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结肠癌耐药的福音!新型疗法或能显著改善预后

结肠癌耐药的福音!新型疗法或能显著改善预后

期待进一步的临床试验能为患者带来好消息

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PD-1在肝癌临床上的应用概况

PD-1在肝癌临床上的应用概况

黎功主任义诊资料:提前学习,收获更大

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PD-1耐药后还有效?史上最大规模病例汇总告诉你答案!

PD-1耐药后还有效?史上最大规模病例汇总告诉你答案!

2624位患者的数据表明:PD-1抑制剂无效或者耐药之后,状态好的患者继续使用,仍有19%的患者可能有效,可延长一倍的生存期24.4个月 VS 11.2个月(彻底放弃PD-1治疗)。 作为肿瘤治疗领域最大的突破,PD-1抑制剂已经上市三年半了(2014年7月上市),无数肿瘤患者受益于这个突破性的药物,包括美国前总统卡特先生。其实,早在2006年,PD-1-抑制剂就开始进行人体试验了,距今已有12年了。 即便如此,对于PD-1抑制剂,我们依然还有很多未知。 跟传统的靶向药不一样,PD-1抑制剂并不直接作用于肿瘤细胞,而是通过调动患者的免疫系统,“间接”的杀死肿瘤细胞。从这个角度看,PD-1跟中医强调的“全身调理”略有相似之处,不过,这也意味着PD-1抑制剂会有很多“桀骜不驯+突破传统”的特性。PS:不主张中医抗癌! 比如,临床医生很早就发现:有些患者用药之后,肿瘤会出现先增大后减小的“假进展”现象,这是PD-1之前所有靶向药都不具有的临床表现,却让很多的医生和患者“摸不着头脑”:有些患者用药之后发现肿瘤变大,到底是XXX的真进展还是假进展呢? 假进展的细胞变化图 最近,来自美国食品药品监督管理局(FDA)的专家们在权威临床医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了史上最大规模的回顾性研究[1],再次让PD-1抑制剂变得“扑朔迷离”。看完之后只有一种感觉:PD-1这个药真能把医生和患者逼疯,就不能简简单单的做个“小鲜肉”,非要搞一堆乱七八糟摸不透的“套路”吗? 这群FDA的专家们利用“职务之便”,汇总分析了2017年1月份之前提交给FDA评审的8个针对黑色素瘤的临床试验数据,包括近千人的大型三期临床试验Keynote-006和Checkmate-067等。他们一共筛选到了2624位用过PD-1治疗的患者,包括: 1263位患者有效,肿瘤明显缩小或者稳定不进展,占全部患者的48%; 1361位患者“无效”,肿瘤直接增大(无效)或者先缩小后增大(耐药),占52%。 接下来,在这1361位“无效”的患者中:有692位患者经过医生的判断,觉得患者状态还不错,决定继续用药;669位患者,由于种种原因,彻底放弃了PD-1抗体治疗。经过长期的跟踪随访,他们发现: PD-1有效的患者,中位生存期高达32.5个月; PD-1无效后继续用药的患者,有效率19%,中位生存期24.4个月; PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者,中位生存期只有11.2个月。 也就是说,这些已经无效或者耐药的患者,继续用药之后,患者还是有可能获益的,有效率还有19%,具体的数据如下: ‍ 专家们仔细分析后发现,这些继续用药的患者,在继续用药前,体力状态都比较好,67%的患者ECOG评分都是是0,跟正常人几乎没有差别;而彻底放弃PD-1治疗的患者,只有34%的ECOG评分是0。 基于这些数据,FDA的这些专家们觉得:虽然,按照FDA的审批结果,患者一旦确定无效或者耐药,PD-1就不能用了;但是,根据这些汇总分析的结果,如果经过适当的挑选,比如患者的状态很好,PD-1无效或者耐药后继续用药,部分患者还是有可能获益的。   咚咚点评   1:这些患者无效或者耐药后,继续用药依然有效,很可能就是“假进展”导致的疗效延迟,并不是真的无效或者耐药。这一点,在咚咚采访免疫治疗泰斗——陈列平教授的时候,就有提到过。参考:我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 2:对于使用PD-1之后无效的患者,如果身体状态急剧恶化,大概率是PD-1彻底无效;而对于,身体状态还不错的患者,可以参考今天的汇总结果,参考医生的意见进行决策。 3:对于新药PD-1,还有很多未知,始终保持敬畏之心。   参考文献: [1]Beaver, J. A. et al. Patients with melanoma treated with an anti-PD-1 antibody beyond RECIST progression: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol, doi:10.1016/S1470-2045(17)30846-X […]

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权威总结:EGFR耐药后再用PD-1,有效率低,还可能爆发进展

权威总结:EGFR耐药后再用PD-1,有效率低,还可能爆发进展

导读Intro 鱼与熊掌不可兼得,多篇临床研究表明:对于EGFR突变的肺癌患者,靶向药耐药之后,使用PD-1抗体治疗,有效率低,还可能爆发进展! 最近,又有不少肺癌患者咨询PD-1抗体的相关信息,不少是靶向药耐药的患者。今天,我们再来仔细分析一下这个问题: 肺癌患者,各种靶向药耐药之后,可不可以用PD-1抗体治疗? 对于晚期肺癌患者来说,如果有敏感基因突变是很幸运的,比如EGFR突变或者ALK融合,可以吃靶向药,比如易瑞沙/特罗凯/9291或者克唑替尼/色瑞替尼等。这些靶向药,副作用小,有效率高,大部分患者基本和正常人一样,生活很舒服,根本看不出来是肿瘤患者。 但是,这些靶向药一代一代吃下去,终究会耐药,耐药之后该咋办呢? 这两年,以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世,屡登头条,被称为“抗癌神药”。临床数据表明:PD-1抗体药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%,翻了4倍,神一样的存在! 既然免疫治疗这么好,那么,靶向药耐药之后,可不可以用PD-1抗体治疗呢? 如果可以的话,用靶向药先控制几年,再用免疫治疗药物控制几年,挺好! 理想很丰满,现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实: 对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说,靶向药耐药之后,再使用PD-1抗体药物,效果不好,甚至存在爆发进展的风险!   28位患者的回顾性研究:有效率3.6%   2016年,美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]:28位有基因突变的非小细胞肺癌患者(包括22位EGFR突变和6位ALK融合,82%的患者用过靶向药之后耐药),使用PD-1抗体进行治疗,只有一位患者有效,有效率3.6%。 作为比较,他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据,有效率23.3%。具体数据如下: 28位患者里面只有一位有效,这个概率也太低了!不过,下面这个日本学者的研究数据带来了一丝希望。   25位患者的回顾性研究数据:有效率20%   前段时间,日本学者公布了一组回顾性研究数据[2]:25位EGFR突变并且靶向药耐药的非小细胞肺癌患者,使用PD-1抗体进行治疗,总的有效率20%。 值得一提的是,发生EGFR T790M突变的患者使用PD-1抗体的有效率比较低。这25位患者里面,有8位属于T790M突变,只有一位有效,有效率12.5%。其中6位患者没有使用第三代TKI而是直接使用的PD-1抗体,2位患者是第三代TKI耐药之后使用PD-1抗体。具体的临床数据如下: 以上这两组数据,患者数量都比较少,没有直接的对照组,而且都是回顾性研究,仅供参考。 下面的两组数据是来自于随机多中心的三期临床试验,相比来说,更科学可信一些。这些数据说明了一个问题: 肺癌患者靶向药耐药之后,使用PD-1或者PD-L1抗体,效果不比化疗好。   82位患者数据:PD-1抗体和化疗效果差不多   2015年10月,权威的学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据[3]。PS:这个大型三期临床试验很重要,证明了PD-1抗体Opdivo在有效率和副作用方面,均优于化疗药物多西他赛,这个临床其实也直接导致了FDA批准了Opdivo作为非小肺癌的二线治疗药物。 但是,在对这582位患者进行亚组分析的过程中,研究人员发现:有82位EGFR突变的肺癌患者,44位接受PD-1抗体Opdivo治疗(其中29位患者用过靶向药),38位使用化疗药物多西他赛治,结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异,甚至效果还差一些。PS:HR的结果大于1说明,多西他赛的效果更好些。   85位患者数据:PD-L1抗体和化疗效果也差不多   2017年1月,权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab(T药)对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据[4],一共招募了1225位患者,其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者,42位接受PD-L1抗体治疗,43位使用多西他赛。结果如下:PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。   EGFR突变的患者:可能存在治疗爆发进展的风险   除了效果更差,有些临床数据提示:EGFR突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗之后可能存在爆发进展的风险。 最近的一项临床数据发现:10位EGFR基因异常的患者使用PD-1抗体治疗之后,两位出现了爆发性进展,两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%。具体参考这里:什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!   咚咚点评   1:靶向耐药的肺癌患者使用PD-1抗体的效果并不好,跟化疗比好像也没有优势。国内的一些咚咚粉丝也反应说:靶向药耐药的患者,PD-1抗体有效的例子确实不多。 2:靶向药耐药之后,患者可选的治疗方案并不多,一旦化疗无效或者耐药,后续几乎无药可用,PD-1抗体的有效率这么低,要不要用呢? 这个问题,只能根据患者身体状态和家庭情况决定了。   参考文献: [1]Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and […]

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细看PD1抗癌:混合反应、耐药、长期生存

细看PD1抗癌:混合反应、耐药、长期生存

  PD-1抑制剂,最近三五年,在国内的病友中,越来也火:有的人,嗤之以鼻,有效率不过30%;有的人,趋之若鹜,这是仅有的、广谱的、能让一部分晚期癌症患者获得长期生存的宝贵机会,“值得赌一把”……心态五花八门。 但是,不可否认的是,国内的医护人员、国内的科研人员、国内的病友及家属,对这类药物,其实还是陌生的,尤其是对其中的一些细节:平均多长时间会起效,为什么会出现部分病灶缩小、部分病灶增大的情况,出现新的病灶是不是一定是耐药了,耐药分哪几种,如何应对…… 近日,澳大利亚的Georgina V Long MBBS教授对27名接受了PD-1抑制剂治疗的晚期恶性黑色素瘤患者,进行了长达49.8个月的随访;同时对每个病人确诊时,全身每一处可测量病灶(累计399处)均进行了细致的观察、记录和研究。得出了许多有趣的结论。 这批病人是2012年3月至2013年8月,在MBBS教授所在的科室参与PD-1抗体K药临床试验,随访截止到2016年12月,中位随访时间为49.8个月,超过了4年。27位患者,在治疗开始前,累计有399处可评估的病灶,大多数患者都小于65岁,78%的患者都已经接受过其他治疗。27位患者,转移灶的中位数是10个,最多的患者有67处转移灶,肺转移是最常见的,其次还包括淋巴结、皮下、肌肉软组织、肝脏、肾上腺、骨、脑转移等。 接受K药治疗后,52.6%的病灶完全‍消失,11.0%的病灶明显缩小。那些面积较小的病灶更容易获得完全缓解——获得完全缓解的病灶平均大小是223 mm2,而那些没有获得完全缓解的病灶平均面积760 mm2,相差3倍! 相比于其他部位‍,肺转移更容易获得完全缓解(65.0% vs 37.4%)。肌肉软组织、骨转移最难消退,完全缓解率不足30%。获得完全缓解的病灶,疗效都很持久。210处病灶获得了完全缓解,只有6处后来又长了起来,只占3%。而那些新出现的病灶、或者第一次评估就表现为明显增大的病灶,一般很难消退。74处类似病灶,只有5处最终消退了下去,占7%——这7%的病灶,一开始是新出现或者一开始是进展的,后来又消退的,也就是所谓的“假进展”。 全身的病灶算在一起,总的有效率为52%,其中全身病灶完全消失的病人是3个(11.1%);有效的病人中,71%的患者第一次评估(接受治疗12周的时候)就表现为有效。达到最佳疗效的中位时间为42周(10个月)。无效的患者,绝大多数表现为“混合反应”:部分病灶缩小,其他病灶新增或者其他病灶明显增大——那些全身病灶均表现为缩小的患者,生存期最长;中位无疾病进展生存期超过了4年。 随访49.8个月后,27位患者中,有17位患者疾病已经进展,言外之意,依然有10位病友长期生存。其中12位患者压根没有对PD-1抑制剂起效过,也就是所谓的“原发性耐药”;另外5位患者曾经对PD-1抗体有效,全身大部分病灶明显缩小,但是目前又复发进展了,也就是所谓的“继发性耐药”——这些继发性耐药的患者,绝大多数都是那些一开始出现“混合反应”的病友。很有可能的事情是,这类病友身体里同时存在对PD-1敏感和耐药的癌细胞群,PD-1抗体的治疗杀灭了大部分敏感的癌细胞,随着时间流逝,那些耐药的癌细胞又“卷土重来”。   参考文献: Metastasis-specific patterns of response and progression with anti-PD-1 treatment in metastatic melanoma. doi: 10.1111/pcmr.12675

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肝癌患者必看:多吉美耐药后的新选择-布立尼布

肝癌患者必看:多吉美耐药后的新选择-布立尼布

  今天我们给各位肝癌患者介绍的是一款新药:布立尼布,它有更复杂的全称:丙氨酸布立尼布。虽然有些拗口,但看完这篇推送后,相信各位肝癌病友会记住这个新药的名字。   “肝癌患者都该关注的新药”   布立尼布被我们称为“肝癌患者都该关注的新药”。之所以这么说,都来自于布立尼布对肝癌显示出的优异疗效,促使我们对它做了进一步了解。 在对布立尼布的相关临床数据做了仔细分析后,我们发扬锲(si)而(pi)不(lai)舍(lian)的精神和布立尼布专利中国所有者——再鼎医药有限公司取得了联系。最终了解到了全面的临床数据,同时也促成了这次咚咚肿瘤科招募肝癌患者参与布立尼布临床试验的机会。 关于布立尼布的疗效与数据容我卖个关子,首先给大家介绍一下肝癌的治疗现状: 原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一。由于国人特殊的饮食环境与习惯,肝癌在中国披上了一层“中国特色”的外衣:目前,我国肝癌每年新发病患者约为45.7万人,新发病例占全世界的55%。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒(HBV)感染引起的,少部分和酗酒、黄曲霉素有关。 在所有恶性肿瘤中,肝癌的恶性程度名列前茅。由于起病隐袭,早期症状不典型和诊断困难,肝癌患者在确诊时绝大多数都属于局部晚期或存在远端转移的情况。只有约15%的患者确诊时尚属早期,适合手术切除。 对于晚期肝癌患者来说,主要的治疗手段是介入、射频等局部治疗方式和系统性化疗、靶向治疗等全身治疗方式。靶向治疗是肝癌最主要的治疗方式。虽然已有乐伐替尼等靶向药物具备治疗潜力,但目前FDA批准的肝癌靶向药只有索拉非尼(多吉美)、瑞戈非尼。 索拉非尼(多吉美)属于血管生成抑制剂,对控制病情发展具有一定效果,但在缩小肿瘤方面表现不佳:三期临床中,索拉非尼(多吉美)针对肝癌的客观缓解率(ORR)仅为2%(安慰剂组为1%),中位生存期10.7个月(安慰剂组为7.9个月)。 说完这些,再来给大家介绍布立尼布为什么可以被称为“肝癌患者都该关注”,就更有底气了: 从目前公布的临床数据来看,布立尼布在各方面的数据中都有非常优异的表现!如临床试验顺利完成,那么布立尼布有希望成为肝癌患者在靶向药方面的新选择。 丙氨酸布立尼布是血管内皮细胞生长因子受体VEGFR和成纤维细胞生长因子受体FGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂。简单来说,布立尼布同样是一款血管抑制剂,其靶点与索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼等部分重合,但因其作用机制不同,因此疗效与副作用都不尽相同。   划重点内容:布立尼布对肝癌具有明显的疗效 布立尼布在临床试验中,均显示出对肝癌具有明显的疗效。 1:在一项布立尼布作为二线药物治疗肝细胞癌的全球三期临床试验(Global Phase Ⅲ trial,BRISK-PS Study)中: 布立尼布组的ORR(客观缓解率)为12%,安慰剂组的ORR为2%(12% vs 2%); 布立尼布组的DCR(疾病控制率)为71%,安慰剂组的DCR为49%(71% vs 49%); 服用布立尼布的患者中,26例疗效评价为PR(部分缓解),安慰剂组仅有2例疗效评价为PR。   2:另一个全球III期临床研究TACE后辅助治疗的BRISK-TA研究中,布立尼布组有120例中国大陆患者,进行亚组分析后显示: 中国患者的特点与国外患者不同(年龄较小、HBV感染为主); 同样是800mg QD治疗,中国患者的药物暴露量更高,耐受性更好; 布立尼布可以显著延长中国HCC的肝外转移或门静脉浸润时间以及影像学进展时间。   安全性方面,布立尼布同样具备优势:副作用多为1-2级,血管抑制剂类靶向药最常见的副作用——手足综合症发生率为15%,而索拉非尼手足综合症的发生率为45%(Oriental研究)。 以上,布立尼布对肝癌的临床数据给出了非常漂亮的答卷。对于国内的肝癌患者来说,布立尼布如顺利完成数据,在国内上市的话,会是靶向治疗的一个全新选择。   布立尼布的Ⅱ期临床招募   通过与布立尼布的授权公司——再鼎医药有限公司取得联系后,我们了解到目前再鼎正在为布立尼布中国地区的上市进行准备。目前正在积极招募肝癌患者参与一项Ⅱ期临床试验,进一步获取更多数据,期待早日完成上市。 参与临床试验是使用布立尼布的唯一方式。其研究方向是布立尼布用于肝癌患者的二线治疗。即患者在化疗或靶向药治疗进展或不能耐受其副作用后,第二种选择的肝癌治疗药物。 在乐伐替尼与瑞戈非尼都价格昂贵与使用不便的前提下,肝癌二线治疗患者选择参加布立尼布的临床试验也是比较推荐的一种方案。 招募条件: 参与临床的患者必须具备影像或病理对肝细胞癌的临床诊断书; 参与临床的患者为二线治疗的肝癌患者。 符合以上条件的肝癌患者,即可联系我们的临床招募专员:咚咚助手小红(微信号:dongdongys1002),或直接扫描下方二维码添加咚咚助手小红,具体事宜均可进行咨询。 此外,还有更多临床试验正在我们的储备中,不是肝癌的你也可添加,咨询不同癌种的不同临床。 咚咚临床招募,为你创造更多可能!

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靶向药耐药:赶紧“断舍离”? !

靶向药耐药:赶紧“断舍离”? !

  靶向药,尤其是针对特定基因突变的分子靶向药,是个好东西。起效快、有效率高、副作用小,唯一的遗憾就是几乎所有的病人,最终都会耐药。 靶向药耐药以后怎么办,一直是困扰病友和学术界的难题。目前最常规的策略分为几种: 第一种,就是通过二次基因检测等方式尝试寻找耐药的原因,然后根据不同的耐药机制,寻找对应的治疗方案。 第二种,就是根据耐药后疾病进展的临床特征(局部进展还是全面进展?缓慢进展还是爆发进展?),结合临床试验和临床经验来安排治疗方案。 第三种,就是不少病友们选择的,所谓靶向药轮换、或者去盲试所谓的其他的靶向药、或者去盲目地联合另外一种药物企图逆转耐药。 上述三种策略,前两种是比较靠谱的,第三种一定要当心,有时候适得其反。 近期,世界肺癌大会主席、香港威尔士亲王医院肿瘤内科主任Tony Mok教授等人,在JCO杂志公布了一项名为IMPRESS的三期临床试验总生存随访结果,令人震撼,发人深省。 该临床试验入组的是EGFR敏感突变的、接受第一代靶向药易瑞沙治疗后耐药的晚期非小细胞肺癌患者。1:1分成两组,一组接受安慰剂+顺铂+培美曲塞治疗,一组接受顺铂+培美曲塞+易瑞沙治疗——也就是说,一组是直接停了靶向药,换成了化疗;一组是继续靶向药,同时加上了化疗。一组入组了265名患者,中位随访了2年以上。 那么,哪一组的生存期会更长呢?很多病友,或许会凭自觉地认为继续靶向药,加上化疗这一组,或许会赢。毕竟这一组吃的药更多呀。但是,结果恰恰相反‍。相比于直接停掉易瑞沙,换成双药化疗的病人;继续口服易瑞沙,同时联合双药化疗的患者,死亡风险提高了44%,中位生存期从19.5个月,缩短到了13.4个月,缩小了6.1个月,大半年呢! 为啥会这样呢?因为直接换药的那一组,在化疗失败后,有更多的病人接受了后续的三线治疗(71% vs 61%),这里面的原因或许与这一组二线治疗毕竟只用了两个药,副作用更小有关;也可能与二线用三药治疗的患者,经济压力更大,无法支付三线治疗等社会因素有关。 此外,这个结果也和EGFR T790M突变以及后续第三代靶向药的使用有关。265位入组的患者,有261位患者提供了‍基线的血浆标本,经过数字PCR检测,其中142位患者携带T790M突变。易瑞沙耐药后是不是直接停掉易瑞沙换化疗对生存期的影响,在T790M突变阳性的患者中差距明显,达到了统计学差异。而在T790M突变阴性的患者中,没有差别。 这个结果提醒我们:靶向药耐药后,保留原来的靶向药,或许未必是最佳的选择;及时断舍离,寻找后续最佳的治疗方案,或许是更好的策略——比如,现在绝大多数医生会公认。对于有EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者,如果对第一代靶向药耐药后,就应该去检测T790M突变;如果T790M突变阳性,那么最佳选择就是换成AZD9291(泰瑞沙);如果T790M突变阴性,那么最佳选择就是果断停掉易瑞沙,换成化疗(或者有部分专家认为可以尝试贝伐联合化疗)。   参考文献: [1]Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib (IMPRESS): Overall Survival and Biomarker Analyses. J Clin Oncol. 2017 Oct 2:JCO2017739250. [2]Soria JC, Wu YL, Nakagawa K, […]

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“丧心病狂”:PD1“二进宫”依然有效!

“丧心病狂”:PD1“二进宫”依然有效!

  靶向药轮换和靶向药“再挑战”(rechallenge),是一个非常有“群众基础”的抗癌治疗理念。 类似治疗的核心理念,是基于肿瘤异质性和分子进化。经过一段时间靶向药A的治疗,其中对A药敏感的细胞渐渐被“赶尽杀绝”,对A药耐药的细胞开始“蓬勃生长”;这个时候,换成化疗、放疗或者其他靶向药治疗一段时间,对A药耐药的细胞减少,而对A药敏感的细胞或许又会恢复到一定的比例;这个时候,再次启动A药治疗,那么有一定比例的患者会对A药重新有效。     上述理论和抗癌的实战经验,在一小部分病人身上得到了一定程度的实现。其中,最著名的案例,就是接受第一代EGFR靶向药(易瑞沙、特罗凯、凯美钠)治疗的EGFR突变的晚期肺腺癌患者,在药物耐药后,接受一段时间化疗后,再次使用上述第一代靶向药,的确有一定比例的患者,会再次有效。 这样的理念,国内外都有不少信众。因此,意大利的Cappuzzo F教授索性发起了一项正式的二期临床试验,入组了61位EGFR突变的晚期肺腺癌患者,一线接受易瑞沙治疗,耐药后换成化疗,化疗耐药后再次使用易瑞沙治疗(标准的“再挑战“治疗)。 结果显示:3位病友获得部分缓解,有效率为4.9%;29位患者疾病稳定,加在一起,疾病控制率为52.5%,无疾病进展生存时间为2.8个‍月——大家都知道,EGFR突变的患者第一代靶向药耐药后,如果有T790M突变,换成第三代靶向药,有效率高达80%,无疾病进展生存时间大约是10个月。 从上面的数据,大家可以看出,这种靶向药“再挑战“策略,对于一小部分病人的确非常有效的,但是获得客观缓解的病人病不多(不到5%),且相比于更新一代的高级靶向药比起来,实在算不上好的选择(生存期2.8个月 VS 10个月)。但是,对于没有更好的治疗方案的病友,或许也是一种备胎吧。     无独有偶,近期德国的Hanna Blasig教授汇总了8例特殊的晚期恶性黑色素瘤患者的病历:这帮患者一线接受的PD-1抗体治疗,治疗失败后,换成了其他治疗(伊匹木单抗、放疗、手术或其他药物),再次进展后,又重新启动了PD-1抗体治疗……PD-1抗体“二进宫“、”再挑战“,结果如何呢? 8名患者一线接受PD-1抗体治疗(6位O药,2位K药),1位病友获得完全缓解,2位病友获得部分缓解,3位病友疾病稳定,其他病友一上来就是进展的——一段时间以后,PD-1抗体都开始失效,疾病进展。化疗、手术、放疗、伊匹木单抗等二线治疗方案,“各显神通“,不过又纷纷败下阵来;随后这8位病友再次启动了K药治疗,结果显示:1位病友部分缓解(5号病友)、3位病友疾病稳定——也就是说,再挑战策略的成功率大约是1/8,疾病控制率大约是50%。 ‍ 免疫治疗真是非常奇妙,医学界还有非常多的未解之谜。以上仅是小规模数据,病友谨慎模仿!   参考文献: [1]Efficacy and safety of rechallenge treatment with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2016 Sep;99:31-7. [2]Reinduction of PD1-inhibitor therapy: first experience in eight patients with metastatic melanoma. Melanoma Research […]

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EGFR抗体耐药怎么办?新药横空出世!

EGFR抗体耐药怎么办?新药横空出世!

  EGFR抗体,常见的有爱必妥,帕尼单抗,以及国产的尼妥珠单抗(泰欣生)。这些EGFR抗体,常用于KRAS野生型的肠癌以及头颈部肿瘤中,配合化疗一起使用,能明显提高治疗的有效率、改善患者的生活质量、延长患者的生存期。 但是,靶向药绝大多数时候,总是会耐药的。     EGFR抗体耐药的原因很多,主要的原因包括EGFR蛋白胞外段突变,导致EGFR抗体与之无法结合,自然无法发挥功能(当然还包括RAS基因突变、EGFR下游的信号通路“绕路行驶”等其他多种原因)。 下面的示意图就是EGFR。红色的、像两只手的部分就是EGFR胞外段。 EGFR抗体就是能和这两只手上的某个特定的区域结合,粘上去,然后就导致EGF不能和EGFR结合,最终引发癌细胞死亡。 但是,假如,恰好与EGFR抗体配合的那个部分变异了(癌细胞为了保命,当然是使出浑身解数啦),EGFR抗体就没有地方可粘了,就耐药了。 那怎么办呢,这个手不是很大的么,此处不留爷,自有留爷处。设计一个新的抗体,能够结合到其他部位去不就好了么——sym004,其实是一个抗体混合物,是由两个能结合到EGFR胞外段另外两个全新的、互相不重叠的部分的抗体,按照1:1混合而来。 也就是说,sym004,这个新药,说白了就是两种更新更强的EGFR抗体的混合物——这个新药可以阻断癌细胞中的EGFR信号通路,还可以导致EGFR被转移到细胞内降解掉,从而导致癌细胞死亡。     那么,这个药治疗常规EGFR抗体耐药的肠癌,到底疗效如何呢? I期临床试验时,入组了39例对爱必妥、帕尼单抗联合化疗治疗耐药的晚期肠癌患者,发现其中44%的患者肿瘤有所缩小,13%的患者肿瘤缩小超过30%,总的疾病控制率为67%。副作用主要是皮疹、腹泻和低镁血症。 下图是每一个参与的患者,肿瘤缩小的情况以及无疾病进展生存时间: 近期,一项对比sym004大剂量、中等剂量以及安慰剂治疗难治性肠癌的二期临床试验结果揭晓。 这项临床试验入组了254例患者,按1:1:1随机分为3组——A组:Sym004 12mg/kg 每周;B组:负荷剂量9mg/kg,序贯6mg/kg;C组:医生自己选择的最佳传统治疗(5-FU、卡培他滨或者安慰剂)。 结果显示,B组的安全性更好,疗效也不俗。 在那些血液基因检测提示RAS基因野生型比例大于20%、BRAF基因未突变的患者中,B组的生存期比C组延长了3.5个月;在那些血液基因检测提示RAS基因野生型比例大于20%、BRAF基因未突变、无EGFR胞外段突变的患者中,‍B组的生存期比C组延长了5.5个月。 让我们共同期待,这个新药三期临床试验早日启动,给大家带来更多正能量和好消息。   参考文献: [1]The First-in-class Anti-EGFR Antibody Mixture Sym004 Overcomes Cetuximab Resistance Mediated by EGFR Extracellular Domain Mutations in Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2016 Jul 1;22(13):3260-7 [2]Safety and Activity of the First-in-Class […]

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PD-1联合治疗的新宠:表观遗传药物

PD-1联合治疗的新宠:表观遗传药物

再次科普:调控组蛋白甲基化/乙酰化的药物

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推迟靶向药耐药时间:联合治疗!

推迟靶向药耐药时间:联合治疗!

靶向药有千般好:有效率高、副作用小、生活质量改善明显、部分能延长生存期……但是,靶向药有一个弊端,或长或短,终归有一天是要耐药的:第一代EGFR抑制剂和第一代ALK抑制剂,用于晚期肺癌,平均管用的时间都在一年左右。 如何推迟靶向药的耐药时间,是一个很多病友都关心的问题。解决这个问题,有两个思路: 第一个思路,是研发更牛逼的、更高级的新药。比如,对第一代EGFR、ALK抑制剂耐药的病人,可以用更新一代的靶向哟,能克服耐药;或者,有的病友直接就吃更高级的靶向药,耐药时间的确是明显延长的。 第二个思路,是和其他药物(化疗或其他靶向药)联合。今天,萝卜医生就以EGFR突变的晚期肺癌为例,介绍一下如何联合治疗,能推迟靶向药的耐药时间,延长无疾病进展生存期。   靶向药联合化疗:耐药时间推迟5个月 携带EGFR敏感突变的晚期肺癌,首选的靶向药是第一代EGFR抑制剂,比如易瑞沙、特罗凯、凯美钠等,中位无疾病进展生存时间大约在9-11个月。 目前,已有不少小规模临床试验提示,如果化疗联合靶向药一起用,能将耐药的时间平均推迟5个月左右。 2016年9月,JCO杂志发表了吉林省肿瘤医院程颖院长和台湾大学杨泮池教授的重磅研究成果,一个二期临床试验:入组了195名初治的EGFR突变的晚期肺癌患者,2:1分配到两个实验组——A组接受易瑞沙+培美曲塞治疗,B组仅接受易瑞沙治疗。 结果显示:A组的中位无疾病进展生存时间为15.8个月,B组为10.9个月;从开始接受治疗到药物耐药,A组的平均时间是16.2个月,B组是10.9个月——加上培美曲塞,耐药的时间,平均延长了5个月。 这种优势,在19外显子缺失突变的人群中,更明显:培美曲塞的加入,将耐药时间从11.1个月推迟到了17.1个月,延长了半年!   靶向药联合贝伐:推迟并克服耐药 贝伐是一个抗血管生成的靶向药,靶点是VEGFR,目前已经被批准联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌。 而我们常说的肺癌靶向药,主要指的是靶向EGFR、ALK、ROS-1、BRAF等驱动基因的小分子抑制剂。上文已经提及:对于携带EGFR敏感突变的肺癌,首选的治疗是易瑞沙、特罗凯、凯美钠等第一代EGFR抑制剂。 那么,如果让EGFR抑制剂和贝伐联合使用,会有什么效果呢?2014年的Lancet oncology早就给出过初步的答案:一项入组154名携带EGFR突变的晚期肺癌,1:1分组,一组接受特罗凯+贝伐治疗,一组接受特罗凯治疗。结果显示:联合治疗,能将耐药时间从9.7个月延长到16.0个月。 此外,今年5月Lancet Respir Med又发布了一项类似的二期临床试验结果:特罗凯联合贝伐单抗,对于一开始就同时携带有EGFR敏感突变和耐药突变(T790M)的患者,依然是有效的——无疾病进展生存时间为16.0个月,1年的无疾病进展生存率为68%。 综上所述,联合EGFR抑制剂与化疗或贝伐,均可能推迟靶向药的耐药时间,甚至有可能克服耐药突变。当然,上述结果均为二期临床试验的结果,目前三期临床试验正在世界各地招募患者,让我们静候佳音。 参考文献: [1]Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth […]

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最新数据!PD-1耐药了怎么办?

最新数据!PD-1耐药了怎么办?

PD-1抗体是这几年最火爆的抗肿瘤药物,没有之一。作为肿瘤免疫治疗的代表,PD-1的效果非常的不错,临床数据已经证明:PD-1抗体可以将恶黑患者的5年生存率从17%提高到34%,将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%,翻了4倍,真不错。 所以,PD-1抗体的一个优势是:患者一旦起效,就有可能长期有效。但是,这并不意味着患者一旦起效,就永不耐药。各种临床数据也都已经表明:部分PD-1抗体有效的患者也会耐药,咚咚粉丝里面也有一些有效的患者最终耐药了。 那么,问题就来了,PD-1耐药之后该怎么办? 全球最盛大的肿瘤学学术会议—美国临床肿瘤学年会(ASCO)公布了新的临床数据,包括一些PD-1抗体耐药之后如何治疗的新探索,我们一起学习一下。值得注意的是:PD-1联合LAG-3或者CTLA-4抗体的探索已经开始,值得继续关注。 1. >>>联合LAG-3或CTLA-4抗体<<< 肿瘤真的非常狡猾,会通过各种方法“生存”下来,所谓狡兔三窟。我们通过PD-1抗体只能堵住PD-1这一个“窟窿”,万一肿瘤通过其他途径躲避免疫系统追杀(比如LAG-3),只使用PD-1抗体可就不够了。其实,最近的很多的基础研究发现TIM-3、LAG-3等通路的激活也有可能导致PD-1抗体的耐药。 今年的ASCO年会,有不少PD-1联合其它免疫检测点抗体针对PD-1耐药的患者的临床探索,主要包括LAG-3抗体和CTLA-4抗体。 PD-1抗体联合LAG-3抗体:控制率45% 临床设计:招募43名PD-1/PD-L1抗体治疗耐药或者失败的恶性黑色素瘤患者,使用LAG-3抗体(代号BMS-986016)80mg +PD-1抗体Opdivo 240mg,两周一次静脉注射。值得注意的是,这些患者中70%的患者也接受过CTLA-4抗体的治疗,接近一半的患者至少接受过3次的系统治疗,绝对属于重度难治的患者类型,几乎用完了所有能用的药物,没办法现在只能参加这种新药组合的临床试验了。 临床结果:在31名可评估的患者中,5位患者肿瘤明显缩小,有效率为16%;另外还有9位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率为45%。 副作用:3/4级副作用发生率为9%,总体安全可控。 评价:PD-1抗体Opdivo联合LAG-3抗体联合治疗PD-1抗体无效的恶黑患者,总体安全性可控,也有可以接受的临床效果,毕竟这些患者基本没有太好的治疗方案了。 PD-1联合CTLA-4抗体:控制率47% 有两个独立的临床试验都在探索:PD-1耐药的患者使用PD-1抗体联合CTLA-4抗体是否有效。 第一个临床是针对耐药的恶黑患者的: 临床设计:入组19名经过既往PD-1抗体或者CTLA-4抗体治疗耐药的恶黑患者,使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗。其中,7名患者具有BRAF突变,9名患者接受过PD-1抗体治疗又接受过CTLA-4抗体治疗,所有患者都经过多达4线的既往治疗,也是属于基本没有啥好的治疗方案的重度治疗的晚期肿瘤患者。 临床结果:2名(10.5%)患者有效,其中一名患者肿瘤完全消失,9名患者获得了疾病控制,疾病控制率47.4%,4名患者疾病稳定超过了6个月。中位生存期未达到,半年生存率为68.5%。 副作用:7名患者完成4个剂量的联合治疗,8名患者因为副作用停止治疗,4名因为进展停止治疗。13名患者有明显的临床副作用,经常报道的副作用有皮疹、结肠炎、肝炎和垂体炎。 这第二个临床,人数较少,是针对PD-1耐药的恶黑、头颈癌和上皮癌患者的。 临床设计:招募9名接受过PD-1抗体耐药的患者,使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗。其中6名恶黑患者,2名转移性头颈鳞癌,1名复发性腮腺肌上皮癌。一半以上的患者接受或三线以上的既往治疗。 临床结果:6位患者的肿瘤明显缩小,有效率67%(6/9),包括2名患者肿瘤完全消失(CR),剩余3名患者进展。其中1名CR患者保持Opdivo治疗,并且持续无瘤状态。 评价:人数较少,不过初步证明了PD-1抗体+CTLA-4抗体治疗PD-1抗体耐药的可能性。 2. >>>联合新药CPI-444<<< 肿瘤中的腺苷这种化合物会通过免疫细胞的A2aR来抑制免疫细胞,而CPI-444是一个针对A2aR的抑制剂。理论上来说,PD-1联合CPI-444可以提高肿瘤中免疫细胞的活性。 临床设计:入组了34名患者,包括肾癌和非小细胞肺癌,其中大部分接受过抗PD-1/PD-L1治疗并耐药,一半以上的患者经过三线以上的既往治疗。不论单药还是联合,CPI-444的剂量为100mg每日两次,口服。PD-L1抗体T药剂量为840mg,2周一次。 临床结果:在25名可评估患者,肾癌和非小细胞肺癌患者的疾病控制率分别为86%和50%,包括CPI-444单药和联合PD-L1抗体。在7名可评估的RCC患者,4位患者单药使用CPI-444,3位患者病情得到控制;3位患者CPI-444联合PD-L1抗体,病情都得到了控制。在18位可评估的肺癌患者中:11位患者单用,控制率36%;7位患者联合治疗,控制率71%。具体数据如下:  副作用:大多数常见的副作用是1级的恶心(n = 3)和发热(n = 3);3级心动过速是唯一可能相关的单药副作用。 3. >>>耐药后之化疗<<< 对于晚期肺癌患者来说,2-3线化疗的有效率很低,一般5%-10%。一些基础研究表明化疗药物也可能部分通过免疫系统发挥效果,并且FDA已经批准了PD-1抗体联合化疗一线用于晚期肺癌患者。但是,我们还不知道,患者使用过PD-1抗体之后再化疗的效果如何?下面这个临床试验就做了这样的探索,发现有效竟然高达25%。  临床设计:38名患者在至少使用一次PD-1抗体之后,接受化疗,化疗方案有很多种。包括:卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗、多西他赛+雷莫芦单抗、长春瑞滨、吉西他滨等。 临床结果:6名未化疗过的患者接受卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗治疗, 3名患者肿瘤明显缩小,包括1名患者2年后仍在持续缓解。32名之前接受过化疗患者用过至少一次PD-1抗体之后有效率25%。 4. >>>耐药后之继续<<< 对的,你没看错,哪怕PD-L1抗体无效,这些患者也同意继续使用PD-1抗体。关于这方面的尝试,我们之前也科普过,具体可以参考这里:PD-1“耐药”之后继续使用,部分患者依然有效! 临床设计: 332名NSCLC患者在编号OAK的临床实验中使用Atezolizumab(PD-L1抗体)治疗后进展,包括一直进展的患者和曾经有效、稳定后进展的患者,这其中51%(168名)的患者进展之后并没有放弃,而是继续接受PD-L1抗体治疗。 临床结果:根据进展后的肿瘤大小作为基线,7%(12名/168名)患者判定有效,49%(83名/168名)判定为疾病稳定。从判定为进展开始TBP起计算,中位生存期为12.7个月。 注意:这个实验并不严格区分假进展和耐药后有效的区别,所以具体问题还需具体分析。 5. >>>耐药后之免疫治疗<<< TIL治疗恶性黑色素瘤已经有悠久的历史,美国国家癌症中心的Rosenberg教授早在二十多年前就已经开始尝试用类似的技术治疗晚期恶性黑色素瘤,有效率高达50%左右,其中20%的病人获得完全缓解,少部分病人甚至无病生存了十多年。 然而TIL技术操作相对复杂,成本较高。近年来随着PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、溶瘤病毒等新兴免疫治疗的兴起,TIL技术的地位有些尴尬。 临床设计:9位对PD-1抑制剂等免疫治疗不敏感的患者,接受了TIL治疗。 临床结果:1例患者疾病完全缓解、2例患者疾病部分缓解、2例患者疾病稳定——有效率33%,疾病控制率55%。 副作用:没有患者出现3-4级的神经毒性,3例患者出现了低磷血症,总体而言,安全性良好。 […]

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化疗能让已耐药的靶向药恢复敏感?

化疗能让已耐药的靶向药恢复敏感?

一个肿瘤里有上亿甚至几十上百亿个细胞,活脱脱像极了一个人类社会。 一个肿瘤里有各种各样的细胞,虽然表面上看着长的差不多,但是其战斗力、破坏性和对药物的敏感性千差万别;而且不同的癌细胞之间,有时候会互相帮助,有时候也会因为争夺资源而互相竞争。 因此,江湖流传着这样的“传说”:开始治疗前,肿瘤里同时存在着两大类细胞,对某靶向药敏感的细胞、以及对某靶向药耐药的细胞;当开始使用靶向药以后,对靶向药敏感的细胞渐渐被杀灭,但与此同时,对靶向药耐药的细胞由于少了竞争对手,渐渐就富集且生长起来了;等这群耐药的细胞成了气候,就会表现为疾病进展、影像学上的肿瘤增大以及患者的症状加重。这个时候,要么寻找一种更新的靶向药,能专门对付这类对原来的靶向药耐药的细胞,要么试一试化疗这样的“格杀勿论”的“古老”疗法——等这群耐药的细胞逐渐失去势力,肿瘤有可能恢复对最初的靶向药的敏感性,这时候最开始的靶向药又可以派上用场了…… 这套“理论”,被部分医生和病友称为“靶向药轮换”,甚至有的病友还总结除了异常复杂的、未经科学实验确认的“靶向药轮换攻略”:先吃A,过一阵子吃B,然后再吃C,过一阵子,又可以换回A;不行了,中间配合几次化疗,又换B等等,不一而足。 那么,这样做,有没有道理呢?今年的美国临床肿瘤学会议上,有一项有趣的关于肺癌靶向药的研究: 自2014年3月至2016年5月,入组了45例晚期非小细胞肺癌患者,均携带EGFR敏感突变(19外显子缺失突变或L858R突变),一线接受易瑞沙治疗,耐药后接受化疗,化疗进展后,再次给予易瑞沙治疗。 结果显示:再次使用易瑞沙后,有效率(肿瘤缩小30%以上)为4.7%、疾病控制率(肿瘤缩小+肿瘤增大不超过20%的病人;也就是肿瘤没有剧烈进展的病人)为69.8%;中位无疾病进展生存时间和总生存时间分别为4.4个月和8.0个月。其中,携带有T790M突变的病人,有效率和生存期更短。 从这个数据中,我们可以得到以下几个结论: 1:原来对靶向药敏感的病人,耐药以后,经化疗“洗脱”,再用同一种靶向药,有效率是不高的(不到5%),大部分病人仅仅能实现疾病控制,而无法实现肿瘤再次明显缩小。 2:如果有明确的耐药突变(T790M),而且已经有更好的靶向药(AZD9291),那么选择更新一代的靶向药,无疑是更明智的。毕竟,对第一代靶向药耐药的病人,假如携带T790M突变,用AZD9291(奥希替尼)的有效率可以高达80%以上,优势是碾压性的。 3:在没有充分证据之前,靶向药轮换,要当心。 参考文献: [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188771.html [2]Tomizawa Y, Fujita Y, Tamura A, et al. Effect of gefitinib re-challenge to initial gefitinib responder with non-small cell lung cancer followed by chemotherapy. Lung Cancer. 2010 May;68(2):269-72 [3]Zhang Q, Ke E, Niu F, Deng W, et al. The role of T790M […]

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免疫细胞治疗:这种癌,看着不错

免疫细胞治疗:这种癌,看着不错

咚咚肿瘤科曾经专门写过文章解析各类免疫细胞治疗:惊世突破 or 谋财害命:详解肿瘤免疫细胞治疗(必读!) 。总体而言,以CAR-T为代表的免疫细胞治疗用于血液肿瘤(白血病、淋巴瘤等)已经取得不俗的疗效,美国Kite公司和诺华公司的CAR-T,如果不出意外将于今年或明年上市。 但是,用于实体瘤的免疫细胞治疗,不管是什么技术,什么靶点,什么噱头,什么国家,目前看来,还有很长一段路要走。本文带大家看看这次美国临床肿瘤学会议上报道的用于实体瘤的免疫细胞治疗最新进展。 01 靶向NY-ESO-1的TCR-T→滑膜肉瘤:有效率50% NY-ESO-1这个蛋白在70%以上的滑膜肉瘤中都是阳性的,这类病人或将从TCR-T记事中获益。 一项入组了24名晚期其他治疗失败的滑膜肉瘤的临床试验,根据所采取的预处理方案不同,分成了4个小组。 其中第一小组有12名患者接受了治疗,1人完全缓解、5人部分缓解,有效率为50%,平均起效时间为6周,疗效维持时间为31周。 副作用方面,主要是恶心、呕吐、骨髓抑制,累计发生了4例比较严重的炎症因子风暴,经积极治疗后均得到缓解。 02 上海仁济医院的CAR-T→肝癌:1例部分缓解 上海仁济医院和上海市肿瘤研究所合作,采用靶向GPC3的CAR-T治疗肝癌。入组了13例病人,6例患者可评价:1例部分缓解、3例疾病稳定、2例疾病进展。安全性尚可。 截止到2017年2月1号,那里部分缓解的病人,疗效已经维持了385天;3例疾病稳定的病人,2依然活着,分别维持了384天和562天,另1例维持了108天后去世。 这是中国人自己的CAR-T,用于肝癌的首份正式的、在美国临床肿瘤学大会上公布的临床数据。 03 靶向HPV病毒蛋白的TCR-T→多种肿瘤:12例病人,2例有效 HPV病毒感染与多种肿瘤有关:宫颈癌、肛管癌、部分头颈部肿瘤等。本研究采用靶向HPV病毒蛋白E6的TCR-T技术治疗HPV感染阳性的上皮癌。 入组了12例病人(6例宫颈癌、4例肛管癌、1例外阴癌、1例头颈部鳞癌)。2例肛管癌患者出现了部分缓解,其中1例一共有3个病灶,治疗后1个病灶完全消失,另外2个病灶大部分都缓解了,于是又接着做了手术切除,目前这个病人已经无病生存了22个月。 04 TIL→对PD-1抑制剂耐药的恶性黑色素瘤:有效率33% TIL治疗恶性黑色素瘤已经有悠久的历史,美国国家癌症中心的Rosenberg教授早在二十多年前就已经开始尝试用类似的技术治疗晚期恶性黑色素瘤,有效率高达50%左右,其中20%的病人获得完全缓解,少部分病人甚至无病生存了十多年。 然而TIL技术操作相对复杂,成本较高。近年来随着PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、溶瘤病毒等新兴免疫治疗的兴起,TIL技术的地位有些尴尬。 本次大会,美国Lion Biotechnologies公司和耶鲁大学的教授一起分享了一组数据:9位对PD-1抑制剂等免疫治疗不敏感的患者,接受了TIL治疗:1例患者疾病完全缓解、2例患者疾病部分缓解、2例患者疾病稳定——有效率33%,疾病控制率55%。 没有患者出现3-4级的神经毒性,3例患者出现了低磷血症,总体而言,安全性良好。 参考文献: [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_193450.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191606.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_190871.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185466.html

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PD-1“耐药”之后继续使用,部分患者依然有效!

PD-1“耐药”之后继续使用,部分患者依然有效!

PD-1抗体无效或者“耐药”之后继续使用,部分患者依然可能有效!这些患者可能出现了“假进展”或者“假耐药”。 作为这两年肿瘤治疗领域最大的黑马,PD-1抗体确实给不少患者带来了希望,尤其是一些无药可用的晚期肿瘤患者。目前,FDA已经批准PD-1抗体药用于恶黑、非小细胞肺癌、肾癌等患者,针对肝癌、胃癌和肠癌的临床数据也很好,批准或者只是时间问题。 在国内,已经有不少的咚咚粉丝通过PD-1抗体治疗获益,比如咚咚抗癌明星兰先生、地藏和小严,都创造了治疗奇迹,甚至肿瘤都没了。可以来看: 咚友康复记录—-绝望中乍现曙光,免疫治疗怎样帮助我绝处逢生 三种靶向药+PD-1抗体:爸爸的肿瘤消失了 国内首例:PD-1对POLE突变肠癌显神效! 不过,PD-1也有它的脾气。医生们在临床实践中发现PD-1药物有着跟传统药物不一样的地方,比如假进展,这个词听起来就很有意思,指的是有些患者使用PD-1抗体之后,出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象。咚咚之前科普过☞好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大,不一定说明无效。不过,我们也要再次严肃提醒一下:临床上假进展的概率并不高,大部分患者用药之后如果肿瘤变大,很可能是真进展。 除了假进展,更让人琢磨不透的是,最新的一些临床数据表明:PD-1抗体无效或者” 耐药”之后继续使用,部分患者依然可能有效!这里的耐药带了引号,因为确实琢磨不透这个”耐药”是真耐药还是假耐药。这些数据来自于PD-1抗体Opdivo针对肾癌的大型多中心三期临床试验CheckMate-025的后续治疗研究[1]。 临床设计 在CheckMate 025这个临床试验中,一共有406位肾癌患者接受了PD-1抗体Opdivo治疗,最终316位患者出现了进展,肿瘤变大了,其中153位患者(身体状态较好)继续接受PD-1抗体Opdivo治疗超过4周,另外163位患者治疗没超过4周,剂量都是3mg/kg,2周一次。这些治疗超过4周的153位患者包括:31位之前用药后肿瘤明显缩小或许消失(PR/CR),但是后来又进展;51位之前用药后肿瘤稳定不进展(SD);70位之前用药后肿瘤进展(PD)。 临床数据 这153位患者的有效率13%。其中,31位之前有效的患者,再次用药后有效率高达28%,不低了;51位之前稳定的患者,继续用药,有效率6%;70位之前就进展的患者,继续用药,有效率14%。具体如下图:   所以,这个临床数据提示:PD-1抗体无效或者” 耐药”之后继续使用,部分患者依然可能有效! 如果从假进展的角度理解,这70位之前进展的患者,继续用药之后14%的患者还有效,这些人或许是假进展;但是,对于这31位之前就有效的患者,肿瘤增大我们一般认为是耐药了,但是他们继续用药还有28%的患者有效,这是假耐药吗?琢磨不透,不过,随着更多临床数据的发布,我们会更了解PD-1。 最后,我们做个严肃的提醒:这153位患者之所以还可以继续用药,一个重要的原因是主治医生评估患者的身体状态还不错,可以继续使用,所以我们并不鼓励国内的患者盲目跟风,PD-1并不是神药! 参考文献: [1]Escudier, B., et al., Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025. Eur Urol, 2017.

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癌友必知的十大名词(下):靶向、免疫、耐药、随访

癌友必知的十大名词(下):靶向、免疫、耐药、随访

作者:萝卜 这是本系列的最后一篇文章。之前的两篇,都“饱受”好评;还没有看过的,可以先预习一下: 癌友必知的十大名词(上):肿标、PET、基因检测 癌友必知的十大名词(中):临床试验、疗效评价、生存率 前面两期,主要是围绕肿瘤的诊断、检验、检查以及疗效评价来展开的,很多病友大呼过瘾;但是不约而同地有一个“小”意见(其实是意见很大,怪我咯):我们都点进来读了,你就写这些?我们最希望的是,你给我们讲讲治疗!!! 其实,关于肿瘤的治疗,我在上一个系列里已经有过全面的阐述了,已经看过的、没有看过的咚友,可以翻出来浏览一下: 诊断癌症的第一天,就该知道的十件事(上) 诊断癌症的第一天,就该知道的十件事(下) 在后面一篇文章里,已经把治疗肿瘤最主要的五种治疗手段,做了简明扼要、清晰易懂的介绍:手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗。由于靶向治疗和免疫治疗,是最近十几年里新出现的,这里再重点讲一讲。 7 靶向治疗:打蛇打七寸 在很多病友中间,存在一个很严重的误区:靶向治疗,就是要做基因检测的那种治疗;或者,靶向治疗就是有基因突变就能用/才能用的那种治疗。 基于这样的认知,很多病友都一窝蜂地去做基因检测,而且一上来就要求做最全、最贵的基因检测,萝卜见过给自己做几百上千个基因、检测报告几百页的土豪病友! 基于这样的认知,很多病友拿到基因检测的报告以后,最关心的就是有没有突变,有突变就认为有救了,一定有靶向药可以用;没有突变,就垂头丧气,以为天要塌下来了。 基于这样的认知,很多病友反反复复测基因突变,来来回回研究那三五个英文字母以及偶尔还夹带着阿拉伯数字组成的神奇密码:EGFR,ALK,VEGFR,HER2,BRAF,NTRK1,MET,TP53,KRAS… 事实上,上述的认知,都是不准确,甚至是错误的! 靶向治疗的真正精髓是找到肿瘤发生发展过程中的至关重要的“分子环节”,并设计一套行之有效的办法来破坏、摧毁这个罪恶的“敌人司令部“;而基因突变、蛋白表达异常等仅仅只是这个核心环节的一个外在表象、一个符号而已。 比如,为什么有EGFR敏感突变的肺腺癌病人,可以服用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、AZD9291等靶向药,而且的确很有效呢?原因是EGFR这个基因突变以后,产生的异常蛋白,会不停地促进癌细胞生长、繁殖,也就是EGFR这个基因一旦突变,癌细胞就不停的生儿育女,“造个不停“了,而上述靶向药就是对准了癌细胞的”命根子“,一举断了它的香火。那为什么一定是有EGFR敏感突变的病人才有效呢?那是因为在其他病人里,控制和推动癌细胞永不停歇地生长繁殖的司令部不是EGFR,可能是别人(比如ALK,比如ROS-1),也可能是人类暂时还未知的存在,因此吃上述的靶向药是无用的。 再比如,肺腺癌、肠癌病人,经常使用的贝伐单抗,肉瘤、肾癌、肝癌的病人经常使用各种XX替尼(卡铂替尼、乐伐替尼、舒尼替尼等),这些药物,都是一类被称为“抗血管生成药“,这类药物的作用机理就是干扰、破坏和阻断给癌细胞供应营养物质和氧气的血管,也就是”饿死癌细胞“(这可不是鼓励病人自己不吃饭,饿死癌细胞;各种辟谷养生,统统都是骗人的,甚至是害人的;癌症患者不吃饭,估计癌细胞是没有饿死,病人自己先挂了;我们要饿死的是癌细胞,不是饿死正常细胞,更不能饿死病人)。这类药物就不需要做什么基因检测,没有哪个靶点的突变,哪个蛋白的异常表达,哪条染色体的易位,和药物的疗效有关;也就是说测了白测。那么,的确存在一部分病人用了贝伐效果很好,另外一部分病人用了完全无效,这又是怎么回事呢?坦率地说,这个问题,萝卜不知道,而且全世界的科学家至今也没有一个合理的解释。但肯定不是花几万块钱,做一个基因检测,就能解决问题的。 再比如,奥拉帕尼、尼拉帕尼(这个新药,非常厉害的,详见:史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍)等PARP抑制剂其作用的机制就是干扰癌细胞遗传物质的复制,对那些存在着BRCA基因突变等遗传物质修复能力特别差的肿瘤有效;Napabucasin(什么,你居然没见过这个药,那你得好好补课了,详见:胰腺癌的明日之星?FDA授予孤儿药!,新药Napabucasin:精准狙击肿瘤干细胞,控制率93%!)就是通过干掉肿瘤组织里最顽固的肿瘤干细胞,从而控制了癌症,这个新药同样没有啥基因可以检测;帕博西林(详见:Palbociclib:乳腺癌的重磅新药)这一类CDK4/6抑制剂,主要是通过干扰癌细胞的细胞周期、有丝分裂,从而控制肿瘤,目前也没有特别明确的哪个基因可以测。 综上所述,靶向药的关键是阻断了癌症发生发展过程中的核心环节,这个核心环节可以是癌细胞的生长、癌细胞的繁殖、癌细胞的代谢、癌细胞的血管供应等等。 靶向药都能说出一个具体的作用机制,一个具体的作用靶点,但是不一定都需要做基因检测,也不一定都有一个能提前预测疗效的指标。 至于,每一种肿瘤,到底是不是应该选择靶向药;到底是不是应该选择基因检测;到底应该选择哪一个基因检测的套餐、选择哪一款靶向药。这个要具体问题具体分析,欢迎大家来咚咚肿瘤科的app咨询相关的专家。 8 免疫治疗:激活自身免疫系统,扶正祛邪 有咚友抱怨,说我们的平台推送的内容,60%左右的内容都是免疫治疗相关的,因此对这个话题,大家总应该比较清楚了。 免疫治疗不同于其他治疗的根本区别在于,这是一种思维上的重大突破,以前医学家的关注重点都是癌细胞:手术就是把癌细胞切了,放疗就是拿射线照射癌细胞,化疗就是拿毒药喂癌细胞,靶向治疗就是找准癌细胞的七寸一击必杀——免疫治疗,是“借刀杀人“,靠激活机体的免疫系统,让病人自己的免疫系统去攻击癌细胞,而免疫治疗并不亲自杀敌。 由于咚咚这个平台已经连篇累牍地介绍了各种关于免疫治疗的新数据、新理念、新进展了,我这里不再赘述。只想说三句话: 第一,免疫治疗不仅仅是PD-1/PD-L1抗体,还有治疗性肿瘤疫苗(至今没有特别成功的,唯一一个曾经获得批准上市的产品,因为实在卖不动,公司都被中国人收购了)、溶瘤病毒(这个迄今只有一个用于黑色素瘤的产品上市,有一个国产的产品上市,但是疗效xxx)、免疫细胞治疗(这个全球范围内至今没有成功上市的,但是估计很快会有用于白血病的靠谱的CAR-T上市了,用于实体瘤的细胞治疗至今没有特别靠谱的,让魏泽西同学饮恨九泉的DC-CIK就是这个范畴内至今还在流行的骗局)。 第二,关于PD-1/PD-L1抗体的相关知识,强烈推荐大家阅读这篇长文:我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 。 第三,免疫治疗也不是万能的,免疫治疗也是会耐药的,耐药并不等于束手就擒,推荐大家读这篇旧文:重磅:PD-1耐药了怎么破?(文末有彩蛋)。 9 耐药:生命不息,打怪不止 很多病友都有一个体会,化疗、靶向药、甚至PD-1抗体,一开始都是有效的,体感好了,肿瘤标志物下降了,影像学提示肿瘤缩小了,但是往往好景不长,“突然“地某一天,病魔再次卷土重来、青面獠牙、凶神恶煞——这就是耐药。 好端端的,为什么会耐药?!!!!! 淡定,其实终极的原因只有两个:肿瘤异质性、肿瘤进化。 所谓肿瘤异质性,就是“一龙生九子,九子各不同“,肿瘤从最开始的少数几个细胞不断繁殖、生长,这个过程就是不断生孩子的过程,虽然都是一个爹妈,但是几个兄弟姐妹能一模一样么,同卵双胞胎都是有不一样的地方的。一个几毫米、几厘米大小的肿瘤中,大约有几十亿、几百亿个癌细胞,本质上讲也是各不相同的,就像一个人类社会,虽然大家都是人,还是有共性的地方的(比如都有一个鼻子、两个眼睛、两条腿等),但这个世界上找不到两个完全一模一样的人。 肿瘤异质性已经够复杂的了,肿瘤居然还会进化?!是的,随着时间的推移,尤其是随着各种治疗手段的采用,肿瘤并不是一层不变的,而是每时每刻都在发生着变化。一开始肿瘤组织中有一定比例的癌细胞对某种治疗是敏感的,另外有一定比例的癌细胞对这种治疗是天然抵抗的,那么随着这种治疗的持续,敏感的那部分细胞都死了,而天然抵抗的那部分细胞不断繁殖、生长起来,自然过一段时间以后,肿瘤组织几乎全部都是抵抗的细胞了,耐药就发生了;还有一个因素,其实每时每刻,每个细胞都有可能在发生遗传物质的复制和细胞的分裂,说的直白一点,也就是癌细胞还在“传宗接代“,这个过程中有一定的差错率,那么即使你什么治疗措施都没有用,过一段时间肿瘤也会变成和原来不一样的肿瘤了,”每一天,都是新的自己“。 从上面的分析来看,几乎任何治疗都会产生耐药的。这话说的好绝望,那岂不是一旦得癌就没救了,那也不是! 一来,魔高一尺,道高一丈。科学家和医生一直在努力,开发新药,升级打怪。 二来,人体的免疫系统是很给力的。如果有某种方式能激活机体的免疫系统,同时将肿瘤的负荷尽可能地降低,那么残余的一定数量的癌细胞尽管它也在变化,免疫系统有能力清除掉它们,从而让病人保持长久的稳定。PD-1抗体可以让20%左右的肺癌病人长期生存、CTLA-4抗体可以让20%左右的恶性黑色素瘤病人长期生存、PD-1抗体联合CTLA-4抗体甚至有希望让恶性黑色素瘤病人的5年生存率提高1倍以上。 先定个小目标,比如,让我们一起攻克癌症(傻不傻,这如果能实现,萝卜可以一个人可以领100次诺贝尔奖了,每年去领1次;但是,希望还是要有的,万一实现了呢?)! 10 随访:常回家看看 肿瘤的治疗,是一个慢性而长期的过程,不是一锤子买卖;因此,定期回医院检查很重要。 这方面,有不少反面教材。某些明星、球员、商人、政客,之所以死于癌症,因为奔波于事业,没有定期复查和规律随访,是重要的原因。 每次回医院看医生的时候,我们并不希望你给我们送什么土特产、鲜花、锦旗之类的,我们更希望你能把看病需要的资料带齐全,同时做一个遵医嘱的好病人。那么,作为一个肿瘤医生,我们到底希望病人带哪些资料呢?这里萝卜“独家揭秘一下”: 1、上一次的出院小结/出院记录/病历本/病历摘要……总而言之,就是能反应病人得病以来诊治经过的详实、专业的记录。 2、近期检查:病理报告、PET-CT、CT、核磁、B超、骨扫描等。 3、近期的抽血化验:血常规、肝肾功、肿瘤标志物、凝血、电解质。 4、预备请教医生的问题,可以提前写在本子上。 5、如果资料很多,建议按照类别和时间线,整理好;做到医生提起某样东西,能很快找到。 如果能做到以上5点,那你一定是一个人见人爱的好病友(家属),祝您立刻马上肿瘤消退、顽疾痊愈!!!

小D
老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?!

老药新组合:AZD9291耐药的肺癌有救了?!

作者:萝卜 肺腺癌的病人,相对而言是幸福的,因为有太多的药物可以选择,其中就包括十几种靶向药;比如,上个月,内地刚刚上市了第二代EGFR靶向药,阿法替尼(小名2992),详见:终于等到你!肺癌新一代靶向药国内获批 这样一来,有EGFR敏感突变的病友,就有四五种靶向药可以选择:第一代靶向药(凯美钠、易瑞沙、特罗凯,前两者已经进入医保);第二代靶向药(阿法替尼,已经正式在内地上市);第三代靶向药,AZD9291(在国外早就上市,我国港澳地区可以买到)、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。 吃靶向药的病友,都有切身的体会:靶向药起效快,有效率高,副作用小,唯一的遗憾就是随着时间推移,绝大多数的病友都会耐药,每一代靶向药管用的平均时间大约都在1年左右。因此,这里面蕴含着一个巨大的危机: 那些很早就“吃螃蟹”,用上第三代靶向药,比如AZD9291的病友,一旦耐药以后,怎么办? 这的确是一个非常棘手的问题,四五年前,科学家就已经知道有T790M突变的肺腺癌患者,用9291这样的第三代靶向药,效果很好,但是1年左右也会耐药;耐药以后,其中部分患者产生了新的耐药突变,C797S;理论上讲,对付这个新出来的耐药突变,最好的办法,就是研制第四代靶向药,特异性地针对这个C797S突变——魔高一尺,道高一丈;不断升级打怪呗。 这个思路,是最自然的,也是最合理的。事实上,全球的顶尖药企,一直在朝着这个方向努力,比如去年的5月,诺华公司就曾经发布过一个颇有潜力的候选药物,EAI045;对有C797S突变的耐药病人,在小鼠模型中,这个EAI045联合爱必妥治疗,有效率高达80%,因此当时萝卜都兴奋地称之为“第四代靶向药横空出世”;详见:吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了?第四代新药横空出世! 这篇科普文章发出来以后,引起了巨大的轰动,累计有两万五千多位病友及医药界朋友阅读和点评,蔚为壮观。 然而,诚如上面这位热心网友所言,这个药物由于毒副作用等诸多因素的牵绊,目前已经停止研发,萝卜和所有的病友一样,对此感到十分遗憾。 但是,我们坚信,科学是不断进步的,人类攻克癌症的决心是永恒的,只要不轻言放弃,希望总是存在的。 这不,昨天发表的著名学术杂志《Nature Communication》,模仿上述思路,报道了一个令人眼前一亮的解决方案:第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥,可以有效地逆转9291的耐药! 为什么说令人眼前一亮呢,因为爱必妥是早就上市的老药;brigatinib虽然没有上市,但是用于有ALK基因重排的肺腺癌,数据惊艳,副作用较小,已经提交了上市申请——也就是说,这是两种安全性已经得到初步的验证,而且很快病友就有可能可以获得的治疗药物。此外,细心的咚友或许还发现了一个问题: 文章不应该是在讨论如何克服EGFR基因新产生的超级无敌耐药突变C797S么,怎么拿一个靶向ALK基因的药物来试?这群科学家疯了,还是萝卜医生写错了! 这正是科学和医学的美妙之处,很多时候,都是踏破铁鞋无觅处,柳暗花明又一村。过去的六七年里,世界各地的制药企业,尝试了成千上万中化合物、小分子、药物组合,看看能否攻克这个EGFR C797S,结果都失败了,去年眼看着要成功了,结果副作用很大。这回,科学家无心插柳,发现其实原本用来治疗ALK基因突变的药物,恰好可以用来对付这个难缠的恶魔,如果这个结果,得到了临床数据的支持,岂不是一桩美谈。 扯了这么多废话,下面让萝卜隆重介绍一下,Brigatinib联合爱必妥,治疗9291耐药的肺癌,到底疗效如何;看图说话: 图1 不同药物处理以后,小鼠体内肿瘤的生长情况 这幅图里,对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤,分别用空白对照(黑线)、Brigatinib单药(橙线)、9291单药(蓝线)、爱必妥单药(紫线)、Brigatinib联合爱必妥(红线)、9291联合爱必妥(绿线)来治疗,横轴是时间,纵轴是肿瘤的体积。 我们发现:除了Brigatinib联合爱必妥(红线)组,其他组都是失败的,肿瘤体积随着时间推移不断增大,而红线组,肿瘤体积在药物治疗后基本保持稳定,甚至略有缩小。红线组,萝卜已经给大家圈出来了。 图2 不同药物处理以后,荷瘤小鼠的生存情况 这幅图里,对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤,分别用空白对照(黑线)、Brigatinib单药(橙线)、9291单药(蓝线)、爱必妥单药(紫线)、Brigatinib联合爱必妥(红线)、9291联合爱必妥(绿线)来治疗,横轴是时间,纵轴是生长有肿瘤的小鼠存活比例。比如黑线,空白对照组,也就是啥药也不给,10天以后,存活的小鼠是0%,也就是全部都死光了;其他的治疗组,到60天的时候,存活的小鼠的比例大多徘徊在20-30%左右,也就是绝大多数小鼠都死掉了;唯一的例外:Brigatinib联合爱必妥(红线)组,到了第60天的时候,这一组的小鼠,存活率100%。可能有人会说, 60天,才两个月,有啥了不起,但是相对于小鼠的寿命而言,这是很长的时间了;等比例换成人类寿命,可以这么说,Brigatinib联合爱必妥治疗以后,病鼠带瘤存活了“好多年”。 期待,这个药物组合早日投入临床试验,带给肺癌患者更多的福音。 警示:上述新药组合,尚处于动物试验阶段,在人体内,有效性未知,病友要理性看待,谨慎模仿!

小D
“无药可治”≠“无路可走”:咚咚抗癌锦囊!

“无药可治”≠“无路可走”:咚咚抗癌锦囊!

作者:萝卜 癌症,说到底,还是一种令人恐惧的疾病。 绝大多数患者,在与病魔缠斗或长或短的时间后,都会走向生命的尽头。 然而,作为一个肿瘤科的医生:我们并不恐惧,我们并不悲观,我们甚至常常能从患者那里,获得由衷的喜悦和温暖的感动。 一个17岁的女孩,面庞清秀,正在读高二。由于咳嗽、痰中带血,被父母和老师硬拽着来到医院,一查两肺都是恶性的结节,凭经验并不像是肺癌。女孩在后续的一个多月,经历了1次支气管镜,1次肠镜,2次胃镜,3次活检,最终确诊:晚期胃癌合并双肺广泛转移……这样的患者,平均生存时间不足1年。女孩很平静地接受了这个现实,虚弱的身躯里传奇般滋养着一股永不言败的生命力……某天,萝卜医生值班,晚上10点多,发现她的床头灯一直亮着,进去一看,她还在做数学题;她说,她每天都看微信群,同班同学一有空就给她补课,“我希望我的生活尽量和以前一样,白天上课、晚上自习、课间与闺蜜聊聊天;这普通而熟悉的生活,或许不多了……” 一个晚期乳腺癌的阿姨,看样子是一个职场的女白领,对医生和护士都客客气气的,也很配合治疗。唯一异常的,就是轮流陪着她的家属:两个五十岁左右、互相不打照面,但总是准点“交接”的,职场经理模样的男子。两个人都对患者的病情非常关心,经常来问,搞得医生们有些不悦“早上你们家另外一个家属已经来问过了,为什么同样的问题再问一遍“,这时候两个男子,都会礼貌地垂耳恭听,然后找一个蹩脚的理由,陪着笑,让我们再讲一遍。十几天过去了,我们才发现其中的奥秘:来陪她的两个男子,都是患者的前夫;两个人曾经为爱大打出手、两败俱伤,这一次听说前妻病重,义不容辞、心照不宣地赶来照顾,并努力保持了基本的和谐……伟大的爱情,令人肃然起敬! 一个退休的老干部,78岁,晚期肺癌,已经服用靶向药10年多,一直没有耐药。每次都自己一个人来复查、评估、领药。由于多年的治疗,老先生的四肢(对的,双手、双脚)早就布满了针眼,每次抽血都非常艰难,有时要扎五六针。老先生从无怨言,永远都笑着配合我们,有时候还会帮忙维持秩序,还会帮新来的病友指路……“我退休3年多就得了这个病,到现在还挺好。为了给自己治病,以及搞明白你们医院弯弯绕的就医流程,我每天都在学习;多亏这个病,否则早就老年痴呆了,因病得福……”虽然没有任何科学的证据,我们一直坚信:乐观的心态,是老先生一直不耐药的奥秘之一。 这样的例子,还有很多很多。正是这些平凡而了不起的患者及其家属们,给予我们肿瘤科医生聊不完的“八卦”,让我们在轮值完无数个夜班,抢救完无数个重症,承受完无数通委屈之后,疲惫的心底里,依然有一抹永恒的亮色:生命是伟大的,人间依然有真情! 言归正传,今天萝卜医生,今天要讲的是,那些被国内的公立医院或明或暗地告知“无药可治”的患者(“病这么久,该用的也都上了”,“我们已经尽力了”,“患者一般情况不太好,要不先回家调理一下,等情况好转,再来接受治疗”),他们下一步还有什么办法! 1国外上市的抗癌新药,60%内地买不到! 其实,最近二三十年,肿瘤学已经取得了长足的进步,全世界在过去的二十多年里已经累计上市了100多个抗癌的新药,有的能大幅度延长患者的生存期,有的能大幅度降低要去的副作用,有的甚至能让一部分患者治愈。然而,这些在欧美上市的新药,由于众所周知的原因,60%在国内无法使用,详细的列表可点击查看:2016版史上最全靶向药! 因此,对于部分身体情况尚可,经济条件允许的患者,其实可以找一找国外的新药:只要在欧美已经上市的新药,在我国的港澳地区,均可购买到正版的真药。 咚咚肿瘤科经过两年多的努力,已经和港澳十几位医生建立了合作关系,病友可以通过我们,获得全网最实惠、最靠谱的抗癌新药。 靶向T790M突变的新药AZD9291,如果一线使用,可以让晚期肺癌患者,无疾病进展生存时间达到2年。 Her2阳性的晚期乳腺癌患者,在赫赛汀基础上再加上一个二代的靶向药:帕妥珠单抗,平均生存期可以延长1年。 晚期乳腺癌的患者,在接受完常规的化疗之后,用新型的PARP抑制剂:niraparib维持,平均生存期可以翻3倍。 PD-1抗体的出现,让恶性黑色素瘤的5年生存率翻了一倍;同时让诸多实体瘤患者,有一线生机能达到临床治愈,长期生存(5年、10年、甚至更久)。 甚至,连软组织肉瘤这样的少见肿瘤,10月中旬,美国上市了一个新药,olaratumab,和传统的阿霉素连用,总生存期延长近1年。 2国内外,每年都有成千上万个免费的临床试验 所有的新药,要上市,都需要先开展临床试验;证实有效以后,才能获得批准上市。 临床试验的药物,基本代表了未来一段时间,可能会上市的新药大全。 临床试验的药物,即使是公认的神药,也是免费提供的。 因此,国内外几乎所有的专家,对于目前治疗失败的患者,或者没有标准治疗的患者, 都会积极推荐参加临床试验。 那么,去哪里找这些免费的、可能包含目前正在开展研究的最好的药物的临床试验呢。请大家记住这个网站:https://clinicaltrials.gov/ 这是全球最大的临床试验登记平台,所有大型的在全球各地开展的临床试验,都会在这个网站上,以英文的形式,清清楚楚地呈现出来,会提供试验的内容、新药的名字、入组和排除的标准、联系方式等等。 萝卜医生输入肺癌这个单词,lung cancer,检索出来的临床试验是7041个。 7041个临床试验,就是7041次可能的生机! 唯一的遗憾,就是国人的英文水平和医学素养匮乏,大多数患者及其家属无法看懂这些宝贵的救命信息,更无法根据自己的情况,选择一个合适的临床试验。在众多病友的呼吁和请求下,咚咚肿瘤科自11月初开始,正式推出了一款全新的服务:肿瘤临床试验(全球)精准评估和推介服务。我们将会结合患者最充分的病历资料基础上,为你筛选和推荐最可能适合你的临床试验。一般会在几百甚至几千个备选的临床试验中,为你精选5-10个高度匹配的“备胎”,同时会详细解释这些临床试验的内容、既往研究的结果以及可能需要注意的问题。这是我们呈现给一位用户几十页的报告中的一页,供各位参考: 3最佳支持治疗,有时也能救命 一部分被公立医院建议“先回家调理”的患者,并不是由于没有药物,而是的确因为一般情况差,暂时不适合接受化疗、放疗和手术。这种类患者的脏器功能大多存在缺陷,或者合并严重的基础病:严重的贫血、肝功能受损,肾功能衰竭、心功能衰竭等等。 对这样的化疗,我首先建议:尽力而为,接受最佳支持治疗(best supportive care)。对症治疗、止痛、营养支持,都非常重要。肾功能衰竭就做血液透析,白蛋白低就输白蛋白,水肿就利尿,吞咽困难就做PEG或者肠外营养等等。有时候,我们让患者“回家调理“的时候,我们内心是忐忑的。但不少病人,真的相信了这个“善意的谎言”,回到自己熟悉的老家后,找了个二级医院或者社区医疗中心进一步疗养。情况竟然一点点改善了,几个月后精神抖擞地出现在我们面前,要求积极治疗。“大夫,我回来了。这一次,达标了吧”。遇到这样的场景,我们是非常开心的。积极治疗之后,有的病人,再次获得了疾病缓解,甚至长期缓解。生命,有时候是非常顽强的,顽强到让鬼神和病魔都却步! 下面这位肝癌患者就属于这种情况,肝癌破裂之后状态很差,腹水、感染和门静脉高压,我们组织了肿瘤内科、肝胆外科、放疗科、微创及影像科和分子病理科的相关医生给予进行相应的治疗意见。幸运的是,3周之后他的情况缓解很多,现在PD-1抗体治疗中,祝他好运。下面是总计8页的多学科咨询报告的一个截图: 当然,我也不建议、不鼓励大家倾家荡产来治疗已经病危的亲人。记住一句萝卜医生的格言吧:尽力而为,量力而行! 生死是自然规律,而生活还要继续——愿世间有爱,天下无癌!

麻瓜
我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平

我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平

菠菜按: 今年4月份,咚咚团队非常荣幸的专访了肿瘤免疫治疗领军人物——陈列平教授,请教了患者和医生都很关心的PD-1抗体治疗的前沿问题。半年过去了,随着临床研究的深入,陈列平教授的观点都在我们对PD-1抑制剂的探索中一一印证了。回过头来再仔细品味陈教授的观点,或许能得到一些新的思路。不管您是患者家属、医生还是科研人员,希望你们能花时间来回读几遍,必定有所收获。 根据世卫组织的报告,2012年世界新增癌症病例的数量是1400万例。13年后,也就是2025年,世界新增癌症病例的数量预计将增长到2400万例。2015年中国新增癌症患者429万,这么多家庭都需要时刻与死神斗争。 面对这个绝境,一位伟大的华人免疫学家站了出来。 挽狂澜于既倒,扶大厦之将倾。 陈列平教授亲手推开了癌症免疫治疗这个蕴满希望的大门。 陈列平教授曾把自己评价为“孤独的探索者”。在菠菜心里,陈列平教授更像是一位大侠,一位仗剑独行、斩妖除魔的大侠。 正所谓“人间自有妖孽在,学霸之外有学神”。 1 1992年 35岁的陈列平教授就提出了肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说,这也是日后PD-1通路抑制剂诞生的基础原理。 2 1999年 陈列平教授发现了B7-H1分子的存在(也就是日后大名鼎鼎的PD-L1)。在对B7-H1分子的研究中,陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱。 3 2002至2005年 陈列平教授连续发表文章证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应并在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用,为以后的药物研发奠定了坚实的基础,直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程。 4 2006年 陈教授在约翰霍普金斯大学发起并参与组织了最早的PD-1和PD-L1抗体的一期临床试验,证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的,掀开了肿瘤免疫治疗划时代的新篇章。 5 2014年 鉴于陈教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献,2014年他被授予肿瘤免疫学界顶级大奖——威廉·科利奖。 6 2016年 陈列平博士获得了美国免疫家学会史坦曼大奖,成为首位获此殊荣的华裔科学家。现在,陈教授在耶鲁大学继续进行肿瘤免疫治疗方面的基础研究和临床转化工作,继续为肿瘤患者带来新的希望。 陈列平教授很关心国内的肿瘤患者,也肯定了我们咚咚对国内患者进行的肿瘤免疫治疗方面的科普工作。菠菜统计了患者关心的一些PD-1抗体使用方面的问题,专访了陈教授,希望给国内患者带来正确的信息。 接下来,就是狂热粉丝菠菜与免疫大咖陈列平教授的访谈记录。 1 到底如何准确预测PD-1抗体在不同患者中的疗效? 菠菜:PD-1/PD-L1抗体在大部分晚期实体瘤和个别血液肿瘤中显示出良好的安全性和不俗的疗效,单药的有效率达到10%-40%。关于疗效预测的指标,目前有:PD-L1表达状态、dMMR、突变频率、肠道菌群等。您怎么看待这些指标对患者的实际意义?将来会不会有更准确的预测指标? 陈列平教授: 患者、医生、研究人员以及国内外的药企,都非常关注疗效的预测问题,你刚刚提到的都是潜在的预测指标。因为PD-1/PD-L1抗体的直接靶点是PD-1或PD-L1,PD-L1是最直接的预测指标,和这类药物的作用机理直接相关,预测效果应该是最好的,当然前提是要有科学可靠的检测方法。其它的指标,比如dMMR,基因突变频率或者肠道菌群等,都是间接的预测指标;临床研究发现他们和疗效有一定的相关性,但具体的机理和预测的准确性目前还不清楚。 目前利用肿瘤活检的组织进行PD-L1组化检测,还有一些技术性的问题。B7-H1(PD-L1)在肿瘤组织中的表达是散在的,也就是说肿瘤组织的不同位置PD-L1的表达是不一样的;后来我们发现,这是因为T细胞分泌的干扰素会上调PD-L1的表达。因为活检只拿到一小块组织,染色后只能代表一个很小区域的PD-L1表达状态,无法完整准确地反应整个肿瘤组织的情况,因此可能造成假阴性。这或许就是不同临床试验中PD-L1在同一类肿瘤中阳性率差异很大,和疗效的相关性互相矛盾的原因之一。解决这个问题,有一个好办法:利用体内影像技术进行PD-L1检测;通过这样的技术,可以观察到肿瘤组织整体的PD-L1表达情况和分布规律,大大提高PD-L1作为疗效预测指标的准确率。已经有人在开发类似的技术,我希望这将为我们带来更精准的疗效预测。 萝卜科普: 陈教授提到的体内影像技术检测PD-L1,大致的原理和大家做CT、MRI或者PET-CT道理是差不多的。将一种放射性标记或者荧光标记的特异性的PD-L1抗体注射进人体(当然用的量是很小的,大家不用担心副作用以及对身体的伤害), 这种“有颜色”的PD-L1抗体自己就会跑去结合表达在肿瘤或者肿瘤周围的免疫细胞上的PD-L1,这个过程就像“小蝌蚪找妈妈”,其本质就是抗原抗体反应。因此,过一段时间,等PD-L1抗体和全身各处表达的PD-L1充分地结合好了,医生再拿相应的仪器(比如PET-CT,SPECT/CT等)一拍照,病人身体里的肿瘤以及肿瘤各个部分的PD-L1表达情况,都看的清清楚楚了。而且,正像陈教授说的一样,这样的技术已经在紧锣密鼓地开发当中;下面就是一张研究人员拿动物做模特,拍的图片,大家先睹为快:研究人员在实验动物的特定部位,人为种植了PD-L1阳性或者阴性的肿瘤,然后用这种拍照方法,大家可以看到PD-L1阳性的肿瘤拍的完整而清楚,而PD-L1阴性的肿瘤则“隐身不见”了。 参考文献:1.Heskamp S, Hobo W, Molkenboer-Kuenen JD, et al. Noninvasive Imaging of Tumor PD-L1 Expression Using Radiolabeled Anti-PD-L1 Antibodies. […]

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重磅丨PD-1耐药了怎么破?

重磅丨PD-1耐药了怎么破?

一、什么?“神药”PD-1抗体也会耐药! 菠菜:这是萝卜君的重磅科普,请仔细阅读。 PD-1、PD-L1抗体,在欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤,在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。 虽然单独使用这类免疫治疗,有效率不是特别高(10%-50%不等),但最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的,是治疗有效的病人,疗效大多可以长期保持,已经有病人维持了5年、甚至10年! 但是,并不是所有的病人,都如此幸运。PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年,也就是说10年前,世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例,科学家发现,PD-1治疗有效的病人,截至目前,15%-20%已经出现了疾病的复发,也就是耐药了。 咚咚是在2年前,开始为内地的患者朋友科普PD-1抗体使用的相关知识,非常荣幸地陆陆续续获得了很多患者朋友的信任;有的朋友,会与我们分享自己的治疗经过和心路历程。在我们接触到的病人里,已经陆陆续续遇到使用PD-1抗体非常有效,有的已经完全缓解数月甚至数年的人,不过最近出现了疾病复发、药物耐药! 二、道高一尺,魔高一丈?PD-1耐药机制全解析 PD-1抗体不是调动自己的免疫系统,去杀灭肿瘤么?为什么也会耐药! 关于PD-1耐药的原因,或者说深层次的机理,目前不断有新的发现。 2016年2月,《Nature Communication》杂志报道,PD-1抗体耐药的原因之一,是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路-TIM-3。什么意思?PD-1抗体之所以有效,是因为这类药物清除了免疫系统前进杀敌过程中的路障“PD-1”;但是,肿瘤狡猾地很,PD-1这个路障,的确是被清除了,但是没过多久,它们又布置了新的路障,比如TIM-3——这就好比,你从北京开车到上海,一路的收费站没完没了;你以为过了天津,就可以畅通无阻了么,才不是呢!后面还有山东、还有河南,还有…… 2016年7月,顶级医学杂志《NEJM》报道,PD-1抗体耐药的原因之一,是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中,与之相关的重要基因发生了突变,比如JAK2和β2MG等。免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程,大致包括:发现身体里长了肿瘤(识别肿瘤)、跑到肿瘤身边(免疫浸润)、克服重重阻碍杀死肿瘤(克服免疫抑制性的微环境)。PD-1抗体能够推动第三步,对第二步也有一点作用,但是肿瘤细胞可以通过破坏第一步、或者第二步、或者第三步中其他通路,来达到逃生的目标——比如,JAK2突变以后,免疫系统就很难识别肿瘤了,免疫系统就“瞎”了;那么,路障清除的再好,也是白搭,免疫系统根本不认为身体里有肿瘤,兵临城下了,还优哉游哉在家里”葛优躺“呢! 此外,由于PD-1抗体等药物做到完全的人源化非常困难,大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分,用久了,人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体,我们称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应),这也是一小部分病人耐药的原因。 当然,上述研究只揭开了PD-1耐药原因的”冰山一角“,类似TIM-3的,还有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等;类似于JAK2的,还有PTEN,β-cantein等,后续的研究还会不断推出;我们也会继续关注。 三、升级打怪,永不言败:克服耐药8个大招 PD-1耐药了,是不是就没有办法了,是不是只能”坐以待毙“了? 当然不是!下边,萝卜给大家支8个大招: 1、再次活检,分析原因,对症下药。如果条件允许,萝卜鼓励所有耐药的患者积极再次活检,明确原因;万一耐药的原因被分析清楚,而且恰好有针对性的新药呢?肯定是再好不过了!比如上面提到的,如果是TIM-3扩增导致的耐药,事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂,PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始;如果是JAK2突变导致的耐药,事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂,目前在临床试验中,不久的将来,或许可以很好地帮助患者克服耐药。 2、联合放疗。2015年4月,顶尖学术杂志《nature》发文报道,放疗可以和PD-1抗体联合使用,释放抗原,发挥协同作用。在小鼠模型中,原本对PD-1抗体耐药的老鼠,加了放疗以后,可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者,尤其可以考虑。我们的冬瓜君上周也为大家科普了放疗联合免疫治疗的新策略,欢迎点击此处查看。 3、联合外科治疗。如果复发或进展的病灶比较局限,患者一般情况好,脏器功能正常,其他治疗又无效,可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。 4、联合化疗。药物耐药的原因如此复杂,化疗是一种相对原始、简单粗暴的老办法,也就是不管你是什么机制耐药的肿瘤细胞,化疗就是开着轰炸机,不加选择地狂轰滥炸一番;既能相对较快地减轻瘤负荷,又能释放新的抗原,理论上讲,可以试一试。但是,正因为是不加选择地狂轰滥炸,多多少少也会误伤免疫系统;因此,包括陈列平教授在内的国内外专家普遍认为,可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试,然后继续使用PD-1抗体等新药,有患者可以重新获得疾病缓解。注意:并不是把PD-1和化疗连在一起同一天打,这样的联合副作用不小,慎重。 5、联合细胞治疗。2016年6月,美国排名第一的癌症医院,安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道:在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞,用IL-21处理以后,回输给患者,部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂(依匹木单抗,ipilimumab);但是,用类似的方法,或许也可以克服PD-1耐药,我们会继续关注。 6、联合CTLA-4抗体。PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗;两药联合,用于非小细胞肺癌,在小样本(13例)研究中,有效率最高可以达到92%,这个样本非常的小,数据参考就好。但是CTLA-4毒副作用较大,需要仔细权衡利弊,并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药,仅仅是一个选择。 7、如果明确肯定是由于“抗抗体”导致的耐药,可以尝试换一种PD-1抗体。目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种,还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药,如果能确定是由于产生了”抗抗体”导致的耐药,也可以考虑换一个药物试一试。但是,其他患者,不推荐这么做。 8、沉着冷静,具体问题、具体分析。药物耐药和疾病的复发,是一个非常复杂的事情;疾病进展了,到底是快速的爆发式进展,还是缓慢进展?到底是局部单个病灶进展,还是全身多发部位的进展?到底是原发灶变大了,还是出现了新的转移灶?患者的一般情况到底怎么样,是已经卧病不起,还是其实依然精神抖擞?患者重要脏器的功能怎么样,肝脏、肾脏、心脏好不好?患者以前是不是已经用过放疗、化疗,效果怎么样,用的什么方案,多大剂量……这一长串的问题,都会影响后续处理方案的选择;总之,遇事要沉着冷静;具体问题,具体分析;量体裁衣、精准治疗,未来还是光明的! 这么复杂,我怎么搞得清楚!没事的,你可以来“咚咚肿瘤科APP”找“萝卜医生”一对一咨询。 参考文献: 1. Chapuis AG, Roberts IM, Thompson JA, Margolin KA, Bhatia S, Lee SM,et al. T-Cell Therapy Using Interleukin-21-Primed Cytotoxic T-Cell Lymphocytes Combined With Cytotoxic T-Cell Lymphocyte Antigen-4 […]

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什么?一言不合PD-1就会耐药?

什么?一言不合PD-1就会耐药?

多患者会在微信咨询我们关于PD-1抗体耐药的问题,尤其是使用PD-1抗体有效的咚友。今天,菠菜给大家简单总结一些这方面的数据。仅仅是简单总结一下,说不定以后还会谈这个问题。PD-1抗体的各种临床数据一堆堆,菠菜表示亚历山大,快hold不住了。 1、PD-1抗体有效的恶黑患者耐药的比例-26% 今年4月份,JAMA杂志发表了PD-1抗体Keytruda针对恶黑患者的大型临床试验Keynote-001的分析数据[1]:205名使用Keytruda有效的恶黑患者,经过21个月的随访,74%的患者依然有效,耐药的比例在26%。具体的数据如下图: 还有一个数据:最新一期的《新英格兰医学杂志》发表了关于PD-1耐药的研究成果,后文我们会简单分析这个研究成果。这篇文章揭示了一个数据:42名有效的恶黑患者有15名发生耐药,比例35%。 所以,PD-1确实是会耐药的,不过发生的比例并不高,而且部分患者耐药之后继续使用PD-1抗体依然有效。 重要的是PD-1抗体给了患者彻底治愈肿瘤希望。有数据表明:PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤的五年生存率从17.9%提高到35.3%,翻了一倍,而且那些活过四年的患者似乎被治愈了,因为绝大部分患者病情一直稳定。点击查看详情。 但是,还是会有部分患者会发生耐药。 2、PD-1抗体为啥耐药 最新的这一期的《新英格兰医学杂志》发表了一个研究成果[2]:科学家们经过各种基因测序和其他的科学的试验发现:JAK1、JAK2和B2M三个基因的突变可能和PD-1抗体的耐药有关。 研究人员通过对4位使用PD-1抗体有效却耐药的恶黑患者进行基因测序,对比耐药前和耐药后的基因突变序列,发现了JAK1、JAK2和B2M三个基因可能和PD-1抗体的耐药有关联,然后通过一系列的科学实验进行验证,具体是啥试验就不详细说了,肯定是科学严谨的实验。 下图是其中一位患者的肿瘤变化情况:左边的红圈是用药前的肿瘤大小,中间是PD-1有效之后肿瘤最小的时候,最右边是肿瘤复发之后变大,这是真的耐药了。 另外,今年的ASCO会议有公布过一位子宫平滑肌肉瘤的患者的病例[3]:患者使用10mg/kg的PD-1抗体Keytruda治疗,全身的肿瘤两个月之内几乎完全消失,只有一个转移灶持续增大,然后研究人员就对这位患者的原发肿瘤和这个PD-1抗体无法清除的转移灶进行了基因测序,发现这个转移灶具有一个PTEN基因的完全失活,而原发灶却有一半的PTEN正常表达。揭示了PTEN这个基因突变可能和PD-1抗体的效果关系。 最后,菠菜很严肃的告诉大家,上面这些JAK1、JAK2、B2M和PTEN和PD-1抗体耐药的关系只是科学研究的结果,并不代表一定具有临床意义。 参考文献: 1. Ribas, A., et al., Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 2016. 315(15): p. 1600-9. 2. Jesse M. Zaretsky, etal. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. July 13, 2016, […]

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国外专家:PD-1抗体临床经验分享

国外专家:PD-1抗体临床经验分享

目前,国内已经有一批患者通过各种途径进行PD-1抗体治疗。由于PD-1还没有在国内临床,国内大部分医生也没有经验,患者也只能在摸索中前进。咚咚肿瘤科已经对PD-1抗体使用做了很多的报道,也汇集了很多患者需要的信息,切实的帮助了很多患者。这次我们咨询了具有PD-1抗体临床经验的国外专家田刚博士,分享一些他在国外进行PD-1抗体治疗的经验。菠菜君觉得这是一篇收藏贴,尤其是对PD-1不了解的患者。 1、目前,PD-1抗体对哪些癌症效果比较好? 鉴于PD-1抗体的临床数据,FDA已经批准BMS的Opdivo抗体用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌,批准了默沙东的Keytruda抗体用于恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌;针对肝癌、结直肠癌和霍奇淋巴瘤等癌症的小型临床数据也值得关注。另外,罗氏的PDL1抗体Atezolizumab已经拿到好几种癌症的突破性药物地位。 2、患者进行PD-1抗体治疗的时候身体需要满足什么条件? PD-1抗体对患者的身体要求不是很高,因为副作用很小。对肝功能的要求是胆红素不能超过正常的1.5倍,超过之后再用就要小心了,多注意观察肝功。对血常规的要求也不高,血小板很低也可以给药,PD-1药物不影响骨髓造血功能。对肾功能要求不高,不太正常也可以的,最好正常,因为它不通过肾代谢。对于很晚期的患者,由于PD-1起效的时间比较长,如果患者的身体状况很差,而且有很大的肿瘤,建议谨慎使用,一般要求预期的生存期至少2-3个月。对于一般患者来说,处在稳定期的时候使用的益处可能会更好。 另外,在临床试验中,有自身免疫病(红白狼疮,类风湿性关节炎,溃疡性结肠炎)活动期的患者不建议使用PD-1治疗,可能有较大的危险。如果患者自身免疫病处于稳定期的,可能可以尝试,但是危险依然非常大,一定谨慎。临床试验中,有自身免疫病的患者都是不能参加的。 3、PD-1抗体有导致肺炎的风险,使用之前有必要接种肺炎疫苗吗?如果患者使用之前没有接种疫苗,使用之后还能接种吗? PD-1可能会导致一种类似自身免疫病的肺部炎症,比例不高,不超过10%。这种肺炎不是细菌性的肺炎,不能用抗菌素,需要用激素处理。肺炎疫苗是可以用的。关于什么时候接种,还有一定的争论。建议尽量不同时用,如果实在避免不了,就一块好用好了,一般不会有什么危险,但是具体有没有作用难说,所以还是能提前用就提前用。田刚医生的患者也有在PD-1期间使用感冒疫苗的,没有什么问题。 4、根据您的临床经验,PD-1抗体使用之后的常见副作用是什么?严重吗? 副作用真的很少见。产生的副作用多数是免疫性的炎症导致的问题,比如免疫性的肺部炎症和免疫性的结肠炎。一位患者出现了很罕见的血小板减少性紫癜,停药之后,给了激素治疗,继续使用PD-1,也没有问题。一般也需要查查甲状腺功能,PD-1可能引起甲状腺功能低下和亢进。 有一例患者,发生免疫性的肝炎,转氨酶是正常值的50倍以上,住院三周,这种副作用很少见。大部分患者都是没啥明显的副作用,包括70岁以上的患者。 5、PD-1抗体使用之后副作用的发生和效果有关系吗? 没有明显的关系。有人会认为自身免疫的副作用出现的越厉害效果可能越好,但是这个也是没有足够的临床试验证实。本来PD-1的副作用就很小,所以患者注射之后没反应也很正常。上面说的那一例严重肝炎的患者并没有效果。 6、PD-1抗体使用之后,要定期检查什么指标? 每次用药之前查肝肾功能,电解质和血象指标。每次用药前都会查,中间不会查。要是患者有症状也会查查甲状腺功能,看看是不是异常,然后对症治疗。 7、PD-1抗体需要使用多久才能评价效果? 如果病人没有症状证明疾病进展,一般2-3个月CT检查一次。临床试验中也是2-3次给药才做一次CT检查肿瘤大小变化。如果患者各方面状态都很好,建议3个月检测一次。另外,免疫治疗也有导致假进展的可能,所以在临床试验中,如果第一次CT患者肿瘤增大,还是可以继续进行治疗看第二次CT的结果。 8、如果使用PD-1抗体治疗之后如果效果很好,也会耐药吗? 有些患者确实会有耐药发生,有些患者在8-10个月的时候可能会慢慢耐药,不同患者耐药时间也很不一样。根据一些临床试验的结果,长期有反应的患者大概不到20%,参考肺癌的几个三期临床试验。如果发生了耐药,建议换药继续治疗。目前,也没有被证实的能延缓耐药的方法。 9、在肿瘤的免疫治疗方面,除了PD-1抗体,还有别的新药或者疗法值得期待吗? 在恶黑治疗方面,有一个叫做T-Vec的溶瘤病毒疗法,可以直接注射到表皮肿瘤组织中,FDA已经批准。病毒会在肿瘤细胞中复制并破坏肿瘤产生免疫反应。这种疗法不仅导致局部的肿瘤缩小,有些患者还会表现出转移处的肿瘤缩小的现象,很值得关注。 CTLA-4抗体现在也有在做肺癌的临床试验,可以关注。我们中心以前也做过一些肿瘤疫苗的临床试验,效果不好。 现在CAR-T也很值得关注,目前临床试验局限在在淋巴癌和血液病中,还处在早期阶段,很有希望;在实体瘤中也开始了一些临床试验,但是花费可能会比较大。 小分子药物和化疗药物联合PD-1类的抗体也值得关注,靶向治疗和化疗会造成肿瘤损伤,可能进一步增加机体的免疫反应,如果联合PD-1抗体效果可能更好,这里有一个很关键的问题是和PD-1如何联合,是分开用还是一块用,这里需要更多的临床数据摸索和证实。 田刚:医学博士,分子生物学博士,肿瘤专科医生,现为美国田纳西州韦斯特肿瘤中心血液医师,拥有美国多个州的行医执照,美国临床肿瘤学家协会(ASCO)、美国血液学家(ASH)协会、美国医生学院和美国内科学会成员,美国国家综合癌症网络(NCCN) 准则委员会肝胆癌症小组成员;担任超过50个II/III 期临床试验负责人(PI or Sub-PI)和I期临床试验的负责人(PI),具备3年的CTLA-4抗体临床使用经验和2年的PD-1抗体临床使用经验。现已入驻咚咚肿瘤科,欢迎咨询。

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重磅:PD-1耐药了怎么破?

重磅:PD-1耐药了怎么破?

PD-1、PD-L1抗体,在欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤,在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。

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肺癌吃了靶向药,耐药以后怎么办?

肺癌吃了靶向药,耐药以后怎么办?

今天就中国发病率、死亡率最高的肺癌,谈谈靶向药耐药以后的治疗选择。

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