再次看到“临床招募”这块咚咚肿瘤科的金字招牌，想必大家都能明白今天的主题：推荐优秀临床药物，帮助咚友免费入组临床试验。 不熟悉的癌友可以点击下面文章链接： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 对明确了获益机会的患者而言，临床实验可能是最佳的治疗方案。特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多情况下使用试验用药已经等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，我们正在开展符合条件的患者免费参与下述各个药物的临床试验组，符合相应条件报名后即可入组，免费使用相关临床药物。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。根据下方临床招募信息，各位咚友可以添加文章下方咚咚临床招募助手进行咨询，了解入组条件及进行临床报名。 肺癌 第三代EGFR抑制剂艾氟替尼：也就是我们称呼的AST2818，它对易瑞沙/特罗凯/凯美纳耐药后T790M突变的肺癌患者疗效优越，被称为“国产版9291”（国产新药艾氟替尼：中国骄傲，惊艳世界舞台，控制率95%创新高！）。 VEGF单抗IBI305（抗肿瘤内血管异常生成）、国产PD-1抗体BGB-A317、MET抑制剂等药物都是本次咚咚招募平台储备的肺癌临床项目，可针对不同的肺癌突变情况选择。 NK/T淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤 NK/T淋巴瘤侵袭性高、预后极差。一直以来，NK/T淋巴瘤的治疗特别是晚期复发病例是淋巴瘤领域的难点及挑战之一，到目前都没有解决。NCCN指南对于这一类治疗的推荐，都是以基于门冬酰胺酶/培门冬酰胺酶的多样联合的治疗策略，但两年生存率在40~50%，效果并不理想。从目前短期疗效上看，PD-1抗体是复发难治的NK/T淋巴瘤非常有希望的一个药物，只不过病例太少，缺乏数据支持，是偶然还是必然，仍需大规模人群的临床试验和长期观察。 霍奇金淋巴瘤刚刚被发现的时候，是使用手术治疗，治愈率是0，因为淋巴瘤是全身系统性疾病，是没法切干净的。2016年5月17日，FDA加速批准了PD-1抗体Opdivo用于接受了自体造血干细胞移植及移植后用了Adcetris (brentuximab vedotin)但出现疾病进展的cHL患者。此次加速批准是基于两个临床试验的合并分析：在95名cHL患者中，有效率（ORR）高达65%，包括7人肿瘤完全消失，完全缓解率7%；55人肿瘤大部分消失，部分缓解率58%。 淋巴瘤对免疫治疗的响应程度高于其他癌种，对于没有明确治疗方案的淋巴瘤患者而言，可以考虑参与临床试验使用PD-L1抑制剂（PD-1再开新天地，下一站罕见淋巴瘤！）。 SKY抑制剂：存在SKY特定突变的淋巴瘤患者可以参与该临床试验，服用对应靶点的临床药物。 肺癌、淋巴瘤、肉瘤等患者在首页“伙伴”中联系“小青”。 肝癌 PD-1抑制剂Keyturda：大名鼎鼎的“抗癌神药”PD-1抑制剂Keytruda同样对肝癌有非常优越的疗效，是肝癌近年来最重要的治疗药物之一； 除Keyturda外，国产PD-1抑制剂同样在临床数据中对肝癌有优异表现，在本次更新的临床药物中纳入了针对肝癌患者的国产PD-1抑制剂。患者可根据入组条件，选择不同的PD-1抑制剂实验组进行免疫治疗； VEGF抑制剂雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是近年来除贝伐单抗外最成功的血管抑制剂，血管抑制剂对肝癌的治疗作用非常重要，对于肝癌而言，雷莫芦单抗的临床数据更优于贝伐单抗。 肝癌、胆管癌、胰腺癌等患者在首页“伙伴”中联系“小红”。 甲状腺癌 索凡替尼：VEGFR/FGFR抑制剂，这部分靶点是甲状腺癌最常见的靶点之一，而索凡替尼也是近年来甲状腺癌领域最重要的靶向药物之一。 食管癌、胃食管交界癌，胃癌 PD-1/PD-L1抑制剂：作为广谱抗癌药，PD-1/PD-L1抑制剂对食管癌、胃癌均具有优越的疗效。在PD-1/PD-L1抑制剂对食管癌、胃癌的临床试验中，特定患者的无进展生存期及总生存期均大幅提升。可根据不同的入组条件确定参与临床项目。 VEGFR抑制剂：血管抑制剂是食管癌、胃癌重要的治疗方式。雷莫芦单抗是近年来除贝伐单抗外最成功的血管抑制剂，对于食管癌及胃癌而言，雷莫芦单抗的临床数据更优于贝伐单抗。 PARP抑制剂：PARP也是食管癌、胃癌的重要靶点，可用于维持治疗及防止病情复发。 头颈鳞癌 PD-L1抑制剂：BAVENCIO(Avelumab)是辉瑞和德国默克联合研发的PD-L1抗体药物。既往没有接受针对晚期SCCHN的治疗，适合接受以根治为目的的CRT治疗。 乳腺癌 HER2抑制剂：HER2/PR/ER是乳腺癌患者最重要的三个指标，而其中又以HER2靶点最为常见与重要。对于存在HER2突变的乳腺癌患者，使用HER2抑制剂能大幅延长疾病进展，增高生存期。 CDK4/6抑制剂：CDK4/6突变是近年来乳腺癌靶向治疗取得的最重要突变，此项目针对早期复发风险高的乳腺癌。 卵巢癌 PARP抑制剂：BRCA是卵巢癌最重要的突变靶点，而针对它的靶向药也成为了治疗卵巢癌的“抗癌神药”。对国内BRCA突变患者而言，上市的PARP抑制剂奥拉帕利经济负担较重，参与临床试验是较好的选择（BRCA突变：解决癌症“定时炸弹”，国产新药正当时！）。 膀胱癌 MetAP2抑制剂：可以用于灌注后防止膀胱癌的复发。 […]
免疫联合疗法再获美国FDA突破性药物认可，这次是PD-L1抗体Tecentriq（T药）联合贝伐，针对难治肝癌，有效率65% 虽然这已经不是大新闻了，但还是得说一说：在相继拿下非小细胞肺癌和肾癌适应症之后，免疫联合疗法又在肝癌领域秀了下肌肉，那么，联合疗法的下一个目标会是谁？ 是星辰大海。 毫无疑问，PD-1/PD-L1抗体是这几年肿瘤治疗领域最大的进展。已经有越来越多的患者获益：恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1/PD-L1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望：针对多种肿瘤都有效果；相比于其它药物，副作用比较小；一旦有效，不容易耐药。因此，有人称之为“抗癌神药”。 但是，针对大部分实体瘤，单独使用PD-1/PD-L1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题。 一个最简单的策略就是联合治疗，比如联合放疗、化疗或者靶向治疗。其中，部分联合疗法已经获得成功，有效率更高： PD-1联合化疗：针对晚期非小细胞肺癌患者，PD-1/PD-L1抗体联合化疗比单独使用化疗，有效率更高，生存期更长，死亡风险可降低50%。参考：未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！；PD-1联合治疗开辟新领域，肺癌患者再添抗癌利器！ PD-1联合仑伐替尼：针对晚期肾癌患者，PD-1抗体Keytruda联合仑伐替尼（E7080），有效率高达83%，已获得FDA突破性药物地位。参考：PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？ PD-1联合CTLA-4：针对预后较差的晚期肾癌患者，PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy，有效率高达42%，包括9%患者完全消失；而传统靶向药舒尼替尼有效率只有27%。参考：权威发布：9%患者肿瘤完全消失，双免疫联合疗法大获成功！ 最近，PD-1/PD-L1抗体联合治疗领域再传捷报，这次是针对的是肝癌： 罗氏最近宣布，鉴于出色的临床数据，美国FDA决定授予PD-L1抗体Tecentriq联合贝伐单抗突破性药物地位，针对晚期肝癌患者，有效率65%。 这个临床试验代号为GO30140，主要是评估PD-L1抗体Tecentriq联合贝伐单抗在未经治疗的肝癌患者中的安全性和有效性。 临床设计： 招募43位晚期未经系统治疗的晚期肝癌患者，接受1200mg Tecentriq和15mg/kg的贝伐单抗，3周一次。 临床数据： 有效率：在23为可评估的患者中，14位患者的肿瘤缩小超过30%，客观反应率高达65%；还有5位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达83%。具体如下，绿色柱子代表14位达到客观缓解水平的患者。 有效持续时间：肝癌的靶向药大部分都是血管抑制的药物，比较容易耐药，有的咚友反映，有些药物可能三个月就开始耐药了。在这个临床试验中，研究人员专门分析了这14位有效患者的持续时间，发现其中10位患者的疗效持续了6个月，包括3位患者疗效持续了12个月，具体如下图。所以，相比于一般靶向药单独使用，这种免疫+靶向的疗法或许可以延长肝癌患者的有效持续时间。我们更期待这个临床试验的后续更新数据，进一步地验证这个“美梦”。 副作用：常见的副作用包括食欲减退、疲劳、皮疹和蛋白尿等，总体安全可控。注意，这个临床试验出现了2位患者死亡的情况，不过研究人员认为这个治疗无关。 随着更多的临床试验数据公布，我们相信免疫联合疗法会显示出更多优势，也期待更多癌症患者能够受益。 最后，继续为大家送福利，咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体单药或者联合治疗的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下文的介绍联系我们，从入组到用药，全程免费！参考：临床招募丨神药天价？25个更高效的临床新药免费用，这几类癌症不容错过！ 参考资料： https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2018-07-18.htm
等了十年，终于有一款抗癌药可以提高中国肝癌患者生存期 中国癌，不再可怕 肝癌，中国最具特色的癌症类型，死亡率极高，又被称为“中国癌”。我们以全球18.5%的人口，认领了全球每年超过50%的肝癌新发病例。根据权威调查数据： 2015年，我国预计新发47万肝癌患者，男性占34万，女性13万；针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一。 或许，不少人还记得这位长者——傅彪，一个总是在荧屏中给大家带来欢乐的“老好人”。2004年，傅彪确诊晚期肝癌，仅仅一年之后，他就永远地离开了我们。可以说，傅彪的离开是中国肝癌严峻形势的缩影。 肝癌靶向治疗：虽不尽人意，却无可奈何 跟其他癌症一样，对于早期肝癌，可以直接手术切除，这也是唯一可能治愈的方法。但大部分患者确诊就是晚期，失去手术机会，只能通过介入、射频消融等局部治疗和化疗以及靶向治疗等手段进行治疗。 可惜的是：肝癌患者唯一可选的靶向药是多吉美（索拉非尼），一个2007年批准的“老药”。 三期临床数据显示：单药多吉美的有效率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月）[1]。不少国内的患者和医生也反映多吉美的效果不好，手足综合征的副作用很大，用了之后患者的生活质量得不到保证。 没办法，11年过去了，肝癌靶向治疗依然是原地踏步，油盐不进。 不过，这种情况很快就会被改变。 仑伐替尼：彻底改变肝癌“缺医少药”的状况 仑伐替尼曾被称为E7080/乐伐替尼，英文名Lenvatinib。它是一个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET等，由日本卫材（Eisai）公司研发。 毫无疑问，仑伐替尼注定是肝癌治疗史上的里程碑式药物，尤其是针对中国肝癌患者。从一期临床数据到三期临床公布，仑伐替尼只用了2年半。 2015年10月，仑伐替尼公布针对肝癌的一期临床数据[2]：招募20位标准治疗失败的晚期肝癌患者，使用仑伐替尼治疗，其中14位患者肿瘤都有缩小，包括3位患者肿瘤明显缩小，客观缓解率15%，具体数据如下图。 （Ikeda, M., et al, 2016） PR（部分缓解）是指肿瘤缩小至少30%，PD（进展）是指肿瘤增大至少20%，SD（稳定）是介于PR和PD之间。 2016年4月，仑伐替尼公布针对肝癌的二期临床数据[3]：招募46名晚期肝癌患者，结果17位患者肿瘤明显缩小，客观缓解率37%，另外19位患者肿瘤稳定不进展。一共78%的患者肿瘤没有长大（SD+PR），中位生存期达到了18.7个月。 （Ikeda, K., et al. 2017） 2017年6月，在全球最顶尖的肿瘤学会议-美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，研究人员公布了仑伐替尼的三期临床试验数据：招募954位未经系统治疗的肝癌患者，按照1:1随机使用仑伐替尼或者老药索拉非尼，结果： 仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS 3.6个月），总生存期没有差别（13.6个月 VS 12.3个月）。 虽然仑伐替尼在有效率和无进展生存期方面占优势，但毕竟总生存期没有改变，所以，很多研究人员认为：仑伐替尼跟索拉非尼差不多，是个“非劣效”的药物。 为中国肝癌患者“量身定做”，生存期提高近5个月 “非劣效”的说法，其实是不对的。 2017年9月，在中国最权威的全国临床肿瘤学大会（CSCO）上，国内肝癌治疗泰斗解放军八一医院的秦叔逵教授首次介绍了仑伐替尼对比索拉非尼在中国患者的临床数据，非常令人振奋： 在总生存期方面：仑伐替尼组的中位总生存期高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，足足提高了4.8个月，而且达到了统计学显著（P=0.02620）。具体临床数据如下： （2017 CSCO） 也就是说：这个神奇的药物，专门提高中国肝癌患者的生存期，让患者获得更长久，这是一种福气吧？ 秦叔逵教授指出：仑伐替尼的成功对于亚洲，尤其是中国肝癌患者意义重大。在中国，因HBV感染引起的肝癌占90%以上，而索拉非尼对HBV引起的肝癌效果不佳。可喜的是，在仑伐替尼的III期临床研究中，我们看到其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼，提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。 所以，对中国肝癌患者来说，仑伐替尼是必须要了解的全新药物，无论从客观缓解率、无进展生存期还是总生存期来说，它都真正突破了肝癌治疗十年来油盐不进的治疗难题，让中国患者有了更好的选择，看到了生的曙光。 2017年12月18日，仑伐替尼获得了我国药监局的优先审批评审资格，意味着它将以更快的速度获得审批，或许今年十月份就能上市。 我们也更期待：这个“中国定制”版的好药上市之后，能够尽快纳入医保，减轻癌患家庭的负担，让更多的“中国癌”患者吃得起，并得到更科学的治疗。 […]
FDA推迟了仑伐替尼用于一线治疗手术不可切除的肝细胞癌的审批，新的审批或将于今年8月24日公布，其目的是为了有更长时间来审查数据。 这次仑伐替尼报批FDA的数据是基于今年2月份发表在著名医学期刊《柳叶刀》上的III期临床试验REFLECT。这项三期非劣效试验对比了仑伐替尼和目前指南上的一线治疗方案索拉非尼的总生存率。 虽然中位总生存率方面，仑伐替尼13.6个月对比索拉非尼12.3个月，并没有显著延长多少（榴莲医生认为这点应该是FDA推迟批准的原因，因为总生存率是一切抗肿瘤治疗最重要的评价指标，而仑伐替尼在总生存率上并没有明显由于传统的一线治疗索拉非尼），但是对比仑伐替尼和索拉非尼的无病生存期和疾病进展时间，仑伐替尼都要更好一些。具体来说，中位无病生存时间，仑伐替尼为7.4个月，索拉非尼为3.7个月；疾病进展时间仑伐替尼为8.9个月，索拉非尼为3.7个月。可以看出，从这两个指标来看，仑伐替尼都是显著优于目前的标准一线治疗方案索拉非尼的。 这项临床试验纳入了954名患者，其中478人接受仑伐替尼的治疗，476人接受索拉非尼的治疗。仑伐替尼组中，体重小于60kg的患者仑伐替尼剂量为8mg每天，体重大于60kg的患者仑伐替尼剂量为12mg每天。索拉非尼的使用剂量为400mg每天两次。研究者观察的总有效率仑伐替尼为24.1%，而索拉非尼为9.2%。完全缓解率仑伐替尼为1.3%，索拉非尼为0.4%。中位起效时间仑伐替尼为5.7个月，索拉非尼为3.7个月。 仑伐替尼组有37%患者由于不良反应而必须药物减量，索拉非尼组为38%。由于不良反应而终止治疗的情况，仑伐替尼组为9%，索拉非尼组为7%。仑伐替尼的不良反应主要有手掌脚掌红肿，腹泻，高血压，胆红素升高，蛋白尿，血小板降低，转氨酶升高，食欲降低等。总体来说，仑伐替尼的副作用要比索拉非尼高。 参考资料： Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial [published online February 9, 2018]. Lancet. doi:10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
对于晚期肝癌，尤其那些甲胎蛋白AFP水平非常高的患者，生存期相对更短。然而，一直以来，晚期肝癌可用药物非常有限。 现在，要挑战高AFP肝癌的是一款已经获批用于多种肿瘤的靶向药——雷莫芦单抗，礼来公司的一款抗血管生成靶向药，其靶点为VEGFR-2。目前已被FDA批准用于肺癌，结直肠癌，胃癌等的治疗。 早在2014年7月，礼来公司就曾报道过雷莫芦单抗治疗晚期肝癌的III期临床试验REACH的结果。当时的结果显示雷莫芦单抗作为二线治疗，与安慰剂相比较并没有延长总生存率。然而，更进一步的分析却发现，对于那些AFP基线水平很高的患者，雷莫芦单抗是提高了他们的总生存率的。所以礼来公司立刻发起了另一项III期临床试验REACH-II，用来研究雷莫芦单抗对这些AFP水平很高的肝细胞癌患者的治疗情况。 REACH-II是一项多中心的随机双盲对照试验。总共募集了565名对索拉非尼不耐受或使用后进展了的肝细胞癌患者。AFP≥400ng/ml 被定义为AFP高表达。实验组患者接受8mg/kg每2周一次的雷莫芦单抗静脉注射，直到疾病进展或者药物不耐受。对照组接受安慰剂治疗。 在所有病人中（包括AFP高和AFP低的所有患者），中位总生存期为雷莫芦单抗9.2个月，安慰剂为7.6个月。然而在AFP>400ng/ml的患者中，雷莫芦单抗的中位总生存期为7.8个月，而安慰剂组只有4.2个月，将近翻了一倍；在AFP<400ng/ml的患者中，雷莫芦单抗的中位总生存期为10.1个月，安慰剂则为11.8个月。从这个数据也可以看得出AFP水平非常高的患者预后确实更差。 雷莫芦单抗的不良反应比较轻微，3级以上的不良反应有高血压，低钠血症，乏力，血小板减少等。 肿瘤治疗已经越来越精准，不只是基因检测结果，PD-L1表达，AFP高低都有意义，希望大家问诊医生时，尽可能完善电子病历信息，医生更好判断病情。 参考文献： [1] Zhu AX, Ryoo B-Y, Yen C-J, et al. Ramucirumab (RAM) as second-line treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): analysis of patients with elevated α-fetoprotein (AFP) from the randomized phase III REACH study. Presented at: 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 15-17, 2015; […]
2017年6月4日，美国芝加哥。 在全球最顶尖的肿瘤会议ASCO年会上，来自100多个国家约39000余位专业人士汇聚一堂，他们共同见证了肝癌新药“仑伐替尼”临床试验的成功。 不少医生当场就热泪盈眶。对于他们而言，对于所有亟待治疗的肝癌患者而言，2017年6月4日是个永远值得铭记的日子： 之前整整十年，人类在肝癌的药物治疗上原地踏步，直到仑伐替尼的出现。 这一刻，广大肝癌患者看到了生的曙光！ “起病隐袭” “起病隐袭”几个字，是中国肝癌治疗泰斗秦叔逵教授和肝癌打了几十年交道后，归纳出肝癌最显著的特征。 作为中国发病率最高的五种癌症之一，肝癌最致命的特点就是它在早期极难被发现及确诊！目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于晚期，失去了彻底治愈的机会。 时间拨回到14年前。不少人应该还记得这位和蔼的长者，傅彪。2004年，傅彪确诊晚期肝癌，仅仅一年之后，他就永远的离开了我们。 傅彪，知名演员，代表作《甲方乙方》 傅彪的离开是只是中国肝癌严峻形势的缩影。目前，肝癌被我们称做“中国癌”，全世界一半以上的肝癌患者都在中国。中国以全球18.5%的人口，认领了全球每年超过50%的肝癌新发病例。全国肿瘤防治中心的权威数据显示： 2015年，我国预计新发肝癌患者47万人，72%为男性；肝癌已经成为了我国60岁以下男性发病率最高和死亡率最高的癌症，没有之一。 匮乏的治疗手段 与其他癌症相同，早期肝癌患者可以通过手术切除的方式实现治愈。但大部分患者一经确诊就属晚期，失去手术机会，治疗上只能通过介入、射频消融等局部治疗和化疗以及靶向治疗等手段进行治疗。 靶向治疗已经成为肺癌、乳腺癌等癌症的有效治疗手段。但是，对于肝癌，靶向治疗药物一直“非常匮乏”。截止2018年，肝癌一线治疗唯一获批可用的靶向药仍只有多吉美（索拉非尼），是美国FDA于2007年批准的“老药”。 2007年到2018年，多吉美的应用已满十年。III期临床数据显示：多吉美单药治疗使肿瘤病灶“缩小”的概率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月），这个成绩实在只说得上是“太差强人意”[1]。但对肝癌患者而言，即便是差强人意的治疗，也是唯一可以抓住的救命稻草。 与多吉美差强人意的疗效对应的，是其手足综合征等副作用，让肝癌患者吃尽了苦头，却只得默默接受，别无选择。 横空出世的肝癌“救星”——仑伐替尼 2017年，仑伐替尼的横空出世彻底改变了肝癌患者“缺医少药”的状况。 仑伐替尼曾被称为E7080/乐伐替尼，英文名Lenvatinib。他作为一个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等。其分子式如下： 继2017年6月4日ASCO公布重磅临床结果之后，近日权威医学期刊《柳叶刀》发表了关于该临床试验的详细数据[2]，给国内众多肝癌患者来了一剂强心针： 肝癌新药仑伐替尼在客观缓解率（肿瘤缩小至少30%的概率）和无进展生存期方面完胜“老药”索拉非尼，客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS 3.6个月），针对中国肝癌患者的总生存期提高了5个月（15个月VS 10.2个月）。 临床设计： 临床共招募954名晚期肝癌患者（包括288位中国患者）并分为两组：478位患者使用新药仑伐替尼，60kg以上的患者每天12mg，60kg以下的患者每天8mg；476位患者使用多吉美，400mg每天两次。 最终仑伐替尼交出了一份完美答卷。 临床结果： 客观缓解率方面，仑伐替尼组有194位患者，肿瘤明显缩小（10位患者靶病灶完全消失），客观缓解率是40.6%，而索拉非尼组只有12.4%，仑伐替尼组是索拉非尼组的三倍有余。客观缓解率根据Masked independent imaging review according to mRECIST标准评定。 无进展生存期方面，仑伐替尼组为7.3个月，而索拉非尼组只有3.6个月，提高了一倍。具体数据如下： 为中国患者“量身定做”，生存期提高近50% 对于一个抗癌药，客观缓解率和无进展生存期只是衡量其效果的一个方面，更重要的方面是总生存期，也就是比较两个药物之间哪一个能让患者拥有更长的生存期。毕竟，活的更长才是硬道理。 这个临床试验有288位中国肝癌患者参与，包括144位患者使用仑伐替尼，另外144位患者使用多吉美，我们更关注他们的临床数据。 2017年9月30号，在中国最权威的全国临床肿瘤学大会上，解放军八一医院的秦叔逵教授首次介绍了仑伐替尼对比多吉美在中国患者的临床数据，非常令人振奋： 在总生存期方面，仑伐替尼在中国患者中临床数据更加引人注目：仑伐替尼组的中位总生存期高达15个月，而索拉非尼组只有10.2个月，足足提高了4.8个月，而且达到了统计学显著（P=0.02620）。具体临床数据如下： 这意味着，无论从客观缓解率、无进展生存期还是总生存期来说，仑伐替尼都真正突破了肝癌治疗十年来油盐不进的治疗难题，让患者有了更好的选择，看到了生的曙光。 我国肿瘤治疗泰斗，肝癌第一线的斗士秦叔逵教授指出：仑伐替尼的成功对于亚洲尤其是中国肝癌患者意义重大。中国晚期肝癌的生存期较欧美国家更短，且此前唯一的靶向药物索拉非尼的临床研究显示，其对HBV相关肝癌的疗效不佳，而在中国，因HBV感染引起的肝癌占总病例的90%以上，因此，中国晚期肝癌患者面临的临床挑战更为严峻。可喜的是，在仑伐替尼 […]
“起病隐袭”几个字，是中国癌症治疗泰斗秦叔奎教授和肝癌打了几十年交道后，归纳出肝癌最显著的特征。 确实如此，在绝大多数中国人眼中，肝癌都被视作“癌中之王”。它是中国发病率最高的五种癌症之一，在很长的一段时间里都缺乏足够的治疗手段。 肝癌还有个最为致命的特点：它在早期极难被发现及确诊！目前，在初次确诊的肝癌患者中，仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗，超过80%的患者一经发现就已经属于晚期，失去了彻底治愈的机会。 从另一个角度而言，肝癌也确实当的起中国的“癌症之王”：全世界一半以上的肝癌患者，都在中国。中国以全球18.5%的人口，认领了全球每年超过50%的肝癌新发病例。 不得不承认我们的抗癌形势依然严峻。 也正因为如此，肝癌治疗的每一步进展对我国而言都是至关重要的。过去，肝癌的治疗可谓十年来油盐不进： 在过去的十年中，晚期肝癌的治疗药物非常有限，医生们能拿得出的，也是唯一拿得出手的药物就是靶向药索拉非尼（也就是多吉美）。即便如此，索拉非尼对肝癌治疗的效果也并不出众，副作用却不小。相比新药不断迭新的肺癌而言，肝癌在过去的一段时间里确实当得起“绝症”二字。 所幸，随着研究的不断深入，十年来油盐不进的肝癌终于也被医学研究者们打破了壳，露出了破绽。向医学研究者们致敬！ 瑞戈非尼——二线药物 2017年4月，靶向药瑞戈非尼获美国FDA批准新适应症，用于晚期肝癌的二线治疗。 这是FDA近十年来首个批准的抗肝癌新药，在此之前，十年肝癌探索中多个靶向药均在肝癌二线治疗中折戟沉沙，舒尼替尼（索坦）、linifanib、dovitinib等靶向药均以失败告终。 更重要的是，瑞戈菲尼可以提高肝癌患者的生存期，相比于安慰剂，瑞戈非尼的生存期是10.6个月（安慰剂是7.8个月），这2.8个月真不容易。 仅仅在美国上市当然不够，毕竟肝癌患者最多都在中国。 2017年12月，中国食品药品监督局（CFDA）破天荒的迅速批准了瑞戈非尼（拜万戈）在国内上市，用于晚期肝癌的二线治疗。这是CFDA首次如此迅速的批准一款药物的上市，为“中国”速度点赞！ PD-1抑制剂——二线药物 2017年9月，美国FDA批准了PD-1抑制剂Opdivo用于肝癌二线治疗。 毫无疑问，PD-1抑制剂是最近十年，肿瘤治疗领域最大的突破：它彻底打破了传统的癌症治疗模式，针对多种肿瘤都有效果，有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 2017年11月，PD-1抑制剂更新了重磅临床研究成果： 经过长达5年的随访，恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1抑制剂治疗后，患者的五年生存期率实现了数倍的提升，尤其是肺癌，5年生存率从5%提高到了15%。这些临床数据，堪称肿瘤治疗史上最大的进步。 如今，肝癌也加入了迈向”治愈“的队伍。在一项前期临床试验中，20%的肝癌患者肿瘤显著缩小，45%的患者肿瘤停止增大，PD-1抑制剂对肝癌的控制率达到了64%。 这个数据相比多吉美仅能让2%的患者肿瘤缩小，整整翻了十倍！而PD-1抑制剂的中位生存期达到了28个月，一年生存率超过70%，这些数据对肝癌患者而言都是质的飞跃！ 如今，已有数个PD-1抑制剂向中国食品药品监督局（CFDA）递交上市申请并获得受理，可以预见在不久的将来，中国的肝癌患者在家门口就能享受到便捷的PD-1治疗。 KN035，是由我国自主研发的全新一代PD-1/PD-L1抑制剂，使用了全新的单域抗体技术，组织渗透力更强，稳定性更好，有效剂量更低，革新了PD-1抑制剂的使用限制，也拥有相较于传统PD-1/PD-L1抑制剂更多优势的潜力；同时，作为国内第一个获得临床批件的PD-L1抗体，KN035积极针对“中国特色”的肝癌，开展临床试验，这意味着我国的肝癌患者终于可以通过临床实验，用上全球最顶尖的抗癌药了！ 详情参考：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！ 仑伐替尼——一线药物 瑞戈非尼和PD-1抑制剂针对的是多吉美耐药之后的肝癌患者，也就是说，晚期肝癌患者确诊之后，还是应该优先使用这个不少患者和医生“怨声载道”的十年前的老药——多吉美。 肝癌治疗更重要的革命在于这个新药的横空出世——仑伐替尼，又叫E7080/乐伐替尼。 在去年6月举办的ASCO年会上（全球肿瘤治疗领域最顶尖的盛会），仑伐替尼在一线治疗肝癌的临床研究REFLECT中，无进展生存期、进展时间和客观反应率都全面超过老药多吉美，副作用更小，成为可以预见的又一个肝癌的重磅药物，可以称之为肝癌治疗的“革命”，尤其针对“中国特色”的肝癌患者。 短短一年时间，肝癌新药如同春笋般涌现，让我们在对医学研究者致敬的同时对未来充满信心，肝癌治愈的未来已经可期！ 因为在未来，还有更多，更加值得期待的肝癌新药正在到来！ 还有更多肝癌新药正在在路上，让子弹飞一会儿，我们坚信肝癌未来的光明！
美国FDA于2018年3月6日最新增加了百时美施贵宝公司PD-1单抗Opdivo的最新使用剂量：480mg每4周一次，每次注射30分钟。 最新用法的适应症为： 转移性黑色素瘤（单药使用或者与ipilimumab[Yervoy]联合使用后的单药维持） 治疗后转移的非小细胞肺癌 抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌 在含铂类化疗中或化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌 自体造血干细胞移植后复发或进展的，brentuximab vedotin或三线及以后系统治疗后复发进展的典型霍奇金淋巴瘤 铂类治疗后复发或转移的头颈部鳞癌 索拉非尼治疗后的肝细胞癌 用于黑色素瘤根治性切除伴淋巴侵犯和转移的患者的辅助治疗 从此医生和患者可以更自由地选择480mg每4周一次或240mg每2周一次。同时百时美施贵宝公司也已经生产240mg每瓶装的新剂量。 2017年的美国癌症研究协会年会上就已经展示了nivolumab 480mg每4周一次与3mg/kg每2周一次具有相似的安全性和有效性。这也是此次FDA批准新用法的依据。 而且此次同时更改了注射时间，由曾经的1小时注射时间缩短到30分钟。百时美施贵宝方面还指出更新的给药方案还有可能在将来继续提交FDA审批，用以迎合更多患者的特殊需求。 参考文献： Zhao X, Ivaturi V, Gopalakrishnan M, et al. A model-based exposure–response (E–R) assessment of a nivolumab (NIVO) 4-weekly (q4w) dosing schedule across multiple tumor types. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting; April 1–5, 2017; […]
否极泰来，历劫、重生。 2018年1月15日，当31岁的小张（化名）手中终于紧紧握住那张“病情完全缓解”的诊断单时，还有些不真实的错愕感：“就像卯足了劲，正与敌人捉对厮杀的时候，前线忽然传来了胜利的消息。” 2018年1月15日，用药12次后，未见肿瘤，医生评定CR 但他还是第一时间把这个消息通过手机分享到了自己的“病友群”里：“相处了这么久，大家都和家人一样，好消息当然要一同分享。” 不同于小张的错愕，此刻，他手机里的几百位肝癌病友早已进入了一片欢庆气氛：“家里”又出了一个完全缓解的肝癌病友！对于这张诊断单，大家都难掩羡慕之情。 在临床中，病情完全缓解意味着患者体内所有可见的病灶完全消失，进入了彻底治愈癌症的“快车道”。 “只要保持五年不复发，就真的彻底治愈了！”说到这里，小张也开始兴奋起来，对未来充满信心。在患癌的三年里，他还是头一次这么斗志昂扬。 小张是中国数十万肝癌患者中平凡的一员，但同时他经历了极不平凡的治疗历程：他是中国第一批接受全球顶尖抗癌技术进行治疗的癌症患者，更是通过治疗达到了肝癌的完全缓解。 要知道，哪怕就在三年前，晚期肝癌患者通过药物治疗就能达到完全缓解还是一件难以企及的设想。短短三年间，这个设想就通过癌症免疫治疗的方式实现了。 癌症的免疫治疗是通过一种叫做PD-1抑制剂（包括PD-1抗体和PD-L1抗体）的药物来实现的。PD-1抑制剂并没有直接杀灭癌细胞的作用，而是通过调动体内的免疫细胞，使其能精准定位癌细胞，并对癌细胞发起攻击，实现对癌症的控制，甚至达到患者长期生存的目的。 这个机制听起来很悬乎，事实上，PD-1抑制剂的抗癌机制最早由华人科学家陈列平早在上世纪90年代就已经发现并持续进行研究了。经过近20年，几代医药研究者的不懈努力，2014年，PD-1抑制剂在美国及日本上市。发现PD-1抑制剂抗癌机制并进行了大量研究的陈列平成为了继屠呦呦之后最有希望荣获诺贝尔奖殊荣的学者之一。 在小张拿到诊断书的那一刻，20年来几代医学研究者的手共同握在了那张“病情完全缓解”的诊断单上。 时间拨回到三年前，28岁的小张完全没有想到自己的体内会取出两个小碗大小的肿瘤，经历三次手术，最终免费加入临床试验获得了病情完全缓解这样历劫重生的经历。 肝癌侵袭来势汹汹，初次确诊我刚满28岁！ 在我28岁这年，身体用一种特别残酷的方式跟我敲响警钟。在2014年10月份，我出现了饮食后恶心呕吐的症状，起初以为是肠胃方面的问题导致消化不好，去县医院查胃镜并没有发现问题。当时我完全没有往肝脏问题或是癌症方面联想，直到看到肝脏彩超的结果发现10cm*10cm的肿瘤，只能感叹一切来得太突然。 我是在县城的医院检查，他们无法做病理诊断，于是我去郑州做了病理会诊，给出的诊断是纤维板层型肝癌（后证实该病理诊断有误）。最初确诊时没有转移，医生推荐了手术切除的方案，然后医生也没提示手术后需要做辅助措施或者服用靶向药之类的巩固。所以做完肝左叶的切除手术，我休息了两个月就开始正常上班了，没有用任何药来巩固疗效。 到了2015年6月份，我又再次出现了同样的恶心想吐的症状，我赶紧去咨询县城的主治医生，他肯定的说不会是复发，可能就是普通的肠胃问题，还给我开了吗丁啉。吃了一个月后我自己感觉不对劲，于是去做了B超检查，结果就是复发，而且已经是9*8cm的肿瘤病灶。这一次我没继续在县城治疗，果断去了一趟北京大医院挂了专家号咨询，两分钟的时间，专家建议我做介入栓塞，也没有更多时间交流我就被请出了诊室。 这是我第一次到大型医院治疗，也在这里认识了很多病友，得到很多的帮助，也学到很多。我记得有个病友家条件非常好，那个时候我对PD-1还完全一无所知的时候，他们就已经用上了PD-1。我也是通过他的介绍才了解到咚咚肿瘤科，加入到咚咚肝部患友群。虽然后续的治疗仍是一波三折，但是来北京的这一步我应该是走对了！ 复发、复发、肺转移，与癌斗争步步升级！ 2015年10月份左右，我按照医生建议进行了介入栓塞治疗，休息一个月后复查，发现控制的效果还不错，病灶也稍微缩小。但没办法彻底消掉，于是等到2015年12月份，我又住院做了外科切除，这次切的是左半肝（还好这次复发也没有发生转移）。手术后，我去找了北京的一家中医开了些中药，希望能巩固效果，不过事与愿违…… 中药吃了不到一年继续复查，2016年8月份我去做核磁都没有病灶，等到10月检查发现又复发了，右肝出现2*2cm的病灶！当时医生一直认为是炎性的，不可能两个月又出现新的病灶，但是医生也建议无论右肝上是什么，都先收治住院用消融的方式烧掉。这一次是通过微波消融的方式治疗，差不多三十分钟就结束了。而通过最后做增强CT和穿刺后，才完全确定它就是新发的病灶，癌症又一次卷土重来了。 其实我一直有个认识上的误区，我以为手术切除就是好了，而且我也觉得我很幸运一直都是单发，压根没想过转移的事会发生在我身上。等到2017年6月份去医院复查的时候，让拍了肺部CT，结果提示肺部有10mm的结节，可能面临肺转移！我当时还心存幻想认为可能是我最近一直感冒引起的，真是特别不想相信。医生建议说如果我真想要试试的话，就等一段时间，如果病灶继续变大了就确定是转移瘤，再进行下一步的治疗。幸运并没有降临，最终结节继续增大，肺转移了！ 也是机缘巧合之下，我看到了咚咚正在做的招募，也认识了群里的阳光、咚咚招募助手小青。刚好有一个PD-1抗体正在招募，有对照组，可能用多吉美，也可能是PD-1。对我而言，即使抽不中PD-1，进了对照组用多吉美也是不错的，肝癌的一线标准治疗可以免费用，如果耐药了还能回头参加其他PD-1抗体的临床！我觉得非常幸运，也下定了决心，一定要参加临床试验。我也真的非常感谢咚咚，感谢小青他们的帮助。 险些放弃临床机会，坚持努力迎来CR！ 临床虽然选好了，可入组的过程也不是一帆风顺的。第一个摆在我面前的大问题来了：我的病理报告给出的是纤维板层型肝癌，而试验招募的要求中，首先排除的就是纤维板层型肝癌。当时我真的急死了，感觉完全没有希望，几乎只能放弃。 当时医生建议我再做病理：如果我想再争取一下的话，就重新做一次病理会诊，再确认一次！ 以前对这些东西真的不懂，完全也没想过病理报告还可能是错的。我抱着最后的侥幸心理，立马去重新做了病理会诊，很幸运，这次给出的诊断结果是中高分化肝癌，符合入组条件了！等跨过这个坎后，后续入组就比较顺利了。 2017年8月4号我开始第一次用上PD-1抗体，用药前要进行很多检查，包括肝功能等等，我是足量使用，每两周一次。我用药后几乎没有太大的反应，就是第三针的时候，会有一个多月的胆红素偏高，其他的我都还正常，而且我从第一次生病到现在，我的肝功一直都特别好，也算万幸。使用到第八针的时候其实已经肿瘤已经缩小了80%，现在我已经用了12针，医生评定我已经CR，看到结果的那一刻真的云开月朗，非常开心，也非常感谢咚咚，不然我真的没有机会这么快CR，我也想感谢所有帮助我的朋友们、患友和医生们！ 2018年1月15日，用药12次后，未见肿瘤，医生评定CR 总结与回顾，愿更多人迎来希望曙光！ 我最想跟大家分享的最重要的一条建议：一定要去大医院！这里的医生见的病人多，相对来说还是经验比较丰富，通过多问多学习才能找到最适合的治疗方案，才能了解到最新的抗癌药物和技术。我记得当时我还被大医院的科主任鄙视过，他说我怎么就敢在这种小医院做开腹手术，不过好在有惊无险。 大家有条件的话也可以多去几家医院，多了解最新治疗方法，命是自己的，机会只能自己把握，有机会总得去试试。咚咚现在免费推荐的临床，可以用国外最新的药物，当然也会有很多人会不相信，认为是天下掉馅饼，其实我也完全能体会这种感受，但是我还是很幸运的，我做了一次正确的选择，希望大家也能了解更多，一旦有机会就应该去抓住它。也希望咚咚越来越好，给更多病人带来福音！ 咚咚点评 每次当我们见到患友们得到好的治疗，分享抗癌胜利的欣喜之时，内心总是涌出一种更强烈的使命感，我们更迫切的希望通过咚咚的不懈努力和坚持的信念，去造福更多的患者，让困顿迷茫的人们多一种选择，多一份依靠。 小张所经历的“排队两小时，问诊两分钟”的线下体验的无奈，我们都经历过，所以才有了咚咚提供的全国肿瘤医生线上问诊的服务；而缺乏资讯来源和渠道的患友们，无奈错失治疗良机的遗憾，我们也经历过，所以才有了全球最新资讯的原创科普，才有了全国各中心最新的临床招募的实时发布…… 咚咚这边也新增了全球首个皮下注射的PD-L1抗体KN035正在招募肝癌患者，详情请看：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！ 咚咚能做的或许很有限，但聚沙成塔、聚水成涓，只愿给有需要的患者一些微小的慰籍和帮助，足矣！
小P，你离家整整两年了，爸妈无时无刻不在思念你！每逢假期，爸妈总会往门口外张望，看看你是否拎着沉沉的行李箱，走在回家的路上……因为爸妈心中还停留在你外出求学的日子里。 爸妈回过神来，知道远在天国的你，逍遥自在、快乐无边，不会再回到令你痛苦的凡间了！ 值你远行两周年之际，爸妈怀着对你无限思念的心情，梳理出你令家人自豪、也令家人终生痛苦的暂短人生。 天资聪颖的童年 32年前，你呱呱落地。医生为你查的第一次血，告诉爸妈结果：一切正常，是个健康的孩子。 随后的几天，你出现新生儿黄疸，住院治疗（这是新生儿常见的问题）。十多天后，出院前的检查，医生漫不经心地说：小孩感染了乙肝病毒，是“小三阳”。 那个时候，懵懂无知的爸妈还不晓得，这是医源性感染（我们整个家族都没有乙肝病史），医院要负责任的，也完全没有意识到：这个“小三阳”为你埋下了致命的祸根。 你虽不幸感染了“小三阳”，但你的童年与健康的小孩子无异，一样的健康活泼，一样的精神饱满。 你童年阶段，爸要为事业打拼，妈也要工作，没有太多的时间照顾你。正因为这样，你养成了早懂事，早自立的个性。上小学三年级，才9岁的你，已经学会了做饭。爸妈至今还回味你做的拿手好菜——电饭煲焗鸡。 有时候，你放学早，爸妈还没下班。你就在小区门口的士多店，向阿姨借来桌椅，安心做作业。街坊都夸你是块读书的料。 的确，你天性好学。爸妈从未担心过你的学习成绩。 小升初成绩放榜的那天，爸请了校长吃饭，请求他为你推荐一家好的中学读书。没想到校长这样对你爸说：“这顿饭应该由我来请你，你为我们学校养育了一个好儿子。小P的升中试数学考了满分，语文也只是丢了一分，肯定能入读重点中学。” 你的童年，是让爸妈充满希望的时光！ 奋发有为的少年 走进少年时代，你成为一名省重点中学的学子。早已为自己人生设定远大理想的你，更加用功学习，学业不断进步。 2006年，你如愿考上了重点大学——华南理工大学。 2008年，你以交流生的身份入读世界名牌大学——爱丁堡大学。你在大踏步向着自己的人生目标迈进！ 你不仅好学，而且兴趣广泛：玩音乐、练跆拳道、踢足球……满身的活力，是个阳光少年。在你身上，哪里能看到日后会遇上如此重疾的影子呢！ 追忆你的少年，爸妈无法忘记你治疗“小三阳”的经历，这是爸妈永远也挥之不去的恶梦！ 在那个旧时代（既然有新时代，也就有旧时代），在你生长的那片土地上，虽然有近亿（有资料说超过一亿）的乙肝病毒携带者，即使是如此庞大的一族，但依然是受歧视的。 你妈一位在医院工作的同学告诉我们，小孩子有“小三阳”是麻烦的事，以后读大学、找工作都会有影响。我们医院的赵××主任治乙肝很厉害，好多人经他治疗“大小三阳”都转阴了……这番话直穿爸妈心坎。是啊！爸妈不担心你的学业、人品，就是担心你的“小三阳“会影响你的前途。 于是，那时对乙肝还毫无认知的爸妈赶忙去找那位赵大医生。每次求诊，赵大医生都在处方上刷刷开出几种药，然后吩咐妈到医院对面的私人药店买药。 吃了一个月赵大医生的药，查血：原本肝功完全正常的，开始有了向上的箭头。谷草超标了、胆红素超标了……向医生求解，回答是：用药期间肝功有些波动是正常的。换些药再看看……仍然是医院对面私人药店的药（医院医生开出的处方，不在医院取药，却在外面私人药店卖药。当年还真没想那么多，现在终于明白是什么套路了）。 又是一个月过去了，肝功依然不正常。这时赵大医生对爸妈说：“停药一段时间观察吧，这个是慢性病，也急不来……” 找赵大医生求医，不但没有所谓的转阴，还弄得肝功能不正常了。但爸妈还是老老实实遵照他的嘱咐：停药观察。 过了一些时候，你进入了繁忙的高考期，爸妈把“小三阳”转阴的事放了下来，好让你安心备考。 高考过后，你去复查肝功能，发现肝功能指标大幅异常，爸妈连忙把你送到医院治疗。一系列的检查，吊了10多天的护肝药水，肝功能仍然不正常，后来，医生用了联苯双脂，把你的肝酶降了下来，打发你出院。但出院10多天的复查，肝功又出现异常。这时，爸开始留意乙肝治疗资讯，略知乙肝应该抗病毒用药。于是，爸和医生沟通：可否用抗病毒药——拉米夫定。医生用应付的口吻回复：你要用就用吧！ 爸开始给你用拉米夫定，一个月后复查肝功，指标开始好转。二个月、三个月……肝功逐步恢复正常。 这时，又有一位好心人向你爸建言：孩子还年轻，总不能让他吃抗病毒药到老啊，华X医院的张XX主任治乙肝很了得，是不是找他看看。爸妈又信了，找到张主任，他了解你的病情和用药后，用近乎诅咒的口吻说：你们吃这些西药，早晚吃死，赶快停掉西药，某某领导因为吃西药，吃成了肝硬化腹水。后来他找到我，吃我的中药，把他的病治好了…… 有着金漆招牌的名老中医啊！如此言之凿凿的医嘱；如此诱惑的治愈病例，爸又怎能不信他呢！于是，爸让你在张主任那里用中药。张主任开出处方，提示到几十公里之外的乡下，他侄儿开的中药铺抓中药（有求于人啊！只好任人摆布）。在用中药的同时，爸还是坚持让你用拉米夫定，整整用了一年。复查肝功正常，才让你停掉拉米夫定。 爸这个停药决定，间接断送了你年青宝贵的生命！爸永远无法原谅自己。 爸当年如果有现在对乙肝的认知，绝对不会偏信那些无良庸医的摆布。 爸现在还沉浸在病友圈里，就是想用你生命的教训，用自己对乙肝、肝癌的认知，提醒那些如爸当年一样无知的人们。也算是继承你热心助人的精神吧！ 奋力抗病的青年 如果时间定格在2009年11月26日，爸是世界上最幸福的人。 爸有一位令他骄傲自豪的优秀儿子； 爸有一份称心如意的事业； 爸有一位善良贤惠的妻子。 由此组成一个幸福美满的家庭。 然而，这份幸福感，随着2009年11月26日那个越洋电话，被彻底敲碎了。 那天晚上，远隔万里，在英国求学的你，躺在病床上，忍着剧烈的疼痛，给爸打电话：“爸，我胃很痛…….” 爸关切地问你：“怎么会胃痛的，去看医生了吗？” “在医院呢，正等医生诊治……爸，不说啦，等医生诊治后，有什么情况再告诉你吧…….”，从你电话里虚弱的声音，爸感觉得到你非常痛苦。 那个晚上，爸妈焦虑不安，切夜无眠，快天亮，爸又接到你的来电。这回，爸听到的是一个陌生的声音：“叔叔，我是小P的同学。小P的病经医生诊断，是肝脏大出血，现在要紧急做介入手术止血……” “啊！肝脏大出血，是意外碰撞引起的吗？”爸听到这个消息，紧张得差点昏过去。 “叔叔，没有发生什么意外的事情。病因还需医生的进一步检查。您不用太担心，这里的医生会处理好的，有什么情况再和您说……” 这时，爸妈预感到大祸临头了。连忙一边办理赴英的护照、签证；一边找国内的医生咨询了解。得到的大都是极坏的回复。几天后，你的病理报告出来了：肝细胞癌HCC——肝脏肿瘤破裂大出血…… 爸妈经过一系列繁琐的手续，飞到你身边，已经是你患病的第十五天。看到你躺在病床上残弱的身体，爸妈都忍不住掉泪了。但你那坚定的目光、平静的心境，又在抚慰着伤心绝望的爸妈： “爸、妈，不用紧张，不用害怕，医生为我做了介入手术。现在血止住，没有生命危险啦。接下来医生会想办法把我的病治好的。” […]
各位咚友，2018年的钟声即将敲响，相信在大家的抗癌日历里，这段时间也是难得的休假时间。咚咚一直陪伴各位咚友的抗癌历程，在这个迎接新的一年，迎接新的抗癌希望的特殊时刻，我们也为大家带来了鸡年的最后一篇咚友访谈，看看高度恶性的肝细胞胆管细胞癌晚期患者，如何克服副作用，迎来癌症缓解转机！ 既是今年最后一篇的咚友访谈，当然应有特殊的咚友创造的非凡抗癌奇迹。今天和大家分享的是一位“专业”级的患者家属，通过对医学文献的了解，梳理出了一套针对PD-1抑制剂副作用的应对策略。这也是咚咚一直希望实现的，以“患者自身管理，医患共同决策”为模式，建立肿瘤诊疗的新机制。 更重要的是，这位患者克服了PD-1抑制剂导致的副作用，实现了肿瘤标志物的大幅降低，体感的转优。愿新的一年，各位咚友都能以此如愿，新的一年，迎来抗癌新希望！ 遭遇PD-1副作用，肿标大幅下降！ 大家好，本人是癌症家属。母亲晚期肝内肝细胞胆管细胞混合癌，穿刺结果是低分化癌，PD-L1+30%，KI67+60%。目前用了4次PD-1抗体治疗尚未做影像学评估，不过肿瘤标志物CA199从3000下降到42，癌胚抗原等恢复到正常水平，体感有好转。经历过一次免疫治疗诱发的甲亢，现在刚刚转为甲减。 甲亢：甲状腺功能亢进的简称，Hyperthyroidism，文献中认为等同于甲状腺毒症Thyrotoxicosis。 甲减：甲状腺功能减退的简称，Hypothyroidism。 今天想通过我们的亲身经历给大家普及一下这个比较常见但容易被忽视，并在治疗上应有别于单纯甲亢的疾病。 PD-1出现甲亢的概率以及原因 PD-1药物在推荐剂量使用下导致甲状腺功相关的免疫副作用是9%-17%[1,2]。其中甲减远高于甲亢。 在一个99位患者使用PD-1药物的统计中，出现甲状腺相关的免疫副作用有17例。其中12位甲减，3位甲亢，另外3位首先出现甲减之后好转。虽然表面看来甲减概率远高于甲亢，但其中有9位甲减患者是先发甲亢而随后转为甲减的。所以PD-1使用患者出现甲亢的概率有12%之高[2]。而在另一项PD-1和CTLA4联用的报告中甚至出现100%甲亢以及其中89%随后转为甲减[3]。免疫治疗中这么高概率的一过性甲减是怎么回事呢？ 甲状腺炎（Inflammatory Thyroiditis）是PD-1治疗中所出现甲亢和甲减的主要原因，在影像学表现为PET-CT中18FDG增强[2]。甲状腺激素大多数是储备在甲状腺体中的，当PD-1武装的免疫细胞攻击甲状腺后导致甲状腺受损，大量的甲状腺激素将涌入血液中，从而显现出甲亢的症状。但是当这种破坏结束之后，甲状腺激素的仓库造成了永久性损伤，可以释放到血液中的就不够了，于是变成了甲减。 PD-1导致的甲亢的症状 甲亢症状一般出现在用药12周左右或之后，但最早可出现在2-4周[4]。对我妈妈来说，她最早出现的是精神状态的改变，第一次用药后第二周就很明显了。简单说来是像完全变了一个人，非常接近严重抑郁和消极的状态，极易哭，话不投机就激动或者悲伤，有严重的失眠。让我一度怀疑是不是因为癌症病情导致抑郁了。 顺便说一下，不少晚期癌症病人严重抑郁，我们家属也需要关注他们心理，除了关心以外，其实心理咨询和用药都可以考虑。有时候看看同样严重病情的病人，心态好的效果都可能好一些。其实这也是我写这篇文章的一个原因。虽然大家总是说生病脾气会变差，尤其是这么重的病，要多忍忍。但是我们家属不要忽略了脾气差背后的原因，究竟是心理问题还是需要药物治疗的器质改变。 甲亢的症状除了情绪方面，更重要的是生理方面的改变。对普通的甲亢病人相对比较好辨别：主要包括肌肉无力，心动过速或异常，失眠，手抖，频繁如厕，体重减轻[5]。但是在癌症晚期病人身上，我们可能会忽视这些信号，误认为是肿瘤消耗。 相比比较容易观察的可能是心跳加快。在发现我妈妈心跳过快之后，我们就让她二十四小时带着心率表。一夜之后我们惊呆了，我妈妈静息心跳（睡着时）当时有105。什么概念？我们健康人快走时的心跳差不多是105，想象下一个高代谢的肿瘤患者吃的不多还每天24小时无休一直快走或者慢跑，还是很危险的。 甲状腺功能测试必要性以及读懂报告 在K药的某些临床试验中，厂商有要求在患者使用之前测甲状腺功能，并在之后跟其他常规检查的项目一起测。O药甲状腺副作用仅略低于K药，不太清楚有没有类似要求。大多数PD-1治疗导致的是原发性的甲状腺功能失常，但有甲亢／甲减病史可能会让患者有更高的概率在治疗中复发。有文章认为家族中有甲状腺功能障碍的患者有更高的可能性在PD-1治疗中患病。家属可能需要在用药前提醒医生这一类有诱因并在随后治疗过程中密切关注。 甲状腺功能测试很方便，只需要抽血就可以检查了。甲状腺功能报告包括甲状腺激素：T3，T4；血清游离甲状腺素：FT3，FT4，以及促甲状腺激素(TSH)。血液中T3，T4主要由甲状腺分泌，99%以上与有些特定蛋白结合储存并没有活性，仅少数为有活性的有游离状态的FT3和FT4，作用于靶器官发挥作用。而FT4又比FT3更能反应甲状腺功能。TSH的功能是参与调节甲状腺激素的生成和分泌。当甲状腺激素过多时会产生负反馈，导致TSH下降，反之亦然。所以，在临床上，当TSH下降低于参考范围，且伴有FT4和／或FT3高于参考范围，就可以被定义为甲亢了[2]。 需要注意的是，TSH偏低的甲减症状也有可能是PD-1诱发的垂体炎导致的。后者除了甲减症状，还会伴肾上腺皮质功能低下。虽然概率比较小但仍需注意区分。另外我母亲在PD-1使用前FT4也有略升高，可能跟增强CT中使用大量的碘有关。 PD-1相关甲亢的治疗的过程以及一些建议 对于普通的甲亢，一般选择使用抗甲状腺药物，在我国有甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶两种。前者副作用小，后者起效快但会导致肝损甚至肝衰死亡，2009年美国FDA就警告过。除了甲亢危象，怀孕前和妊娠早期，一般优先选择甲巯咪唑。用药减药停药需要咨询内分泌科医生，不可以自己调整，不然很容易反弹。甲亢导致心跳加快是因为大量的甲状腺激素作用于心脏上的β受体。如果心跳特别快可能会联用β受体阻断药减少甲状腺激素对心脏的影响。 对于有同时化疗癌症病人，需要特别注意的是抗甲状腺药物都有白细胞减少，肝功能损害的副作用，极少数会出现粒细胞缺乏。PD-1诱发的甲亢尚未有标准的治疗准则[4]。当PD-1诱发甲亢后，应该考虑当作一过性甲亢来治疗。因此有学者认为应该避免使用亢甲状腺药物，单用β受体阻断药以减少甲减的发生[4]。文中两位患者的FT4都在50左右，使用甲巯咪唑30mg／天后立刻缓解。我母亲可能开始用β受体阻断药（琥珀酸美托洛尔缓释片，47.5mg／天）的时间有点晚，4天后静息心跳还是高达103，人相当疲惫和消瘦，FT4也高达140。 于是没办法，我们开始使用甲巯咪唑（50mg／天）。因为是摸索甲亢药物剂量，每半周测一次甲功，大概两周恢复正常。文中之前提到FT4在50左右的两个病人也是在用甲巯咪唑（30mg／天）后两周恢复的。然后慢慢减少直到停用美托洛尔和甲巯咪唑。停药一周后她果然转成甲减，目前服用优甲乐，但是相对别的irAEs，这个至少是相对没那么危险的副反应。 所以结合我母亲的案例，我觉得应该PD-1的治疗需要密切关注甲状腺功能，当甲亢症状尚轻时尽早尝试单用β受体阻断药。如果进行到非常严重时可能需要咨询内分泌医生，酌情小剂量使用甲巯咪唑控制。 患者的访谈就此结束了，但她的故事远远未结束，正在与咚咚共同谱写一篇更加壮阔的故事。咚咚的故事同样如此，必将与各位咚友一起，创造抗癌全新篇章！ 在此，也向各位咚友祝福新年快乐，新的一年，迎来抗癌新希望！ [1] Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, […]
导读Intro 卡博替尼“绝杀”肝癌，肝癌患者又多了一个救命良药 在众多抗癌药中，有一个号称“混世魔王”的神奇药物——卡博替尼，江湖简称“184”：靶点众多，适应症极广，江湖传说众多，还能联合PD-1抗体，很有个性。 多靶点覆盖： 据报道，184的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT，至少有9个，应该是靶点最多的抗癌药了。如此多的靶点，经常导致大家傻傻分不清楚到底哪个靶点才是有效的。因此，有业内大佬调侃它是“very dirty”的药物。 卡博替尼分子式 适应症很广： 肾癌患者可以 “正大光明”的用它，美国FDA已经批准184用于晚期肾癌的一线和二线治疗，显著延长患者的生存期。 小道消息（只有零星的数据和初步的疗效，争议很大，但病友之间口口相传）表明：非小细胞肺癌、肉瘤患者和肝癌患者也在“偷偷”的使用它，效果还很不错。比如，RET重排肺癌患者，使用184的有效率28%，肿瘤控制率高达100%。 另外，184还可以联合最火爆的免疫治疗药物PD-1抗体，针对尿路上皮癌和前列腺癌等肿瘤，有效率33%，控制率71%。 以上具体临床数据，请参考：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼 坊间早就有流传，晚期肝癌患者可以尝试184治疗，单用或者联合其它药物（比如仑伐替尼，又叫E7080），不少患者能有不错的效果。不过，这只能算是一种“传说”，缺乏大型三期临床试验的科学证实。 最近，一项国际多中心的大型三期临床试验（代号CELESTIAL）表明：184作为二线治疗药物，可以显著延长肝癌患者的生存期，减轻56%的死亡或者进展风险。这个临床试验坐实了184作为肝癌二线治疗药物的“坊间传言”。 临床设计： 招募760位期肝癌患者，其中70%的患者经过一次系统治疗（比如多吉美）后耐药，30%的患者经过两次系统治疗。2/3的患者使用184治疗，每天60mg；1/3的患者使用安慰剂。具体如下： 临床数据： 所有患者使用184的中位生存期是10.2个月，无进展生存期（PFS）5.2个月；安慰剂组的生存期只有8个月，无进展生存期只有1.9个月。PFS数据具体如下： 而对于只经过多吉美治疗的患者来说，184组的中位生存期高达11.3个月，而安慰剂组只有7.2个月；无进展生存期是5.5月 VS 1.9个月，具体如下： 副作用： 184的副作用不小，常见3-4级副作用包括：手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）。 肝癌在我国的发病率很高，一年至少46万新发病例。传统认为，肝癌的治疗药物很少，主要就是十年前批准的靶向药多吉美。不过，这几年，肝癌迎来了多个重磅新药。 一线治疗方面，仑伐替尼（E7080）强势碾压多吉美，有效率更高，副作用更小。二线治疗方面，FDA已经批准了瑞戈非尼和PD-1抗体药物Opdivo上市。同时，新的临床数据显示另一个PD-1抗体药物Keytruda在多吉美耐药的肝癌患者中（Keynote-224），有效率也有16.3%。所以，肝癌患者现在有了更多的选择。 下一次，卡博替尼又将完成什么癌种的“绝杀”？拭目以待！ 咚咚往期相关文章： 等了十年，晚期肝癌患者终于有新药了！ 十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64% 最后，对新药临床试验感兴趣的肝癌患者，可以积极联系我们，咚咚正在帮助国内患者入组包括PD-1/PD-L1抗体在内的临床试验，具体如下： 参考资料： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/cabozantinib-improves-os-pfs-for-advanced-hcc [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/pembrolizumab-promising-after-sorafenib-failure-in-advanced-hcc
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