肝癌

关于抗癌中成药，近年来在临床上的争议始终不断。   近日，一款年销售超过10亿元的「明星」抗癌中药注射液——艾迪注射液，忽然遭到了贵州省药品监督管理局的行政处罚，要求其立即暂停生产、销售，并召回已售出的药品。更让这场争议蒙上了一层疑云。   艾迪注射液，这款药品想必不少癌友都曾听说过，甚至亲自使用过这款药物。     艾迪注射液运用于癌症患者的临床治疗，已有超过20年的临床使用史。其主要成分包括斑蝥、人参、黄芪和刺五加。 根据其官网披露的信息，艾迪注射液适用于治疗多种类型的癌症，包括原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤以及妇科恶性肿瘤等。在2023年的中国国家医保药品目录中，艾迪注射液被列为六种抗肿瘤中药注射液之一。 4月13日，艾迪注射液的厂商，益佰制药公司公布了一则公告，披露其收到了贵州省药品监督管理局发出的《行政处罚告知书》。告知书指出，益佰制药的独家产品——艾迪注射液在生产过程中存在问题，特别是在提取环节，部分工序未遵循既定的工艺流程，违反了《药品生产质量管理规范》。因此，该产品已被正式立案调查。 随后，4月19日益佰制药再次发布公告，公告其再次收到了贵州省药品监督管理局的《行政处罚决定书》和《行政监管措施通知书》。根据这些文件，公司被要求立即停止生产和销售艾迪注射液，并针对已售产品进行召回。 根据贵州省药品监督管理局《行政处罚决定书》的处罚内容显示：益佰制药生产艾迪注射液药材提取的部分工序未按照批件工艺进行操作；斑蝥未经净制直接投料煎煮提取；批生产记录中部分工序步骤记录不准确，生产记录保存不齐全，填写的内容不完整，不能保证每批产品生产过程可追溯。同时，生产记录存在涂改但无修改人员签名并说明理由；在未经确认的冷库存放关键物料提取液，对冷库是否达到储存条件未进行评估。 这些问题中，最严重的问题当属：斑蝥未经净制直接投料煎煮提取。斑蝥在很多地方又被称为“花壳虫”、“臭壳虫”等，生活环境多为阴暗潮湿的草丛或树叶中。在一些文献中，研究者们认为其用于御敌的辛辣黄色液体（斑蝥素）具备抗癌功效。     而未经净制直接煎煮可能存在两类风险： ● 其一是未知环境带来的病菌、微生物等可能会给用药患者带来风险； ● 其二则是异种蛋白可能导致用药患者出现过敏的风险增高。   在这封《行政处罚决定书》的背后，隐藏着的是这些年抗癌中药注射液面临的种种质疑。根据查阅已有的文献，艾迪注射液的疗效被阐述为：斑蝥以毒攻毒而达散结祛邪作用，人参大补元气，黄芪益气健脾，刺五加可补虚安神，“四药共奏扶正祛邪之功效”。 而在临床上，艾迪注射液的主要适应症是原发性肝癌和肺癌，2024年发布修订的《原发性肝癌诊疗指南》中对艾迪注射液也有提及，称其可用于肝癌手术切除后的辅助治疗。 但纵观艾迪注射液的相关临床研究与数据，北京中医药大学团队在论文中指出：基于目前艾迪注射液的临床证据普遍质量较低，有必要进一步进行高质量的临床随机对照试验，尤其在其主要适应症肝癌和肺癌中，更需要获取高质量的研究数据，来验证其有效性。 除了抗癌中成药疗效、质量堪忧的问题以外，目前中草药滥用的情况在中国也并不少见。 2017年10月18日，国际权威杂志《science translational medicine》发表了一篇震撼性的封面文章：含有马兜铃酸的中草药，可能会导致肝癌的发生！ 新加坡和我国台湾的科学家，首先研究了来自我国台湾两家医院的98个肝癌标本，对它们进行了全外显子组测序，结果发现78%的标本，都带有马兜铃酸的“分子标记”。 随后，他们又对来自世界各地的1400份肝癌标本进行了仔细的研究，发现来自内地的89个肝癌标本中有47%的病人带有马兜铃酸的“分子标记”；26个越南的标本中，5个与马兜铃酸有关；而来自北美的标本中，只有4.9%的标本携带马兜铃酸相关的“分子标记”；来自欧洲的标本中，只有1.7%的标本携带该“分子标记”。 马兜铃酸（aristolochic acid，简称AA）是众多中草药中都富含的一种化合物，而包括我国台湾在内的东南亚地区，中华文化传承地比较好，中草药比较流行。因此，这些地区的肝癌，普遍带有马兜铃酸的“分子标记”。 这已经不是第一次马兜铃酸被提示可能致癌了。 截止目前，已有四五十篇公开发表的学术论文提示，马兜铃酸可能与泌尿系统肿瘤的发生密切相关，尤其是与肾癌和膀胱癌。临床研究显示：大约10%-30%的东南亚地区的膀胱癌患者携带有马兜铃酸相关的“分子标记”，而马兜铃酸产生的致癌物质竟然可以在体内留存超过20年！ 马兜铃酸，广泛的存在于不少中药材中： 根据《中华人民共和国药典》以及其他权威数据库，如下中药材富含马兜铃酸： 广防己、马兜铃、天仙藤、关木通、青木香、寻骨风、朱砂莲、淮通、南木香、管南香、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉中防己、异叶马兜铃、管南香、广西马兜铃、蝴蝶暗消、粉质花马兜铃、萝卜防己、思茅马兜铃、金狮藤、柔毛马兜铃、白金果榄、百解马兜铃、大叶青木香、背蛇生、海南马兜铃、凹脉马兜铃、川西马兜铃、变色马兜铃。 根据《中华人民共和国药典》，如下中药制剂富含马兜铃酸： 二十五味松石丸 、十香返生丸 、大黄清胃丸 、小儿金丹片 、止咳化痰丸 、分清五淋丸 、龙胆泻肝丸 、安阳精制膏 、导赤丸 、妇科分清丸 、纯阳正气丸 、冠心苏合丸 、排石颗粒 、跌打丸。   文章最后，我们需要面对的问题是：既然中药有风险，我们该怎样面对呢？   首先，第一个态度是，中医药对我们是有明确的医学帮助的。而会对我们造成伤害的，只是“不当”的中草药材。在国家药典中，对毒性比较明显的药材有警示，对药材的剂量也有规定，一些中药材的炮制方法，也降低了毒性。   […]

肝癌是中国常见的恶性肿瘤，自免疫治疗出现以来，肝癌的治疗已经发生了翻天覆地的变化。最近，肝癌的免疫治疗又有几项新进展，涉及到肝癌从早期到晚期的各个阶段。 早期肝癌辅助治疗 高危患者术后使用PD-1，复发推迟一年 手术是早期肝癌最主要的治疗方法，但即使进行了根治性切除，大部分早期肝癌患者还是会在手术后复发，其中有微血管侵犯（肿瘤附近小血管内有癌细胞）的患者复发风险尤为明显。 术后辅助治疗是降低肿瘤复发的常用方法，但肝癌一直缺乏合适的辅助治疗药物，免疫治疗的出现给肝癌的辅助治疗带来了转机。 本次研究共纳入198名伴有微血管侵犯的早期肝癌患者，在手术后随机分配接受8周期的信迪利单抗辅助治疗或主动监测，每组各99人。中位随访23.3个月后： ● 信迪利单抗组中位无复发生存期27.7个月，2年时无复发生存率和总生存率分别为62.2%和87.9%； ● 主动监测组中位无复发生存期15.5个月，2年时无复发生存率和总生存率分别为36.6%和78.0%； 相比于主动监测，信迪利单抗辅助治疗降低了伴有微血管侵犯的早期肝癌患者46.6%的术后复发或死亡风险。 信迪利单抗辅助治疗降低肝癌术后复发风险 安全性方面，信迪利单抗组3级或以上治疗相关不良反应发生率仅有12.4%，其中最常见的是谷丙转氨酶升高和贫血。 不可切除肝癌转化治疗 完全缓解患者或可不做手术   肝癌通常起病隐匿，难以发现。虽然手术是肝癌患者后的更好长期预后的最佳治疗选择，但国内70%以上的肝癌患者确诊时就已经无法手术，不过他们还有可能通过转化治疗获得手术的机会。其中，经导管动脉化疗栓塞+仑伐替尼+PD-1的三联疗法就是一种很有潜力的肝癌转化治疗方案。 近期，福建省立医院回顾性分析了380名接受该三联转化治疗的不可切除肝癌患者。三联疗法的整体客观缓解率为71.84%，其中64名完全缓解（CR）患者和80名部分缓解（PR）患者成功转化为可切除的肝癌，被纳入最终分析。 这144名患者中，36名CR患者和55名PR患者选择接受手术治疗，而另外28名CR患者和25名PR患者未接受手术。其中接受手术的患者预后明显更好，1年生存率92.0%，2年生存率79.9%；而未手术的患者1年和2年生存率分别只有85.5%和39.6%。 不过在CR患者中，接受手术的1年和2年生存率分别为90.1%和90.1%，而未接受手术的分别为100.0%和93.3%，无显著差异，无进展生存期也没有显著差异。在转化治疗中达到CR的患者或许并不需要进一步手术切除肿瘤，但这还需要更大规模的研究验证。 CR患者是否接受手术，OS和PFS均无显著差异 晚期肝癌全身治疗 瑞戈非尼+O药，1年生存率80.5% 瑞戈非尼是一种有抗血管活性的多酶抑制剂，目前主要用于索拉非尼耐药后的肝癌二线治疗。除了抗血管外，瑞戈非尼还可以调节VEGFR和CSF1R通路，激活抗肿瘤免疫，或许与免疫治疗联用能有更好的效果，乃至进军一线治疗。 II期临床研究中，42名晚期肝细胞癌患者接受了瑞戈非尼+O药联合一线治疗，2人完全缓解，12人部分缓解，客观缓解率达到33.3%。 中位随访11.1个月后，这42名患者中位无进展生存期达到7.38个月，中位总生存期尚未达到，1年生存率80.5%。其中获得缓解的患者，中位缓解持续10.3个月。 瑞戈非尼+O药治疗，1年生存率80.5% 同时研究还发现，瑞戈非尼引起的单核细胞M1定向极化与接受联合治疗的患者更长生存相关，再次证明了瑞戈非尼与免疫治疗间存在协同作用。 包括肝癌在内，免疫治疗已经在许多癌种中实现了从后线到一线，从晚期到早期的全阶段覆盖。相信将来还会有更多患者能从免疫治疗中获益。 参考文献： [1]. Wang K, Xiang Y J, Yu H M, et al. Adjuvant sintilimab in resected high-risk hepatocellular carcinoma: a randomized, controlled, phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2024: 1-8. […]

肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，曾经几乎无药可治。近些年免疫治疗的出现为肝癌的治疗带来了很大的转机，特别是K药+仑伐替尼的“王炸”组合，阿替利珠单抗+贝伐单抗的“TA”组合等免疫与抗血管药物的联用，在肝癌中都有不错的效果。   如今，“TA”组合又迎来一次升级，新加入了TIGIT抑制剂替瑞利尤单抗。TIGIT也是一个免疫检查点分子，使用TIGIT抑制剂可以阻断肿瘤中CD155、CD112等对T细胞和NK细胞功能的抑制。 在去年ASCO年会上公布的MORPHEUS-Liver研究数据中[1]： 40名接受阿替利珠单抗+贝伐单抗+替瑞利尤单抗的三药组合治疗的晚期肝癌患者，客观缓解率42.5%，中位无进展生存期11.1个月，3~4级不良反应发生率27.5%，22.5%的患者因不良反应中断治疗； 18名接受“TA”组合治疗的患者，客观缓解率11.1%，中位无进展生存期4.2个月，3~4级不良反应发生率33.3%，22.2%的患者因不良反应中断治疗。 阿替利珠单抗+贝伐单抗+替瑞利尤单抗三药组合的疗效更好 在“TA”组合基础上加入替瑞利尤单抗，不但将治疗有效率提高了31个百分点，患者进展或死亡风险下降58%，而且没有造成更多的不良反应。 目前，阿替利珠单抗+贝伐单抗+替瑞利尤单抗的三药组合正在进行更大规模的临床试验，现正招募患者。入选患者需符合以下要求： 【1】肝硬化受试者中通过组织学/细胞学检查或以AASLD 临床标准确诊的不可切除的局部晚期和/或转移性肝细胞癌； 【2】既往未接受过针对局部晚期或转移性和/或不可手术切除HCC的全身性治疗； 【3】根据RECIST v1.1确定有可测量病灶； 【4】ECOG 体能状态评分为0或1分； 【5】排除症状性、未经治疗或活动性进展的中枢神经系统（CNS）转移。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。   感兴趣的咚友可以扫描下方海报中二维码联系我们进行咨询： 参考文献： [1]. Finn R S, Ryoo B Y, Hsu C H, et al. Results from the MORPHEUS-liver study: Phase Ib/II randomized evaluation of tiragolumab (tira) in combination with atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in patients with unresectable, […]

很少有人会把「年轻人」和「癌症」联系到一起，而在我们的采访中，小张则只是苦笑，笑称自己是个「幸运的倒霉蛋」。当他把厚厚两摞检查资料堆放到眼前时，我们才第一次意识到：这个看起来依然年轻的河南汉子，已经跟癌症斗了整整十年！   对于大多数普通人来说，这十年是小张一人摸黑前行，却又奋力提灯照夜的孤勇之旅；对专业人士而言，小张是中国第一批接受免疫治疗的癌症患者，并且可能是接受免疫治疗次数最多的患者——截止撰稿日，他已经进行了167次癌症免疫治疗药物：PD-1抑制剂的治疗，如果把这些药物折算为人民币，估算价格已经超过了500万元。   他说：“我一直坚信‘我命由我不由天’，没有什么过不去的坎，也没有翻不过去的大雪山。我们癌症患者的命，就该把握在自己手里，如果连你自己都放弃了，那老天想帮你都没有办法。”   虽然言论略显「中二」，但这个抗癌圈的传奇，依然在创造奇迹的路上奔行着，未曾停歇，也照亮了越来越多的后来者。 前言 文｜栗子 口述｜小张（化名）   1 临床治愈 很难将眼前的男人与他「患病十年」的经历对应起来。 在大家的认知中，癌症并不是一种轻松的疾病，十年的治疗历程更应该在患者身上留下些许痕迹。 但小张并不是这样的：他保持着每周数次夜跑的健康习惯，积极开朗、大方健谈，在谈话中保持着旺盛的精力与活力。如果不是他掀起上衣，展示他先后四次手术的痕迹，我们很难看出他就是那个与癌症斗了整整十年的汉子。 2014年10月，28岁的小张遭遇了他人生中最大的危机：与肝癌的不期而遇。而懵懂的他当时并未做出最正确的选择，于是他遭遇了一次差点致命的误诊、与癌症反复拉锯的三次复发，以及刻骨铭心的四次手术。 我们难以想象在这样一次又一次的煎熬磨难下，会诞生出怎样耀眼的坚韧之花，但我们确实见证了他追寻的光明：全力争取治愈的路上，他成为了中国第一批接受免疫治疗的癌症患者，并且可能是接受免疫治疗次数最多的患者。 同时，他也达成了真正意义上的「临床治愈」，成为了一名癌症康复者。 2 PD-1抑制剂 无论何时，命运都会给你打开一扇门：创新抗癌药物的诞生，为小张带来了治愈的契机。 2014年，小张确诊肝癌。但就在同年一款完全颠覆了癌症治疗的抗癌药物在美国与日本上市——「免疫治疗」药物PD-1抑制剂登场。通过激活人体自身免疫，这款与传统的放化疗完全不同的药物第一次实现了晚期癌症的临床治愈。 受限于新药准入制度，直到2018年，第一款PD-1抑制剂才在中国获批上市。 从2014至2018年这四年间，大陆的癌症患者及家属们为了“救命”，不惜远赴中国香港、日本等地，以每月8万元人民币的高昂价格购买PD-1抑制剂，再小心翼翼通过冷链亲自把药带回，冒着巨大的风险私自注射使用。 而小张则受益于另一种新药准入的机制——临床试验。临床试验是全球通行的新药获批上市前必备的程序手段。通过免费为参与临床试验的患者提供治疗，药厂就可以收集到这款新药足够的疗效与副作用数据，从而证实它可以让广大患者获益。 2017年8月，经过咚咚肿瘤科平台，小张辗转加入了PD-1抑制剂在中国的第一批临床试验。仅仅5个月、12次的PD-1抑制剂治疗以后，他身体里的癌细胞就已经完全消失，达到了临床中「完全缓解（CR）」的标准。 不过，肿瘤完全消失并不是抗癌的终点，只有确保癌症5年内不再复发，才是真正意义的「临床治愈」。 2018年1月15日，用药12次后，未见肿瘤，医生评定CR 在那之后，这位幸运儿继续在实验组中按照标准剂量（3mg/kg，2周一次）使用PD-1抑制剂，截止撰稿日，他已经进行了167次PD-1抑制剂的注射治疗。 在这7年时间里，他一遍遍的往返在河南与陕西之间，看着代表着希望的药物注射进入自己的血管，雷打不动。同时，他也成为了我们了解到使用PD-1抑制剂最多的癌症患者，甚至连开展临床招募的公司都被「熬垮了」。 小张自己算过一笔账：自己这些年在河南与陕西之间往返的旅途，可以绕地球环游4圈。如果把这些药物折算为人民币，估算价格已经超过了500万元。 3 与巨大肝脏肿瘤的「不期而遇」 回顾自己十年的抗癌历程，这位「抗癌老兵」在首次遭遇肝癌时，也做出了不少错误的决定： 2014年8月，向来有着运动习惯的小张不知何时遇到了一些烦恼：食欲下降，就算只吃一点点东西也会恶心呕吐。一向对自己身体盲目自信的年轻人选择了错误的应对方式：硬捱。这当然不是一个好的选择，它只会让疾病变得更糟糕——几个周过去，小张不适的症状并没有缓解，察觉不对的他这才踏进了医院的大门。 血常规没问题，肝功、生化指标没问题，胃镜没问题……就在警报即将解除的前一刻，腹部彩照的医生震惊的发现：小张的肝部有一个巨大的，10cm*10cm的病灶——正常成年人的拳头通常大小为7cm-9cm之间，这个肝脏部位的病灶甚至比我们正常人的拳头更大！ 县城医院的医生充满同情的目光和建议让小张心中的不安拉到了顶点。虽然没有明说，但医生们话里话外的意思小张很明白：这个病灶有很大的概率是恶性的（即肝癌），如果不抓紧治疗，留给他的时间就不多了。 于是，这位初逢癌症的年轻人带着10cm的巨大肝脏肿瘤踏上了他的求医之路。对于这段经历，他笑称自己经历了一段漫长的「医在囧途」。随后，小张听从了医生的建议：在当地医院进行手术，再到郑州的大医院进行病理会诊。之所以没有选择更大的医院进行手术，是因为担心转诊过程中耽搁更多的时间，造成病灶的远端转移。 2014年末，小张进行了肝脏左叶的切除手术，取出了这个巨大的肿瘤。随后，带着术后的病灶组织切片，小张马不停蹄的来到了郑州的医院进行病理会诊。 诊断报告上，病理医生认为他患上的是「纤维板层型肝癌」，这是一种在亚洲极为罕见的肝癌种类，但好消息是这类肝癌最大的特点就是恶性程度低，预后较好，特别是与一向被称为「癌中之王」的肝细胞癌，在恶性程度和预后方面更是有着天壤之别。 这让小张心中的大石头终于落了地，但谁知道，就是这纸错误的病理诊断单，为他后续的三次复发埋下了最大的祸根。 4 曲折不断的抗癌经历 病灶切除，病理类型的恶性程度还很低，长舒一口气的小张只觉得虚惊一场。当地医院根据「纤维板层型肝癌」的病理诊断，认定他的情况并不需要任何其他的辅助治疗，术后休养了一段时间后小张就返回了工作岗位。 就这样，小张错失了他第一次争取治愈的机会。 所有的轻视都会付出代价，何况是虎视眈眈的癌细胞。很快，小张就第一次尝到了轻视的「苦果」。 2015年6月，熟悉的恶心呕吐感又出现了——这一次，小张立即在当地医院咨询了自己的主治医生。可由于「纤维板层型肝癌」的病理诊断，这位主治医生一口咬定不可能出现复发，甚至在没有进行复查的情况下就开了点胃动力药物让他回家休养。 一次不负责任的诊断，让复发的癌细胞们得以继续肆无忌惮的生长。 足足吃了一个多月，不适的感觉越发严重且熟悉，后知后觉的小张这才来到医院，主动要求做个B超复查。谁曾想，这一次的检查结果，直接让他悬在半空的心摔到了地上，透心凉：肝脏左叶出现复发病灶，在短短半年时间里，这个复发病灶再次长到了9cm*8cm的大小。 连检查的医生都感觉到不可思议，从来没见过生长这么快的肿瘤！这样的生长速度代表着他体内的癌细胞恶性程度极高！ 也就是在这一刻，小张遇到了整个治疗历程里第一次的彻底崩溃。拿到检查报告的刹那，情绪瞬间失控、眼睛湿润，大脑一片空白，肝癌复发几个字把他打得喘不过气来。半年前对于手术切除后的舒心显得格外讽刺。 好在，一向自诩「我命由我不由天」的小张，面对挫折的态度永远都是「干就完了」。意识到家乡医疗水平匮乏的他决定到北京接受治疗。301医院（中国人民解放军总医院），向来代表着我国医疗水平的塔尖，可即便是最权威的治疗，也没能挡住肝癌复发这个潘多拉魔盒的开启： 2015年10月 小张进行了介入栓塞的小手术治疗； […]

如果说世界上最动听的话是“你的肿瘤是良性的”，那紧随其后第二动听的当属“你的肿瘤还是早期，可以手术”。   毕竟大多数癌症在早期都没有什么症状，能在早期发现的都称得上癌症患者中的“幸运儿”。然而有不少“幸运儿”却辜负了自己的幸运。 根据斯坦福大学对美国和东亚1906名接受根治性手术的病毒性肝炎相关肝癌患者的调查，43%的乙肝相关肝癌患者和65%的丙肝相关肝癌患者没有接受抗病毒治疗。而是否接受抗病毒治疗，对他们之后的命运有着十分明显的影响： ● 在乙肝相关肝癌患者中，接受抗病毒治疗的10年生存率为61.3%，而未接受抗病毒治疗的为57.8%； ● 丙肝相关肝癌患者中差异更大，接受抗病毒治疗的10年生存率为81.7%，而未接受抗病毒治疗的只有37.8%。 病毒性肝炎是导致肝癌最主要的一个原因，尤其是乙肝和丙肝，分别造成了全球40%和29%的肝癌死亡。而在国内，几乎90%以上的肝癌都是由病毒性肝炎造成的。这就使得，在肝癌的治疗中，抗病毒治疗也是十分重要的一环。 尤其是对于可切除的中早期肝癌，抗病毒治疗已被证明可以提高肝癌患者术后的生存率，减少肝脏炎症和纤维化，降低复发风险。而斯坦福大学的这项研究再次证实，抗病毒治疗可以显著提高可手术肝癌患者的长期预后。 这项研究一共纳入了1906名接受手术治疗的病毒性肝炎相关肝细胞癌患者，83.9%为亚洲人，男性占比73.9%。其中，1054人是乙肝相关肝细胞癌（HBV-HCC），852人是丙肝相关肝细胞癌（HCV-HCC）。 HBV-HCC患者中，有57%接受了抗病毒治疗，而且接受抗病毒治疗的比例随着时间推移逐渐降低。2015年后的患者中，只有47%接受抗病毒治疗。接受抗病毒的患者5年生存率78.2%，10年生存率61.3%，均显著优于未接受抗病毒治疗的患者（5年生存率67.6%，10年生存率57.8%）。 根据综合分析，如果能在肝癌诊断前或诊断后6个月内开始抗病毒治疗，能让可手术切除的HBV-HCC患者死亡风险降低40%。 接受(红)和未接受(蓝)抗病毒治疗的HBV-HCC患者的生存曲线 HCV-HCC患者中，接受抗病毒治疗的比例更低，只有35%，而是否接受抗病毒治疗的患者间，生存差异也更为显著。接受抗病毒治疗的患者，5年生存率和10年生存率分别可以达到91.6%和81.7%，而未接受抗病毒治疗的患者只有58.3%和37.8%。 综合分析下，可切除HCV-HCC患者在肝癌诊断前或诊断后6个月内开始抗病毒治疗，能降低77%的死亡风险。 接受(红)和未接受(蓝)抗病毒治疗的HCV-HCC患者的生存曲线 研究人员在总结中表示，病毒性肝炎相关肝癌患者，抗病毒治疗的获益如此明显，而普及率又如此之低，这十分令人担忧。在我国，治疗乙肝、丙肝的药物均已纳入医保，抗病毒治疗带来的经济负担也不会很高。 更何况我国肝癌患者普遍发现较晚，70%以上诊断时就是中晚期，能有手术的机会已经可以说是肝癌患者中的“幸运儿” 。希望这些肝癌患者中的“幸运儿”能规范接受抗病毒治疗，不要辜负了自己的“幸运”。 参考文献： [1]. Huang D Q, Hoang J K, Kamal R, et al. Antiviral Therapy Utilization and 10-Year Outcomes in Resected Hepatitis B Virus–and Hepatitis C Virus–Related Hepatocellular Carcinoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO. 23.00757.  

肠道菌对癌症治疗非常重要，它不但能影响免疫治疗等多种抗癌疗法的疗效和不良反应，就连手术的成败都跟肠道菌有关。   近日，华中科技大学同济医院一项研究就发现，一种常见的益生菌——长双歧杆菌，可以促进肝癌术后的肝功能恢复，改善患者的预后[1]。 在一项小规模对照研究中，围手术期使用含有长双歧杆菌的混合益生菌，让肝细胞癌患者术后肝功能延迟恢复的比例从33%降低到11%，住院时间平均缩短1.33天，1年生存率也从85%提高到了96%。 肠道菌代谢物通过肠肝循环影响肝脏，改善肝癌术后生存期 肝癌是国内十分常见的一类恶性肿瘤，以肝细胞癌为主。对早期和部分中期肝癌患者来说，手术是最佳的治疗方式，5年生存率可以达到80%左右[2]。然而，术后肝功能的恢复一直是一个难关。 根据研究人员的统计，术后肝功能正常恢复（5天内）的患者3年生存率可以达到83%，而延迟恢复（>5天）的患者则只有75%，相比正常恢复的患者有明显的降低。 术后肝功能正常恢复的患者，3年生存率更高 如何促进肝癌术后的肝功能恢复？肠道菌可能会是一个可行的途径。 已有研究显示，肝癌术后的肝功能衰竭和某些肠道菌有关[3]。而研究人员进行的另一项前瞻性分析也发现，术后肝功能正常恢复和延迟恢复的患者之间，肠道菌存在明显的差异，特别是长双歧杆菌明显富集于正常恢复的患者之中。 随后的小鼠研究也证实，口服补充长双歧杆菌可以改善肝脏手术后的肝功能恢复，减轻肝脏损伤。 那在人类患者中，长双歧杆菌是否也能同样促进肝功能的恢复？研究人员又开启了一项临床试验。 试验一共纳入了176名可手术的肝细胞癌患者，其中干预组88人在围手术期接受了含有长双歧杆菌的混合益生菌，另外88人做空白对照。最终，干预组的83名患者和对照组的86名患者完成试验，被纳入分析。 口服含有长双歧杆菌的益生菌改善可手术肝癌患者1年生存率 两组间的差异可以说十分明显： 01 手术后，干预组有9人肝功能延迟恢复，占比11%；而对照组有28人延迟恢复，占比33%； 02 干预组患者术后平均住院8.34天，相比对照组平均住院9.67天也有明显缩短； 03 术后1年时，干预组有80人存活，1年生存率96%；而对照组有73人存活，1年生存率85%； 不过研究人员也强调，当前的研究有一定局限性，如对照组未使用安慰剂、在单中心进行、患者大多合并乙型肝炎等。将来还需要进行更大规模的多中心随机对照研究，以进一步验证补充长双歧杆菌对肝癌手术的益处。   此项研究展现了长双歧杆菌等益生菌在促进肝癌术后肝功能恢复和提高患者生存率方面的巨大潜力。尽管还需更多研究来深入验证这些初步发现，但目前的成果已经为肝癌患者提供了新的希望。在日常饮食中，适当添加益生菌可能是一个值得考虑的健康选择。   癌症患者应该如何选购益生菌 为了帮助您在肝癌手术后更好地恢复，并提升整体健康，考虑添加含有长双歧杆菌的益生菌产品至您的饮食中是个明智之举。我们精心挑选了几款高品质的益生菌产品，它们不仅含有长双歧杆菌，还能促进肠道健康，从而为您的康复和健康带来全面支持： 「乐愈达倍敏益生菌」 「乐愈达优护益生菌」 1 专为癌症患者定制，超300篇临床文献保驾护航 癌症治疗，最重要的就是以「临床数据」说话。同样的，专为癌症患者定制的益生菌也不能含糊。 为免疫治疗期间的癌症患者定制的「倍敏益生菌」，经过层层科学与研发把关，含有植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌等12类益生菌。每一种益生菌种，都详尽研究了自2017年以来超过300篇临床文献，真正让每一个菌种都具备免疫治疗相关的临床支撑。 同时，12种益生菌的菌种数量也大大超过了市面上其他的一些益生菌类型产品，在多样性上具备显著的优势。例如，某药用益生菌仅有长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌等3个菌种；而大部分酸奶仅有保加利亚乳杆菌及嗜热链球菌两个菌种。 优护益生菌同样如此，具备动物双歧杆菌、植物乳植杆菌、长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳酪杆菌、唾液链球菌、副干酪乳酪杆菌、瑞士乳杆菌等8个益生菌种，超280篇临床研究论证，带给患者们更契合的益生菌产品。 2 益生菌含量超高，活着抵达肠胃的才是好菌！ 「乐愈达倍敏益生菌」和「乐愈达优护益生菌」中，一条包装中益生菌数量就高达300亿CFU活菌。 这是什么概念？ 国家食品药品监督管理局在《益生菌类保健食品申报与审评规定（试行）》第十二条中规定：活菌类益生菌保健食品在其保质期内活菌数目不得少于10⁶CFU/mL(g)。 我们的益生菌数量高于国家标准的三万倍！同时，这些益生菌数量也相当于30杯300ml的酸奶。 光有益生菌数量还不够，如此大量的益生菌必须经历重重考验，活着到达肠道才算「圆满」。「乐愈达倍敏益生菌」与「乐愈达优护益生菌」均采用了SYNTEK thorough强化整合制造技术，通过包埋等手段可以保证这些活菌最大限度的到达我们的肠道。 3 益生菌+益生元，益生菌活力更有保障 除了足量的益生菌以外，为了最大化的提升「乐愈达倍敏益生菌」与「乐愈达优护益生菌」的战斗力，我们还在产品中添加了低聚果糖、半乳甘露聚糖、低聚异麦芽糖、聚葡萄糖等4种益生元。 益生元通常是纤维化合物，或者说低聚糖，通俗来说，可以把它理解为益生菌的“食物”，帮助益生菌在肠道中获得更好的定殖。 当然，还有一点非常重要！在产品销售过程中，不少患者都反馈同时存在糖尿病的问题，担心不能服用我们的益生菌产品。这一点大家可以完全放心，我们的益生菌产品中的甜味剂来自于代糖「赤藓糖醇」，是一种非常安全的天然甜味剂，即便是糖尿病患者也可以放心服用！ 益生菌产品服用多久最合适？ 益生菌产品上线后，很多用户都在问的益生菌服用疗程问题。「乐愈达倍敏益生菌」与「乐愈达优护益生菌」一般建议服用3-6个月。 正常来说，益生菌发挥作用一般分4个阶段： 【1】竞争期7天。益生菌会和肠道内已经存在的有害菌及中性菌展开竞争，包括竞争营养、竞争生存空间、竞争能在肠道壁上附着的位置； 【2】优势期1个月。益生菌会逐渐占领上风，这时肠道内的有害菌数量已经低于益生菌，有害菌释放毒素和其它代谢产物的量也被大大减低，倍敏益生菌中的益生元也会帮助有益菌快速生长起来，两者产生协同作用，这个阶段益生菌将在肠内占据优势地位。 【3】巩固期3个月。在这个阶段，倍敏益生菌与体内原有的有益菌一起协同作用，在肠道内的数量越来越多，而有害菌的数量则会相应大幅度减少。 【4】稳定期6个月。在这个阶段益生菌将持续保持稳定，促进肠道健康，同时也可尽可能减少有害菌卷土重来。 […]

这些年来，免疫检查点抑制剂的诞生给肝癌的治疗带来了很大的变化，特别是各类免疫检查点抑制剂与抗血管药联用的“T+A组合”、“可乐组合”等，让晚期肝癌不再是无药可治的绝症。 而最近，又有一类新的检查点抑制剂进入肝癌的治疗，那就是代谢检查点抑制剂。 美国医药公司Tempest Therapeutics近日宣布，旗下在研的代谢检查点抑制剂TPST-1120在Ib/II期临床研究中显示出积极结果，晚期肝癌患者在“T+A组合”基础上联合应用TPST-1120，客观缓解率（ORR）从13.3%增加到30%，中位无进展生存期（PFS）也从4.27个月延长到7个月[1]。 TPST-1120调节脂肪酸代谢 免疫检查点抑制剂大家已经很熟悉了，着力点在于改变肿瘤中的免疫微环境。而代谢检查点抑制剂与之类似，着力于改变肿瘤中的代谢微环境。 以TPST-1120为例，它是一个过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的拮抗剂，可以抑制一些列脂肪酸氧化（FAO）相关的酶的表达。 在肿瘤中，FAO不但为癌细胞的生长提供能量，支持肿瘤生长，也是肿瘤中各种免疫抑制细胞所必需的口粮[2]。像巨噬细胞，以葡萄糖为主要供能物质时会倾向于促炎的M1表型，而以脂肪酸为主要供能物质时则会倾向抑制性的M2表型。 TPST-1120正是通过抑制肿瘤中的脂肪酸氧化代谢限制肿瘤生长，解除免疫抑制。它还可以恢复肿瘤中血小板反应蛋白-1（天然的血管生成抑制剂）的水平，产生三重抗癌作用[3]。 在小鼠中，TPST-1120可以明显抑制乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤的生长，与PD-1抑制剂联用也很有效[4]。在人类患者中，TPST-1120的表现如何呢？ TPST-1120抑制FAO，产生三重抗癌作用 本次临床试验一共招募了70位未经治疗的晚期肝细胞癌患者，其中TPST-1120组40人，接受TPST-1120联合“T+A组合”治疗；对照组30人，接受“T+A组合”治疗。 数据截止时，两组患者分别中位随访了9.2个月和9.9个月，TPST-1120患者的疗效明显优于对照组： ● TPST-1120组的40名患者，ORR为30%，中位PFS为7个月，中位OS尚未达到； ● 对照组的30名患者，ORR为13.3%，中位PFS为4.27个月，中位OS为15.1个月； ● 相比“T+A组合”，TPST-1120的加入降低了晚期肝癌患者30%疾病进展或死亡的风险，以及41%的死亡风险。   TPST-1120组患者PFS更长 TPST-1120组的疗效优势，在PD-L1阴性的患者中更加明显。研究中，TPST-1120组的PD-L1阴性患者ORR达到27%，与PD-L1阳性患者接近，而对照组的PD-L1阴性患者ORR只有7%。 进一步的分析还显示，β-catenin可以预测TPST-1120的治疗效果。TPST-1120组中7位β-catenin阳性患者，ORR达到43%，疾病控制率更是100%。 Tempest公司预计，将在稍后的医学会议上和罗氏一起公布更加详细的临床数据，我们也将持续关注。 参考文献： [1]. https://ir.tempesttx.com/news-releases/news-release-details/tempest-releases-new-data-demonstrating-superiority-tpst-1120/ [2]. Koundouros N, Poulogiannis G. Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer[J]. British journal of cancer, 2020, 122(1): 4-22. [3]. Laport G, Powderly J D, Chokshi S, et al. Phase 1/1b […]

中国是一个乙肝大国，也是一个肝癌大国。与欧美地区不同，中国的肝癌大多由乙肝造成，而这或许可以成为我们攻克肝癌的突破口。   在今年的国际细胞与基因疗法协会（ISCT）会议上，中国药企星汉德生物展示了一种独特的肝癌治疗方法SCG101——一种靶向乙肝表面抗原（HBsAg）的TCR-T疗法。   一名参与研究的患者在接受治疗后，不但肿瘤缩小了74.5%，HBsAg水平也降低了7000倍。   目前，这一疗法的临床试验正在招募患者。   乙肝感染是导致肝癌最重要的一个原因。在感染肝细胞后，乙肝病毒的DNA会进入细胞核，形成一个难以清除的环状DNA分子（cccDNA），造成持续的感染，并可能引发细胞癌变。   不过，乙肝病毒进入肝细胞后也会留下自己的痕迹，细胞的抗原呈递系统会把乙肝病毒的各种蛋白质作为抗原呈递到细胞表面，成为免疫系统的攻击靶标。而在乙肝病毒作用下癌变的肝癌细胞，同样也会携带乙肝病毒的抗原。   SCG101利用这一点，靶向HBsAg来治疗肝癌。在今年ISCT会议上公布的初步临床试验结果中，一位接受治疗的患者在接受治疗28天后，靶病灶缩小了66.1%；6个月后，靶病灶缩小72.9%，另外一处病灶完全消失。数据截止时，患者病情已持续6.9个月没有进展。   SCG101治疗后，患者病灶大大缩小 同时，SCG101还能清除那些已被乙肝病毒感染，但未癌变的细胞。这位患者在基线时血液HBsAg水平高达557.96 IU/mL，但治疗后7天已经降到1.3 IU/mL，28天时进一步降至0.08 IU/mL，相比基线足足减少了7000倍。SCG101将来或许还能用来根治乙肝。 SCG101治疗后，患者HBsAg水平大幅降低 而且，研究中的生物标志物分析显示出独特的CD8/CD4双重T细胞功能活性，并能观察到高比例的干细胞样记忆性T细胞（Tscm）扩增及长期续存。这意味着SCG101可以长期自我更新，维持持续的抗肿瘤和抗病毒效应。 目前，SCG101的相关研究正在招募患者，入选研究的患者需满足以下标准： 【1】病理组织学或者细胞学检查确诊的肝细胞癌； 【2】至少两种规范系统性治疗后发生进展； 【3】血清HBeAg阴性，血清或肿瘤组织HBsAg呈阳性，且HBV-DNA≤1000IU/mL。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。 感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询：     参考文献： [1]. Du S, Wan X, Wu X, et al. Immunotherapy: INFECTED HEPATOCYTE CLEARANCE AND SUSTAINED TUMOR REGRESSION BY FIRST-IN-CLASS HBSAG-SPECIFIC TCR-T (SCG101) THERAPY FOR HBV-RELATED […]

你爱喝甜饮料吗？ 可乐、果汁、奶茶、无糖饮料……这些甜饮料喝起来甜丝丝，很多大人小孩都爱喝，甚至被很多人称为“快乐水”。然而越来越多的研究发现，这些“甜饮料”堪比“伤肝水”。 伤肝又致癌！ 这种饮料堪比“伤肝水” 2023年9月，一篇发表在《营养素》（Nutrients）医学期刊上的研究显示，与不喝含糖饮料的人相比，每天大量喝含糖饮料脂肪肝病风险增加60%。那如果换成代糖（人工甜味剂）是不是就没事了？不，研究发现，如果每天大量摄入人工甜味饮料脂肪肝病风险增加78%。①   此外，研究还发现：不同的饮料类型对脂肪肝病风险也有影响。与不喝含糖饮料的人相比，饮用多种类型的含糖饮料，脂肪肝病的风险增加74%；饮用多种类型的人工甜味剂代糖饮料，脂肪肝的风险增加94%。 然而，甜饮料伤肝可不只是脂肪肝病这么简单。 寇晓雯 摄 2023年8月，哈佛医学院等研究人员在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了一篇为期21年，对10万人的研究显示：与从不喝含糖饮料或每月喝少于3杯的人相比（每杯约355毫升，约1听），每天喝1杯或更多含糖饮料的女性，患肝癌的风险高85%，患慢性肝病的死亡风险高68%。② 看到这里，可以说甜饮料真的不是“快乐水”而是“伤肝水”，伤肝又致癌！ 甜饮料危害到底有多大？ 中疾控给出答案” 2022年7月，中国疾控中心周脉耕等发表在《欧洲公共健康杂志》上的一项研究发现：从1990年到2019年，30年间我国居民因过量摄入含糖饮料而死亡的人数几乎翻了一番，过量摄入含糖饮料导致的死亡率也增加了35%。 数据显示，2019年我国因含糖饮料导致的死亡人数达到4.66万人，与1990年相比增加了95%。男性因含糖饮料死亡的人数以及过去30年中的死亡人数增加幅度均高于女性。 过量摄入含糖饮料导致的心血管疾病和糖尿病死亡的负担尤为突出。在过去30年中，因缺血性心脏病和糖尿病死亡的人数分别增加了95%和94%。 研究作者指出，过量摄入含糖饮料作为一种行为危险因素，与超重肥胖、高血压、红肉摄入、饮酒和吸烟一样，变得越来越普遍。③ 健康时报 图 4个方法，帮你戒掉甜饮料 1. 逐渐少喝，降低频率 甜饮料中的含糖量高，对于一些喜欢甜食的人来说，已经形成了一种身体和心理上的依赖、瘾。几天不喝不管是心理上还是身体上都很想喝一点，可以自己给自己一个限制，比如之前每周喝5杯，下一周限制自己喝3杯，这样逐渐降低喝饮料的频率。 2. 用其他健康饮品代替 可以用茶、牛奶、柠檬水等健康饮品代替饮料，既解决了白水没有味道的问题，也不会给自己带来健康风险。 3. 保证饮水量保持不渴 合理饮水，让自己保持一个不饿.不渴的状态，以减少对饮料的欲望。另外还可以多找事干，尤其是自己感兴趣的事，转移对饮料的注意力。 4. 面对饮料要有自制力 最重要的还是自己的自制力，认识到甜饮料带给自己身体的危害。忍忍不喝一天就过去了，然后逐步多忍一段时间（一般一周到一个月）就会逐步摆脱对饮料的依赖，进而养成不喝或少喝饮料的习惯。 最健康的饮料还是白开水 很多人这一生，喝过各种高档饮料，然而喝到最后才发现：原来最健康的还是那杯白开水。此前，曾有一位心血管医生在《健康时报》刊文讲述自己朋友的真实故事： “朋友事业做得颇有起色，应酬不断，经常跟他讲述喝过的各种高档酒和饮品，平时忙时连口水也不喝，饮料、咖啡不离嘴，认为这样才与自己的身份匹配。最后因脑血管病躺在病床上，问起医生该喝些什么？医生告诉他：白开水！” 那时候他才悔悟：喝遍万千，最健康的还是白开水！

2023年过半，肝癌治疗又迎来一个好消息！ 昨日，美国Geneos Therapeutics公司宣布，II期临床试验CT-30的32位可评估患者中，已经8位晚期肝癌患者摆脱了癌症，有望实现治愈，其中： 3人在治疗后实现CR； 1人在肿瘤缩小后，通过手术完整切除了肝部肿瘤，通过立体定向放疗清除了肺部转移瘤，现为无瘤状态； 3名PR患者和1名SD患者经ctDNA检测后确认为完全分子缓解。 一位CR患者的靶病灶随治疗逐渐减小，直至消失 CT-30研究一共使用了3种药物：肝癌个性化疫苗GNOS-PV02、作为佐剂的IL-2质粒和免疫治疗药物K药。其中最为关键的就是“大力出奇迹”的癌症疫苗GNOS-PV02。 肝细胞癌是中国的一种常见癌症，晚期患者死亡率很高。同时，肝癌一般肿瘤突变负荷较低，免疫治疗效果有限，单独使用PD-1抑制剂的有效率只有14%~17%。但这种情况正好适合靶向新抗原的个性化疫苗来发挥。 不过一个癌细胞中，存在的新抗原数量可能不少，但能引起强烈抗肿瘤免疫反应的却不多。因此，个性化癌症疫苗中新抗原的选取十分关键，以往这类研究无不使用了各种十分先进的技术去分析哪些新抗原更可能有效，而GNOS-PV02的方法是——我全都要。 得益于GNOS-PV02使用的高容量质粒，它可以一次靶向多达80种新抗原。对大多数肝癌患者来说，这一数量足以覆盖肿瘤中的所有新抗原，让免疫系统自己去选出最有效的新抗原。 GNOS-PV02疫苗制备过程 另外，研究中还使用搭载了细胞因子IL-2的质粒和体内电穿孔技术进一步提升疫苗的接种效果，再使用K药提升免疫。而且，疫苗的接种部位也特地选择在远离肿瘤的皮下，以避免肿瘤微环境的干扰。 在GNOS-PV02疫苗+IL-2质粒佐剂+K药的三联治疗下，目前研究中可评估的32位患者中有3人完全缓解（CR），7人持久部分缓解（PR），9人病情稳定（SD）。其中，1名PR患者在肿瘤缩小后通过放疗和手术完全清除了肿瘤，另外3名PR患者和1名SD患者ctDNA无法检出，确定为分子完全缓解。 最初24位可评估患者的疗效（后续8位可评估患者未包括在图内） 对其中一名获得CR的72岁男性IVa期患者的进一步分析显示，在接种了包含40种新抗原的GNOS-PV02疫苗后，他体内的T细胞对其中38种新抗原产生了有治疗作用的T细胞反应，进一步凸显了“我全都要”策略的正确性。 安全性上，研究中尚未出现与疫苗接种相关的严重不良反应。疫苗接种的相关不良反应以注射部位反应为主，而且较为轻微，很快就能恢复。 除肝细胞癌外，Geneos Therapeutics公司采用类似策略治疗间变型星形细胞瘤的CT-10试验和治疗多形性胶质母细胞瘤的CT-20试验也在进行之中。期待这种“大力出奇迹”的癌症疫苗能给更多患者带来希望。 参考文献： [1]. https://www.geneostx.com/geneos-therapeutics-announces-eight-of-34-patients-to-achieve-complete-response-complete-molecular-response-or-secondary-resectability-in-ongoing-clinical-trial-of-personalized-therapeutic-cancer-v/ [2]. https://www.geneostx.com/geneos-therapeutics-announces-another-complete-response-in-ongoing-clinical-trial-of-personalized-therapeutic-cancer-vaccination-in-second-line-advanced-liver-cancer/ [3]. https://www.geneostx.com/gt-epic-platform/  

“崖岭数百重，幽谷险峻，恒积冰雪，寒风劲烈。” 海拔7546米，被誉为「冰山之父」的帕米尔冰山最高峰——慕士格塔峰，何先生在2017年征服登顶；   “孤帆远影碧空尽，唯见长江天际流。”2022年，耗时168天的负重徒步，何先生沿着长江的轨迹走过3700公里的徒步旅程；     千里之行，不惧挑战。我们今天的主角何先生，是天生的浪漫主义者，乐于接受一个又一个的挑战。高山如此，河流如此，而在面对癌症的骤然造访时，何先生同样把它当做一场人生的挑战，把它视作路遇的山峰或河流，正视它，并且跨越它！ 今天我们要与大家分享的，就是肝癌病友何先生如何「乐转乾坤」，征服肝癌这座高峰的故事。   2023年3月，何先生遭遇了一场人生中最大的挑战：一次意外的检查，他被确诊为肝癌。经过术前评估，进行手术的难度大且预后差，甚至存在肝衰竭风险，随时可能危及生命！   幸运的是，经过吉林大学第一医院的王广义主任团队专业、系统化的治疗，何先生经历了以局部治疗为核心，创新原研药仑伐替尼联合免疫治疗的「三联方案」转化治疗。得益于转化治疗展现出的优异疗效，今年6月，他已经顺利接受手术，正在逐渐康复。   这场与肝癌的较量过程中，何先生到底经历了哪些艰险？王主任又是如何力挽狂澜？我们与何先生夫妻对谈了半小时，试图找到这些问题的答案，也希望带给大家一些力量和启示。听着他们平静的讲述，能够感受到夫妻俩内心的从容、淡定和坚韧，也深切体会到：能够理性面对疾病，在医生指导下选择正确高效的抗癌方案，就是抗癌成功的一半。   与肝癌的不期而遇，冷静面对取得癌症治疗先机   在这个很多人听到“癌症”两个字就吓瘫的世界里，何先生与爱人的冷静应对，成为了很多癌友的楷模与航标。 今年3月，一次不小心的感冒让何先生倍感不适，持续干咳。在新冠肆虐的当下，何先生第一时间便选择了就医检查。经过诊断，医生判断肺部一切正常，但不同寻常的是患者的肝部存在不明阴影，建议做个详细检查。 夫妻俩并没有第一时间意识到这个「不明阴影」的严重性。但随后的详细检查结果却非常不妙：腹部彩超发现，何先生的肝部右叶存在实性占位性病变，大小约9cm X 7.2cm，高度怀疑肝部恶性肿瘤，需进行进一步确诊。一纸诊断报告，顿时让他们懵在当场，继而感到如坠深渊。 面对癌症威胁，夫妻俩的态度截然相反。何先生坦然接受，登山多年带来的沉着给了他面对疾病的底气。但作为家属，何太太不可避免的产生了害怕、担心的种种情绪。她不愿意在丈夫面前表露出自己的脆弱，一边克制负面情绪，一边打起精神陪丈夫做各项检查，内心非常忐忑。 然而诊断结果出来后，报告中的“原发性肝癌”诊断还是让她的幻想彻底破灭。短暂失控后，何太太迅速调整了自己的状态。她非常清楚：自己是丈夫最坚强的后盾，在这个特殊时期丈夫更需要她的照顾和陪伴，自己必须强大起来才能帮助他。于是她开始积极调整心态，寻求帮助。 经过一番咨询，何太太在了解到肝癌近年来的治疗有不少进展后，心情才得以舒展：在临床上，即便是中晚期肝癌，也有希望通过转化治疗争取根治性手术的机会。于是，夫妻俩达成一个共识：一定要争取根治性手术的机会！在此基础上，他们第一时间开始寻找肝癌领域的权威专家，希望达成治愈的目标。 几经咨询，几乎所有朋友都提到了一位专家：吉林大学第一医院的王广义主任。作为国内著名肝胆外科专家，王主任医术精湛，尤其擅长各种复杂疑难手术，同时也是肝癌治疗领域的权威。于是，夫妻俩果断拍板：问诊王主任，请他为自己制定肝癌的治疗方案。   坚定信念方得始终，转化治疗帮助何先生病情逆转   和风细雨、如沐春风。 与王主任的第一次见面，夫妻俩就对王主任产生了强烈的信任感。王主任亲切随和，且对肝癌的治疗有着非常专业且独到的见解。 经过详细且全面的评估，王主任一句话就让夫妻俩吃下一颗定心丸：“还有手术机会，术前的转化治疗非常关键。”随后，王主任详细的向何先生介绍了关于后续治疗方案的考虑： 首先，值得庆幸的是何先生的病灶并未出现远处转移的迹象，这就为进行根治性手术提供了最基础的条件。但何先生现状的病情实际上并不乐观：瘤体较大且原发位置不佳，如现在直接进行手术，需要切除患者的大部分的肝脏，预估术后剩余肝脏部分体积占比将不足40%，会严重影响病人预后，且极易发生肝衰竭，可能危及生命。 面对这样的僵局，王主任认为：当务之急是采取高效的肝癌转化治疗方案，让快速进展的病情得到控制，并实现病灶大幅缓解，为手术创造有利条件，同时降低术后的复发风险。 到底应该选择什么样的转化治疗方案？王主任对此的颇有心得：目前在临床中，TACE（经动脉化疗栓塞术）是肝癌患者中晚期治疗最重要的局部治疗手段。随着原研靶向药物及免疫治疗的出现，它们三者的联合已经成为肝癌转化治疗的新趋势。王主任在实际的临床治疗中，也已经实际取得了非常多的成功案例。 最终王主任建议的治疗方案为：以TACE治疗为核心，原研仑伐替尼+PD-1抑制剂有效补充的三联疗法进行转化治疗，择机进行手术。对此夫妻俩欣然接受。一方面，这个方案能够尽可能缩小手术切除范围，创造更好的手术条件；另一方面，它能为何先生保住更多肝脏组织，同时降低术后的复发风险。   既然选择相信，何先生把自己完全托付给了王主任，而何太太则承担起与医生沟通、照顾丈夫、安抚情绪的重任。她让自己始终保持坚强与冷静，帮助爱人全力抗癌，集中精力面对治疗中遇到的一切困难。   两个月后，第一次疗效大考让全家人欢欣鼓舞！经过影像学检查，何先生肝部肿瘤出现明显缩小，而肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）由1106降至17，其它几项重要的肿瘤标志物数值也降至正常范围。   治疗前后腹部增强CT对比（2023.3.20 VS 2023.5.31） 短短两个月，无论是影像学还是肿瘤标志物的检查结果，都显示转化治疗效果远超预期！而此时开展的术前评估显示：何先生术后的肝脏剩余体积已由40%提升到67%！这个时候，王主任认为进行根治性手术的时机已经成熟。 2023年6月，由王主任主刀，何先生进行了肝右后叶切除的手术。手术非常成功，术后病理显示肿瘤大面积坏死。 回顾这几个月的治疗经历，何太太感慨万分。她说，王主任医术高明，医生团队也始终默契配合和悉心照顾，抗癌历程虽说不算轻松，但并没有那么沉重。 “6月1号进行的手术，虽然目前体能没有完全恢复到术前，但正常生活对他来说已经完全没有问题了。开车，出去吃饭，跟朋友见面聊天……”何太太说，能有这么好的治疗效果，这在开始是无法想象的。 何先生为王主任团队送上锦旗致谢 迎向更多挑战，肝癌患者的努力与希望就在眼前   目前，何先生还在接受原研仑伐替尼+PD-1抑制剂的术后辅助治疗，除了定期去医院治疗、复查外，他的生活已经基本恢复正常，实现了病情完全缓解的目标。 遭遇了肝癌这座高峰，何先生以毅力和勇气攀登而上！采访中，何先生告诉我们如今他有了新的目标：等到生活重归正轨，他将尽早进行康复训练，达成他的终极目标：冲刺「世界屋脊」，登上珠峰之巅！我们也衷心祝愿他的身体早日康复，攀登珠峰，去翻越人生的一场又一场挑战！ 当然，除了何先生的坚持外，何太太无微不至的照顾陪伴也是这场抗癌胜利的重要一环。采访过程中，她分享了一些过来人的经验，希望帮助到更多被肝癌困扰的朋友： 01 正确的治疗决策与高效的原研治疗药物对抗癌治疗来说至关重要。非常庆幸在王主任的主导下，我们通过「转化治疗+根治性手术」的方式实现了病情完全缓解。癌症患者在确诊后一定要充分和医生做好沟通，选择最适合自己的方案；另一方面，癌症患者在经济条件允许的情况下，尽可能选择疗效和安全性可靠的原研治疗药物，一线治疗的机会非常宝贵，一定要把好钢用在刀刃上。 […]

肝细胞癌是肝癌的主要亚型，是导致绝大多数肝癌患者死亡的主要原因。我们国家是乙肝病毒、丙肝病毒的感染大国，而肝炎病毒的持续感染是导致肝癌的主要原因。《原发性肝癌治疗指南（2022年版）》和CSCO《原发性肝癌治疗指南2022》指出，对于原发性肝细胞癌需要结合我国国情，强调MDT多学科会诊治疗、全程管理、强调和优化中医药治疗。 刚刚有一篇研究是浙江大学医学院附属邵逸夫医院的研究者发布的，讲述的是用淫羊藿素软胶囊联合经动脉化疗栓塞TACE，在一个晚期肝癌患者获得较好治疗效果的报道。这是我们第一次听说淫羊藿素胶囊这个药物可以治疗癌症，当然如果不是刊登的文献报道，我们压根也不大会相信。下面我们就一起看看这个案例。 一、淫羊藿素是一种药吗？ 淫羊藿也叫仙灵脾，是一种多年生的草本植物。淫羊藿被用作药材已经很多年了，功效补肾壮阳也被称之为天然性药。如果大家在京东商城买一些东西，估计会对“淫羊藿”这个词比较敏感，而且从京东的推荐产品来看，都是一些两性健康的保健品。任凭谁不会将这种东西联想到治疗癌症。 现代药理研究证明淫羊藿素具有促进骨细胞生长、镇静、抗抑郁、增强免疫力、保护心血管系统、抗氧化和抗衰老的作用。有相关的临床研究证实了淫羊藿素对癌症的治疗效果，2022年版CSCO指南推荐淫羊藿软胶囊用于晚期肝细胞癌的治疗（IB类证据），对于肝功能较差的患者做I类推荐（IB类证据）。 二、晚期肝细胞癌的治疗故事 2022年4月上旬，一名54岁男性到医院就诊。超声检查肝脏有可疑肿块。这个男子的既往病史有高血压、肥胖和脂肪肝。检查的时候发现AFP甲胎蛋白为13.94ng/mL，稍微升高。 这个患者肝脏、胃部存在较大淋巴结转移，为彻底找出病因。医生进行了CT引导下的肝脏穿刺活检。检查结果显示为肝细胞癌并伴有广泛坏死。其他脏器也没发现异常，最后确定为原发性肝癌合并未分化肝细胞癌并广泛转移。 经过多学科MDT会诊后，给予患者每天一次每次12毫克的仑伐替尼治疗，联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗，每三周一次，每次200毫克。其中还使用了卡培他滨和奥沙利铂来治疗胃肠道的恶性肿瘤，经动脉化疗栓塞TACE来治疗肝细胞癌，并进行肝顶部止血。这5种药联合治疗效果更有效，但是副作用也大。患者先后出现了二级骨髓抑制、血小板减少、肝酶轻度升高、高血压等。经过医生予以辅助药物得以控制。经过3个月的治疗，AFP从13.78ng/mL下降到9ng/mL，转移的淋巴结坏死，肿瘤已经得到了初步缓解。 2022年8月，患者在治疗期间首次出现了腹痛，增强CT显示肝顶部有额外的强化病灶。提示肿瘤已经扩散活跃，肠系膜上动脉及腹主动脉沿线淋巴结迅速扩张，总体上病情开始进展了，AFP数值也升高至10.86ng/mL。 经过MDT再次会诊，确定原来的治疗仍然是有效果的，为了治疗腹膜后淋巴结转移和甲胎蛋白AFP升高，推荐使用淫羊藿软胶囊。之所以这么用是之前淫羊藿素软胶囊的研究数据，证实这种药对存在淋巴结转移和AFP升高有好的治疗效果。由于担心不良反应，所以使用了半剂量的淫羊藿素软胶囊，同时继续强化保肝治疗。 治疗期间的影像学检查和AFP数值 你还别说，就是只添加使用了淫羊藿素软胶囊好后，患者的腹痛获得了改善。一个月之后甲胎蛋白AFP下降至6.4ng/mL，核磁检查显示原发灶仍活跃，但是病灶体积明显缩小，肝胃间隙、肝主动脉侧和肾动脉侧淋巴结几乎全部囊性坏死。淫羊藿素软胶囊产生了很好的治疗效果。 在第三次MDT会诊之后，医生对存在活跃性的肝部病灶再次进行了TACE治疗，并提升了淫羊藿素软胶囊的用药剂量，每天2次每次6粒。同时把靶向药和化疗药暂停了一个月，以避免严重的不良反应。9月16日，患者没任何不适，不再出现腹痛和腹胀，体重增加了3公斤，生活质量得到了改善。CT显示淋巴结等大面积坏死。这些检查结果表明患者的肿瘤得到了持续缓解。 10月25日复查，肠系膜上动脉旁的淋巴结肿大。决定改换药物为瑞戈非尼，后面又进行了相应的放射治疗。11月15日的检查患者的AFP指标达到了新低，5.018ng/mL，患者整体达到了部分缓解。 三、讨论和启示 对于中医和中药我们很容易走向两个极端，一种是认为都是骗人的，另外一直是什么都寄希望于中药。上面的这个患者是受益于中西医结合治疗的案例。肝癌常见的药物组合仑伐替尼联合PD-1用过，放疗和化疗也用过，淫羊藿素软胶囊也用过。 另外需要注意淫羊藿素软胶囊可不是什么保健品，这是获批用于治疗肝癌等恶性肿瘤的药物。当然我们不了解这个药物的具体价格，是否纳入医保。这些大家后面可以自己去查询资料。您只需通过上面的案例了解到治疗癌症，还有淫羊藿素软胶囊这种东西，也许可以在关键的时候帮助到患者，成功地跨越一步！ 参考文献： Xiaoxia Tang et al, The Synergy of Gene Targeting Drug Icaritin Soft Capsule with Immunomodulator and TACE Brings New Hope for Drug Combination in Patients with Advanced Liver Cancer: A Case Report and Literature Review, Cancer […]

2023年7月28日，是全球第十三个“世界肝炎日”。   作为全球最广泛的传染性疾病之一，每每提到病毒性肝炎，肝癌阴影总是如附骨之疽一般出现。目前，我国有约8600万乙肝患者，由此带来的肝癌风险威胁着所有人的健康。数据显示，我国80%-85%的肝癌与乙肝病毒相关，在临床上甚至有着「乙肝-肝硬化-肝癌」患癌三部曲的说法。 面对肝癌威胁，我们必须正视目前的癌情现状：作为「肝癌大国」，我国目前每年新增的肝癌患者数量都在创下新高。根据世卫组织发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国2020年预计新发肝癌病例达41万例，死亡病例则有39万例[1]，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%。       同时，由于起病隐匿、缺乏灵敏便捷的早期筛查手段，肝癌的早诊较为困难。据国家癌症中心赫捷院士团队最新调查结果，我国肝癌患者仅有约43%在相对早期确诊，高达57%的患者在确诊之初就属于中晚期，丧失了手术切除、消融或肝移植等根治性治疗的条件[2]。 因此，创新性的治疗方案是应对肝癌不可或缺的重要手段。今天我们的科普内容，由一位肝癌患者的故事说起。 连接晚期肝癌患者的「死」与「生」，转化治疗是关键 从肝癌的「死亡宣判」再到治疗后的柳暗花明，有时隔着的就是转化治疗这么一道契机。   来自江阴的胡先生可能从未想过，自己会在本该安逸无忧的退休生活中与癌症不期而遇。三年前，一次常规体检中胡先生被确诊为肝细胞癌，且确诊时已属晚期，伴有广泛肺转移，失去了手术根治机会。面对一纸诊断单，胡先生有过迷茫怀疑，但还是选择了与肝癌抗争到底！ 经历了多家医院的辗转，胡先生最终在医生的建议下选择了原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂进行治疗。 让人惊喜的是，持续用药半年后，肝内的病灶就实现了大幅度缩小，而肺部的转移灶甚至已经基本消失！就这样，胡先生重新获得了手术机会。经过手术切除以及2年的持续药物治疗，胡先生的身体达到了“临床治愈”标准。 回首近3年时间的抗癌历程，胡先生表示，非常庆幸自己在确诊后及时选择了当时的治疗方案（原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂），使得肿瘤在短期内迅速缩小，获得了手术切除的机会并成功进行了手术，术后，胡先生的身体逐渐康复。现在，胡先生已经过着正常人的生活。   回顾胡先生的经历，之所以逆转了晚期肝癌的危机，核心就在于他的坚持以及医生为他选择的治疗方案：原研创新药仑伐替尼与PD-1抑制剂联合的转化治疗，为胡先生创造了无瘤生存的机会。   事实上，在胡先生治疗过程中起到关键疗效作用的原研仑伐替尼，是近年来肝癌治疗「首开僵局」的重磅药物：经过仑伐替尼治疗，晚期肝癌患者治疗的客观缓解率能够大幅提升，甚至让可以部分初始不可切除的肝细胞癌患者实现降期，具备手术切除的机会，顺利奏响肝癌「病情缓解—手术—临床治愈」的「治愈三部曲」，是肝癌治疗中不可替代的“基石”药物。   原研仑伐替尼疗效出众，22.4个月中位总生存期造就靶向药「基石」地位 原研仑伐替尼这位“全能选手”在肝癌治疗领域的具备的重要意义，我们首先由它针对肝癌患者单药治疗的成绩说起：在原研仑伐替尼最重要的临床试验LEAP-002中，它以单药一线治疗晚期肝细胞癌亚洲患者的方式，实现了中位总生存期达到22.4个月的震撼数据！22.4个月，这已经是目前开展的肝癌临床研究中，靶向药单药、一线治疗肝癌的最长生存数据。而这仅是仑伐替尼给我们交出的第一份重磅成绩单。 此外，在联合治疗的领域仑伐替尼也为我们带来了更多惊喜，开辟出一条独特的「仑伐替尼+」联合治疗模式。 「仑伐替尼+」模式开辟新战场，创造更多治愈希望 1 仑伐替尼+PD-1抑制剂，「可乐组合」彰显优异疗效 关于仑伐替尼的联合方案，首先介绍的就是大名鼎鼎的肝癌「可乐组合」，即PD-1抑制剂K药（帕博利珠单抗，商品名可瑞达）与原研仑伐替尼的联用组合。这对最佳搭档自PD-1抑制剂上市以来就迅速崭露头角，在肝癌治疗中立下「赫赫战功」。 今年3月，在日本举办的第20届日本肿瘤内科学（JSMO）年会上，原研仑伐替尼的重磅临床研究——LEAP-002亚洲人群探索性分析结果公布。「可乐组合」展示出了其最新的临床数据：一线治疗晚期的亚洲肝癌患者，其中位总生存期达到26.3个月！ 相较于仑伐替尼单药治疗肝癌患者而言，「可乐组合」让患者的死亡风险进一步降低27.3%。更重要的一点是，超过一半（51.9%）经过治疗的肝癌患者实现了超过2年的长期生存。在过去，这是我们完全不敢想象的数据！ 「可乐组合」的治疗数据具体如下，均创造了惊艳的成绩： 此外，非常值得一提的是「可乐组合」在亚洲人群的副作用相对安全可控，在一众联合治疗方案中表现突出。其中免疫介导的3-4级副作用风险仅为8.1%，且未出现副作用导致患者死亡的病例。副作用安全可控也是「可乐组合」非常值得关注的重点。   2 局部治疗为核心，仑伐替尼为基石，「三联方案」带来治愈新希望 在目前的肝癌治疗临床方案中，TACE（经动脉化疗栓塞术）是肝癌患者中晚期治疗最重要的局部治疗手段。随着「仑伐替尼+」模式的不断优化，以TACE治疗为核心，原研仑伐替尼+免疫治疗为有效补充的肝癌「三联方案」成为肝癌治疗方案新选择，并且在临床中已经实际取得了非常多的优效成果。 今年6月份在美国举办的ASCO会议上，两个来自中国的临床团队开展了针对晚期肝癌患者的TACE+原研仑伐替尼+免疫治疗的三联治疗方案。两个临床研究展示出了非常惊艳的效果（详见下图）。 在原研仑伐替尼+卡瑞利珠单抗+TACE治疗中，共有26例患者在三联方案治疗后成功实现病情缓解并接受了手术治疗，其中有23.1%的患者在切除后的病灶中未发现癌细胞，即达到了病理完全缓解[3]！ 这与前文中胡先生的案例完美契合，更是展示出了转化治疗对肝癌患者的重要意义。目前，探索TACE+原研仑伐替尼+PD-1抑制剂K药的Ⅲ期临床研究正在开展，我们非常期待这项研究的结果早日公布，带来中晚期肝癌治疗的新范式。 更多肝癌治愈方案还在路上，患者治愈大有可为！ 作为肝癌靶向治疗的「基石」药物，原研仑伐替尼给患者们带来的生存获益实实在在的将中晚期肝癌的治愈变为了可能。当然，除了原研仑伐替尼或其联用方案外，一些其他的肝癌治疗方案也为患者们带来了希望。 1 免疫+血管抑制剂「T+A」组合，进军肝癌辅助免疫治疗初显锋芒   所谓的肝癌「T+A」联合治疗方案，指的是：阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A）组成的免疫+抗血管联合治疗方案。   今年4月，在美召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，肝癌联合方案“T+A”组合公布了其临床数据：通过肝癌根治性治疗（手术切除或消融）后进行“T+A”组合辅助治疗，可使肝癌患者的复发、远处转移或死亡风险下降28%。 2 双免疫疗法「D+T」组合，实现肝癌患者生存期延长   在肝癌的联合治疗方案中，还有一类双免疫疗法也有亮眼表现。「D+T」组合即PD-L1抑制剂Durvalumab+CTLA-4抑制剂Tremelimumab的联用方案。在既往的临床试验中，双免疫组合这样的治疗方案确实有着一些亮眼表现，因此将双免疫组合用于肝癌治疗，也实属另辟蹊径。   2023年6月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）世界胃肠癌大会上更新了「D+T」组合HIMALAYA III期临床试验的最新结果。四年随访中，最新数据显示：「D+T」组合实现肝癌患者的总体中位生存期达到了16.4个月。   […]

靶向治疗，是近些年来抗癌领域中最重要的治疗方式之一。它为癌症患者们带来了更长久的疾病控制，帮助癌症治疗迈入新的抗癌「快车道」，以靶向治疗为基石的系统性治疗也随之不断进步。   我们今天重点科普的靶向药物仑伐替尼，就是近年来癌症领域最重要的靶向药物之一，在抗癌治疗中起到了不可替代的“基石”作用。   2018年11月，由卫材研发的原研靶向药物乐卫玛®（仑伐替尼）正式亮相中国，获批用于未经系统药物治疗的不可切除肝细胞癌。一经上市，它便打破了肝癌治疗的僵局：它帮助晚期肝癌患者大幅提升病情的客观缓解率，让部分初始不可切除的肝细胞癌患者获得了降期、手术切除的机会，奏响肝癌「病情缓解—降期手术—临床治愈」的「治愈三部曲」。   在既往开展的LEAP-002临床研究中，乐卫玛®（仑伐替尼）达成了一线治疗亚洲肝癌患者22.4个月总生存期的临床数据，交出一份重磅的疗效成绩单。   2020年11月，乐卫玛®（仑伐替尼）获批用于碘难治性分化型甲状腺癌，同样显著改善了中国患者的无进展生存期和客观缓解率。   2023年6月3日至7日，全球最重要的肿瘤学术会议——ASCO会议在美国召开。本次大会中共有34项关于仑伐替尼相关研究入选会议环节，无论是临床研究的数据还是数量，都可以看出仑伐替尼在癌症治疗中的重要地位。   肝癌治疗“基石”靶向药，仑伐替尼联合治疗凸显优异疗效 此次ASCO大会，仑伐替尼继续在其优势癌种——肝癌领域“一骑绝尘”。共有17个肝癌相关的临床研究。 首先与大家分享的，是两个来自中国的临床团队，开展了以仑伐替尼为基础的三联治疗方案：TACE（经动脉化疗栓塞术）+仑伐替尼+免疫治疗方案，并实现了优异的疗效。 我们以其中最具代表性的临床研究为例：2021年10月至2022年7月，共55例不可手术的晚期或局部晚期的肝癌患者参与了经动脉化疗栓塞术（TACE）联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗的临床研究。 截止2022年12月，这个临床展示出了非常惊艳的效果（详见下图）。更重要的是，在所有参与临床的患者中，共有26例患者在三联方案治疗后成功实现病情转化降期，达成了进行手术的目标。23.1%的患者在切除后的病灶中未发现癌细胞，即达到了病理完全缓解！       通过以仑伐替尼为基础的肝癌治疗“三联方案”，研究者们成功实现了晚期肝癌患者降期，进行根治性手术切除的目标，也真正让晚期肝癌患者拥有了临床治愈的希望！   上述临床试验外，与更多全新药物组成搭档，挑战肝癌联合治疗也是本次仑伐替尼探索的重点。   例如，“双免疫+靶向”的联合治疗方案是近年来最前沿的治疗方式，此次ASCO会议中，一项仑伐替尼联合信迪利单抗+IBI110单抗（LAG-3抑制剂）的临床研究数据公布，表现优异。另一项研究则采取了仑伐替尼联合全新抗癌药物E7386为治疗方案，同样有着不错的表现。E7386是一种具备抗癌潜力的全新化合物，它具备消除耐药性癌症干细胞，实现抗癌治疗的耐药延缓或逆转的效果。   无论是以仑伐替尼为基础的“三联方案”，还是与LAG-3抑制剂、E7386等全新抗癌药物的组合，仑伐替尼都展现着它作为肝癌“基石”靶向药的重要作用，为肝癌患者带来更多治愈希望。   甲状腺癌继续深拓，开辟新辅助治疗新征程，获益潜力巨大 在肝癌适应症外，碘难治性分化型甲状腺癌作为仑伐替尼在中国获批的适应症，在本次ASCO大会也有突破：一项针对仑伐替尼用于局部晚期甲状腺癌患者的探索正在开展，其目的在于评估仑伐替尼在甲状腺癌患者新辅助治疗方面的治疗潜力。 对于甲状腺癌患者而言，这是一种全新的尝试：这部分患者在术前将额外接受最多6个周期的仑伐替尼治疗，在进行靶向治疗实现病灶的大幅缓解后，再进行更精准的手术切除。基于仑伐替尼过往的临床数据，我们相信仑伐替尼在局部晚期甲状腺癌新辅助治疗探索中，将有更加优秀的表现！ 多点开花！胃、肾、黑色素等癌种各有斩获，仑伐替尼联合方案带来更多惊喜   除了肝癌及甲状腺癌以外，关于仑伐替尼的其他还研究涉及胃癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、肉瘤等多个癌种。在这些研究中，有的关注晚期或早期癌症治疗的应用场景，有的则体现了仑伐替尼在泛癌种、多模式治疗中的应用价值。凸显了仑伐替尼在更多癌种中“多点开花”的深拓。 在中国患者更为高发的胃癌和肾癌中，仑伐替尼的联合治疗方案也有着不错的表现： 对于胃癌患者而言，研究者们更关注那些“无药可用”的晚期胃癌患者，选择了仑伐替尼＋帕博利珠单抗（我们常说的“可乐组合”）作为治疗方案，29例参与临床的患者均是接受过一次及以上的后线治疗患者。其中5例患者在治疗后（21%）实现病情部分缓解，患者的中位无进展生存期和总生存期分别为12.9周和21.4周。这个数据针对“无药可用”的胃癌患者群体而言表现不错，也填补了过往胃癌后线治疗缺乏临床数据支撑的窘境； 对于肾癌，研究者们同样选择了“可乐组合”。临床数据显示：无论是总生存期、无进展生存期或是客观缓解率，“可乐组合”的疗效都远远优于对照药物舒尼替尼。 此外，“可乐组合”在本次ASCO大会中，还公布了黑色素瘤、卵巢癌、肉瘤等癌种的相关临床数据，均展现出了同样优异的疗效。 从肝癌到其他多个癌种，从单药治疗到联合用药，从一线治疗到癌症治疗的全周期覆盖。以仑伐替尼为“基石”的联合治疗方案正在造福更多癌症患者，“靶免联合”或更多组合方案的临床数据也都在陆续公布。 相信在未来，仑伐替尼还将继续带来更多更惊艳的癌症治疗方案，也能帮助更多患者实现病情的缓解，甚至是临床治愈的最终目标！  

一年一度的ASCO年会又来了。 今年的ASCO年会中，不少研究都将重点放在了早期癌症上。第一天的会议上，就有几项将已在晚期癌症中成功的治疗方案，移植给早期癌症的研究。 早期HR+乳腺癌：内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，复发风险降三成 自内分泌治疗（ET）诞生以来，HR+乳腺癌一直都是乳腺癌中预后最好的一类。特别是在CDK4/6抑制剂诞生后，与ET联合治疗晚期HR+乳腺癌，中位生存期可以达到67.6个月[1]。在今年的ASCO年会上，有两种CDK4/6抑制剂进军早期乳腺癌辅助治疗。 第一种是来自诺华的瑞博西尼（Ribociclib）。在III期临床研究NATALEE中[2]，5101名II期或III期HR+乳腺癌患者在手术后被随机分配接受瑞博西尼联合ET治疗，或单纯ET治疗。中位随访34个月后： 瑞博西尼+ET组的3年无侵袭性疾病生存率为90.4%，而ET组只有87.1%。相比单纯进行ET，瑞博西尼联合ET可将HR+乳腺癌患者的复发或转移风险降低25%。 瑞博西尼联合ET，降低早期HR+乳腺癌复发转移风险 另一种CDK4/6抑制剂是礼来的阿贝西利（Abemaciclib）。在III期临床研究monarchE中[3]，共有5637名患者被随机分配接受阿贝西利联合ET治疗，或单纯ET治疗。 在65岁以下的患者中，阿贝西利的加入可降低35%的疾病复发或转移风险；而在65岁以上的患者中，阿贝西利也能降低23%的疾病复发或转移风险。 阿贝西利联合ET，降低早期HR+乳腺癌复发转移风险 早期肝癌：T药+贝伐，复发风险降低28% 肝癌被称为“癌中之王”，起病隐蔽，发现时多已是晚期。但即使能在早期发现肝癌，可以进行手术或消融治疗，但因为缺乏合适的辅助治疗方案，复发风险依然很高。 晚期肝癌中，PD-(L)1抑制剂+贝伐单抗的组合取得了很大的成功，K药、T药等不同的免疫治疗药物与贝伐单抗联合都取得了很好的疗效。本次ASCO年会上的IMbrave050研究就尝试将T药+贝伐的组合用到早期肝癌之中。 IMbrave050研究纳入了668名手术或局部消融后，有高复发风险的肝细胞癌患者，随机分配接受T药联合贝伐单抗治疗或主动监测[4]。在1年后，主动监测组的患者可以选择改为接受T药+贝伐的治疗。 中位随访17.4个月后，T药+贝伐组的1年无复发生存率为78%，而主动监测组为65%。相比主动监测，T药+贝伐的组合降低了早期肝癌患者28%的复发风险。 随着癌症筛查的普及，会有越来越多的癌症患者在疾病早期就被诊断出来。而早期癌症治疗方法的进步，也能让更多的患者得到治愈，让早癌筛查变得更有意义。 参考文献： [1]. Neven P, Fasching P A, Chia S, et al. LBA4 Updated overall survival (OS) results from the first-line (1L) population in the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (PTS) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated […]

“把癌症当做慢性病！”   近些年来，尽管我们一直将慢性病作为癌症治疗管理的目标，但对于部分晚期患者而言，这可能仍是难以企及的美好愿景。 癌症的终末期是什么样子？抢救会如何进行？ 尽管这是我们一直不愿面对的话题，但它是真实，且客观存在的；也是癌症患者或家属们需要了解的病程管理。 未言生，先言死，“向死而生”同样是我们面对癌症最坚决的态度。 今天给大家转载的内容，来自微博健康博主李鸿政医生。在他记录的故事中，讲述了一位肝癌患者病灶破裂出血的抢救的纪实，与大家一同分享。 以下内容改写转述自微博李鸿政医生：   急促的铃声响起，是来自急诊科的电话。   电话那头说有位肝癌患者目前考虑肝癌病灶破裂出血，要送到ICU抢救。 一听到“肝癌破裂出血”这个情况，我的头都大了。   第一，作为医生我们都清楚，癌症终末期的患者抢救的意义并不大，因为根本性的病情威胁我们无法逆转；第二，说起病灶止血，消化内科、肝胆外科实际上更专业，ICU不会有太大的帮助。 但患者称，之前曾来过ICU，对我们更为信任，也表达了更想住进ICU的意愿。在急诊科的建议下，我决定先看看患者的情况。   当我去到急诊科抢救室时，首先看到几个家属徘徊在抢救室门口，看起来果然有些眼熟。   招呼没打，我快步进入抢救室。   一位瘦骨嶙峋，60岁左右的男性患者正躺在抢救床上，状态不是太好：   呼吸急促，扣着面罩吸氧，一眼扫过床头的心电监护，心中便有了大致判断：这位患者已经生命垂危了。血压80/40mmHg，呼吸32次/分，心率120次/分，SpO2 80%。   这么低的血压，患者实际已经休克了，并且是休克失代偿期，或者说休克晚期。   再加上呼吸急促，血氧合和度低，还伴随病人极度缺氧的情况，与之相应的，各个器官都存在衰竭的风险。 患者危在旦夕了！ 急诊科医生见我到来，迅速离开其他患者，与我沟通这位患者的病情： 患者的肝癌病史有2年多，一直在不间断做着治疗，但病情仍然在持续恶化。今天上午，患者家属发现患者昏迷倒地，脸色苍白，当即就拨打了120。   急救车第一时间到达了现场，查体发现患者的血压很低，人依然处于昏迷状态，于是迅速开通了补液通道，转运回了医院。     到医院查体后，急诊科发现患者腹部鼓胀，血压维持不住，一路狂跌….. 初步考虑是肝癌破裂出血或者是肝硬化腹水可能（或者两个情况都存在）。快速血常规后发现血红蛋白仅有40g/L（正常值120-150），属于重度贫血。因此考虑失血性休克可能性最大。   接诊医生语速飞快，不到一分钟的时间就把前因后果跟我说了。   凑到病人旁边后，我尝试大声呼唤他的名字，没反应；招呼性的拍了他肩膀，也没反应，仍然是昏迷。   仔细观察了双侧瞳孔，虽然是对称的，但对光反射已经非常迟钝了。脸色苍白，贫血貌，并且给人的感官也非常直接：瘦得跟一堆枯柴一样。 患者的肚子非常明显的存在鼓胀的情况，触压后明显的对抗感，但因为患者已经昏迷了，没有表现出压痛感。我初步判断：如果是肝癌病灶的破裂出血，很大概率会出现急性腹膜炎的症状。此时患者肚子里应该是存在液体的，要么是血，要么就是腹水。 从目前贫血的状况来看，出血的可能性最大。肝癌病灶中存在大量血管，破裂之后血液会在短时间内大量涌出到腹腔，这也是患者出现休克的最大可能：出血性休克！   针对大出血，最好的办法就是请外科医生介入，手术止血。但眼前的患者生命垂危，别说转运去手术室，在急诊科能否撑住都不一定。   眼下的当务之急，是确保患者的呼吸与氧合。进一步沟通后，接诊医生告诉我患者家属积极抢救的意向比较强烈。 事实上，当看到患者的名字后，就已经回想起他的情况了。患者半年前因为重症肺炎进过ICU，治疗后好转出院了。但这一次，情况则是完全不同。一是眼下出血情况危急，患者生命危在旦夕，二是肿瘤基础疾病仍然存在，即便冒险抢救过来了，后续仍然很难。   我与患者家属沟通了患者的情况： 眼下情况危急，如果要坚持抢救，必须立刻切开气管，使用插入式呼吸机。解决掉氧合危急后，还有出血的大问题需要解决，这就取决于我们的外科医生能否通过手术止血。   […]

在肝癌的治疗中有一个“王炸”组合，指的是免疫治疗的K药与抗血管生成的贝伐单抗两张王牌的组合，疗效优异。与之类似，T药、信迪利单抗等其它PD-(L)1抑制剂与贝伐单抗联用治疗肝癌，也都有不错的疗效。 今年的ASCO年会上，PD-(L)1抑制剂+贝伐单抗的组合又迎来一次大升级： 在T药+贝伐单抗的基础上，添加另一类免疫治疗药物TIGIT抑制剂Tiragolumab，可将不可切除或转移性肝细胞癌患者的客观缓解率从11.1%提高到42.5%，中位PFS从4.2个月延长到11.1个月[1]。 而且，与以往副作用剧烈的双免疫治疗不同，TIGIT抑制剂的加入并没有带来更多的副作用。研究中两组导致治疗终止的不良反应发生率相近，Tiragolumab组的3/4级不良反应发生率还要略低一点。   TIGIT抑制剂曾经也是寄予厚望的一类免疫治疗药物。它在T细胞、NK细胞等多种免疫细胞中都有表达，肝癌、肾癌、肺癌等多种常见癌症也会利用TIGIT通路逃避免疫监视[2]，然而TIGIT抑制剂在临床试验中却接连遭遇滑铁卢[3]： 2022年5月，基因泰克宣布旗下TIGIT抑制剂Tiragolumab与T药联合一线治疗非小细胞肺癌的Skyscraper-01未能达到主要终点，PFS与单独使用T药无显著差异； 2023年3月，默克承认其TIGIT抑制剂Vibostolimab与K药联合治疗PD-(L)1耐药非小细胞肺癌时，无进展生存期与化疗无显著差异； 吉利德的TIGIT抑制剂Domvanalimab联合PD-1抑制剂Zimberelimab，在一线非小细胞肺癌中确实相比Zimberelimab单药提高了客观缓解率和无进展生存期，但相比K药单药治疗的历史数据并没有优势；   不过TIGIT的滑铁卢主要集中在非小细胞肺癌领域，在其它癌种中，TIGIT的表现是否会有不同呢？   癌细胞通过TIGIT逃避免疫监视 Morpheus研究比较了在T药+贝伐单抗基础上，添加TIGIT抑制剂Tiragolumab、IL-6抑制剂托珠单抗、PPARα抑制剂TPST-1120等多种不同药物的效果。其中，Tiragolumab组数据在本次ASCO会议上公布。 研究共纳入了58名不可切除或转移性肝细胞癌患者，其中40人进入Tiragolumab组，接受T药+贝伐单抗+Tiragolumab治疗；18人进入对照组，接受T药+贝伐单抗治疗。加入Tiragolumab的获益十分明显： ● 在全部患者中，Tiragolumab组和对照组的客观缓解率分别为42.5%和11.1%，中位PFS分别为11.1个月和4.2个月。Tiragolumab的加入降低了患者58%疾病进展或死亡的风险；   ● 在PD-L1阳性患者中，Tiragolumab组和对照组的客观缓解率分别为56.3%和14.3%，中位PFS分别为13.6个月和2.8个月。Tiragolumab的加入降低了患者54%疾病进展或死亡的风险；   ● 在PD-L1阴性患者中，Tiragolumab组和对照组的客观缓解率分别为27.8%和0%，中位PFS分别为9.1个月和4.2个月。Tiragolumab的加入降低了患者64%疾病进展或死亡的风险。 而且Tiragolumab的加入并没有带来更多的副作用。Tiragolumab组3/4级治疗不良反应发生率为27.5%，略低于对照组的33.3%；导致治疗中断的不良反应发生率为22.5%，与对照组的22.2%十分接近。 不过目前这一研究的对照组数据，相比同一疗法的历史数据（ORR 27.3%，mPFS 6.8个月）有较大差异[4]，Tiragolumab的疗效究竟如何，或许还需要更大规模的研究加以证明。 参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219773 [2]. Florou V, Garrido-Laguna I. Clinical Development of Anti-TIGIT Antibodies for Immunotherapy of Cancer[J]. Current Oncology Reports, 2022, 24(9): 1107-1112. [3]. https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/three-tigit-players-look-surprise-2023 [4]. Finn R S, Qin S, […]

对肝癌患者来说，一个“扎心”的问题始终困扰着我们：   到底有多久，我们没听到肝癌治疗最新的突破进展了？   要知道，癌症的治疗如今已经跨入了“新药引领治愈”的全新时代。自2018年PD-1抑制剂的横空出世，我们的肝癌治疗迎来了一次里程碑式的治疗革命：   通过以PD-1抑制剂为基石的肝癌治疗，患者们实现了颠覆性的治疗获益：客观缓解率与生存期数倍的提升，部分晚期肝癌患者甚至实现了“临床治愈”的小目标。   然而，在此之后，长达五年的时间里我们在肝癌治疗方面没有更多新的突破，让肝癌患者们振奋的新药物、新数据始终没有出现，相信这也是不少患者的心声。   好在，苦等了五年，近期我们终于取得了一个好消息！这个好消息是关于早期肝癌患者的。   在不久前结束的美国癌症研究协会（AACR）年会中，研究人员首次公布了一项重要临床研究的相关数据——针对肝细胞癌的临床III期研究IMbrave050中期分析结果出炉：   研究显示，由阿替利珠单抗（Tecentriq）和贝伐珠单抗（Avastin）组成的免疫+抗血管联合治疗方案（T+A方案），可使肝细胞癌患者在根治性治疗（手术切除或消融）后的复发、远处转移或死亡风险显著下降28%！   这可能是2023年至今，肝癌领域最重要的临床进展。它意味着：继肺癌、乳腺癌、黑色素癌等癌种以后，肝癌即将正式加入PD-1抑制剂早期治疗的行列，帮助术后肝癌患者真正实现“治愈”，降低复发可能性。   PD-1抑制剂“早用早好”迎来肝癌实践，近40%肝癌患者可受益   我们都知道，“起病隐袭”是肝癌最大的特征，而中国又是肝癌高发国家，2020年新发肝癌病例数超过41万，占据全球新发肝癌病例“近半江山”，在肝癌的诊疗上有着沉重的压力和负担。   好在，得益于癌症筛查技术的不断提升，如果我们早期肝癌的诊断率越来越高。如今，在临床上近40%的肝癌患者在确诊时处于早期，具备进行根治性的治疗手术，实现“临床治愈”的可能。   然而，就在这个阶段难题来了：肝癌治疗是出了名的“软硬不吃”，放化疗等常规癌症术后辅助治疗不敏感，没有很好的手段来防治术后肝癌的再次复发。   这也成为了困扰早期肝癌患者们最重要的问题之一。找到一个有效的肝癌术后辅助治疗方案，成了当务之急。   这样重要的任务，免疫治疗责无旁贷！事实上，免疫治疗介入癌症早期治疗并非新鲜事，肺癌、乳腺癌、肾癌等多个类型的癌症早已经有了临床试验数据：势不可挡! 免疫治疗全面进军早期癌症, 这类癌症实现彻底治愈的未来已来！   但取得肝癌的进展数据，这还是头一遭。对于近40%的早期肝癌患者来说，这意味着以后将会有更好的药物选择，“手术后易复发”的老大难问题有望得到彻底解决，“活得久、活得好”不再是梦，更多患者将有“治愈”可能。   IMbrave050临床研究：12个月无复发生存率为78%，创造优异数据   我们再回到IMbrave050这个取得了优异数据的临床研究。   该研究共纳入了668例肝癌患者，患者入组的条件为：完成根治性肝癌切除术或消融术（消融组复发风险根据肿瘤个数、大小判定）后复发风险高的肝细胞癌患者，并将所有患者按1:1比例随机分至T+A方案[阿替利珠单抗(Tecentriq)和贝伐珠单抗(Avastin)]辅助治疗组或主动监测组。   纳入的高危风险标准包括：   肿瘤大小>5cm； 肿瘤个数>3； 存在微血管或大血管侵犯（门脉侵犯限Vp1/Vp2型）； 病理活检提示肿瘤低分化（3-4级）。   研究结果显示： ● T+A方案组的临床患者，12个月无复发生存率为78%，主动监测组仅为65%； ● T+A方案组12个月疾病复发率为20%，主动监测组为34%； ● T+A方案辅助治疗使肝细胞癌患者的疾病复发、远处转移或死亡风险显著下降了28%。   同时在安全性方面，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的安全性整体可控，与每种药物既往的安全性一致。   事实上，T+A组合疗法已经在肝癌治疗中取得了“赫赫战功”： […]

近期一项公开发表的研究探索了特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗SBRT后uHCC的临床疗效和安全性。在所有病例均有肝内多发转移或大血管侵犯的情况下实现了7.4个月的PFS。 试验设计 纳入ECOG 0-1分、Child-Pugh A级、BCLCB期或C期的中晚期肝细胞癌患者。患者在接下来的24天内以3 Gy的总剂量接受SBRT。同时，接受特瑞普利单抗+安罗替尼治疗。 主要研究终点为SBRT后采用特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗联合治疗方案治疗的不可切除肝细胞癌的无进展生存期(PFS)。次要研究终点为客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)和治疗相关不良事件发生率。根据RECIST 1.1标准，评估肿瘤缓解情况，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)或病情进展(PD)。 患者特征 截至2022年7月，共有20名患者参加了这项临床试验。1例患者治疗33天后死于上消化道出血。中位随访时间为7.2个月。20例患者中，感染HBV 19例(95.0%)；12例(60.0%)基线AFP≥400 ng/mL；伴有大血管侵犯16例(80.0%)；肝外转移6例(30.0%)，其中左肾上腺转移1例，大网膜转移1例，淋巴结转移2例，肺转移2例。 肿瘤反应和安全性 一名BCLC B期患者，术前增强MRI显示中肝叶巨大占据，右门静脉和右肝静脉受累，最初被诊断为肝细胞癌。经过6个周期的治疗，肿瘤反应良好，明显缩小，AFP水平从410302ng / ml下降到13.9ng / ml。经多学科联合会诊，决定进行肝中瘤切除术和胆囊切除术。术后病理显示大面积肿瘤细胞坏死和少量肿瘤细胞残余，认为其病理完全缓解（pCR），2例患者达到部分缓解（PR），7例病情稳定（SD），9例进展性疾病（PD）。中位无病生存期为7.4个月，目前无法评估中位总生存期。ORR和DCR分别为15.0%和50.0%。 不良反应 14例患者（70.0%）经历了任何级别的TRAE。最常见的TRAE是丙氨酸氨基转移酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，血胆红素升高，白色/中性粒细胞/淋巴细胞减少，疲劳，高血压，食欲下降和胃肠道症状（腹痛，腹胀，腹泻等）。2例患者出现3级TRAE（腹泻≥7/天，胆红素>5ULN升高）。1例门静脉高压和食管胃底静脉曲张患者死于急性上消化道出血，定义为5级TRAE。在治疗过程中，大多数TRAES被评估为轻度且可控。 关于特瑞普利单抗+安罗替尼 这并非该组合在肝细胞癌上的首次研究。在2022年ASCO GI上，一项名为ALTER-H003 II期试验共纳入31例患者，在26例可评估患者中，ORR为34.6%，DCR为92.3%。初步的mPFS为10.2个月，mOS尚未达到。大多数TRAEs为1-2级，1例患者出现4级肺炎。证实了在不可切除HCC的一线治疗中，特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗显示出有希望的抗肿瘤疗效，且未出现非预期的不良反应。 ICIs联合抗血管生成治疗是中晚期不可切除HCC全身治疗的热门方向。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在uHCC患者中的OS和PFS优于索拉非尼组。它被FDA推荐作为未经治疗的晚期肝细胞癌的一线治疗。一些临床研究，如帕博利珠单抗加仑伐替尼、信迪利单抗加贝伐珠单抗生物类似药（IBI305）、卡瑞珠单抗加阿帕替尼，显示OS和PFS更长，ORR更高。 立体定向放疗（SBRT）大剂量放疗的高水平放射生物学效应明显优于常规分次放疗，可诱导活性氧相关DNA损伤，导致肿瘤细胞免疫原性死亡。肿瘤细胞死亡暴露了大量的肿瘤特异性抗原，这些抗原呈递细胞激活了抗原呈递细胞与效应T细胞的交叉呈递，唤起局部免疫反应，并诱导辐射区域外的适应性免疫应答和远处转移，从而产生“远距离效应”。因此，通过SBRT暴露肿瘤细胞的特异性抗原后，可能会带来更好的免疫治疗效果。 总结 在该研究中大多数纳入的病例同时存在血管癌血栓形成（80%）和晚期肝内转移（75%）。基于这一前提，研究实现了7.4个月的PFS，2年总生存率和无进展生存率分别为59.9%和29.7%。结果表明，通过SBRT暴露HCC肿瘤抗原可提高特瑞普利单抗和安罗替尼联合治疗uHCC的疗效，不良反应可控，值得进一步探索。 向上滑动阅览 参考文献： 1.Chen Y, Hong H, Fang W, Zhang X, Luo H, Chen Z, Yu J, Fan W, Chi X and Peng Y (2023) Toripalimab in […]

仑伐替尼，作为近几年来肝癌领域最重要的靶向药物之一，相信大家并不陌生。 2018年11月，仑伐替尼正式登陆中国，它是自2008年索拉非尼在中国获批后，我国晚期肝癌治疗十年来的首个新药，一款真正“十年磨一剑”的靶向药物，专门为中国肝癌患者“量身定制”。 但任何一款靶向药物都面临一个难解的问题：耐药。这是制约癌症患者长期生存最大的“拦路虎”。 针对靶向药物耐药问题，找到它的继发突变“蛇打七寸”是关键。 例如肺癌EGFR突变，现在已经由第一代靶向药物发展到了第三代靶向药物，正在朝着第四代靶向药物研发。 妥妥的“打怪升级”：存在EGFR突变的肺癌患者中位生存期超过两年，长期生存的也大有人在。 如今，随着临床研究的进步，可能是仑伐替尼的继发突变——FZD10被研究者们抓住了踪迹，让研究者们找到了对付仑伐替尼耐药的关键。 最近，来自中国的研究团队——同济大学医学院附属东方医院、海军军医大学第三附属医院和上海长海医院的研究人员，在胃肠道病症的权威期刊《Gastroenterology》中发表了重磅成果： 在诱发肝癌最关键的种子——肝癌肿瘤干细胞中，研究者们发现了一个叫做FZD10的基因突变，在肝癌细胞复制、转移和导致靶向药物仑伐替尼耐药的过程中，都发挥重要作用。 更重要的是，通过抑制FZD10基因表达，研究者们发现肝癌干细胞的迁移与侵袭能力都显著下降，发展成为实体肿瘤的概率更是大幅下降。 肝癌肿瘤干细胞，癌细胞中的“带头大哥” 研究人员们最初发现这个基因的踪迹，是在肝癌肿瘤干细胞中找到的。 在组成实体瘤的肝癌细胞中，我们所谓的“肝癌干细胞”是最活跃、具备长期反复致瘤能力的癌细胞中一类“特殊群体”，具备持续分裂的能力。 它几乎代表了癌细胞所有的“恶意”：无论是癌症的发展、转移或是耐药，它都是其间非常重要的机制之一。对肝癌患者而言，实体瘤中肝癌干细胞占比越多，意味着患者的预后越差，后续治疗的难度也越大。 因此，怎么精准狙击这群“捣蛋分子”，一直是医学研究者们的研究重点。 突入敌后！锁定FZD10基因弱点击破，解决仑伐替尼耐药不在话下 了解敌人，是消灭敌人的第一步。 当研究者们把肝癌干细胞所有可能存在的潜在靶点都一一展现出后，“罪魁祸首”FZD10的犯罪证据逐一显现：在所有上调的379个基因中，FZD10是上调倍数最多的基因；而且随着病灶连续增殖，FZD10的表达水平在肝癌细胞中的比例越来越高。 进一步研究，FZD10更是露出了“马脚”：与肝癌的原发病灶相比，FZD10基因在复发、转移的肝癌组织中表达显著升高。除此以外，对靶向药物仑伐替尼耐药的肝癌患者组织，FZD10的表达明显高于对仑伐替尼依旧敏感的肝癌组织。 研究人员们进一步开展了回归分析，结果同样支持他们的猜测：肝癌组织中FZD10的表达在临床上往往代表了这类肝癌更具侵袭性。FZD10高表达，无病生存期和总生存期都可能更短。 于是，研究人员们在小鼠身上进行了测试。通过削弱小鼠体内肝癌病灶的FZD10表达，肝癌细胞的迁移和侵袭能力明显降低，肿瘤的生长与转移速度明显下降。 在开展研究的过程中，研究者们还收获了一份“意外之喜”：FZD10过表达可能是肝癌重要靶向药物仑伐替尼耐药的原因之一！ 在分析临床患者数据的过程中，研究者们发现FZD10低表达的肝癌患者，在经过仑伐替尼治疗后，生存时间明显更长，同时疗效的反馈也更优异。而FZD10高表达的肝癌患者，对仑伐替尼治疗表现出了明显的耐药性。 为了验证这个猜想，研究者们采取了两类前沿的临床研究方式：患者源性肿瘤类器官（PDOs）和患者源性异种移植（PDXs）模型，来证实FZD10与仑伐替尼之间的联系。 两者的试验结果非常显著：仑伐替尼对FZD10表达水平较低的原发性肝癌病灶治疗非常敏感，几乎可以完全阻断病灶的生长，而FZD10表达水平较高的肝癌病灶对仑伐替尼治疗具有耐药性，治疗效果非常差。 因此，尽管还没有在人体的临床试验中证实这一结论，但仅凭借PDOs和PDXs两类先进的模型，我们几乎就可以判断FZD10靶点一定对肝癌的治疗（包括仑伐替尼耐药的肝癌患者）有着重要的意义。 期待从这个临床发现开始，我们的肝癌二代靶向药物逐步登上我们的医疗舞台，造福更多肝癌患者！  

消化道恶性肿瘤是全球肿瘤发病率、病死率的重要部分。在我国，消化道恶性肿瘤发病人数每年已超过200 万，消化道恶性肿瘤死亡人数超160 万，居我国恶性肿瘤发病率、病死率的首位，并呈逐年上升趋势。   与此同时，随着近年来医学技术的飞速发展，胃肠道肿瘤的治疗手段也日新月异，各种治疗方法层出不穷。笔者根据国家卫生健康委员会发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》，详细介绍一下目前用于消化道肿瘤治疗的新型抗肿瘤药物。   先看图：   一、索拉非尼 Sorafenib   制剂与规格：片剂：200mg   适应证：治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。   合理用药要点：   1.用药期间最常见的不良反应有手足皮肤反应、腹泻、乏力、脱发、感染、皮疹。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1～2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂停用药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。 2.推荐剂量为400mg/次，每天两次，口服，空腹或伴低脂、中脂饮食服用，必须整片吞服。对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量，如需减少剂量，索拉非尼的剂量减为400mg/次，每天一次，口服。 3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物（如伊立替康、多西他赛）联合应用时需谨慎。与华法林联合使用时应定期检测INR值。 4.育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。孕期应避免应用索拉非尼。只有治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才能应用于妊娠妇女。 5.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。 6.TACTICS研究（NCT01217034）首次证实TACE联合索拉非尼较TACE组获益更佳。 7.尚未确定索拉非尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。如经医师评估使用本品预期获益大于风险，推荐剂量为从80～120mg/次开始，每天两次，口服。   二、瑞戈非尼 Regorafenib   制剂与规格：片剂：40mg   适应证： 1.既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。 2.既往接受过伊马替尼及舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠间质瘤患者。 3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。   合理用药要点：   1.用药前无需进行基因检测。 2.药品说明书推荐剂量为160mg/次，每天一次，口服，建议在低脂早餐（脂肪含量30%）后随水整片吞服，用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑，可能需要中断或降低剂量，也可以考虑采用80～120mg/次起始剂量逐渐递增，每天一次，连续服药。必须整片吞服，如果漏服或呕吐同一天内不得补服。 3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能损伤（高胆红素血症、ALT升高、AST升高）和高血压，同时，还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应；最严重的不良反应为重度肝功能损伤、出血、胃肠道穿孔及感染。 4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。 5.避免联合使用CYP3A4强效诱导剂或抑制剂，瑞戈非尼及其活性代谢物为UGT1A1和UGT1A9抑制剂，联合使用伊立替康，可能增加伊立替康活性代谢物SN-38的全身暴露量。 6.建议在开始瑞戈非尼治疗之前进行肝功能检查（ALT、AST及胆红素），并在治疗开始的2月内严密监测肝功能（至少两周一次）。   三、仑伐替尼 Lenvatinib   制剂与规格：胶囊：4mg、10mg   适应证：既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。   合理用药要点：   […]

近日，《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncoloy）刊登了一项涉及约9.5万人的数据分析研究。 该研究汇总分析了美国的护士健康研究（NHS，1980-2014）和健康专业人员随访研究（HPFS，1986-2014）的70岁以上人群，其中排除了已被诊断癌症的人群。 研究结果表明，那些于70岁之前就开始服用阿司匹林并坚持服用至70岁以后的人群结直肠癌风险显著降低，较未常规服用阿司匹林的人群显著降低20%。而70岁之后才开始常规服用阿司匹林的人群并没有比未常规服用阿司匹林的人群结直肠癌风险有明显差异。 因此，研究者认为，70岁之前已服用阿司匹林的人群继续服用可以有效预防结肠癌。 阿司匹林（Aspirin，乙酰水杨酸），1898年上市以来，至今已有超过百年的临床应用，成为医药史上三大经典药物之一。至今仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。近年来，其效用更是被不断开发。目前，阿司匹林已在多项指南中被推荐为特定人群的结直肠癌预防用药。但何时服药才是最佳的预防时间呢？仍然众说纷纭，未有定论。 这已经不是阿司匹林被和癌症联系到一起了，早在上世纪八十年代末，科学界就发现阿司匹林可以有效预防癌症。在这之后，据不完全统计，全世界有超过100项观察性研究证实了阿司匹林的癌症预防效用。 2020年，多项研究也不断印证了这一观点，中国医学论坛报今日肿瘤也曾多次报道过相似研究，本文选取具有代表性的观点进行汇总，以飨读者。 阿司匹林与结肠癌 早前，英国科学家即在国际顶级医学期刊《 柳叶刀》（Lancet）杂志发表了以下研究论文。 该研究以林奇综合征（Lynch syndrome）患者作为研究对象，从全球43个临床研究中心共招募并最终敲定了861名林奇综合征患者参加研究中，平均年龄为42岁。 经过统计发现，阿司匹林干预组（2~4年每天服用600 mg阿司匹林）有40例（共427例）被确诊为结直肠癌，发病率为9%；安慰剂对照组（每天服用等剂量安慰剂）有58例确诊，发病率为13%。 意向治疗Cox比例风险分析显示，阿司匹林组和安慰剂组的风险比(HR)显著降低35% (95% CI 0.43-0.97; p=0.035)。对于所有林奇综合征癌症，意向治疗分析没有达到显著性，但按协议分析显示阿司匹林组的总体风险显著降低(HR=0.63, 0.43-0.92;p=0.018)，并且在干预阶段，阿司匹林组和安慰剂组的不良事件相似，这意味着服用阿司匹林并无明显的副作用。 经过长达20年的对于研究终点——结直肠癌的发展的监测，最终结果表明，林奇综合征患者长期服用阿司匹林（超过两年），能把结直肠癌的发病率降低一半，并且没有明显的副作用。 阿司匹林与肺癌 在肺癌领域，阿司匹林也有相关发现。 发表于著名医学期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，JTO）的研究论文中，韩国研究团队阐释了这方面的观点。   在这项研究对象超过73万人的数据分析性研究中，研究者纳入了来自韩国全国健康保险服务（KNHIS）数据库的2002~2003年接受韩国全国健康检查的732199例受试者，并对其进行了近十年的随访。 研究结果表明，服用阿司匹林、他汀类药物和二甲双胍，都与肺癌风险显著负相关，同时服药者风险更低。 统计数据显示，服用二甲双胍与肺癌发生率和死亡率都呈现出了显著负相关，而且存在剂量反应关系。两年中累积服用二甲双胍≥547.5天的人群中，肺癌发病风险更是大幅降低达56%，死亡风险也显著降低24%！并且，这一保护效应在非吸烟和女性人群中更为显著。 同样的，随着阿司匹林和他汀类药物的使用，肺癌死亡率也表现出了明显的剂量依赖性降低。 进一步分析发现，同时服用多种药物也显示出了对肺癌的更强保护性关联。因此，该研究提示，阿司匹林、二甲双胍和他汀类药物均与肺癌风险降低独立相关，并且可能存在协同作用。 阿司匹林与肝癌 作为医学界一大“神药”，即便是往届的“癌中之王”——肝癌，阿司匹林也能染指一二。 《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）曾在线发表了瑞典一项对慢性病毒性肝炎患者进行的一项全国性研究。研究者通过瑞典全国性的登记，使用瑞典传染病监测登记数据库，确定了50275例在2005年~2015年间被诊断为急性和慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染的成年人，其中包括了低剂量（75 mg或160 mg）阿司匹林使用者和非使用者。 分析试验结果显示，阿司匹林使用者患肝癌发病率的风险比非阿司匹林使用者低31%（调整后的亚风险比为0.69），服用阿司匹林的患者肝脏相关死亡率的调整后风险比未服用阿司匹林的患者低27%。值得注意的是，与短期使用（3个月至<1年；调整后风险比为0.90）或间歇、停用或不使用阿司匹林相比，服用阿司匹林的时间与发生肝癌风险降低的程度成正相关。 是否停药或反复服用也是决定相关性的重要因素。持续服用阿司匹林的患者肝癌发生率明显低于那些间断服用或长时间停药的患者。 总之，与不使用阿司匹林相比，使用低剂量阿司匹林可显著降低肝细胞癌的风险，降低肝癌相关死亡率，而不会显著增加胃肠道出血的风险。 “神药”阿司匹林与癌症之间的负相关性多年来一直为研究者不断探索。尽管中间的声音并不是完全一致，仍有多项研究认为两者之间并无显著联系，但值得期待的是，一旦这样的联系形成科学领域的共识将为癌症预防带来又一福音。  

中国是一个肝癌大国，每年新发病例数约41.0万人，死亡病例数约39.1万人，可占全球的一半[1-3]。肝癌在我国恶性肿瘤发病率中居第4位，病死率居肿瘤致死病因的第2位[4]。其恶性程度高，进展迅速，预后差，死亡率接近于发病率，患者5年生存率仅12.1%[2]，严重威胁着我国人民的生命和健康。 原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA），其中肝细胞癌占85%~90%，本文主要讨论的是肝细胞癌。 肝癌的分期对于治疗方案的选择以及预后评估至关重要。 中国肝癌分期方案（China liver cancer staging, CNLC）将肝癌分为：Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。 肝癌起病隐匿，早诊率低，约70%的患者在初诊时已为中晚期[5]。因此，提高进展期肝癌患者的治疗获益，是改善肝癌预后的关键。 图1.  中国肝癌临床分期与治疗路线图[6] 晚期肝癌的治疗手段以药物治疗和TACE为主。 在2017年之前，药物治疗只有索拉非尼和化疗。近年来，随着多种新的靶向、免疫治疗药物的出现，晚期肝癌药物治疗也迎来了不断突破，但依旧存在诸多困难和挑战。由于晚期患者基数庞大，药物治疗的选择仍较为有限；且相当一部分患者因全身情况差、肝功能差、肿瘤负荷重等多种原因，不适合或无法耐受现有化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂。 随着我国独立自主研发的小分子免疫调节剂淫羊藿素软胶囊的问世，将有效填补这部分患者未被满足的临床需求，延长其生存获益。 图2.  近年批准的HCC内科药物   1 进展期肝细胞癌的介入治疗   █   单纯TACE术后肿瘤复发率较高，在此背景下，TACTICS研究探索了TACE联合索拉非尼用于无法手术切除HCC患者的有效性，联合治疗组的mOS较单纯TACE组延长了5.4个月（36.2个月 vs 30.8个月），mPFS 获显著改善，为22.8个月 vs 13.5个月[7]。 █   仑伐替尼联合TACE一线治疗晚期HCC的Ⅲ期研究LAUNCH的中期分析也取得了阳性结果，mOS 17.8个月 vs 11.5个月，mPFS 10.6个月 vs 6.4个月，ORR 54.1% vs 25.0%，差异有统计学意义[8]。 █   由于TACE在具有较大肿瘤负荷的患者中疗效较差，一项Ⅲ期研究纳入最大肿瘤直径≥7cm的晚期HCC患者，对比了FOLFOX-HAIC与TACE的疗效，结果发现FOLFOX-HAIC组的mOS（23.1个月 vs 16.1个月）与mPFS（9.6个月 vs 5.4个月）均显著优于TACE组[9]。另一项III期临床研究显示，在伴有微血管侵犯的HCC患者中，FOLFOX-HAIC辅助治疗还能够显著改善患者的mDFS （20.3个月 vs 10.0个月）[10]。 █   对于TACE治疗失败的局部晚期HCC患者，来自法国的SARAH Ⅲ期研究探索了钇-90树脂微球选择性内放疗（SIRT） vs 索拉非尼对这部分患者的疗效，但结果显示，SIRT与索拉非尼组间的总体生存期无显著差异，mOS 8.0个月 vs 9.9个月[11]。 […]

我的工作主要是做重体力劳动，有时候轻微疲倦，食欲不振，总认为是做事太累了并没有重视，17年6月20日体检的时候，B超发现肝占位，28号在江门市中心医院，核磁共振确诊为肝癌。 医生说病因都是乙肝惹的祸，没有得到重视，建议手术治疗，正好我的表哥也是这方面的专家，让我多做个检查，CT检查后，发现肺部有转移，所以不能手术。在表哥的建议下，给出介入治疗的方案。 【基本信息】男，41岁确诊 【疾病类型】肝癌 【确诊时间】2017年6月28日 【治疗医院】江门市第二人民医院、江门市中心医院 【治疗方案】4次介入+临床试验特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗 【治疗效果】病灶缩小三分之二 【治疗过程】 7月10日开始介入治疗，每月一次，三次后，效果非常好，在我自己的要求下，又做了一次，总共4次介入，然后是中药辅助调理，介入手术后一般肝痛，恶心、食欲不振，一般2-3天左右就会正常，这期间检查病灶都很稳定。 到2020年8月复查，发现肺部病灶继续增大，由于经济条件有限，我在网上大面积搜索，了解到临床试验可以免费用药，还能接触到先进的治疗，通过和李经理交流，发现临床试验也没有传中那么可怕，还会得很多好处，也是为了搏一个治疗机会，就到广州参加了临床试验项目特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗。 进组前有做了胃镜，CT，核磁共振，骨扫描，验血，超声心动图，心电图等这些检查，拿着过往的检报告，片子，病理结果等待专家会诊。 项目标准需要： 病毒量500以下 有一个可测量转移病灶 病理结果，晚期，有自理能力，无癌栓 没有用免疫靶向治疗 75岁以下 最后结果这几个标准我都符合，成功入组，检查免费。项目组专家助理也特别好，热情，耐心、用药过程中多次探视，询问，非常到位。进组以后是二十一天用一次药，每次到时间，项目组都会电话通知，期间使用的护肝药、抗病毒药都是自费的。 用药以后，病灶缩小了三分之二，副作用少，基本不用处理，每次注射4小时，打了2年，项目组说直接用到耐药。 【给大家建议】 临床试验与其他治疗一样，也有各种副作用，出现副作用，要与项目组沟通，项目组会帮助指导患者处理副作用，不可自行乱用药处理。 食物方面也有忌口，比如油腻，油炸，烧烤，烟酒是必须要忌的。 入组成功用药后，不允许患者服用其他抗肿瘤药物，要配合。 总之，我入组两年多来，非常好，病友在治疗方法有限的情况下，临床试验，是一个不错选择。 患者受益：参与临床可以获得专业医生的诊疗意见与关怀，同时可以免费使用临床研究药物与全面的身体检查。

  根据2023年胃肠道癌症研讨会上发表的回顾性分析结果，二线仑伐替尼（Lenvima）可能对免疫治疗进展的晚期肝细胞癌（HCC）患者产生生存获益。  仑伐替尼 是一种多激酶抑制剂，已获得FDA批准用于晚期HCC患者的一线治疗。然而，根据IMBrave150试验（NCT03434379）的结果，阿替利珠单抗（Tecentriq）和贝伐珠单抗（Avastin）的免疫联合治疗被认为是新的一线治疗标准。另一方面，虽然患者在初次治疗中可能受益于仑伐替尼治疗，但这些接受新标准治疗的晚期肝细胞癌患者发生进展后是否能受益于仑伐替尼的二线治疗尚不明确。  为此，包括梅奥诊所血液学、肿瘤学研究员Jennifer Gile在内的研究人员希望确定免疫治疗进展后患者的最佳疗法。对2010年至2021年间在明尼苏达州、亚利桑那州和佛罗里达州的妙佑医疗国际诊断的晚期肝癌患者进行了多中心回顾性分析。该研究由直觉审查委员会审查和批准。主要结局是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 大多数患者(83%)为男性。仑伐替尼开始使用时的中位年龄为67岁。42例(79%)患者在诊断时Child-Pugh评分为A，而30例(58%)患者在仑伐替尼开始使用时仍为Child-Pugh a。HCC的危险因素包括丙型肝炎(43%)、饮酒(34%)、NASH(15%)和乙型肝炎(7%)。45例(85%)患者在二线接受仑伐替尼治疗，8例(15%)患者在三线或以上接受仑伐替尼治疗。在数据提取时，38例(72%)患者死亡。 中位PFS为4个月(95%CI:3-6)，仑伐替尼开始时的中位OS为13个月(95%CI:6-24)。任何级别最常见的不良事件包括疲劳(53%)、高血压(37%)、AST升高(30%)、厌食(28%)、胆红素升高(25%)和腹泻(25%)。21例(40%)患者经历了3级或更高级别的不良事件，包括高血压(25%)、意识模糊(6%)、急性肾损伤(2%)、高钾血症(2%)、ALT升高(2%)、蛋白尿(2%)、关节痛(2%)、心衰(2%)、AST升高(2%)、胆红素升高(2%)、掌跖红肿感觉异常(2%)、口腔粘膜炎(2%)、体重减轻(2%)、甲状腺功能减退(2%)、厌食(2%)、疲劳(2%)和腹泻(2%)。7例患者因不良事件停止治疗:1例高血压，2例精神错乱，1例心力衰竭，2例疲劳，1例胆红素升高。 研究者称，当前免疫治疗进展后的晚期肝细胞癌患者的最佳治疗顺序仍然未知。但他们通过本次研究发现，在免疫治疗后接受仑伐替尼治疗的患者的中位OS为13个月，与其他研究中用作一线治疗时的生存率相当。因此结合过往经验，在一线免疫治疗进展后，患者可能会从仑伐替尼治疗中受益。

  //   根据一项发表在Cancer Medicine上的研究显示治疗相关性高血压与接受Atez/Bev治疗的肝细胞癌患者的良好结局相关。该研究调查了286例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（Atez/Bev）治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者不良事件（AE）发生与预后之间的可能相关性。 关于治疗相关的不良事件，发现任何等级的食欲下降、任何等级的蛋白尿和任何等级的疲劳频率为≥20%。针对免疫相关调整的多因素分析显示，任何级别的高血压（HR，0.527;95%CI，0.326-0.854;p=0.009）和甲胎蛋白≥100ng/ml（HR，1.642;95%CI，1.111–2.427;p=0.013）与无进展生存期独立相关。针对相同AE调整的多变量分析显示疲劳（HR，2.354;95%CI，1.299-4.510;p=0.010）与总生存期独立相关。无任何级别高血压的患者的中位无进展生存期为6.5个月（95%CI，5.2-8.1），任何级别高血压患者的中位无进展生存期为12.6个月（95%CI，6.7-不可用）（p=0.035）。在观察到任何级别的治疗相关疲劳的患者中，总生存期显着缩短（p<0.001）。在缓解率方面，发生治疗相关高血压的患者的疾病控制率（94.2%）显著高于未发生治疗相关性高血压的患者（79.1%）（p=0.009）。 当前Atez/Bev治疗不良反应 与预后的关系尚不明确 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(Atez/Bev)是最近开发并被证实为不可切除HCC患者的一线全身治疗方案。这种一线全身性治疗包括免疫检查点抑制剂(Atez)和分子靶向药物(Bev)联合治疗3研究发现，与以往使用的一线全身疗法(如索拉非尼和仑伐替尼)相比，它具有更强的治疗效果，包括改善HCC患者的结局。 不良事件(ae)的管理对于延长接受全身治疗的恶性疾病患者的生存期非常重要。多项研究探讨了免疫检查点抑制剂或分子靶向药物治疗患者的不良反应与各种恶性肿瘤患者预后之间的关系。据报道，在接受索拉非尼和仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗的HCC患者中，某些不良事件的发生与预后相关。之前的多中心研究组最近发表了Atez/Bev治疗HCC患者的临床数据，包括不良反应。然而，在真正的临床实践中，尚未充分研究Atez/Bev治疗BCLC中晚期HCC患者的不良反应发生与预后的关系。 为此，该研究对在多中心接受Atez/Bev一线全身性治疗的HCC患者进行了一项大规模回顾性调查，并研究了不良反应的发生与三种不同结局评估(总生存期、无进展生存期和治疗反应)之间的可能关系。 研究方法 2020年9月至2022年3月期间，共有467名不可切除的肝细胞癌患者在日本的22家机构接受了Atez/Bev治疗。其中，263名符合以下资格标准的患者被纳入：（1）Atez/Bev用于HCC作为一线全身治疗，以及（2）包括治疗反应在内的临床数据可用。 HCC病因定义为丙型肝炎病毒抗体阳性患者的丙型肝炎病毒，乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者的乙型肝炎病毒。 在确认每位患者的书面知情同意后，每3周给予静脉注射Atez/Bev治疗，包括1200毫克Atez加15毫克/公斤体重的Bev。3如果在治疗期间发生临床肿瘤进展或任何严重或不可接受的AE，则停止这种Atez/Bev治疗。 使用RECIST1.1标准用于评估放射治疗反应[完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定疾病（SD），进展性疾病（PD）]。 研究结果 中位无进展生存时间为7.1个月（95%CI，6.0-10.2）。中位总生存时间不可用（NA）月（95%CI，NA-NA）。 CR、PR、SD和PD的放射学最佳缓解率分别为4.9%、27.0%、50.2%和17.9%（表2）。总缓解率为31.9%，疾病控制率为82.1% 任何等级的食欲下降、任何等级的蛋白尿和任何等级的疲劳均以≥20%的频率发生。在这项研究中，没有4级治疗相关高血压的患者。 多因素分析显示，任何级别的高血压（HR，0.527;95%CI，0.326–0.854;p=0.009）和α胎蛋白≥100ng/ml（HR，1.642;95%CI，1.111–2.427;p=0.013）与无进展生存期独立相关，而任何等级的疲劳（HR，2.354;95%CI，1.299-4.510;p=0.010）与总生存期独立相关。 高血压患者3个月、6个月和12个月时的累积无进展生存率分别为86.5%、71.3%和53.3%。在无高血压患者中，3、6和12个月时的累积无进展生存率分别为73.5%、52.1%和36.4%（（p=0.035，对数秩检验）。无和患有任何级别高血压的患者的中位无进展生存期分别为6.5个月（95%CI，5.2-8.1）和12.6个月（95%CI，6.7-NA）（p=0.035）。 伴或不伴治疗相关疲劳。疲劳患者在3、6和12个月时的累计总生存率分别为95.8%、76.1%和49.9%。在无疲劳的患者中，3、6和12个月时的累积总生存率分别为97.3%、93.0%和78.5%（p<0.001，对数秩检验）。无和伴有任何等级疲劳的患者的中位总生存期分别为NA月（95%CI，NA-NA）和11.3个月（95%CI，10.2-NA）。在观察到任何级别的治疗相关疲劳的患者中，总生存期显着缩短（p<0.001）。 在这项多中心调查中，生存的多变量分析显示AE与结局之间存在相关性。具体而言，任何级别的治疗相关高血压都与接受Atez/Bev治疗的肝癌患者的良好无进展生存期独立相关，Atez/Bev是免疫检查点抑制剂（Atez）和分子靶向药物（Bev）的组合，该药物被开发为晚期不可切除肝癌患者的一线全身治疗。此外，任何等级的治疗相关疲劳都与总生存率低独立相关。此外，在治疗反应的评估中，发生任何级别治疗相关高血压的患者的DCR明显高于未发生治疗相关高血压的患者。这项研究的这些结果表明，治疗相关性高血压与良好的治疗反应和无进展生存期有关，而疲劳与接受Atez/Bev治疗的晚期不可切除肝细胞癌患者的不良结局有关。 参考文献 Tada T, Kumada T, Hiraoka A, et al. Adverse events as potential predictive factors of therapeutic activity in patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab plus bevacizumab [published online ahead […]

一项随机1期试验中，发现了SBRT和免疫疗法联合治疗肝癌显示出可接受的安全性。在这项多中心1期随机试验中，晚期或不能切除的HCC患者接受肝脏SBRT (40 Gy，分5次)，随后单独使用纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。 与纳武利尤单抗单独治疗相比，临床结果更倾向于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组，包括总有效率为57% vs 0%，中位无进展生存期为11.6个月 vs 2.7个月，中位OS为41.6个月 vs 4.7个月(P<0.05)。联合免疫治疗后，3年OS为57% ，2例患者在42.7个月后存活，无进展，PET阴性。 研究设计 这项多中心1期随机试验纳入了3个医疗中心的患者，目的是研究肝SBRT联合免疫治疗（纳武利尤单抗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗）治疗不可切除或晚期肝细胞癌患者的安全性和有效性（NCT03203304）。患者SBRT后随机1：1接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗。主要终点是在SBRT启动后6个月内发生的剂量限制毒性（DLT）。次要临床终点包括研究患者评估的最佳总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、OS 、放射病变的局部控制（LC）和长期毒性（6个月）。 结果 2017年10月至2018年12月，共招募了14名患者，有13名患者可评估研究终点，其中一名患者在免疫治疗开始前表现出客观的疾病进展，并终止了试验。在客观进展的8例患者中，3例接受了后续的方案后全身治疗。1例患者接受肝脏定向治疗(进一步的肝脏SBRT和射频消融术)，随后恢复纳武利尤单抗+伊匹木单抗。两名患者开始使用仑伐替尼。 安全性 总体队列、纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组6个月时的DLT发生率分别为2/13(15.4%)(90%CI, 2.8%~41.0%)、1/6 (16.7%)(90%CI,0.9%~58.2%)和1 / 7 (14.3%)(90% CI,0.7%~52.1%)。正常肝脏的平均辐射剂量(即肝脏- GTV)与DLT率之间没有相关性(P= 0.37)。6个月时，在总体队列、纳武利尤单抗队列和纳武利尤单抗+伊匹木单抗队列中，分别有12例(92.3%)、5例(83.3%)和7例(100%)患者发生了与治疗相关的(定义为可能相关、很可能相关或肯定相关)ae。>25%患者发生的任何级别的毒性包括AST/ALT升高(53.8%)、疲劳(46.2%)和总胆红素升高(30.8%)。仅1例患者因肝毒性出现剂量限制性毒性。未观察到与治疗相关的4级或5级不良反应。4例(30.8%)患者发生了严重不良事件(sae)。 疗效 总体组、纳武利尤单抗组、纳武利尤单抗+伊匹木单抗组分别有9例(69.2%)、3例(50.0%)、6例(85.7%)患者病情稳定或更好。在整个队列中，ORR为13例患者中的4例(30.8%)(90%CI, 11.3%-57.3%)，倾向于纳武利尤单抗+伊匹木单抗(P=0.07);纳武利尤单抗 +伊匹木单抗组均出现4种反应(ORR为57.1%;90%CI,22.5%~87.1%)。在这4例患者中，中位缓解持续时间为28.0个月，2例患者在PET/CT上表现出完全的代谢缓解，并且在42.7个月的免疫治疗后没有进展。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的应答者均表现出明显的疾病应答，所有4例患者的最佳直径变化总和超过了60%。在单独接受纳武利尤单抗的任何患者中，这种疾病反应都没有实现，最大的直径总和减少为11.4%。 使用Kaplan-Meier方法分析PFS、辐照肿瘤LC、FFHP和FFDM。与单独使用纳武利尤单抗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显示PFS显著改善(log-rank P =0.013)。纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位PFS分别为2.7个月(90% CI, 1.3-4.7个月)和11.6个月(90% CI, 4.5个月至未达到)。6个月时，两个治疗组照射病灶的LC为83% (90%CI, 39%-97%) (log-rank P=0.77)。FFHP (P=0.13)和FFDM (P=0.02)倾向于纳武利尤单抗+伊匹木单抗。 没有患者死于治疗相关的毒性，6名患者中的6名和7名患者中的5名分别死于纳武利尤单抗单独组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组。中位OS为12.7个月(90% CI, 4.7-41.6个月)。纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中，中位OS分别为4.7个月(90% CI, 2.0-16.2个月)和41.6个月(90% CI, 4.5个月至未达到)。OS倾向于纳武利尤单抗 +伊匹木单抗组(P = 0.06)。长期生存似乎也有利于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，2年OS和3年OS分别为57% (90% CI, 23%-81%)和57% […]

  一篇发表在American Journal of Roentgenology杂志上的研究发现，比起使用率最高的TACE，患者肝移植（LT）前接受热消融或TARE（经动脉放射性栓塞）与CPN（完全病理坏死）的可能性更高相关。   对于接受肝移植患者TACE使用率更高 肝细胞癌（HCC）是LT的第三大常见适应症。多种局部治疗（LRTs）用于等待移植的HCC患者。LRT治疗HCC疗效的一个标志是CPN，被美国国家癌症研究所定义为“在放疗或化疗治疗后的手术或活检中切除的组织样本中缺乏所有癌症迹象”。一项研究发现，与无CPN患者相比，HCC放疗后的CPN患者，5年复发风险较低（2% vs 18%），5年无复发（73% vs 56%）和疾病特异性（99% vs 86%）生存率[3]更好。 历史证据表明，热消融治疗可实现早期HCC的高CPN率。然而，多中心研究表明，比起消融术HCC治疗更倾向于TACE，TACE的中心特异性使用率为53-80%，消融为13-21%。TACE比消融的更高利用率可能导致不同中心CPN的不同发生率。该研究的目的是确定患者、HCC和移植中心特征与CPN率相关，基于一个大样本的肝移植后HCC测量≤3cm的患者。 患者和HCC特征与CPN的关系 在研究期间，6265例小于3 cm的HCC行LRT后再行LT的患者中，69.5%(4352例)行TACE, 19.4%(1217例)行热消融，11.1%(696例)行TARE。在外植体评估中，23.5%(1475/6265)的hcc达到了CPN。 与无CPN患者相比，CPN患者更常见为女性(27.1% vs 23.1%， p=.001)，在LT等待名单上花费更多时间(9.4个月vs 8.7个月，p=.002)， AFP中位数较低(6.0 ng/mL vs 7.0 ng/L, p<.001)， LRT时MELD评分中位数较低(10.0vs 11.0, p<.001)。与无CPN的患者相比，CPN患者发生单个HCC的可能性也更大(80.0% vs 68.2%， p<.001)，最大HCC的中位尺寸更小(1.0cm vs 1.3 cm, p<.001)，总体HCC尺寸更小(1.0cm vs 1.3 cm, p<.001)。CPN患者经TACE行LRT占54.6%，热消融占29.6%，TARE占15.9%，而无CPN患者经TACE行LRT占74.1%，热消融占16.3%，TARE占9.6% (p<.001)。TACE患者的CPN率为18.5%(805/4352)，热消融患者为35.8% (436/1217)，TARE患者为33.6%(234/696)。 当将单个移植中心作为随机因素时，预测CPN的多变量回归模型的结果如下表所示。外植体评估中较低CPN可能性的显著独立预测因素包括LRT中较高的MELD评分(OR: 0.97, 95% CI: 0.96-0.98;p<.001)， AFP水平较高(OR: 0.82, 95% CI: […]

香港大学艾滋病研究所、微生物学系、外科系、临床医学院和生物医学学院的研究人员发现了同型程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）即Δ42PD-1在抑制杀伤性T细胞功能方面的作用，而杀伤性T细胞对杀死肝细胞癌（HCC）患者的癌细胞至关重要。研究显示大多数对靶向免疫检查点阻断（ICB）治疗无反应的患者表现出∆42PD1阳性T细胞的频率增加。此外，在动物试验中，抗Δ42PD-1抗体成功抑制了三种小鼠HCC模型中的肿瘤生长，确立了用于HCC免疫治疗的抗Δ42PD-1抗体。 这项研究是一项突破，因为它表明Δ42PD-1诱导杀伤性T细胞更严重的功能丢失，揭示了PD-1靶向免疫检查点阻断（ICB）治疗失败的分子机制。此外，靶向Δ42PD-1的抗体药物抑制动物模型中的HCC进展，这与PD-1途径无关。完整的研究文章在线发表在顶级学术期刊Gut上[1]。 肝癌占中国肝癌病例的92.3%。2018年诺贝尔生理学或医学奖因使用PD-1靶向抗体（如纳武利尤单抗）抑制阴性免疫调节来发现癌症ICB疗法。ICB疗法延长了生存期，甚至治愈了一些癌症患者。然而，ICB治疗对约80%的肝细胞癌患者无效。因此，了解ICB不成功的机制对于发现新的治疗靶点以挽救更多HCC患者的生命至关重要。 对于∆42PD1的早期研究 ∆42PD1是PD1的一种选择性剪接亚型，在人类免疫细胞上有差异表达。研究团队之前报道过∆42PD1在PD1外2显子中包含14个氨基酸的框内缺失，不与PD-L1/L2相互作用。此外，虽然大多数市售的抗PD1单克隆抗体不能识别∆42PD1，但两种∆42PD1特异性单克隆抗体，即CH101和CH34，也不与PD1发生交叉反应。这些发现表明，靶向PD1和PD-L1的ICB不太可能用于治疗∆42PD1介导的疾病。使用∆42pD1特异性单抗CH101，根据研究者之前报道了肠道归巢∆42PD1+ 在人源化小鼠的急性HIV1感染期间，γδT细胞可能激活TLR4信号的炎症来介导黏膜组织损伤。 实验设计 该调查了三个队列中的74名HCC患者，其中41名未接受治疗；队列二28名接受纳武利尤单抗治疗，符合条件的患者每2周治疗的第1天静脉注射每公斤体重3mg的纳武利尤单抗，共三轮，计划在治疗开始后大约6周进行治疗性切除；队列三5名接受帕博利珠单抗治疗，符合条件的患者接受抗病毒治疗，在每3周静脉注射200mg帕博利珠单抗之前，将HBV病毒载量维持在100IU/mL以下。分离血液样本中的外周血单核细胞和肿瘤组织中的肿瘤浸润淋巴细胞进行免疫表型分析。通过单细胞RNA测序分析探索了Δ42PD-1的功能意义，并通过功能和机理研究进行了验证。最后，在HCC人源化小鼠模型中测定Δ42PD-1单克隆抗体的免疫治疗效果。 结果 研究小组发现，不同的T细胞亚群，它们不表达PD-1，但表达其亚型Δ42PD-1。这类患者占未经治疗的HCC患者中杀伤性T细胞的71%。Δ42PD-1阳性T细胞主要存在于肿瘤组织中，与HCC预后不良显著相关。此外，Δ42PD-1阳性T细胞的杀伤功能弱于PD-1阳性T细胞。使用纳武利尤单抗治疗HCC患者，甚至会增加Δ42PD-1阳性T细胞的数量，特别是在肿瘤进展的患者中。 研究人员证明，肿瘤内的Δ42PD-1阳性T细胞通过激活TLR4介导的炎症来促进HCC生长。抗Δ42PD-1抗体CH101代替纳武利尤单抗，通过阻断Δ42PD-1-TLR4，减少Δ42PD-1阳性T细胞的数量并增加肿瘤内的功能杀伤性T细胞，抑制三种HCC/人源化小鼠模型中的肿瘤生长。这些发现不仅揭示了PD-1靶向ICB治疗失败的机制，而且还确定了Δ42PD-1作为HCC免疫治疗的新治疗靶点。 总结 这一研究结果表明，∆42PD1可能作为对抗HCC或其他相关癌症的新靶点。除了HCC，研究小组的初步研究已经显示了结肠直肠癌中的存在∆42PD1+T细胞的证据。基于这一研究结果有望为临床开发一种人源化的抗∆42PD1抗体，用于治疗HCC和其他∆42PD1介导的癌症。 源自香港大学一篇新闻稿，领导这项研究的香港大学临床医学院艾滋病研究所所长兼微生物学系教授陈志伟教授说:“我们是世界上第一个发现Δ42PD-1蛋白的研究小组，” “在这项研究中，我们不仅进一步发现了Δ42PD-1在抑制抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤发生方面的人T细胞的双重活性，而且还产生了用于HCC治疗的潜在抗Δ42PD-1抗体药物。” 香港大学临床医学院外科系万均教授补充说：“除了针对肝癌的免疫治疗外，抗Δ42PD-1抗体也可用作预防肝细胞癌复发的药物，而无需在肝移植后诱导移植排斥反应。” 参考文献： 1.Tan Z, Chiu MS, Yang X, et alIsoformic PD-1-mediated immunosuppression underlies resistance to PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma patientsGut Published Online First: 30 November 2022. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327133

  2022 年 11 月 10 日，FDA已批准tremelimumab（Imjudo）与durvalumab（Imfinzi）和铂类化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且无致敏EGFR突变或ALK畸变。本次批准是基于 POSEIDON 3期试验数据，在随访4年后，总体生存率显著提高，为肺癌患者提供了一种双免疫联合疗法的新选择。 Tremelimumab是一款抗CTLA-4单抗，通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性，加强T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，从而促进癌细胞死亡。Durvalumab则是一款抗PD-L1抗体，此前已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌获批适应症。D+T双免组合在许多癌种中展现很好的疗效。 NSCLC一线：  POSEIDON (NCT03164616) 3期临床研究 这是一项随机、多中心、主动对照、开放标签研究，针对未接受过系统治疗的转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配到三个治疗组之一： （1）tremelimumab、durvalumab 和铂类化疗 4 个周期，然后每 4 周进行一次 durvalumab 和维持化疗。患者在第 16 周接受第五剂曲美木单抗治疗； （2） durvalumab 加铂类化疗 4 个周期，随后进行 durvalumab 和维持化疗； （3）以铂类为基础的化疗 6 个周期，然后进行维持化疗。 POSEIDON评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为主要终点。与基于铂的化学疗法相比，tremelimumab联合 durvalumab 和基于铂的化学疗法在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善。 在长期分析中观察到的中位OS为14.0个月（95%CI，11.7-16.1），而单独化疗组为11.7个月（95%CI，10.5-13.1）（HR，0.75;95%CI，0.63-0.88）。死亡风险降低了25%。三联方案的中位PFS也为6.2个月（95%CI，5.0-6.5），而单独化疗组的中位PFS为4.8个月（95%CI，4.6-5.8）（HR，0.72;95%CI，0.60-0.86;2侧P=.00031）。治疗组 1 和 3 的总体反应率分别为 39% (95% CI: 34,44) 和 24% (95% CI: 20, 29)。两个治疗组的中位缓解持续时间为 9.5 […]