEP的发生与疗效有较强的相关性。 该研究结果先后登顶2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)口头报告专场和2019年中国临床肿瘤学会(CSCO)创新药物临床研究数据专场;2018年5月国家药品审评中心(CDE)将其纳入优先审评名单;更加振奋的是,该研究结果于2020年2月26日在《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)全文在线发表,这也是中国首个登顶柳叶刀的肝癌免疫研究。这些来自国内外的认可证明了卡瑞利珠单抗针对肝癌的出色疗效。详情参考文章:中国癌, 中国治! 恒瑞PD-1治疗中国肝癌数据出炉, 刊载《柳叶刀·肿瘤学》登上世界舞台 这是由中国学者携手中国原研药物开展的具有中国特色的临床研究,并用出色的研究数据实现了我国肝癌免疫治疗的突破。卡瑞利珠单抗肝癌适应症的获批将开启中国肝癌免疫治疗的大门,引领中国肝癌免疫治疗的发展,为更多肝癌患者带来生存希望。 2 卡瑞利珠单抗开创 免疫联合治疗新格局 除了卡瑞利珠单抗在肝癌中的开创性的免疫单药研究外,恒瑞公司还在积极探索免疫联合治疗,为中国肝癌患者的获益,不懈努力。 早在2016年,卡瑞利珠单抗就启动了联合阿帕替尼用于肝癌的探索性研究,入组的18例肝细胞癌患者(100% HBV阳性),疾病控制率(DCR)高达93.8%,其中8例患者部分缓解(PR),7例患者仍在治疗,有5例治疗时间超过49周。 该研究结果在2018年ASCO获得壁报展示,是在肝癌免疫领域首个将PD-1单抗与抗血管靶向联合的探索性研究之一,成为当年ASCO的亮点,也促成该领域更多研究探索的开展。 随后,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床试验,已在中国、美国、欧洲同步启动,目前参与中心达29家。这项随机、对照、开放、国际多中心研究,是首例我国PD-1抑制剂在世界肝癌领域的探索,计划入组550例(中国350例,美国欧洲等地200例)患者。该研究立足中国,走向世界,期待后续研究结果。 另一项卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4系统化疗作为一线方案治疗晚期肝细胞癌的随机、开放标签、多中心III期研究也已开展。 随着卡瑞利珠单抗联合治疗的不断探索和方案前移,未来我国肝癌患者的治疗将有更多选择,期待能进一步提高患者的生活质量,改善患者的生存。 3 […]