PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂给很多驱动基因阴性的肺癌提供了额外的治疗选项，而不是只能选择副作用大的化疗。通过免疫治疗，很多患者获益并得以长期生存。但遗憾的是免疫检查点抑制剂也会逐渐耐药，而且耐药的机制往往非常复杂。 要解决肿瘤的耐药问题，就要先了解具体的耐药机制，才能兵来将挡水来土掩。刚发布在《Lung cancer》杂志的一篇综述报道了肺癌免疫治疗的耐药机制，今天在第一时间为大家做相应的解读：癌细胞是如何狡猾地绕过免疫治疗的？我们如何接招应对呢？ 耐药：免疫治疗里的棘手难题 免疫治疗要起效，一些要求少不了：肿瘤细胞高表达PD-L1、肿瘤突变负荷TMB高等等。多数肺癌还是符合这些要求的，因此近年来免疫治疗逐渐成为肺癌治疗的中流砥柱。如果肿瘤细胞PD-L1高表达（≥50%），那么三分之一的患者在一线使用帕博利珠单抗治疗后的生存期超过五年。 由于PD-1/PD-L1单药治疗的有效率有时候不高，解决办法之一是将它们和其他疗法联用，比如化疗、CTLA-4抑制剂等。这样的方案让病人的获益期延长了些，但遗憾的是大多数患者最终还是会耐药。 耐药可以分为两种形式： · 原发性耐药：从一开始就对免疫治疗没什么反应。 · 获得性耐药：最开始对免疫治疗有反应，但是一段时间之后肿瘤复发。 从目前的治疗数据来看，可以从免疫治疗长期获益，不耐药的患者比例是非常少的。这就没办法了吗？并不是！ 为什么肿瘤会对免疫治疗耐药？ 要想解决免疫治疗的耐药问题，需要彻底了解肿瘤的耐药机制，知己知彼。这些原因可能是肿瘤固有的，也可能是肿瘤外部的原因。 · 耐药的内部原因：肿瘤细胞很狡猾，会通过不少机制来绕过免疫治疗，比如影响新抗原表达、抗原呈递、影响免疫共抑制信号等。肿瘤细胞是如何发展出这样可恶的“超能力”的呢？是它们通过基因突变或者异常基因表达来实现的。有可能一开始就有这种耐药能力，也可能是随着时间推移而逐渐获得的。 · 耐药的外部原因：这就涉及到肿瘤病灶的微环境和患者的免疫状态。这些会影响我们的免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀灭过程。尤其是肿瘤微环境，这里有很多类型的免疫细胞，有的可以帮助杀死肿瘤，然而还有一些不坚定的细胞，“投诚”了肿瘤一方，帮助肿瘤避过杀手细胞的攻击。 见招拆招：克服免疫治疗耐药的潜在策略 我们的免疫反应的调节很精细，涉及到很多复杂的生物过程，一方面要让免疫系统对入侵的外界微生物和异常的细胞做出及时有效的反应，另一方面也得避免免疫系统过度激活，不然反应过度，正常的细胞和组织会遭殃。 从理论上来说，只要阻断免疫抑制信号或激活免疫刺激信号，就可以实现抗肿瘤的免疫反应。此外通过调整肠道菌群，或在肿瘤微环境进行相应的手术都会改变免疫细胞对肿瘤病灶的浸润，促进免疫抗肿瘤的反应。 图1. 增强肺癌免疫治疗疗效的策略 如上图所示，针对肿瘤对免疫治疗耐药的具体机制，我们可以见招拆招： 1. CTLA-4与PD-1/PD-L1两种抑制剂联合。这是大家比较熟知的免疫治疗双子星，已经在多种实体肿瘤治疗中证明了二者联合的优势。在晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌中，与一线化疗相比，免疫治疗双子星可以改善总生存期。 2. 增强共刺激信号。通过激动剂增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，比如OX40、CD137、CD40、GITR等信号。这一招目前还在临床试验中。 3. 调节肿瘤微环境。在肿瘤病灶周围有不同种类的免疫细胞和其他细胞。它们之间存在复杂的相互作用，直接或间接地决定了肿瘤病灶对免疫治疗的应答。 4. 过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）。从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗在晚期黑色素瘤中实现了高达60%的有效率和高度持久的完全应答，在乳腺癌和其他几种肿瘤也观察到令人鼓舞的结果。 5. CART，也就是嵌合抗原受体。用于血液肿瘤比较好，在肺癌这类实体肿瘤里效果不理想。这可能是肿瘤微环境的复杂性削弱了T细胞的浸润和活性，也可能是缺乏特异性强的抗原。 6. 个性化的新抗原疫苗。疫苗让宿主免疫系统对肿瘤抗原进行识别，发挥抗肿瘤的作用。这个疗法的主要风险是，有些抗原蛋白在肿瘤细胞和正常细胞都有，会导致误伤，所以选择合适的抗原很关键。新一代测序技术有助于疫苗的开发，目前有临床试验正在开展。 7. 调节肠道菌群。胃肠道菌群的组成会影响对免疫治疗的应答，如果在治疗之前或期间使用广谱抗生素，肺癌患者的免疫治疗疗效往往不太好。肠道微生物移植或许能帮助提高疗效。 8. 化疗助攻。由于化疗杀死肿瘤细胞时会释放相应的抗原，刺激免疫系统进行应答。在过去十年，已经对化疗和免疫治疗的几种组合进行了测试。现在不少PD-L1阴性表达的患者用免疫治疗和化疗双管齐下，效果也不错。不过最近也有研究表明，化疗有时候会恢复对免疫治疗的耐药性，当然这还需要进一步证实。 9. 放疗助攻。放射线可以诱导细胞损伤，导致肿瘤抗原的释放和抗原呈递的增加。被放疗杀死的肿瘤细胞会刺激巨噬细胞和炎性细胞因子，这些会产生先天免疫反应，促进T细胞向肿瘤病灶迁移；此外放疗介导的促炎症信号可能对肿瘤微环境调节也有影响，对未经放疗的部位也有效应。 图2. 在肺癌开展的新颖的免疫治疗临床试验及结果 启示 免疫治疗是一把抗肿瘤利器，但目前还远远没有发挥最大效果。对于人体复杂的免疫系统，我们的认识还不够深入，但这也恰好说明免疫治疗还有很多上升空间，我们能通过多种机制让免疫治疗更有效果。 最后，提醒大家，免疫治疗进入医保了，价格降低了。今天给大家介绍的一些增强免疫治疗疗效的一些机制，比如联合化疗和放疗、避免抗生素的使用等，在治疗的过程中可以多留意，以增强免疫治疗效果。 祝福各位患者朋友，都能从免疫治疗获益。 参考文献 Ilaria Attili, et al.,Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer, Lung Cancer […]
2017年，第三代EGFR靶向药物奥希替尼正式登陆中国。这个重磅靶向药物彻底把中国肺癌靶向治疗带入了全新的时代。 EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的基因突变类型，对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药，并且出现T790M突变的晚期肺癌患者，接受奥希替尼治疗后，中位无疾病进展生存时间到达了10个月左右，总生存期超过3年、4年的患者大有人在。 如今，奥希替尼更是直接获批一线用于EGFR突变的肺癌患者，创造了单药史上最长的无进展生存期。 算算时间，奥希替尼在中国上市已经超过3年了，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果奥希替尼耐药了，接下来到底该怎么办？ 事实上，这是困扰所有医药研究者们的一个“老大难”问题。到目前为止，我们仍未有一个确切的方案来应对肺癌患者奥希替尼的耐药。 今年，外文期刊发布了一项国内的奥希替尼耐药治疗案例，在不用化疗的情况下，通过PD-1单抗+口服抗血管药物成功控制住严重恶化的病情，为EGFR突变耐药患者的临床诊疗提供新思路。 Annals of PalliativeMedicine发布文章 01 患者为EGFR突变非小细胞肺癌患者，吉非替尼治疗25个月 本次案例中，患者为76岁的女性，于2015年7月时发现肺部存在病灶。经PET-CT检查，被确诊为晚期NSCLC伴有多发肝结节。随后的穿刺活检中，患者被确诊为EGFR 21外显子L858R突变肺腺癌。 2015年8月，患者接受第一代EGFR靶向药物吉非替尼治疗。疗效不错，1个月后患者的治疗评估就达到部分缓解，其中肺部病灶稳定，肝脏病灶大幅缩小。患者一线治疗的持续缓解状态持续至2017年8月，无进展生存期（PFS）长达25个月。 2015年7月，患者在初始治疗前的PET-CT结果 02 吉非替尼耐药后，换用奥希替尼 2017年8月，在持续缓解了25个月后，患者的病情复发了。PET-CT显示左上肺叶出现了肿瘤复发，同时肝脏病灶再次增大至2.5cm。 2017年9月，患者再次接受肝脏病灶活检，确诊为腺癌转移，基因检测发现EGFR L858R突变合并T790M突变阳性。 因此，患者接受了第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。同样是1个月后，患者的病情出现了大幅缓解，肺部病灶略有缩小，肝脏两个病灶大幅缩小。使用奥希替尼后，患者同样创造了较长的缓解时间，无进展生存期达到了23个月。 03 事态急转直下，奥希替尼耐药，PD-1联合抗血管靶向药逆转困境 幸福的“和平期”很快过去，2019年8月，患者再次出现了咳嗽、呼吸困难等情况，身体情况也出现了严重的恶化。这时，医患们才意识到：奥希替尼可能耐药了。 经过胸部CT检查，结果显示双肺的肺癌病灶明显进展，好在肝脏病灶无明显变化。 由于患者身体状态，这一次的基因检测考虑选择了血液基因检测。经血浆二代测序（NGS）检查发现患者存在7个基因突变，包括KRAS G12S、METD1028Y等突变，但都对靶向治疗没有明确的指导意义，靶向治疗的道路似乎已经断了。 下一步治疗如何进行？怎样克服奥希替尼耐药的问题？这是目前肺癌医疗领域的一个难题。 最终，患者考虑尝试接受PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（200mg，两周一次）联合阿帕替尼的治疗（125mg/天），4周为一个周期。 表1.奥希替尼耐药时的血浆NGS检测结果 同样是一个月后，奇迹发生了： 经过CT检查发现，患者双肺病灶和坏死显著缩小，肝脏病灶评估稳定。治疗有效体现在了患者的身体情况上，呼吸情况出现明显好转，身体状况大幅回升。截至2020年3月，患者的肺部病灶仍持续缓解，生活质量良好，并且未发现治疗相关副反应。 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的治疗后结果：A和B分别为肺部病灶治疗前后对比 过去，我们对奥希替尼耐药后的治疗策略提出过一些方案，详情可参考： ○ 第4代EGFR靶向药“呼之欲出”? BLU-945完美逆转耐药难题 ○ EGFR耐药，PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效 而今天的病例文章分享中，我们又看到了奥希替尼耐药后的一种全新的选择：免疫治疗联合血管抑制剂。 事实上，这个治疗方案已经有过类似的研究，咚咚曾经报道过免疫治疗联合血管抑制剂联合化疗对肝转移的肺癌患者进行治疗的相关数据，详见：突破肝转移“疗效荒漠”难题! 免疫治疗+血管抑制剂创造神奇疗效, 死亡风险降低近50%！。虽然未采用相同的药物，但免疫治疗+血管抑制剂这个组合确实创造了优异表现。 希望本篇分享能为各位患者带来奥希替尼耐药后的治疗思路，也希望免疫治疗能创造更多治疗奇迹，帮助我们尽快攻克肿瘤。 […]
俗话说流氓会武术，谁也挡不住。 癌细胞这个流氓，利用克隆繁殖速度快的特点，在我们身体里抢占地盘，争夺营养。但幸好，克隆繁殖虽然速度快，却缺乏多样性，这使得我们可以通过一些药物杀死大部分癌细胞。 如果基因重组这样能大大增加多样性的一招被癌细胞学去了会怎样呢？ 最近，莫菲特癌症中心的Andriy Marusyk团队就发现，癌细胞除了自己复制，还会跟周围的癌细胞或基质细胞“杂交”，产生同时携带两者基因，具有杂种优势的后代，侵袭性更强，也更容易对治疗产生耐药性[1]。 细胞融合 癌症是体细胞克隆进化的产物。人体中的某一个细胞基因发生突变，导致它的分裂失控，就成了癌症。理论上讲，一个癌症患者身上的肿瘤，不管是原发瘤还是转移瘤，亦或治疗后又复发的肿瘤，都是最初发生突变的那一个细胞的后代。 不过现实和理论总是有一定差距的。癌细胞除了不管在体内还是体外，都会跟其他细胞自发的发生融合。在1962年，就有人利用癌细胞的这一特性生产杂交瘤细胞[2]。 癌细胞的融合对癌症治疗可不是件好事，因为这个过程会大大增加癌细胞的多样性，或者叫做异质性。肿瘤的异质性高了，面对化疗或者靶向治疗时就更容易出现对治疗有抗性的漏网之鱼。这些没被治疗杀死的癌细胞，在药物的选择压力下耐药性不断增强，最终造成肿瘤的耐药和复发。 为了研究癌细胞的融合现象，研究人员给一些乳腺癌细胞转入了绿色的荧光标记和杀稻瘟菌素的抗性基因，同时给另一些乳腺癌细胞转入了红色的荧光标记和嘌呤霉素的抗性基因，然后将这两种不同处理的乳腺癌细胞混合在一起共同培养。 3天后，培养物中果然出现了同时具有绿色荧光和红色荧光的双阳性细胞。其中有一些可能是细胞吞噬产生的，但有20%左右可以确定是细胞融合产生的。使用乳腺癌细胞和肿瘤相关成纤维细胞进行试验，以及在小鼠体内进行试验，也都得到了类似结果。 癌细胞融合 之后，研究人员又向培养基中加入了杀稻瘟菌素和嘌呤霉素，这两种药物都具有杀死或抑制癌细胞的能力。2周后，培养基中所有还在增殖的癌细胞都是双阳性的细胞了。 融合细胞从它的两个亲本分别继承了对两种药物的抗性，并将其遗传了下去！ 在使用生长速率不同或者侵袭性不同的癌细胞进行试验时，研究人员还发现，融合癌细胞的生长速率和侵袭性，至少与两个亲本间生长速率较快或侵袭性较强的一方相当，甚至可以比两个亲本都强。小鼠试验也发现，融合肿瘤细胞的肺定植能力高于两个亲本癌细胞。 融合细胞的侵袭能力不弱于两个亲本 此外，融合癌细胞最初的基因组相当于两个亲本之和，但在培养过程中染色体倍数显著降低，并会发生基因重组，产生很多基因型不同的子代细胞，大大增加了肿瘤的异质性。计算机模拟也显示，在突变和细胞融合的共同作用下，癌细胞的多样性是仅有突变时的数倍。 而且，研究人员表示，相比于培养皿中2维生长的癌细胞，人体肿瘤里的癌细胞处于3维的环境之中，接触到的其它细胞更多，更容易发生融合。未来，他们也将对癌症治疗里癌细胞融合带来的影响进行更深入的研究。 参考文献： [1]. 1 Miroshnychenko D, Baratchart E, Ferrall-Fairbanks M C, etal. Spontaneous cell fusions as a mechanism of parasexual recombination intumour cell populations[J]. Nature Ecology & Evolution, 2021: 1-13. [2]. Barski G,Cornefert F R. Characteristics of “hybrid”-type […]
文章来源：与爱共舞订阅号 文. 许柯 蛋白激酶与蛋白激酶抑制剂 在人类细胞中，大约有514种不同的蛋白激酶在运作，这些激酶占整个人类基因组的2.5%。激酶在调节细胞蛋白活性方面起着关键作用，但在异常情况下，激酶能够推动肿瘤细胞增殖。因此如果对激酶进行抑制，就可以起到抑制肿瘤生长的作用。 比如，我们常见的靶向药物吉非替尼就属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），它通过对表皮酪氨酸激酶进行抑制，也就是作用于EGFR靶点，可以抑制肿瘤细胞的生长和增殖，从而促进肿瘤细胞发生凋亡。 当然，一个蛋白激酶抑制剂可以开发出多种靶向药物，如阿法替尼、奥希替尼等都是作用于表皮生长因子酪氨酸激酶的抑制剂。 此外，还有血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），间变性淋巴瘤激酶抑制剂（ALK-TKI），周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂）等等。 既然如此，那514种蛋白激酶每个都能开发出几种靶向药物那还愁无药可用？ 理想很丰满，现实却很骨感。首先，并不是所有的蛋白激酶都可用于肿瘤治疗，而且很多蛋白激酶是尚未开发或无法开发出靶向抑制剂的。 蛋白激酶抑制剂除了数量有限，其作用方式也导致肿瘤细胞在经过一段时间后会出现耐药。 靶向蛋白降解 那么有没有一种方法可以克服耐药，好好利用这些珍贵的蛋白激酶呢？ 当然有！它就是靶向蛋白降解（TPD）。 2004年诺贝尔化学奖颁发给了以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose，表彰其共同发现了细胞是如何清理异常蛋白质的，即泛素调节的蛋白质降解过程。 2004年诺贝尔化学奖获得者 他们发现细胞将异常蛋白质交给泛素连接酶（E3）进行泛素化，这些被泛素标记的蛋白质会被送到细胞内的蛋白酶体处，从而把蛋白分解成短肽和氨基酸，供细胞合成其他蛋白质使用。 可以理解为，泛素连接酶可以将异常蛋白给盖了个章（泛素标记），盖章的蛋白就会被送往蛋白粉碎机（蛋白酶体），蛋白酶体会将这些盖了章的蛋白集中销毁（降解）。 PROTAC技术就是基于此原理开发出来的一种靶向蛋白降解手段。 该技术理论上可作用于所有的药物靶点蛋白，利用细胞自身的蛋白质破坏机制来从细胞中去除特定致癌蛋白。 PROTAC双特异性分子的作用机制 也就是说那些之前无法被利用的靶点都能得到有效地利用，也就是破解了靶点的不可成药性。 克服耐药 一些激酶的小分子抑制剂产生耐药性的原因常常是发生了点突变，使得小分子抑制剂失去了对靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技术可以直接将靶蛋白降解，在一定程度上能够避免由于点突变产生的耐药性。 PROTAC小分子还有清除蛋白堆积，以及可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白等优势。 相较于之前标准的靶向抑制疗法，靶向蛋白降解法不需要依赖与靶蛋白活性位点的紧密结合。靶向蛋白降解只需要与靶蛋白弱结合就能将其标记从而使其降解。 172个潜在靶点 技术路线铺设完毕了，接下来就是将它用于医药研发了。 然而在将其用于治疗药物时研究人员还是遇到了重重困难。首先需要知道，该激酶能否被降解，其次，还需要知道，哪种类型的降解剂可能最有效。 最近一篇发表于《Cell》杂志的研究显示，来自Dana-Farber癌症研究所的科学家们鉴定出了大约200种可被降解的激酶，并绘制了首张可降解激酶图谱。 可降解激酶图谱 这张图谱将帮助研究人员设计可靶向降解这些特定激酶的分子，找到更加有效地降解剂。 虽然说理论上靶向蛋白降解可作用于所有蛋白激酶，但还是有很多激酶对降解剂不敏感。研究人员对500多种蛋白激酶进行了鉴定，最后发现了172种可被降解的激酶。这172个可被降解的激酶中，有136个可被至少2种独立的化合物降解，其中个别激酶甚至可被40种以上独立化合物降解。 该研究将进一步推进激酶降解剂的发现和开发。 临床试验 致力于利用其PROTAC发现平台开发靶向蛋白降解疗法的Arvinas公司在近期向我们公布了蛋白降解剂ARV-471的最新临床结果。 ARV-471是一款靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂。1期临床试验中招募的ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者平均接受过5种前期疗法的治疗。 中期试验分析表明，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。 ARV-471显著降低肿瘤组织中的ER表达水平 在14名可以分析抗癌活性的患者中，一名患者达到确认的部分缓解，肿瘤病灶缩小51%。两名患者获得未确认的部分缓解，还有一名患者疾病稳定并且病灶缩小50%以上。在12名能够评估临床获益率的患者中，5名（42%）的患者达到临床获益。 ARV-471的疗效数据 小结 以当前的研究水平和认识程度来看，靶向蛋白降解疗法尚能发挥出不错的治疗以及克服耐药的水平。相信随着对其研究的深入，一定会开发出更加安全有效且持久有效的降解剂，实现肿瘤患者长期与癌共存的愿望。 参考文献： [1] 黄卫, 曾富华, 胡晓敏. […]
近期Thoracic Cancer发表的一篇中国临床真实研究，证实了现实生活中EGFR突变的患者依然可以采用免疫治疗，但是通过联合手段疗效更高！一起具体看一下临床数据。
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