肝癌

  今天的主题关乎癌症患者的“幸运”与“奇迹”。 对患者而言，癌症是划破生活的利刃。它可以轻易将患者，还有患者的家庭从日常中割裂，陷入一场名为“抗癌”的艰苦战役。部分患者需要忍受手术的痛苦，而更多患者只能通过治疗手段来控制病情，“与癌共舞”。 这场战役并非没有胜利者。面对无比凶险的癌症，总有一些“幸运”的患者，能在癌症这个泥潭中突出重围，实现肿瘤临床中的“治疗奇迹”。 这些患者的“幸运”从何而来？今天，我们聊一聊他们的治疗经历，看看从中都有什么 通往“奇迹”的钥匙。   抗癌新技术，晚期肿瘤患者也能实现临床治愈 这位患者叫Melinda Bachini，注定是一位里程碑式的人物，受益于最先进的基于Neoantigen的免疫细胞治疗技术。 Melinda Bachini参加肝胆管癌协会年会，图片来源：网络   2009年，Melinda确诊胆管癌，并伴有肝转移。胆管癌是极度凶险的一种癌症，晚期患者5年生存率不足6%。Melinda尝试过化疗，除了掉头发和其它副作用，肿瘤没有任何缩小，化疗失败意味着几乎没有常规方案了。 2012年3月，她参加了一个抗癌新技术的临床试验。科学家先取出Melinda的一块肿瘤组织，一半进行基因测序，另一半用来分离和培养肿瘤中的免疫细胞；科学家通过分析基因测序和免疫细胞培养的结果，找到了能够高效杀死癌细胞的超级免疫细胞，并且回输给Melinda。幸运的是，回输两周之后，困扰了Melinda很久的慢性咳嗽开始缓解了，肿瘤也持续缩小，一直维持了大概一年。 2013年3月，Melinda的肿瘤复发。这一次，医生们给她回输了更多而且战斗力更强的超级免疫细胞，肿瘤又开始持续缩小。 2015年9月的CICON会议上，负责Melinda治疗的科学家Steven Rosenberg宣布：经过PET检测，Melinda的肿瘤消失了。 关于Melinda所采用的这种新技术的资料，请参考咚咚之前的科普文章：洪荒之力：新技术治愈晚期肿瘤患者！ Melinda采用的这种新技术，结合了基因测序和免疫细胞疗法，由权威的免疫治疗专家Steven Rosenberg负责。作为一个突破性进展，Melinda的治疗经历也发表在了权威的《Science》杂志上。 下图是Melinda的治疗历程中，细胞回输和肿瘤大小的变化情况： 对于这项免疫细胞治疗技术，Melinda可能是第一个吃螃蟹的非恶黑患者，在这之前，这项技术主要被用于黑色素瘤患者。 第一个故事，癌症患者Melinda的“幸运”来自于对新技术的关注，以及面对未知尝试的勇气。   自学抗癌知识，每一点努力都不会白费！ 第二个故事的主角是我们身边的咚友，他们的不放弃，真正实现了一例例“医学奇迹”的诞生。 他们都有这样的经历：家人被主治医生或明或暗地宣判“无药可用”，面对宣判他们并没有被击垮，仍遍访全国，甚至是全球名医，自行钻研医学论文，积极探寻每一款抗癌新药……每一项努力都不会白费，通过他们掌握的抗癌知识，他们挽救了自己的家人，并正在帮助更多的患者。 他们是很多咚友。地藏、欧先森和小P是他们中的代表。 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了   地藏父亲于2015年罹患肝癌，经过手术、放疗和靶向药多吉美之后，肿瘤继续进展，2016年5月，医生委婉的告诉他：没啥可用的药物了，回家吧。地藏并没有因此放弃，而是根据自己学习的肝癌治疗知识，也跟不少的医生沟通，继续使用了包括E7080、瑞戈非尼和PD-1抗体在内的三种药物继续治疗，效果也非常好，并且肿瘤消失了。 9个月，5所医院：万癌之王也不能阻挡的治疗奇迹   欧先森的父亲2016年8月不幸罹患被称为“癌症之王”的胰腺癌，手术之后意外发现肿瘤已经转移到肠系膜淋巴结。通过局部治疗+靶向药物控制，父亲的状态越来越好；不料，突发肠梗阻，父亲的状态急剧恶化，医生和家人都劝欧先森放弃。执着的欧先森寻遍了5家医院，终于装上了支架，实现了惊天大逆转；接下来，又通过介入化疗，父亲的状态逐渐恢复。最近，欧先森的父亲又有一些新的状况，欧先森还在奋战，祝福他和他的父亲。 病友小P：这面抗癌的旗帜倒下了，却播撒开更多希望的光   小P和小P父亲是肝癌患者中的一面旗帜。通过自我学习与钻研，他们实现了晚期肝癌患者7年生存期的医学奇迹。小P虽然走了，但他留给我们的宝贵财富，将在咚咚肿瘤科继续传承！ 第二个故事，癌症家属地藏、欧先森的“幸运”来源于对生命的敬畏，来源于对抗癌知识的一点一滴的积累。尽可能多的掌握抗癌知识绝不会错，每一点努力都不会白费！   选择靠谱新药临床试验，可能会是通往治愈的捷径 第三个故事，主角是新药临床试验。 这几年，有很多的抗癌新药上市，效果很不错。当然，价格也同样“高不可攀”。如PD-1抗体一年大概需要50万，昂贵的费用可能会将大部分患者都拒之门外。 对这些新药而言，临床试验可能是使用它们最安全，同时也不需要高昂的费用。这些新药在国内有一些临床试验在开展。 这位患者成功入组两个临床试验：看抗癌新药怎样击退癌症！！   小付的父亲2015年确诊肺癌，手术之后进行了化疗，不过，最终还是复发了。幸运的是，经过小付的努力，父亲入组了一个国产抗癌药的临床试验，效果还不错，肿瘤控制了10个月；更幸运的是，接下来，小付父亲在咚咚的帮助下，又入组了一个PD-1抗体的临床试验，肿瘤从4.2cmX2.8cm缩小到了2.4cmX1.5cm，缩小了27.8%。 了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！   患者小A在2013年确诊非小细胞肺癌，幸运的是有EGFR敏感突变，可以使用靶向药易瑞沙，效果也非常好，维持了近两年时间。不过，2015年9月份开始，易瑞沙开始耐药。经过一番波折，小A幸运的入组了国产第三代EGFR抑制剂-AST818的临床试验，吃药两个月之后，肿瘤也从2.7cmX1cm缩小到了1.6×0.4cm。 第三个故事，在咚咚帮助下，几位患者选对了适合的临床试验，成了他们“幸运”的原因。对大多数患者而言，参与靠谱的临床试验可能会是他们最后的“杀手锏”。更多咚友故事可以看：这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 以上是今天的故事。这些患者都治好了，他们的“幸运”诀窍你掌握了吗？ 期待你会是下一个“幸运儿”。 目前，咚咚可以免费帮助患者入组以下的临床试验，感兴趣的咚友可以参考下面的文章加入我们：重磅推荐：多个PD-1抗体临床试验开始招募，免费用药！

  来那度胺，也称雷利度胺，是一种免疫调节和抗血管生成的新药，目前主要是用于淋巴瘤等血液肿瘤。 不过，一直以来，有不少肝癌、肾癌甚至肠癌的病友，在尝试用这个药来治疗实体瘤。事实上来那度胺单用或者联合其他药物，治疗肝癌，的确是有不少早期数据的，有效率大约在10%-20%之间。 那么，到底什么样的病人适合用这个来那度胺呢？毕竟大部分人用了也是白用，如果能有什么指标，将这些可能用了有效的病人挑选出来，自然是再好不过的。 近期，台湾大学的C. Hsu教授发布了一项来那度胺用于晚期肝癌的二期临床试验的结果，同时公布了分子标志物研究的成果。 一共入组了55名多吉美治疗失败的晚期肝癌患者，45名男性，10名女性，平均年龄是59.8岁，36人是乙肝携带者，10人是丙肝携带者，41人有肝硬化，49人合并肝脏以外的转移灶。 在入组该临床试验前，35人接受过手术治疗，12人接受过射频治疗，40人接受过介入栓塞治疗，所有人都已经尝试过多吉美治疗，宣告失败。 接受来那度胺25mg每天，连续吃3周，休息1周。客观有效率是13%，疾病控制率53%，6个月无疾病进展生存率是9.1%，中位生存时间为8.9个月。 除此之外，研究者还监测了患者血液中AFP的变化，他们把用药4周后AFP下降超过20%的病人，称之为“AFP有反应”病人——进一步的随访发现，APF有反应的病人，比没有反应的病人，有效率更高、生存期更长。 AFP有反应的患者疾病控制率是76%，无反应的患者控制率只有22%；客观有效率分别是29%和4%；无疾病进展生存时间分别是5.4个月和0.9个月——因此，作者提出，或许可以通过这项指标，尽早地筛选出更可能从来那度胺中获益的病人：那些服药1个月出现AFP明显下降的病人！ 此外，他们还发现治疗开始前B细胞比例较高的患者，似乎有效率和生存期也更好：控制率分别是70%和36%，无疾病进展生存时间分别是3.6个月和0.9个月，中位总生存时间分别是9.5个月和7.1个月。 参考文献： Lenalidomide as second-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma: exploration of biomarkers for treatment efficacy. DOI: 10.1111/apt.14270

你说这是奇迹，奇迹之后有迹可寻。

日前，央视《今日说法》栏目著名主持人、制片人，栏目创办者之一，肖晓琳女士，因肠癌去世，享年55岁。83版“黄蓉”的扮演者、著名演员欧阳佩珊，因肺腺癌去世，从发现癌症到过世，只有短短3个月。昨晚，一位众所周知而又不便透露的病友，因肝癌去世，走完了他的61年人生路。   言归正传，萝卜医生今天是来盘点肝癌新药的。 目前的肝癌治疗，主要是靠手术、介入、射频、放疗等局部治疗为主，以靶向治疗、免疫治疗、化疗等为辅。   1   靶向方面，主要是以抗血管生成类小分子抑制剂为主，目前广泛使用的是索拉非尼（多吉美），瑞戈非尼（加强版多吉美）、乐伐替尼也已经做出了不俗的数据。详情请复习咚咚肿瘤科的旧文： 等了十年，晚期肝癌患者终于有新药了！ 十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 目前看来，乐伐替尼（E7080）和瑞戈非尼（加强版多吉美），相比于多吉美，均能一定程度延长病人的无疾病进展生存时间，但总生存时间并未见明显的、大幅度的改善。   2   因此，免疫治疗，尤其是PD-1抗体，被寄予厚望：从目前的二期临床研究数据来看，PD-1抗体用于PD-L1阳性的肝癌，其有效率相比于靶向药，有一定的优势；学术界正在翘首以待，看看PD-1抗体是否能在生存期能取得大幅度的突破？这方面，推荐复习咚咚肿瘤科以下的旧文： PD-1抑制剂肝癌最新数据，疗效显著有望冲击一线用药 权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64%   3   除了以上的靶向药、PD-1抗体单药以外，还有一个新的思路就是：联合治疗。比如，不少病友，以及国外的临床试验正在尝试的PD-1抗体联合抗血管生成的靶向药，这方面大规模数据尚未成熟，让我们拭目以待。 此外， 也可以考虑将靶向药和局部治疗做联合治疗，比如：靶向药阿昔替尼联合肝脏介入术。 一项今年5月底发表在《cancer》杂志上的二期临床试验，入组了50名肝功能普遍较差的、不可手术的肝癌患者，给予肝脏局部介入治疗（TACE）联合阿昔替尼（5mg，每天2次）。 结果提示：44名患者疗效可评价，40.9%的病人疾病完全缓解，27.3%的病人疾病部分缓解——治疗的客观有效率，高达68.2%（单独使用靶向药，有效率的最高纪录不过是10%-15%；单独使用PD-1抗体，有效率的最高纪录，不过是15%-20%）；2年生存率为43.7%，中位总生存时间为18.8个月。 期待更多更棒的研究，造福不屈不挠的人们！   参考文献： Stephen L. Chan; Winnie Yeo; Frankie Mo, et al. A Phase 2 Study of the Efficacy and Biomarker on the Combination of Transarterial Chemoembolization and Axitinib in […]

卡博替尼（XL184），江湖简称“184”，是一个非常神奇的抗癌药。有业内大佬，调侃这是一个“very dirty”的抗癌药，犹如“混世魔王”，极具个性。 靶点众多 据了解，184的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。一般的靶向药也就1-3个靶点，它可以有9个，佩服。如此多的靶点，很多时候大家也不知道到底哪个靶点才是有效的，导致184的抗癌机制不清不楚。 传说纷纭 小道消息（只有零星的数据和初步的疗效，争议很大，但病友之间口口相传）：184对于有骨转移的晚期癌症，似乎可以更好地控制骨转移；肝癌患者表示，184对肝癌不错，单用或者联合都可以；肉瘤患者表示，肉瘤患者也值得试试184，效果不错；肾癌患者表示，我们早就开始了184了；非小细胞肺癌患者表示，RET重排和EGFR野生型的患者可以使用184的，不信你试试……   这么个性的药物就长这样子： 目前，FDA已经批准184用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。184尚在临床试验的适应症（有小规模数据，感觉还不错，但是没有得到最终的公认）：肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等，广谱啊！ 今天，我们主要给大家说说卡博替尼的最新进展。   一线用于肾癌：打破尘封十年的记录 根据JCO发表的最新临床数据[1]，184在肾癌一线治疗中刷新了尘封十几年的数据，完爆肾癌一线用药——舒尼替尼（索坦）。研发人员表示：这药明显比索坦好多了，我们会尽快申请FDA的批准。 临床设计：招募157位晚期初诊的肾癌患者，一线使用184（79人）或者舒尼替尼（78人）。184剂量每天60mg；舒尼替尼剂量每天50mg，用4周，停2周。 临床数据：184（蓝色） VS 舒尼替尼（黄色），有效率46% VS 18%，无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月，更重要的是总生存期30.3个月 VS 21.8个月。具体临床数据如下：   肝癌：有效率5%，控制率高达66% 坊间早就有传闻（大约2-3年前），肝癌患者可以考虑184进行治疗，就是耐药快！ 小道消息永远比官方认可来的快，今年3月4号，FDA正式授予184针对肝癌的孤儿药地位。目前，还有一个全球大规模的三期临床试验正在进行，比较184和安慰剂，哪种对肝癌患者效果好。 根据今年2月底发表的最新临床数据[2]，184针对肝癌的有效率5%，控制率66%。 临床设计：招募41位肝癌患者使用184进行治疗，剂量每天100mg；三个月之后，评估效果，稳定的患者继续进行随机临床，分别接受安慰剂或者184进行治疗。 临床数据：3个月评估的时候，41位患者只有5位患者肿瘤明显缩小，有效率5%；但是，有25位患者，肿瘤稳定不进展，所以控制率高达66%。另外，78%的患者肿瘤都有缩小，35%的患者AFP指标都有下降。具体临床数据如下：   肺癌：针对RET和EGFR野生患者，值得期待 在非小细胞肺癌患者中，大概有1%-2%的比例会有RET基因的重排，这些患者可以考虑184治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了184用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据[3]，招募26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%，大部分患者的肿瘤可以得到控制，具体数据如下图：   对于EGFR不突变的非小肺癌患者来说，没有靶向药用，难道就只能化疗吗？其实，不然。也是在2016年，《柳叶刀-肿瘤学》发表了184联合特罗凯2线或者3线用于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据[4]，临床结果非常的明确：一线治疗失败的EGFR野生型患者，使用184联合特罗凯比单用184或者特罗凯，生存期长，联合用药组的生存期是13.3个月，而单用184或者特罗凯的生存期分别是 9.2个月和 5.1个月，具体的临床数据如下： 联合PD-1抗体：控制率71% 这年头，啥药都想和PD-1抗体进行联合，看看是不是可以蹭上免疫治疗的快车。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索184和Opdivo是否联合使用会更好，结果还真不错！ 临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。 给药剂量：184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。 临床结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。 副作用：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。 最后，研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控，不过184的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。更多关于PD-1联合治疗的信息欢迎参考：大幅提高有效率：PD-1联合治疗，到底联合啥！ 关于184的江湖传说，肯定还有更多，欢迎有心得粉丝留言，我们会及时分享给更多的患者，续写184的传奇，祝大家都好。 参考文献： [1]Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib […]

肝癌在中国是个经典的老大难问题，全世界一半以上的肝癌都在中国！ 为啥？ 1：历史遗留的乙肝问题，而且现在仍有很多人不理解乙肝疫苗，认为强制儿童注射是国家抢钱…… 2：饮食习惯：比如烟酒、熏制腌制食物等。   而且国内大部分的肝癌患者，发现就是晚期，没有了手术的机会，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗、靶向等全身治疗为主。 FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美（三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%，中位生存期10.7个月[1]），不少医生和患者都反应多吉美的效果并不好，副作用还不小。所幸，瑞戈非尼和乐伐替尼（E7080）目前也已经有不错的临床数据：一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080 另一方面，随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。之前我们就报道过咚友地藏父亲经过三种靶向药+PD-1抗体治疗之后，肿瘤完全消失的奇迹：三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 当然这种CR不具有普遍性，我们来看大型的临床试验数据。   48名患者：控制率65% 临床设计：招募了51位患者，PD-1抗体的使用剂量从0.1mg/kg到10mg/kg，2周一次。 临床结果：在48名可评估的患者中，7名患者肿瘤缩小至少30%，其中三名患者肿瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达65%；多吉美的使用并不会影响PD-1抗体的使用效果。 经过这个临床试验，研究人员认为3mg/kg，2周一次是最佳剂量，所以进行了更大规模的临床试验，具体看下一个试验。 214名患者：控制率64% 临床设计：招募214名晚期肝癌患者，单药使用Opdivo，剂量3mg/kg，2周一次。参加临床试验的患者包括未过未使用过多吉美、使用多吉美之后耐药或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。 临床数据：42名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月； 可以使另外的96名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%； 9个月生存率74%。 副作用：发生3-4级副作用的比例20%。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 总结 1：肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高，可控； 2：有效率高达15%-20%，多吉美只有2%，另外疾病控制率达到了60%以上，患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。 3：大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小。   目前国内已经开展PD-1抗体针对肝癌患者的临床试验，肝癌患者只要填写问卷，就有机会参加。如果您家初步符合条件，我们会及时电话与您联系。其他肝癌相关的靶向药物，咚咚也会尽可能地帮助大家争取福利。   参与方式： 点击链接填写调查问卷 参考资料： [1]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017.

病友和医生们常说胰腺癌是万癌之王，因为晚期胰腺癌平均生存期只有1年左右，5年生存率低于5%。然而，有一种癌症比胰腺癌还要恶性，那就是胆管癌，而且截至目前依然缺乏有效的靶向药或免疫治疗新药。最近科学家发现了一个有趣的酶，和胆管癌有关，还研发了一款不错的新药。   异柠檬酸脱氢酶(IDH，Isocitrate Dehydrogenase)是三羧酸循环的关键酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG）。人类的IDH1、 IDH2分别存在于细胞质、过氧化物酶体和线粒体中，主要以同源二聚体形成存在，共同构成具有活性中心的酶——一句话，这是一种和正常细胞吃喝拉撒密切相关的、功能重要的酶；而癌细胞中， 这种酶经常发生变异。   突变后的IDH可以催化α-KG转化为2-羟基戊二酸（2-HG)，因结构相似，2-HG可能竞争性抑制α-KG，进而改变依赖α-KG的双加氧酶，包括组蛋白、DNA去甲基化酶等，从而影响细胞的表观遗传状态促癌——IDH变异以后，会合成一个和正常的产物（α-KG）很类似的变异的蛋白质(2-HG)，这个坏蛋会促进癌症的发生：   IDH1/IDH2的突变，最早发现于成人多形胶质母细胞瘤患者中，后陆续发现存在于急性白血病、软骨肉瘤、胆管癌、肺癌等中。在胆管癌中，IDH1/IDH2突变相对特异性的出现在肝内胆管细胞癌。已经在25%(3/12)的肝内胆管细胞癌中检测到IDH1基因的突变，而肝外胆管细胞癌和胆囊癌中均未发现。而且IDH1/IDH2基因突变的频率远高于其他基因（如ALT1/KRAS/NRAS/BRAF)在肝内胆管癌的突变率，提示IDH1/IDH2突变可以作为肝内胆管癌潜在的治疗靶点。   目前已经研发出来的IDH抑制剂包括：IDH1抑制剂AG-120、IDH2抑制剂AG-221，其中AG120已经被FDA批准用于临床一期研究。之前AG-120在急性白血病中的小规模临床一期试验中表现出色。上周召开的美国临床肿瘤学年会上，宣布了AG-120治疗肝内胆管癌的临床数据： 截止2016年12月16日，共73例胆管癌患者参与实验，25例剂量递增，49例剂量扩充（500mg 每天)（一期临床实验，传统的3+3设计）。 研究未发现剂量限制性毒性，超过5%的患者有治疗相关的副反应事件，其中：疲劳（21%），恶心（18%），呕吐（12%），腹泻（10%）、食欲下降（8%），味觉障碍（5%）、QT间期延长（5%）；其中3%（2例）患者经历了严重的无力和低磷。总的来说安全性良好，无因严重治疗相关副反应事件停止治疗的。 另一方面，AG-120的临床有效率较高。72例（72/73)可评价病例中，6%（4例）部分反应（PR），56%（40例）稳定了疾病（SD）——疾病控制率为62%；6个月无进展生存达到40%，8例病友已使用AG-120治疗超1年——要知道其他治疗失败的晚期肝内胆管癌，平均生存期才5-6个月。   AG-120在有IDH1突变的胆管癌患者中进行的全球性的三期随机安慰剂对照试验，已经启动，依据此次一期结果剂量选择500mg 每日。期待AG-120可以顺利通过临床三期研究，给胆管癌的治疗带来新的希望。   参考文献： [1]Johanna Mondesir et.al. IDH1 and IDH2 mutations as novel therapeutic targets: current perspectives. J Blood Med. 2016; 7: 171–180. [2]Borger DR et.al.Frequent Mutation of Isocitrate Dehydrogenase (IDH)1 and IDH2 in Cholangiocarcinoma Identified Through Broad-Based […]

人们常说胰腺癌是“万癌之王”，因为胰腺癌恶性程度极高，生成期极短。然而，事实上，单纯从生存期上看，晚期胆管癌比晚期胰腺癌还要短；而且，胆管癌目前缺乏有效的治疗方案。   因为肝和胆是挨着的，“肝胆相照”嘛，而且一部分胆管癌就是长在肝脏里面的（也就是所谓的“肝内胆管癌”），因此不少医生都会建议无药可治的胆管癌患者试一试肝癌常用的药，尤其是抗血管生成的靶向药：多吉美、瑞戈非尼等。   那么，这类药物到底对于胆管癌有多大作用呢？今天小结一下相关的小规模数据（仅仅是小规模数据，仅供参考）。 索拉菲尼（多吉美）： 44例患者，总生存期5.7个月 入组了44名其他治疗失败的肝内胆管癌患者，接受多吉美治疗，总的疾病控制率是15.9%，中位无疾病进展生存时间是3.2个月，中位总生存时间为5.7个月，患者接受多吉美治疗的平均时间是1.8个月。 瑞戈非尼： 37例患者，总生存期5.55个月 37例患者接受了至少1个剂量的瑞戈非尼治疗，其中28例患者可以评价疗效。所有入组患者均接受过吉西他滨联合顺铂治疗。患者的评价年龄为62.5岁（34.5-82.8），其中女性17例（46%）。 结果：3例（10.7%）患者取得部分缓解，18例（64.3%）患者为疾病稳定——疾病控制率为75%。所有人群中，中位无疾病进展生存时间为：3.55个月，中位总生存时间为5.55个月。12个月和18个月的生存率分别为42%和38%。在接受过1个周期治疗的30例患者中，中位无疾病进展生存时间和中位总生存时间分别为3.91个月和13.4个月。 副作用：高血压、低磷酸盐血症、手足综合症，血胆红素升高等。 卡博替尼： 19例患者，总生存期5.2个月 入组了19例其他治疗失败的胆管癌患者，接受卡博替尼治疗，没有患者出现疾病客观缓解，26%的患者疾病稳定；中位无疾病进展生存时间为1.8个月，中位总生存时间为5.2个月。 副作用：高血压、粒细胞减少、黄疸、鼻出血、肠穿孔、肠道皮肤瘘等。 该临床试验，由于疗效实在是不太好看，提前终止。 帕唑帕尼： 25例患者，生存期6.4个月 入组了25名患者，客观有效率为5%，疾病控制率为75%；中位无疾病进展生存时间为3.6个月，4个月时无疾病进展生存率为40%，中位总生存时间为6.4个月。 副作用：血小板减少、肝功能异常、皮疹、高血压。 小结：   总体而言，抗血管生存药物用于其他治疗失败的胆管癌患者，客观有效率是不高的，但是大多数病友能获得1-2个月的疾病稳定期，随后疾病就开始再度进展，总的生存期大约在半年左右。   目前来看，这类药物似乎并没有带来生存期的延长，但是副作用不小，病友们谨慎选择。   参考文献： [1]Luo X, Jia W, Huang Z, et al. Effectiveness and safety of sorafenib in the treatment of unresectable and advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a pilot study. Oncotarget. […]

胆囊癌与胆管癌由于早期症状不明显，发现时多为晚期，且经常已经发生转移，属于肿瘤中预后十分不佳的类型。大多数患者在发现肿瘤后已经丧失了手术根治的可能，而且传统的化疗效果也并不理想，因此有研究者把目标放在了靶向治疗上。其中有一项研究，有关HER2靶向药物的治疗效果。 HER2靶向药物相信大家都很熟悉，阿法替尼、赫赛汀、拉帕替尼、T-DM1、帕妥珠单抗、来那替尼等药物在乳腺癌、卵巢癌、肺癌的治疗中已经占据一席之地，而HER2高表达在胃腺癌、胰腺导管腺癌、结直肠腺癌中也有一定的存在比例，因此研究者们希望探寻HER2靶向药物对于HER2高表达的胆囊癌以及胆管癌患者的治疗效果。 说了那么多HER2的靶向药，再和大家介绍一下HER2基因吧： HER2基因编码的蛋白质是一种跨膜蛋白受体，具有酪氨酸激酶的活性。在一部分肿瘤组织中，可以见到HER2基因的异常，这其中最常见的是基因扩增以及其所编码的蛋白高表达，而这会进一步促进肿瘤细胞的增殖和生长，在胃食管肿瘤以及子宫内膜癌中，HER2的高表达往往意味着患者的预后不良；除此之外，HER2也存在突变的情况，但所占比例较少，目前研究较多的是HER2基因20号外显子插入突变，在肺癌中有一定意义。 在这项研究中，一共选取了9例胆囊癌和5例胆管癌的患者，这些患者都是通过病理明确诊断为胆囊癌、胆管癌的，同时以免疫组化以及基因检测确定为HER2基因阳性的患者，并接受了HER2靶向药物的治疗。那么，让我们一起来看看HER2靶向药物的疗效吧。 在9例胆囊癌患者中，所有患者均为已经出现转移的患者，而除了1例患者为HER2的V777L突变，疾病的表现为剩余患者均为HER2扩增、蛋白高表达的情况。在HER2基因突变的患者中，不同部位的病灶对于靶向药物的疗效不尽相同，而在8名HER2基因扩增的患者中，4名患者部分缓解，3名患者病情无明显进展，1名患者的病情完全缓解，取得了较好的疗效。 下面是一个典型病例：接受靶向治疗后，肝脏、纵膈和肺部的病灶，均出现了明显的缓解，疾病稳定较长的时间。 然而在4名胆管癌患者中，情况则并不乐观，在这四名患者中，有2人为HER2基因突变的患者，2人为HER2基因扩增的患者，但是四名患者的病情在应用HER2 靶向治疗后均没有得到明显的缓解。 之前的研究中有着报道，胆囊癌患者中，HER2扩增阳性的比例大约在10%左右，因此对于胆囊癌患者来说，也许有不少患者可以从HER2的靶向治疗中获益。 然而，在胆管癌患者中，这次研究并没有发现有效的治疗手段，但是我们应该相信，随着医疗技术的进步，随着我们对于肿瘤认知的进一步加深，在将来，我们能够找到针对胆管癌的治疗手段。 参考文献： Javle M, Churi C, Kang H C, et al. HER2-directed therapy for biliary tract cancer[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2015, 8(1):58.

肝癌患者一线使用E7080（乐伐替尼）临床数据公布：有效率24%，是多吉美的2.7倍，PFS7.4个月，是多吉美的1倍，中位生存期没有差别。 肝癌，国人心中永远的痛，死亡率极高，全世界一半以上的肝癌都在中国！ 根据权威的数据：2015年，我国预计新发47万肝癌患者，男性占34万，女性13万；针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤。男生压力大啊，熬夜多，喝酒也多。 对于早期肝癌患者，可以直接手术切除，这也是唯一可能治愈的方法。不过，大部分患者确诊就是晚期，有转移，没有手术机会，只能通过考虑介入、射频等局部治疗和化疗以及靶向治疗等手段。 对于这些不能手术的晚期患者，唯一可用的靶向药是多吉美（索拉菲尼）。2007年，美国FDA批准多吉美用于晚期肝癌患者。临床数据显示：单药多吉美的有效率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月）(Llovet et al., 2008)。 不少的患者和医生反应多吉美的效果不咋地，但它却是近十年来唯一批准的一线肝癌靶向药。不过，这种情况可能很快会被改变。 2017年ASCO年会公布了肝癌新药E7080（乐伐替尼）对比多吉美一线用于晚期肝癌患者的临床数据：在有效率和无进展生存期方面，E7080完胜多吉美，不过总生存期没有差异。 临床设计 招募954名晚期肝癌患者，分成两组：478位患者使用新药E7080,60kg以上的患者每天12mg，60kg以下的患者每天8mg；476位患者使用多吉美，400mg每天两次。 临床数据 使用E7080的患者的有效率是24%，中位无进展生存期是7.4个月，中位总生存期13.6个月；使用多吉美的患者的有效率是9%，中位无进展生存期是3.7个月，中位总生存期12.3个月。具体如下图： 副作用 二者的副作用差不多，E7080常见的副作用包括：高血压、腹泻、食欲减退、体重减轻和疲劳。   E7080，简称7080，英文名-lenvatinib，中文名-乐伐替尼。7080是个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。分子式如下： FDA已经批准E7080用于甲状腺癌和肾癌，针对肺癌的数据也有公布。必须要提到的是：7080联合PD-1抗体的一期临床数据显示控制率高达100%，大写的牛。具体来看☞PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%？！ 关于这个神奇的抗癌新药7080对甲状腺癌、肾癌和肺癌的临床数据，请参考我们过年前的科普资料☞一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080 最后，对于晚期肝癌患者的一线治疗，除了今天的E7080之外，PD-1抗体也是不错的选择。目前，PD-1抗体在晚期肝癌患者的一线/二线治疗上已经有非常不错的临床数据，有效率20%，疾病控制率65%☞权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64% 肝癌确实极度难治，希望所有的咚咚粉丝都有好运。 参考文献： [1]Llovet, J.M., Ricci, S., Mazzaferro, V., Hilgard, P., Gane, E., Blanc, J.F., de Oliveira, A.C., Santoro, A., Raoul, J.L., Forner, A., et al. (2008). Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl […]

恒瑞的阿帕替尼，自从2015年正式上市以来，销售一直不错，除了正式批准上市的晚期胃癌，不少非胃癌的病友，走投无路的时候，也会尝试：有的是自愿购买，有的是被医生建议。对于这种情况，萝卜医生是持谨慎的态度的：在没有正式的临床数据之前，病友最好不要轻易尝试一个抗癌药；在没有正式获得适应症之前，公司和医生最好不要“诱导”患者购买类似的抗癌药，如果药厂有信心对该癌肿有效，应该积极开展免费的临床试验。 当然，既然有这么多人用了，就有人总结，到底疗效如何？本次ASCO大会，有十几项类似的小规模的、回顾性研究，证据级别不高，但是总算有一个可参考的数字。 乳腺癌 34例病人，有效率34.7%，临床获益率52.2%，总生存时间8.2个月。严重的副作用：骨髓抑制 (39.1%) 、消化道反应(17.4%)。 软组织肉瘤 31例病人，有效率33.3%，控制率75%；严重的副作用：高血压（6.5%）、手足综合征（6.5%）、腹泻（3.2%）。 妇科肿瘤 26例病人，宫颈癌和卵巢癌，有效率50%，副作用：高血压、手足综合征、口腔炎。 肺癌 8例EGFR靶向药耐药的肺癌，2例有效，4例疾病稳定；10例病人接受阿帕替尼联合替吉奥，5例部分缓解，3例疾病稳定；25例肺癌，单用阿帕替尼，有效率8%，疾病控制率60%，无疾病进展生存时间5.17个月；27例凯美钠耐药的病人，接受凯美钠联合阿帕替尼治疗，有效率11.1%，疾病控制率81.5%，无疾病进展生存时间5.33个月。副作用：高血压、手足综合征、乏力、口腔炎。 AFP阳性的胃癌 这是一类长的像肝癌的胃癌，16例病人，2例部分缓解，10例疾病稳定。副作用：高血压、腹痛、骨髓抑制。 肠癌 17例病人，1例部分缓解，12例疾病稳定，副作用：高血压、骨髓抑制、手足综合征、蛋白尿等。 骨肉瘤 26例病人，11例病人部分缓解，10例疾病稳定，无疾病进展生存时间为8个月，副作用：高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻等。 此外，本次ASCO还公布了一个有趣的数据，使用阿帕替尼治疗胃癌的病例中，服药1个月内出现高血压、手足综合征等副作用的病人，似乎疗效更好。 服药1个月内出现副作用的患者，平均无疾病进展生存时间为87天，没有副作用的为62天；总生存期方面，有副作用的为169天，没有副作用的103天；均有统计学意义——或许，1个月内就出现副作用，预示着药物的某种疗效呢。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187556.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188120.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_189098.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180967.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188786.html [8]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188630.html [9]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_181708.html [10]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188234.html [11]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180839.html

虽然靶向药的不良反应较传统化疗药明显减轻，但仍有部分突出的反应，其中皮疹尤为常见，影响患者生活质量、用药和治疗，导致部分患者因此而终止靶向药物治疗，甚为可惜。 别以为皮疹就是皮肤上起红点点，有时候痒起来，难受起来，也是要命的很。让我们一起来看看靶向药引起皮疹的常见症状，以便采取针对性的措施。 一 靶向药起皮疹很常见， 或提示疗效好 虽然目前靶向药导致皮疹的病因及发生机制尚未完全明确，但出现皮疹属常见现象。靶向药治疗出现的皮疹越严重，还可能提示疗效越好，专家通过多组临床研究足以证实，皮疹的出现及其程度可能是靶向药治疗临床获益的标志，皮疹越严重，可能提示疗效越好（并不能认为，无皮疹一定意味着治疗无效）。因此患者无需太多顾虑；可针对皮疹不同分级，采取相应治疗措施。 靶向药会出现明显的皮疹，据有关数据统计：吉非替尼的皮疹发病率为 44%，厄洛替尼为 75%，伊马替尼为 15%，索拉替尼 34%，埃克替尼 40%，而西妥昔单抗、利妥昔单抗等也有 10% 左右发病率，可见皮疹发病常见性。 主要症状：靶向药出现的皮疹，多呈粉刺或痤疮样，主要位于皮脂腺分布的部位，即颜面部、躯干上部，出现时间为治疗后 1-2 周，常在第 3-4 周达到顶峰，可以自愈或再现，具有可逆性，并随治疗终止而消失。 皮疹分级，代表严重程度，具体标准如下： 1级：丘疹和脓包/斑丘疹小于10%体表面积，伴有或不伴有症状（瘙痒、敏感、发热等）； 2级：丘疹和脓包/斑丘疹10%-30%体表面积，伴有或不伴有症状，有心理障碍，影响工具性日常工作； 3级：丘疹和脓包/斑丘疹大于30%体表面积，伴有或不伴有症状，个人处理能力受限，需口服抗生素等药物； 4级：丘疹和脓包覆盖在任何体表面积，伴有或不伴有症状，需服用抗生素等药物，危及生命； 5级：死亡。   二 有效的预防措施 正确理解皮疹严重程度与生存获益的关系，增强患者正确应对皮肤不良反应的信心，首先应该采取正确的预防措施： （1）减少日晒时间。注意避光，外出携带遮阳伞、太阳镜等防止强烈日光照射，以免加重暴露日光部分的皮疹。建议使用 SPF>18 的广谱防晒用品。 （2）每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥，勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，用药过程中避免使用含酒精的护肤品。沐浴时动作轻柔，穿着衣物宽松、柔软，透气，治疗期间温水泡足。 （3）预防性用药。四环素类制剂可明显减轻皮疹严重程度； 1% 氢化可的松软膏外用和强力霉素 100mg Bid 口服可明显减少 2 级及以上皮疹的发生率及延迟出现时间，或预防性使用米诺环素或强力霉素。 三 靠谱的治疗方案 有效治疗干预措施，才能为靶向药治疗保驾护航。皮疹分级治疗主要措施： 四 特殊情况处理： 有备无患 （1）对于一些起脓包疹的部位，可以用2%克林霉素、1%氢化可的松软膏局部涂抹。 （2）对于瘙痒的皮疹，可以用0.1%的曲安奈德或2.5%的氢化可的松软膏涂抹，需注意尽量避免抓挠瘙痒的部位。 （3）对于分级≥3级并且口服抗生素皮疹依然很严重的患者，需暂停治疗，并口服激素治疗。直至分级≤1级时，降低用药剂量再重新开始靶向治疗。   参考文献： [1]王洁等.《表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗共识》 [2]《EGFRIs相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则》 [3]李万桢《抗肿瘤靶向药出现皮疹不良反应，未必是坏事》 […]

作者：菠菜 4月28日，拜耳宣布：美国FDA批准瑞戈非尼（英文商品名：Stivarga）用于多吉美耐药的晚期肝癌患者；相比于安慰剂，瑞戈非尼可以减少38%的死亡风险，并且延长患者2.8个月的生存期。 等了十年，终于等到了肝癌新药。2007年11月19号，FDA批准了靶向药索拉非尼（多吉美）用于不可手术的晚期肝癌患者，之后一直到现在，这十年的时间，FDA没有批准过任何的肝癌新药。 FDA这次批准瑞戈非尼是基于一个大型的三期临床试验[1]，招募了573位患者，分成两组，接受瑞戈非尼+最佳支持治疗或者安慰剂+最佳支持治疗，临床数据显示：瑞戈非尼这一组的患者有效率11%，中位生存期10.6个月，而接受安慰剂治疗的患者的有效率4%，中位生存期7.8个月。具体数据如下： 肝癌一直是我国的高发癌种。根据全国肿瘤中心发布的权威的数据：2015年我国肝癌患者预计新发47万，男性患者占34万，女性13万。针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤。男性压力大，熬夜多，喝酒也多。 对于肝癌的一线治疗，FDA唯一批准的靶向药是多吉美。临床数据显示：单药多吉美的有效率只有2%（安慰剂组是1%），中位生存期10.7个月（安慰剂7.9个月[2]。确实国内不少的医生和患者反映：多吉美的有效率低，副作用也不小，还不便宜。不过好消息是，有些不错的药物已经显示出了比多吉美更好的临床效果，比如我们之前报道的靶向药E7080和免疫治疗药物PD-1抗体，目前都在强势的冲击一线治疗，有效率高，副作用小，具体参考这里：十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 对于，肝癌的二线治疗，除了今天获批的瑞戈非尼，PD-1抗体的效果也不错，前天我们刚刚科普过，具体参考这里：权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64% 期待，更多新药拯救晚期肝癌患者。 参考文献： [1]Bruix, J., et al., Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2017. 389(10064): p. 56-66. [2]Llovet, J.M., et al., Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4): p. 378-90.

作者：菠菜 4月20号，权威医学杂志《柳叶刀》发布了PD-1抑制剂Opdivo针对晚期肝癌的数据[1]：在一个由全球262名患者（包括香港、日本和新加坡的）参与的二期临床试验中，单药使用Opdivo的有效率在15%-20%，疾病控制率超过60%，9个月生存率74%；3-4级副作用的比例20%。 肝癌难治。国内大部分的肝癌患者，发现就是晚期，没有了手术的机会。 目前，对于晚期肝癌患者来说，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗、靶向等全身治疗为主。FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美，三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%，中位生存期10.7个月[1]），不少医生和患者都反应多吉美的效果并不好，副作用还不小。另外，瑞戈非尼和乐伐替尼（E7080）目前也已经有不错的临床数据，可以看☞一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080 不过，随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。之前我们就报道过咚友地藏父亲经过三种靶向药+PD-1抗体治疗之后，肿瘤完全消失的奇迹，具体看看☞三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 这次《柳叶刀》杂志详细解读了这次临床数据，我们一起再来复习一下。这个临床试验代号Checkmate-040，主要用来评估Opdivo在肝癌患者中的剂量和有效率。 48名患者，控制率65% 其实，很早之前，大约在2015年，菠菜就科普过这个一期临床试验：招募了51位患者，PD-1抗体的使用剂量从0.1mg/kg到10mg/kg，2周一次。 在48名可评估的患者中，7名患者肿瘤缩小至少30%，其中三名患者肿瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达65%；多吉美的使用并不会影响PD-1抗体的使用效果。具体数据如下： 经过这个临床试验，研究人员认为3mg/kg，2周一次是最佳剂量，所以进行了更大规模的临床试验，具体看下一个试验。 214名患者，控制率65% 临床设计：招募214名晚期肝癌患者，单药使用Opdivo，剂量3mg/kg，2周一次。参加临床试验的患者包括未过未使用过多吉美、使用多吉美之后耐药或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。 临床数据：42名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月； 可以使另外的96名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%； 9个月生存率74%；各组患者的详细临床数据如下： 副作用：发生3-4级副作用的比例20%。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 PD-L1高表达，PD-1有效率就高吗？ 研究人员同时也分析了这总共262位肝癌患者中，PD-L1高表达和低表达的患者的有效率情况，发现：PD-L1高表达的患者有效率略微高一点点，27% VS 12% 和26% VS 19%，还需要更多的临床数据才能确定PD-L1高表达的患者是否有效率更高。 根据目前的这俩临床数据分析： 1：肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高，可控； 2：有效率高达15%-20%，多吉美只有2%，另外疾病控制率达到了60%以上，患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。 3：大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小。 据了解，目前国内已经开展PD-1抗体针对肝癌患者的临床试验，应该不止一个，有的已经开始入组，想入组的患者可以寻找就近的大型三甲医院咨询入组情况，或者填写下面的调查问卷，咚咚也会努力帮助大家争取福利。 参与方式： 1：直接扫描下面的二维码填写调查问卷 2：点击右边☞戳戳戳，打开问卷链接，填写调查问卷   参考资料： [1]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion […]

作者：菠菜 这张图片让菠菜同学出了一身冷汗，相信经常看咚咚科普的粉丝们已经看出来问题了。 事情是这样的：有位热心的患者分享了这张图，希望帮助更多的患者了解PD-1抗体这个新药。不过，很明显，这张图错误百出，而且有致命的错误！ 最致命的问题   PD-1抗体皮下或者肌肉注射 在这张图的“用法”这一栏里面赫然写着PD-1抗体Opdivo可以皮下或者肌肉注射。真是不知道哪位同学如此的异想天开信口开河想出来这几个词，应该是无心之过，不过，万一真的有患者这么做了，后果真的不敢想。也不知道Opdivo的生产厂家BMS公司的人看到这个图会是啥反应，懵逼吧。  我们可以肯定的说： 目前上市的所有4种PD-1/PD-L1抗体，全部都是静脉注射给药，没有任何一种药物通过皮下或者肌肉注射。 目前，全世界好像只有国内的一家公司的PD-L1抗体准备进行皮下注射的临床试验，一期临床才刚刚开始，安全性和有效性未知。 最不靠谱的忽悠 88%的肿瘤患者有效 PD-1抗体确实是个好药，但也没有牛逼到对88%的肿瘤患者都有效。从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据，FDA在两年多的时间里，先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症，包括恶黑、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤，头颈鳞癌、膀胱癌。不过，它针对各种实体瘤的有效率一般在20%-40%之间，具体可以参考下面的这张表。 大家可以看到，最好的忽悠就是这样似是而非，只有霍奇金淋巴瘤的有效率达到87%，然后所有患者都有88%的有效率了？ 另外，PD-1抗体针对小细胞肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和三阴乳腺癌都处在临床试验阶段，并没有获得FDA的批准。在国内，确实有一些无药可用的患者在超适应症使用PD-1抗体治疗，这些也是无奈之选。重点还是：88%的有效率，不说适应症，不说统计人数，完全是在耍流氓！ 对于万癌之王——胰腺癌，目前也只有PD-1抗体联合化疗的小规模临床试验，只有八位患者，两个人有效，有效率也只有25%，具体可以看：抗癌神药PD-1抗体挑战万癌之王 对于肝癌，PD-1抗体单药的有效率在16%，控制率64%，具体请看：PD-1抑制剂肝癌最新数据，疗效显著有望冲击一线用药 对于三阴乳腺癌，有效率也就不到20%，随手移花接木另一个癌种的数据，给“无药可用”的癌症患者画那么大一个饼，良心不会痛吗？ 抗癌之路很艰难，很多的患者和家属都是通过QQ群、微信群、天涯、微信公众号等方式学习各种最新的抗癌知识。这些信息渠道鱼龙混杂，有靠谱的，有不靠谱的，希望大家擦亮眼睛，不要被误导。

作者：芒果 癌症，说到底还是一种让人恐惧的疾病。经历过一系列治疗之后，很多患者只能无奈的回家，医生也已经告知无药可用，回家想吃点啥吃点啥吧。面对至亲被宣判死刑，很多家属根本无法接受，于是就夜以继日挑灯夜战的学习各种肿瘤治疗的方法，开始了自救的征程。也有家属辞掉工作，专职在家，为亲人争取一线希望。 有时候，奇迹就是这么产生的。 今天和大家分享一个例子，仅仅是个例，仅仅是一种可能，见仁见智。 访谈对象：地藏，父亲为肝癌，典型的主动学习型家属。 采访时间：55分钟 内容概况：肝癌患者多吉美耐药，医生让回家，之后患者进行了各种靶向和免疫治疗，最终肿瘤消失。 1 您好，首先想了解下患者的肿瘤类型、年龄、性别、确诊时间等基本情况。 我父亲是1956年出生，当时是在2015年9月底他进行体检时感觉不太对，复查时发现AFP（甲胎蛋白）升高为 340，并且谷草谷丙都升高到300多，随后PET-CT复查确诊为肝细胞癌伴左边癌栓，10月14日手术后病理：多中心性肝细胞性肝癌，肝左静脉癌栓，合并肝硬化。 2 当时主要的治疗措施是怎么样的，当时的治疗对身体有什么样的影响吗？ 当时经过医生判断进行了手术，切除了三分之一的肝脏和胆囊，但手术后评估并不理想，随后一个月复查，就显示是复发了，AFP回升到340。进行了两次介入，均无效，AFP升到1800，复发弥漫性肝癌加左右癌栓。所以从2016年1月，开始走向靶向药之路。 3 开始使用靶向药之后，情况出现好转了吗？ 还是有起效的，我们是1月3日开始使用多吉美（足量的）。 1月13日复查，AFP从1884降低到1100，然后就考虑解决癌栓的问题，去上海中山进行TOMO针对癌栓的治疗。 1月16日开始，一共进行了25次TOMO，在这个过程中，多吉美减半服用。随后AFP降到400多，后降至260。 2月25日，完成TOMO治疗，回家修养。 3月12日，恢复足量多吉美； 3月17日，AFP升至462，同时糖类抗原CA19-9也升高，咨询医生及相关影像提示肿瘤明显好转，但拿不准是否耐药，准备继续尝试； 3月22日，AFP 860； 5月28日，AFP升至 2700，确定多吉美耐药。耐药之后，医生委婉的告诉我们：没啥可用的药物了，回家吧。我当然不愿意。 5月29日，开始尝试靶向药7080，也叫乐伐替尼。咚咚之前也介绍过这个药的，有不少患者是有效的，我得给我爸争取任何的希望。 4 使用7080后有什么变化，在使用靶向药时有出现哪些副作用？ 7080副作用对于我们家来说，比多吉美的副作用要大，出现了手足反应、脱皮、开裂、肚脐疼等等，虽然多吉美时期也有会手足这些的副作用，但通过泡脚、涂抹尿素软膏都还可以控制。使用7080之后，AFP下降到2500后又反弹到接近2800。 之后我们调整了剂量，6月15日开始使用7080 15mg（现在回想觉得起始量太大，应该12、13mg开始可能更好，也给大家一个提醒）。 7月9日，AFP下降至800，7080对我们起效，肝功能正常，但是血小板和白蛋白少。同时副作用出现腹胀、肚脐疼痛（经影像检查，排除腹腔淋巴转移）。腹泻每日四到六次、腰酸（通过热敷和膏药有所缓解），这似乎也是7080第二个月的最大副作用，严重影响睡眠，每晚最多也只睡4小时。 7月2日，增强CT检查：右边癌栓消失，我个人觉得这里面应该有TOMO的滞后作用，虽然已经过了半年。 差不多到8月2日，确定E7080耐药，停药2天，准备上瑞格非尼。 5 使用瑞格非尼之后的情况怎么样，肿瘤情况有所改善吗？ 8月4日，开始瑞格非尼，二周后复查AFP不降反升，于是开始联合雷利度胺10mg。 8月20日，AFP 1240，开始瑞格联合10mg雷利。 8月26日影像，左右癌栓消失，病灶缩小，这次是第二次影像缩小了。 8月30日复查，AFP 593，副作用主要为手足反应，没有脱皮但疼痛，腹泻每日三到四次，鼻咽部出血（每日扶他林止疼加中药配方泡脚，稍能缓解）。 9月8日再次复查，AFP为220，停药四天，体感舒服，大便条状、无腹泻、食欲旺盛、手足反应消失、面色红润。 9月13日，恢复瑞格加雷利10mg。 9月18日，此时AFP降为102，期间无任何不良反应和副作用，体感非常舒服，睡眠质量很高。肝功正常，血象完美，心肌同工偏高，辅酶Q10加量，一天两颗。 9月26日复查，AFP 65，总胆27，直胆7.2，略微偏高，准备足量忧思佛，谷丙34，谷草44，碱性磷酸酶127（轻微偏高），转肽酶83（轻微偏高），二聚体1150 偏高一倍。 10月7日，停药四天后检查，AFP 44.55，降了20。 10月10日影像复查，第三次缩小了。 但到11月份时，AFP又上涨到632，确定瑞格非尼和雷利耐药。不过话说回来瑞格是我们吃过副作用最小、体感最舒服的药了。 6 这个过程确实是非常艰辛，后来开始尝试使用PD-1抗体？ […]

作者：菠菜 日本科学家公布了一个AFP靶点的肝癌治疗性疫苗的临床数据，一位晚期肝癌患者肿瘤消失。 说起疫苗，相信很多人都有一个感觉： 我小时候接种过水痘、乙肝和小儿麻痹症等疫苗，可以几乎保证我们一辈子不得这些疾病，如果每个婴儿出生都可以接种一个“癌症疫苗”，小孩以后一辈子都不会得癌症，该多好！这实际上是全球科学家们共同的梦想，不过，理想很丰满，现实很骨感。 全世界的科学家和大药厂们进行过太多的探索，最后几乎都是以失败告终。2010年，FDA批准了史上第一个肿瘤疫苗Provenge用于前列腺癌，效果不咋地，这也是目前唯一被批准上市的治疗性癌症疫苗，就是给肿瘤患者治疗用的，不是给正常人预防用的。不过，最终公司于2015年宣布破产，惨！ 但是，菠菜相信，随着免疫治疗的发展，“癌症疫苗”的梦想还是有可能实现的！科学在不断进步。十年前，有多少人会认为PD-1抗体能让那么多肿瘤患者实现CR吗？不一定有一种疫苗可以包治所有肿瘤，但一定有很多种肿瘤疫苗百花齐放，现在很多人打的HPV疫苗有90%以上的概率防止宫颈癌的发生。 对肝癌患者来说，AFP（甲胎蛋白）肯定不陌生。据统计，80%的肝癌患者的AFP都会升高，低则三五百，高则几十万。不少医生和患者也把AFP的上升和下降作为肝癌治疗有无效果的标志。同时，AFP检测也成为肝癌筛查的手段之一。 其实，AFP也可以是一个免疫治疗的靶点。最近，日本科学家公布了一个利用AFP作为肿瘤疫苗治疗晚期肝癌患者的一期临床数据（Nakagawa et al., 2017）：15位患者（HLA-A2402）接受这种治疗之后，1位患者肿瘤完全消失，已经随访两年，肿瘤依然没有复发；另外还有8位患者的肿瘤稳定不进展，其中一位患者稳定两年不进展；总的疾病控制率达到60%；这15位患者的中位生存期6.5个月。 回来这位完全消失的患者身上，他的肝部肿瘤比较大，同时侵犯门静脉血管。在接受肿瘤疫苗治疗100天以后，AFP恢复正常；509天以后，肿瘤全部消失不见了，真是奇迹。在整个治疗过程中，患者的转氨酶（ALT）并没有发生异常，患者的副作用也不大。具体的影像和AFP的变化如下图： 同时，科学家们还动态检测了这位患者的免疫反应，发现注射疫苗之后，患者外周血中针对AFP的特异性CD8 T细胞升高了很多，随后科学家有进行了很多的研究，证明确实是这个肿瘤疫苗起了效果。 在这之前，也有科学家尝试使用AFP的肽段联合DC细胞一起治疗肝癌，但是这个临床试验失败了，没有任何的抗肿瘤效果。这个日本的科学家之前就探索过AFP的不同肽段的效果，从27个肿瘤抗原肽里面进行筛选，最后发现AFP357（EYSRRHPQL）和AFP403（KYIQESQAL）这两个肽段的效果比较好。接下来，他们就人工合成了这两个肽段，然后混合弗氏佐剂直接给患者皮下注射，AFP357和AFP403各3mg，两周三次。 注意：这仅仅是一个只有15位患者的一期临床数据，还需要更大规模的临床试验才能说明这个肿瘤疫苗有效果，我们期待着。 参考文献： Nakagawa, H., Mizukoshi, E., Kobayashi, E., Tamai, T., Hamana, H., Ozawa, T., Kishi, H., Kitahara, M., Yamashita, T., Arai, K., et al. (2017). Association Between High-avidity T-cell Receptors, Induced by Alpha Fetoprotein-derived Peptides, and Anti-tumor Effects in Patients […]

等了十年，肝癌一线靶向用药或将迎来新成员。

作者：菠菜 今天给大家介绍一个不错的抗癌药物——E7080，简称7080，英文名lenvatinib，中文名乐伐替尼。 先说几个患者反馈的例子，都是肝癌或者胆管癌的。 实际上，FDA已经批准7080用于甲状腺癌和肾癌，针对肝癌和肺癌的数据也有公布。必须要提到的是：7080联合PD-1抗体的一期临床数据显示控制率高达100%，大写的牛。具体点击下方标题查看： PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%？！ 国内不少患者对7080的评价不错，尤其是肝癌和胆管癌的患者。大家对这个药物的总体印象是：有效率很高，不少患者的AFP会下降；起效快，大约10-15天可能就会看到效果；剂量和疗效正相关，大部分患者从13mg开始使用，如果无效可以加量到15、17或者20mg ，最高24mg；可以联合用药，比如联合雷利度胺或者184，可以提高有效率；副作用小，大部分患者可以耐受。（提醒：这些内容来自民间总结，仅供参考，不构成医疗建议。） 缺点是耐药快，这也是很多靶向药的死穴，据说有人2-3个月就会耐药。 7080这货就长这样： 没错，这个药物也不是国产的，是日本一个叫卫材（Eisai）的公司生产的。菠菜同学真不是崇洋媚外，每次都介绍老外的药，我特别想介绍一个国产的抗癌神药。不过理想很丰满，现实很骨感；众里寻他千百度，灯火阑珊处也找不到，倒是有一堆比较奇怪的药物，比如各种汤汤水水放在一起，再加上人参鹿茸啥的就可以治癌了。 PS：谁那里有牛掰的国产抗癌药，请私信我们，一定要诚实，因为我们可以把它翻个底朝天。 7080是个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 1、FDA已经批准 – 甲状腺癌和肾癌 2015年2月，基于一个非常惊人的临床试验数据，FDA批准7080用于晚期甲状腺癌。这个临床试验招募了392名患者，分别使用7080或者安慰剂治疗，结果使用7080的患者的无进展生存期达到了18.3个月，而安慰剂组的无进展生存期只有3.6个月，提高了5倍。 2016年5月，同样基于一个不错的临床数据，FDA批准7080联合依维莫司用于抗血管生成药物失败的晚期肾细胞癌。这个临床试验招募了151名患者，分别接受7080联合依维莫司、7080单药或者依维莫司单药治疗，结果使用联合治疗方案的患者的无进展生存期达到了14.6个月，而单药依维莫司PFS只有5.5个月，提高了近3倍。 2、肝癌靶向治疗的黑马 – 78%的控制率 对于肝癌，除了渣渣多吉美，我们还可以期待一些新药，比如这位7080君，当然还有我们都说烂了的PD-1抗体。 2016年9月，日本学者发布了7080在晚期肝癌患者的二期临床研究数据。招募了46名晚期肝癌患者，使用7080的剂量是12mg（如果患副作用太大，可以减量或者暂停用药），结果37%的患者肿瘤缩小，41%的患者肿瘤稳定，所以一共78%的患者肿瘤没有长大，中位生存期达到了18.7个月，这数据绝对逆天。 3、非小细胞肺癌的探索 – Ret融合的患者值得期待 2015年2月，卫材公司公布了7080对于晚期非小细胞肺癌的二期临床数据。这个临床招募了135名晚期多线治疗的非小肺癌患者，按照2：1的比例使用7080或者安慰剂外加最佳支持治疗，最后研究人员认为7080可以延长患者的生存期（38.4周VS 24.1周）。 2016年ESMO年会公布了708对RET融合的非小肺癌的临床数据，招募25名RET融合的患者接受24mg每天的7080治疗，4名患者的肿瘤缩小，有效率16%；不过15名患者的肿瘤稳定不进展，控制率76%。 4、7080联合PD-1抗体-控制率100% 2016年的ESMO年会公布了7080联合PD-1抗体的临床数据，招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤；具体的联合方案：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。 结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。具体临床数据如下图： 副作用：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。 感谢各位咚咚粉丝积极分享自己的用药感受，也非常欢迎大家私信我们更好的药物。也谨以此文献给帮助很多患者的小P和P爸。 最后，经过多方了解，目前国内还有E7080针对肝癌患者的免费临床试验，名额很有限，感兴趣的患者可以填写下面的问卷来碰碰运气。提醒：由于名额所剩不多，我们不能保证一定有患者可以入组，只是有一种可能；如果不能入组7080还可以有别的临床试验考虑，包括PD-1抗体药物。 参与方式：点击此处，打开调查问卷进行填写。 参考文献： [1]http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm434288.htm [2]http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm501070.htm [3]http://link.springer.com/article/10.1007/s00535-016-1263-4 [4]http://www.eisai.com/news/enews201513pdf.pdf [5]http://annonc.oxfordjournals.org/content/27/suppl_6/1204PD.full.pdf+html [6]http://www.lenvima.com/pdfs/prescribing-information.pdf

单药使用Opdivo客观有效率20%（提高了！）

今天给大家介绍一个不错的抗癌药物-E7080，简称7080，英文名lenvatinib，中文名-乐伐替尼。

史上最全癌症靶向药物盘点！

回顾一下PD-1抗体药物在2016年创造的这些奇迹，期待2017更多的惊喜。

神药PD-1抗体已经被批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤，针对头颈癌的数据也不错，获批也是在路上。不过，这些适应症大都不是一线治疗（恶黑除外），作为跨时代的神药，PD-1抗体离一线治疗还有多远？ 菠菜君总结一下PD-1抗体针对不同肿瘤的一线治疗的临床试验或者相关的数据，期待着PD-1抗体的新突破，为更多的患者带来希望。 1、肝癌 我国是肝癌大国，占全世界肝癌的一半以上。目前FDA唯一批准的靶向药是索拉菲尼（多吉美），但其客观缓解率并不高，更多的仅仅是控制病情不再发展，中位生存期为10-11个月。另外，瑞戈菲尼针对多吉美耐药的肝癌的临床数据据也不错，中位生存期延长了2.8个月。 今年的ASCO会议详细公布了PD-1抗体Opdivo针对晚期肝癌患者的一期临床数据。48位患者中：7位患者的肿瘤缩小至少30%，其中3名患者的肿瘤完全消失，客观缓解率是15%；24名患者肿瘤没有发生变化，疾病稳定的比例是50%。所以，总的疾病控制率达到65%，相当的可以了。Abstract Number: 4012。具体见下图： 鉴于临床数据不错，研究者们已经开启了三期临床试验：Opdivo一线对比多吉美用于晚期肝癌，计划招募726位患者，Opdivo和多吉美比例为1：1。由于目前尚不知道PD-L1表达情况对PD-1抑制剂用于肝癌的疗效是否会有预测效果，入组的患者也会接受PD-L1表达情况的检测，用于以后的数据分析。 这项临床试验已于2015年11月启动，目前尚无结果。预计2017年5月才会有一些初步数据获得披露，临床号：NCT02576509。 2、胃癌 国内的胃癌发病率也很高，而且经常发现都是晚期。胃癌的一线疗法一般是化疗联合铂类和氟嘧啶。PD-1抗体Keytruda和Opdivo都有针对胃癌的早期临床数据公布。 2014年ESMO会议公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda针对晚期胃癌患者的一期临床试验，这些患者大部分至少经历2种治疗：招募39名患者，客观缓解率是30%。注意：这是PD-L1阳性的胃癌患者。 鉴于Keytruda针对胃癌的效果不错，默沙东启动了Keytruda联合铂类和5-Fu一线用于晚期胃癌和食管癌患者的二期临床试验——Keynote-059，计划招募253名患者，预计2018年完成临床试验。今年的ASCO会议上有公布Kerynote059的初步安全性数据：招募18名胃癌患者，总体安全性可控，没有有效率的数据公布。Abstract Number:4037，临床号NCT02335411。 另外，默沙东还开展了一个大型的三期临床试验来探索Keytruda一线单药或者联合铂类+5-Fu用于晚期胃癌或者食管癌：计划招募750名患者，分成三组：Keytruda单用;Keytruda+铂类+5-Fu;安慰剂+铂类+5-Fu。好期待这个临床数据，看看PD-1在胃癌到底能翻起多大浪。试验代号Keynote062，临床号NCT02494583。 3、肺癌 作为全世界死亡率最高的癌种，肺癌可能是PD-1抗体成功冲击一线治疗的大热门。 PD-1抗体Keytruda和Opdivo已经批准用于晚期的非小细胞肺癌，但都不是一线治疗药物。最近这两个PD-1抗体药物都公布了一线治疗晚期非小肺癌的数据，菠菜之前详细总结过，简单概括就是：针对没有靶向药相关突变(EGFR和ALK)的晚期肺癌患者，一线治疗使用PD-1的临床数据非常的不错，点击此处查看详细数据。 4、恶性黑色素瘤 FDA已经批准Keytruda和Opdivo一线用于晚期转移的恶性黑素瘤，PD-1大军就这么攻下了恶黑，不想写太多的数据了。总之，恶黑是PD-1抗体的超级适应症。但是，据我们观察国内的恶黑患者使用PD-1抗体治疗的效果好像不如国外的好，这有可能是国内恶黑的类型和国外不一样。   在制药巨头的推动下，PD-1抗体正在浩浩荡荡的进行着几百个临床试验，涉及到几乎所有的肿瘤类型，而且已经使部分肿瘤患者获益。现在，PD-1抗体正单枪匹马或者联合化疗和靶向药物进军一线治疗，希望这些探索早日的惠及患者。

菠菜君整理了一下BMS的PD-1抗体Opdivo在今年ASCO和WCLC的一些数据的ppt，值得收藏，针对肺癌、恶性黑色素瘤、肾癌、肝癌和神经胶质瘤。 一、肺癌 1、Opdivo单用针对鳞状非小肺癌的三期临床，明显的生存期优势   2、Opdivo单用针对非鳞状非小肺癌的三期临床，明显的生存期优势 3、Opdivo和CTLA-4抗体IPI连用针对NSCLC，新希望，现在流行联合。 4、Opdivo和IPI连用针对小细胞肺癌，也有联合。 二、恶性黑色素瘤 比较Opdivo单用、IPI单用和二者连用的三期临床，超级适应症。 三、肾细胞癌(RCC) 比较不同浓度的Opdivo对RCC的效果，浓度到底有多重要? 四、肝癌 对国人很接地气的数据，希望大大的。   五、神经胶质瘤 小样本临床，等呗。

我国是肝癌大国，每年新发46万人，比例占全世界的55%，“中国特色”成功打下了半壁江山。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒感染引起的，少部分是和熬夜酗酒有关系，所以，菠菜提醒大家注意作息，养成良好的生活习惯。 由于起病隐袭，国内大部分肝癌患者直到转移后才发现病情。对于这种晚期肝癌，我们可以采取的治疗手段十分有限。目前，FDA唯一批准的靶向药是多吉美，患者使用多吉美的中位生存时间大约是6.5-10.7个月，副作用还不小。多吉美耐药之后患者就没有标准的治疗手段，使用最好的支持治疗也仅仅能够延长7-8个月的生存期。 随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。 PD-1抗体已经在晚期恶性黑色素瘤和非小肺癌等实体瘤中具有很好的效果，目前已获得FDA批准的适应症。在肝癌中也崭露头角，下面菠菜会给大家更新一下关于肝癌PD-1抑制剂临床试验的信息。 1、前情回顾：PD-1用于肝癌治疗的初步临床数据 咚咚肿瘤科微信公众号曾为大家推送过PD-1抑制剂用于肝癌的临床试验Checkmate-040的相关临床数据，我们先来回顾一下这个临床试验的相关内容： 临床试验招募人数：51人。 招募患者条件：多吉美治疗失败、复发或者副作用不耐受的晚期肝癌患者。这些患者中，大部分患者都存在肝外转移，且大部分患者都在参与临床实验前使用过索拉菲尼，且治疗失败。 药物剂量：0.1mg/kg到10mg/kg。（估计3mg/kg为疗效最佳剂量） 临床结果：在可评估的48位患者中，7位患者的肿瘤至少缩小30%，其中3名患者肿瘤完全消失。病情的客观缓解率达到了15%。 除了上述的7位幸运儿，还有24位患者的肿瘤得到控制，不再发展。肿瘤得到控制的患者整好占了所有患者数量的50%，加上刚刚病情得到客观缓解的患者，在此次临床试验中，PD-1抑制剂治疗肝癌的疾病控制率达到了65%。 截至目前，参与临床试验的患者中位生存期达到了15.1个月。9个月生存率是67%，12个月生存率59%，18个月生存率是48%。 另外，临床试验中还观察到PD-1抗体具有抗丙肝病毒的活性。 副作用：治疗相关的副作用发生的比例是77%，主要是乏力、腹泻、皮疹、转氨酶升高。3-4级严重副作用发生的概率仅有5.4%。 2、临床数据更新：PD-1抑制剂多久起效，何时停药，停药后疗效能否维持？ 今年的ASCO大会中，官方更新了肝癌PD-1抑制剂临床试验Checkmate-040的一些数据，相信这些数据对我们的咚友们会有一定的参考价值。 参与临床的48位肝癌患者中，有7位患者的肿瘤缩小至少30%，其中，3位患者的肿瘤完全消失。下面这个图描述了这7位患者的用药时间和效果持续时间 如图所示，7位患者中的5位在用药三个月之内肿瘤就开始缩小，另外两位第四个月和第五个月的时候肿瘤开始缩小。 3位肿瘤完全消失的患者：一位患者PD-1抑制剂持续有效。这位患者仅使用PD-1抑制剂4个月，肿瘤消失后停药，PD-1使用剂量是3mg/kg。目前，这位患者已经保持无瘤状态2年时间，并还在持续保持疗效； 一位患者用药17个月之后停药，剂量是0.3mg/kg，5个月之后复发，现在继续治疗； 最后一位患者用药大概8个月之后停药，24个月之后去世，原因不明。 这7位有效的患者，中位的效果持续时间是17个月。就是一旦PD-1抗体有效，50%的概率效果可以持续17个月不复发。患者样本太少，这个数据仅供参考 3、临床提示：多吉美使用不影响Opdivo的效果 研究人员分析了使用过多吉美的37名患者和没有使用过多吉美的11名患者的生存期的数据，发现多吉美的使用并不影响患者对PD-1抗体的应答，见下图： 4、结论 根据目前的临床数据分析，肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高；有效率也很高，疾病控制率达到了65%；大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小；患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。

“PD-1抑制剂”是当前备受瞩目的新一类抗癌疗法，它属于癌症治疗中的免疫治疗，主要通过阻断人体的免疫抑制系统，来达到提高人体自身免疫力抵御癌症的目的。目前，该疗法在肺癌、结直肠癌。肝癌等各种恶性肿瘤中的研究正在火热进行中。下面，我给大家讲两个PD-1抑制剂的真实抗癌故事。 步入中年的李先生，事业有成，家庭幸福，经营着一家房地产公司，儿子刚刚考入英国一所大学，准备出国留学。然而，不幸悄悄降临到了这个幸福的家庭，2011年12月，李先生在一次体检中，发现肝脏有一个直径约2公分大小的肿块，医生告诉他，是个恶性肿瘤，也就是俗称的“肝癌”。好在肿瘤并不大，可以进行手术切除治疗。手术结束了，然而，这一切并没有结束，2012年，李先生的肝脏再次出现肿瘤，并进行了第二次手术治疗。 第二次手术后的第二年、第三年都风平浪尽的过去了。但是，第四年，也就是2015年，厄运再一次降临，李先生的盆腔内出现大小约10公分的转移病灶，医生再一次为李先生切除的病灶。 三次手术严重的摧毁了李先生身体内免疫防线，就在第三次手术后不久，李先生出现了肝脏、肺脏的多发转移，甲胎蛋白（肝癌的肿瘤标志物）飙升到六万多。此时，医生建议他服用多吉美（治疗肝癌的一种靶向药物），服药以后，甲胎蛋白继续上升，飙到十二万多，并且药物引起的严重腹泻，使李先生苦不堪言，短短的几个月，他仿佛老了十岁，甚至连走路都需要搀扶。这时候，一直坚持与病魔抗争李先生感觉力不从心了，他觉着可能他就要走到生命的终点了……… 就在这时，有位医生建议他可以试一试PD-1抑制剂免疫治疗，通过美国的朋友，他购买到PD-1抑制剂，在接受第一次注射的三周后，李先生的饮食、精神状态有了很大的改善。他又可以神采奕奕的出门了，和三周前的他简直判若两人。甲胎蛋白也大幅度下降至三万多。第二次注射以后，甲胎蛋白降至两万。更为神奇的是，肺部转移病灶减少了50%-60%（见图1、图2）。现在，李先生按时接受每三周一次的PD-1抑制剂的治疗，除了，第二周期后出现转氨酶的一过性升高以外， 没有出现其他不可耐受的副作用。  图1 PD-1治疗前，红色标示肿瘤 图2 PD-1治疗后 赵先生的情况与杨先生很相似，他在2014年6月发现肝脏肿瘤，并进行手术切除，当时肿瘤大小也不超过3公分，属于小肝癌。但是半年以后，赵先生就出现肺部转移，他进行过放疗、射频等局部治疗，也服用过多吉美，但是肝功能恶化，腹泻严重，无法继续服用，期间甲胎蛋白从251上升到2890。在医生的建议下，他也进行了PD-1抑制剂的注射，4个周期PD-1治疗以后，肺部病灶明显缩小（见图3、图4），甲胎蛋白也降至正常范围。赵先生高兴的对医生说，疗效好的他都不敢相信，PD-1抑制剂给了他第二次生命。 图3 PD-1治疗前，红色标示肿瘤 图4 PD-1治疗后，红色标示肿瘤 在一个多世纪里，科学家们一直深信，人体的免疫系统有对抗癌症的巨大潜力，只是他们不知道如何释放这种潜力来对抗癌症。今天，除手术、放疗和化疗用于癌症治疗之外，免疫疗法已经快速成为治疗癌症的第四大支柱。 最后，告诉大家一个好消息，黎功教授已入驻咚咚肿瘤科APP的专家诊室，欢迎大家前来咨询。 （来源：好大夫）

每壹位不放棄的英雄 / 都值得敬佩 ▼ 1992年，日本京都大学教授本庶佑发现了存在于T细胞表面的PD-1蛋白；1999年，中国科学家陈列平教授发现了存在于肿瘤细胞表面的B7-H1（也叫PD-L1）蛋白，这个关键的发现奠定了PD-1抑制剂用于肿瘤免疫治疗的基础；2011年，经过十年研发，PD-1抑制剂在美国进入临床试验；2014年3月，生物315旗下咚咚肿瘤科开始筹备，旨在深耕肿瘤领域精准治疗；2014年9月，FDA批准PD-1抑制剂在美国上市；2014年11月，中国首批PD-1使用者在咚咚肿瘤科的帮助下开始治疗，同时咚咚肿瘤科APP与微信公众号上线；2015年，FDA陆续批准PD-1抑制剂用于黑色素癌、肺癌和肾癌的治疗；此外还有更多癌症类型正在积极审批中，审批范围几乎囊括了所有实体瘤的范围。 现在，咚咚肿瘤科已帮助数百名患者开始PD-1抗体的治疗，平台也吸引了顶尖的国内外大牛和港澳专家。 ▼ 菠菜很庆幸，咚咚肿瘤科能诞生在这样一个免疫治疗方兴未艾而前景光明的时代，咚咚能给大家带来哪怕一点点希望。 但说来也有遗憾，由于国内特殊的审批制度，PD-1抗体迟迟无法进入中国大陆市场（港澳台地区已经获得审批并成功上市）。 这对大陆的患者来说是一个令人沮丧的消息。不仅仅意味着高昂的费用、程序复杂的港澳地区购药程序；更为致命的是大陆地区没有有经验的医生，患者们不知道应该如何使用PD-1抗体，也无法应对PD-1抗体带来的副作用。 ▼ 所幸 / 我們並不缺乏英雄 在PD-1抗体上市的一年中，咚咚肿瘤科陪伴数百位患者一起努力，探索出一条从无到有的PD-1抗体民间治疗指南，更详细的指南还在准备着，欢迎关注我们。这其中有过失败，也有过辉煌的成功。我们为肝移植患者不能使用PD-1抗体治疗的经验付出了惨痛的教训；也有Moooo、小曼、兰先生等几位病友成功控制肿瘤辉煌的成功。现在，菠菜觉得是时候为大家整理一份国内PD-1抗体探索治疗的数据了。经过一个多月的努力，由咚咚肿瘤科APP组织的，国内肿瘤患者PD-1抗体治疗情况调查数据出炉。我们一共收集了112位患者的有效反馈，这些数据下面会一一给大家讲解。但是我们必须先进行一个声明： 这是一份基于国内患者使用PD-1抗体抗肿瘤之后的反馈，并不是严格意义的临床试验，没有太多入组标准等要求，而且患者更多的也是在摸索中进行治疗，数据仅供参考。   此外，我们也要向勇敢的英雄们致敬，感谢你们探索出的宝贵经验，咚咚肿瘤科只是癌症大家庭中的搬运工。抱团抗癌，才能战胜癌症。 ▼ 前  方  报  告  数  据  涌  来 点击图片放大即可清楚掌握一手资料 1、调查的肿瘤类型 FDA目前已经批准PD-1抗体适用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌。国内使用最多的是肺癌，占39.3%；其次是肝癌，占所有患者的10.7%，之后是黑色素瘤7.1%，肾癌8.0%，肠癌4.5%；其他癌种占所有患者的30.4%，包括胃癌、淋巴瘤、肉瘤等肿瘤。 使用PD-1抗体的肿瘤类型 2、患者使用PD-1抗体时的身体状态 从2014年11起，咚咚肿瘤科帮助国内第一批患者完成PD-1抗体治疗，到现在已经超过百例。我们发现患者使用PD-1时身体状态非常重要，如果很虚弱副作用可能会很大。因此菠菜特意做了关于患者用药时身体状况的调查：66.1%的患者使用时病情稳定，可以自由走动；20.5%的患者状态稍微差一点，可以上下楼；13.4%的患者使用的时候已经卧床不起。 患者使用PD-1抗体时的身体状态 3、Keytruda还是Opdivo FDA已经批准默沙东的PD-1抗体Keytruda和BMS的PD-1抗体Opdivo上市。截至目前，国内患者使用数量更多的是Keytruda，占所有患者的68.8%。 根据临床数据，Keytruda和Opdivo在肺癌、黑色素瘤中疗效并没有明显的差别，Keytruda使用数量较多有历史和价格的原因。 使用Keytruda和Opdivo的比例 4、PD-1抗体单用还是联合使用 关于PD-1抗体和其他药物的联合治疗，目前FDA只批准了Opdivo和CTLA-4抗体Yervoy的联合。 但是调查结果显示国内患者联合治疗的比例出乎意料：仅有55.4%的患者单用PD-1抗体治疗。剩余44.6%的患者均采用了联合治疗的方式。其中34.8%的患者选择联合靶向治疗，11.6%的患者联合化疗治疗，5.4%的患者联合放疗治疗，相反仅有3.6%的患者联合了CTLA-4抗体Yervoy。 目前大多数PD-1抗体联合靶向治疗的临床试验正在进行中，这也将有可能会是未来的一项热门联合治疗。 但是去年阿斯利康叫停了肺癌靶向药9291与PD-L1抗体的联合治疗，理由是临床试验期间出现了严重的副作用。因此，咚友们在考虑联合前最好还是咨询相关医生，避免联合意外产生的副作用；如果您想PD-1抗体联合威罗菲尼或者帕唑帕尼，请一定小心，国外有报道这种联合副作用不小。 PD-1抗体单用和联合使用的比例 5、PD-1抗体的副作用 调查问卷中，我们根据国外临床试验的报道列出了一些可能发生的副作用。最后调查数据显示：乏力和发烧是最普遍发生的副作用，出现的概率是67%和36.6%；腹泻、肝功异常和加减的概率也都在10%以上。 PD-1抗体副作用比例 另一个重要的数据是3-4级副作用的概率，即严重副作用的概率。PD-1抗体治疗过程中出现严重副作用的比例是8%。根据菠菜同学的观察，使用PD-1抗体前如果患者身体状态良好，没有肺部炎症和肝功能异常，一般不会发生严重的副作用； 相反如果患者的肺炎较重，一定谨慎使用，PD-1抗体使用之后可能造成肺炎加重，容易出现意外。（仅供参考） PD-1抗体使用过程是否发生致命副作用 6、PD-1抗体的效果 PD-1抗体的效果到底如何是大家最关心的问题，菠菜也会为大家重点解析。 数据显示：42.9%的患者刚刚使用，等待评估中；26.8%的患者确定肿瘤缩小；11.6%的患者病情稳定无进展；18.8%的患者确定肿瘤进展，PD-1无效。 PD-1抗体的临床效果 7、按癌症类型区分 […]

我国是肝癌大国，每年新发46万人，比例占全世界的55%，“中国特色”成功打下了半壁江山。国内的肝癌大部分是由于乙肝病毒感染引起的，少部分是和熬夜酗酒有关系。 所以，菠菜提醒大家注意作息，养成良好的生活习惯，尤其是乙肝病毒感染的患者。 目前，对于晚期肝癌患者来说，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗靶向等全身治疗为主。FDA唯一批准的肝癌靶向药是多吉美，三期临床数据显示多吉美单药针对肝癌只能使2%的肝癌患者肿瘤缩小30%（安慰剂组是1%，多吉美可以翻倍），中位生存期10.7个月[1]（安慰剂7.9个月）。 有粉丝反应：多吉美的有效率不高，很少有能使肿瘤缩小的案例，确实有部分患者可以保持肿瘤不长大的稳定状态；另外，多吉美的副作用大，主要表现在手足反应、高血压和蛋白尿等，多吉美也不便宜。  随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。 1、214名患者参与临床试验-控制率68% 9月11号，国际肝癌协会会议公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对晚期肝癌的最新数据：在一个由214名晚期肝癌患者参与的临床试验中，单药使用Opdivo可以使35名患者的肿瘤缩小至少30%，有效率16%，包括2名患者肿瘤完全消失； 可以使另外的111名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达68%；6个月生存率82.5%，9个月生存率70.8%。 参加临床试验的患者包括未过未使用过多吉美、使用多吉美之后耐药或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。Opdivo的使用剂量是3mg/kg，2周一次。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 35名有效的患者，29名在用药三个月之内就表现出了明显的疗效；在今年三月份分析临床数据的时候，35名患者中的30名依然有效，中位有效时间还未达到。 2、48名患者参与-控制率65% 其实，在6月份的ASCO会议期间，菠菜就科普过一个由51名晚期肝癌患者参与的一期临床试验： 在48名可评估的患者中，7名患者肿瘤缩小至少30%，其中三名患者肿瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达65%；多吉美的使用并不会影响PD-1抗体的使用效果。具体数据如下： 3、726名患者参与-期待结果 鉴于PD-1抗体在早期临床的效果这么好，BMS组织了一个大型的全球多中心三期临床试验，预计2017年5月份有初步数据公布。这个临床试验中，PD-1抗体Opdivo正面PK多吉美，计划招募726名晚期肝癌患者，实验组Opdivo与对照组多吉美的患者比例为1：1。 据咚咚粉丝反映，国内也有PD-1抗体Opdivo比对多吉美的三期临床试验准备招募，涉及到全国26家医院，具体招募人数不确定。这个临床试验是一个大型全球多中心的一部分，可能就属于上面这个大型的临床试验。招募还未开始，患者可以多打听打听，菠菜非常欢迎大家积极留言通报各医院的招募进展，我们也会积极跟踪。具体的国内参与医院名单如下： 注：以上临床招募信息来自于“药物临床试验登记与信息公示平台”。 根据目前的两个临床数据分析，肝癌患者使用PD-1抗体是安全的，副作用比较高的是转氨酶升高；有效率也很高，疾病控制率达到了65%；大部分有效的患者在3个月之内可以观察到肿瘤缩小；患者的中位生存期可以达到15个月，远远优于目前肝癌在临床治疗中采取的常规治疗手段。期待三期临床数据的验证，菠菜会持续关注。 参考文献： 1.Llovet, J.M., et al., Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008. 359(4): p. 378-90. 2.http://www.onclive.com/conference-coverage/ILCA-2016/nivolumab-maintains-positive-results-in-latest-hcc-findings 3.http://meetinglibrary.asco.org/content/167136-176

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是临床上最常见的恶性肿瘤之一。由于国人特殊的饮食环境与习惯，肝癌在中国披上了一层“中国特色”的外衣：目前，我国肝癌发病约为45.7万人/每年，占到全球发病人数的55%，“中国特色”成功打下了半壁江山。国内肝癌很多都是由于乙肝病毒(HBV)感染引起的，还有一些不好的生活习惯比如经常酗酒熬夜。因此，菠菜也借着这篇文章提醒各位咚友：生活中的一些小细节就可以十分有效的预防肝癌的发生，如定时注射乙肝疫苗、避免酗酒等。 言归正传，由于起病隐袭，早期症状不典型和诊断困难，确诊时大部分患者已达局部晚期或远端转移的情况。只有大约15%的患者适合手术切除。 对于失去手术机会的晚期患者来讲，药物治疗与介入(TACE)是目前主要的治疗手段。化疗作为对付癌症的必杀绝技，到肝癌这里却折戟沉沙：由于肝癌对化疗不敏感，目前没有任何证据表明化疗应用于肝癌可以延长生存期。介入治疗是肝癌治疗中很有效的一种方式，但由于存在创伤性，在临床中经常受限。 目前FDA唯一批准的靶向药是索拉非尼（多吉美），可以同时发挥抗血管生成和抗肿瘤增殖的双重作用。在这个方面，索拉非尼能做到更多的是控制病情的发展，使用索拉非尼治疗的肝癌患者中位生存期为10-11个月。 现在，随着PD-1抑制剂的面世，肝癌患者们迎来了新的、更加充满希望的选择。 下面，菠菜将为大家详细讲讲PD-1抑制剂在肝癌中的最新临床进展，帮助各位咚友做出自己的判断。 PD-1抑制剂2014年9月在美国上市，最初，它被批准在黑色素瘤的治疗中，将黑色素瘤患者的生存期大大提高。随后，PD-1抑制剂陆续批准了非小细胞肺癌、肾癌、淋巴癌的治疗。 目前FDA还没有批准PD-1抑制剂肝癌的适应症，但各种临床数据都表明PD-1抑制剂将会是肝癌一个极有潜力的药物。 1、PD-1用于肝癌治疗的初步临床数据（一） 去年的ASCO大会(全球最顶级肿瘤学术会议)中，PD-1抑制剂用于肝癌的临床试验Checkmate-040公布了相关临床数据，陆续更新到今年，也可以算得上一个比较真实客观的数据了。我们先来看看这个临床试验的相关内容： 临床试验招募人数：51人。 招募患者条件：索拉非尼治疗失败、复发或者副作用不耐受的晚期肝癌患者。这些患者中，大部分患者都存在肝外转移，且大部分患者都在参与临床实验前使用过索拉非尼，且治疗失败。 药物剂量：0.1mg/kg到10mg/kg。估计3mg/kg为疗效最佳剂量。 临床结果：在可评估的48位患者中，7位患者的肿瘤至少缩小30%，其中3名患者肿瘤完全消失。病情的客观缓解率达到了15%。 此外，除了上述的7位幸运儿，还有24位患者的肿瘤得到控制，不再发展。肿瘤得到控制的患者整好占了所有患者数量的50%，加上刚刚病情得到客观缓解的患者，在此次临床试验中，PD-1抑制剂治疗肝癌的疾病控制率达到了65%。 截至目前，参与临床试验的患者中位生存期达到了15.1个月。9个月生存率是67%，12个月生存率59%，18个月生存率是48%。 另外，临床试验中还观察到PD-1抗体具有抗丙肝病毒的活性。 副作用：治疗相关的副作用发生的比例是77%，主要是乏力、腹泻、皮疹、转氨酶升高。3-4级严重副作用发生的概率仅有5.4%。 由于目前肝癌目前经FDA批准的药物仅有索拉非尼一个，因此，菠菜将索拉非尼的数据与PD-1抑制剂的数据做了一个对比。 索拉非尼相关数据来自索拉非尼三期临床——SHARP 当然，PD-1抑制剂用于治疗肝癌的数据仅仅是一个小样本的、初步的数据。并不能说明PD-1抑制剂疗效优于索拉非尼。 在对肝癌的治疗中，PD-1抑制剂与多吉美都出现了患者的肿瘤完全消失的情况。虽然这些患者显效的具体机制还不清楚，但也提醒我们：与吉非替尼（易瑞沙）用于非小细胞肺癌EGFR突变患者情况类似，有一部分肝癌患者可能是PD-1抑制剂与索拉非尼治疗的优势人群，关键是如何去找出这一部分患者，还需要研究者们进一步的努力。 不管怎样，根据上面的临床数据来看，PD-1抑制剂很有可能是肝癌患者潜在的具有显著疗效的治疗药物。 2、PD-1抑制剂用于肝癌治疗的初步临床（二） 初期临床试验的结果PD-1抑制剂效果显著。于是，研究者们开启了PD-1抑制剂用于肝癌治疗的进一步临床试验。 临床设计：招募晚期进展的肝癌患者206名，75%有肝外转移，7%有血管侵犯，64%用过索拉非尼。PD-1抑制剂的剂量是3mg/kg，2周一次。 结果：可评估的174位患者中，68位患者肿瘤有过缩小，到底是持续缩小还是后来又复发并不清楚，我们会继续跟踪。由于这仅仅是一个很初步的数据，菠菜仅知道其6个月的生存率是69%，这一点与刚刚菠菜提到的临床数据相似。 副作用：50%的患者发生过治疗相关的副作用，3-4级副左右发生的比例是14%，主要是转氨酶升高。 3、PD-1抑制剂与索拉菲尼用于肝癌一线治疗的三期临床试验 上述两个临床完成后疗效甚好，研究者们迫不及待的开始了三期临床。 遗憾的是，这项临床试验已于2015年11月启动，目前尚无结果。预计2017年5月才会有一些初步数据获得披露。 这个PD-1抑制剂与索拉非尼用于肝癌一线治疗的对照实验计划招募726名晚期肝癌患者，实验组PD-1抑制剂与对照组索拉非尼的患者比例为1：1。由于目前尚不知道PD-L1表达情况对PD-1抑制剂用于肝癌的疗效是否会有一定影响，入组的患者也会接受PD-L1表达情况的检测，用于日后的数据对比。 菠菜吐槽：作为一个全球多中心的大型临床试验，此次临床试验在香港与与台湾都设有招募组，中国大陆却被排除在外。对于这一点，菠菜只能献上我的膝盖。 PD-1抑制剂对于肝癌的临床数据咚咚肿瘤科还会持续关注。 目前，国内已经有少数肝癌患者已经采取了PD-1抑制剂进行治疗。我们的咚友中也有部分肝癌患者通过咚咚肿瘤科问诊香港医生，获得了香港医生使用PD-1的建议与处方。 在咚咚肿瘤科微信公众号过去的推送中，我们也报道了传奇咚友小曼使用PD-1抑制剂治疗肝癌的惊人效果。据菠菜所知，在使用PD-1抑制剂治疗肝癌的咚友中，至少有三位患者的肿瘤已完全消失。 为这些先行者致敬，也为他们惊人的疗效点赞。 咚咚肿瘤科也将继续为咚友们提供服务。为您，我们还能做的更多。