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重磅!肺癌患者再迎「1+1」强效联合方案,中位生存期超2年,医生们却吵起来了?

重磅!肺癌患者再迎「1+1」强效联合方案,中位生存期超2年,医生们却吵起来了?

龙年刚过,就在癌友们短暂忘记病痛,欢欢喜喜过大年的同时,大洋彼岸的美国医生和官员们却偷偷攒了一波「大招」,给广大肺癌患友们送上了一份「龙年大礼」:   2024年2月16日,美国食药监局(FDA)批准第三代EGFR靶向药物奥希替尼联合含铂化疗用于治疗携带EGFR19缺失或EGFR21 L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。     这样的消息,对肺癌患者们来说无异于一个巨大的改变!这个联用方案的两种药物都很重磅: ● 奥希替尼可谓肺癌患友们的「梦中情药」,作为近年来最重要的肺癌靶向药物之一,它直接帮助肺癌患者的中位无进展生存期跨越了一年,在真实世界的临床数据中,最高达到19.4个月,直接让EGFR突变的肺癌患者体会到了「慢性病」的管理体验; ● 而含铂化疗自不用多说,作为肺癌治疗的基石疗法,它几乎可以让所有肺癌患者均能获益,中位生存期也能接近一年。 如今,随着我们临床的不断推进,两种重磅疗法终于获批结合在一起了!这样强强联合的组合疗效也超乎了大家的预期:中位生存期达25.5个月,以及一系列相应的数据都非常亮眼。 但这样的联合,是否真的有益于患者,医生们却吵起来了:争议的核心,在于一股脑将所有的「王炸」都打出去,一旦后续治疗耐药后,患者们很有可能面临“无药可用”的窘境。 那么,这组强效联合方案是否能真正给患者们带来帮助?接下来我们详解它的疗效数据。 强效组合获益明显,不良反应却更多 此次奥希替尼与含铂化疗的获批是基于其临床FLAURA 2研究的最新数据。这一研究共纳入557名未经治疗的EGFR基因突变(19del或L858R)局部晚期或转移性NSCLC患者,按1:1随机分配接受奥希替尼联合化疗(培美曲塞和铂类)治疗,或奥希替尼单药治疗。 数据截止时,联合治疗组患者客观缓解率(ORR)83%,中位PFS 25.5个月,2年无进展生存率57%;而单药治疗组患者ORR 76%,中位PFS 16.7个月,2年无进展生存率41%。奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药治疗,让患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。 奥希替尼联合化疗延长患者PFS 在各亚组中,联合治疗也是全面占优,尤其是在L858R突变亚组和脑转移亚组中优势更大: ● 19del亚组中,联合治疗组中位PFS 27.9个月,单药治疗组19.4个月; ● L858R亚组中,联合治疗组中位PFS 24.7个月,单药治疗组13.9个月; ● 基线时有中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 24.9个月,单药治疗组13.8个月; ● 基线时无中枢神经系统转移亚组中,联合治疗组中位PFS 27.6个月,单药治疗组21.0个月。   对于肺癌EGFR突变的患者来说,这确实是相当牛的治疗数据,堪称目前的「最强方案」。但同时,化疗的加入也带来了更多的不良反应。研究中联合治疗组64%的患者报告了≥3级的不良事件,38%的患者报告了严重不良事件,5名患者因不良事件死亡;而单药治疗组中≥3级不良事件和严重不良事件的报告率分别为27%和19%,1名患者因不良事件死亡。   奥希替尼联合化疗组不良反应更多   总生存期获益不明,研究结果备受争议 抛开副作用不谈,这个联合方案也存在不小的争议:目前对于EGFR突变NSCLC的治疗方案主要有两类: 01 第一种是逐次升级。一线使用一代、二代EGFR抑制剂,耐药后换成奥希替尼等三代抑制剂,再次耐药后改用化疗。 02 第二种是一步到位。一线直接使用奥希替尼,但奥希替尼耐药后通常没有合适的靶向药可继续使用,只能使用化疗。 通常来说,临床医生大多偏向于第二种方案,因为奥希替尼副作用小,疾病控制时间长,对脑转移患者也有较好的疗效。   但日本一项回顾性研究却显示,采用第一种方案治疗的患者,总生存期要比第二种方案长接近1年。这两种方案哪个更好,或许还需要更多的临床数据来证明。   而FLAURA 2研究中,一线直接使用奥希替尼联合化疗的方案,甚至比以上“一步到位”的方案更直接!一次性用光所有重磅武器,如果患者耐药,届时可能只能选择一些更为后线,疗效更不明确的化疗方案。相比奥希替尼,一线直接联用奥希替尼和化疗能否带来总生存期的获益仍未可知。   在另一方面,一线使用奥希替尼联合化疗获得更长PFS的代价也很沉重。在既往的一些评论文章中,国内肺癌治疗的权威吴一龙教授强调,联合治疗组≥3级的治疗相关不良事件发生率高达54%,接近单药治疗组(11%)的5倍;而且联合治疗组患者需要每3周前往医院注射化疗药物,持续两年,在生活上也会给患者带来很多不便。   也就是这两个原因,导致了在中华医学会胸部肿瘤学组的一项调查中,在明知联合治疗可以将复发延迟9个月的情况下,无论是患者、家属,还是医生,均有7成以上表示会选择单药治疗。   患者、家属和医生均有7成以上选择单药治疗 肺癌患者还有更多潜在选择 除了本身总生存期获益不明,副作用多,治疗不便外,奥希替尼联合化疗的治疗方案还面临许多更为先进的疗法的竞争,比如抗体偶联药物、双特异性抗体、MET抑制剂等,特别是奥希替尼耐药的一个主要机制就是MET扩增。 在去年的ESMO大会上,就有一项三代EGFR抑制剂拉泽替尼联合amivantamab(靶向EGFR和MET的双特异性抗体)治疗NSCLC的研究,患者疾病进展或死亡风险相比奥希替尼单药治疗降低30%,OS也有获益的趋势。另外,奥希替尼和MET抑制剂赛沃替尼联合一线治疗NSCLC的研究也在进行之中。 […]

小D
免疫治疗耐药怎么办?药不能停,超8成患者仍获益!

免疫治疗耐药怎么办?药不能停,超8成患者仍获益!

免疫治疗自诞生以来,就有一个不可忽视的缺点——有效率低。以最早应用免疫治疗的黑色素瘤为例,临床试验中的客观缓解率普遍在42%~45%左右,真实世界中大约17.2%~51.6%,疾病控制率也很难超过70%[1]。   然而,那些“治疗无效”肿瘤进展的患者,免疫治疗是真的无效吗?要知道肿瘤缓解、稳定和进展的标准都是根据以前化疗时代的经验确定的,这一标准是否在免疫治疗中适用呢? 最近,有人分析了K药多项临床试验中,在肿瘤进展后选择继续治疗的患者的数据[2]。 总体来说进展后继续免疫治疗依然有效,最佳疗效优于停药患者。依癌种不同,继续用药的患者有8.9%~24.4%的肿瘤能较进展时缩小30%以上,只有不到20%的患者会出现原有病灶的继续生长。 肿瘤进展有两种情况,一是原有病灶增大,二是出现新的病灶。但无论哪种,对癌症患者来说都是个坏消息,因为这往往意味着肿瘤已经对原先的治疗方案耐药,需要停药更换新的治疗方案。 不过免疫治疗的作用机制与化疗和靶向治疗完全不同,并非药物去之间杀伤癌细胞。在免疫治疗中可以观察到肿瘤先稳定或进展,而后又开始缩小乃至实现缓解的现象,甚至新病灶的生长可以同时伴随整体肿瘤负荷的减轻[3]。免疫治疗中的肿瘤进展是否也意味着肿瘤耐药,需要停药更换方案? 研究设计 基于以上种种原因,免疫治疗的临床试验大多允许患者在进展后继续用药。 最近,K药的生产商默克公司就联合多家医院,对K药的KEYNOTE系列临床研究中,在肿瘤进展后继续用药的799名患者进行了分析,涉及黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌等6个不同癌种。 总体来说,继续免疫治疗的各癌种患者中,有8.9%~24.4%不等出现了目标病灶有临床意义的缩小(≥30%),0.9%~9.8%实现客观缓解,只有8.8%~18.4%的患者出现目标病灶有临床意义的增长(≥20%)。大多数的肿瘤进展都是出现新病灶造成的。 换句话说,在免疫治疗后肿瘤进展的患者中,有8成以上可以从继续免疫治疗中获益! 根据进展后的总体最佳缓解状况瀑布图,研究人员将这些患者分成了三大类,并给出了相应的治疗建议: 01 瀑布图左侧是继续治疗效果不佳的患者,可能受益于更换治疗方案; 02 瀑布图中间是继续治疗可以控制部分病灶的患者,可能受益于维持免疫治疗,并联合应用其它新疗法; 03 瀑布图右侧是继续治疗效果很好的患者,可能适合继续单独使用免疫治疗。 接下来研究人员计划进行更多的研究,来找出在肿瘤进展后,判断患者属于以上哪一类的标志物,进而确定哪些患者能从继续治疗中获益。 另外,这一结果也意味着,针对免疫耐药患者的联合治疗临床试验中,出现的疗效并不一定来自于联合应用的新药,也有可能来自免疫治疗的持续使用。对这些临床试验结果的解读或许也要更加慎重。   参考文献: [1]. Routy B, Lenehan J G, Miller Jr W H, et al. Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12. [2]. Topp B […]

小D
猜想?低剂量EGFR靶向药,来缓解铂类化疗的耐药缓解疼痛

猜想?低剂量EGFR靶向药,来缓解铂类化疗的耐药缓解疼痛

大家可能经常会看到一些文章介绍不能用化疗,如果打化疗患者会去世的更快。这个说法有一些武断。因为化疗药物已经存在几十年了,化疗对血液肿瘤等很多恶性肿瘤具有很好的治疗效果,所以不能说化疗是完全无用的。 但是对于肺癌、肝癌等恶性肿瘤恶言,由于这些实体肿瘤具有很强的异质性(肿瘤病灶有很多不同的癌细胞群),所以我们单独靠化疗是难以彻底将所有癌细胞都杀死。而且如果患者一直使用一个化疗方案,可能癌细胞会进化出很多机制来抵抗药物,比如类似冬眠的“滞育”的状态,或者它们能通过排出很多囊泡将化疗药物排出去,所以后面化疗药物不断加量杀死的更多的是人体正常的细胞。 尽管如此,化疗药物依然在很多实体瘤的治疗中非常关键,尤其是没有靶向药治疗的实体瘤患者,往往不可避免地会使用化疗。最近有个报告讲述的是化疗药物顺铂的耐药问题,以及如何解决这个耐药。研究发布在国际顶级学术期刊《自然通讯》。 化疗药物顺铂的耐药机制,以及可能的办法 顺铂是一种很有效的化疗药物,它被用于治疗各种恶性肿瘤。包括卵巢癌、宫颈癌。但是顺铂这类铂类化疗药物会有耐药和副作用的问题,比如化疗引起的神经性疼痛。这些问题一直是临床医生希望解决的。 高丽大学医学院的Tae Woo Kim教授团队报道了一项研究,研究者分析接受手术的宫颈癌患者的转录组,发现表皮生长因子受体EGFR活性升高,则接受顺铂治疗的患者总体生存率较差。对顺铂耐药的癌细胞表现出过度活跃的EGFR信号传导,过度活跃的EGFR会触发耐药机制,从而导致了肿瘤细胞的药物有效性下降。 研究者通过各种分析和研究,发现了下面的一个信号通路,其中涉及到一个叫NANOG的蛋白。这个NANOG会激活一个叫TRPV1的蛋白。然后引起分泌性自噬过程,从而导致表皮生长因子EGF的分泌,EGF则会激活EGFR信号通路,导致铂类耐药。这里如果大家看的比较蒙,那就记住EGFR就行了。 化疗药物顺铂的耐药信号通路 上面就是研究者分析出的顺铂耐药、患者神经疼痛的信号通路。为此他们希望通过使用一种潜在的止痛药AMG9810来抑制TRPV1,这样来解决顺铂的耐药。这篇研究论文具有大量的学术和专业性术语,癌度不给大家详细解读,上面的一些信号分子如果大家不懂也没关系,只要大家能注意到EGFR即可。咱们接下来分析。 EGFR靶向药可以缓解铂类化疗药物耐药吗? EGFR是肺腺癌里常见的驱动基因突变,大概50%的肺腺癌存在这个基因突变,针对这个驱动基因也有很多的靶向药,如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。 这里我们再仔细看上面的图示,信号通路的传递是TRPV1过量表达,然后引发了自噬分泌,激活了EGFR信号通路。也就是EGFR处于这个信号通路的下游的接点,那么为什么我们不能使用常见的EGFR靶向药,而非要用那种根本大家找不到的AMG9810呢?当然研究者希望既能解决顺铂耐药,还想缓解顺铂导致的神经疼痛,也就是一石二鸟。 EGFR本身就是一个很多靶向药针对的靶点,因此如果大家以后使用基于铂类的化疗药物治疗,在感觉化疗出现耐药的情况下,尝试联合低剂量EGFR靶向药可能是一个办法(这里只是根据上述研究的猜想,具体需要数据验证)。但其实肺癌患者有些病人已经在这样联合用药。他们是通过使用靶向药物的时候联合化疗,当然这种情况下靶向药是主力,化疗药物尽量在一些恰当的时间点穿插使用,避免化疗药物把患者的体质打的比较差。 但如果顺铂化疗药物是治疗的主力,如卵巢癌患者的术后辅助治疗,那么将低剂量的EGFR靶向药偶尔联合使用一下是不是会更好?当然上面的用药思路可能有患者实际探索过,这里欢迎大家留言分享您的治疗经验。 参考文献: Se Jin Oh et al, TRPV1 inhibition overcomes cisplatin resistance by blocking autophagy-mediated hyperactivation of EGFR signaling pathway, Nature Communications (2023).

玉米
抗癌18年的她耐药了,下一步怎么办?这里有份路线图

抗癌18年的她耐药了,下一步怎么办?这里有份路线图

乳腺癌确诊之后会根据激素受体ER和PR,人表皮生长因子受体2(HER2)的表达情况进行分型,ER或PR为阳性则是激素受体阳性乳腺癌,这个部分的乳腺癌占比约为70%,主要的办法是内分泌治疗,此外还可以使用CDK4/6抑制剂来进行治疗,这些药物极大地改善了患者的生存期。但是不可回避的问题是抗癌药的耐药,下一步该怎么办呢? 下面我们通过一个治疗案例来了解一下,这个是《肿瘤学大查房》系列的一个报道,具体的详细信息大家可以阅读本文的参考文献。 抗癌的18年,她是怎么过的? 这是一名55岁的绝经后的女性,她在2017年因为持续性胸骨和右肋骨疼痛而就诊,在使用镇痛药物之后症状略有缓解。这个病人还主诉轻度厌食和疲劳。后面进行的影像学检查和胸骨体内软组织病变活检,结果显示为浸润性导管癌。具体亚型为激素受体阳性乳腺癌。 2017年3月这个患者开始使用来曲唑和细胞周期依赖性激酶CDK4/6来进行一线治疗,同时还每个月打一次双磷酸盐控制骨转移。这个患者一直服用来曲唑和哌柏西利,直到2020年12月病情出现了进展。 2017年2月诊断为转移性乳腺癌时的PET-CT检查 这里就不得不提一下病史的重要性了,原来这个病人在2002年就出现了二期左乳腺癌,她接受了左侧改良根治性乳房切除术,随后接受了6个周期的辅助化疗(用药方案是5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺)。2002年7月她结束化疗之后,一直坚持使用他莫昔芬辅助治疗至2006年,由于疲劳和体重增加的毒性而停用内分泌治疗药物。这么算下来她从2006年停药到2017年出现复发间隔了11年时间。从2002年确诊到2020年现有治疗措施的无效已经过去了18年了。 下一步怎么办? 上面的患者使用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂出现了耐药,下一步治疗的办法是什么?相信是很多病友关心的问题。这个患者最后接受了循环肿瘤DNA二代基因测序,以看看在这些治疗措施治疗之后有什么新的线索。 根据本文的研究者介绍:癌症本身是一种基因组改变的疾病,乳腺癌大概有40多种反复发生的驱动基因突变,欧洲肿瘤内科学会建议采取基因测序的措施帮助医生找到治疗方案。比如上面的PIK3CA、ESR1、AKT1、PTEN等等驱动基因突变,如果能明确到患者现在体内肿瘤的基因突变情况,就能去参加一些新药的治疗,而将化疗的时间继续往后推迟,以维持这些主要依靠口服药物治疗的患者的高生活质量。 激素受体阳性乳腺癌治疗路线图 通过上面的这个图示,我们可以看到具体的一些治疗措施和理念,可能后面患者究竟会向那个方向治疗,还是要看具体的基因突变信息,不同的治疗阶段和基因突变信息决定了后续的治疗措施。 需要注意如果是全身多处病灶转移,可能抽血做血液样本的基因检测会比穿刺取病理组织信息更全面一些,因为肿瘤的异质性问题,后面往往穿刺到的肿瘤组织,不能替代全身所有肿瘤病灶的基因突变信息,即便是耐药后增大的肿瘤病灶,也可能恰好穿刺到并不是耐药的那部分癌细胞群落,导致基因检测的信息并不能指导后面的肿瘤治疗。如果血液检测实在检测测到基因突变信息才会考虑使用组织样本(这个是针对晚期多处转移的患者而言,首次确诊还是建议以组织样本进行基因检测)。 肿瘤的异质性导致组织基因检测的结果偏差

玉米
靶向药耐药怎么办?黑科技基因消融来帮忙

靶向药耐药怎么办?黑科技基因消融来帮忙

针对肺癌的KRAS基因突变的靶向治疗,如同一盏明灯,为许多肺癌患者带来了希望。目前,针对KRAS基因的G12C位点已经逐渐有几款靶向药获批,其中比较有代表性的是AMG510(Sotorasib,中文名索拖拉西布)。尽管这款药尚未获批用于一线治疗,也尚未在国内上市,但各种媒体已经宣传它可以治愈肺癌,让人们充满期待。 我们并不希望打击大家的积极性,但我们需要正视一个现实问题——靶向药的耐药。患者使用靶向药的中位无进展时间通常只有几个月或几十个月,而一旦耐药,该如何应对?是否有方法可以延缓靶向药的耐药?最近发表在《临床研究杂志》的一项研究给了我们一些启示,该研究探讨了通过KRAS基因靶向药AMG510来解决这个问题的可能性。 KARS基因靶向药AMG510耐药机制 2021年,美国FDA批准了第一个针对肺癌KRAS基因G12C突变的靶向药Sotorasib(AMG510)上市,这给许多肿瘤患者带来了希望。然而,大多数患者很快会对药物产生耐药,治疗效果不再显著。这就是人们常说的拿钱买药换时间,但无法提供治愈的希望。 研究人员通过转基因小鼠模型来模拟研究,发现肺癌细胞会很快适应靶向药的压力。靶向药AMG510的失效是因为肺癌细胞增加了KRAS基因数量,以应对靶向药施加的选择压力。 图、癌细胞增加突变的KRAS基因数量,产生耐药 如上图所示,服用靶向药物后,肿瘤病灶会缩小。然而,很快癌细胞就会增加突变的KRAS基因数量(如图中红色荧光显示),以抵抗AMG510的作用。这时我们该怎么办呢?   一种可行的方法是增加药物剂量,这可能会产生一定的效果,但是患者可能会出现更多的不良反应,并且癌细胞仍然会不断增加突变KRAS基因的数量,这就成了一场看谁能抵抗过谁的竞赛。   研究者还发现,携带高拷贝数KRAS突变基因的肿瘤细胞如果不再接触AMG510,会失去适应能力。换句话说,当靶向药被撤掉后,这些携带高拷贝数KRAS突变基因的癌细胞就失去了生存优势,生存空间被其他的癌细胞占领。 基因消融,会是未来的抗癌黑科技? 研究人员采用了另一种方法,即通过基因消融来消除突变的KRAS基因。这种方法非常神奇,但目前只能在模型动物上应用,在人体里开展研究还需要时间。 基因消融是指通过人工的方式使得一个特定基因在细胞或整个生物体中失去功能,一般采用技术将外源基因导入细胞内,或使用获得诺贝尔奖的基因编辑等技术对特定基因进行编辑,从而让基因失去功能。对癌症治疗来说,就是通过技术手段使得特定突变基因(如KRAS基因G12C)失去功能。想象力是不管是什么基因突变导致的肿瘤,那就通过基因消融的技术将那个突变的基因给消除掉。 KRAS基因消融诱导了肿瘤病灶完全消失 科学家通过某种技术手段成功消除了有G12C突变的KRAS基因,如上图所示。治疗一段时间后,大部分小鼠模型的肿瘤完全消失,即达到了完全缓解的效果。这种治疗方法不仅适用于G12C突变的肺癌,还能治疗KRAS基因的其他突变位点。 但是,何时这种基因消融技术能应用于人体临床试验,获得批准上市并被纳入医保,目前还未知,我们只能鼓励大家保持信心并等待。 等待,时间会给予答案 每个患者都会关心:何时能够治愈癌症?晚期实体瘤的治愈机会很少。目前我们只能等待,但是一些新的治疗方法,如TILs免疫细胞治疗已经开始进行临床试验并招募患者。同时,基因消融技术也有望在未来有所突破,进行人体临床试验。 两种KRAS基因的治疗机制 我们目前可以使用的靶向药是我们通往更好药物的钥匙。因此,不要盲试或者盲目加大剂量。我们之前的文章经常建议,使用靶向药几个月后停药,然后使用化疗一段时间,再用回靶向药,这样可以延缓靶向药耐药。我们也建议对AMG510这样的药物进行相同的操作。如果使用药物后KRAS基因的数量增加了,那么撤下药物,携带高拷贝数KRAS突变基因的癌细胞就没有生存优势了,我们就可以停用一段时间。这样可以最大化延长药物的有效期。   时间是我们最需要努力争取的,这种努力不一定需要花费很多钱,而更多地涉及策略和思路。 参考文献: Marina Salmón et al, Kras oncogene ablation prevents resistance in advanced lung adenocarcinoma, Journal of Clinical Investigation (2023)  

玉米
奥希替尼耐药后可以不用换药?联合安罗替尼逆转耐药性

奥希替尼耐药后可以不用换药?联合安罗替尼逆转耐药性

奥希替尼获得性耐药机制可分为EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药机制,耐药突变包括EGFR苏氨酸至C797S突变、c-MET扩增、HER2突变和上皮间质转化(EMT)。其中,HER3(又称ERBB3)是HER受体酪氨酸激酶家族的一员,通过多种机制诱导TKI耐药。HER3过表达导致EGFR突变细胞中存在MET基因组扩增,而形成 EGFR-TKI耐药。目前唯一针对HER3的抗体药物偶联物(ADC)patritumab deruxtecan (HER3-DXd)正在进行临床研究。 近日发表在Pharmacological Research上的一篇文章中发现安罗替尼联合 EGFR-TKIs对EGFR-TKI经治的晚期EGFR突变的NSCLC患者有显著疗效及安全性,其中包括EGFR-TKI耐药后疾病寡进展的患者。研究中通过体外和体内模型均证实了安罗替尼联合奥希替尼可使奥希替尼耐药的NSCLC细胞对奥希替尼敏感,提高了奥希替尼的耐药性。 关于安罗替尼 安罗替尼(AL3818)是一种新型口服多靶点受体TKI,靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、c-Kit、c-MET和Ret。II期和III期临床试验表明,安罗替尼对肾透明细胞癌、甲状腺髓样癌和软组织肉瘤等肿瘤均有良好的疗效。ALTER 0303随机III期临床试验证实,安罗替尼延长了439名中国患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),获批用于晚期NSCLC的三线治疗选择。尽管单药疗效显著,但临床研究表明,安罗替尼与其他疗法的联合使用可产生更好的抗癌效果。 个案:EGFR C797S突变产生耐药性,加用安罗替尼恢复对奥希替尼敏感 在该研究中有一名 65 岁的女性患者因奥希替尼致敏和晚期非小细胞肺癌而就诊。胸部CT显示左肺上叶结节,最终诊断为左肺腺癌(T4N1M1)。患者携带EGFR 19外显子缺失。 2019年8月因EGFR T790M突变,治疗方案由吉非替尼(250 mg/d)改为奥希替尼(80 mg/d),疗效令人满意。但在2021年06月17日胸部CT图像显示寡进展,提示可能出现奥希替尼耐药。后进行NGS(使用血浆),揭示存在EGFR C797S突变。随后,患者开始使用12mg/d的安罗替尼联合80 mg/d的奥希替尼进行治疗。2021年12月16日进行的胸部CT显示稳定的SD。 2022年1月17日CT图像显示疾病进展。患者在加用安罗替尼方案治疗后PFS达7个月,最终基因检测发现BRAF突变,被排除在临床组之外。总之,该病例表明安罗替尼和奥希替尼显示出协同抗肿瘤活性,提示安罗替尼和奥希替尼联合治疗可有效逆转奥希替尼耐药性。 体外实验:奥希替尼长期治疗,耐药细胞生长更快、迁移能力更强 为了在体外检测安罗替尼的作用,通过增加奥希替尼浓度约6个月,分别从 HCC827和H1975细胞建立对奥希替尼耐药的HCC827/OR和H1975/OR细胞。在长期暴露于奥希替尼治疗后,显示HCC827/OR和H1975/OR细胞比亲代细胞系生长得更快,并获得了更强的细胞迁移能力。 在HCC827/OR和H1975/OR细胞中,与单独的奥希替尼相比,联合疗法显著降低了细胞数量,而在HCC827和H1975细胞中没有显著变化。同样,安罗替尼和奥希替尼联合治疗显著降低了HCC827/OR和H1975/OR细胞的增殖,但不影响 HCC827和H1975细胞的活力。此外,安罗替尼和奥希替尼联合治疗降低了 HCC827/OR和H1975/OR细胞的活力和侵袭性,并增加了它们的凋亡率。 联合治疗通过c-MET/MYC/AXL轴失活增强奥希替尼的敏感性 最近的研究表明,肿瘤中AXL信号的激活与对几种靶向分子治疗药物的获得性耐药有关。本次实验确定了AXL可调节HCC827/OR和H1975/OR细胞中的奥希替尼耐药性。AXL表达下调显著抑制HCC827/OR和H1975/OR细胞功能,AXL 过表达显著诱导了亲代细胞对奥希替尼的耐药性。这些结果表明AXL与对奥希替尼的获得性耐药相关,并且奥希替尼耐药细胞的生存能力取决于AXL表达。 MYC是研究最广泛的致癌基因之一,与几种不同癌症类型的进展、侵袭和耐药有关。与对照细胞相比,MYC下调显著抑制HCC827/OR细胞增殖,但这种作用被AXL的过表达部分逆转。此外,si-MYC在HCC827/OR细胞中与 AXL过表达共转染得到部分挽救。总体而言,这些数据证实MYC驱动AXL 转录活性,并可使耐药细胞在体外对奥希替尼敏感。 本实验中评估了c-MET抑制剂沃利替尼对奥希替尼耐药细胞的影响。评估了单独或联合使用沃利替尼和奥希替尼对HCC287/OR和H1975/OR细胞的抑制作用。结果发现c-MET抑制剂联合奥希替尼显著降低了细胞活力和细胞侵袭,并增加了奥希替尼耐药细胞的凋亡率。此外,联合疗法下调了HCC827/OR和 H1975/OR细胞系中PI3K/AKT和ERK信号通路的激活。 为了进一步研究安罗替尼是否通过靶向c-MET在对抗奥希替尼耐药性中发挥作用,在HCC827/OR和H1975/OR细胞中检测了安罗替尼的抑制作用。安罗替尼以剂量依赖性方式显著抑制c-MET磷酸化以及下游PI3K/AKT和 ERK信号通路的表达。实验中各项数据表明MYC/AXL轴参与了c-MET诱导的奥希替尼耐药性,并且安罗替尼和奥希替尼联合治疗通过使 c-MET/MYC/AXL轴失活增强了奥希替尼的敏感性。 体内实验:联合疗法比奥希替尼单药体现更强的抗肿瘤作用 为了评估安罗替尼联合奥希替尼对NSCLC细胞的体内抑制作用,将HCC827/OR和H1975/OR细胞注射到裸鼠体内以产生小鼠异种移植模型。小鼠被随机分配到四组,并用2 mg/kg安罗替尼、5 mg/kg奥希替尼、两种抑制剂的组合或盐水作为对照。评估了单独或联合使用抑制剂在HCC827/OR和 H1975/OR异种移植小鼠中的肿瘤抑制功效。结果显示:安罗替尼和奥希替尼联合治疗显著抑制肿瘤生长和重量,尤其是与单独使用奥希替尼治疗的细胞效果相比。此外,没有观察到单独或联合使用安罗替尼或奥希替尼治疗的小鼠体重减轻。免疫组织化学测定显示联合组中Ki-67、CD31、pc-MET、c-MET、p-AXL 和AXL表达显著降低。总之,这些结果表明联合疗法在HCC827/OR和 H1975/OR异种移植小鼠中表现出比单一疗法更强的抗肿瘤作用。 研究结论 总之,本研究表明,安罗替尼与奥希替尼具有协同抗肿瘤作用,并通过靶向 c-MET/MYC/AXL和下游MAPK和PI3K/AKT信号通路,在具有高AXL 表达的奥希替尼耐药细胞系中逆转获得性奥希替尼耐药性路径。此外,在裸鼠模型体内的发现为联合治疗的有效性和安全性提供了证据。综上所述,研究结果表明,安罗替尼和奥希替尼的联合应用对EGFR突变的晚期NSCLC患者有效,为晚期驱动基因阳性NSCLC提供了一种有前景的联合治疗策略,并为未来临床试验的设计奠定了坚实的基础。 参考文献: […]

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17 款第四代靶向药,攻坚肺癌EGFR 耐药

17 款第四代靶向药,攻坚肺癌EGFR 耐药

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤,位居全球恶性肿瘤发病率的第二位。其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达到85%。表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC最常见的驱动突变基因,同时也是非小细胞肺癌(NSCLC)中研究最早、最深入的靶点。 中国NSCLC人群中,EGFR基因敏感突变率约为30%,肺腺癌患者中可达40%,不吸烟的腺癌患者可高达50%;鳞癌亚型中约10%会存在EGFR突变,多为晚期鳞癌患者。 此外,EGFR突变在复合型小细胞肺癌(C-SCLC)中突变率可到15%-20%。因此,指南推荐对晚期NSCLC患者、ⅢA-ⅢB期可手术肺腺癌患者常规进行EGFR基因突变的检测,认为合并腺癌成分的C-SCLC也可考虑EGFR基因检测。EGFR基因激活突变主要发生在RTK结构域内的18-21号外显子上,其中19外显子缺失(19del)和21外显子L858R突变最常见,EGFR20外显子插入(20ins)、G719X、S768I及L861Q等突变相对少见。 针对EGFR异常激活的靶向药物包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。目前,NSCLC中EGFR突变靶向治疗以EGFR-TKI为主,目前一至三代EGFR-TKI在国内外均有获批。针对一至三代EGFR-TKI药物耐药问题,第四代EGFR-TKI如BLU-945等已进入临床研究。 目前共有 17 种第四代 EGFR 靶向药在研,部分药物已经进入人体试验阶段,相信在不久的将来终将上市。 1. BBT-176   BBT-176 是由 Bridge Biotherapeutics 公司开发的针对包括 C797S 在内的三重突变(Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S)的四代靶向药。   临床前研究显示:BBT-176 具有较强的抗肿瘤活性,特别是在动物模型中显示出明显的脑转移疗效。目前正在开展 I/II 期临床实验(NCT04820023)以观察 BBT-176 的安全性、耐受性和疗效。 2.  BI-4020 BI-4020 由 Boehringer Ingelheim 公司研发。 临床前研究显示:BI-4020 能有效抑制 T790M 和/或 C797S 突变,并在含顺式三突变 Del19/T790M/C797S 的小鼠异体移植模型中显示出良好的药效。 3. BLU-945 BLU-945 是由 Blueprint Medicines 公司研发的专门针对 EGFR 19Del 或 L858R/T790M/C797S 三重突变的四代靶向药。 临床前研究显示:BLU-945 […]

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“嘘…不要动!”—— 癌细胞竟会传递耐药信息给邻居

“嘘…不要动!”—— 癌细胞竟会传递耐药信息给邻居

虽然化疗不良反应大,但对于大多数肿瘤患者而言仍然不可或缺。然而,单独化疗治疗实体瘤的效果并不是很好,往往患者会很快出现耐药。如何让化疗的疗效更长一些? 为什么会出现化疗耐药? 化疗耐药是指患者在接受化疗治疗后,肿瘤细胞对治疗药物产生抵抗力,导致治疗效果不佳或失效。化疗耐药是化疗治疗中常见的问题,也是导致治疗失败和癌症复发的主要原因之一。 化疗耐药可能是由于多种因素引起的: 细胞基因突变:肿瘤细胞在接受化疗治疗时,可能会发生基因突变,导致其对药物的敏感性降低。 肿瘤微环境的影响:肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的环境,包括肿瘤细胞与其他细胞的相互作用、细胞外基质、血管系统等。肿瘤微环境可能会改变肿瘤细胞的代谢和表观遗传学,从而影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。 化疗药物的代谢和转运:化疗药物在体内代谢和转运的速度和方式可能影响其对肿瘤细胞的作用和效果, 癌细胞有时候甚至可以将化疗药物排出去。 化疗耐药的机制非常复杂,可能涉及多个因素的相互作用。为了更有效地对抗化疗耐药,需要深入了解肿瘤细胞的生物学机制,并开发出更有效的化疗药物和治疗方案。 最近有一个研究报道了癌细胞的耐药信号传递,癌度和大家一起来看看。 对化疗耐药的癌细胞竟会传递信号给邻居 这是匹兹堡大学的研究者开展的一项研究,某些对化疗耐药的卵巢癌细胞,能发送诱导耐药性的信号,这些信号被邻近的癌细胞接收到,就会停止分裂活动,进而避免被化疗药物杀死。 这一研究发布在《临床癌症研究》上,一般来说,不活跃的癌细胞是对化疗耐药的,因为化疗的作用机制是干扰细胞的分裂和增殖,如果癌细胞分裂缓慢或者停止了,化疗就不起作用了。 这些不活跃的癌细胞会分泌一种叫做卵泡抑素的蛋白质,会促使临近的癌细胞也对化疗耐药。 研究还表明,如果化疗停止了,卵泡抑素的水平会下降,癌细胞嗅到了这一信号,就会开始了新的增殖。这也可以解释为何卵巢癌经常迅速复发。 抑制卵泡抑素增强化疗效果 卵巢癌是最为致命的妇科肿瘤,70%的患者会出现病情复发。卵巢癌几乎很少有机会可以治愈。 既然研究者发现了卵泡抑素这种信号,接下来他们就在动物试验里看看抑制卵泡抑素有没有什么作用。如果在癌症小鼠模型里将生成卵泡抑素的基因敲除,化疗之后有30%的小鼠被治愈,而卵泡抑素生成正常的小鼠都出现了死亡。 对于数百名卵巢癌患者的基因表达分析表明,如果患者有较高水平的卵泡抑素,生存率会比较差。对实际进行化疗的卵巢癌患者进行的研究表明,化疗后24小时内,卵泡抑素的水平翻了三倍。 最近研究者正在开发人体卵泡抑素的抗体,希望将这种方法用到临床试验,通过抑制卵泡抑素,或许可以提升卵巢癌的治愈率。即便只对20%的患者有效,能获益的患者也是非常多的。 启示和讨论 希望这个文章可以给到大家一些参考,特别是对于化疗这个治疗措施的用法。 不管是哪种癌症,癌细胞一定会进化出对化疗耐药的办法,并可能通过一些信号传递给其他癌细胞,进而对化疗药物产生耐药。所以间歇式给药策略往往才是最有效的。 靶向和化疗间隔穿插治疗肺癌的策略 不管是化疗,还是靶向药物和免疫治疗,我们要针对的是一群狡猾善变的癌细胞,没有任何治疗措施能杀死所有的癌细胞。但是,如果我们用不同的治疗方案进行间隔穿插,就能击杀不同的癌细胞,哪一个类别的癌细胞冒头就打击哪一类,这样才能实现长期的与癌共舞。

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NSCLC患者EGFR-TKIs治疗期间疾病快速进展,应警惕小细胞肺癌转化

NSCLC患者EGFR-TKIs治疗期间疾病快速进展,应警惕小细胞肺癌转化

  EGFR在癌症发生与发展中起着重要作用,针对该突变,可采用分子靶向治疗。相关研究证实,采用EGFR-TKI治疗可显著提高患者的生活质量,延长生存期,为患者带来显着获益。然而,在长期的治疗过程中,耐药性是不可避免的,小细胞转化的发生是耐药性的重要机制之一。在此,我们报道一例肺腺癌EGFR-TKIs治疗后发生小细胞肺癌转化的病例【1】,并探讨其特点及相关机制。   案例展示 75岁男性,无吸烟史,因反复咳嗽咳痰1个月入院,胸部增强CT示左肺下叶支气管旁软组织肿块,考虑为是中央型肺癌。2020 年 7 月,肺活检病理显示左肺腺癌 (cT3N3M1 IVA)(图 1A)。由于 ECOG 体能状态 (ECOG PS) 2,他使用培美曲塞加贝伐珠单抗实现了 1 个周期的化疗,没有铂方案。两周后,活检组织的下一代序列 (NGS) 结果显示,患者携带EGFR L858 突变。通过吉非替尼的治疗,他获得了大约 8 个月的临床显着反应。 图1。 进展后,第二次NGS检测显示EGFR L858R T790M突变和PIK3CA E545K突变。然后给予奥西替尼。但仅2个月后出现腹痛,CEA(254.38 ng/mL)较前降低,神经特异性烯醇化酶(NSE)(27.32 ng/mL)较前升高,左肺病理支气管镜示小细胞神经内分泌癌(图1B), 2021年7月EGFR L858R突变,RICTOR拷贝数增加,PD-L1 < 1%。患者接受依托泊苷+奈他铂2周期化疗,部分缓解。CEA (209.57 ng/mL) 和 NSE (15.25 ng/mL) 均低于之前。然而,由于副作用,他拒绝继续化疗。然后患者接受埃克替尼和安罗替尼治疗。 5 个月后,疾病广泛进展,出现骨、肝和多发淋巴结转移。2022年1月20日全血NGS检测EGFR L858R和T790M突变,PIK3CA e545K突变,ERBB2拷贝数增加。CEA (1142.66 ng/mL) 比之前高 5 倍,NSE (32.59 ng/mL) 比之前高 1 […]

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愈见大咖·储天晴:EGFR突变肺癌患者耐药后该怎么办?

愈见大咖·储天晴:EGFR突变肺癌患者耐药后该怎么办?

GUIDE 导读 毫无疑问,肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症。目前,非小细胞肺癌患者可以选择的治疗方案很多,根据是否有敏感基因突变,可以简单分为两类: ○ 有敏感基因突变:可使用多种靶向药,有效率高,副作用小,但最终会耐药; ○ 无敏感基因突变:可使用免疫治疗+化疗,比单独化疗效果好,部分患者能够长期生存。 对使用靶向药的患者来说,最担心的就是“靶向药耐药后该怎么办”?以前基本只有化疗方案可供选择,有效率低、副作用也大。不过,随着这几年免疫治疗药物的发展,这类患者将会有更多更好的选择,在提高疗效的基础上并不增加副作用,实现鱼(靶向药)与熊掌(免疫药物)兼得。   今天,我们非常荣幸的采访到了上海市胸科医院的储天晴教授,给肺癌患者讲解一下“EGFR突变患者耐药后到底该怎么办”。 储教授在肺癌靶向治疗和免疫治疗方面都有着非常丰富的临床经验,参与编纂和发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》,相信会给广大咚友带来最前沿和最科学的信息。    储天晴教授专访(部分精彩内容节选) 储天晴 教授 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科,主任医师 门诊时间:周一下午;周三全天 门诊地点:上海交通大学附属胸科医院 呼吸内科 中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会副主任委员 中华医学会中华肺癌学院执行秘书长 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委 中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会常委 中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组副组长 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员 中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员 中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会委员 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员 泛长三角胸部肿瘤联盟专委会委员 世界华人肿瘤医师协会委员 上海市女医师协会肺癌专业委员会秘书长 上海市抗癌协会转化医学专委会常委 CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识执笔人   靶向治疗为什么会耐药呢? 耐药后怎么办? Q 目前我国肺癌靶向治疗的主要靶点和药物包括哪些? A 肺癌治疗已经进入精准医疗时代,根据基因检测的结果,多种分子亚型的肺癌患者有机会使用靶向药,精准打击肿瘤细胞。目前,我国肺癌靶向治疗的主要靶点包括: (1)EGFR突变:这是我国肺癌患者最普遍的靶点,约50%的肺腺癌患者具有EGFR突变(国外的突变比例只有约10%)。针对EGFR靶点的药物包括第一代、第二代和第三代靶向药物(如吉非替尼/奥希替尼等),大家都比较熟悉; (2)ALK融合:发生率约5-10%,也有第一代、第二代和第三代药物(克唑替尼、赛瑞替尼、阿来替尼等),由于ALK靶点发生率低、药物疗效非常持久,很多患者都能活7-8年,故又被称为“钻石突变”; (3)KRAS突变:发生频率约8-10%,近几年出现了针对G12C突变的靶向药,比如大家熟知的AMG510(索托雷塞)已经被FDA批准用于KRAS G12C突变肺癌的治疗,有效时间约6.5个月。国内外还有多个针对KRAS突变药物的临床试验正在进行中,我们非常期待更好的KRAS靶点药物出现; (4)罕见靶点:指一些发生率极低但依然有靶向药可用的靶点,包括ROS1融合、RET融合、BRAF突变、MET14外显子跳突/扩增等。 Q 这几年,肿瘤免疫治疗取得重要进展,以肺癌突变最多的EGFR为例,患者可以使用免疫治疗药物吗? A EGFR突变肺癌患者并非是免疫治疗绝缘体,但需要在正确的时候使用免疫治疗药物。 首先,EGFR突变患者首选药物仍是靶向药,因为它起效快、疗效持久,患者获益很大;不能首选免疫治疗药物,因为多个临床试验都证实:EGFR突变患者首选免疫或者免疫+靶向药,只会增加副作用,疗效没有增加。原因是这类患者的PD-L1表达低、肿瘤突变负荷(TMB)也低,整个免疫微环境是排斥免疫治疗的,效果当然不好。但是,当患者用了靶向药,后续耐药之后,肿瘤微环境会发生改变,PD-L1上调、TMB增加,这时候可以考虑使用免疫治疗。 近几年,EGFR突变耐药患者使用免疫治疗有了很多重要的新进展,我们研究团队联合国内多位肺癌专家共同发布了《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识2022版》,我是参与者之一。这个《共识》的结论就是:EGFR突变的初治患者,不推荐免疫治疗;EGFR突变靶向耐药且广泛进展的患者,在排除靶向治疗机会后可以考虑尝试使用免疫治疗。 Q 看起来靶向药耐药是非常重要的治疗决策时间点。请问为什么靶向药大部分都会耐药,耐药的原因是什么? […]

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肿瘤治疗后耐药怎么办?PADA-1:首个大规模、实时ctDNA检测分析指导耐药突变用药研究

肿瘤治疗后耐药怎么办?PADA-1:首个大规模、实时ctDNA检测分析指导耐药突变用药研究

PADA-1:首个大规模、实时检测ctDNA分析靶向耐药相关突变的研究。通过实时检测ctDNA分析靶向耐药相关突变,改变用药策略提升患者的生存期达108%! 在肿瘤治疗过程中,患者最害怕出现的情况之一就是治疗后耐药,耐药意味着当前的药物治疗无法取得良好的治疗效果,而患者的预后随之变差。 是否有办法可以实时检测患者的肿瘤耐药情况,从而改变用药策略提升患者的生存期呢? 在以往,这似乎是一件不可能的事情。但是,随着液体活检技术的发展,实时检测肿瘤耐药变化成为可能。液体活检技术可以通过检测血液中肿瘤相关生物标志物的变化来判断肿瘤的进展和耐药情况,其中发展最快最迅速的液体活检技术之一就是循环肿瘤DNA(ctDNA)检测技术。 近期,国际知名期刊Lancet Oncology杂志上就刊登了进行实时检测ctDNA以指导乳腺癌耐药后用药的PADA-1研究:这一研究不仅是首个大规模、实时检测ctDNA分析靶向耐药相关突变的研究,同时也是第一个证实在乳腺癌患者血液特定突变改变后切换内分泌治疗方式可以改善患者无进展生存期的研究。 这一开创性研究证实了ct DNA检测分析在肿瘤复发耐药用药指导中的重要意义。 雌激素受体阳性、HER2阴性是晚期乳腺癌患者中最常见的亚型,目前临床上可以通过序贯治疗来延长患者的生存期。 很多患者在一线治疗后会出现疾病进展,其中对于芳香化酶抑制剂的获得性耐药通常源于ESR1突变;不过患者出现ESR1突变后可以使用氟维司群治疗。 如果通过ctDNA检测发现患者血液中ESR1突变升高,改变患者的用药策略,是否有可能延长患者的生存期? 由此,研究人员开启了相关随机、开放标签的PADA-1临床试验。 自2017年3月22日至2019年1月31日期间,一共有1017名符合标准的乳腺癌患者入组,其中有279名(27%)患者在ct DNA检测中发现ESR1突变升高,其中有172名患者被随机分配至治疗组:其中88名患者改用氟维司群+帕博西尼治疗,另外84名患者则继续接受芳香化酶抑制剂+帕博西尼治疗。 研究主要评估随机分配接受治疗患者的无进展生存期数据。 研究实验设计及队列数据. 研究结果显示:通过ctDNA检测调整患者的治疗策略有效地提升了患者的无进展生存期! 其中,调整后接受氟维司群+帕博西尼治疗组的患者无进展生存期达到了11.9个月! 而继续接受芳香化酶抑制剂+帕博西尼治疗组患者无进展生存期只有5.7个月。 相比之下,在ctDNA检测结果指导下调整治疗策略帮助延长患者的无进展生存期达108%! 第二阶段随机分配患者的根据不同治疗组分配患者的无进展生存期数据分析. 在本次研究中的第二阶段即将患者随机分配进行治疗阶段,患者常出现的3级及以上血液学不良反应事件分别为中性粒细胞减少症(70.3%)、淋巴细胞减少症(6.5%)以及血小板减少症(2.0%),治疗患者耐受性良好。 针对此项研究,近期Nature Reviews Clinical Oncology上刊登了来自英国伦敦皇家马斯登医院Ben O’Leary教授的评论。该评论指出:PADA-1临床试验是第一个证明通过主动检测乳腺癌患者ctDNA中ESR1突变指导治疗转换策略使患者获益的临床试验。这一研究结果指出了特定治疗方案中ctDNA检测的重要性,并且证实结合ctDNA的纵向分析以预测肿瘤耐药并指导临床试验具有可行性。 癌症在人体内有一个不断进展的过程,在发展过程中,伴随着多种生物标志物发生改变,通过ctDNA实时监测患者变化情况并指导患者实时调整用药策略,或许是未来提升患者生存期的重要手段。 参考资料: Bidard FC, Hardy-Bessard AC, Dalenc F,et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor […]

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一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,2022年预计新发病例人数约为87万,死亡病例人数约为76万。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的病理类型,EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中,EGFR突变比例为28.2%,在肺腺癌中,该比例可达50.2%。 一代/二代EGFR-TKI用于EGFR经典突变(EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变)晚期NSCLC患者的一线治疗,可使患者的中位无进展生存期(PFS)提升至9.2个月-14.7个月,显著优于化疗,但不可避免地出现疾病进展,其中以继发性EGFR T790M突变最为常见。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变,已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗;同时,由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS并带来总生存(OS)获益,也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。 目前,国内外上市的第三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。三代TKI共同的特点是在抑制EGFR敏感突变之外,还能抑制EGFR20号外显子上的T790M突变,也就是50%以上的患者在应用一、二代EGFR-TKI后会出现的耐药性突变。 图片来源于:与癌共舞 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会周彩存教授领衔撰写了《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)》,为各级临床医师和临床患者提供规范化的用药指导建议。 共识如下: 共识1:对于完全切除肿瘤原发灶-淋巴结-转移(TNM)病理分期II期-IIIA期、术后复发、局部晚期或晚期肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC或非小细胞肺癌非特指型(NSCC-NOS)患者,推荐常规开展EGFR突变检测;既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者,应再次开展基因检测以明确耐药机制(包含EGFR T790M突变)。(共识等级:1级)   共识2:对于EGFR经典突变晚期NSCLC患者,优先推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为一线治疗。(排名不分先后,推荐级别相同;下同)(共识等级:1级)   共识3:对于一代/二代EGFR-TKI治疗后存在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者,推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为二线/后线治疗。(共识等级:1级)   共识4:对于完全切除TNM病理分期为II期-IIIA期EGFR经典突变NSCLC患者辅助化疗后,推荐三代EGFR-TKI单药作为辅助治疗(目前奥希替尼已获批该适应证)。(共识等级:2A级)   共识5:对于EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者标准化疗后,可选择伏美替尼治疗。(共识等级:2A级)   共识6:对于EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统(CNS)转移患者,靶向药物优先选择三代EGFR-TKI(奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)。(共识等级:1级)   共识7:除临床研究外,不常规推荐三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物用于EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗,以及一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗;不常规推荐三代EGFR-TKI联合化疗用于一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗。(共识等级:2B)   共识8:不同三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似,包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等,在发生频率和严重程度上存在差异。(共识等级:1级)   共识9:对于某种三代EGFR-TKI不良反应不能耐受的患者,可换用另一种三代EGFR-TKI。(共识等级:3级) 第三代EGFR-TKI的耐药后治疗探索 尽管三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者带来了更多的生存获益,耐药问题仍然无法避免。在EGFR继发性突变耐药中,最常见的耐药机制为C797X突变,见于奥希替尼(一线/二线治疗后)0%-29%的耐药患者、阿美替尼(二线治疗后)21%的耐药患者以及伏美替尼(二线治疗后)9%的耐药患者。 在旁路激活方面,奥希替尼最常见的耐药机制为MET基因扩增,占7%-24%;阿美替尼最常见为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α(PIK3CA)基因突变,约占19%;伏美替尼最常见为HER2基因扩增,约占9%。此外,2%-15%接受奥希替尼治疗的患者会出现小细胞肺癌(SCLC)转化,7%的患者出现鳞癌转化。 第四代EGFR-TKI为针对EGFR C797X继发突变而开发的一类新药,目前尚无药物上市,但部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性,并已进入临床阶段,如BBT-176(NCT04820023)、BLU-945(NCT04862780)、BLU-701(NCT05153408)、BPI-361175(NCT05329298, NCT05393466)等,这些药物的开发将有助于应对EGFR C797X突变导致的耐药问题。 针对旁路激活导致的耐药,则可联合特定的靶向药物治疗,如MET抑制剂、转染重排(RET)TKI、间变性淋巴瘤激酶( ALK)TKI等。针对SCLC转化,则可采取铂/依托泊苷化疗,鳞癌转化可采取基于组织学的含铂化疗等治疗方式。 当耐药机制不明确或治疗方案不可及时,则建议采取含铂化疗,或尝试阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/培美曲塞方案,或参加临床研究。 综上所述,三代EGFR-TKI耐药机制已逐渐明确,一些具有前景的治疗方案已被用于临床实践,或处于进一步开发中。针对不同的耐药机制而采取不同的治疗策略,将推动接受三代EGFR-TKI治疗的患者生存获益最大化。 参考文献: 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版) 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 通讯作者:周彩存 本文由医世象 木木整编,版权归原作者所有,转载请联系授权。

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奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

  所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面,就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关,所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南所推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑,是一柄高悬头顶的危险利刃,不知何时会落下。如果一直不耐药,那疗效固然好,患者得到的缓解就可以长期地维持下去,甚至生活如常人;而一旦耐药,病灶就会再次开始迅速地生长,癌症卷土重来。目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,但是也难逃“耐药”的宿命。   六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光,但是目前为止,FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者,从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态,进行针对性的处理。 一、缓慢进展,       可以继续用奥希替尼,配合局部治疗 研究显示,奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展,这些患者继续服用奥希替尼,配合上局部治疗,还能获益。因此,对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者,可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼: ①无症状进展; ②有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等); ③有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。 二、基因检测,找出耐药突变,       针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后,机体出现快速进展的情况,请迅速进行基因检测,根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1. C797S单发突变, 使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼,耐药后一般不会出现T790M的突变,但会发现C797S的单发突变,因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的,也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感,临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变, 目前仍在研 T790M和C797S同时出现,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗,有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后,出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变, 1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现,位于相对面的染色体上,治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍:上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。 4. 继发MET扩增, EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼,MET扩增的比例大致相同,15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼,在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%,DCR(疾病控制率)为69%,中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。 此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增,奥希替尼耐药后出现其他旁路激活,可以用相应的联合治疗方案,有部分的文献报道,都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变: 可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外(解决方案以上提过),还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。 三、基因检测后,无可针对的耐药靶点出现,        可选用新联合方案或安罗替尼 1. 先转归化疗,灵活用药, 可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%,中位PFS有4.4个月。除了常规化疗,研究显示间插治疗及再挑战(TKI耐药后穿插了其他方案后进展,再次用回之前用过的TKI)靶药的方法也有一定的临床疗效。 2. 安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间(OS),9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS,5.37个月 vs […]

玉米
卵巢癌:专家精讲妇科肿瘤基因检测新进展!

卵巢癌:专家精讲妇科肿瘤基因检测新进展!

  分子检测在肿瘤治疗的重要性日益凸显。PARPi维持治疗给卵巢癌患者带来了56个月的无进展生存期(PFS),但其一线治疗依赖于BRCA/HRD检测。在其他的妇科肿瘤中,新的生物标志物探索也为治疗指明了方向。 2022年中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会、第十九届全国妇科肿瘤学术大会于2022年9月15日-18日线上召开。在遗传咨询专场会议上,来自中国医学科学院北京协和医院的吴鸣教授为我们带来《妇科肿瘤基因检测的新进展》的专题报告。 目前已知的DNA损伤应答与修复机制有8种,其中,同源重组修复(HRR)通路变异与多种癌症发生相关。 HRR是一种精准度极高的DNA双链断裂修复方式。当HRR通路变异时,就会引起同源重组缺陷(HRD),导致基因不稳定,从而导致各种癌症的发生。   临床问题1 基因检测在新辅助化疗前还是后?不同时期结果不同!   在临床上,肿瘤新辅助化疗前后肿瘤样本的HRD检测比例也是大家比较关心的话题。肿瘤化疗后,会出现部分肿瘤消失,甚至有些患者能获得完全缓解(CR),在这个时候如何去做基因检测? 2022年SGO会议有篇壁报(139.5)对比肿瘤不同化疗缓解评分(CRS),不同病理类型的卵巢癌样本的HRD分数进行研究。   研究发现: ①在CRS评分2-3的切除样本中,HRD检测失败率较高,CRS评分为1的样本2-3倍,活检样本的3倍;   ②在不同病理亚型的卵巢癌患者中,HRD检测均可行; ③具有某些特征的患者HRD比例较高,例如高级别浆液性癌、癌肉瘤、CRS2-3等。   吴鸣教授表示:考虑到新辅助化疗后,CRS2-3的样本,有较高可能肿瘤占比较低,导致HRD检测失败。因此建议在新辅助化疗前进行穿刺送检。同理不建议送检腹水等细胞学样本。 临床问题2 细胞增殖活性(Ki67)与卵巢癌PARPi治疗的疗效有关   众所周知,Ki67可反映肿瘤细胞的增殖活性,在一定程度上反映恶性程度。2022 欧洲肿瘤内科学会年会 (ESMO)会议公布了一篇摘要(NO.590),这篇研究发现,Ki67表达水平与BRCAwt 铂敏感复发(PSR)卵巢癌患者使用PARPi维持治疗相关.。   研究发现: ①高Ki67表达的患者采用PARPi疗效更好; ②Ki67高表达的患者生存更好。     临床问题3 是否存在生物标志物动态监测卵巢癌PARP抑制剂耐药情况?   2022 美国妇科肿瘤学会年会(SGO)科学全体会议Ⅱ发布了一篇文章(#102)关于循环肿瘤DNA(ctDNA)动态监测卵巢癌PARP抑制剂耐药情况的研究。本研究是通过利用连续循环肿瘤DNA(ctDNA)监测进行PARP抑制剂响应预测的效果。 ctDNA监测PARP抑制剂治疗前、后基因变化:   研究发现: 在PARPi治疗前、后突变基因会发生变化,包括HRD相关基因、细胞周期相关基因、治疗后特定基因。   BRCA回复突变示意图: 众所周知BRCA回复突变是使用PARPi过程中产生耐药的重要原因。   研究发现: ① 总体肿瘤突变负荷增加,包括调节细胞周期的基因; ② 通过ct-DNA可以识别BRCA回复突变; ③ 对于PARPi进展患者,连续收集监测ct-DNA可以为个性化治疗提供有用的线索。   临床问题4 液体活检在卵巢癌预后的价值 […]

玉米
MET突变,从预后不佳到「救命靶点」,EGFR耐药终于有稳定可靠的治疗方案了!

MET突变,从预后不佳到「救命靶点」,EGFR耐药终于有稳定可靠的治疗方案了!

奥希替尼耐药,终于有了稳定可靠的治疗方案了!   对肺癌患者来说,EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”突变,EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一,从第一代到第三代靶向药物,给无数患者带来了治疗的希望。   EGFR靶向药的特点之一是有效率高,一般70%以上,同时副作用小,患者生活质量很高,基本跟正常人一样,遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示:晚期患者直接使用三代药奥希替尼,中位生存期高达33.1月,接近三年。   要知道,在没有靶向药的化疗时代,晚期肺癌患者的中位生存期只有一年左右,跟靶向药简直天壤之别。   但是千好万好,都绕不过一个问题:或早或晚,EGFR靶向药总有一天会耐药。所以,多数使用靶向药的肺癌患者,都会担心:靶向药耐药后,到底该怎么办?尤其是三代药奥希替尼耐药后该怎么办?   这个问题研究者们始终在探索,在今年的ESMO2022年会中,我们终于迎来了一个令人振奋的消息:对部分奥希替尼耐药的患者,我们有了靠谱的解决方案了!   而这个解决方案就要从EGFR耐药后的继发突变说起。   在奥希替尼的一线使用中,平均20个月左右,部分患者就会开始出现耐药。而耐药的原因非常复杂:MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。   其中,出现MET突变往往意味着患者的预后不佳,根据临床研究显示,奥希替尼耐药后出现MET突变的概率大概在15%-30%之间。但随着MET抑制剂的出现,随着奥希替尼+MET抑制剂的联用方案的登场,奥希替尼耐药终于迎来了首个稳定有效的治疗方案! 近期,在权威医学杂志《柳叶刀.肿瘤学》上就公布了一项Ib期临床试验的结果,利用奥希替尼联合赛沃替尼(一款MET抑制剂)治疗出现MET扩增导致靶向药耐药的患者。 结果显示:69例三代药耐药后出现MET扩增患者,接受奥希替尼+赛沃替尼治疗,有效率为30%;36例一代药耐药后未出现T790M突变,出现MET扩增患者,有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况: 此外,更加重磅的消息来自今年的ESMO大会。法国的Julien Mazieres教授首次公布了奥希替尼+特泊替尼(MET抑制剂)联合用于一线奥希替尼耐药后MET扩增的非小细胞肺癌患者患者临床研究的初步结果,同样证实了奥希替尼联合MET抑制剂能为患者们带来重要的缓解。 这个临床研究的名字叫做INSIGHT2研究。截至2022年4月26日,在425例预筛选患者中,研究者们共发现139例MET突变的患者(即MET突变率为32.7%)。其中有100例患者接受治疗,随机分为奥希替尼+特泊替尼的联合组和特泊替尼单药组。 临床结果显示,奥希替尼+特泊替尼的联合治疗对这部分患者产生了快速应答和长期缓解,大部分患者在6周内应答,一半缓解者应答持续时间超过6个月,最高ORR达到了54.5%。 EGFR耐药一直是压在所有患者心头的一块大石头,如今我们终于迎来了奥希替尼耐药后首个稳定有效的靠谱方案。 当然,关于奥希替尼耐药后的更多治疗研究我们的科研工作者们也在不断探索,包括EAI045 、TQB3804、CH7233163、BLU-945等药物,一直都在不断优化和尝试。 期待尽快有更多更新的药物上市,帮助EGFR耐药患者摆脱困境!  

小D
重磅!PD-1“寡耐药”研究取得重大进展,局部治疗大幅提升患者生存期

重磅!PD-1“寡耐药”研究取得重大进展,局部治疗大幅提升患者生存期

免疫治疗让不少晚期癌症患者看到了治愈的希望,但依然有一半左右初始治疗有效的患者发生获得性耐药,在病情缓解后再次进展。癌症患者在PD-1耐药后该如何治疗,一直是一个热门话题,我们也做过相关的报道(参考:PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期)。 不过最近,MSKCC的Adam J. Schoenfeld等人的一项研究指出,PD-1获得性耐药后,大部分患者可能并不需要改变治疗方式,针对进展的病灶做消融治疗就可以了[1]。 他们分析了在MSKCC使用PD-(L)1治疗后发生获得性耐药的143名转移性非小细胞肺癌患者,发现其中大部分都是进展病灶数≤3的寡获得性耐药。 寡耐药的患者,进行手术、放疗等局部治疗就可有效控制病情,降低59%的死亡风险。截止目前已有13名患者在局部治疗后持续缓解超过2年。 肿瘤的获得性耐药一直是肿瘤治疗中的一个难题,在抗癌药物的选择压力下,癌细胞会自发进化出耐药性,导致病情进展。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂,虽然一开始疗效很好,但2年左右就会不可避免地发生耐药,只能换用下一代的药物。而免疫治疗,虽然有着长期获益的特点,部分患者甚至可以治愈,但依然有50%初始有效的患者会发生获得性耐药,导致病情再次进展。 不过进展和进展之间也有很多不同,比如发生进展的病灶数量。有些患者耐药后,全身只有几个病灶出现了进展,也有些患者会直接出现大量的新病灶。这两类进展之间存在哪些差别? 研究人员对在MSKCC就诊并接受PD-(L)1抑制剂治疗的1536名非小细胞肺癌患者进行了分析。这些患者中有312人在治疗后缓解,其中143人发生了获得性耐药,病情再次进展。 按照发生进展的病灶数量,这些患者中49人有1个进展的病灶,20人有2个,11人有3个,63人有4个或更多进展的病灶。 在病灶数为1、2或3的寡耐药患者之间,进展后的生存期无显著差异。但相比于病灶数≥4的全身耐药患者,寡耐药患者的生存期显著更长,在病情进展后中位生存了28个月,而全身耐药患者只有10个月。 寡耐药患者的生存期更长 除生存期外,这两组患者的特征也有诸多不同。相比于全身耐药的患者,寡耐药患者的肿瘤突变负荷明显更高,接近全身耐药患者的两倍,初始治疗的效果也较好。另外,寡耐药患者的进展多是出现了新发的病灶,而全身耐药患者多为已有的病灶复发。 在进展后,80位寡耐药患者中有57人进行了局部治疗,包括放疗、手术和放射性栓塞,其中56人继续使用原先的PD-(L)1抑制剂。相比于没有进行局部治疗的患者,接受了局部治疗的患者死亡风险降低了52%。 寡耐药患者中,接受局部治疗的患者进展后生存期长于仅接受全身治疗的患者 到数据截止时,寡耐药患者中仍有58%在继续使用PD-(L)1抑制剂。其中13位接受了局部治疗的患者已经持续缓解2年以上,没有再次进展。 研究人员表示,寡耐药患者和全身耐药患者之间可能存在本质性的不同,目前还需要进一步研究这两类患者之间的差异,并找出不同病灶数量和位置患者的最佳治疗方法。 参考文献: [1]. Schoenfeld A J, Rizvi H A, Memon D, et al. Systemic and oligo-acquired resistance to PD-(L) 1 blockade in lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2022.  

小D
确诊EGFR突变非小细胞肺癌,首先用什么药?耐药后再用什么药?一起来读读指南吧!

确诊EGFR突变非小细胞肺癌,首先用什么药?耐药后再用什么药?一起来读读指南吧!

我们先来看几组数据: 2020年,世界癌症死亡患者数量995.8万,新发癌症数量1929.3万,这两个数字之间的比值(死亡率与发病率比值,能够反映疾病的临床预后)是0.516; 2020年,中国癌症死亡患者数量300.3万,新发癌症数量456.9万,这两个数字之间的比值是0.657; 2020年,世界肺癌死亡患者数量179.6万,新发患者数量220.7万,这两个数字之间的比值是0.814; 2020年,中国肺癌死亡患者数量71.5万,新发患者数量81.6万,这两个数字之间的比值是0.876。 死亡率与发病率比值,计算时采用新发癌症病例总数与死亡人数计算比值,这个数值能够反映疾病的临床预后情况。整体来说,我国的癌症患者预后稍微低于世界平均水平;但是在肺癌这个单项上,我国患者的预后竟然已经基本与世界平均水平持平了! 这是为什么呢? 61%的肺腺癌患者,有“特效药”! 大约85%~90%的肺癌分型属于非小细胞肺癌,其中肺腺癌的占比又有约60%~70%,可以说是肺癌当中占比最大的一个群体。 我们常说不同国家、不同地区、不同人种的群体,罹患的癌症也有一定的差别,有独特的流行病学特征。举例来说,美国肺腺癌患者的EGFR突变率稍高于10%,而中国肺腺癌患者的EGFR突变率超过60%! 恰好EGFR抑制剂的研究成果也是非常丰富的,药物众多,疗效出色。这也不意外,很多专家将针对EGFR这个突变和对应的靶向治疗药物EGFR抑制剂,称作是“上帝送给东方人的礼物”。 别的不说,对于EGFR突变患者们,当年力排众议、坚持将易瑞(吉非替尼)沙引入中国并进行临床试验、后续推动其进入医保的吴一龙教授,肯定是一位当之无愧的“救命恩人”。 从2005年吉非替尼在中国获批至今,EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗已经迎来了不止一次的更新。这一次,我们以EGFR突变非小细胞肺癌的治疗为主题,为这部分患者们提供一些有价值的“解决方案”。 EGFR突变的非小细胞肺癌应该如何治疗?第一代和第三代的EGFR抑制剂该如何选择?哪种治疗方案更替有希望获得更长的生存期?除了常见的敏感突变亚型,其它亚型的患者还能够怎样治疗? Q1 检测什么靶点?只在刚确诊的时候测就够了吗? 在EGFR基因的外显子18、19、20、21上,所有拥有确定的或潜在的临床意义的突变,都要检测。专家指出,最好采用二代测序(NGS)检测。 指南当中将EGFR外显子19缺失(ex19del)和L858R突变单独列了出来,这两类突变就是我们所说的“敏感突变”。其中ex19del在所有EGFR突变中约占45%,L858R约占40%,所以也被称为“常见突变”。 除此以外所有的EGFR突变亚型都被叫做“罕见突变”,多数情况下接受现有的EGFR抑制剂治疗的效果不理想。不过在罕见突变当中,占比接近一半的外显子20插入突变(ex20ins)也被写入了指南,有了标准的靶向治疗方案。 即使是其它的突变亚型,对于治疗也有很大的参考意义。有机会的话,患者最好使用组织进行检测,如果缺乏组织样本,用血液进行检测也是有帮助的。 不论患者最初确诊时的检测结果是否存在EGFR突变,在每一个病情进展或者耐药的阶段,重新检测EGFR基因的状态,都是有价值的。一些案例当中,患者首次确诊时EGFR状态为阴性,但在接受一个阶段的化疗之后,EGFR转为阳性,同样可以接受靶向治疗! 一个案例:一位45岁的女性患者,确诊时全身多处溶解性骨病变,确诊为纵隔/锁骨上淋巴结、骨、肺右下叶以及双侧结节转移。 最初经聚合酶链反应(RT-PCR)检测,患者的EGFR突变呈阴性,也就是不存在EGFR突变,因此患者接受了培美曲塞+卡铂+唑来膦酸联合方案治疗。 患者经历了4个周期治疗后达到了临床部分缓解,此后继续接受了2个周期的铂类双药化疗;但随后再接受2个周期培美曲塞维持治疗后,疾病进展。 此时,患者接受了基于血液的二代测序(NGS)液体活检,结果显示了EGFR外显子19缺失(ex19del)突变。因此,患者开始接受EGFR抑制剂阿法替尼的治疗,缓解持续15个月。 Q2 有EGFR敏感突变,用第一/二代药,还是第三代药? 根据目前更新的最新指南,不论是NCCN指南还是CSCO指南,都推荐患者一线选择第三代EGFR抑制剂奥希替尼。 不论检测到的EGFR突变,是否是第一代/第二代药物的敏感突变亚型,都推荐患者选择以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂! 可能有患者会觉得,我确诊之后先用第一代药或者第二代药,耐药之后再用第三代药,采用这样的序贯治疗模式,不应该活得最久吗?直接用第三代药,那这第一代和第二代的药物,不就浪费了吗? 这就是我们所说的,奥希替尼为EGFR突变非小细胞肺癌治疗所带来的颠覆性突破了。关注基因药物汇的读者,对于“1 3”“2 3”和“3 X”这一组序贯治疗肯定是已经非常熟悉。“1 3”的58.0个月、“2 3”的47.6个月都让人非常眼热,是序贯治疗模式当中的成功典范。 但是我们要这么想——确诊之后就使用第一代EGFR抑制剂,也就是一线治疗选择第一代EGFR抑制剂,大概只有70%左右的患者能够获益;在这些获益的患者当中,只有大约50%~60%是因为EGFR T790M这个“关守突变”而耐药、后续有机会选择奥希替尼二线治疗的;这部分患者当中又只有大约70%的患者会对奥希替尼治疗有响应。 几个数据折算下来,只有大概25%的患者能够有机会去争一下这58.0个月的“中位总生存期(半数患者能够达到的生存期)”。也就是说,实际上只有1/8的患者能够达到58.0个月! 一线使用第二代EGFR抑制剂也是同理。理想虽然美好,但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗,那效果也发挥不出来啊! 但在奥希替尼冲击一线成功、FLAURA试验的结果公布的时候,这个问题终于被迎刃而解了。在FLAURA试验当中,奥希替尼一线治疗不仅达到了38.6个月的中位总生存期,缓解率也达到了80%。这是不需要患者先使用前代药物、再耐药发生T790M突变的! 一个小Tips:关于盲试。 由于EGFR突变真的很常见,再加上基因检测或多或少都会存在一些错误的概率,所以临床上还真有很多盲试成功的案例。 一名61岁男性,最初检测结果为EGFR突变阴性,一线培美曲塞+顺铂化疗获益4个周期、铂类双药2个周期后,同样也是在培美曲塞维持治疗时进展。 患者盲试了厄洛替尼+贝伐珠单抗的靶向治疗方案(9个周期后停用贝伐珠单抗,采用厄洛替尼单药方案治疗),获益时间长达6年!至治疗第7年,患者出现了影像学进展,但是没有症状,也没有出现淋巴结转移,因此还在继续用厄洛替尼,一直治疗到了第9年。非常惊人! 但是我们仍然不太推荐大家随便盲试。现在的基因检测(尤其是二代测序)的准确度越来越高,跟十年前已经完全不能比了;再加上可用的靶向治疗靶点也越来越多,仅EGFR是阴性,患者完全可能还有其它可用的靶向治疗方案,盲试只是极少情况下的选择。 Q3 有EGFR外显子20插入突变? 一线选择含铂化疗,不联合免疫检查点抑制剂以避免增加后续靶向治疗当中潜在的毒性;二线选择Amivantamab(JNJ-6372)或Mobocertinib(TAK-788)。 挺多患者问,明明有靶向治疗药物,为什么一线治疗还要选择化疗啊?不能直接用“疗效更好的药物”吗? 就目前的临床证据来说,一线选择化疗、二线再用EGFR/MET抑制剂的效果,是已经被证实的、疗效最好的方案。未来的试验能不能证实Amivantamab和Mobocertinib这两款药物在一线的疗效更好还是未知,临床治疗要讲证据、尽量少冒险或者想当然,所以目前推荐方案定为此。 同理的还有一些KRAS、MET等突变的非小细胞肺癌患者的治疗。我们不止一次遇到刚刚确诊、还未接受过化疗的患者前来咨询临床试验,其中许多突变还没有一线治疗的获批药物或临床试验,我们也会酌情建议患者先考虑标准治疗。 Q4 脑转移患者,选择哪种方案? 寡转移的,可以考虑采用手术或者放疗进行局部处理;全身治疗方案当中,最推荐奥希替尼。 […]

半夏
耐药了,为什么还让我继续吃靶向药?

耐药了,为什么还让我继续吃靶向药?

之前在群里帮一位刚刚耐药的朋友分析后续治疗计划的时候,说到医生可能会同意继续原来的靶向药加化疗。这时另一位朋友抛出了一个很好的问题: “已经耐药了, 还用原来的靶向药有什么用呢?” 这样一个问题,其实涉及很多层面,绝不是说“总比没有强”这样的敷衍就可以提升大家对肿瘤治疗的认知。今天,我们就系统讲一下在肺癌中常见的五个已知大部分靶向治疗耐药原理的驱动基因变异——EGFR(原发19Del/L858R、继发T790M)、ALK(原发融合)、ROS1(原发融合)、RET(原发融合)、MET(原发14跳跃或扩增)——在继发耐药后,为什么不要轻易停掉靶向治疗药物。 一、你看到的是一个肿瘤还是一团肿瘤细胞? 大家能够用肉眼看到的,是上图的情形,但实际上,每一个可见的肿瘤体都是由很多细胞组成的,肿瘤直径测量的单位是毫米(mm),而细胞直径单位是微米(μm),差了1000倍,再考虑到肿瘤是三维立体结构,这个数量级就更高。大家如果缺少直观印象,看看血常规的单子上细胞数量级有多少位数表示就知道了。所以,要解决今天的问题,有个基础概念必须明确,每个肿瘤都不是一个单独的个体,而是被压缩在一起的一个细胞群。这个群体中绝大多数细胞带有相同的驱动基因,但也可能有驱动基因不同的细胞,或者在生长、被治疗药物打压过程中再出现其他驱动基因变异的细胞,这就是部分原因可查的靶向治疗耐药已知原理。 看懂上图里的微观视角,是理解本文关于靶向治疗耐药后治疗策略分析的关键基础。 二、耐药后直接将靶向药停了会怎样? 我们不排除靶向治疗耐药后,选择化疗也可能对未耐药的细胞、已耐药的细胞都有效,但是大家如果查过化疗在非小细胞肺癌中的有效率,就应该明白,此刻选择化疗一定要做好至少30%完全无效几率的打算,被迫单药化疗、之前化疗曾经耐药的,无效风险会更高。同时,我们还需要知道一个基础信息,目前已知的肺癌九大驱动基因阳性的肿瘤,一旦缺乏有效控制,都是有极大的可能迅速进展。那么,谁想让下图中,所有肿瘤细胞都获得自由繁殖的机会? 与此同时,除了原发灶耐药进展,我们也偶尔会碰见原发灶病情控制良好,却因为症状或例行检查,发现新增转移灶的情况,同样可以深入微观原理来寻找原因、用新增转移灶的活检-基因检测(脑实质转移除外)寻找应对方式。 三、耐药原因和对应治疗策略 首先,我们看看各个基因靶向治疗耐药的原因,如下图所述。 那么,在靶向治疗的某个方案发生耐药之后,无非是以下4个治疗策略。 以EGFR为例 EGFR敏感型突变(19Del、L858R)和三种少见突变类型(G719X、S768I、L861Q)在使用EGFR一代、二代药物继发耐药之后,出现频率最高的T790M突变就是典型的继发错义突变,其次是MET扩增,属于典型的旁路激活。而出现T790M突变之后,三代继发耐药的已知原因里,继发错义突变的C797S和旁路激活的MET扩增最高。当然,EGFR各代靶向药耐药之后出现KRAS突变(仅限12、13、61密码子)、BRAF突变(仅限V600E)、PIK3CA突变(有争议)就是典型下游突变。这些情况是有药对应的,方案A、B更适合,没有药物或当前拿不到药物,方案C也是优先的选择。 在EGFR突变靶向治疗耐药之后,有极少见的原发灶、转移灶组织活检发现EGFR突变消失了。有一个基础研究,考虑EGFR突变并非主干,而是旁系的驱动原因,这个研究并不能通过当前的常见基因检测手段确认,所以,我们只说一下这个现象,至于突变消失是这个研究对应的结果还是检测技术的问题,亦或有其他可以解释的方法,暂时没有更进一步的结论。此类情况,由于不知道是否检测技术所限,所以,方案C是优先选项,血液标本出现这类检测结果更不能轻易停靶向药。 在EGFR靶向药耐药后病情迅速进展,且同时在肿瘤标记物中见到NSE和/或ProGRP明显升高的患者,一定要注意对进展的病灶进行活检,完善病理检查,因为这可能是发生率并不高,但是很典型病理表型转化——腺癌转为小细胞。此类治疗情形出现的时候,转化为小细胞的组织基因检测仍是原有突变类型,但是由于驱动途径或者说通路结构变化,原有靶向药不再起作用,而是需要借助于小细胞肺癌成熟的化疗方案治疗这一部分表型转化的,同时不要轻易停下,因为还可能有表型未转化的部分,这是典型的方案C。 最后说一下耐药后的组织、血液基因检测,仍会看到不少原有的驱动基因,包括EGFR敏感型突变,继发耐药出现T790M,三代药继发耐药之后,T790M又无法测到,原有敏感型突变还存在,其实也是属于这类不明原因耐药,毕竟三代药也是覆盖EGFR敏感型突变的。每当这种情况出现,都是最难做决定的,甚至还有人抱怨基因检测白做了,仍旧是只能选择方案C,甚至被迫只能接受方案D。 就当前阶段技术水准和认知水平来说,当出现不明原因耐药的治疗时,因怀疑检测技术水准,考虑盲试发生率高的继发错义或者旁路激活对应的方案A、B,亦或是相信检测水准,对比只考虑当前还无法做出针对性药物甚至无法认定驱动基因而选择方案C,其实在真实世界里,对于个体来说二者是同等重要的,并不是非得教条认定哪一个赌中的几率高出5%~10%就更好,结合患者身体状况与意愿,选择方案A、B、C都是可行的。 小结 上文所描述的六种目前原发灶单一病理类型可见的靶向治疗继发耐药原因: 三种常见耐药原因 (1)原驱动基因继发错义突变(2)旁路激活(3)下游突变 两种少见耐药原因 (4)原有变异类型消失(5)病理表型转化(驱动途径转化) 不明原因耐药 (6)原有驱动基因还在,变异类型不变,没有已知的新驱动基因出现,没有病理表型改变。 其他常见基因变异耐药后的治疗选择 ALK、ROS1两个原发融合驱动基因的继发耐药中,原基因的错义突变是最常见的,根据基因检测结果,靶向药“更新换代”的治疗方案最优,其他情况都很罕见,当靶向药用到尽头(最高代)的时候,不明原因耐药和旁路激活也经常碰见,一般都是联合治疗的思路。 RET融合的继发耐药则是原驱动基因继发错义突变为主,由于没有已上市的新一代药物,所以基本上是考虑联合化疗的,同时旁路激活(MET)和下游突变(BRAF)也不少见,依旧是有靶向药就联合靶向,没有靶向药就联合化疗。 MET扩增和14跳跃突变的继发耐药中,原基因的错义突变和不明原因耐药都比较常见,按照继发耐药突变的类型从IA、IB、II型中选药是MET治疗的主旋律,不明原因情况下,IA、IB、II型的顺序以及原有靶向药联合化疗都是可选的。 写在最后 在靶向治疗耐药之后,不轻易停靶向药是避免后续爆发进展的重要提醒,当后续的治疗方案中,如果有新的靶向药覆盖了原有靶向药的靶点,则只需要无缝衔接就好——旧药的停药当天就可以换上新药。 同时也要郑重提醒大家:以上内容仅从肿瘤的生物特性和药物治疗机理分析,并结合以观察到的真实世界研究结果,但是不能保证符合每一个人的实际情况,因此,若与主管医生的治疗方案不同,且医生拒绝进一步讨论,请勿自行尝试。 希望大家都能尽可能提升肿瘤治疗的常识,让自己在和医生对话的时候,讨论治疗方案而非单纯听命能够更容易被接受。

半夏
狡兔三窟肿瘤耐药,釜底抽薪神药登场:生存率翻倍

狡兔三窟肿瘤耐药,釜底抽薪神药登场:生存率翻倍

乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等癌症,具有一个鲜明的特征—— 这些癌症中的大多数病人,都和性激素的分泌相关:比如70%以上的乳腺癌都是雌激素或者孕激素受体阳性的,90%以上的前列腺癌都是雄激素受体阳性的,绝大多数子宫内膜癌也都是雌激素受体阳性的。 不仅如此,这些性激素受体阳性的癌症,多数都是由于性激素分泌过于旺盛且持久,同时合并相应的性激素受体下游致癌信号通路持续激活,从而导致了相应的癌症的产生和扩散。   因此,对付这些性激素受体阳性的乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌患者,压制相应性激素及其受体的结合,是其中重要的治疗手段,学术界把这类通过调节性激素信号通路活性来抗癌的治疗方式称之为内分泌治疗。   以晚期激素受体阳性的乳腺癌为例,假如患者没有严重的内脏器官(肝脏、肺、骨、脑等)转移,那么按照目前最新的治疗方案,首选的治疗应该是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗药物,比如氟维司群、他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等,经过这样的联合治疗后,绝大多数患者能管用3年左右;然后药物开始逐步出现耐药,需要更换其他内分泌治疗药物或者化疗,中位总生存期长达5年以上。一个晚期癌症患者,平均生存期可以超过5年,非常不容易了。   不过,上文已经提到哪怕是目前最强大的CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗,疗效能维持的中位时间大约是3年左右,后续就会出现耐药。 耐药的原因,说来也很简单:狡兔三窟。癌细胞依赖于性激素受体信号通路异常激活而生存,性激素结合到性激素受体上从而启动下游的致癌信号通路,当内分泌治疗药物用上去之后,性激素与性激素受体之间的联系就被阻断了,性激素受体无法获得性激素传递过来的信号,就无法激活下游的致癌信号通路,从而导致癌细胞死亡,肿瘤缩小,癌症被控制。 但是,癌细胞也不会坐以待毙,它们一直在寻找“生路”;其中一个办法就是寻找到其他信号或者其他的办法让性激素受体及其下游通路再一次被激活,从而给癌细胞续命,比如癌细胞为了躲避内分泌治疗常用的一个策略,就是产生ESR突变,直接让性激素受体发生致癌突变,从而不需要性激素提供的信号,这个受体自己就能激活下游的致癌信号通路,从而导致了常规内分泌治疗的耐药。   这就好比原先需要2个人组成一个团伙互相配合,才能完成犯罪行为,现在由于风声紧,两个犯罪分子接头很困难,为了还能如愿实施犯罪活动,其中一个主力队员加紧修炼绝活,一个人就能把原先两个人互相配合才能完成的犯罪行为全都干了。   是可忍,孰不可忍。面对ESR1突变等原因导致的常规内分泌治疗耐药,近年来学术界一直在研发新型的药物,一个主要的思路就是,直接釜底抽薪: 性激素受体由于突变自行掌握了全部的致癌本领或者性激素受体经过多方努力寻找到了新的致癌搭档(从而不需要性激素的配合,也能激活下游信号通路),从而导致常规药物治疗失败;那么,通过药物直接把性激素受体这个致癌环节中最重要的致癌蛋白降解掉,这就相当于擒贼擒王,直接把致癌的主力干趴下,那么就有很大的希望又能较长时间抑制癌细胞的活性,从而控制肿瘤的生长。 Elacestrant就是这样一款高效低毒的雌激素受体降解剂,口服的、新型抗癌药。日前一项重磅3期临床试验数据公布,该药物相比于传统的后线治疗,可以明显提高乳腺癌患者的生存率。   这是一项国际多中心3期随机对照临床试验,入组的都是已经接受过一线CDK4/6抑制剂联合常规的内分泌治疗药物耐药,甚至还接受过化疗的难治性晚期乳腺癌患者,477例患者1:1分组,一组接受新药Elacestrant治疗,对照组接受由主管医生结合患者病情开具的目前已经上市的最好的药物治疗。   结果显示:相比于目前已有的标准治疗,新药Elacestrant明显提高了患者的无疾病进展生成率,1年的无疾病进展生成率从9.4%提高到了22.3%,疾病进展风险下降了30%;而在合并ESR1突变的患者中,新药的出现可以将1年的无疾病进展生成率从8.2%提高到了26.8%,疾病进展风险下降了45%。   药物的副作用方面,3-4级不良反应的发生率新药组是7.2%,老药组是3.1%,新药最常见的不良反应是恶心(35.0%)、背痛(13.9%)、头痛(12.2%),不过绝大多数都是轻度的。 基于这样优异的3期临床试验数据,该药物预计很快将在国外上市,并在不久的将来引进到国内。此外,除了雌激素受体的降解剂,雄激素受体降解剂其实也已经正在研发中,目前一个候选的药物分子长这样: 参考文献 [1]. Elacestrant(oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapyfor Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase IIIEMERALD Trial.JClin Oncol. 2022 May […]

小D
「史上最难」癌症突变并不可怕:奥希替尼耐药后,癌细胞的8种死法!

「史上最难」癌症突变并不可怕:奥希替尼耐药后,癌细胞的8种死法!

2017年,第三代EGFR靶向药物奥希替尼正式登陆中国。这个重磅靶向药物彻底把中国肺癌靶向治疗带入了全新的时代。 EGFR突变是中国非小细胞肺癌患者最常见的基因突变类型,对于携带EGFR突变、接受第一代靶向药治疗后耐药,并且出现T790M突变的晚期肺癌患者,接受奥希替尼治疗后,中位无疾病进展生存时间到达了10个月左右,总生存期超过3年、4年的患者大有人在。 如今,奥希替尼更是直接获批一线用于EGFR突变的肺癌患者,给肺癌患者们带来了突破性的生存期获益。 如今奥希替尼在中国上市已经不短的时间了,一个迫切的问题开始不断萦绕在医生和病友们心头:如果奥希替尼耐药了,接下来到底该怎么办? 事实上,这是困扰所有医药研究者们的一个“老大难”问题。所幸,随着这些年的不断探索,这个难题正在被一个个全新药物与全新的联合治疗方案一一破解。接下来,我们就来看看奥希替尼耐药的“最强癌细胞”,究竟会有着哪种被消灭的“死法”: 1 奥希替尼缓慢耐药? 试试联合化疗来大幅延长生存期 联合方案是解决奥希替尼耐药的第一大“杀手锏”。说到联合治疗方案,化疗自然是第一梯队的联用对象。 国内顶尖肺癌专家韩宝惠教授曾牵头进行了一项临床研究: 研究纳入了99位被判定为缓慢耐药的EGFR突变并且正在服用靶向药物的患者,并将其随机分为两组,其中一组是在缓慢耐药期间采取靶向治疗联合化疗的治疗方案;另一组则是在缓慢耐药阶段继续采取单药靶向治疗,发现病情明确进展后,再更换化疗的靶化序贯模式。 结果显示,联合模式的无进展生存期要优于序贯模式,对比为7.7个月vs 5.7个月。而总生存期同样有较大优势,为20个月vs14.7月。积极进行联合治疗帮助EGFR缓慢耐药的患者死亡风险下调48%。 2 EGFR+血管抑制剂 抗癌组合中新的“黄金搭档” 血管抑制剂是我们最常见的癌症治疗药物之一。在肺癌治疗的临床中,贝伐单抗是被应用的较多的血管抑制剂,通常与化疗联合可以有效提升抗癌效果。 在奥希替尼耐药的患者中,奥希替尼+血管抑制剂阿帕替尼起到了出其不意的优异疗效,在2020年举行ESMO大会上,国内学者进行了一项临床研究显示:当明确肺癌患者使用奥希替尼发生耐药后,选择奥希替尼联合阿帕替尼联合方案仍有不错的治疗效果。相比直接更换化疗的患者无进展生存期大幅提升了2倍,达到了10.5个月(10.5个月vs4.5月)。 3 主病灶有效,出现新的寡转移灶? 试试靶向治疗+放疗! 在非小细胞肺癌临床治疗指南中,有一条治疗策略非常值得我们借鉴:如果肺癌在服用奥希替尼的过程中出现主要病灶始终保持稳定,但忽然出现新的寡转移灶时,可以考虑继续使用靶向治疗再联合局部治疗的方式,控制新出现的寡转移灶。 对于肺癌而言,更加适合的局部治疗方式无疑是放疗。因此,在主病灶控制稳定的前提下,联合放疗是控制耐药的一大有效手段。 4 试试一代和三代EGFR靶向药物 联合治疗 关于奥希替尼耐药的原因可能有很多,其中非常重要的一条就是出现了新的耐药突变。其中,C797S突变是非常重要的一项继发突变,突变比例可能占到约40%。 针对C797S突变,国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历:患者奥希替尼耐药之后出现了反式的C797S突变,通过联合一代EGFR靶向药物特罗凯,实现对肿瘤3个月的控制。 在这项病例分析中,患者首先经历了EGFR二代靶向药物阿法替尼和三代药物奥希替尼。服用奥希替尼过程中,患者出现了病情持续恶化,经医生判断后确认为奥希替尼耐药。随后,患者继续进行基因检测,发现了EGFR T790M和C797S突变,同时伴随EGFR19外显子缺失,而且T790M和C797S突变是反式结构。   接下来,患者使用了特罗凯和AZD9291的联合治疗方案。用药一周之后,患者的腹痛和乏力等不适的感觉就消失了,一个月之后肿瘤明显缩小很多,又达到了PR水平。 从这项被公布的患者案例看来,奥希替尼耐药后,积极进行新的基因检测可能会对后续的治疗方案有更好的帮助。 5 继发突变针对用药 克服癌症见招拆招 针对奥希替尼耐药,积极进行基因检测不仅可以发现C797S突变,采取针对性的用药措施,还可以发现更多可能出现的继发突变,并采取相应的靶向药物进行治疗。 上海肺科医院的周彩存教授在《CCR》杂志上发表了一篇重磅研究,周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候,对组织标本和血液标本,分别作了416个基因的测序分析。 研究发现,除了C797S突变以外,奥希替尼耐药以后还可能出现这些突变:PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等,各种常见的、不常见的肺癌驱动基因均有涉及,较为分散。 针对这些继发的突变,我们同样有着针对性的靶向药物: ● MET扩增:可以考虑奥希替尼联合MET抑制剂(如卡马替尼(Capmatinib)和特泊替尼(Tepotinib))。 ● BRAF突变:可以考虑奥希替尼联合BRAF抑制剂(达拉非尼+曲美替尼)。 ● RET突变:可以考虑奥希替尼联合RET抑制剂(selpercatinib,Loxo-292)。 ● KRAS突变:可以考虑奥希替尼联合KRAS抑制剂(sotorasib,AMG510)。 6 奥希替尼转化小细胞肺癌,化疗 奥希替尼耐药的肺癌,除了驱动基因发生变化以外,还有一定的可能性由肺腺癌转化为小细胞肺癌。癌症性质都发生改变,治疗方式自然也要随之变化。 奥希替尼耐药后,如何发现它有转化为小细胞肺癌的趋势呢?如果出现以下三种征兆,我们就要小心了: ○ 肿瘤标志物中NSE指标(小细胞肺癌特异性标志物)异常增高; ○ […]

小D
破解既往认知!PD-1抑制剂用于EGFR耐药的肺癌患者取得「神效」,联合治疗有效率最高达90.6%!

破解既往认知!PD-1抑制剂用于EGFR耐药的肺癌患者取得「神效」,联合治疗有效率最高达90.6%!

免疫治疗已经成为非小细胞肺癌的标准治疗方法之一,不过这个非小细胞肺癌前面还得加个限定词——“无可靶向驱动突变的”。换言之,有可靶向驱动突变的非小细胞肺癌患者,治疗的首选还是针对其突变的靶向治疗。 靶向治疗效果虽然很好,但几乎无可避免地最终会发生耐药的问题。接受靶向治疗后耐药的患者,能否回过头来去使用免疫治疗呢? 不久前的ESMO大会上,国产PD-1药物替雷利珠单抗公布了其治疗EGFR抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌患者的II期临床试验的首次中期分析数据[1]: 32位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者接受了替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的治疗,客观缓解率和疾病控制率分别达到了59.4%和90.6%。 1986年,美国生化学家Stanley Cohen获得了诺贝尔生理学或医学奖。他获奖的原因十分简单,发现了表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR),而后者正是如今肺癌靶向治疗中最重要的一个治疗靶点。 针对EGFR,科学家们首先开发出了吉非替尼和厄洛替尼这样的一代EGFR抑制剂。但无论吉非替尼还是厄洛替尼,它们都与EGFR的结合都不十分牢固,容易让癌细胞产生耐药性,于是便又有了阿法替尼等共价结合的二代EGFR抑制剂,却依然不能阻止耐药的发生。 后来科学家们发现,一代、二代EGFR抑制剂的耐药,60%以上都是T790M突变导致的,又针对这一突变体开发了以奥希替尼为代表的三代EGFR抑制剂。EGFR突变的肺癌患者无论是先用一代、二代的抑制剂再用三代抑制剂,还是直接使用三代抑制剂,大多都可以维持一年半以上的疗效[2],但最终肿瘤还是会耐药。 目前,三代EGFR抑制剂耐药的患者,以及因T790M突变之外原因对一代、二代EGFR抑制剂耐药的患者,基本处于无药可用的状态,只能选择化疗。而免疫治疗成为了他们一个新的希望。 EGFR发现者Stanley Cohen     本次试验一共招募了40位EGFR抑制剂治疗失败的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者,对他们使用替雷利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇进行治疗,4个治疗周期后改用替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗。首次中期分析时32人完成了首次疗效评估,被纳入了疗效分析。   这32位患者中有15人为女性,17人的突变类型是19外显子缺失,14人是21外显子L858R突变。17位患者在之前的治疗中使用过一代/二代抑制剂和三代抑制剂,并都发生了耐药。10位患者在之前还接受过抗血管生成治疗。   32位患者中,19人在治疗后部分或完全缓解,客观缓解率59.4%,仅有3人的病情出现进展,疾病控制率90.6%。   特别是在EGFR19外显子缺失的患者和既往接受过抗血管生成治疗的患者中,替雷利珠单抗联合治疗的效果十分出众,客观缓解率分别达到了70.6%和70.0%。   不同亚组的治疗效果 安全性上,全部40位患者中有37人发生了不同程度的治疗相关不良反应,13人发生了较为严重的治疗相关不良反应,7人发生了严重的药物相关不良反应。主要发生的不良反应包括白细胞减少、中性粒减少、血小板减少、脱发、皮疹和感觉迟钝。 研究人员表示,替雷利珠单抗单抗联合化疗已经在EGFR抑制剂治疗失败的人群中初步显示出有希望的疗效和可控的安全性。这一试验将继续进行,持续检测治疗的安全性和有效性。 参考文献: [1]. Han B, Tian P, Zhao Y, et al. 148P A phase II study of tislelizumab plus chemotherapy in EGFR mutated advanced non-squamous NSCLC patients failed to EGFR TKI therapies: First analysis[J]. […]

小D
两次实现完全缓解!这位患者轮番使用PD-1及PD-L1,究竟有怎样的奥秘?

两次实现完全缓解!这位患者轮番使用PD-1及PD-L1,究竟有怎样的奥秘?

PD-1抑制剂可以说是现今最为火热的癌症治疗技术了。 自2014年PD-1抑制剂首次在全球登录以后,癌症治疗才算得上是彻底迈入了真正意义上的“免疫时代”。2018年,中国也终于迎来了首个PD-1抑制剂上市,给国内的癌症患者们带来了治愈的曙光。 如今,距PD-1在中国的亮相有近4年时间了。在这短短几年中,癌症免疫治疗大大造福了我国癌症患者,在肺癌、肝癌等多种癌症中都已经成为一线治疗药物,真正让晚期患者的治愈成为可能。 然而,但凡是抗癌药物,总有一个避免不了的难题:耐药性。尽管PD-1有着种种优异的疗效,但很大一部分患者仍然会在用药1-2年的时间内出现耐药性的问题。 对于PD-1抑制剂的耐药,医学研究者们进行了非常多的探索,遗憾的是目前我们仍然没有一个标准答案。过去,咚咚推送过不少关于PD-1抑制剂耐药的探索方案: ● PD-1耐药有救了! 五项最新临床方案, 均可大幅提升耐药患者生存期 ● 双免疫治疗逆转PD-1耐药:这些细节,很重要 今天,我们给大家分享一个PD-1抑制剂治疗肝癌耐药后,换用PD-L1抑制剂联合其他综合治疗实现肿瘤再次完全缓解的案例。通过这个案例,我们也希望能探索出一条PD-1抑制剂耐药的解决思路来。 近期,中南大学附属湘雅医院研究团队在《免疫学前沿》杂志发表了一项病例报告:一例肝癌患者术后使用PD-1抑制剂治疗后,复发转移后,换用PD-L1抑制剂治疗后肿瘤完全消失,再次实现了肿瘤的完全缓解。 两次肿瘤完全缓解!特别是在PD-1抑制剂已经耐药的情况下再次实现了肿瘤的完全缓解,让这个病例颇具备了一些传奇色彩。 这位患者是一位49岁的女性,具有多年的乙肝病史,且从未接受过任何抗乙肝病毒治疗(这给我们的提示就是一定要注意防控乙肝,如果已经发现感染了乙肝,一定要进行抗病毒治疗,并定期体检)。 患者首先因为腹痛就诊,腹部CT检查示右肝占位,肝门区及腹膜后多个大小不一的转移淋巴结,同时甲胎蛋白(AFP,即我们常说的肝癌特异性肿瘤标志物)水平超过甚至高到超出了可以检出的上限值。经过PET-CT检查后,提示肝右后叶团块影,伴葡萄糖代谢增加,肝癌可能性大。 最终患者被诊断为:原发性巨大肝癌伴门静脉癌栓。 2018年8月29日,患者进行了右肝切除术,切除了病灶组织。值得一提的是,这位患者的肿瘤体积非常大,达到了12.1cm×11.7cm,已经堪比两个拳头那么大了,在临床上出现如此巨大的肝脏肿瘤也是相对少见的(再次提示我们定期体检的重要性)。 患者肿瘤病理 然而好景不长,就在术后的1个月,患者就在定期复查中发现肝脏出现多发结节,同时肝右静脉和门静脉左支出现癌栓,AFP指标再次飙升到了8221。 对于这种情况,毫无疑问是术后快速出现了复发。根据医生建议,这位患者于2018年9月21日开始使用索拉非尼进行治疗,并在2018年9月至11月期间进行了三次肝动脉化疗栓塞术(TACE),但2018年11月2日的CT扫描显示肿瘤仍在进展,出现了远端转移——肺部结节。 这个时候,患者第一次关键的选择来了:2018年,PD-1抑制剂首次在中国上市,于是患者从2018年11月2日开始使用帕博利珠单抗(即PD-1抑制剂K药联合仑伐替尼进行治疗,也就是我们常说的王牌搭档“王炸组合”)。“王炸组合”的效果非常明显,在用药3个月后,患者复查CT就已经显示肺部结节完全消失,AFP也由8221恢复到正常范围。 随后的用药后8个月以及用药后12个月,患者分别进行了影像复查,均显示病灶已经消失,AFP也始终在正常范围内。在临床治疗中,我们几乎可以宣布患者已经实现了完全缓解。 按理来说这个故事应该到这就结束了,但命运就是如此凑巧。 2020年2月,患者在复查时发现AFP再次升高,升至26.3。AFP的升高给患者带来了一丝阴霾,更糟糕的是随后的两个月内AFP持续升高,分别达到了46.63及134.5。患者这才意识到不妙,再次进行影像学复查,显示腹部出现了复发——淋巴结转移。 随后的治疗经过与第一次治疗时几乎一致:患者再次进行TACE治疗后效果不佳,经过与医生沟通,患者做出了第二个关键性的决定: 2020年6月2日,患者改用阿替利珠单抗(即PD-L1抑制剂)联合贝伐珠单抗的治疗方案,并于2020年7月10日和8月2日接受了放疗治疗。 在临床实践中,我们尚没有明确的研究支撑PD-1抑制剂耐药后可以使用PD-L1抑制剂继续治疗的相关数据,但这个决定确实对患者起到了力挽狂澜的作用。虽然患者在4个月后,也就是2020年10月因副作用停止用药,但在此时的影像学复查中,医生们惊奇的发现患者的肿瘤再次完全消失了。也就是说,患者取得了第二次的临床完全缓解。 祝福这位患者!先后两次实现临床完全缓解在临床上也算得上一个不小的奇迹,特别是在第一次治疗过后PD-1已经出现耐药的情况下。 当然,仅凭这位患者的治疗经过我们并不能直接认定是在PD-1抑制剂耐药后换用PD-L1抑制剂实现了惊天大逆转,毕竟在第二次的治疗中,患者还联合了血管抑制剂和放疗的手段,这些手段都是能有效增强癌症免疫治疗疗效的有效方式。   我们也希望通过分享这个案例,为更多医生及患者带来一些思路及参考,帮助我们更好的战胜癌症。     参考文献: [1]. Liu G, Zhou W, Li X, Guo L, He T, Zhao J and Gong L. Case Report: Complete Response of […]

小D
ALK靶向药的耐药机制有哪些?从最新分析结果看临床应对策略

ALK靶向药的耐药机制有哪些?从最新分析结果看临床应对策略

ALK融合能够得名“钻石突变”,一方面是因为突变频率较低,在非小细胞肺癌(NSCLC)中仅占约5%;另一方面就是治疗价值很高,携带ALK融合的晚期NSCLC患者,一线使用阿来替尼等二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药,有望实现长期生存。   其中,阿来替尼在ALEX等关键临床研究中取得了令人瞩目的治疗效果,中位PFS达34.8个月,5年生存(OS)率达62.5%[1-2]。 但即使新型靶向药物疗效出色,仍然不能治愈携带ALK融合的晚期NSCLC患者,多数患者最终会出现对靶向治疗耐药。对耐药机制进一步分析,有望找到更优的后线治疗方案,进一步延长患者生存。近期中国台湾学者发表的最新一项多中心、大样本研究,就揭示了阿来替尼、克唑替尼、劳拉替尼等不同ALK靶向药的耐药机制,有很好的参考价值。 不同靶向药物耐药机制有别,血检+组织活检能提供全面信息 由于ALK融合发生频率偏低,既往对ALK融合NSCLC患者耐药机制的分析,样本量都普遍偏小,且患者应用新药后治疗的中位无进展生存期(PFS)长,发生耐药往往会在起始治疗后的2-3年,想要长期随访分析耐药机制并不容易。 本次由中国台湾大学团队牵头开展的多中心研究TALKING-001[3],纳入88例接受克唑替尼、阿来替尼等五种不同ALK靶向药治疗的患者,样本量较为充足,患者整体基线特征和治疗史见表1,其中超过70%的患者接受过克唑替尼、阿来替尼治疗。 表1. 全部患者基线特征及治疗史 研究者采用二代测序(NGS)技术,对患者耐药后再次取到的活检样本,或外周血内的细胞游离DNA(cfDNA)进行分析,寻找可能的耐药机制,下面将逐个药物展开介绍: 01 克唑替尼 共32例患者在克唑替尼治疗耐药后接受NGS检测,其中25例患者接受克唑替尼一线治疗,中位起始治疗至治疗失败的时间(TTF)为8.9个月;4例(44%)组织活检样本和4例(13%)cfDNA样本检出可能的克唑替尼耐药机制,其中有5例患者发生ALK突变,2例为ALK-L1196M,ALK-I1171T/D1203N/G1269A+F1174L各一例。 图1.接受克唑替尼治疗患者的耐药突变情况 02 塞瑞替尼 共18例患者在塞瑞替尼治疗耐药后接受NGS检测,塞瑞替尼的中位治疗线数为3,意味着其主要用于后线治疗,3例(43%)组织活检样本和4例(22%)cfDNA样本检出可能的塞瑞替尼耐药机制,其中有4例患者发生ALK突变,为ALK-G1128A/G1202R/G1269A/I1171T+E1210K各一例。 图2.接受塞瑞替尼治疗患者的耐药突变情况 03 阿来替尼 共24例患者在阿来替尼治疗耐药后接受NGS检测,阿来替尼的治疗中位线数为3,同样以后线治疗应用为主,患者中位TTF为7.0个月,2例(33%)组织活检样本和4例(18%)cfDNA样本检出可能的阿来替尼耐药机制,其中有4例患者发生ALK突变,2例为ALK-G1202R,另有ALK-W1295C/G1202R+L1196M各一例。 图3.接受阿来替尼治疗患者的耐药突变情况 04 布加替尼 仅4例患者在布加替尼治疗耐药后接受NGS检测,布加替尼的治疗中位线数为2,患者中位TTF仅1.8个月,4例患者的cfDNA样本均未检出可能的耐药机制。 05 劳拉替尼 共18例患者在劳拉替尼治疗耐药后接受NGS检测,劳拉替尼的治疗中位线数为4,也是主要用于后线治疗,患者中位TTF为7.0个月,3例(33%)组织活检样本和2例(13%)cfDNA样本检出可能的劳拉替尼耐药机制,其中有2例患者发生ALK突变,均为ALK-G1202R+G1269A,另有两例患者检出旁路耐药(BRAF V600E/MET D1246N突变)。 图4.接受劳拉替尼治疗患者的耐药突变情况 从以上结果可以看出,接受不同TKI类靶向药治疗的ALK融合NSCLC患者,即使进行NGS检测,也只有39%患者在组织样本中,16%患者在cfDNA样本中检出可能的耐药机制,与既往研究报告的数据相符,而且耐药机制非常复杂、异质性强。 该研究检测出了ALK-L1196M/I1171T/D1203N等克唑替尼经典耐药突变;ALK-G1202R/G1128A等第二代TKI药物耐药突变;研究还检出多例ALK复合突变。 上述结果也基本是目前科学界对ALK融合靶向治疗耐药了解的缩影,本次研究发现的多为ALK相关耐药,但其实耐药机制还不止于此。针对复杂的耐药机制,个体化、精准化的管理应当是临床的必然选择。 ALK依赖性/非依赖性耐药,或需不同的处理策略 综合各项研究的数据来看,ALK依赖性耐药(ALK基因本身的再突变)约在1/3的克唑替尼一线治疗患者,以及约1/2的阿来替尼/劳拉替尼等第二、三代TKI治疗患者中发生,目前已知的耐药突变可分为守门突变(Gatekeeper mutation),溶剂前沿突变(Solvent-front mutation)等类型(见表2),此外还可能发生复合突变。 表2. 已获批ALK-TKI的常见耐药机制 而ALK非依赖性耐药或旁路激活耐药,可能涉及到MAPK、MEK等下游通路激活,EGFR、KRAS等平行通路激活,从NSCLC向小细胞肺癌(SCLC)的组织学转化等,与EGFR突变的靶向治疗耐药机制相似(见图5)。同时不同靶向药物的作用机制差异,也会影响耐药机制。 图5. ALK非依赖性耐药/旁路耐药机制 以第二代靶向药物阿来替尼为例,阿来替尼治疗ALK+NSCLC的中位PFS接近3年,患者5年生存率超过60%。有研究报告阿来替尼耐药患者中,检出ALK-G1202R、V1180L或I1171T/N/S等ALK耐药突变的比例可达53%[4],耐药机制相对明确。 随着明年布加替尼、劳拉替尼等产品在国内的上市,阿来替尼耐药后的治疗选择会更加丰富,这将进一步助力患者的长生存。此外,可能的旁路耐药机制还包括c-MET激活或MET和SRC共激活、YAP1激活、向SCLC转化、上皮-间质转化(EMT)等[5]。 图6. 阿来替尼耐药后的后线治疗策略 小结 由于不同靶向药物导致的耐药机制都有差异,想用随机对照临床试验寻找统一的后线治疗方案,对ALK融合患者而言并不合适,理想的未来发展应采用“篮式试验”思路,以NGS等先进检测手段寻找具体耐药机制,然后分入同一组中进行个体化、针对性的后线治疗,从而真正改善阿来替尼等靶向药物耐药患者的预后,让“钻石突变”更加名副其实。

半夏
最新进展!神药奥希用不了,耐药难题看免疫四联方案来解救

最新进展!神药奥希用不了,耐药难题看免疫四联方案来解救

所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面,就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关,所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南所推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限! 在刚刚结束的2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)中,就公布了ORIENT-31研究的最新数据,这是首次公布其中期数据结果!研究中的免疫联合方案表现十分出色,显著延长了中位PFS,与化疗组相比中位PFS:6.9个月vs 4.3个月! 会议上表明ORIENT-31 的3 期研究,已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。 该研究共纳入444例患者,均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC,其中共分为三种情况: (1)一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性; (2)一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展; (3)一线接受三代TKI治疗进展。 研究人员将患者按照1:1:1随机入组,分为3组: A组:信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂; B组:信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂; C组:两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。 主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期(PFS),次要研究终点包括总生存期(OS)、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率(ORR)和安全性等。 在意向治疗(ITT)人群中,信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS:6.9个月vs 4.3个月(HR=0.464,95%CI: 0.337-0.639,P<0.0001)。 信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗方案的ORR为43.9% ,而化疗组仅为25.2%;中位缓解持续时间(DoR)并没有很明显差异,分别为8.3个月和7个月。 安全性方面,无新的安全性信号。 最常见(≥25%)的治疗期间不良事件(TEAE)包括贫血、中性粒细胞降低、食欲不振、白细胞降低、恶心、虚弱;最常见(≥2%)的免疫治疗相关不良事件(irAE)包括甲状腺功能减退症、甲亢等。 表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用,与第一代 EGFR TKI 相比,第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处,临床上该如何派兵布阵一直未有明确结论,一线使用一代、二代还是三代也众说纷纭。EGFR突变人群之所以难治,可能因为其对免疫治疗不敏感,临床研究试验显示免疫单药治疗EGFR突变人群的获益十分有限! 信迪利单抗传奇故事 2018年12月下旬,信达生物旗下PD-1抗体药物信迪利单抗注射液通过优先审评的方式,历时255天获得了中国国家药品监督管理局(NMPA)的上市批准,用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。 今年2月以来,信迪利单抗在国内犹如开挂一般,先后又获批了3项新的适应症:治疗一线非鳞状非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌以及一线肝细胞癌,4项适应症的获批极大地提高了这款PD-1抗体药物适用的癌症患者群体。 另外,作为首款纳入国家医保目录的PD-1单抗药物,信达生物在保持先发优势的同时,施行了有竞争力的综合性市场推广策略、多线扩张了销售推广团队,最终提高了其在城市及医院的覆盖率及市场影响。

半夏
什么是肺癌MET基因异常?继发MET突变和原发MET突变有啥区别?

什么是肺癌MET基因异常?继发MET突变和原发MET突变有啥区别?

近年来,靶向治疗极大地改变了具有特定致癌突变肺癌患者的预后,例如,对于携带表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线或二线治疗,与标准化疗方案相比,靶向治疗延长了患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)[1]。而肺癌除了EGFR突变和ALK突变外,间质-上皮细胞转化因子(MET)基因成为了人们关注的新焦点。 早在19世纪80年代,MET便被鉴定为原癌基因。这一理念在19世纪90年代被广泛认可,除了NSCLC,MET通路异常还可以发生在乳腺癌、结肠癌、肾癌和胃癌等肿瘤中[1]。 然而,由于MET通路极为复杂,人们对它知之甚少,只知道它可以致癌,如何应对它却成了世纪难题。 众所周知,EGFR、ALK是肺癌中最经典的两个驱动基因,而MET通路异常不同于这两种突变形式,包括MET过表达、MET扩增、MET14号外显子跳跃突变以及MET融合这4个类型,也可以分为原发性基因异常和继发性基因异常两大类。通过多年的探索,研究者逐渐了解MET通路异常与肺癌的关系,并开发出了应对的药物,例如在今年刚刚获批的赛沃替尼[1]。 复杂的MET基因异常究竟是怎样的?原发性基因异常和继发性基因异常有什么区别?临床中如何用药?带着这些问题,让我们一起来了解MET通路异常吧! 原发性?继发性?傻傻分不清! 原发性MET基因异常主要包括MET扩增、MET14号外显子跳跃突变等,可以理解为是机体自身异常导致的。而继发性MET基因异常则多为EGFR突变患者使用EGFR-TKI治疗后,出现了获得性耐药。即本身是EGFR突变的患者,使用一段时间EGFR-TKI治疗后,发生了MET基因异常,从而导致了EGFR-TKI耐药,疾病发生了进展。此时继续使用原来的EGFR-TKI就无济于事了,需要改变治疗策略。 据报道,NSCLC中原发性MET扩增的概率为1%-5%,并且在预后较差的肺腺癌中更为常见。一些关于MET扩增NSCLC患者预后的Meta分析显示,MET扩增的患者OS更短[1]。 继发性MET扩增的概率为5%-20%,多发生在EGFR突变NSCLC患者使用EGFR抑制剂后。例如,在我们熟悉的AURA3研究中,83名接受二线奥希替尼治疗的患者,有19%出现了继发性MET扩增。而当奥希替尼作为一线治疗时,继发性MET扩增也是最常见的耐药机制,15%的患者出现了继发性MET扩增[1]。 可以看到,MET扩增可以是原发的也可以是继发的,因此在治疗之前首先要判断MET扩增是否是继发性耐药。 MET抑制剂可以应对 MET14号外显子跳跃突变 转移性肺腺癌中MET14号外显子跳跃突变的发生率为1.7%-4.3%,目前报道的MET14号外显子跳跃突变都为原发性突变,随着检测水平的提升,或许此数据可能还有修正。MET14号外显子跳跃突变在相对老年人群中更常见,并且与其他肺癌驱动突变相互排斥。MET14号外显子跳跃突变可能会发生在肺癌的不同主要组织学亚型中,例如腺鳞癌、肺肉瘤样癌(PSC)、腺癌和鳞状细胞癌。PSC是NSCLC患者群体中有一类独特的亚型,PSC患者的MET14号外显子跳跃突变率更高。据报道,PSC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%[2]。 MET14号外显子跳跃突变患者的死亡风险较高。以往此类患者以化疗和免疫治疗为主,但疗效并不理想。对于MET14号外显子跳跃突变的患者,该如何选择治疗手段呢?上海交通大学附属胸科医院陆舜教授的研究,为国人使用MET-TKI提供了宝贵的经验[3]。 研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性,组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的中国患者。患者年龄≥18岁,此前接受过至少一轮系统性治疗(或不耐受),且出现病情进展或不能耐受治疗毒性。在本研究中,患者接受接受赛沃替尼(体重≥50kg剂量为600mg,体重<50kg剂量为400mg)治疗,每日一次,21天为一个周期,治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示,在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中,疾病控制率(DCR)达到了82.9%,客观缓解率(ORR)为42.9%,中位PFS为6.8个月。且PFS在各亚组中都具有临床意义,ORR结果与既往治疗或肿瘤组织情况无关。在PSC人群中,ORR为40%,中位缓解持续时间为17.9个月,中位PFS为5.5个月;在脑转移患者中,ORR达47%,DCR达93%,中位PFS达6.9个月。这些结果体现了赛沃替尼良好的有效性及安全性。 同时,这也提示医务工作者,在腺癌、吸烟以及PSC等高危患者中进行MET检测,尽早发现MET14号外显子跳跃突变和使用MET抑制剂,可以取得较好的疗效,从而降低患者死亡风险。 MET过表达与MET重排 在NSCLC中,MET过表达的发生频率在22%-75%,且被认为是不良预后的因素。一项包含18项研究(5516名NSCLC患者)的Meta分析表明,MET过表达与死亡风险显著增加相关(HR=1.52;95%CI:1.08-2.15)[1]。晚期NSCLC患者MET过表达与EGFR T790M突变都与EGFR-TKIs获得性耐药相关。 当前,MET重排的发生率还是未知的。同时,非常遗憾的是,研究者也没有研发出还没有克服MET重排的药物。 该如何检测MET基因异常? 在全球迎接MET-TKI上市的时代,肺癌患者的MET基因检测显得十分重要。其实,目前临床上许多医生对MET基因检测的认识不足,包括在检测时机、方法和意义都不是很了解。免疫组化(IHC)是MET过表达的一种检测方式,临床上应该对患者进行IHC检查。对于MET14号外显子跳跃突变SA基因的检测,目前还是以DNA为基础的NGS为最常用的检测技术。 无论原发性MET通路异常,还是MET扩增引起的继发性耐药,作为医生都应该对MET通路异常进行严格定义、明确异常类型,这样才能让患者更好的接受精准的靶向治疗,实现MET通路精准治疗的突破。 参考文献: [1]Olivier Bylicki,Nicolas Paleiron,et,al.Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer:Evidence to DateOnco Targets Ther.2020;13:5691–5706 [2]Tong J H,Yeung S F,Chan A W H,et al.MET amplification and exon 14 splice site mutation […]

半夏
靶向耐药=穷途末路?PD-1单抗联合治疗挑战肺癌耐药性难题

靶向耐药=穷途末路?PD-1单抗联合治疗挑战肺癌耐药性难题

2021年10月15日,上海市肺科医院周彩存教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表了特瑞普利单抗(拓益)治疗肺癌治疗的新进展。该研究致力于回答两个重要问题:EGFR突变且靶向药物耐药的患者能从免疫疗法获益吗?哪些生物标记物可以预测免疫疗法对该类患者的疗效? 01 肺癌的靶向治疗   肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。2020年中国的肺癌病例数占新发癌症病例数的17.9%(81.6万),占癌症死亡病例数的23.8%(71.5万)。肺癌患者依然迫切需要新疗法。   在过去很长一段时间里,肺癌治疗采用的都是无选择性、但疗效及其有限的方法。直到2005年,吴一龙教授明确了EGFR突变和靶向治疗的关系后,人类开启了肺癌精准靶向治疗的时代。   EGFR是“表皮生长因子受体”的英文缩写。在中国人群中,约40%晚期非小细胞肺癌患者为EGFR突变阳性。当EGFR基因突变了,会使细胞不可控的增殖,最终导致肺癌的发生和发展。   那么抑制EGFR突变,是不是就可以治疗肺癌?是的,近年来靶向治疗发展迅速,肺癌患者的生存时间显著延长。   但是,患者吃了靶向药物,通常在一年后出现耐药。复发之后,该怎么办呢? 02 肺癌的免疫治疗 近20年来,肺癌治疗出现了两种突破性疗法——靶向治疗和免疫治疗。对于没有特定驱动基因突变的肺癌患者,靶向药物的治疗效果基本上很差,而免疫疗法则为他们提供了长期生存的希望。   2018年,两款全球明星药物“O药”与“K药”先后于2018年6、7月分别在中国上市。这一年,中国进入了肿瘤免疫时代。然而,进口药价格昂贵,怎么办?   2018年12月17日,首个国产PD-1药物、由君实生物研发的拓益获批在中国上市,这是由中国企业独立研发的创新药。随着国产免疫疗法的上市,PD-1药物的价格逐渐降低,中国患者也可以用得起好药了。   虽然免疫疗法的优点是具有持久性和低毒性,但PD-1药物的有效率约为20%。除了单药治疗,PD-1单抗与其他药物联合治疗是目前医学上的重要方向。   周彩存教授提出了一个重要的科学问题:先前接受EGFR抑制剂治疗失败的EGFR突变患者,会从PD-1抗体联合化疗中获益吗? 03 药企和医生致力解决耐药性问题 EGFR抑制剂已经成为EGFR突变阳性肺癌的一线标准治疗,但在接受一线治疗后,绝大部分患者都出现耐药。耐药患者如果存在T790M突变,可以使用第三代靶向药物(如奥希替尼)。   对于T790M突变阴性的患者,化疗仍是标准治疗,但患者接受化疗后,中位无进展生存期(PFS)只有4.4个月左右。因此,对于EGFR抑制剂治疗失败后T790M突变阴性的患者,存在一个迫切但未被满足的医疗需求。   要想解决重大医疗需求,需要基础研究、转化研究和临床研究的同心协力,才能共同推进医学的进步。   周彩存团队联合君实生物,聚焦这个未被满足的医学需求,开展了全国多中心的II期临床试验。该研究共入组了40例先前接受EGFR TKI治疗失败同时未伴有T790M突变的EGFR突变患者,探索了拓益联合化疗(卡铂和培美曲塞)的有效性和安全性。   近日,这项临床研究的结果发表在《信号转导与靶向治疗》杂志。 04 靶向耐药治疗的新突破   ① 疗效分析   拓益联合化疗显示出显著的抗肿瘤活性。截至2020年10月22日,中位随访时间为10.5个月。所有患者整体客观缓解率(ORR)达50.0%,疾病控制率(DCR)为87.5%。在36名(90.0%)患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期(PFS)和总生存期分别为7.0和23.5个月。在接受完整诱导治疗的患者中(n=29),ORR高达69.0%。 肿瘤大小相较于基线的最大变化,36名(90.0%)患者观察到肿瘤缩小   对于EGFR突变且靶向药物耐药患者来说,在无药可医的情况下还能取这么高的缓解率,真是重大利好。 ② 安全性分析   联合治疗方案安全可耐受。最常见的治疗相关不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、食欲下降、便秘和乏力。3级及以上免疫相关不良事件仅发生在2名患者(5%)中,包括1名皮肤毒性和1名肺炎。 ③ 生物标志物分析   生物标志物分析表明,PD-L1表达阳性患者有更高的生存率(61.9%比36.8%,P=0.204)、更长的中位生存期(7.6月比5.8月,P=0.424)。虽然这个数据暂时还没有统计学意义,但过往其他研究显示PD-L1是预测免疫疗法的标志物。目前,三期临床试验正在招募更多患者,期待更好的结果。 综合安全性和有效性的数据,对于EGFR耐药的肺癌患者而言,这个联合治疗展示了一个非常惊艳的数据。 […]

小D
癌症患者耐药后改用新药,老药还能继续吗?其中大有门道!

癌症患者耐药后改用新药,老药还能继续吗?其中大有门道!

靶向药、PD-1/PD-L1抗体,是近年来涌现出来的新型抗癌药物,这些新型生物药,连同化疗药,构成了中晚期实体瘤诊治的基石。 不过,靶向药和PD-1,即使一开始有效,一段时间以后,大多数病友也会发生药物耐药。当这类药物耐药后,最佳的治疗策略当然是二次活检然后进行二次基因检测、分子分型,寻找最合适的能破解耐药的新型靶向药或者新型免疫治疗药物。 比如第一代EGFR靶向药耐药后,应该尽快二次活检,进行基因检测: ● 假如检测发现有T790M突变,可以考虑更换为三代靶向药奥希替尼; ● 假如检测发现有MET扩增,可以考虑加用赛沃替尼。 再如PD-1抗体治疗耐药的病人,二次活检,分子检测发现LAG-3高表达,加用LAG-3抗体,是可选的治疗选择。 当然,对于大多数病友而言,没有条件进行二次活检,或者二次活检基因分型后没有发现后续针对性的生物药物可用。那么,接下来的治疗大概率就要换化疗了,这里面存在一个广大病友经常提问的话题:靶向药、PD-1等药物耐药后,又没有可以接替的新一代特异性靶向药或者免疫检查点抑制剂,接下来应该怎么办? ● 是直接把原来的靶向药、PD-1停掉,彻底更换为新药(一般为化疗药)? ● 还是应该继续使用原来的靶向药、PD-1,在此基础上加用新药? 原药留用+新药 vs 单纯换新药 到底哪个更好? 这个问题,十来年前就吸引了学术界的关注。第一代EGFR靶向药治疗肺癌的时代,吉非替尼、厄洛替尼耐药后,相比于直接换成化疗药,继续保留原来的吉非替尼/厄洛替尼并没有生存获益。   2015年,著名的IMPRESS研究结果出炉,一举终结了学术界在这个问题上的争议。265名吉非替尼单药治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者,1:1分组,一组直接换成化疗,一组留用吉非替尼同时加上化疗,两组所用的化疗方案相同,均为铂类+培美曲塞方案。前瞻性随访11.2个月后,结果揭晓:   两组的中位无疾病进展生存期完全一样,均为5.4个月,毫无差异;两组的客观有效率为32%和34%,也没有统计学差异。后续拉长随访时间之后,留用吉非替尼甚至对总生存期还有毒害作用,加用吉非替尼这一组的总生存期只有13.4个月,而单纯化疗组有19.5个月。   因此,在第一代EGFR靶向药时代,药物耐药后,假如二次活检、基因检测后没有发现新的特异性靶向药可以接力,那么直接弃用第一代靶向药,更换为化疗为主的传统治疗,是更好的治疗选择。   不过,不同药物,同样的问题,可能有不同的答案。近期的一些研究显示,对于更新一代的靶向药(比如第三代EGFR抑制剂)或者免疫治疗PD-1,药物耐药后,继续留用原来的药物同时加上新药,似乎是更好的选择。 比如,第三代靶向药奥希替尼(AZD9291),近期台湾省的专家们开展了一项多中心回顾性研究,纳入的是那些奥希替尼二线治疗耐药的晚期EGFR突变的肺癌患者。 134名确诊晚期EGFR突变非小细胞肺癌的病人,首先接受了第1代或者第2代EGFR靶向药治疗,耐药后二次活检证实有T790M突变,然后开始吃奥希替尼,经过一段时间后,110名患者又出现了对奥希替尼的耐药。这个时候,有60名患者还有机会接受后续的治疗(其他病人由于疾病进展身体吃不消后续治疗或者由于经济因素无法继续治疗等),其中42名患者单纯接受了化疗,18名患者继续留用奥希替尼同时加上了化疗。 结果显示:留用奥希替尼这一组,生存期更长——奥希替尼耐药2年后,两组的生存率分别是16.7%和4.8%,差异显著。 而在PD-1抗体免疫治疗时代,已经有众多大型回顾性研究显示,当PD-1抗体治疗耐药后,继续使用PD-1抗体同时联合其他治疗,相比于直接放弃PD-1抗体更换为其他治疗,生存期更长。 比如一项来自欧洲的单药PD-1抗体K药治疗PD-L1强阳性的晚期非小细胞肺癌的多中心回顾性研究,纳入974名患者,中位随访15.8个月后,678名患者疾病已进展,后续有299名患者接受了二线治疗,相比于直接更换为其他方案的患者,留用K药的患者,后续的生存期明显更长;尤其是那些留用K药并对寡进展部位进行了局部治疗的病友,疗效最好。 参考文献: [1]. Survivalbenefit of osimertinib combination therapy in patients with T790M-positivenon-small-cell lung cancer refractory to osimertinib treatment. Lung Cancer.2021 Aug;158:137-145 [2]. GefitinibPlus Chemotherapy Versus Chemotherapy in […]

小D
癌症患者『无药可用』?抗癌治疗后再次出现敏感突变,靶向治疗显神效

癌症患者『无药可用』?抗癌治疗后再次出现敏感突变,靶向治疗显神效

靶向治疗,高效、低毒,已经问世二十多年,造福了成千上万的肿瘤病友。不过,靶向治疗有一个始终并未完全解决的难题,那就是:绝大多数晚期癌友,经过靶向药治疗后,经过一段时间后,都会出现药物耐药。 因此,最常见的治疗模式,是这样的: 一开始确诊为晚期的肿瘤病友或者根治性治疗后复发转移的病友,先进行全面的基因检测、分子分型等分析,看看病人是否携带有某种敏感突变(或者看看病人是否没有某种预示着靶向药耐药的耐药突变),从而判断病人是否适合接受靶向药治疗。(比如EGFR突变适合奥希替尼,ALK突变适合阿来替尼,HER2扩增适合曲妥珠单抗;而没有携带RAS突变、BRAF突变是肠癌使用EGFR单抗的反选条件) 一旦经过全面分析后,判断病人适合接受某种靶向药,病人如果不考虑经济因素等其他理由,就会开始接受相应的靶向治疗,经过或长或短的一段时间后,靶向药出现耐药、肿瘤开始反弹、疾病进展。 这时候,大多数医生会再次安排基因检测、免疫组化、FISH等检测,尝试查找耐药突变。因为,一旦如果能找到相应的耐药突变,或许还有机会尝试更新一代的靶向药或者联合其他专门针对耐药突变的靶向药,这样患者可以再一次获得使用靶向药的机会,从而提高疗效、延长生存期。 这方面,最典型的就是晚期肺腺癌。假如一开始有EGFR突变,患者首选了第一代、第二代靶向药,使用1年后出现药物耐药;这时候医生推荐二次活检或者液体活检,看看是否有耐药突变,尤其是是否有T790M突变,假如的确有这个经典的耐药突变,患者就可以换用第三代靶向药奥希替尼,从而又可以获得一段平均为10个月的无疾病进展生存期。 当然,现在越来越多的病人,一开始查出来有EGFR突变,就直接使用第三代靶向药奥希替尼(因为这样做,副作用更小、总生存期更长),平均管用2年左右后,药物出现耐药。 接下来,怎么办呢?不是就没有解药了!还是可以二次活检或者液体活检,基因检测,看看是否有某些已经有针对性靶向药的耐药突变(比如MET扩增、BRAF突变、ALK突变、KRAS突变、HER2扩增),假如的确有这些耐药突变,那么联合使用奥希替尼和针对性的靶向药,就是一个非常好的解决方案。 比如,那些一线奥希替尼治疗后耐药,出现MET扩增的病人,可以考虑奥希替尼+已经在国内上市的沃利替尼。去年《柳叶刀.肿瘤学》杂志上公布的临床研究显示,138位MET扩增且EGFR靶向药治疗失败的患者,接受奥希替尼+沃利替尼治疗后,有效率高达48%,中位无疾病进展生存期为7.6个月,比化疗的疗效好不少,而且副作用小很多。 当然,以上介绍的都是常规的思路。那么,有的病友会问了,假如晚期肿瘤病友,一开始基因检测就提示没有敏感突变,甚至直接就是耐药突变,而且这种耐药突变还没有针对性的靶向药上市,那么这种病人可以硬着头皮使用靶向药么? 这个答案肯定是否定的。比如没有EGFR敏感突变的病人,哪怕一上来盲试第三代靶向药,有效率都低于5%甚至低于3%;同理,一开始就携带有RAS突变肠癌病人,硬要上EGFR单抗,不仅没有生存获益,甚至会让生存大打折扣。这个问题,基本没有讨价还价的余地。 那么,病友们还有一个问题,一开始没有敏感突变甚至是对抗性的耐药突变的病人,先去接受化疗、免疫治疗、广谱的抗血管生成药物,一段时间后,是否有可能转变成有敏感突变的病人,或者让对抗性的耐药突变丢失,转变成可以接受靶向治疗的幸运病人?这个问题,一直以来,多数专家认为是很难的,甚至几乎不太可能的。 不过,近期的研究显示:一开始的对抗性耐药突变,经过一段时间治疗后,还是有一定可能性被洗脱的,从而变成可以使用靶向治疗的病人。 比如一开始RAS突变的肠癌,接受一段时间的化疗或者贝伐单抗联合化疗后,有可能变成RAS野生型的肠癌,从而适合接受EGFR单抗治疗,最终获得较长的生存期。 近期,日本国家癌症中心的专家就报道了几个这样幸运大反转的案例。 第一个案例是一个45岁的男性,晚期KRAS突变的直肠癌,接受了标准的4线联合治疗后,由于直肠肿瘤疼痛难忍,医生安排了一个姑息性质的原发灶切除,结果切下来的肿瘤基因检测发现已经变成了KRAS野生型。于是,抱着试一试的心态,这个病人接受了EGFR单抗爱必妥联合化疗,结果肿瘤明显缩小,疗效维持了7个多月。 第二个案例是一个61岁合并肝转移的乙状结肠癌患者,第一次基因检测就发现KRAS突变,所以一开始接受了标准的贝伐联合化疗后切除了原发灶,但是肝转移灶一直在增大,后续又尝试了肝动脉泵化疗等多线治疗,依然耐药。走投无路了,医生切除了一个腹腔淋巴结,做全面的基因检测,结果发现KRAS变成了野生型。于是,也是抱着试一试的心态,尝试了EGFR单抗爱必妥联合伊立替康,肿瘤明显缩小,目前疗效一直维持。 第三个案例是58岁肠癌患者,一开始接受了根治性手术,术后标本提示是KRAS突变。患者术后并未接受辅助化疗,结果2年后出现肝脏转移,这个患者选择接受肝脏的放疗+全身化疗以及微波消融治疗,然后把转移的肝脏切除了。切下来的肝转移癌,基因检测提示KRAS变成了野生型。不过,这个病人并未尝试EGFR单抗,还是老老实实选择了贝伐联合化疗,2年后出现了肺转移,肺转移穿刺活检,第三次基因检测发现,肺转移灶有KRAS突变。同一个病人,三个不同部位的病灶,KRAS状态变来变去,的确是一个非常有趣的案例。 事实上,一开始是KRAS突变的肠癌,经过一段时间的化疗或者贝伐联合化疗后,再次进行穿刺活检或者液体活检,基因检测后,大约会有一半左右的病人出现KRAS突变的洗脱,尤其是那些经过灵敏度极高的基因检测手段都无法再次检测出KRAS突变的病人,这时候选择尝试一下EGFR单抗,有效率还是不错的。   针对这些发生了幸运大反转(确诊时对抗性的耐药突变被洗脱)的肠癌病人,德国、西班牙、法国、意大利等欧洲国家,都在开展正式的临床试验,探索在这类患者中,尝试利用EGFR单抗联合化疗治疗这些难治性的患者,让我们期待这些大大小小的临床试验,给我们带来更多好消息。     参考文献: [1]. NeoRASwild-type in metastatic colorectal cancer: Myth or truth?-Case series andreview of the literature.Eur J Cancer. 2021 Aug;153:86-95.  doi: 10.1016/j.ejca.2021.05.010. [2]. Osimertinibplus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-celllung cancer […]

小D
奥希替尼耐药后束手无策?六大处理方案最新最全汇总!

奥希替尼耐药后束手无策?六大处理方案最新最全汇总!

最近发现平台的很多患者社群种有很多病友在咨询:奥希替尼耐药怎么办?确实,作为三代的EGFR靶向药物,奥希替尼逃不了的宿命——耐药。奥希替尼耐药后的处理对于后续生存获益的延长非常重要,今天小编就给大家整理奥希替尼耐药机制及解决的最新总结,希望给病友及临床处理带来一定的思考。 一、奥希替尼耐药机制 在处理奥希替尼耐药之前,首先了解下,目前临床上使用奥希替尼的方式主要有两种情形: 在疾病初诊时,检测发现EGFR敏感突变(19del/L858R),第一个治疗药物就用奥希替尼,称为奥希替尼的一线治疗。 确诊EGFR敏感突变的晚期肺癌后,首次使用了一代/二代EGFR靶向药,比如易瑞沙、特罗凯等,耐药后测得T790M阳性,再改用奥希替尼,称为奥希替尼的二线治疗。 既往研究发现,不同线数下使用奥希替尼,耐药的机制虽然整体相似,但二线耐药相对更复杂。 一线和二线都有相似的主要耐药机制,即MET扩增和C797S。 一线奥希替尼耐药后不会出现T790M的继发突变。 二线奥希替尼耐药的继发基因改变,无论是EGFR原位的或其他基因的旁路激活,类型都更复杂一些,甚至多种同时存在。 二线奥希替尼耐药后可能会出现向小细胞肺癌和肺鳞癌转化的可能,发生率在4%左右。 二、六大奥希替尼耐药处理策略 奥希替尼耐药后首先可根据疾病进展的状态,针对性的处理。 01 缓慢进展,可以继续用奥希替尼,配合局部治疗 研究显示,奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展,这些患者继续服用9291,配合上局部治疗,还能获益。因此,对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者,可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼: ①无症状进展; ②有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等);③有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。 02 基因检测,找出耐药突变,针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后,机体出现快速进展的情况,请迅速进行基因检测,根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1.C797S单发突变,使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼,耐药后一般不会出现T790M的突变,但会发现C797S的单发突变,因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的,也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感,临床处理相对容易。 2.C797S与T790M的顺式突变,目前仍在研 T790M和C797S同时出现,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗,有国内案例报道。 一肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后,出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。 3.C797S与T790M的反式突变,1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现,位于相对面的染色体上,治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。 真实案例介绍:上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。 详细内容可点链接:陆舜教授新发JTO个案:生存期五年,奥希替尼耐药后C797S反式突变国内治疗成功案例报道 4.继发MET扩增,EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼,MET扩增的比例大致相同,15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。 比如沃利替尼联合奥希替尼,在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%,DCR(疾病控制率)为69%,中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。 此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5.其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增,奥希替尼耐药后出现其他旁路激活,可以用相应的联合治疗方案,有部分的文献报道,都有一定的疗效。 6.继发EGFR点突变:可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外(解决方案以上提过),还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往有不少案例报道。可点击以下链接查看详情。 奇!奥希替尼耐药后检测出这几种突变,竟可用回1/2代! 03 基因检测后,无可针对的耐药靶点出现,可选用新联合方案或安罗替尼 1.先转归化疗,灵活用药,可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%,中位PFS有4.4个月。除了常规化疗,研究显示间插治疗及再挑战(TKI耐药后穿插了其他方案后进展,再次用回之前用过的TKI)靶药的方法也有一定的临床疗效。 2.安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间(OS),9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS,5.37个月 vs 1.40个月。亚组分析显示,EGFR患者用安罗替尼治疗也可以取得显著的PFS和OS获益。目前也已经进入医保,可报销。 3.免疫治疗不做常规推荐,可联合化疗或筛选适用人群 对于有EGFR突变的患者,PD1/PDL1不做常规推荐,原因是这类人群用免疫药物的疗效低,并且容易出现超进展。但也有研究发现,对于PDL1高表达及吸烟的EGFR突变患者是免疫获益人群。整体来说虽然PD-1/PD-L1单药不做EGFR耐药后的推荐,但是免疫联合化疗或者抗血管生成药物在治疗EGFR耐药的患者中也取得不错的疗效。 4.阿法替尼+西妥昔单抗 NCCN指南推荐,阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR耐药的处理方案。 5.奥希替尼加量:一般从80mg/天→160mg/天 适用于无可针对新靶点,通过增加体内药物浓度杀伤肿瘤,特别是脑软膜转移的患者。 […]

半夏
精准检测、妙用老药:难治性晚期癌症,有救了

精准检测、妙用老药:难治性晚期癌症,有救了

针对EGFR突变研发的小分子靶向药,吉非替尼、厄洛替尼,是人类有史以来研发出来的最早的、针对实体瘤的高效、低毒的靶向药。时间上比这两个药物更早的格列卫,最初是治疗白血病的;另一个时间上更早的靶向药赫赛汀,是一个需要静脉注射的大分子药物。 吉非替尼、厄洛替尼问世,至今已经有20年的历史,已经成为晚期EGFR突变的肺癌患者,最熟悉的药物。不过,由于疗效更好、生存期更长、副作用更小的第三代EGFR靶向药的上市,目前吉非替尼、厄洛替尼在肺癌中的应用空间越来越小,大有“英雄迟暮”的意味。 然而,话不能说的这么绝。这些久经考验的老药,正在其它常见实体瘤中开疆拓土,甚至在精准检测的指导下,时不时给人带来意想不到的惊喜。比如,近日,上海肿瘤研究所的教授们就在《自然》杂志上发布了一项振奋人心、举世瞩目的晚期肝癌治疗新突破。 不可手术的中晚期肝癌,以介入、射频、放疗等局部治疗联合药物治疗为主要治疗手段,药物治疗上主要是PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫治疗,以及以仑伐替尼、瑞戈非尼、贝伐单抗为主的抗血管生成的靶向药,目前最流行的的一线治疗就是让这两类药物强强联合,比如PD-1抗体K药联合仑伐替尼组成的“王炸组合”,或者国产的PD-1抗体达伯舒联合国产的贝伐单抗达攸同组成的“双达组合”……不过,针对这些药物的耐药不断发生。 到底是什么原因导致了中晚期肝癌患者对现有的靶向药耐药,一直以来是困惑学术界的难题。 这一次的重磅研究,经过精细而严谨的分析发现:EGFR信号通路代偿性激活,是仑伐替尼治疗中晚期肝癌耐药的重要原因。体外细胞和动物实验均提示:对于由于EGFR信号通路代偿性激活而导致药物耐药的肝癌患者,联合使用仑伐替尼和吉非替尼,可以破解耐药。 基于上述体外研究的成果,上海仁济医院的教授启动了一项小规模前瞻性临床试验,招募那些仑伐替尼治疗耐药(大部分是PD-1抗体也耐药)且EGFR高表达的中晚期肝癌患者,接受仑伐替尼联合吉非替尼治疗,12名患者入组并接受了治疗,结果显示:4名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 下图展示了两位联合治疗后,肿瘤大幅度缩小的成功案例: 仑伐替尼单药或联合PD-1抗体治疗中晚期肝癌,有效率不足50%,也就说超过一半的患者对目前已有的治疗是无效的。对于这类患者,检测一下EGFR表达,免疫组化几百块钱就能做,对于那些高表达的病人,或许仑伐替尼联合吉非替尼这样两个老药的新组合,是值得尝试的新方案。 除了肝癌,事实上,食管癌里,也有部分患者,对吉非替尼是敏感的。 十几年前,曾经有一项入组了450名患者的国际多中心三期临床试验,对比吉非替尼500mg和安慰剂治疗晚期难治性食管癌患者的疗效,结果整体而言,试验是失败的,吉非替尼并未延长难治性食管癌患者的中位总生存期。 不过,对其中340名可以获取足够多肿瘤样本的受试者,进行了EGFR表达量的检测后,临床试验数据再一次分析后发现:那些EGFR高表达或者EGFR基因扩增的中晚期食管癌患者,或许是能从吉非替尼治疗中获益的。 292名顺利完成EGFR检测并且有明确结果的患者中,有59名患者是EGFR高表达/扩增的,在这59名患者中,吉非替尼相比于安慰剂明显提高了治疗的控制率(37%vs 14%)、延长了生存期(1年生存率13% vs 0%)。 从这项研究中,我们可以发现大约20%的食管癌患者是EGFR高表达或基因扩增的,这部分患者在其他治疗均失败后,或许值得试一试吉非替尼这个老药。不过,前提还是一样的,标准治疗失败、精准检测后明确是EGFR高表达或基因扩增。 参考文献: [1]. EGFRactivation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature. 2021 Jul21.  doi: 10.1038/s41586-021-03741-7 [2]. Gefitiniband EGFR Gene Copy Number Aberrations in Esophageal Cancer. J Clin Oncol. 2017Jul 10;35(20):2279-2287.  

小D
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