对于肺癌患者来说，这是最坏的时代，也是最好的时代。 肺癌是我国发病率最高，同时也是死亡率最高的癌症之一。不幸罹患肺癌，确实是一个令人难以接受的事实。 而幸运的是，随着肿瘤医疗研发的不断加速，近两年来针对肺癌的治疗药物不断取得重要突破，近期上市的抗癌药物PD-1抑制剂和靶向药奥希替尼（AZD9291，商品名泰瑞沙）让肺癌的治疗直接进入了一个全新的阶段。 今天，我们就和大家聊一聊肺癌的重要治疗方式之一：EGFR突变患者在靶向药耐药后，应该怎样治疗的实用攻略。 EGFR突变，上帝送给中国人的礼物 在中国，肺癌患者有一个重要的概念必须了解：30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的有效期。 然而靶向药都存在耐药的问题，当EGFR一代靶向药耐药后，约50%的患者会产生新的突变EGFR T790M，这时候就轮到靶向药奥希替尼大显身手了。奥希替尼是第三代EGFR抑制剂，针对T790M突变的肺癌患者，有效率高达70%左右。 第一代EGFR抑制剂→第三代EGFR抑制剂，这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。 随着第三代EGFR靶向药，奥希替尼在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果9291耐药了，接下来到底该怎么办？面对实际病例应该怎样分析，如何应对？ 今天，我们就写一篇关于9291耐药的实用临床攻略。 9291耐药，耐药原因是什么？ 首先，制定临床攻略前我们需要知道三代EGFR抑制剂的耐药原因。根据耐药突变基因的类型，我们将其分为以下两种： EGFR之外的突变 EGFR突变之外，顾名思义就是随着EGFR药物的耐药，患者产生了全新的突变，不在EGFR体系之内。这些EGFR之外的基因突变数不胜数，有MET扩增、HER2扩增或是突变、HGF过表达、CRKL扩增、NF1缺失、HGFR3激活、KRAS突变或BRAF突变等等。 总体来说，MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。这些耐药突变，可导致肿瘤细胞绕过了奥希替尼的抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。这就好比交警设置了路障拦截违规车辆，而违规车选择了其他的道路逃避拦截到达目的地。 EGFR之内的突变 引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S（约40%概率）。除了C797S，还观察到G796S/R、L718Q、L747P、L792F/Y/H等其他突变。这些突变可内在的改变EGFR与奥希替尼的结合能力，导致耐药。可以理解为肿瘤细胞通过发动机升级无视交警路障，直接冲关。 当然除了这些EGFR的内外突变，还有很多其他的原因，如小细胞转化、或其他约10~20%的未知耐药原因。总之，肿瘤细胞是比较聪明的，他们通过各种改变来对抗药物，肿瘤治疗就是与肿瘤细胞的博弈。 9291耐药，知道原因怎么做？ 说完耐药原因，再来说说如何应对靶向药奥希替尼的耐药。 到目前为止，肿瘤医疗界尚未得出一个针对奥希替尼耐药后如何治疗确切的答案。根据一些前沿医疗研究及临床实践，对奥希替尼耐药后的治疗可以采取这么几个方案： 奥希替尼与其它药物联合使用，推迟或克服耐药 联合使用顾名思义，就是服用奥希替尼的期间联合其他的药物，达到推迟或克服耐药的目的。之前在耐药机制里介绍到，癌细胞总是倾向于产生新的突变，来冲破靶向药物的围追堵截。而这其中有相当一部分原因是MET扩增和RAS-MARK信号通路激活。 有基础研究显示：单独使用奥希替尼处理T790M突变的肿瘤细胞134天后，开始出现耐药，而奥希替尼联合司美替尼在相同时间内没有观察到耐药显现。 小鼠实验中，T790M肿瘤老鼠每天服用奥希替尼三个月后出现耐药，接着联合司美替尼使用后，50%的老鼠产生应答，1-2个月后肿瘤明显缩小。 奥希替尼联合司美替尼在细胞系和老鼠模型上验证有效。所以阿斯利康早在2014年启动了TATTON（NCT02143466）一期多方案组临床试验，分三个组： 奥希替尼联合PD-L1单抗； 奥希替尼联合司美替尼（MEK抑制剂）； 奥希替尼联合Savolitinib（MET抑制剂）。 第一组因间质性肺炎比例过高被暂停，其他两组数据暂无，期待相关的试验结果尽快公布，为患者提供更多的选择。 间歇式给药、剂量调整、穿插其他治疗方式 在针对奥希替尼耐药的探索中，存在这么一种尝试：奥希替尼起效后，换其他治疗方式如其它靶向药、放疗、化疗，或者降低计量服用，可以推迟耐药突变的发生？ 有研究表明采用药物抑制时，癌细胞对药物产生了依赖，治疗过程中突然停药，会让癌细胞一下子不适应，进而逐渐死亡。 这听起来挺神奇，但的确有一定的理论支持。 如舒尼替尼间断给药治疗肾癌的回顾性研究和前瞻性研究得出了间歇式给药治疗是安全可靠且有效；又如ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞，将ALK抑制剂除去，癌细胞增殖受阻，导致癌细胞死亡。 有人大胆尝试类似方法，虽然有患者的确在超过1、2年的时间里没有发生耐药，但作为个案，完全没有经过严谨科学的临床试验论证，我们期待未来能有更多临床数据证实这个论断。 至少在目前，这个方案暂时缺乏权威认证，不宜使用。 开发新药或老药新用，克服耐药 本文前部分提到，引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S（约40%概率）。 去年，国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历：患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变，通过联合特罗凯，实现对肿瘤3个月的控制。这应该是世界上首次对携带EGFR T790M突变和反式C707S双突变的肺癌患者，使用第一代和第三代靶向药联合进行控制的报道（详情看：吴一龙：全球首例，一代和三代EGFR TKI联合治疗AZD9291耐药肺癌患者）。 所谓反式，指的是C797S突变和T790M突变不在同一个染色体上，之前的细胞研究就证实一代和三代靶向药联合有效。与之对应的是顺式，指的是两个突变在同一个染色体上，这种情况就比较棘手。具体顺反式问题，基因检测公司可以搞定。 […]
4月4日，辉瑞宣布，Dacomitinib由于卓越的临床表现，已经获得FDA的优先评审，即将作为EFGR突变的、局部进展或转移的非小细胞肺癌的一线用药。结果将于今年9月份公布。辉瑞同时宣布，欧盟药品管理局也已经接受了Dacomitinib的申请。 Dacomitinib这个药，很多肺癌患者其实并不陌生，自从2004年一代EGFR药物易瑞沙（吉非替尼）在国内上市并掀起基因检测的狂潮时，EGFR二代三代药物的研发已经排上了日程。 从那时起，常常有一些神秘代码出现在患者交流论坛贴吧或者QQ群里，BIBW2992（阿法替尼）、PF299804（就是今天的主角Dacomitinib）、AZD9291（奥希替尼）、CO-1686（已经放弃研发）。 因为一代药物是可逆地与EGFR结合，研发人员希望二代药物有更强的效果，针对更广泛的人群，所以二代药物与EGFR的结合是不可逆的，而且针对HER2（erbb2）也有效果。 理论是美好的，现实是残酷的，二代药物Dacomitinib之前的临床试验经历告诉我们，不经基因分子类型选择地使用靶向药，患者基本不能受益，而且副作用也不小。 所幸药厂痛定思痛，吸取经验教训，再度启动临床试验，选择初治的EGFR肺癌患者，与易瑞沙头对头做对比，看谁疗效好。 试验设计： 这个随机的开放式III期临床试验名字叫ARCHER1050，对比Dacomitinib和目前EGFR肺癌患者一线用药易瑞沙的治疗情况。 一共入组452名患者，随机分到Dacomitinib（45mg每天）治疗组或吉非替尼（250mg每天）治疗组。 重要的是，本次试验Dacomitinib组有75%的患者是亚洲患者，易瑞沙组也有78%的亚洲患者，试验结果更能反映出亚洲病人的情况，对国内患者具有极强的参考价值。 试验结果： Dacomitinib组，有30.6%的患者2年以后依然无疾病进展，而易瑞沙组只有9.6%的2年无疾病进展率。中位无疾病进展生存期Dacomitinib为14.7个月，而易瑞沙为9.2个月。中位有效时间Dacomitinib为14.8个月，而易瑞沙为8.3个月。 然而总体有效率来说两者相当，Dacomitinib组有74.9%的患者有效，而易瑞沙治疗组为71.6%。也就是说，对易瑞沙有效的患者，同样也会对Dacomitinib有效，但是Dacomitinib相比起易瑞沙，更能延长耐药时间。 不良反应方面，Dacomitinib比易瑞沙有着更多的胃肠道副作用。这些胃肠道副作用包括腹泻，食欲减退和胃炎。Dacomitinib也更容易引起甲沟炎，皮炎痤疮。然而易瑞沙比Dacomitinib有着更多的肝损伤，表现为ALT的增高。最常见的3级以上副作用为皮疹（14%）和腹泻（8%）。 另一方面，三代药物奥希替尼也加入EGFR一线治疗的竞争大队，如果一二三代药物都获批用于一线治疗，对于患者基因类型和身体状况会进一步细分。比如EGFR罕见突变、HER2突变、肝脏不好可以选择二代药物。EGFR常见突变有脑转或者身体更弱的患者，建议直接上副作用更小、对脑转效果更好的三代药物。现在已经进入医保的一代药物也有优势，便宜容易获得。 欢迎EGFR突变肺癌患者和家属留言分享交流你家的用药情况~~~ 参考文献： Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase 3 trial. J Clin […]
第一项将奥希替尼（AZD9291）作为一线治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的临床试验AURA结果刊登在3月20日出版的最新一期临床肿瘤学杂志上[1]。试验结果显示，奥希替尼作为一线药物治疗未经治疗的局部晚期或转移的EGFR突变非小细胞肺癌显著延长无疾病进展生存时间。奥希替尼此前已获得FDA批准用于治疗经EGFR靶向抑制剂治疗后EGFR-T790M耐药突变阳性的转移性非小细胞肺癌。 此次试验入组了60位未经任何治疗的局部晚期或已有转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者。这些患者中有26名为19号外显子缺失突变，29名为21号外显子L858R突变，以及2名18号外显子G719X突变，1名21号外显子L861Q突变和2名G719X/S7681突变。8名患者已有T790M突变，46名患者无T790M突变，另有9名患者T790M状态未知。所有患者中有15人已有脑转移。 试验分为奥希替尼80mg每天和160mg每天两组。试验的中位随访时间为19.1个月，中位总治疗时间为26.3个月。有效率为80mg组67%，160mg组87%。中位无进展生存期为80mg组22.1个月，160mg组为19.3个月。控制率为80mg组93%，160mg组100%。18个月后依然有56%的患者存活且无疾病进展。所有病人均未检测出EGFR-T790M突变。推测的可能导致奥希替尼耐药的原因为MET，EGFR和KRAS扩增，以及MEK1，PIK3CA和KRAS的突变，EGFR C797S突变，JAK2突变和HER2 20号外显子插入突变。 所有患者均出现不良反应，而于用药相关的3级以上不良反应为11%。最常见的不良反应有皮疹，腹泻，皮肤干燥。24%的患者因不良反应而中断用药，19%的患者因不良反应而减低剂量，只有3%的患者因药物引发的不良反应而停止用药。然而此次报道出的奥希替尼一线治疗的不良反应率比之前奥希替尼作为治疗靶向耐药时不良反应率要高，原因可能为用药前无EGFR野生型抑制的敏感化。所以奥希替尼一线用药总体不良反应可控。 在一周前召开的2018迈阿密肺癌大会上，与会学者专家也指出，FLAURA III期临床试验显示奥希替尼较之目前的两个一线用药厄洛替尼和吉非替尼更能够延长无进展生存时间[2]。所以奥希替尼有望近期获得FDA批准成为晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的另一个一线用药选择。这样可以为临床医生提供更多选择可能，并且为临床医生针对某些特殊患者选择奥希替尼作为一线治疗提供依据。 参考文献： [1] Ramalingam, S. S. et al. Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 36, 841-849, doi:10.1200/JCO.2017.74.7576 (2018). [2] Ramalingam S, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, et al. Osimertinib […]
2017年，中国食品药品监督管理局（CFDA）的表现可圈可点：改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说，2017年，CFDA一口气批准了5个抗癌新药，刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评，以飨读者。 2017年2月，CFDA批准培唑帕尼（商品名维全特，习用名帕唑帕尼）在中国上市，用于晚期肾癌的一线治疗。事实上，培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌，在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此，该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中，传递了正能量。当然，对于晚期肾癌而言，目前最强大的治疗方案，应该是PD-1抑制剂联合治疗（联合一个靶向药，或者联合CTLA-4抗体）。 2017年2月，CFDA批准阿法替尼（商品名吉泰瑞，习用名BIBW2992）在中国上市，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药，疗效略好于第一代药物，但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是：对于一些携带少见型EGFR突变（除L858R和19外显子缺失突变之外的）或者HER2基因20号外显子插入突变的患者，阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月，CFDA批准维莫非尼（商品名佐博伏，习用名维罗菲尼、威罗非尼）在中国上市，用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者，携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼，之二就是达拉菲尼+曲美替尼，后者有效率更高、疗效更持久。此外，后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且，后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月，CFDA批准奥希替尼（商品名泰瑞沙，习用名AZD9291）在中国上市，用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批，是划时代的，因为仅比国外晚了15个月（一般的药物，都是比国外晚上市3-5年），当时在业内激起了强烈的反响。目前，AZD9291已经正式在国内上市，也宣布了具体的慈善赠药政策，不少患者也从中获益了。此外，2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一，就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受第一代靶向药治疗，一组接受AZD9291治疗。结果显示：AZD9291明显提高了无疾病进展生存期（18.9个月 vs 10.2个月），在脑转移患者中结论不变（15.2个月 vs 9.6个月）；甚至总生存期也有提高的趋势（18个月总生存率是 83% vs 71%）。因此，未来一段时间，最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗，从而一家独大、赢者通吃。具体详见：肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位”。当然，还有一个棘手的问题就是，万一AZD9291耐药以后，该怎么办。事实上，咚咚肿瘤科早就给出了答案：对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？ 2017年3月，CFDA批准瑞戈非尼（商品名拜万戈，习用名瑞格菲尼）在中国上市，用于晚期肠癌的三线治疗；2017年12月，CFDA又批准瑞戈非尼，用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美，可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然，肠癌明年又将迎来呋喹替尼（现在有肺癌方面的招募，可以在APP内咨询咚咚助手小青）的竞争；而肝癌，明年又将迎来仑伐替尼（商品名乐卫玛，习用名乐伐替尼、E7080）的上市，几天前刚获得CFDA的优先审评资格，可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 2018年，让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市，造福更多的肿瘤患者。
导读Intro 肺癌患者一线使用9291？重要的武器用在一线，耐药后怎么办？这几个要点帮你理解为何9291更适合一线用。 就在这几天，《新英格兰医学杂志》公布了一组关于肺癌患者EGFR突变的临床数据，这组数据告诉我们…… AZD9291或许更加适合一线使用！ 相信绝大多数咚友第一反应都是：这什么鬼？？？ 确实如此，无论是AZD9291优异的疗效，还是AZD9291公认的用药顺序，对大家而言都不陌生。对于EGFR突变的肺癌患者来说，一线治疗使用靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳，确定T790M突变后使用靶向药AZD9291，这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。 要说清楚这个问题，先来看看《新英格兰医学杂志》公布的临床数据[1]：EGFR敏感突变的肺癌患者，一线直接使用AZD9291的无进展生存期高达18.9个月，而作为对照组的易瑞沙无进展生存期仅为10.2个月。 当然，不管AZD9291的效果如何，大家可能都有这样的疑问： 一线使用AZD9291，耐药了怎么办？ 这个问题的答案是：AZD9291的有效性贯穿EGFR突变与EGFR T790M突变，且具有更佳的疗效与更低的副作用。 弄清楚以下几个点，你能更加理解为何肺癌患者一线更适合服用9291： 1：易瑞沙平均有效期约为10个月（在这个临床试验中也有体现），耐药后约50%的患者出现T790M突变，再服用AZD9291的平均有效期同样约10个月（总共约20个月）；而另一半没有T790M突变的患者，进行二线化疗的平均有效期约为6个月（总共约16个月）。而直接服用AZD9291的患者，在此次临床试验中平均有效期差不多有18.9个月！18.9个月 vs 20或16个月（二线化疗），18.9个月更胜一筹。而后者还存在没有及时发现易瑞沙耐药导致病情进展的风险。 2：9291相比易瑞沙副作用更小，3-4级副作用（严重副作用）的发生率减少了10%左右。 3：有临床研究显示：存在EGFR突变的患者更容易发生脑转移。而9291相比易瑞沙而言，对脑转移的治疗效果有非常明显的优势。也就是说，对脑转移患者而言，9291比易瑞沙更为适合。 4：据目前并不完全的临床数据来看，9291的患者总生存期是有延长的。（这一点还需要经过1年左右的随访，如果临床数据证实总生存期确实有所延长，那么AZD9291与一线治疗的问题就彻底终结了。） 看完这几点，弄懂了为什么AZD9291或更适用于一线治疗了吗？下面我们来看看《新英格兰医学杂志》这个临床试验的具体内容： 临床设计： 招募556位肺癌患者，都有EGFR敏感突变，随机分成两组：一组直接使用AZD9291，每天80mg；另外一组是对照组，使用易瑞沙（250mg）或者特罗凯（150mg）。 临床数据： 无进展生存期（PFS）：使用9291的患者的PFS高达18.9个月，而对照组的PFS只有10.2个月，9291几乎翻倍。其中，对于有脑转移的患者来说，9291组的PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，9291展现出了强大的入脑能力。 总生存期（OS）：9291组的患者看起来总生存期会更长一些，18个月的生存率83%，而对照组只有71%。不过，目前的临床数据还不成熟，需要后续的跟踪。 有效率方面（ORR）：使用9291的患者的有效率为80%，疾病控制率97%，意味着273位可评估的患者，只有3位肿瘤进展；对照组的有效率76%，疾病控制率92%。总的来看，这两组在有效率方面差不多，AZD9291略有优势。 疗效持续时间：使用9291的患者，一旦有效，49%的患者可以维持18个月，而对照组，只有19%的患者可以维持18个月。PS：大家都知道靶向药容易耐药，这个临床结果提示：相比于易瑞沙/特罗凯，AZD9291的疗效持续时间明显更长。 副作用：使用9291的患者常见的副作用包括腹泻（58%）、皮肤干燥（32%），易瑞沙特罗凯字的常见副作用是腹泻（57%）和皮炎痤疮（48%）。使用9291的患者中，33.7%的患者出现了3级以上的副作用，而对照组的比例高达44.8%。 所以，这些临床数据说明：EGFR敏感突变的肺癌患者，一线直接使用AZD9291，有效率更高，无进展生存期更长，副作用也更小。 传统的肺癌治疗的套路：先用易瑞沙/特罗凯，然后在用AZD9291可能很快会被改变。好消息是，目前AZD9291已经在国内上市，大概一年20万的花费+赠药政策，不过，国内临床批准的还是针对易瑞沙/特罗凯耐药的EGFR T790M突变的肺癌患者。 据了解，阿斯利康正在和药物监管机构递交各项临床数据，在不久的将来，“套路”真要变了。 参考资料： [1]Soria, J. C. et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1713137 (2017).
名称：Tagrisso=泰瑞沙=osimertinib=奥希替尼=AZD9291 厂商：阿斯利康 机理：EGFR抑制剂 适应症：美国FDA批准AZD9291用于一线TKI治疗失败后的晚期非小细胞肺癌EGFR T790M 突变患者的靶向治疗;欧洲EMA批准其用于晚期非小细胞肺癌EGFR T790M突变患者的靶向治疗(不局限于之前使用过一线TKI的患者)；欧洲EMA批准其用于晚期非小细胞肺癌EGFR T790M突变患者的靶向治疗(不局限于之前使用过一线TKI的患者) 临床：T790M阳性的之前接受过一代TKI治疗的非小细胞肺癌患者接受AZD9291治疗，客观有效率(ORR) 66% ，中位无进展生存期(PFS)11.0月。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。
对于肺癌患者来说，经过基因检测，如果有EGFR突变，可以有很多的靶向药吃，比如一代药易瑞沙、特罗凯和凯美纳，二代药阿法替尼，三代药AZD9291，效果都很好，有效率高，副作用小，患者可以舒舒服服的度过好几年。 按照传统，EGFR突变的患者都是先吃一代药，耐药之后如果有EGFR T790M突变，接着吃三代药AZD9291，这已经是国内不少病友都熟知的“套路”了。 不过，传统都是用来被突破的，可不可以不吃一代药而是直接吃三代药呢？ 正在召开的ESMO年会上，阿斯利康公司公布了重磅临床数据： EGFR敏感突变的肺癌患者，一线直接使用AZD9291比使用易瑞沙或者特罗凯效果好，无进展生存期18.9个月 VS 10.2个月，几乎翻倍！ 临床设计 招募556位EGFR突变的肺癌患者，随机分成两组：一组直接使用AZD9291，每天80mg；另外一组是对照组，使用易瑞沙（250mg）或者特罗凯（150mg）。 临床结果 无进展生存期（PFS）方面：使用9291的患者的PFS高达18.9个月，而对照组的PFS只有10.2个月，9291几乎翻倍。其中，对于有脑转移的患者来说，9291组的PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，9291还是更好。 总生存期来说，9291组的患者看起来总生存期会更长一些，减少了37%的死亡率。不过，目前的临床数据还不成熟，需要后续的跟踪。 有效率方面，9291组的有效率80%，对照组的是76%，都不错。 不良反应 使用9291的患者常见的副作用包括腹泻（58%）、皮肤干燥（32%），易瑞沙特罗凯字的常见副作用是腹泻（57%）和皮炎痤疮（48%）。使用9291的患者中，33.7%的患者出现了3级以上的副作用，而对照组的比例高达44.8%。 所以，这些临床数据说明：EGFR敏感突变的肺癌患者，一线直接使用AZD9291的生存期更长，副作用也更小。 据了解，阿斯利康正在和药物监管机构递交各项临床数据，或许，在不久的将来，“套路”要变了，EGFR突变的肺癌患者可以直接使用9291了。 正在用易瑞沙或特罗凯的咚友也不要急，起码我们赶上了耐药即可参加临床免费用药的好时机。现在针对T790M突变的AST2818正在招募中，已经有不少咚友用药且肿瘤缩小了（了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！），可以扫描下方海报的二维码填表报名~ 参考资料： http://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2017/frontline-osimertinib-doubles-pfs-for-egfr-nsclc
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌中最常见的驱动基因。PIONEER研究[1]的亚组分析结果证实中国大陆地区的晚期肺腺癌，总体EGFR突变率是50.2%，敏感突变率是48%，即使是吸烟患者其突变率也达到了35.3%。 目前美国NCCN指南对于EGFR突变的一线治疗药物推荐包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）；我国自主研发的埃克替尼（Icotinib）在中国CSCO指南中也被推荐用于一线治疗。 一代EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。其中吉非替尼和厄洛替尼在多项研究中证实在EGFR突变患者中优于标准的双药化疗，有效率在58%-83%之间，中位无疾病进展生存时间可达8—13个月[2-5]。2016年在ASCO大会上汇报的CONVINCE研究结果，确认了埃克替尼在EGFR突变患者中的疗效与其他两个一代药物相当，有效率也达到64.8%，中位无疾病进展生存时间达到296天（约9.8个月）。 阿法替尼是已被批准应用于临床的第二代EGFR抑制剂，具有非可逆性的酪氨酸激酶抑制活性。两项临床研究——Lux-Lung 6[6]和Lux-Lung 3[7] 奠定了其在初治的EGFR突变阳性晚期肺腺癌中的一线地位，疗效优于化疗，PFS达到了11个月，其中Lux-Lung 6研究中的患者主要是中国人。基于这两项结果，2014年的NCCN指南将阿法替尼推荐为EGFR突变患者的一线选择。 靶向EGFR的一代和二代药物均可作为一线首选，但是孰优孰劣、如何选择，是患者和临床医生常面临的问题。2016年公布的LUX-Lung 7[8]研究结果给我们带来了答案。该研究将阿法替尼与吉非替尼进行了“头对头”比较，结果显示与吉非替尼组相比，阿法替尼组的有效率显著提高（70%和56%，P=0.0083）；疾病进展风险明显降低27%（HR=0.73，P=0.0165），但中位PFS的绝对数仅有0.1个月的延长（11.0个月和10.9个月）。因此并未取得优于一代药物的绝对优势。 达可替尼（Dacomitinib）是另一个第二代EGFR抑制剂，目前并未上市。在2017年的ASCO上公布的ARCHER 1050研究结果显示：和一代药物吉非替尼比较，达可替尼组无疾病进展生存时间延长5.5个月（14.7个月和9.2个月，HR=0.59），中位有效缓解时间也有显著差异（14.8个月和8.3个月），显示出了强于一代药物的绝对优势。 奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）是第三代的EGFR抑制剂，目前被批准用于一代药物治疗后出现T790M突变的患者，中位PFS可达到10.1个月，优于化疗组（培美曲塞联合铂类）的4.2个月[9, 10]。AURA Ⅰ期研究入组了部分初治的EGFR突变患者，结果发现奥希替尼一线治疗EGFR突变患者的有效率率为77%，55%的患者在第18个月仍没有进展，中位无疾病进展生存时间达到了19.3个月；这一数据远远超过了上述一代药物和二代药物的疗效，不过该研究是剂量爬坡试验，并不是标准的随机对照临床试验。正在进行的FLAURA研究将奥希替尼在一线中与吉非替尼或厄洛替尼进行直接比较，预计今年会有结果公布。 综上所看，对于EGFR突变患者，目前最优的策略应该是达可替尼（14.7个月）+奥希替尼（10.1个月）的序贯治疗，累积PFS可达24.8个月，超过2年；一代药物或二代阿法替尼（约10个月）+奥希替尼（10.1个月）的序贯和奥希替尼一线的PFS相当，约为20个月左右。 当然，患者在选择使用的时候，还是要考虑药物的性价比、不良反应等其他条件，做出综合判断。 参考文献： [1]Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology – Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS […]
随着第三代EGFR靶向药，AZD9291（奥希替尼，商品名：泰瑞沙）在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果9291耐药了，接下来到底该怎么办？——咚咚肿瘤科其实已经发表过好几篇探讨这个话题的科普文章： 吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了？第四代新药横空出世！ 老药新组合：AZD9291耐药的肺癌有救了？！ 以上文章，多数是基础研究的重大进展，但缺乏相关的临床数据，不少病友反应依然搞不明白真实的临床案例中，该怎么分析，该如何应对。今天，就写一篇实用的临床攻略。 壹 知己知彼，百战不殆：首先要搞清楚耐药的原因 携带EGFR T790M突变的晚期肺腺癌患者，接受AZD9291等第三代靶向药治疗，中位无疾病进展生存时间约为10-12个月——1年左右，药物耐药以后，上策是尽可能明确耐药的原因。 目前来看，耐药的机制主要分为3大类：EGFR基因上又产生的新的突变，其他基因发生了变异，转化为小细胞肺癌。 EGFR基因发生了新的突变 最常见的是C797S突变，大约占15%-40%的病人是由于产生了这个新的耐药突变，导致了9291的失灵，目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药。其他的少见耐药突变包括：L718Q，G796D等——解决这类问题的根本途径，就是期待更新的靶向药，能特异性地靶向这类突变，所谓“升级打怪”，以至于无穷罢了。 其他基因发生了变异 EGFR信号通路被9291给阻断了，为了活命，癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路，比如HER2扩增，BRAF基因突变，MET基因扩增，KRAS突变等——解决这类问题，或许需要靠同时使用9291以及针对性的第二种、第三种靶向药。比如同时携带EGFR和BRAF基因突变的病友，或许可以试一试联合使用AZD9291以及BRAF抑制剂（对了，治疗BRAF突变的肺癌，上周刚刚批准的靶向药：恶黑老药治肺癌，FDA都说行）。 转化为小细胞肺癌 大家都知道肺癌分为两大类——小细胞肺癌和非小细胞肺癌（这个命名方式，是不是很傻）。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后，一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见，现在也已经报道出现在了小部分服用AZD9291的病人身上——对于这类病友，可以考虑联合AZD9291和适用于小细胞肺癌的化疗（顺铂+VP-16），可能有效果。目前已经有成功的先例，下面就是一个今年3月发表的具体案例（用9291之前是腺癌，耐药以后变成了小细胞肺癌，打了化疗以后，缓解了）。 综上所述，搞清楚耐药的原因非常重要——再次活检，基因检测，非常重要！ 贰 因地制宜，量体裁衣：疾病进展还分好多类型 除了耐药的原因不同之外，耐药的表现形式也不同；每一种不同模式的疾病进展，应对的策略也不同。 缓慢进展 这类病友，全身的一个或多个病灶很缓慢地进展。几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，继续9291治疗，或者9291联合一个温和的、单药的化疗，都是可取的。 局部进展 病人在接受9291治疗过程中，出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的肝转移。那么可以考虑继续9291治疗，同时对进展的局部加一点干预（骨转移可以放疗，肝转移可以介入等）。 全面进展 病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险、预后最差的。一般我们会建议停用9291，考虑化疗或者根据耐药的原因，给予针对性的治疗。 叁 积极参加临床试验，免疫治疗要谨慎 最后，也鼓励大家积极参加针对性的临床试验。比如，万一哪天第4代靶向药开始招募病人了，咚咚肿瘤科肯定第一时间通知大家，大家也要积极响应（反正，到时候肯定是名额难求，你要是响应慢了，那就……）。 此外，不少病人咨询：携带EGFR突变，用过多种靶向药，对9291也耐药的病友，能不能试一试PD-1抗体等免疫治疗？我们的观点是：这个要慎重。因为这类病人，用PD-1抗体有效率偏低、副作用略大、还有可能爆发进展（EGFR耐药后选择PD-1？有效率低，还会爆发进展！） 参考文献： [1]Li L, Wang H, Li C, Wang Z, Zhang P, Yan X. Transformation to small-cell carcinoma as an acquired resistance mechanism to AZD9291: A […]
虽然靶向药的不良反应较传统化疗药明显减轻，但仍有部分突出的反应，其中皮疹尤为常见，影响患者生活质量、用药和治疗，导致部分患者因此而终止靶向药物治疗，甚为可惜。 别以为皮疹就是皮肤上起红点点，有时候痒起来，难受起来，也是要命的很。让我们一起来看看靶向药引起皮疹的常见症状，以便采取针对性的措施。 一 靶向药起皮疹很常见， 或提示疗效好 虽然目前靶向药导致皮疹的病因及发生机制尚未完全明确，但出现皮疹属常见现象。靶向药治疗出现的皮疹越严重，还可能提示疗效越好，专家通过多组临床研究足以证实，皮疹的出现及其程度可能是靶向药治疗临床获益的标志，皮疹越严重，可能提示疗效越好（并不能认为，无皮疹一定意味着治疗无效）。因此患者无需太多顾虑；可针对皮疹不同分级，采取相应治疗措施。 靶向药会出现明显的皮疹，据有关数据统计：吉非替尼的皮疹发病率为 44%，厄洛替尼为 75%，伊马替尼为 15%，索拉替尼 34%，埃克替尼 40%，而西妥昔单抗、利妥昔单抗等也有 10% 左右发病率，可见皮疹发病常见性。 主要症状：靶向药出现的皮疹，多呈粉刺或痤疮样，主要位于皮脂腺分布的部位，即颜面部、躯干上部，出现时间为治疗后 1-2 周，常在第 3-4 周达到顶峰，可以自愈或再现，具有可逆性，并随治疗终止而消失。 皮疹分级，代表严重程度，具体标准如下： 1级：丘疹和脓包/斑丘疹小于10%体表面积，伴有或不伴有症状（瘙痒、敏感、发热等）； 2级：丘疹和脓包/斑丘疹10%-30%体表面积，伴有或不伴有症状，有心理障碍，影响工具性日常工作； 3级：丘疹和脓包/斑丘疹大于30%体表面积，伴有或不伴有症状，个人处理能力受限，需口服抗生素等药物； 4级：丘疹和脓包覆盖在任何体表面积，伴有或不伴有症状，需服用抗生素等药物，危及生命； 5级：死亡。 二 有效的预防措施 正确理解皮疹严重程度与生存获益的关系，增强患者正确应对皮肤不良反应的信心，首先应该采取正确的预防措施： （1）减少日晒时间。注意避光，外出携带遮阳伞、太阳镜等防止强烈日光照射，以免加重暴露日光部分的皮疹。建议使用 SPF>18 的广谱防晒用品。 （2）每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥，勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，用药过程中避免使用含酒精的护肤品。沐浴时动作轻柔，穿着衣物宽松、柔软，透气，治疗期间温水泡足。 （3）预防性用药。四环素类制剂可明显减轻皮疹严重程度； 1% 氢化可的松软膏外用和强力霉素 100mg Bid 口服可明显减少 2 级及以上皮疹的发生率及延迟出现时间，或预防性使用米诺环素或强力霉素。 三 靠谱的治疗方案 有效治疗干预措施，才能为靶向药治疗保驾护航。皮疹分级治疗主要措施： 四 特殊情况处理： 有备无患 （1）对于一些起脓包疹的部位，可以用2%克林霉素、1%氢化可的松软膏局部涂抹。 （2）对于瘙痒的皮疹，可以用0.1%的曲安奈德或2.5%的氢化可的松软膏涂抹，需注意尽量避免抓挠瘙痒的部位。 （3）对于分级≥3级并且口服抗生素皮疹依然很严重的患者，需暂停治疗，并口服激素治疗。直至分级≤1级时，降低用药剂量再重新开始靶向治疗。 参考文献： [1]王洁等.《表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗共识》 [2]《EGFRIs相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则》 [3]李万桢《抗肿瘤靶向药出现皮疹不良反应，未必是坏事》 […]
肺癌发病率和死亡率毫无疑问的全球第一。近年来，由于人口老龄化和环境恶化，我国肺癌发病逐年上升，预计到2025年，我国每年肺癌新发病例将超过100万。 所幸，进入20世纪后，研究者们发现了肿瘤产生的罪魁祸首。研究表明人体正常基因的突变造成了恶性肿瘤的发生、转移和耐药。这些导致肿瘤发生的基因，我们将其叫做肿瘤的驱动基因。 目前，我们已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。 在这数十种中，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被我们称为罕见突变。 那么，明确非小细胞肺癌的驱动基因到底有什么意义呢？经过医学研究者的努力，针对EGFR基因的突变，如今我们已经可以使用针对性的靶向药物来对这个基因进行阻断，从而达到控制肿瘤的目的。随着EGFR靶向药物的面世，我国近一半的患者已经通过靶向药物受益，获得了更好的肿瘤控制率。 但靶向药物也有其缺陷。在患者服用一段时间后（这个时间因人而异，通常是9-10个月左右），狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化，通过其他的基因突变通路来继续繁殖，导致靶向药物无效。这个过程我们称之为耐药。 然而随着医疗的进步，耐药这个问题也在一步步解决之中。在对耐药问题进行研究后，我们发现了EGFR19/21基因耐药后产生的新的突变位点也有迹可循：50%左右的患者产生了EGFR基因中的另外一个位点：T790的突变，20%-30%的患者产生了一个全新的CMET突变。我们也可以采取对应的靶向药物针对这些基因突变来控制肿瘤。 每个患者的基因突变情况都不同。那么，我们怎样才能得知患者个人的基因突变情况呢？目前，在临床上，我们采用基因检测来详细了解每一位患者基因突变情况。目前，基因检测已经进行到第二代，可以通过患者的一部分肿瘤组织，甚至是10mL血液来检测所有已知的癌症相关基因突变，可以节约样本，减少取样伤害，缩短检测时间，让肺癌患者获得最大的临床受益。咚友们登陆咚咚肿瘤科APP即可预约各种基因检测，咚咚只选最专业的检测产品。此外，已检测后的结果也可以在咚咚肿瘤科APP内预约进行解读，依然最专业。 美国、欧洲指南推荐的肺癌EGFR/ALK/ROS1多个基因检测 EGFR常见突变的靶向药物选择 如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，即19外显子缺失，或21号外显子L858R突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，如吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。 那患者究竟选择哪一种呢？一项入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分别为：65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。 一篇分析了四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼，截止到2014年的研究，结论表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺点是皮疹、腹泻等副作用大一些。 此外患者出现脑转移，推荐选择厄洛替尼，因为它有更高的血脑屏障透过率，在脑脊液的浓度最高。 埃克替尼与厄洛替尼类似，但要每天服用三次，血药浓度波动大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上都是最好的，冬瓜强烈推荐厄洛替尼。 四种EGFR TKi的疗效和副作用比较 还有一点需要提醒各位咚友的是：不是存在EGFR基因突变就一定有效，可能存在耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。因此，患者在做基因检测时，最好的方式就是检测所有常见的突变基因，这样可以避免EGFR突变阳性，靶向药却无效（可能存在一些耐药位点及其他基因的旁路激活），还可以避免错过除EGFR外其他可以使用靶向药物的基因突变，丧失治疗机会。 非小细胞肺腺癌驱动基因图谱（东亚） EGFR罕见突变怎么办？ 在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有一些概率较低的突变可能存在。如G719X、L861Q和S768L突变等。 在国内肺癌专家吴一龙教授对中国肺腺癌患者使用阿法替尼进行的一项研究中，发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变疗效较好。 但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。这部分患者可以使用目前FDA已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）进行治疗。在两个临床试验中，奥希替尼对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。 目前该药在中国未获批（可以通过咚咚肿瘤科预约港澳医生购买）。如果使用该药再次耐药，一般表明EGFR基因上的C797S突变，患者可以再用特罗凯联合奥希替尼联合治疗，同时穿插化疗、抗血管生成的靶向药物治疗。 一代EGFR靶向药耐药后怎么办？ 在进行EGFR突变的靶向治疗中，在服药一段时间后都会产生耐药。经过分析研究，大部分患者耐药原因是T790M突变（突变概率60%左右）。 针对该突变位点，目前可以使用奥希替尼（AZD9291）来继续控制肿瘤。奥希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向药物，对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。除了T790突变的患者外，其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。 对于EGFR耐药，冬瓜建议对症下药：即在发现第一代EGFR靶向药物耐药后，及时进一步进行详细的基因检测，确定耐药后继发的突变，根据继续突变来选择靶向药物。 例如，继发突变是T790M突变的话，则使用奥希替尼（AZD9291），如果是其他突变导致耐药则需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者参加相应的临床试验。 第一代靶向药物耐药原因和应对策略
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