肠癌

要点提示 1. JCO：替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗转移性结直肠癌或能获益 2. JCO：LDCT和肺结节计划有助于肺癌早期筛查 3. 新药：一种新型PD-L1/4-1BB双抗在我国获批临床 4. 新药：贝伐珠单抗类似药获批新适应证 01 JCO：替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗转移性结直肠癌或能获益 近日，一项名为MAYA的多中心、单臂II期试验发表于Journal of Clinical Oncology，该研究旨在评估免疫致敏策略（替莫唑胺启动后再联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗）对微卫星稳定（MSS）和6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）沉默的转移性结直肠癌（mCRC）的影响。 官网截图 研究人员对预处理的mCRC患者进行MSS状态和MGMT沉默（即免疫组化显示缺乏MGMT表达，而焦磷酸测序显示无MGMT 甲基化）集中预筛查。符合条件的患者接受两个起始周期的替莫唑胺150mg /sqm口服，第1-5天每日一次，每4周一次（第一治疗部分），随后在没有进展的情况下，与伊匹木单抗1mg/kg，每8周一次，纳武利尤单抗480mg，每4周一次联合使用（第二治疗部分）。主要终点是根据开始第二治疗部分患者的入组计算的8个月无进展生存（PFS）率。 研究结果显示，在716名预筛选患者中，204名（29%）具有符合的分子特征，135名开始第一治疗部分。其中，102例（76%）因替莫唑胺引发死亡或疾病进展而停药，而33名（24％）获得疾病控制的患者开始第二治疗部分并代表最终的研究人群。中位随访23.1个月后，8个月的PFS率为36%。中位PFS和总生存期（OS）分别为7.0个月和18.4个月，总缓解率为45%。3-4级免疫相关不良事件是皮疹（6%），结肠炎（3%）和垂体炎（3%）。未报告意外不良事件或治疗相关死亡。 研究表明，替莫唑胺启动后再联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗可能对MSS和MGMT沉默的mCRC产生持久的临床益处。 02 JCO：LDCT和肺结节计划有助于肺癌早期筛查 肺癌筛查可以挽救生命，但实施具有挑战性。近日，一项评估两种早期肺癌检测方法，即低剂量计算机断层扫描筛查（LDCT）和偶然发现肺结节管理计划的研究发表于Journal of Clinical Oncology。 官网截图 一项前瞻性观察研究将患者纳入早期检测计划。研究者将此项目患者与多学科护理计划中管理的患者进行了比较，并比较了肺癌患者的临床分期分布、手术切除率、3年和5年OS率以及LDCT筛查资格。 从2015年到2021年5月，共招募了22,886名患者：LDCT为5659名，肺结节管理计划为15461名，多学科护理计划为1766名。各个项目中诊断为肺癌的患者分别为150、698和1010名，其中分别有61%、60%和44%患者被诊断为临床I期或II期，而19%、20%和29%患者是IV期（P =0.0005）；47%、42%和32%接受了根治性手术（P<0.0001）；3年OS率分别为80%（95%CI：73％-88％），64%（95％CI：60％-68％）和49%（95％CI：46％-53％）；5年OS率分别为76%（95％CI：67％-87％），60%（95％CI：56％-65％）和44%（95％CI：40％-48％）。根据美国预防服务工作组（USPSTF）2013年版标准，1858名肺癌患者中只有46%符合LDCT条件，而根据2021年版标准符合率为54%。即使根据USPSTF 2021版标准所有合格患者都已入组LDCT，肺结节计划也在整个队列中检测到了20%的I-II期肺癌。 研究表明，LDCT和肺结节计划相辅相成，增加了不同风险人群获得早期肺癌检测和治疗的机会。研究者指出，实施肺结节计划可以弥补在获得早期肺癌检测方面的差距。 03 新药：一种新型PD-L1/4-1BB双抗在我国获批临床 近日，一款新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体ATG-101已获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准用于临床，适应证为晚期/转移性实性瘤和成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。 ATG-101可激活抗肿瘤免疫效应细胞，其优势在于可降低肝毒性。此前ATG-101已在澳大利亚和美国获批临床，并于2021年在澳大利亚完成首次人体试验。 04 新药：贝伐珠单抗类似药获批新适应证 3月9日，信达生物宣布，其重组抗VEGF人源化单克隆抗体药物达攸同（贝伐珠单抗生物类似药）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准两项新增适应证，分别为：联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗；联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。 此款贝伐珠单抗注射液生物类似药，又名重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液。它可以高亲和力地选择性结合VEGF，通过阻断VEGF与其血管内皮细胞表面上的受体结合，阻断PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路的传导，从而抑制血管内皮细胞的生长、增殖、迁移以及血管新生，降低血管渗透性，阻断肿瘤组织的血液供应，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的治疗效果。 参考文献： [1].Morano F, et al. Temozolomide Followed by Combination With Low-Dose Ipilimumab and Nivolumab […]

结直肠癌在我国的发病率呈逐年上升的趋势，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC) 数据显示，我国 2020 年结直 肠癌的新发病例数为 56 万例，因结直肠癌死亡病例达 29 万例。约 25%的结直肠癌患者在诊断时已出现远处转移，此外，25%的患者在治疗过程中发生转移，晚期患者预后较差，5 年生存率不足 15%。 结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率，相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充，同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。 对 Ras、BRAF、错配修复/微卫星不稳定( MMR/ MSI) 等肿瘤相关分子标志物的深入研究及检测水平的发展，合理的检测技术及应用已经成为目前临床实践重要的组成部分。 结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机 遗传性结肠癌筛查和基因诊断 Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐 Ⅳ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐 结直肠癌诊疗的相关生物标志物 以下是详细介绍分子标志物 一、常规分子标志物检测  1. RAS基因点突变 KRAS和NRAS是由RAS家族成员基 因 编 码 的 两 种 GTP 酶 蛋 白 ，参 与 表 皮 生 长 因 子 受 体 （EGFR）的信号转导，调控细胞生长、分化、增殖和存活。 40%~50%的结直肠癌患者存在 KRAS 点突变；3.8% 的结直肠癌存在 NRAS 基因点突变。需要检测的位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子。根据目前现有指南及临床实践，推荐以5%作为组织学的RAS基因检测的突变丰度截断值。目前已有多项临床研究表明，RAS野生型的晚期结直肠癌患者能从抗EGFR单抗治疗中获益，患者的总生 […]

2019年底，武汉被爆出发现了几例不明原因肺炎。当时没人想到，这则不起眼的新闻极大地改变了人们之后几年的生活。疫情之下，人们的日常生活、工作、就医都会遇到各种不便，这也给肿瘤的防治带来了巨大的挑战。 近日，美国加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的Kathryn Ann Gold等人分析了在该院就诊的癌症患者，发现在疫情前后，癌症患者诊断时的分期分布出现了巨大的变化[1]： ● 在疫情前的2019年，该院就诊的乳腺癌患者有63.9%处于I期，只有1.9%是IV期患者； ● 而在疫情中的2020年，就诊的乳腺癌患者中，I期比例下降到了51.3%，IV期比例暴增到了6.2%。 该院就诊的结直肠癌患者的分期分布也出现了类似的趋势。 2019年底开始的新冠疫情着实给人们打了个措手不及。特别是癌症患者，原定的手术被推迟，定期的复查没法进行，不少患者还要面临断药的困境。对于免疫力本就低下的癌症患者，“进则感染，退则弃疗”可以说就是当时的真实处境。 除了影响癌症的治疗外，疫情也给癌症的筛查和诊断带来了很大的困难。为了避免感染新冠，很多本该前往医院进行癌症筛查的人推迟或取消了他们的筛查。一些出现癌症症状，原本会去医院诊治的患者也有可能因为疫情推迟就诊。这些都会使得一些原本能在早期得到诊断治疗的患者，拖到了晚期才明确诊断。 疫情对癌症诊断时分期的影响有多大？Gold等人分析了2019年和2020年到摩尔斯癌症中心就诊的所有癌症患者的数据。 摩尔斯癌症中心 在2019年，共有1894名癌症患者到该医院就诊，其中605名患者（31.9%）处于I期，492名患者（26.0%）处于IV期。 而2020年共有1915名癌症患者就诊，556名患者（29.0%）处于I期，506名患者（26.4%）处于IV期。整体上来说两年中前来就诊的患者人数和分期分布都没有显著差异。 但在乳腺癌上，两年间就诊患者的分期分布出现了明显的变化： ● 2019年前来就诊的乳腺癌患者共有216名，其中I期患者138名，占63.9%，IV期患者4名，占1.9%。 ● 而到了2020年，前来就诊的226名乳腺癌患者中，I期患者只有116名，占51.3%，IV期患者则有14人，占6.2%。 相比于疫情前的2019年，在疫情开始后的2020年前来就诊的乳腺癌患者，处于I期的比例显著降低了19.8%，而处于IV期的比例暴增到2019年的3.3倍。 而2021年的前三个月也延续了这一趋势，前来就诊的乳腺癌患者中I期患者占比进一步减少，只有41.9%，而IV期患者占比则更高，达到了8.0%。 从2019到2021年前三个月，就诊的乳腺癌患者中I期比例逐年降低，IV期比例逐年升高 疫情前后乳腺癌患者的分期分布出现如此巨大的变化，主要在于乳腺癌是一种筛查手段相对完善的癌症，而且筛查方法简单易行，筛查普及率高，在疫情中受到的冲击相比其它癌种也就更大。 除了乳腺癌之外，另一种易于筛查的肿瘤——结直肠癌也呈现出了类似的趋势。在2019年，前来就诊的结直肠癌患者中17.8%处于I期，6.7%处于IV期。而2020年的患者中14.6%处于I期，19.5%处于IV期。 论文作者Gold博士表示：“癌症筛查对于早期发现癌症至关重要，特别是在乳腺癌和结直肠癌中，许多早期癌症都可以被治愈。人们越来越担心新冠疫情影响下，越来越多的患者首次诊断时就处于晚期，无法治愈的阶段。” Gold博士也鼓励在疫情中推迟了癌症预防护理的人们，尽快与他们的初级保健医生商讨适合他们年龄的筛查策略，但这势必也会增加被感染的几率。问题真正的解决恐怕还是要等到疫情完全被控制以后。 参考文献： [1]. Zhou JZ, Kane S, Ramsey C, et al. Comparison of Early-and Late-Stage Breast andColorectal Cancer Diagnoses During vs Before the COVID-19 Pandemic[J]. JAMANetwork Open, 2022, 5(2): […]

近日，一项研究表明，在2000年至2016年期间，20至39岁的美国年轻人患有晚期早发性结直肠癌的人数急剧增长。   研究人员分析了2000-2016年美国SEER数据库18个癌症登记处的年度发病率数据，当中包含了103975名结直肠腺癌患者的数据。 丹佛健康医疗中心胃肠科主任、科罗拉多大学医学院副教授Jordan Karlitz团队将相关研究结果发表在美国癌症研究协会（AACR）旗下的Cancer, Epidemiology, Biomarkers, & Prevention杂志上。 早发性结直肠癌高发，年轻人晚期比例高   早发性结直肠癌（EOCRC），即在50岁以下患者中诊断出的结直肠癌（CRC）。从临床、病理、分子特征来看，EOCRC与晚发性结直肠癌之间存在不小差异。比如，EOCRC具有更高的微卫星不稳定性（MSI）。   在美国，早发性结直肠癌（EOCRC）已成为第二大常见癌症。 Karlitz表示，“近几十年来，EOCRC变得越来越普遍。了解癌症发病率的上升趋势和人口统计数据可能有助于改善癌症筛查和早期检测的现状。”   在研究中，研究人员按癌症分期（原位癌、区域淋巴结转移、远处转移）、年龄（20~29、30-39、40~49、50~54岁）、癌症类型（结直肠癌、仅直肠癌或仅结肠癌）和种族（非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、西班牙裔）对数据进行分层。并计算了2000-2016年期间不同年龄组的发病率变化和晚期癌症比例的变化（所有癌症分期中晚期CRC的百分比）。   结果显示，从2000年到2016年，在各个年龄组中，20多岁和30多岁人群发生晚期早发性结直肠腺癌急剧上升，年轻的黑人和西班牙裔患者受到不成比例的影响。   从2000-2002年到2014-2016年，大多数年龄组的原位癌比例减少，但晚期癌症比例显著增加，上升比例如下图： 可以看出，20多岁的年轻人被诊断出患有晚期癌症比例更高，情况比以往任何时候都要严峻。而从2000-2002年到2014-2016年，晚期癌症比例越来越高，直肠癌增幅最大。例如，在两个年龄段之间，20-29岁患者仅直肠腺癌患者的晚期癌症负担从18%增加到31%；在30-39岁的患者中，这一数据从20%增至29%。   在直肠癌中，20-29岁年龄组中的非西班牙裔黑人（0%至46%）和西班牙裔（28%至41%）在晚期癌症中上升幅度最大。年龄在20-29岁之间的非西班牙裔黑人患晚期结肠癌（20%至34%）比例也有大幅上升。   45岁，做一次结直肠癌筛查   结直肠癌是我国最常见的癌症之一，新发病例位居第二，仅次于肺癌。大多数结直肠癌始于结肠或直肠内壁内生长的息肉，这些息肉可能会随着时间的推移而发展成癌症。   结直肠癌可发生在任何年龄，但最常影响50岁以上人群。因此，在多部指南中，50岁以上的群体为结直肠癌高风险人群，应做一次筛查。   但现在更多年轻人被诊断出结直肠癌。为什么？ 不巧，这个问题还没有完全服众的答案。但最近的研究表明，饮食（包括含糖饮料）可能会增加患结直肠癌的风险。图罗骨科医学院助理教授、布鲁克戴尔大学医院和医疗中心内科住院医师项目副主任Nikett Sonpal博士说，常吃高脂肪和肉类，不吃水果蔬菜的现代饮食可能是原因之一。 Quest Diagnostics高级医学总监Harvey Kaufman博士补充说，鉴于青少年肥胖率逐年攀升，结直肠癌可能与体重有关。不过，需要更多的研究才能将其归类为明确的联系。   不管怎样，年龄的增长仍与癌症的发生联系紧密。而随着结直肠癌的年轻化，2021年5月，美国预防服务工作组（USPSTF）更新了结直肠癌筛查指南，建议在45岁时就接受筛查。此前，工作组建议在50岁时开始筛查。 医学界一致认为，预防结直肠癌，早期筛查是重中之重。Sonpal博士解释说，这些检测可以帮助早期识别结直肠中的小息肉，以便在癌变之前将其切除。而根据筛查结果，医生可以判断患者应该多久进行一次筛查。 “我想强调的是早期筛查的重要性。每个人，包括年轻患者，都应知晓其潜在的症状，以及家族史是否可能使其面临更高的风险，”Kaufman博士说。“进行适当的筛查，并了解自己的家族健康史，对于早期发现和疾病预防至关重要。”   结直肠癌年轻化趋势愈发明显，为我们敲响了警钟。养成健康的生活习惯，定期体检，该做的筛查不要推迟做。身体健康，才是真正的财富。  

人类科技水平的不断进步，让我们的抗癌技术有了日新月异的进展。 短短二十年间，我们创造了靶向治疗、更加精准的放化疗、免疫治疗等一系列更加高效的癌症治疗方式，让患者们的生存期有了极大的延长，甚至让晚期患者长期生存的目标得以实现。 来到近几年，不断爆炸进展的科技更是让一些疗效显著的抗癌黑科技疗法登场，例如： ● 戴上就可以实现抗癌功能的帽子（即肿瘤电场治疗，详情参考：肿瘤电场治疗首次在中国上市！这到底是个啥？）； ● 抽取并改造人体免疫细胞，让「抗癌特种兵」重返人体内部杀癌的CAR-T治疗（详情参考：史上最贵抗癌药物诞生! 复星凯特的CAR-T疗法中国首批, 它到底凭什么卖到120万元一针？）。 而就在昨天，我们又迎来了一款癌症治疗的全新黑科技——钇[90Y]微球治疗。2月9日，国家药品监督管理局正式批准远大医药的钇[90Y]微球注射液（SIR-Spheres®）上市，用于治疗经标准治疗失败的不可手术的结直肠癌肝转移患者。 事实上，不仅是结直肠癌肝转移的患者，早在2021年10月，钇[90Y]微球注射液就已经率先在海南博鳌乐城先行区特许使用，一位肝癌患者接受治疗后，肿瘤病灶完全缓解失去活性，肝癌肿瘤标志物AFP由180,446ng/ml降至335.76ng/ml。也就是说，肠癌肝转移、肝癌患者均可受益于这项全新的治疗技术。 钇[90Y]微球治疗，为何这项全新的治疗方式这么拗口，黑科技之处又体现在什么地方？我们要从它与众不同的治疗方式说起。 钇[90Y]微球治疗的核心原理，就是将放射性粒子植入身体，通过放射性粒子释放的能量杀死它周围的肿瘤细胞。 这种治疗方式听起来非常“惊悚”，放射性物质是我们日常生活中避之不及的高危物品，一旦沾上就与“诱发癌症”、”严重影响身体健康”等情况扯上关系。但事实上，只要我们筛选出合适的放射性粒子，它也能成为对抗癌症的杀手锏。 钇[90Y]就是研究者们精选出来的「癌症杀手」。钇[90Y]是金属钇的放射性同位素，可以辐射高能量纯β射线，具有半衰期短、组织穿透距离短等特性。而将它与具有生物相容性的树脂微球（范围在20~60微米之间）结合，形成带有放射性的钇[90Y]树脂微球，就成为了我们今天的抗癌主角——钇[90Y]微球注射液。其实它就是一种“内放疗”的治疗技术。 钇[90Y]微球注射液又是怎样在不对人体造成损害的前提下，对结肠癌肝转移与肝癌患者产生优异疗效的？这与人体肝脏的特点与钇[90Y]独有的放射特性密切相关。 在常规放疗技术中，需要超过50Gy的放射剂量才能实现最大限度杀灭癌细胞，但作为最“娇弱”的器官之一，肝脏可接受的推荐放疗剂量只有35Gy，这就导致了体外放疗无法适用于肝癌或肝脏肿瘤。 既然体外放疗无法运用，那么体内放疗就成了这类癌症的最佳疗法。 钇[90Y]树脂微球可以由医生操刀，通过微创介入治疗，将带有微球的药液直接注射至患者的肝脏。 由于肿瘤细胞旺盛的代谢特性，这些进入肝脏的微球会优先停留在肿瘤周围的微脉管系统中，利用其组织穿透距离短的特性，最大限度地发挥杀伤肿瘤的作用。 在这个时候，钇[90Y]用于癌症治疗的优点就凸显出来了：它在肝脏组织内平均射程只有2.5毫米，可以在有效杀伤肿瘤细胞的同时避免对正常组织的损伤，且不需要对患者进行放射隔离；它释放87%的能量仅需8天，能在肝癌细胞倍增前释放绝大部分能量。 总结为一句话，钇[90Y]微球治疗让肝部肿瘤的放疗成为了可能，并且具备了不对正常的肝组织造成损害的优点，为这类癌症开辟了全新的治疗方式。 由此，我们还可以拥有更多的治疗创想：我们都知道，放疗与PD-1免疫治疗向来是最佳的治疗拍档之一，那么钇[90Y]微球治疗有没有可能在未来实现与免疫治疗的联合，为患者带来更大的获益呢？ 我们也更加期待未来钇[90Y]微球治疗更多临床数据与联用方案的组合。 目前，国内多家医院已经具备钇[90Y]微球注射液使用条件或正在积极准备，包括中国人民解放军总医院、北京大学肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属第一医院、中山大学附属肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等。 在既往的临床数据中，钇[90Y]微球治疗可以显著提高患者的生存期，使患者肿瘤缩小、降期并重获肝切除术机会；并可显著延长肝脏无进展生存期，控制患者肝脏肿瘤进展，增加等待肝移植手术的时间。 我们相信随着钇[90Y]树脂微球技术在普及推广后，能大大惠及更多中国的癌症患者；我们也坚信，会有越来越多的全新癌症治疗技术雨后春笋般出现，最终实现我们攻克癌症的终极目标。  

2022年1月22日，国内学者上海长征医院肿瘤科主任臧远胜教授团队开展的IMPROVEMENT研究结果在肿瘤领域老牌高水平期刊《European Journal of Cancer（欧洲癌症杂志）》（JCR分区：Q1，中科院分区：医学1区TOP）发表，获得业界广泛关注。该研究针对难治性的BRAF V600E突变型肠癌患者，开展了由该团队原创的IMPROVEMENT治疗方案（FOLFIRI化疗联合维莫非尼与西妥昔单抗）的疗效探索，结果发现，该方案的治疗有效率达到81%，病灶的完全缓解率达到9.5%，疾病控制率达到95%，中位无进展生存期达到9.7个月，均显著高于目前指南推荐的标准方案。 为何要开展IMPROVEMENT研究？    BRAF V600E突变型肠癌患者占所有肠癌患者的比例约为5%-21%，总体预后不佳，晚期患者的生存时间仅1年左右，甚至更短，指南推荐方案目前以化疗联合抗血管生成靶向治疗为主，但疗效差强人意，有效率在40%左右。而目前研究方向中一种是主要侧重于加强化疗方案，例如以三药方案FOLFOXIRI联合靶向治疗，有效率也仅为50%-60%，且副作用较大；另一种是主要侧重于靶向药物治疗为主，例如ANCHOR研究，有效率也不足50%。无论是强化化疗还是靶向联合的方案，中位PFS时间仅有半年，中位OS时间最长仅17个月左右。因此需要开展新治疗方案的探索。   基于该类型肠癌的最新发病机理研究进展，臧远胜教授团队长期聚焦于“篮子理论“指导的疑难肿瘤创新治疗研究，针对BRAF靶点，结合肠癌的肿瘤微环境特点，于2017年设计了FOLFIRI化疗联合维莫非尼与西妥昔单抗这一新的治疗方案，充分考虑了化疗与靶向治疗的均衡性，创新性地将两种化疗药物与两种靶向药物联合，结果在初期的研究探索中成功使得一名患者的取得了病情完全缓解的疗效，而在当时，既往的治疗方案尚无取得病情完全缓解的先例。基于上述基础，经伦理审批，于2018年启动了IMPROVEMENT研究。   IMPROVEMENT研究的方案设计、结果数据和意义？   方案设计：Cetuximab and vemurafenib plus FOLFIRI for BRAF V600E mutated advanced colorectal cancer (IMPROVEMENT)，IMPROVEMENT研究为前瞻性单臂、单中心、II期临床研究， IMPROVEMENT研究的命名寓意着该研究使用的治疗方案能够显著改善（IMPROVE）BRAF V600E突变肠癌的治疗疗效。   结果数据：自2018年1月至2021年6月，研究共入组21例患者，其中12例为一线治疗，9例为二线及后线治疗，在ITT人群分析中，2例达到完全缓解、15例部分缓解、3例疾病稳定，总体客观缓解率（ORR）为81%，疾病控制率（DCR）为95%，方案具有较高的缩瘤效果，平均最佳退缩比例为60.7%。ITT人群中的中位PFS时间为9.7个月（95%CI 6.3-10.9），中位OS时间为15.4个月（95%CI 8.5-15.4）。3 -4度不良反应的发生率为71.4%，无致死性AE发生。       结果意义： 1、IMPROVEMENT方案成为当前BRAF V600E肠癌治疗最高的ORR与PFS时间，有望为难治性肠癌患者提供超越所有既往标准方案疗效的新方案；   2、在IMPROVEMENT研究启动的三年后，2021年全球多中心BREAKWATER研究得以启动，使用了与IMPROVEMENT研究方案相类似的双化疗（FOLFIRI/mFOLFOX6）+ 双靶向（Encorafenib+西妥昔单抗）的治疗方案，BREAKWATER研究将进一步验证IMPROVEMENT治疗模式的临床意义，而IMPROVEMENT研究成果也预示着BREAKWATER研究方案治疗BRAF V600E突变肠癌的美好前景（论文审稿人评价：Activity data of IMPROVEMENT are very promising thinking about the ongoing phase III trial […]

近几年，新药新方案的不断问世，晚期结直肠癌的治疗选择日益丰富，患者总生存期（OS）不断延长。特别是在三线治疗，随着瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102相继在中国获批并写入中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，三线选择已今非昔比。 在临床上，三线治疗的现状如何？众多药物中，如何做出最适的个性化选择？本文特别邀请到中山大学附属肿瘤医院的陈功教授和辽宁省肿瘤医院的张敬东教授，就上述问题进行圆桌访谈。 新药新方案不断研发，晚期肠癌三线治疗选择空前丰富  ▎张敬东教授：与其他瘤种相比，结直肠癌患者进入三线治疗时体力状态一般都比较好，能够承受进一步的治疗。最新的2021版《CSCO结直肠癌诊疗指南》[1]三线治疗Ⅰ级推荐包括抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物瑞戈非尼和呋喹替尼，以及口服化疗药TAS-102，RAS/BRAF野生型肠癌既往未经西妥昔单抗治疗者西妥昔单抗±伊立替康也是Ⅰ级推荐。微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）患者如先前未用过免疫治疗，可以选择免疫治疗；HER2阳性、BRAF突变者也有相应的靶向治疗；对于RAS和BRAF野生型，既往接受过西妥昔单抗的患者可以考虑再挑战，但这些推荐级别相对比较低一些。总体来说三线的治疗选择现在越来越丰富。 ▎陈功教授：关于肠癌三线治疗的推荐，与国际上的美国国家癌症综合网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）这两大指南相比，我们国家最常用的CSCO指南多了一个呋喹替尼，因为呋喹替尼系我们国家自主研发，目前在国外尚未上市。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102构成了中国晚期肠癌的三线标准治疗。瑞戈非尼和呋喹替尼都是小分子TKI，作用机制和毒副反应大同小异，一般这两个药不主张互换，除非是瑞戈非尼不耐受可以考虑换用呋喹替尼。TAS-102本质上是化疗药，作用机制与小分子TKI不同，因此TAS-102与小分子TKI呋喹替尼和瑞戈非尼这两大类药物可以互为三四线。2021版的《CSCO结直肠癌诊疗指南》[1]还将TAS-102联合贝伐珠单抗写入三线推荐，因为已经有很多证据表明，TAS-102+贝伐珠单抗优于单用TAS-102。对于MSI-H/dMMR患者，如果我们前线没有使用过免疫治疗，三线一定要用PD-1单抗，但现在PD-1单抗已是MSI-H/dMMR患者的一线标准治疗，三线应用的可能性已不大。2021版的CSCO指南还有一个比较重要的更新，就是RAS/BRAF野生型患者在一线治疗中已经接受了含西妥昔单抗治疗，二线治疗进展后经过ctDNA检测确认没有RAS/BRAF突变的前提下，三线及以后可以考虑西妥昔单抗再挑战，加或不加化疗。综合来看，肠癌的三线治疗选择已经比较丰富。此外，对于肿瘤负荷比较重、但体力状况比较好的患者，还可以考虑重新挑战化疗，这是一个目前还没有写进指南的临床上非常普遍的做法，基本原则是距离上一次使用间隔时间更长的化疗药优先再引入。 同为小分子TKI，呋喹替尼和瑞戈非尼各有特点 ▎张敬东教授：今年CSCO大会上报道了一项真实世界的研究[2]，汇总了从2014年7月到2000年2月期间，全国6家三甲医院共156例使用了多靶点TKI三线治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床数据，其中有41例使用呋喹替尼治疗，另有115例患者接受瑞戈非尼治疗。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。结果显示瑞戈非尼组中位PFS 2.4个月，呋喹替尼组是4.0个月，呋喹替尼较瑞戈非尼显著延长PFS。亚组分析显示，既往使用过抗VEGF抗体或存在肝转移的患者，使用呋喹替尼具有更大的生存获益。 瑞戈非尼和呋喹替尼都是小分子TKI，分别于2018年2019年在中国获批上市，这两个药物上市前的注册研究都是以安慰剂作为对照，彼此之间没有头对头的对比研究，在真实世界孰优孰劣也很少有报道。从该项真实世界的研究看呋喹替尼较瑞戈非尼PFS明显延长，尤其既往应用过VEGF单克隆抗体、或有肝转移的人群获益更多。临床上，肝脏是肠癌最常见的转移部位，有大约50%以上的患者发生肝转移，且由于抗血管生成治疗理念的深入，很多患者在前线都应用过抗VEGF治疗，这项真实世界研究的结果为三线治疗药物的选择提供了一定的参考信息，即根据患者的亚临床特征进行个体化的选择。 ▎陈功教授：目前所有的指南中对呋喹替尼和瑞戈非尼这两个药的推荐力度同等，都是Ⅰ级推荐，但这两个药在具有不同临床特征的患者疗效可能有所不同，比如从瑞戈非尼既往研究的亚组分析来看，其对肺转移患者更容易起效。同样，FRESCO研究的回顾性分析发现[3]，呋喹替尼对总体人群都有获益，但在肝转移亚组获益更大一些。需要强调的是，这些都是亚组分析，很难由此得到一个比较肯定的结论。从呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个药物的注册临床研究结果来看，PFS和OS结果基本一致，因此在临床选择三线用药时，值得关注的是药物的耐受性和患者的亚临床特征。比如，如果计划要给患者使用REGONIVO模式的治疗方案，可能更多会考虑瑞戈非尼，因为瑞戈非尼联合PD-1单抗的研究数据最多，而且会更加倾向于挑选那些仅有肺和/或淋巴结转移而没有肝转移的患者来尝试，因为现有的回顾性研究多表明REGONIVO模式对伴有肺转移和淋巴结转移的患者会更容易起效，而对肝转移则收效甚微。反之，根据FRESCO研究亚组分析及其他小样本研究的结果，对肝转移的患者，可以考虑优先尝试呋喹替尼。 疗效、安全性、经济性和便捷性，是影响个性化决策的考量因素 ▎陈功教授：在进行肠癌三线治疗选择时，毫无疑问第一肯定是看疗效，疗效永远是癌症治疗的王道。从疗效的角度，我认为呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个首选药物是一样的。至于具体会怎么选，纵观肠癌的治疗，从一线到后线，在没有特定靶点如MSI-H或BRAF突变，也没有EGFR单抗使用价值的情况下，所有其他患者都能够从抗血管生成治疗中获益，这也是新版CSCO指南将贝伐珠单抗加入到TAS-102的原因。如果我的患者在一、二线治疗中都没有看到贝伐珠单抗带来的明显的获益，那我在三线会当机立断选择呋喹替尼或瑞戈非尼；如果患者在一、二线治疗中看到贝伐珠单抗的明显获益，我倾向于在三线治疗中优先使用TAS-102联合贝伐珠单抗，让抗血管生成效应一直持续下去。然后‘四线’治疗再使用瑞戈非尼或呋喹替尼。 第二肯定是安全性。TAS-102是化疗药，主要的毒性是骨髓毒性和消化道反应，如果患者在既往的治疗中表现出骨髓功能特别脆弱，消化道反应特别重，那就优先考虑呋喹替尼或瑞戈非尼；小分子TKI的一个突出不良事件是手足皮肤反应，如果既往的治疗中皮肤反应特别重，就不一定选择呋喹替尼或瑞戈非尼。安全性直接影响患者的生活质量，是不得不考虑的因素。 第三是经济因素，比如药物价格的高低以及是否进入医保。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102这三个药物中，只有TAS-102目前尚未进入医保。 最后是用药的便捷性。呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102都是口服药，但如果TAS-102联合贝伐珠单抗，就增加了静脉注射的不便。 总体来说，临床上我会根据疗效、安全性、生活质量、经济和给药的方便性，来做出个性化的决策。 ▎张敬东教授：由于肠癌患者大多都能进入三线治疗，因此在选择三线方案时首先考虑的还是有效性，现有的所有三线治疗都是非常有效的方案，但针对不同的亚群疗效会有所区别。在基本疗效保障的前提下还要考虑药物的安全性，不同的患者身体状况不同，不同的药物不良反应也不同，在同类的TKI中也要比较每种药物的不良反应发生在哪些靶器官，然后根据患者的个体化情况选择用药。最后还要考虑药物经济学的原因，瑞戈非尼和呋喹替尼都已进入医保，TAS-102尚未进入。总之，三线药物的选择要综合考量，既要有效还要耐受良好，经济因素也要考虑。 呋喹替尼未来之路，联合其他药物值得探索 ▎张敬东教授：呋喹替尼是晚期肠癌三线首选药物之一，其作为小分子抗血管生成多靶点TKI，也在探索与免疫联合能否实现更大的疗效突破。因为晚期肠癌中微卫星稳定（MSS）型占95%，这部分患者如能在免疫治疗方面获得突破，将会非常有意义。2021年ASCO大会上呋喹替尼联合信迪利单抗用于结直肠癌后线治疗的ⅠB期研究[4]的初步结果显示了一定的希望，该研究中22例后线mCRC患者接受呋喹替尼5mg间断用药（用2周停1周）+信迪利单抗（200mg）的客观缓解率（ORR）达到27.3%，疾病控制率（DCR）95.5%，中位PFS 6.9个月，且安全性可管理。27.3%的ORR显然超过了单用TKI和单用免疫治疗的疗效，证明二者联合可能有协同作用。另外，呋喹替尼的安全性和耐受性非常好，与其他药物如化疗联合从三线往二线推进也值得探索。 ▎陈功教授：关于呋喹替尼的未来发展，联合是一个思路，比如说联合免疫治疗，瑞戈非尼联合PD-1单抗的REGONIVO模式已经在MSS肠癌获得了很大的成功，呋喹替尼联合PD-1单抗的研究也取得了初步的成果。而且我们可以结合呋喹替尼自身的优势更好地发挥其作用，比如在REGONIVO研究[5]中，所有治疗有效的患者都是肺转移者，无一例肝转移者有效。而FRESCO研究的亚组分析中我们看到呋喹替尼对肝转移患者有独到的优势，肝转移是mCRC中占最大比例的患者，未来，这部分患者的治疗很有可能会求助于呋喹替尼联合PD-1单抗。此外，呋喹替尼作为小分子TKI，也可以探索与口服化疗如卡培他滨联合，当然目前还没有看到与化疗联合的报道，但我认为这是一个可以考虑的思路。   参考资料： [1] 结直肠癌诊疗指南, 2021版.[2] Jin Y, Zhang JD, Pan HM, et al. A Retrospective Analysis of Chinese Metastatic Colorectal Cancer Database: a Real-world Study for the Effectiveness of TKIs in 3+ Line Treatment. 2021 CSCO.[3]  秦叔逵, 李进, 徐瑞华, 等. 呋喹替尼三线治疗中国转移性结直肠癌的III 期临床研究（FRESCO）中的肝转移亚组分析. 2019 CSCO.[4] Guo Y, Zhang WJ, Ying J-E, et al. Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer. 2021 ASCO, 2514.[5] Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus Nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603). 2019 ASCO, 2522.  

世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年，结直肠癌是仅次于乳腺癌、肺癌的全球第三大常见新发癌症；也是仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因。 2020年，全球有超过193万人新患结直肠癌，占全球新发癌症的9.7%，相当于每10名癌症患者中，就有1人患结直肠癌；有近94万人因结直肠癌而死亡，占全球癌症死亡的9.4%，相当于每11名癌症死亡患者中就有1人死于结直肠癌。 结直肠作为消化系统的一部分，发生癌变与人们的日常吃喝有很大关系。一项发表在《美国医学会杂志》子刊JAMA Network Open的研究发现，以“低热量饮料、炸薯条、红肉和加工肉类喝得多、吃得多，水果和蔬菜吃得少”为特征的含硫微生物饮食，可能会增加结直肠癌的发病风险。    图片来源：123RF   来自哈佛医学院等机构的研究人员，对美国3项大型前瞻性队列研究的数据进行了分析，共包含214797名参与者。其中，男性46550名（22%），平均年龄为54.3岁；女性168247名（78%），平均年龄43.0岁。在加入研究时，所有人都没有患炎症性肠病和癌症。    通过调查问卷，研究人员收集了所有人不同食物的食用量，以评估他们对含硫微生物饮食的坚持程度。含硫微生物饮食的特点是经常喝低热量饮料（主要指加工饮料，如无糖饮料，低热量碳酸饮料，不包括茶水、咖啡），经常吃炸薯条、红肉和加工肉类；而水果、黄色蔬菜（如胡萝卜、南瓜）、全谷物、豆类、绿色蔬菜和十字花科蔬菜等吃得少。    此外，研究人员还收集了519名参与者的粪便样本，以评估参与者的肠道微生物群中硫代谢细菌的变化。硫代谢细菌可将饮食中的硫转化为具有遗传毒性的硫化氢，可增加结直肠癌风险。    在平均长达26年的随访期间，研究人员每2-4年对所有参与者进行1次随访，以更新上述信息，并统计结直肠癌的发病情况。    图片来源：123RF   在随访期间，共有3217名（1.5%）参与者新患结直肠癌。刨除年龄、结直肠癌家族史、吸烟状况、运动和体重指数等因素影响后，研究人员发现，含硫微生物饮食与结直肠癌发病风险升高有关。    在所有参与者中，与含硫微生物饮食吃得最少的1/5参与者相比，吃含硫微生物饮食最多的1/5参与者，患结直肠癌的风险升高了27%；患远端结直肠癌的风险升高了25%；患近段结直肠癌的风险升高了13%。    在不同性别参与者中，研究人员也发现了相似的关联。不过，这种关联在男性中更明显。    在男性参与者中，与含硫微生物饮食吃得最少的1/5参与者相比，吃含硫微生物饮食最多的1/5参与者，患结直肠癌的风险升高了45%。而在女性参与者中，这种风险升高了18%。    此外，研究人员还发现，低热量饮料、炸薯条、红肉和加工肉类喝得多或吃得多，与参与者粪便样本中硫代谢细菌丰度增加有关；而水果、黄色蔬菜、全谷物、豆类、绿叶蔬菜和十字花科蔬菜等吃得多，则与参与者粪便样本中硫代谢细菌丰度减少有关。    图片来源：123RF   研究人员分析，含硫微生物饮食可以增加肠道中硫代谢细菌的丰度，这类细菌可以将饮食中的硫转化为硫化氢，可能导致DNA损伤，破坏结直肠的粘液层，并促进炎症，导致结直肠癌，而红肉和加工肉类中，富含含硫氨基酸和无机硫，如果经常吃很容易增加结直肠癌风险。   相比之下，经常吃十字花科蔬菜等食物，则与硫代谢细菌丰度减少相关相关，而且这些食物富含硫代葡萄糖苷，可以被水解成为异硫氰酸酯。多项研究发现，异硫氰酸酯具有抗癌作用。   由于这项研究是观察性研究，只是显示了含硫微生物饮食与结直肠癌风险之间的关联，并没有表明因果关系。而且研究也存在一些局限性，如不同食物的食用量主要靠参与者的回忆等，可能也会对研究结果产生影响。    不过，研究人员指出：“这项研究显示，硫代谢细菌可能在饮食与结直肠癌风险之间扮演着重要角色，减少肠道中硫代谢细菌丰度，可能是降低结直肠癌风险的潜在可行方法。”  因此，少喝低热量饮料，少吃炸薯条、红肉和加工肉类；多吃水果、黄色蔬菜、全谷物、豆类、绿叶蔬菜和十字花科蔬菜，将可能有助于降低结直肠癌风险。  图片来源：123RF   需要注意的是，想要降低结直肠癌风险，并不能仅仅依赖于改变饮食，而应注意“多管齐下”。除了饮食外，在日常生活中还应注意以下几方面。 保持健康体重 充分的证据表明，超重或肥胖与13种癌症风险之间存在因果关系，其中就包括结直肠癌。此外，超重或肥胖还会增加结直肠癌死亡风险。保持健康体重需要从全身的“吃动平衡”入手，也就是经常讲的“管住嘴，迈开腿”，除了要多吃蔬菜、水果和全谷物，少吃红肉、加工肉类及饱和脂肪，限制吃进去的热量；还要进行规律运动，从而增加热量消耗。  不抽烟、不喝酒 烟草和烟草烟雾含有上千种化学物质，其中有70多种化学物质已被IARC确定为人类和/或动物的致癌物质，不仅会损伤DNA，还会阻止基因修复。有研究显示，和不吸烟的人相比，长期吸烟的人，结直肠癌的发病和死亡风险更高。    喝酒会增加多种消化系统癌症风险，包括结直肠癌、食管癌、肝癌及胃癌。据一项发表在《癌症流行病学》的研究显示，美国11.1%的结直肠癌、10.5%的肝癌和7.7%的食管癌都与饮酒有关。 进行结直肠癌筛查 筛查是在体征和症状出现之前，发现癌症的一种检查。结直肠癌筛查可以更早地发现癌症，这时候治疗成功的可能性将更大。根据《中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识》建议，推荐40-74岁一般人群接受结直肠癌筛查，尤其是城市人群。    可用的筛查方法有：   免疫法粪便隐血检测，推荐筛查周期为1年1次； 多靶点粪便检测，推荐筛查周期为3年1次或1年1次；   […]

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，我国2020年结直肠癌新发病例56万，在恶性肿瘤中排名第二，约29万人因结直肠癌而死亡，是第5大癌症死因。多数患者在确诊时已属于中晚期。 通过筛查可以预防和早期诊断结直肠癌。根据广州、上海、天津、北京对全市 50 岁以上及高危人群的结直肠癌筛查，结果显示结直肠癌发病率持续升高，通过筛查提高了早诊率，降低了病死率。主要方法包括根据年龄、家族史、粪便潜血检查等筛选出高风险人群，继而进行内镜筛查。    结直肠癌诊疗过程可能涉及手术、化疗、放疗、影像学评估、病理学评估、内镜等诊疗手段。研究表明，多学科综合治疗（MDT）的模式可改善结直肠癌诊疗水平。为进一步规范我国结直肠癌诊疗行为，提高医疗机构结直肠癌诊疗水平，改善结直肠癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生健康委员会特制定了《中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）》。 一、结直肠癌的诊断流程 注：PET⁃CT不常规推荐 二、腺瘤恶变的处理流程 a 注：供再次手术时定位用 三、Ⅰ期结直肠癌的处理流程 注：直肠癌患者推荐辅助放化疗 四、Ⅱ/Ⅲ期结肠癌处理流程 五、Ⅱ/Ⅲ期直肠癌处理流程 六、可切除的同时性肝/肺转移处理流程 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 七、不可切除的同时性肝/肺转移处理流程 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 八、异时性转移的结直肠癌处理流程 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 九、可切除异时性转移的结直肠癌处理流程 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 十、转移灶不可切除的结直肠癌处理流程 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 十一、监测与随访流程图 十二、复发转移处理流程 注：检测肿瘤K⁃ras、N⁃ras、BRAF基因状态 结直肠癌筛查方法梳理 （一）粪便隐血试验（ FOBT） FOBT是结直肠癌无创筛查的最重要手段，包括化学法和免疫化学法。 1. 化学法粪便隐血试验： 愈创木脂粪便隐血试验（gFOBT）是目前最常用的化学法粪便隐血试验，具有价格低廉、检测便捷等优点，人群筛查参与率相对较高，研究证实其能降低结直肠癌的死亡率。但gFOBT检出结直肠癌及其癌前病变的敏感性较低，故无法显著降低结直肠癌的发病率。此外，其检测结果易受食物、药物等多种因素干扰，假阳性率相对较高。近年来已逐步被免疫化学法粪便隐血试验所取代。 2. 免疫化学法粪便隐血试验（FIT）： FIT利用人血红蛋白抗原抗体反应的原理进行检测，克服了化学法产品的不足，特异性、敏感性及阳性预测值明显提升，检测结果不受食物或药物的影响，更适用于人群筛查。FIT有多种检测方法，主要包括胶体金法、乳胶凝集比浊法以及酶联免疫法等，其中以定性的胶体金试纸在我国结直肠癌筛查中的应用最为广泛，且以连续两个粪便样本的FIT检测成本效益更佳，改善采样装置及检测模式有助于提升受检率。乳胶凝集比浊法可量化测定粪便中低浓度的血红蛋白，具有自动化分析、通量高、判读客观、阳性界值可灵活调整等优点，在西方发达国家使用较多，我国亦有小范围开展。目前推荐每年进行1次FIT检测。荟萃分析结果提示FIT筛检出结直肠癌的敏感性和特异性分别为79%和94%。在无症状风险升高人群中，FIT诊断结直肠癌的敏感性和特异性分别为93%和91%。FIT的主要不足是检出进展期腺瘤的敏感性偏低，一般仅20%~30%，在高危人群中亦不足50%。 （二）粪便DNA检测 粪便DNA检测主要针对结直肠脱落细胞的基因突变和/或甲基化等特征，有单靶点和多靶点方案，也可与FIT联合检测，具有无需特殊设备、无需限制饮食、无创等优点，有望应用于人群普查，近年来成为研究的热点之一。 近期一项大规模临床研究发现，对于结直肠癌的诊断，多靶点FIT-DNA联合检测（包括FIT与KRAS突变、NDRG4甲基化和BMP3甲基化）比FIT敏感性更高（92.3%比73.8%），特异性略低（86.6%比94.9%），可检出更多的进展期腺瘤及有意义的锯齿状病变，美国多个权威组织推荐将其应用于无症状人群结直肠肿瘤早期筛查，推荐周期为3年1次或1年1次。与国外相比，该技术在国内虽然起步较晚，但一直在不断探索中。如人类肠癌SDC2粪便基因检测试剂盒目前已获国家药品监督管理局批准用于肠癌检测，临床试验数据显示，该试剂盒可以检测出84.2%（315/374）的结直肠癌，特异性达97.9%（821/839），其中对于可根治的Ⅰ-Ⅱ期肠癌检出率达86.7%（137/158）。国内另一项多中心临床研究（共纳入500例患者，其中132例结直肠癌患者）显示，采用人类SFRP2和SDC2基因甲基化联合检测试剂盒（荧光PCR法）联合检测粪便中人源SDC2和SFRP2基因甲基化，诊断结肠癌和进展期腺瘤的敏感性分别达97.7%和57.9%，显著高于FIT法（69.7%和21.1%，P<0.05），区分良性息肉、其他肿瘤或非癌性结肠病变的特异性也显著高于FIT（90.5%比73.0%）。 粪便DNA检测用于人群早期结直肠癌筛查的主要缺点在于价格相对偏高，筛查间期尚不确定。目前国内尚无粪便DNA检测的大样本人群筛查数据，也缺乏多轮粪便DNA检测筛查的长期随访研究结果。今后值得在国内开展大样本人群筛查研究以明确粪便DNA检测在结直肠癌筛查中的确切价值，验证最适合国人的分子靶点，并推荐最适宜的筛查间期。 （三）结肠镜检查 结肠镜检查在结直肠癌筛查中占据独特而不可替代的地位，是整个结直肠癌筛查流程的核心环节。以美国为代表的少数发达国家采用结肠镜检查进行一步法筛查，大多数采用两步法的国家将其作为所有初筛阳性者的后续确证检查。结肠镜下活检或切除标本的病理检查是结直肠癌确诊的金标准，镜下切除癌前病变可降低结直肠癌的发病率和死亡率。 结肠镜可直接观察到结直肠腔内壁，是发现肠道肿瘤最敏感的方法，但结肠镜检查仍有一定漏诊率，主要发生在近端结肠，以锯齿状息肉和平坦腺瘤为主。获得良好的肠道准备，进行规范的结肠镜操作和精细耐心地镜下观察是降低病变漏诊率的重要措施。所以，结肠镜检查对受检者和内镜医师都有较高要求。由于结肠镜检查前需要进行饮食限制和严格的肠道清洁准备，未接受镇静/麻醉结肠镜检查的部分受检者需承受较大痛苦，导致其依从性不佳。另外，结肠镜检查的直接与间接费用也会影响人群参与筛查的意愿；而且结肠镜检查属于侵入性检查，有一定的并发症发生率，目标人群常由于畏惧而拒绝结肠镜检查。国内外研究数据显示，即使是FOBT阳性者，随后进行结肠镜检查的比例也仅有30%~40%。 即使在美国等发达国家也远未实现适龄人群的结肠镜普查，考虑到我国结肠镜资源匮乏且分布不均，直接结肠镜筛查可作为个体化筛查的重要手段予以宣传推广，但不适宜应用于大规模人群普查。将适龄人群进行有效分层和精准初筛，在充分浓缩的高危人群中进行结肠镜检查并不断提高受检依从性，是更符合中国国情的人群筛查策略。 （四）其他筛查方法 1. 乙状结肠镜筛查： 乙状结肠镜可检查降结肠、乙状结肠及直肠，对肠道准备要求低，在部分欧美国家用于结直肠癌筛查，而在我国应用较少。近期一项纳入170432例受检者的大样本量随机对照研究显示：乙状结肠镜筛查可显著降低人群结直肠癌的发病率和死亡率，其中发病率下降35%，死亡率下降41%。但由于乙状结肠镜自身的局限性，其对近端结肠肿瘤的发病率无明显降低作用。我国一项研究显示：中国患者中38%的结肠腺瘤和42%的结直肠癌位于近端结肠，提示乙状结肠镜检查会遗漏大量结肠病变。因此目前不推荐使用乙状结肠镜进行结直肠癌筛查。 2. 结肠CT成像技术： 结肠CT成像又称CT模拟全结肠镜，是指在肠道清洁后，通过腹部高精度CT检查模拟成像，获得结直肠的三维图像从而诊断肠道肿瘤的方法。该方法需肠道准备、操作相对复杂、检查费用昂贵，同时存在假阳性、放射线危害、人群接受度低等诸多问题，目前暂不建议应用于人群筛查。仅适用于部分无法完成全结肠镜检查的病例。 3. 结肠胶囊内镜筛查： 胶囊内镜检查具有无痛苦、方便快捷等优点。目前有少数研究尝试将结肠胶囊内镜用于结直肠癌筛查。一项早期研究表明，胶囊内镜对大于1cm结肠息肉的诊断敏感性为60%，对结直肠癌的诊断敏感性仅74%，约2%的结肠胶囊内镜操作失败，8%的受检者出现不良事件。虽然近期的研究提示其新一代产品诊断效能有所改善，但由于发现病变后无法取活检的局限性，仍需结肠镜确证，综合成本效益考虑，目前国内暂不推荐用于结直肠癌人群筛查。 […]

结直肠癌在我国的发病率呈逐年上升的趋势，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC) 数据显示，我国 2020 年结直 肠癌的新发病例数为 56 万例，因结直肠癌死亡病例达 29 万例。约 25%的结直肠癌患者在诊断时已出现远处转移，此外，25%的患者在治疗过程中发生转移，晚期患者预后较差，5 年生存率不足 15%。   结直肠癌的早期筛查及预防可以降低发病率、提高治愈率，相关分子标志物的检测是结直肠癌筛查的有效补充，同时对个体化方案的判定、预后判断及疗效预测等方面起到重要作用。 对 Ras、BRAF、错配修复/微卫星不稳定( MMR/ MSI) 等肿瘤相关分子标志物的深入研究及检测水平的发展，合理的检测技术及应用已经成为目前临床实践重要的组成部分。   结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机 遗传性结肠癌筛查和基因诊断 Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐   Ⅳ期结直肠癌治疗阶段及检测时机推荐 结直肠癌诊疗的相关生物标志物 以下是详细介绍分子标志物   一、常规分子标志物检测  1. RAS基因点突变   KRAS和NRAS是由RAS家族成员基 因 编 码 的 两 种 GTP 酶 蛋 白 ，参 与 表 皮 生 长 因 子 受 体 （EGFR）的信号转导，调控细胞生长、分化、增殖和存活。   […]

11月23日，人民网报道了一则新闻：从今年六月开始，55岁的李爱花和她58岁的丈夫王志风就被“病魔”缠上了，李爱花刚被查出直肠癌，做完手术三个月后，丈夫王志风发现自己也中招了，也是直肠癌。 不到半年时间，夫妻俩一前一后被查出“肠癌”，难道癌症也会“妇唱夫随”？ 医生表示，夫妻都没有家族史，最重要的原因是接近的饮食和生活习惯，夫妻两人平时都是无肉不欢。长期高脂肪饮食，容易加重肠道负担，从而诱发肠癌。 可别以为这是个例！大量研究证据表明生活方式对罹患胃肠肿瘤的风险影响十分显著。截止2011年，中国56.5%的结直肠癌（CRC）、59.8%的胃癌、48.5%的食管癌和35.2%的肝癌归因于多种不良的生活方式危险因素[1]。 事实上，不只是饮食习惯，还有很多生活习惯会增加消化道肿瘤的风险。医学界肿瘤频道特邀上海长海医院肛肠外科于冠宇医生为我们答疑解惑。 注意！ 这些生活习惯增加直肠癌风险！ 1   肉食主义   爱吃肉真的会导致直肠癌风险增加吗？ 于冠宇医生表示：夫妻共同被确诊直肠癌，并非“妇唱夫随”，而是和两人长期相同的“唯肉主义”密切相关。李爱花一家是典型的肉食主义，平时无肉不欢，且不爱吃蔬菜，饮食中的纤维素少了，肠道蠕动就会随之减慢，代谢毒素在肠道内滞留的时间越来越长，加重了肠道负担，也增加了致癌物与肠道接触的机会，增加患癌风险。 国际癌症研究机构也将加工肉制品评定为1类致癌物，红肉则被评定为2A类致癌物，表明红肉和加工肉类消费是导致胃肠肿瘤负担上升的主要因素[2]。 “反对肉食主义，并不是倡导杜绝脂肪和蛋白的摄入。均衡饮食是保证胃肠道健康的基础，我们应该依据‘营养金字塔’保证营养。”于冠宇医生特别强调。 2   肥胖人群   超重/肥胖同样被认为是结直肠癌的危险因素，而不良饮食习惯和缺乏运动是中国居民肥胖的两个主要原因。 最近的荟萃分析表明，体重每增加5 kg，结直肠癌发病风险将增加2%，身体质量指数（BMI）每增加5.0 kg/m2，结直肠癌发病风险将增加6%，成年期较高的全身和腹部脂肪是结直肠癌的危险因素[3]。 “与超重和肥胖相反，加强体育锻炼可以有效降低结直肠癌的发病风险。”于冠宇医生说道。来自美国和欧洲地区大队列的数据表明，与低水平的休闲体育活动相比，高水平的体育活动者结肠癌发病风险降低16%，直肠癌发病风险降低13%[3]。 3   过度饮酒   饮酒过度与直肠癌发病风险升高息息相关。 2021年2月26日，一篇发表于International Journal of Cancer的研究，纳入了来自10个不同地区超过51万名30岁-79岁的成年人，随访10年。结果发现，与不饮酒的人群相比，平均每周酒精摄入量每增加280 g，CRC风险增加19%[3]。   4   长期吸烟   吸烟与结直肠癌发病风险增加相关，且作用期较长。 来自24项前瞻性队列研究的荟萃分析表明，相较于不吸烟者，当前吸烟者的结直肠癌发病风险显著增加38%，过去吸烟者结直肠癌发病风险增加18%[3]，且曾经吸烟的人在戒烟后的25年内仍有较高的结直肠癌发病风险[3]。 关于直肠癌的早期征兆， 你必须知道 李爱花确诊直肠癌的信号是从“排便”开始的。 当时她发现自己的大便变细、变黏，上完厕所很难冲掉，到后来出现黑便，去医院做肠镜确诊为直肠癌。那么直肠癌都有哪些早期征兆可以提示大家早发现、早治疗呢？于冠宇医生建议我们重视以下三点早期症状：   1   便血   便血是结直肠癌最早和最常见的表现，主要是由于大便和肿瘤摩擦引起出血。轻者表现为偶尔少量出血，重者会有粘液血便、粘液脓血便或鲜血便。 “患者经常会将直肠癌早期便血与痔疮相混淆而不予重视，因此出现便血时应及时就医。”于冠宇医生强调道。 2   粪便性状改变 […]

要点提示 JTO：阿美替尼二线治疗表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）展现出良好数据 CCR：TAS-116联合纳武利尤单抗或可用于微卫星稳定型（MSS）结直肠癌的治疗 新药：TPX-0022胶囊获批临床 新药：创新mTOR抑制剂获美国食品药物监督管理局（FDA）批准 01 JTO：阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变局部晚期或转移性NSCLC展现出良好数据 APOLLO研究是一项验证阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非NSCLC中国患者疗效与安全性的多中心II期临床试验，研究纳入了224例接受过一代或二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后发生EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，并采用阿美替尼（110 mg po qd）进行治疗，研究的主要终点是独立中央审查（ICR）评估的客观缓解率（ORR）。 结果显示，ICR评估的ORR为68.9%（95%CI 62.6%-74.6%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95%CI 89.6%-96.2%），中位持续缓解时间（DoR）为15.1个月（95%CI 12.5-16.6），中位无进展生存期（PFS）为12.4个月（95%CI 9.7-15.0）。   在23例可评估的中枢神经系统（CNS）转移患者中的ORR、DCR以及DoR分别为60.9%（95%CI 38.5%-80.3%）、91.3%（95%CI 72.0%-98.9%）和12.5个月（95%CI 5.6-NR）。有16.4%的患者出现3级以上不良反应事件，最常见的不良反应为血肌酸磷酸激酶升高（7%）和丙氨酸转氨酶升高（1.2%）。   本研究表明，阿美替尼是一种疗效以及耐受性良好的三代EGFR-TKI，适用于经一代或二代EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者。 02 CCR：TAS-116联合纳武利尤单抗或可用于MSS结直肠癌的治疗 近期，国际知名肿瘤期刊Clinical Cancer Research发表了一篇口服HSP90抑制剂TAS-116（Pimitespib）联合纳武利尤单抗治疗结直肠癌和其他实体瘤的研究，以确定药物的推荐使用剂量。   研究共纳入了44例患者，其中29例直肠癌患者、8例胃癌患者、5例肉瘤患者、1例NSCLC患者以及1例黑色素瘤患者。在所有入选患者中，有11名患者先前接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。研究对患者采取了2周期TAS-116单药治疗（80-160 mg po qd）后联合纳武利尤单抗（3 mg/kg iv q2w）治疗的方案，研究的主要终点是剂量限制毒性（DLT）。   研究结果显示，在所有剂量水平下均未观察到DLT，因此160 mg被确定为TAS-116的推荐剂量。常见的3级以上不良反应是肝转氨酶升高（7%）、肌酐升高（5%）和血小板计数下降（5%）。有6例患者观察到肿瘤客观缓解，包括4例MSS结直肠癌、1例微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌和1例平滑肌肉瘤。   研究表明，TAS-116（160 mg）联合纳武利尤单抗具有可控的安全性，并展现出潜在的抗肿瘤活性，尤其是针对MSS结直肠癌患者而言。 03 新药：TPX-0022胶囊获批临床 11月23日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，Turning Point的TPX-0022胶囊临床试验申请获药监局批准，用于治疗MET基因变异的局部晚期或转移性NSCLC、胃癌或实体瘤。 TPX-0022是一种针对MET及相关癌症信号通路SRC和CSF1R的口服多靶点激酶抑制剂，具有新型三维大环结构，可抑制MET、CSF1R（集落刺激因子1受体）及SRC激酶，具有调节肿瘤微环境以增强其治疗效果的潜力。2021年6月和8月，TPX-0022分别获FDA授予快速通道和孤儿药资格，用于胃癌治疗。 04 新药：创新mTOR抑制剂获FDA批准 2021年11月23日，Aadi Bioscience公司宣布，FDA已批准创新mTOR抑制剂Fyarro（ABI-009）上市，用于静脉注射治疗局部晚期不可切除性/转移性恶性血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）成人患者。 […]

要点提示 JAMA Oncology：同步放化疗后继以巩固化疗或可成为结直肠癌新辅助优选治疗方案 CCR：抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗一线治疗HR+/HER2+MBC展现出良好疗效 新药：SIRPα抗体首次获批临床 新药：OX40抗体首次获批临床 01 JAMA Oncology：同步放化疗后继以巩固化疗或可成为结直肠癌新辅助优选治疗方案 新辅助治疗已越来越多地被用于直肠癌的治疗，但对于结直肠癌新辅助治疗的优选治疗方案仍需进一步探索。一项发表于JAMA Oncology的Ⅱ期临床研究探索了同步放化疗后继以巩固化疗的治疗方案用于局部晚期结直肠癌新辅助治疗的疗效及安全性。 研究纳入了311例cT3-4和（或）淋巴结阳性直肠腺癌患者，随机分为A[接受三周期氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂治疗后进行同步放化疗（CRT，氟尿嘧啶/奥沙利铂50.4 Gy）]、B（CRT后继以巩固化疗）两组，两组患者均于新辅助治疗后进行全直肠系膜切除术。本研究的主要重点包括，长期肿瘤预后，毒性反应事件、健康状况（GHS）以及生活质量（QoL）等。 对306名（A组156名，B组150名）可评估病例进行了中位时间43个月的随访后，数据显示，两组患者3年无进展生存期（PFS）率均为73%（HR 0.95;95%CI 0.63-1.45,P=0.82），3年累计局部复发率（6%vs 5%，P=0.67）和远处转移率（18%vs 16%，P=0.52）均无明显差异。 3年后，A组生存的85例患者中有10例（11.8%）发生3至4级慢性毒性反应，B组生存的66例患者中有8例（9.9%）发生3至4级慢性毒性反应。GHS、QoL评分在患者行全直肠系膜切除术后有所下降，但在随机分组的1年后均恢复到预处理水平且组间无差异。 结果表明，CRT后继以巩固化疗的新辅助治疗方案对于局部晚期结直肠癌患者安全、有效。 02 CCR：抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗一线治疗HR+/HER2+MBC展现出良好疗效 目前，抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗联合内分泌治疗或化疗是否为激素受体（HR）、HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）一线治疗更好的治疗方案尚缺乏临床证据。一项发表于Clinical Cancer Research的纳入了中国9家中心392例患者的开放标签、非劣效性、Ⅲ期、随机、对照试验对这一问题进行了探索。 研究将纳入的HR+/HER2+MBC患者按1:1的比例随机分为ET组（n=196，曲妥珠单抗联合内分泌治疗）与CT组（n=196，曲妥珠单抗联合化疗），在进行了中位时间30.2个月（IQR 15.0-44.7）的随访后，数据显示，ET组的中位PFS为19.2个月（95%CI 16.7-21.7），CT组的中位PFS为14.8个月（95%CI 12.8-16.8，HR 0.88 95%CI 0.71-1.09，pnon-inferiority＜0.0001）。与ET组相比，CT组的毒性发生率明显更高。 结果表明，在HR+/HER2+MBC患者一线治疗中，曲妥珠单抗加内分泌的治疗疗效与安全性并不低于曲妥珠单抗加化疗。 03 新药：SIRPα抗体首次获批临床 11月22日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，信达生物的IBI397临床试验申请获药监局批准，用于治疗晚期恶性肿瘤。IBI397是信达生物2020年3月从Alector引进的一款SIRPα抗体。 IBI397是一款具有独特双机理的SIRPα抑制剂：IBI397并非直接阻断SIRPα与CD47的结合，而是通过刺激巨噬细胞上的SIRPα内吞和降解来降低SIRPα/CD47通路信号，解除免疫抑制；另一方面，IBI397的Fc端可以结合激活型的Fc gamma受体来进一步提高肿瘤免疫反应，达到抑制肿瘤目的。 04 新药：OX40抗体首次获批临床 近日，CDE官网显示，百济神州BGB-A445注射液临床试验申请获药监局批准，用于治疗晚期实体瘤。BGB-A445是一款OX40激动剂抗体，此前已在国外开展I期临床。 BGB-A445与其他进入临床阶段的OX-40抗体不同，它不阻断OX-40与配体的结合，保留APC细胞上的OX-40配体信号传导，同时可以最大化T细胞上的OX-40信号传导。OX40是一类重要的T细胞共刺激分子，属于肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员，与配体OX40L结合后，激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信号通路，增强T细胞反应，促进其增殖、存活、记忆细胞形成以及细胞因子分泌。OX40/OX40L的相互作用与炎性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤以及移植免疫的发生、发展密切相关。 参考文献： [1]Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Patients […]

要点提示 JCO：日本“忍者”研究发现，O药治疗铂耐药卵巢癌或不优于化疗！ JCO：卡培他滨维持治疗可改善新诊断转移性结直肠癌（mCRC）患者无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）无影响！ Clinical Cancer Research：Tepotinib在MET 14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现活性和安全性！ 新药：治疗子宫浆液性癌，新一代“合成致死”疗法获得FDA快速通道资格！ 01 JCO：日本“忍者”研究发现，O药治疗铂耐药卵巢癌或不优于化疗！ 近日，JCO发表了一项名为“忍者”（NINJA）的研究，该研究探索了在铂耐药卵巢癌患者中，纳武利尤单抗与吉西他滨（GEM）或聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）相比的疗效和安全性。结果显示，尽管在铂耐药卵巢癌患者中纳武利尤单抗的耐受性良好，但与GEM或PLD相比或未能改善OS和PFS。   期刊官网截图 该III期、多中心、随机、开放标签研究入组了316例铂耐药、耐药后接受≤1个治疗方案治疗、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分≤1的上皮性卵巢癌患者。患者随机分配（1：1）接受纳武利尤单抗（n=157；240 mg，每2周一次）或化疗（n=159；GEM 1000 mg/m2，30 min，第1、8和15天各一次，或PLD 50 mg/m2，每4周一次）。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、总缓解率、缓解持续时间（DoR）和安全性。 结果显示，纳武利尤单抗组和化疗组的中位OS分别为10.1个月（95%CI 8.3-14.1个月）和12.1个月（95%CI 9.3-15.3个月）（HR 1.0；95%CI 0.8-1.3；P=0.808）。纳武利尤单抗组和化疗组的中位PFS分别为2.0个月（95%CI 1.9-2.2个月）和3.8个月（95%CI 3.6-4.2个月）（HR 1.5；95%CI 1.2-1.9；P=0.002）。组间总缓解率无统计学差异（7.6% vs 13.2%；比值比 0.6；95%CI 0.2-1.3；P=0.191）。 纳武利尤单抗的DoR在数值上长于GEM或PLD（18.7个月 vs 7.4个月）。与化疗相比，纳武利尤单抗组观察到的治疗相关不良事件更少（61.5% vs 98.1%），无额外或新的安全性风险。 02 JCO：卡培他滨维持治疗可改善新诊断转移性结直肠癌（mCRC）患者无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）无影响！ 近日，一项对比卡培他滨维持治疗和主动监测（AM）对于mCRC患者疗效的研究在JCO发表。结果显示，尽管有强有力的证据表明卡培他滨维持治疗可改善患者的PFS，但患者的OS未受影响。   期刊官网截图 研究者在2014年3月-2020年3月期间，于英国88个研究中心入组了254例新诊断的、靶向子试验不可用或生物标志物检测失败的mCRC患者。患者随机分配（1:1）至卡培他滨维持治疗组（n=127）和AM组（n=127）。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、毒性和耐受性。 结果显示，存在证明卡培他滨维持治疗提升PFS的有力证据（HR 0.40；95%CI 0.21-0.75；P<0.0001），但未观察到OS的显著改善（HR 0.93；95%CI 0.69-1.27；P=0.66）。 卡培他滨维持治疗组的治疗依从性良好，毒性与预期一致，包括≥2级疲乏（25% vs 12%）、腹泻（23% vs 13%）和手足综合征（26% vs […]

体检年年有，年年都健康。可让人万万没想到的是，半年前体检状况还一切正常的王先生，现在却在门诊处傻了眼：肠癌、晚期。 为什么体检正常还会患癌呢？ 王先生是一家国企的中层领导，身材削瘦的他工作很忙，不过王先生很注重每天的饮食，工作再忙也要保证按时的一日三餐。 半年前，单位组织了体检，已经步入中年的王先生把每年的体检当做一次大考，而这次的“考试成绩”很不错，除了肺部有些结节需要进一步检查外，同龄人开始出现的毛病在他身上一点都没有。 这其中，就包括肿瘤标志物，王先生检测的肿瘤标志物共有5项，这些指标都在正常范围内。 这样的体检结果，让王先生放心了大半年，直到一个月前，王先生出现了频繁腹痛，以为是胃部毛病的他，吃了几天胃药都不见好，这才想到上医院做检查。 直到做了肠镜后，医生才在王先生的肠子里发现了肿瘤，活检显示这已经是恶性肿瘤了。 “半年前体检完全没问题，怎么突然就有了肠癌？”看到结果的王先生傻了眼，再翻出体检报告仔细看了一遍，肿瘤标志物正常，指检也正常，肠癌到底是怎么来的？ 浙江省人民医院的医生仔细询问了王先生的病史，却忍不住摇起了头，“你太大意了，其实你的肠癌可以更早被发现的。” 原来王先生的父亲就是一位肠癌病人，翻出他的病理报告，发现两人的肿瘤细胞位置都出奇一致。 “王先生有肠癌家族史，体检时更应该关注这个毛病，比如加上肠镜检查项目。”浙江省人民医院健康促进中心主任胡培英说，不幸的是，王先生属于肿瘤标志物不敏感的人群，这项检测没法反映出体内的肿瘤情况，半年前的体检报告单看上去很健康，其实已经埋下了隐患。 在王先生身上，肿瘤标志物像是在施展“障眼法”，让后知后觉的王先生追悔莫及，而更夸张的例子发生在71岁的毛奶奶身上，她体内的肿瘤已经多处转移，可肿瘤标志物仍然在正常范围内。 在杭州市肿瘤医院中医肿瘤综合科病房里，毛奶奶正在接受化疗，床边陪护的子女细心照护着。 “2年前，我妈妈莫名出现阴道出血，上医院一查确诊是子宫内膜癌，我们很快就接受了手术和化疗等治疗，可现在短时间内又出现了肺和腹部淋巴转移。”孩子们看着备受病魔折磨的老母亲心里总隐藏着一丝自责，如果以前能重视体检，尤其是肿瘤指标的检查，或许就能更早发现问题，更早接受治疗说不定就不会发生转移。后来还是该科主任丁纪元在查房时的一番解释才让他们释怀。 “重视每年的体检没有错，但也不能光看肿瘤指标，在我碰到的肿瘤患者中10个中差不多有3个肿瘤指标是正常的，你们的母亲就是那3个中的1个。2年前，老太太第一次来做治疗时，全套15项肿瘤指标检查结果没一项异常。多数患者到了晚期基本上都会在肿瘤指标上有所表现，但你们的母亲如今已多处转移了，肿瘤指标依然是全部正常。”丁纪元说。 “肿瘤标志物异常不意味着得了癌症，得了癌症肿瘤标志物也不一定异常。”浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科陈佳琦博士说。 陈佳琦强调，肿瘤标志物在肿瘤确诊上只有参考意义，我们为什么还要在体检中做肿瘤标志物的检查？因为在临床中，不同的标志物，有着不一样的意义。 那么，为什么很多癌症一发现就是晚期了呢？ 首先是技术限制的问题，其次是技术水平的问题。 比如以死亡率最高的肺癌为例，现实中，我国很多地区检查肺癌还在用X光片。 要知道，X光片检出早期肺癌的概率只有0～15%，非常低。通常，X光片所发现的肺癌基本已经属于中晚期了。这是因为，43%的肺部面积和心脏、纵隔等组织重叠，早期肺癌很容易被当作慢性炎症治疗。 而对于很多人来说，都是拍个片就走人了。这就是为什么很多上班族每年都有单位体检，却依然无法发现癌症的原因。所以，虽然现状许多医学专家都在呼吁科学防癌，可是过了这么多年，但很多中国人都在假装做预防。 世界范围内，关于癌症筛查的研究有很多，有的已经达成较广泛的共识，也有相应的筛查指南或医生共识。 癌症筛查是一种更专业、针对性更强的体检方式，与一般健康体检不同，哪些人要做，哪些人不用做，要做哪些项目，都是有讲究的。以下只是基于筛查指南的建议，针对个人具体该怎么做，一定要咨询专科医生或者全科医生。 一、肺癌筛查：记得用CT X光片检测肺癌，由于分辨率低，检出率比较低。如果胸部X光片检查诊断是肺癌，临床常常就已经到晚期了。可以说，用X光片查肺癌，完全是在假装防癌。 医生建议： 用高清CT检测肺癌，分辨率高，肺癌肿瘤在1厘米，甚至0.8厘米时即可被查出。建议50岁以后的中老年人或有肺癌家族史的人，体检中把X光片换成CT。 二、乳腺癌筛查：记得用乳腺钼靶 有些人认为CT是万能的，其实并非如此。当CT用于乳腺癌检测时，存在灵敏度不高，对乳腺的特异性也不强的劣势。另外，还有些地方用红外线检测乳腺情况，这个也不推荐，因为机器的性能差、灵敏度低、误差大，并且医生的主观判断强，按照国际标准，现在的大医院里都不用这个方法做检测。 医生建议： 对于乳腺癌的早期筛查，首先建议通过乳腺钼靶照片来判断。相对于乳腺CT，核磁检查效果明显更好。根据指南，钼靶推荐40周岁以上女性每年检查供筛查目的，有家族史（一级亲属）乳腺癌病史者，建议从35周岁开始筛查，还应结合乳腺B超及乳房体检，把风险降到最低。 三、宫颈癌筛查：记得用TCT 很多人一说检查宫颈癌，首先想到的是HPV检查，其实HPV是对病因的检查。真正有效检查宫颈癌的是TCT检查。 医生建议： TCT即液基薄层细胞检测，与传统的宫颈刮片巴氏涂片检查相比，明显提高了标本的满意度及宫颈异常细胞检出率，目前已普遍应用于临床。TCT宫颈防癌筛查对宫颈癌细胞的检出率能达到90%以上，同时还能发现癌前病变，微生物感染如霉菌、滴虫、衣原体等。 四、前列腺癌筛查：记得做PSA筛查 体检中大家熟悉的彩超无法检测出早期前列腺癌，筛查前列腺癌，理想的检查就是PSA前列腺特异性抗原！ 医生建议： 50岁以上的男性，用前列腺特异性抗原（PSA）项目来筛查前列腺癌。PSA价钱更加低廉，是早期筛查前列腺癌的最方便、也是较敏感的方法。但是良性疾病也可出现PSA升高的情况，因此，结果还要请专科医生解读。 五、食管癌筛查：记得做内镜检查 提到食管癌，很多人都不知道该做什么检查。做好的方法就是做内镜检查。 医生建议： 推荐对食管癌高危人群先做普通内镜检查，并行食管黏膜碘染色或电子染色内镜等精查，如内镜下没有发现可疑病灶，则定期随访；如内镜下发现可疑病灶，则进行活检病理，根据不同的病理结果采取相应随访复查和处理方案，比如轻度异型增生建议3年随访一次。 六、胃癌筛查：记得做胃镜检查 胃癌的筛查主要是胃镜检查，其他方法检出率都很低。 医生建议： 胃癌高危人群可考虑直接进行胃镜筛查。如果胃镜检查发现可疑病灶，则取活检送病理学检查，后续根据活检病理结果采取相应的随访复查和处理方案。 七、结直肠癌筛查：记得做肠镜检查 结直肠癌筛查最有效的方法就是肠镜检查。在很多体检中，很多人最不愿意做肠镜，往往会忽略。 医生建议： 45~75岁：粪便免疫化学试验（每年）；或高灵敏度愈创木脂粪便隐血试验（每年）；或粪便DNA检测（每3年）；结肠镜检查（每10年）；或CT结肠成像（每5年）；或软式乙状结肠镜检查（每5年）。非结肠镜筛查试验的所有阳性结果都应及时进行结肠镜检查。健康状况良好，预期寿命大于10年的成年人应继续筛查至75岁。 八、肝癌筛查：记得甲胎蛋白+B超 很多人体检时都会选择做腹部B超，以为这样可以查出肝部问题，其实很容易漏诊。 医生建议： […]

全球首个皮下注射、国产首个PD-L1即将获批！新一轮医保国谈来袭，彼时PD-（L）1又将卷到什么程度？ 11月4日，NMPA官网显示，由康宁杰瑞（9966.HK）/先声药业（2096.HK）/思路迪医药（3D Medicines Inc.）共同合作的重组人源化PD-L1单域抗体恩沃利单抗注射液上市申请（受理号：CXSS2000060）的审评状态变更为“在审批”，有望在近日获批。   其适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。此前，恩沃利单抗已被FDA授予胆管癌孤儿药认定。   ▲来源：NMPA 官网 恩沃利单抗有望成为我国首个国产PD-L1抑制剂，同时也是全球首个皮下注射PD-(L)1抑制剂。 恩沃利单抗若正式获批，我国将拥有11款PD-（L）1。此前有PD-1的费用已经下探至2-3万元，因此，市场对于新上市的PD-（L）1适应症差异以及定价也尤为关注。 此外，目前还有众多PD-（L）1正在排队等待获批，对于这个赛道下半场的未来，各方争论不一。 而新一轮医保国谈来袭，到时候PD-（L）1又将卷到什么程度？会不会像2020年一样厮杀激烈，更是成为关注焦点。 01 国内11款PD-（L）1及其适应症 如果恩沃利单抗近期获批上市，我国已获批的1PD-（L）1将达到11款，其中： 6款国产PD-1； 2款进口PD-1; 2款进口PD-L1； 1款国产PD-L1。 从PD-1来看，在国内已上市的8款PD-1抑制剂获批适应症从1个到8个不等。其中—— 进口的帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已分别在中国有8个和5个适应症获批； 国产的卡瑞利珠单抗也有6个适应症获批，为目前国产PD-1获批适应症最多的品种； 其次是百济神州（6160.HK）的替雷利珠单抗有5个； 信迪利单抗和特瑞普利单抗适应症也分别达4个和3个。 此外，复宏汉霖(2696.HK)的斯鲁利单抗、嘉和生物-B(6998.HK)的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗也有望今年获批。     从PD-L1来看，随着恩沃利单抗上市，在国内将有3款：   即将新获批的恩沃利单抗适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。值得一提的是，恩沃利单抗将有望成为国内首个获批的不限瘤种的PD-（L）1抗体。 最早在国内获批的阿斯利康PD-L1抑制剂度伐利尤单抗目前在国内的适应症2个，分别为：1）不可切除、III期非小细胞肺癌患者；2）小细胞肺癌（SCLC）。 而后在国内获批的罗氏阿替利珠单抗的适应症有4个：1）联合化疗一线治疗晚期、转移性广泛期小细胞肺癌；2）联合贝伐珠单抗一线治疗晚期不可切除肝细胞癌。3）单药治疗PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗适应症；4）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。   此外，基石药业-B(2616.HK)舒格利单抗也已于去年底早于恩沃利单抗递交了上市申请，目前处于审评审批阶段。而李氏大药厂(0950.HK)的PD-L1——Socazolimab也已经申报上市。 02 PD-（L）1价格竞争激烈  未来是否普药化？ 最初，帕博利珠单抗（keytruda）在国内上市时，年花费达到30万元，许多患者只能“望药兴叹”，如今PD-（L）1 “天价药”随着竞争加剧，已经渐渐开始走入“寻常百姓家”。 PD-1方面： 2019年，信达生物(1801.HK)的信迪利单抗以64%降幅成功进入医保目录，信迪利单抗年费用由谈判前的28万元降到9.67万元/年。   2020年，恒瑞医药（600276.SH）、百济神州（6160.HK）、君实生物(1877.hk;688180.SH)再以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接最低降到5万元/年左右。   在此情形下，信达生物又进一步推出赠药方案。根据新的赠药方案，符合条件的患者只需自费7个周期，便享有2年的使用权益，整体费用为3.98万元，年治疗费用不到2万元。国产PD-1的价格再次被刷新。   2021年8月，康方生物-B(9926.HK)/正大天晴的PD-1派安普利单抗获批上市，其每支价格为4875元/100mg，赠药方案为买4支赠2支、再买4支赠药至进展，两年的封顶治疗费用为3.9万元。定价策略上直指信达的信迪利单抗最低价。   2021年8月30日，誉衡药业(002437.SZ)/药明生物(02269.HK)PD-1赛帕利单抗获批上市，根据公开信息，誉衡生物PD-1单支的价格约在3300元左右，其具体治疗方案和年综合治疗费用目前还未有披露信息。 PD-L1方面： 2021年3月，阿斯利康度伐利尤单抗（俗称“I药”）援助方案再度升级，援助方案由原先的“首轮2+2，次轮2+4，第三轮4+12”，升级为“首轮2+2，后续4+X”的模式。据悉按照正常定价下一个体重50kg的患者，“I药”治疗费用约为36176元/月，在新的赠药政策下,“I药”的年治疗费用最低大约在14.5万/年。   另外，罗氏的阿替利珠单抗（俗称“T药”）的慈善赠药方案也更新_买2赠3，获得阿替利珠单抗慈善赠药资格的患者，在自费接受2次阿替利珠单抗治疗后，可获得后续最多3次的药品援助。且这个方案是循环下去的，也就是获得赠药后，患者再次自费接受2次阿替利珠单抗治疗，又可以获得最多3次赠药在新的赠药政策下,“T药”的年治疗费用最低大约在13.12万/年。 而即将新获批的国产首个PD—L1恩沃利单抗的定价还未公布。 值得关注的是，2019年国家医保谈判后，PD-1正式步入10万/年时代。2020年国家医保谈判后，PD—1年治疗费用大幅降低到约5万/年的时代。 […]

CRC是严重威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，造成了严重的社会负担。2020年我国CRC新发约55.5万例，占我国当年新发癌症人数的12.2%；死亡28.6万例，占我国当年癌症死亡人数的9.5%[1]，且83%CRC患者在确诊时已属于中晚期，错失手术治疗的机会[2]。鉴于我国CRC早诊率低、肿瘤负荷大，晚期治疗需求最为迫切等基本情况，伴随着《2021年CSCO结直肠癌诊疗指南》的更新，国家癌症中心制定的《2020中国CRC筛查早诊早治指南》已于今年年初发布。医学界特邀红河州第三人民医院曹学武教授带您解读CRC早诊早治策略，详解治疗药物合理运用新标准。 “初诊分期晚，肿瘤的负荷大”我国CRC早期筛查意义重大 CRC在我国已经成为威胁居民生命健康的三大恶性肿瘤之一，且由于我国结直肠癌筛查普及率并不理想，约有83%的CRC患者在诊断时已属晚期，丧失手术机会。曹学武教授表示，CRC的预后很大程度上取决于疾病获得诊断时的分期和肿瘤负荷。如果在早期获得诊断并进行根治性切除，是完全有希望获得治愈的。 目前，已有大量研究和实践表明，结直肠癌的发生发展大多遵循“腺瘤—癌”的顺序，从癌前病变进展到癌一般需要5~10年的时间，这为疾病的早期诊断和临床干预提供了重要时间窗口[3]。《2020中国CRC筛查早诊早治指南》的发布，就证明我国从医疗政策层面逐步重视CRC的早期诊疗相关问题。 曹学武教授介绍道，此次发布的《2020中国CRC筛查早诊早治指南》中涵盖了关于CRC发病特点、危险因素及高危人群、筛查时间及筛查手段、早期CRC及癌前病变治疗策略等多项内容，就临床医生关心的相关问题，给出了详细的循证医学推荐。这将会进一步促进规范的CRC筛查与早诊早治实践，提升我国CRC防控效果，从而真正改变我国CRC诊断时间晚、患者预后差的局面，从这一点上看指南的发布，意义重大。 CRC患病“危险因素”与“筛查建议”，应当遵循的“防癌秘籍” 曹学武教授为我们详细解读了本次发布的《2020中国CRC筛查早诊早治指南》中，关于CRC发病危险因素及高危人群进行规律CRC筛查的相关内容。曹教授表示，注意肿瘤致病危险因素的意义在于预防肿瘤发生。而一旦被判断为高危人群，就应当按照时间要求，积极进行早期筛查，其目的在于尽早发现CRC的癌前病变并采取必要的治疗手段。 值得注意的是，CRC家族病史被列为首要危险因素。与此同时，炎症性肠病的发生也与CRC密切相关。同时还有较多摄入红肉及加工肉制品、糖尿病、肥胖、吸烟及大量饮酒均是CRC发病的危险因素。而与之相对应的摄入多量膳食纤维及谷物和乳制品、阿司匹林及体育活动均具有一定的保护作用。曹学武教授表示，上述高危因素均应引起足够重视，做到疾病发生前的提早预防才最为重要。 而对于CRC早期筛查建议，曹学武教授强调，在《2020中国CRC筛查早诊早治指南》中建议，一般人群在50-75岁起接受CRC筛查。而对于存在一级亲属诊断患有CRC、结直肠癌/腺瘤病史及长期迁延不愈的炎症性肠病或大便潜血阳性的高危人群，则建议将开始进行CRC筛查的年龄提前至40-75岁。对于存在例如基因突变引起的林奇综合征或家族性腺瘤性息肉病（FAP）家系中高危人群等特殊情况，则建议将CRC筛查的开始年龄进一步提前。 CRC最有效的筛查手段就是结肠镜，曹学武教授表示，结肠镜作为CRC筛查的“金标准”毋庸置疑，其拥有无法替代的优势，观察清楚，病检取样方便等。但是肠镜检查常常会受到多种条件的制约，而国内常用的粪便常规+潜血的筛查方式敏感性及特异性很差，许多消化道疾病都可以干扰检测结果。近年来如多靶点粪便FIT-DNA检测等新技术的运用，也为CRC的早期筛查提供了更多选择。 曹学武教授讲到，结直肠癌发生发展是一个多因素、多步骤和多阶段的进程。携带肿瘤突变的异常细胞会脱落到肠道粪便中，通过检测粪便里的脱落细胞可以找到肿瘤的突变基因。目前多靶点粪便FIT-DNA联合检测技术已获FDA批准，并得到《美国国家癌症网络（NCCN）结直肠癌诊疗指南》等权威指南推荐。 曹学武教授强调，该项技术目前在国内已有运用和相关研究。如果能够普及并在CRC初筛阶段引入FIT-DNA检测，从而筛选出真正需要进行肠镜检查的人群，提升肠镜异常检出率，不论是提升患者的CRC筛查的意愿还是与结肠镜形成互补提升CRC筛查效率，都十分具有前景。 早期CRC治疗新规范，治愈恶性肿瘤重在“趁早” 在介绍了CRC患病危险因素及筛查方案后，曹学武教授为我们介绍了早期CRC患者的治疗策略。曹学武教授表示，在本次发布的《2020中国CRC筛查早诊早治指南》中强烈推荐对于在筛查中发现的直径6-9mm小病变，使用圈套器切除术切除病变。对于直径较大的病变，则建议采取内镜下黏膜切除术切除病变。对于此类筛查中发现的早期病变，及早进行切除并定期给予肠镜复查，应当是阻止疾病进展最好的方式。 而对于那些在肿瘤切除后，病理分期已属II期的CRC患者，根据《2021年CSCO结直肠癌诊疗指南》[4]推荐意见，均应进行错配修复蛋白（MMR）状态检测，以明确后期辅助治疗方案。除T3M0N0，错配修复基因缺陷（dMMR）的低危患者术后建议观察外。其余均应安排术后辅助化疗，以进一步降低肿瘤复发及远期进展风险。曹学武教授表示，对于T3M0N0，错配修复基因正常（pMMR）的无高危因素患者，术后推荐应用氟尿嘧啶单药化疗。而对于T3M0N0 pMMR且伴高危因素或T4M0N0患者，均推荐术后给予Xelox或mFOLFOX方案给予辅助化疗。 曹学武教授表示，对于早期发现并规范治疗的CRC患者，随访结果显示较晚期患者生存期明显延长。这也印证了CRC的早期筛查及规范治疗，对患者的预后起到至关重要的作用。 晚期CRC治疗排兵布阵，规范策略是实现“长生存”的不二法宝 鉴于目前我国CRC诊疗的特殊性，在获得诊断的CRC患者中有相当一部分患者已属晚期，丧失手术治疗机会。在临床上，存在着大量有强烈治疗愿望的晚期CRC患者。而对于他们的治疗又该如何规范进行。曹学武教授表示，根据《2021年CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐： 非左侧RAS/BRAF野生型患者潜在可切除的转化治疗推荐贝伐珠单抗+化疗联合治疗（Ⅰ级推荐）。晚期CRC一线、二线治疗根据肿瘤基因型区分MSI-H/dMMR与MSS的CRC患者，对于MSI-H/dMMR的晚期CRC患者可以选用帕博利珠单抗免疫治疗，而对于MSS或MSI-L/pMMR，非左侧RAS/BRAF野生型患者推荐使用贝伐珠单抗+化疗联合治疗（Ⅰ级推荐），左侧野生型推荐西妥昔单抗（Ⅰ级）。抗血管生成治疗在晚期CRC中是贯穿一线、二线、及三线的治疗药物。尤其在一线与二线治疗中贝伐珠单抗与化疗联合已经成为标准治疗手段，在三线治疗中，贝伐珠单抗联合化疗也在《2021年CSCO结直肠癌诊疗指南》中获得推荐。除根据指南推荐选用合适的联合治疗外，还需要根据患者的体力状况，肿瘤局部是否存在梗阻以及是否存在出血倾向等情况综合考虑用药。 曹学武教授最后强调，贝伐珠单抗生物类似物在其相关生物等效性研究中，所表现出的临床有效性、安全性有着和原研药相似的优秀表现，支持临床等效。同时由于其经济性更好，其为县域医院的CRC治疗提供了更优的选择。贝伐珠单抗国产生物类似物只要正确评估患者用药适应证及不良反应，合理应用指南推荐的贝伐珠单抗联合化疗标准治疗方式，就能够使晚期CRC患者最大程度上获益。 “积极的早期筛查和规范的临床诊疗，就是改变我国CRC诊疗现状的两把“利剑”。而根据最新的诊疗指南，将CRC诊疗的推荐方案真正合理运用到患者身上，使得患者获益。这才是我们CRC诊疗医生的“亮剑”时刻。”   参考文献 [1] IRAC 2020年全球癌症负担报告 [2] 乔友林, 张韶凯，徐慧芳,等. 全国多中心中晚期结直肠癌患者诊疗现状及医生认知现况调查研究患者调查中期分析报告； [3] 国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组《2020中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》 [4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写一北京《2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》人民卫生出版社，2021 . 4 ISBN 978-7-1 17-31414-5  

年仅30岁查出直肠癌，他接受不了也想不通。 浙江省肿瘤医院2号楼4楼结直肠肿瘤外科病房，年仅30岁的胡先生（化名）在接受记者采访时深深反思自己患直肠癌的原因。 “一开始真的接受不了，当时也不了解这个病，非常崩溃，感觉自己这么年轻，怎么会生这么重的毛病，大脑里全是问号。” 一直在反思一个问题，患直肠癌的为什么是我？ 在遗传方面，自己没有家族史，家里三个兄弟没有人有类似情况，爷爷奶奶也都活到八九十岁。 在他看来，主要问题还是在生活习惯和饮食上。 爱吃夜宵、烧烤 “平时喜欢吃夜宵，一周7天，夜宵吃6天，尤其爱吃油炸食物、烧烤和红烧肉，不喜欢吃蔬菜和水果，工作压力大。” 胡先生说，2014年大学毕业之后，他一天吃4顿，养成吃夜宵的习惯，一周7天吃6次夜宵，凌晨十一二点吃完然后睡觉，尤其爱吃烧烤和啤酒，一个人最多能喝到二十多瓶，少的时候也八九瓶，这样的习惯维持了2年左右。“我1米78，以前体型偏瘦，但吃夜宵之后变胖了，体重也到了178斤。” 他想给通过自己的亲身经历，给广大年轻人提个醒。 直肠癌的“信号”是从排便开始！ 直肠癌的“信号”是从排便开始。2016年下半年，胡先生排便时大便变细、变粘，上完厕所有时冲也冲不掉，到后来还有了黑便。他本来还想扛一扛，但随后而来的一系列症状，打乱了他的正常生活。 “坐不久，感觉肠子堵牢了，坐在椅子上很难受。睡不好，要经常上厕所，一个晚上最多跑过10次厕所。每隔半个小时就要上厕所，大便老是拉不尽。” 随后，胡先生到医院就诊，医生指检发现他的直肠有个肿块，之后的肠镜确诊为直肠癌，他在2017年2月19日接受了手术，术后恢复不错。直到近期在家里洗澡时，摸到腹股沟的位置有个肿块，很警惕，到医院检查，发现是直肠癌的腹股沟转移。 肠癌患者饮食习惯有共性 浙江省肿瘤医院结直肠肿瘤外科主任李德川主任医师指出，“临床上很多年轻人对大肠癌的警惕性不够，发现的时候不少都是中晚期了。”反思病因的话大多和生活饮食习惯有关系。 这些饮食习惯，是肠癌危险因素！ 1、爱吃红肉等高脂高热食物 重庆市肿瘤医院肿瘤内科主任王东林指出，高热量、高脂肪、高蛋白食物，它们本来没有错，错就错在我们吃得太贪心，所以可能成为大肠癌的帮凶。 吃得越好、吃得越多，肠道的排泄压力越大，而且大量摄入动物蛋白和脂肪就容易产生很多毒素。高蛋白（指动物蛋白），高脂肪饮食在肠道内分解，可产生甲基胆蒽和不饱和多烃等两种强致癌物。 而且高脂肪饮食会引起大便中胆酸代谢产物、胆固醇代谢产物，细菌的β-葡萄糖醛酸苷酶活性都增加，这些有的是致癌物，有的是促癌物。 2、杂粮、新鲜蔬菜水果吃得少 中山大学公共卫生学院医学统计与流行病学副教授、硕士研究生导师张秋霞在《不同食物来源的膳食纤维与结直肠癌发病关系的病例对照研究》中指出，杂粮薯类摄入大幅度减少，精白主食、油、肉等大幅度增加，随之而来的就是肠癌发病率的大幅度上升。 膳食纤维、谷物纤维、蔬菜及水果纤维对肠道有保护作用，粗杂粮、薯类等富含膳食纤维，可能通过增加粪便体积和重量，稀释大肠内容物，缩短粪便通过肠道的时间及减少结肠上皮接触粪便中的致癌物的机会，减少有害物质吸收等方式预防结直肠癌。 富含膳食纤维的杂粮、蔬菜水果吃得少，又减少了对肠道健康有利的因素，肠癌风险又升上去了。 3、久坐不动 爱吃肉还久坐不动，运动量太少，不利于肠道蠕动，肠道中的有害物质堆积在肠道内，不能及时排出，时间久了也增加肠道癌变的风险。 4、抽烟嗜酒 美国癌症学会2018年发布的癌症一级预防计划指出，12.8%的结直肠癌归因于饮酒，任何饮酒都有害，即便少量饮酒也会增加某些癌症发生风险。报告还明确，烟草使用仍然是癌症和心血管病的首要原因，戒烟对任何年龄阶段的人都有益。 这样防肠癌！ 1、过过苦日子 “肠癌发病率居高不下，跟我们吃得太好有很大关系。”重庆市肿瘤医院肿瘤内科主任王东林指出，预防肠癌其实很简单，回归“苦日子”，肠癌就不容易找上门。 盛饭的餐具也尽量小一点，每餐吃得少一点，早一点放下筷子，少吃肉类、快炒类、腌制类食物。平时尽量吃得素一点儿，食物种类尽量以鲜、淡、杂为主。还应注意多吃些高纤维素食物，比如新鲜蔬菜及水果；多食葱蒜类食物。 2、定期筛查 浙江省肿瘤医院结直肠肿瘤外科主任李德川主任医师提出了对肠癌筛查的建议： 一般人群：指不是大肠癌发病高危的人群，这类人群推荐40岁以后开始接受大肠癌的筛查，检查的方法主要包括大便隐血和肠镜。 高危人群：有家族遗传史的人群、慢性溃疡性结肠炎患者、有下消化道出血症状者（尤其是便血、大便次数增多、粘液便及腹痛者），应尽早接受大肠癌的筛查。有高危因素的年轻人，也应每隔3至5年做一次肠镜检查。 本文来源：健康时报，编辑：范洪岩，部门主任：杨小明 本文参考资料： ①2019-06-01钱江晚报/浙江24小时《30岁男老师查出直肠癌：我还这么年轻，也没家族史！他的教训现在看还不晚》 ②2016年02月19日  总第1290期  癌症版 《防肠癌要过过苦日子》（健康时报记者姚欣然 健康时报驻重庆市肿瘤医院特约记者 程风敏） ③2014年11月27日《不同食物来源的膳食纤维与结直肠癌发病关系的病例对照研究》（张秋霞，中山大学公共卫生学院医学统计与流行病学副教授、硕士研究生导师，中山大学“百人计划”引进人才） ④10 October2018| A blueprint for the primary prevention […]

由于全球预期寿命的持续延长及多数癌症类型在老年群体中发病率过高，老年患者的癌症诊疗越来越受关注。   然而，肿瘤内在特征（如组织病理学表现或分子特征）是否因年龄而异，以及这些差异可能如何影响癌症诊疗，却很少受到关注。此外，患者年龄偏大可能与肿瘤微环境行为的生物学差异有关，在这一领域迄今研究不足。   近日，《柳叶刀-老龄健康》（The Lancet Healthy Longevity）发表了一篇综述，详细阐述了几类常见癌症中，与年轻患者相比，老年患者在肿瘤组织学和亚型分布上存在明显差异，肿瘤突变和其他分子变化的年龄特异性模式也存在差异。这些信息可以为更个体化的癌症治疗提供新视角，最终改善老年癌症患者的预后。 由于乳腺癌、肺癌及结直肠癌是中国人群高发癌症类型，今天，本文将主要与读者分享这三大癌症类型随年龄变化的生物学差异。 截图来源：The Lancet Healthy Longevity 乳腺癌 乳腺癌为全世界女性中最常见的癌症，平均诊断年龄为62岁。   和年轻人相比，患者年龄越大，恶性肿瘤的发生率越低。浸润性导管癌亚型（最常见的亚型，也称为非特殊类型浸润性乳腺癌，约占乳腺癌的70%）所占比例随年龄的增长而持续下降，而浸润性小叶亚型（约占乳腺癌的15%）所占比例随年龄变化是多变的。 老年患者三阴性乳腺癌和HER2+亚型更少，管腔肿瘤更多，但所有亚型在所有年龄层均会发生。 老年群体患HER2+可能性略低，HER2+在约15%的乳腺癌中过度表达。随着年龄的增长，三阴性乳腺癌的发病率要低得多，如果患病，由于肿瘤生物学特性呈现为浸润性导管癌较少且为罕见亚型（如三阴性大汗腺癌或小叶癌），这对老年群体更有利。   图片来源：123RF 伴随年龄增长，肿瘤突变景观也有所不同。例如，与年轻人群相比，在老年乳腺癌人群（＞65岁）中，发生TP53、ATK1、GATA3和MAP2K4突变较少；相比之下，发生PIK3CA、MLL3、CDH1和MAP3K1突变更为常见。 间质肿瘤浸润淋巴细胞的检测，已成为乳腺癌患者预后的可靠生物标志物。间质肿瘤浸润淋巴细胞的增加预测了所有分子亚型患者对新辅助化疗的反应，也与三阴性乳腺癌和HER2+乳腺癌的总生存期获益相关。随着年龄增长，在一般乳腺癌患者尤其是三阴性乳腺癌患者中观察到间质肿瘤浸润淋巴细胞的百分比下降。 在管腔B型肿瘤中，系统免疫及瘤周免疫的年龄依赖性变化已有报道。据观察，年龄相关性淋巴细胞肿瘤浸润减少，免疫结构改变（CD3+，CD5+，特别是细胞毒性CD8+细胞密度降低），但对不同乳腺癌亚型需进行进一步的研究。 肺癌 一般来说，患有非小细胞肺癌（NSCLC）的老年患者更常被诊断为鳞状细胞癌（SCC），而患有腺癌的几率较低。在分期特异性 5 年总生存率上，鳞癌低于腺癌。   肿瘤突变负担随着年龄的增长而增加。综述介绍了EGFR基因、KRAS基因、BRAF基因等突变情况。值得注意的是，特定的肿瘤基因组EGFR变化因年龄而异：21号外显子L858R突变在老年群体中发生频率更高，但在年轻患者中，19号外显子缺失的发生更为频繁。值得注意的是，患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性取决于潜在突变亚型，与L858R突变相比，具有19号外显子缺失的患者，其无进展生存期和总生存期明显更长。 KRAS突变在NSCLC中很常见（20%-40%），往往与较差的预后有关，这一突变在老年人群中更为普遍。   BRAFV600E突变在老年人中可能更常见（与黑色素瘤相比），但BRAF抑制剂可靶向的BRAF突变非常少，且没有明显的年龄差异。   相比之下，ALK、ROS1和RET重排（都是酪氨酸激酶抑制剂可靶向的基因突变）在老年群体中则不常见，在40岁-49岁的年轻年龄段中更为普遍。 图片来源：123RF 在不同年龄组之间，免疫检查点PD-1和PD-L1的表达并没有随着年龄的增长而发生显著变化。还需要开展更多的研究，来深入探讨肿瘤微环境，探索其在老年患者和年轻患者之间的差异。 结直肠癌 结直肠癌患者得到确诊的中位年龄约为70岁。老年结直肠癌患者与年轻患者相比，在生物学上存在显著差异。 约80%的散发性结直肠癌遵循常规腺瘤-腺癌癌变途径，在这类癌变中，上皮更新机制的破坏由外源性（例如饮食、吸烟、酒精或肥胖）或内源性（例如慢性炎症或氧化应激）因素引起，腺瘤息肉会演变成恶性病变并最终导致结直肠癌。 另外大约20%的结直肠癌病例，并非源于传统的腺瘤-腺癌癌变途径，这似乎在老年患者中更为常见。其中，锯齿状息肉很大可能与这类癌变有关，且很少存在APC基因突变。而且，这20%的结直肠癌的疾病进展过程难以预测，恶性转化的时间可能很短。 老年患者右半（近端）结直肠肿瘤的发病率较高，这在80岁以上的患者占比约50%。   图片来源：123RF 在分子水平上，在结直肠癌的老年患者，特别是75岁以上的患者中，高CIMP型（CpG岛甲基化表型）肿瘤、微卫星不稳定性（MSI）和BRAF突变的患病率较高，鉴于靶向疗法和免疫疗法的广泛应用，在治疗上这可能具有深远的意义。   免疫学评分系统与肿瘤内和浸润边缘的CD3+和细胞毒性CD8+T细胞密度相关。综述分析显示，免疫学评分对预后复发时间的影响似乎与年龄无关。然而，免疫学评分在结直肠癌管理中的作用需要更多研究，以更好地定义其对辅助疗法的需求、亚型和持续时间的影响。 小结 综述最后指出，衰老显然会影响肿瘤生物学。这篇综述主要关注了与癌症首次诊断年龄相关的生物学特征，这些特征是肿瘤真正固有的，不受既往治疗的影响。 总而言之，尽管所有年龄段患者中都有不同的肿瘤亚型和分子改变，但随着年龄的增长，这些特征的分布有明显变化。随着年龄增加和免疫系统衰老，累积的DNA损伤可能会起作用，但不足以解释上述所有观察结果。更好地了解这些特征和背后的生物学过程，有助于改善年轻人和老年人的个体化癌症诊疗。   参考资料 [1] Yannick Van Herck, et al.(2021）. […]

国际癌症研究机构（IARC）数据显示，结直肠癌已经是全球第三、中国第二高发癌症。近年来，多项研究提示阿司匹林有潜力预防结直肠癌。然而，近期，美国预防服务工作组（USPSTF）发布相关建议草案，在全面回顾最新现有证据后提出“低剂量阿司匹林降低结直肠癌发病率或死亡率的证据不足”，在阿司匹林抗癌益处方面打了个问号。 目前USPSTF这份建议草案尚在公开征求意见，不过，针对这一推荐变化，哈佛医学院麻省总医院（MGH）癌症中心Andrew Chan教授畅谈了个人观点。Andrew Chan教授指出，阿司匹林预防结直肠癌有效性的证据仍然令人信服，并呼吁谨慎修改相关推荐。“直接认为阿司匹林不会有益是错误的。高危人群仍应与医生讨论（预防用药），科学界也应当进一步研究。” 在今天的内容中，我们结合Andrew Chan教授的探讨以及相关研究进展，分享阿司匹林在预防结直肠癌的应用潜力。 USPSTF建议草案说了什么？ USPSTF这份建议草案主要针对阿司匹林一级预防心血管疾病（CVD），但也一并分析了在CVD一级预防人群中阿司匹林对结直肠癌发病和死亡的影响。 基于这些证据，USPSTF指出，相关研究较少，且结论不完全一致。 在CVD一级预防人群中进行的四项研究发现，在长达约10年的随访中，服用阿司匹林与结直肠癌发病率没有关联。只有一项女性健康研究（WHS，n=39876）报告了阿司匹林对发病风险的长期影响：17.5年随访数据显示，低剂量阿司匹林与结直肠癌发病率降低18%有关；而最新数据表明，这种影响在17.5年至26年的后续随访期间并未持续。 两项随机对照试验报告了结直肠癌死亡率，结论不一。ASPREE试验显示，服用阿司匹林与4.7年随访时结直肠癌死亡风险升高74%有关，而WHS研究则未发现10年时结直肠癌死亡率有明显增加。 两项更长期观察研究表明服用低剂量阿司匹林与结直肠癌死亡率降低有关。血栓预防试验（n=2540）在18.3年的观察性随访中，低剂量阿司匹林与结直肠癌死亡风险显著降低38%有关；WHS研究观察性随访部分的数据则提示，17.5年随访时阿司匹林与结直肠癌死亡风险降低14%有关但不显著，这种效应在17.5年至26年的后续随访期间有所减弱。 哈佛专家：难以一刀切，用药年龄和持续时间都很关键 Andrew Chan教授则“并不同意USPSTF关于‘结直肠癌的益处尚无定论’的说法”。他指出，相反，最近部分未显示阿司匹林获益的研究，是在特定人群中进行的短时间临床试验，而整体数据仍然显示阿司匹林与结直肠癌预防有关。 此外，去年一项临床试验提示阿司匹林在70岁以上老年人中反而可能增加癌症死亡风险。在Andrew Chan教授看来，在真实世界中，人们在70岁后开始服用阿司匹林的情况并不常见。70岁时，我们身体中可能影响患癌风险的许多分子变化可能早已发生了，阿司匹林难以再起积极作用并不意外。 事实上，Andrew Chan教授团队在今年1月也报告了一项研究结果，研究表明，如果在更年轻时开始服用阿司匹林，对于结直肠癌而言，70岁后仍然有可能获益。 “这说明，是否推荐服用阿司匹林，需要考虑开始服用阿司匹林的年纪，以及服用了多长时间。否则难以做出一刀切的建议。当前USPSTF提供的证据没有解释这些细微的差别，但这些细微的差别恰恰很重要。过于简化建议反而会让人们困惑，并误认为有潜力挽救生命的干预措施在所有情况下都无效。” 图片来源：123RF 精准预防 基于细分人群的考量，Andrew Chan教授提出了阿司匹林“精准预防”的重要性，正如我们在癌症治疗领域已经普遍实践的精准靶向治疗一样。 “阿司匹林是靶向（预防）治疗特别重要的药物之一，因为它低成本、经典且易于服用，有潜力大大降低特定人群的个人癌症风险，但不是每个人都能获益，需要权衡利弊。” 因此，进一步在年轻人群中，尤其是具有特定风险因素的年轻人群中，开展阿司匹林的临床试验，对于消除“信息混乱”非常重要。 高危人群、尽早服用有望获益 事实上，近两年也有多项研究支持了阿司匹林在特定高危人群中“精准预防”结直肠癌的获益。 2018年《柳叶刀》发表seAFOod试验也发现，在肠镜查出腺瘤的高风险人群中，阿司匹林可以减少癌前息肉数量，有望在结肠镜检查的基础上，带来额外的预防手段。 另一些研究显示了阿司匹林在遗传高风险人群中的获益。 2020年《柳叶刀》重磅发表名为CAPP2的国际多中心试验。这项始于1999年的试验以具有林奇综合征患者为研究对象，表明服用阿司匹林可将结直肠癌风险减半，而且这种预防效果可维持长达10-20年！ 今年4月，《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》发表一项随机对照试验，在结直肠癌高风险人群——家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者中，阿司匹林显著降低结肠息肉复发风险63%！而如果没有药物预防选择，这些患者通常只能进行预防性全结肠切除术，否则几乎都会在40岁前患上结直肠癌。 也有研究则支持了特定年龄人群的选择。今年初，由哈佛医学院学者领衔、发表在《美国医学会杂志-肿瘤学》一项研究，通过分析约9.5万人的数据表明，在70岁前开始服用且70岁后继续服用阿司匹林的人群，结直肠癌风险显著更低。而在那些70岁及之后才服用阿司匹林的人群中，结直肠癌风险仅略有降低且不明显。 图片来源：123RF 未来的方向 Andrew Chan教授相信，未来，精准预防将成为癌症预防的新范式。 “我们已经看到太多一刀切方法失败的例子。癌症很复杂，并非每个人都通过相同的生物学途径患上相同的癌症。通过确定特定的生物标志物或其他分子因素，以更好地预测药物预防的益处和危害。最终，这就是预防医学领域需要前进的方向。”   参考资料 [1] Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease: Preventive Medication. Retrieved October 15, 2021, from https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/draft-recommendation/aspirin-use-to-prevent-cardiovascular-disease-preventive-medication […]

当前免疫治疗已经成为预后较差的晚期肠癌的一大热点，特别是微卫星高度不稳定（MSI-H）型肠癌的免疫治疗已经成为新的标准治疗方案。恩沃利单抗是我国自主研发的皮下注射PD-L1抗体，相比现有PD-1/PD-L1抑制剂，在给药方式、安全性等方面均具有优势，近期更新的临床II期注册研究中，恩沃利单抗展现了其良好的疗效。鉴于此，“医学界”邀请到北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科李健教授，对恩沃利单抗的研究成果进行解读和分享。 免疫治疗价值凸显， ESMO最新研究进展带来全新启示 李健教授分享道：“结直肠癌的免疫治疗与其他消化道肿瘤相比，发展的道路较为艰难和缓慢。MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者是免疫治疗明确有效的人群，近期的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）中有关结直肠癌免疫治疗也主要集中在以下几个方面： 除了KEYNOTE-177研究外，今年的CSCO大会上还报道了沈琳教授牵头的恩沃利单抗II期临床研究，研究结果显示，恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR的晚期实体瘤患者，尤其是肠癌患者取得了良好的疗效。 ESMO大会上更新了国际上的数据，数据显示，MSI-H实体瘤患者在各线接受免疫或者双免联合治疗均可获益。 免疫治疗尝试在MSI-H肠癌患者中阵线前移，例如局部晚期患者(II/III期)在术前接受新辅助治疗等。一项II期临床研究（AVANA，NCT03854799）证实术前标准新辅助放化疗联合PD-L1单抗治疗在局部晚期直肠癌患者中显示出良好的临床疗效，且安全可控，但仍需进一步随访以获得预后数据。 一项随机对照研究纳入了微卫星稳定型（MSS）的人群，对比单独使用化疗以及化疗联合免疫治疗的疗效，最后的研究结果虽然显示客观缓解率（ORR）没有显著改善，但是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）得到了延长。 这些研究提示，我们对于所谓的‘冷肿瘤’，更需要关注患者OS的改善。临床中我们会注意到，有些患者在接受免疫治疗之后，似乎没有获得明显的肿瘤缓解，但是OS却获得了改善。而针对MSI-H患者，免疫治疗可以明确使这部分患者获益，在新辅助治疗中的初步尝试也得到了良好的临床疗效。恩沃利单抗II期临床研究的惊艳数据更是为这部分患者带来了全新的治疗希望。” 恩沃利单抗提高用药便捷性， 最新随访数据展现疗效优势 恩沃利单抗是皮下注射的PD-L1抗体，已提交上市申请的适应证为既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤，作为恩沃利单抗注册临床II期研究的主要研究者之一，李健教授表示：“恩沃利单抗从药物的设计上就和别的免疫治疗药物存在不同之处，恩沃利单抗是皮下注射的PD-L1抗体，这意味这我们可以很便捷地为患者进行注射给药。我们常说肿瘤治疗目标是将之变成慢性病，但是慢性病的管理上，给药的方便是很重要一点，如果能像糖尿病患者一样皮下注射胰岛素，这样也可以大大地提升患者用药的便捷程度，而恩沃利单抗就很好地实现了这一目标。此外，II期研究的数据显示，恩沃利单抗的安全性很好，患者不会出现类似的输液反应。从整体的安全数据来看，比较严重的3级不良事件发生率较低，免疫相关性肺炎、心肌炎、垂体炎等，几乎没有出现。 大家最关注的疗效数据显示[1]，纳入的103名患者MSI-H/dMMR患者二线以上治疗的ORR为42.7%，PFS为11.1个月，1年OS率为74.6%。疗效与已获批的PD-1抑制剂基本相当，体现恩沃利单抗的良好治疗价值。这也表明恩沃利单抗在做到皮下给药的同时，安全性和疗效同样十分可观。在今年的CSCO大会上，我们更新了恩沃利单抗II期临床试验的最新数据，中位随访时间延长后，ORR达到了44.7%，这个数字也给予了我们很大的信心。我想未来恩沃利单抗在临床上会创造出更具价值的应用前景。” 恩沃利单抗助力老年患者后线治疗，入组后肿瘤显著消退 李健教授分享了一例他印象非常深刻的老年患者，他谈到：“我们中心入组的病例中有不少偏老年的患者，我印象深刻的患者是其中一位76岁女性，她2013年因‘乏力纳差伴贫血（HGB=60g/L）’就诊，2013年7月17日在外院诊断为结肠癌、大网膜转移、不全性肠梗阻。她的治疗经过比较曲折，那时还缺乏免疫治疗的药物，因此她接受了术前新辅助化疗，当时疗效评估为疾病稳定（SD），随后患者行剖腹探查+横结肠癌根治切除手术，肿瘤病理分期为pT3N0（IIA期）。术后患者接受辅助化疗3周期，但是不久后相继出现了盆腔转移、脾转移、右侧髂窝转移。这也比较符合MSI-H患者的特点，这类患者普遍对化疗不敏感，容易出现腹盆腔、腹膜转移。而患者术后出现转移后，便一直在自行服用中药，未接受规范治疗。 入我院就诊后，我们为患者进行基因检测，结果显示，患者为KRAS/NRAS/BRAF野生，MSI-H。 由于符合入组条件，患者于2018年9月30日入组“恩沃利单抗单药治疗 dMMR/MSI-H 晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心 II 期临床研究”。于2018年11月5日起开始皮下注射恩沃利单抗150mg（d1、8、15、22，q28d），治疗至2021年8月4日。治疗期间无严重不良反应，患者病灶较治疗前显著缩小，达到完全缓解（CR），提示恩沃利单抗具有较好的疗效。” 患者CT结果 恩沃利单抗有望造福更多实体瘤患者，助力实现抗癌愿景 李健教授谈到恩沃利单抗的应用前景和未来的探索方向，他分享道：“恩沃利单抗在II期临床试验中取得了良好的疗效和安全性，我们希望它能够在结直肠癌领域，甚至其他的实体瘤中能够拓宽适应证，造福更多的患者。 本次II期临床试验纳入的是二线之后的治疗患者，我们也很希望看到恩沃利单抗在MSI-H的结直肠癌患者中能够阵线前移，争取能够推及到一线治疗，甚至术前新辅助治疗。同时，对于MSS的患者我们也希望恩沃利单抗能够起到其治疗作用。除了肠癌患者，其他的实体瘤只要有机会接受免疫治疗，恩沃利单抗都有可能进行进一步探索。目前已经开始尝试了软组织肉瘤的治疗，这些数据出来以后，我想对于我们探索恩沃利单抗在其他的实体瘤中的使用会带来更多的信心。在未来过程当中，我们希望能够开展更多的临床研究项目，造福更多的患者，这是我们共同的目的和愿景。”   参考文献： [1].Papadopoulos K P, Harb W, Peer C J, et al. First‐in‐Human Phase I Study of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Single‐Domain Anti‐PD‐L1 Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors[J]. […]

结直肠癌，也称为大肠癌或者肠癌，包括结肠癌和直肠癌。 1995年之前，我国结直肠癌发病率远低于西方发达国家，随着生活水平提高，饮食结构改变，结直肠癌的发病率逐年攀升，已赶上西方发达国家。 2015年中国肿瘤统计结直肠癌的发病率排第3位，死亡率第5位，城市高于农村。 每年新发病例 38.8万，死亡病例18.7万。 由于肠镜等早筛的普及性不高，超过35%的患者初诊时已远处转移，失去了根治性切除的机会，只能选择全身性系统治疗来延长生存。 1 转移性结直肠癌的化疗和靶向治疗 1 化疗 化疗是转移性结直肠癌（mCRC）的标准治疗方案之一， 常用化疗方案是以5-FU、奥沙利铂或伊立替康为基础的双药或三药方案。 单纯化疗的一线治疗方案的中位OS16.7-22.6个月，三药优于双药，但毒性难耐受，化疗OS难以再突破。 2 靶向治疗 CRYSTAL研究发现西妥昔单抗+FOLFIRI能将RAS野生型患者的中位OS再延长8.2月（相比化疗），靶向药物登上了mCRC一线治疗的舞台。 mCRC中除了RAS突变，还可检测BRAF突变或HER2表达来选择靶向药物。 RAS野生型的标准治疗为化疗联合EGFR抑制剂或VEGF抑制剂。 RAS突变的患者往往预后更差，常用治疗方案为化疗联合VEGF抑制剂。 BRAF  V600E突变患者虽然占比只有8%，但预后是mCRC中最差的，目前一线治疗推荐三药联合贝伐珠单抗。 还有3%-4%患者HER2阳性，则推荐使用抗HER2的双靶向治疗。 靶向联合化疗可用于一线或二线，但如何排序疗效更好尚无定论，不同指南推荐也不同。   mCRC靶向+化疗的疗效   虽然靶向药物的加入提高了mCRC的中位OS，但mCRC的异质性非常强，存在不同的基因突变，靶向治疗仅针对RAS/BRAF V600E/HER2这三种类型，距离mCRC完全实现精准治疗还有很长的路要走。 2 mCRC的免疫治疗 1 MSI-H/dMMR人群   2015年首次报道MSI-H/dMMR是免疫治疗的敏感人群，后续多个研究也证实，免疫治疗用于MSI-H/dMMR人群后线、一线到新辅助均取得突破性疗效。 a.    PD-1/PD-L1抑制剂用于mCRC的二线及后线治疗 2015年，KEYNOTE-016首次报道K药用于MSI-H/dMMR mCRC后线治疗ORR达到40％，且在MSI-H非CRC患者中也观察到了相似结果。 基于KEYNOTE-016结果，K药继续开展KEYNOTE-164的CRC研究。 2017年KEYNOTE-164结果显示K药无论用于二线或后线治疗，均取得 33% ORR。 同年5月FDA批准K药用于二线治疗MSI-H/dMMR mCRC。 2017年 CheckMate-142研究 O药单药组结果公布，二线及后线治疗ORR 31.1%。 同年7月，O药获得FDA批准用于MSI-H/dMMR mCRC二线治疗。 2018年，CheckMate-142双免疫联合组结果显示二线及后线治疗ORR 55%。亚组分析21例患者合并BRAF突变，ORR和DCR分别55%和79%，接近BRAF突变一线标准治疗的ORR。 同年FDA加速批准了O药联合IPI用于MSI-H/dMMR mCRC二线治疗。 MSI-H/dMMR mCRC二线及后线的免疫临床研究 […]

近年来，免疫治疗在多个瘤种中取得了令人满意的成绩，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗的重要手段。恩沃利单抗是我国自主研发的PD-L1抗体，国内临床II期注册研究数据显示[1]，恩沃利单抗单药（150mg QW给药）用于103例微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）患者二线以上治疗的客观缓解率（ORR）为42.7%，其中包括了65例结直肠癌患者，ORR达到43.1%。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，1年总生存（OS）率为74.6%，疗效与已获批的PD-1抑制剂基本相当，体现恩沃利单抗的良好治疗价值。为此，医学界肿瘤频道特邀恩沃利单抗II期研究分中心郑州大学第一附属医院樊青霞教授、张伟杰教授分享结直肠癌免疫治疗的发展以及恩沃利单抗临床研究的实战案例。 结直肠癌进入免疫治疗时代，生物标志物指导精准诊疗 樊青霞教授：结直肠癌是我国最常见的肿瘤之一，发病率呈逐年上升的态势。多数患者确诊时已至晚期，近20年来，随着我国多学科综合诊疗水平的提高，转移性结直肠癌的治疗取得了一定的进步。结直肠癌可供选择的治疗药物不断增加，精准医学的发展，包括分子靶向治疗等，为更多的结直肠癌患者带来获益。转移性机制上的探索发展迅速，我们的治疗理念从单一地打击肿瘤细胞，转变为全方位地控制肿瘤的生长，结直肠癌也逐渐进入了多样化的精准治疗的阶段。 免疫治疗在各个瘤种中遍地开花，取得了不俗的成绩。在结直肠癌领域也同样受到了广泛的关注，免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗、双免联合等方案在结直肠癌的围手术期、一线、二线治疗的尝试令大家看到了新的曙光。研究数据显示，免疫单药治疗晚期结直肠癌患者的疗效有限，随着肿瘤精准治疗时代的到来，对于免疫治疗获益人群的筛选成为了关键。 2017年5月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗带有MSI-H/dMMR实体瘤患者的适应证，该适应证覆盖了结直肠癌、小细胞肺癌、宫颈癌等15个不同部位的恶性肿瘤。这也是FDA批准的首款不依靠肿瘤来源，而是依靠生物标志物进行区分的抗肿瘤药物，对于精准医疗的进步具有里程碑意义，也标志着人类对肿瘤的认识水平达到了新的阶段。 MSI-H/dMMR结直肠癌患者是免疫治疗的优势人群，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已经逐渐从后线治疗前移到一线治疗，获得了国内外指南的高度认可。《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2021版》将MSI-H和dMMR两部分人群单独列出，无论是一线治疗，或是二线、三线治疗，都推荐使用PD-1抑制剂。 恩沃利单抗疗效惊艳，独特剂型助力老年癌症患者获益 恩沃利单抗是皮下注射的PD-L1抗体，樊青霞教授所在的中心参与了恩沃利单抗的II期临床研究，樊青霞教授提到：II期研究数据显示，恩沃利单抗150mg，每周一次，用于MSI-H/dMMR患者，二线以上的治疗的ORR为42.7%，中位PFS为11.1个月，1年OS率为74.6%，从该数据中我们可以看到恩沃利单抗良好的治疗价值。此外，由于恩沃利单抗采取的是皮下注射的给药方式，在常温下较为稳定，注射部位的限制较少，可轻松地完成给药，因此大大缩短了给药的时间。同时，它非常适合不能采取静脉注射的患者，可提高患者用药的依从性以及改善患者的生活质量。在将肿瘤作为慢性病，进行长期管理的目标中，恩沃利单抗迈出了关键的一步。 随着我们国家人口的老龄化，老年肿瘤发病率也在逐渐增高。国内报道了一项研究，5个老年疾病临床研究中心统计分析了28个省市、69万多的老年住院患者，近10年的有关统计数据显示，平均年增长率高达了27.48%。老年恶性肿瘤住院患者排在第一位，随后是高血压、缺血性心脏病、糖尿病、脑血管疾病。老年患者是一类特殊的群体，其身体状况以及对治疗的耐受性非常差。随着年龄增长，器官也在逐渐衰退，同时往往合并了多种疾病。因此在追求疗效的同时，我们也应该兼顾患者的安全性、耐受性以及便利性，另外要提高患者的依从性，所以要权衡各方面的因素来制定老年患者的治疗方案。 恩沃利单抗不同于其他免疫检查点抑制剂，它采用了独特的皮下注射的给药方式，非常方便快捷，在临床II期研究中也表现出了良好的安全性，大多数的患者治疗相关的不良事件程度比较轻微，仅有16%的患者报告了3~4级的严重的不良反应。 为了追求更加便捷的用药模式，恩沃利单抗的首个人体的I期临床试验[2]，在原有的基础上进行剂量探索，对10例受试者采用300mg恩沃利单抗皮下注射，每4周一次（Q4W）的方式给药。首次给药以后，药物半衰期约为14天，给药5周期后，药物的稳态半衰期是23天。另外，恩沃利单抗在人体中的血药峰浓度以及曲线下面积也不受注射部位的影响，药代动力学的模拟结果支持，后续能够以300 mg Q3W或400 mg Q4W的固定剂量给药方案，大大提高了用药的便捷程度。 70岁高龄患者入组恩沃利单抗II期临床试验后半年达CR 张伟杰教授分享道：恩沃利单抗II期临床研究在我们中心一共入组了16例患者，有3例MSI-H的结肠癌的患者达到了临床完全缓解（cCR），我印象较为深刻的是一位70岁的老年女性，因“结肠癌术后11月、腹壁多发转移4个月”至我院就诊。该患者2018年4月19日肠镜检查诊断为结肠癌，于当月行“腹腔镜下左半结肠癌根治术”，术后病理示：左半结肠中分化腺癌，累及浆膜下层，可见神经侵犯及脉管内癌栓，自检手术切缘未见癌累及，淋巴结未见转移灶。免疫组化结果显示，Ki-67（+>90%）、MLH1（–）、MSH2（100%+）、MSH6（100%+）、PMS2（–）。该结果提示，该患者错配修复基因表达有缺失，建议行BRAF基因检测。该患者术后自2018年6月起接受奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案化疗，但在2018年11月份复查CT时发现腹壁及腹腔多发结节，考虑转移，判定疾病进展，且腹壁及腹腔病灶无法完全切除。后于当地行放化疗，疗效不佳。 图1.2018年4月15日术前CT 图2.2018年11月22日复查CT 当时我中心正在进行恩沃利单抗II期临床试验，该患者的基因检测结果显示为MSI-H，于2019年2月通过筛选后该患者入组“恩沃利单抗治疗dMMR/MSI-H 晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究”。2019年3月起，为患者进行恩沃利单抗150mg，皮下注射，QW治疗，2019年5月7日复查CT显示，病灶显著缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。该患者半年后复查CT提示腹壁及腹腔结节几乎完全消失，疗效评估为CRu。 图3.2019年2月22日入组前CT 图4.2019年5月7日复查CT 图5.2019年7月2日复查CT 患者在入组后两年内每2-3个月进行复查，CT结果均显示患者处于持续CR状态。用药期间未出现明显不良反应，每周进行皮下注射也十分方便，这也说明了恩沃利单抗在MSI-H/dMMR结直肠癌患者中出色的疗效和安全性。 图6.2021年5月6日复查CT 张伟杰教授谈到：恩沃利单抗使用十分方便，可常温保存以及皮下注射，同时药物的不良反应可控，免疫相关性肺炎、免疫相关性结肠炎等发生率相对较小。目前恩沃利单抗正在探索如何将用药间隔时间延长，我们期待它未来能像胰岛素笔一样方便，患者可以自行居家注射，实现晚期肿瘤患者的自我管理。  

要点提示 JCO：纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的疗效和安全性 Nat Commun：伊匹木单抗联合尼纳武利尤单抗治疗脑膜癌的II期研究 J Immunother Cancer：免疫检查点抑制剂在伴有牛皮癣肿瘤患者中的疗效和安全性 新药：苹果酸舒尼替尼胶囊获批上市并视同通过一致性评价 01 JCO：纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的疗效和安全性 日前，Journal of Clinical Oncology在线发表了一项研究，介绍了II期CheckMate 142研究的一线治疗队列中纳武利尤单抗＋小剂量伊匹木单抗的结果。  研究发表截图 该研究中，微卫星不稳定性高/错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌患者中，未接受过治疗的患者每2周接受一次纳武利尤单抗治疗，每6周接受一次小剂量伊匹木单抗治疗，直到疾病进展。主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。 研究结果显示，接受治疗的患者的中位年龄为66岁（N = 45）。中位随访时间为 29.0 个月。ORR和疾病控制率（DCR）分别为 69％（95% CI：53-82）和 84%（95% CI：70.5-93.5），完全缓解率为 13%。 在事后分析中，14 名停止治疗且未接受后续治疗的患者中，10 名保持无进展。22%的患者发生了 3-4 级治疗相关不良事件；13%的患者因任何级别的治疗相关不良事件而停药。 该研究表明，纳武利尤单抗加低剂量伊匹木单抗显示出强大而持久的临床益处，并且作为 MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线治疗具有良好的耐受性。 02 Nat Commun：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗脑膜癌的II期研究 脑膜疾病（LMD），也被称为脑膜癌或癌变性脑膜炎，是一种以癌细胞转移性传播到脑膜为特征的疾病。尽管LMD患者有多种治疗方式，但由于前瞻性临床试验数据的缺乏，实践中存在很大差异。 传统治疗方法为放射治疗，包括立体定向放射手术（SRS）、全脑放射治疗（WBRT）以及颅脊柱照射（CSI）。目前，传统放射治疗可能带来的毒副作用仍对临床实践产生困扰。近日，Nature Communications在线发表了一项研究，探讨了LMD患者接受伊匹木单抗联合尼纳武利尤单抗治疗的疗效和安全性。 研究发表截图 这项研究中，18名LMD患者接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合治疗，直到病情进展或出现不可接受的毒性。该研究主要终点是3个月的总生存期（OS）。次要终点包括毒性、3个月的累积进展时间和无进展生存期（PFS）。 研究结果显示，3个月OS为44％（90％CI：0.24-0.66），接受治疗的18名患者有8名在3个月内存活，1/3患者经历了一次或多次3级或以上不良事件，两名患者因不可接受的毒性（分别是肝炎和结肠炎）而停止了治疗。最常见的不良事件包括疲劳（N＝7）、恶心（N = 6）、发烧（N = 6）、厌食（N = 6）和皮疹（N＝6）。 该研究表明，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗安全性可接受，在LMD患者中表现出一定的抗肿瘤活性，该结果还需要更大规模的多中心临床试验来验证。 03 J Immunother Cancer：免疫检查点抑制剂在伴有牛皮癣肿瘤患者中的疗效和安全性 […]

近日（10月12日），百时美施贵宝宣布，全球首个CTLA-4抑制剂逸沃（伊匹木单抗注射液）已正式在中国上市。与此同时伊匹木单抗注射液（ipilimumab，Yervoy）在中国的销售价格被公开（规格：50mg/10ml售价：28000元），引起业界的高度关注与讨论。 公开消息显示，目前伊匹木单抗全球共获批4种用法，不同适应症的使用方法和周期不一样，价格也不一样，具体价格如下表所示：  注：价格单位为“元” 如此价格一出，有网友评论伊匹木单抗注射液定价太贵，BMS这是完全不考虑中国市场；这于目前正火热的“抗癌神药”PD-1对比，价格更是相距甚远。 目前国内PD-1年治疗费用约在4至5万（国产四大PD-1品种全部纳入医保），伊匹木单抗年费用最高134万，是PD-1的33倍，最低50万，是PD-1的13倍。如此价格一出，在没有医保报销的情况下，只能是让中国患者望而却步。不过有网友指出，这是为维护全球定价；也有网友表示，贵没问题，关键是要和效果匹配，这也或许是为后面进行医保谈判做准备，毕竟每年的医保谈判，抗癌药都将面临着大幅降价。 那么伊匹木单抗注射液究竟有何特殊之处？为啥都认为价格昂贵？未来前景怎样？国内药企布局如何？ 伊匹木单抗 全球唯一已上市CTLA-4抑制剂 伊匹木单抗注射液是一种重组人源化单克隆抗体，可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 结合。CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4）是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，通过与抗原细胞表面的受体结合，下调免疫应答，终止免疫反应。换言之，CTLA-4参与免疫负调节。故而CTLA-4抑制剂通过阻挡CTLA-4分子与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖，攻击肿瘤细胞。 伊匹木单抗为CTLA-4抑制剂的代表药物，于2011年3月25日，获FDA批准单药疗法用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者，是目前为止，全球唯一一款已上市的CTLA-4抑制剂。此次作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，逸沃将与PD-1抑制剂欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 1+1＞2 缔造免疫治疗创新时代 值得提及的是CTLA-4与PD1/PDL1抑制剂同为免疫检查点的免疫药物，作用机制类似，但又有所不同，CTLA-4 抑制剂主要作用于 T 细胞发育早期，而 PD-1 抑制剂则主要作用于 T 细胞成熟后的效应阶段，二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度。PD1/PDL1抑制剂可以使机体免疫正常化，而CTLA-4抑制剂则属于免疫增强剂，提高机体的免疫杀伤作用。简单来说就是一个把T细胞活化，一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤。    图片来源：找药宝典 事实上，CTLA-4抑制剂的研究早于PD-1/PD-L1抑制剂，但由于CTLA-4抑制单药有效率低以及副作用较大的缺点，被PD-1/PD-L1抑制剂“后来者居上”。 后续经过一系列临床研究发现，伊匹木单抗可以与PD1抑制剂联用，起到“松刹车、踩油门”作用，相辅相成，成倍放大疗效，从而获得1+1＞2的作用。这为目前PD-1靶点重复、同质化严重的困境带来新的研发方向，也为CTLA-4抑制剂开发进一步的增强了信心，同时缔造免疫治疗创新时代。 据不完全统计，截至目前伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，主要是针对PD-1抗体敏感的肿瘤研究。另据药智数据统计，截至目前FDA已批准了伊匹木单抗与纳武利尤单抗多项联合用药疗法，研究数据表明，组合用药与其中任何一种药物的单药治疗方案相比组合用药的缓解率和生存期都取得了非常显著的提升。 伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合疗法研究概览 （点击查看大图）  注：以上数据为手动搜索整理，如有遗漏，欢迎补充。 此外，伊匹木单抗联合用药提高用药效率，还在不断的拓展适应症中，尤其是在“O+Y”的联合疗法中，从一线到辅助治疗方案不断的开拓研究。 此次，伊匹木单抗注射液在国内获得的适应症也是纳武利尤单抗与伊匹木单抗（O+Y）的联合疗法，第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。另，据药智数据显示，还有O+Y双免疫疗法的经典联合用药还有10余项临床试验已在国内处于关键注册临床横跨肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多种癌种。 O+Y双免疫疗法中国临床登记试验进展详情  （点击查看大图）  数据来源：药智数据 联合疗法激发“掘金”之旅 信达、复星、康宁杰瑞等已布局 据悉，2012年至2020年，Yervoy的销售收入由7.06亿美元增加至16.82亿美元。另，据弗若斯特沙利文报告，全球抗CTLA-4药物销售收入于2030年预期将达到83亿美元。在中国，抗CTLA-4药物市场预期将于2030年达到17亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为30.6%。 如此具有市场潜力前景的药物，无疑吸引一大批制药企业竞相加入赛道中，其中信达生物与康宁杰瑞进展最快，均已进入临床3期。此外，复星医药的重组抗 CTLA-4 全人单克隆抗体注射液（ HLX13）用于无法切除或转移性黑色素瘤、晚期肾 细胞癌、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌治疗以及黑色素瘤辅助治疗于去年获得临床试验批准，进入 I 期试验。 国产伊匹木单抗生物类似药研究进展   （点击查看大图） 数据来源：药智数据 总结 目前，CTLA-4抑制剂正在不断的积极开发中，尤其是双免疫疗法为肿瘤治疗带来了一种全新模式后，其联合疗法适用更多瘤种及辅助/新辅助治疗方面将更加受到追捧。不过就此次在中国的定价，就单药年费用就超40万，对于一个普通的患者而言已经是望而却步，再加上联合疗法还需支付PD-1的药价，那将是不可承受之重。希望后续国产CTLA-4抑制剂的快速上市，能给予原研一定的冲击，大幅降低药品价格，给予患者更多的用药选择。  

近两年，随着靶向及免疫治疗研究与基因分型相关研究的深入，越来越多效果好，副作用少的药物成为结直肠癌患者个体化治疗和综合治疗的新选择，靶向治疗策略也从结直肠癌的三线或二线治疗推进到了一线治疗。结直肠癌患者的整体治疗预期都得到了很大的改善。   那么，肠癌患者该如何确定用药方案呢？ 一线治疗 在用药前，医生一定会看一下基因检测结果。如果基因检测报告显示：没有RAS 或者BRAF基因突变的话，则推荐选用化疗联合抗EGFR靶向药治疗。一般建议抗EGFR靶向药一定要在一线使用，因为后线使用的话，效果会大打折扣。   这个治疗效果如果不佳，则换一个化疗联合抗血管生成抑制剂，常用的是贝伐单抗。   若患者不适合用抗EGFR靶向药，那就直接使用化疗联合抗血管生成抑制剂。   在以上方案都没有效果的情况下，则换另一个化疗方案，同时换另一个抗血管生成抑制剂。   结直肠癌的化学通常选择多药联合，医生根据患者实际情况进行组合搭配，一般常用的有：   FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂）或FOLFIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康），或联合西妥昔单抗（推荐用于KRAS-/NRAS-BRAF基因野生型患者） CapeOx（卡培他滨、奥沙利铂）、FOLFOX或FOLFIRI，或联合贝伐珠单抗 FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂） 二线治疗 在二线治疗中，我们有不同的抗血管生成抑制剂可以选择。 在一线时，我们就会选用贝伐单抗联合化疗，如果治疗无效的话，可以换一个化疗方案，继续选用贝伐单抗。当然，也可以在换一个化疗方案的同时换另一个靶向药，换成阿柏西普，或者是雷莫芦单抗。 三线及后线治疗 结直肠癌一线和二线的药物方案选择，通常是一些比较标准的化疗药和靶向药。 从三线治疗开始是属于后线治疗。后线治疗方案可以使用一些刚刚问世的口服化疗药，包括TAS-102，还有S-1（替吉奥）、瑞格菲尼或者一些免疫疗法，如派姆单抗（MSI-H）。  

MSS型晚期结直肠癌（CRC）的综合治疗，一直是下消化道肿瘤诊疗领域研究的热点与难点。张苏展教授、刘云鹏教授为您解读MSS型晚期CRC治疗如何实现“长生存”。 CRC已经成为我国最常见的三大恶性肿瘤之一，2020年我国CRC新发约55.5万例，占我国当年新确诊患癌人数的12.2%。死亡28.6万例，占我国当年癌症死亡人数的9.5%[1]。且83%CRC患者在确诊时已属于中晚期，错失手术治疗的机会[2]。 随着医学诊疗水平的不断进步，恶性肿瘤治疗进入免疫治疗时代。免疫治疗已经成为微卫星高度不稳定/错配修复基因缺陷（MSI-H/ dMMR）型晚期CRC的一线治疗。而对于微卫星稳定（MSS）型晚期CRC患者的治疗如何破局？此次医学界特邀浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授、中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授，为您解读MSS型晚期CRC患者后线治疗将何去何从。 医学界：针对晚期CRC，我们为什么如此关注其错配修复基因（MMR）的状态？它与MSI-H有什么关系？ ▎刘云鹏教授表示，对于晚期CRC患者的分子分型，我们特别关注其MMR基因的状态。我们很早就注意到，MSI-H/dMMR型的CRC患者预后要优于MSS型CRC患者。因而，通过基因检测手段，对CRC患者根据MMR基因状态进行区分，从而采用不同的治疗策略已经成为共识。 随着恶性肿瘤治疗进入靶向治疗时代，我们意识到错配修复（MMR）基因是人体正常细胞中的安全保障系统，负责对 DNA 复制过程中出现的碱基错配进行修复，MMR基因的突变或者功能缺陷，引起dMMR，从而导致很多微卫星（MS）在重复区域出现的复制错误得不到纠正，复制错误不断累积，造成微卫星不稳定（MSI），即进入到了一种所谓MSI-H的状态，并最终导致肿瘤的发生。因此，上述两个指标在检测手段及方法上虽不尽相同，但其所蕴含的内在含义是一致的。MSI-H/dMMR在CRC的免疫治疗时代，凸显出其独有的价值。 1997年，美国国家癌症研究所（NCI）正式制定了MS的分级标准，推荐检测5个微卫星位点（BAT25，BAT26，D5S346，D2S123和D17S250）。当所有5个位点均稳定时称为MSS（微卫星稳定），2个及2个以上位点不稳定为MSI-H（微卫星高度不稳定）。2015年美国霍普金斯医院，首次发现MSI-H /dMMR的转移性结直肠癌（mCRC）患者能够从免疫治疗中获益。基于此，美国FDA率先批准了基于MSI-H/dMMR状态，跨瘤种应用PD-1单抗的适应证，成为免疫治疗在恶性肿瘤治疗进程中的一座里程碑。 但对于MSS型晚期CRC患者应用免疫治疗的研究，一直没能取得令人满意的结果。基于免疫细胞对肿瘤的浸润程度，习惯上我们甚至将免疫细胞浸润较少的MSS型CRC称之为“冷肿瘤”，该类肿瘤因免疫细胞无法进入肿瘤，而对于免疫治疗反应性极差。而这一类型的CRC患者占全部CRC患者的90%以上，迫切和强烈的治疗需求与相对匮乏的治疗手段，形成了鲜明的矛盾，治疗困境亟待攻克。 医学界：目前针对MSS型晚期CRC患者，临床上有哪些治疗手段可供选择？ ▎张苏展教授表示，近年来，我国CRC发病率逐步攀升，但由于CRC筛查普及情况不容乐观，在获得诊断的CRC患者中，很大一部分已经属中晚期。对于这部分患者而言，主要的治疗手段就是系统化疗，或经系统化疗转化之后获得R0手术切除机会。只有这样才可以获得比较好的治疗效果。近年来CRC的治疗也获得一些可喜的进展，例如针对MSI-H的CRC患者，经过目前的系统治疗可以获得较长的生存时间。但遗憾的是，MSI-H的患者在全部CRC患者中仅占5%左右，而剩下大部分患者都是免疫应答不敏感的MSS型患者，因而对这部分患者而言，免疫治疗或者说单纯免疫治只是一个小众的治疗方法，无法令他们获益。 目前，对于MSS型晚期CRC患者首先需要根据基因型做两个分层，即判断RAS和BRAF是野生还是突变型。在此基础上再根据肿瘤原发生长的部位，再次将患者区分为左半结直肠癌，右半结直肠癌。依此来选择不同的治疗药物组合。当一线治疗进展，进入二线治疗后，主要是以FOLFOX或FOLFIRI方案为主，双药化疗。待患者二线治疗进展，进入三线治疗，多靶点酪氨酸酶抑制剂（TKI）药物成为标准治疗，单药或联合免疫治疗应用均可能为患者带来获益。 ▎刘云鹏教授表示，因为人们发现MSI-H/dMMR患者可以从免疫治疗当中获益，因而将其称之为“热肿瘤”。而对于MSS型 CRC因其免疫治疗反应率很低，我们通常称之为“冷肿瘤”。但95%左右的晚期CRC患者均属“冷肿瘤”。针对这类患者的治疗，在过去通常为患者进行双药联合化疗或双药化疗联合靶向治疗，甚至三药化疗联合靶向治疗。在临床上我们看到，经过上述规范治疗虽然患者生存得到一定改善，但与能够从免疫治疗中获益的MSI-H CRC患者相比，上述治疗方法所取得的效果仍无法令人满意。 医学界：抗血管生成联合免疫治疗相关研究的有何进展？对于MSS型晚期CRC患者而言这意味着什么？ ▎刘云鹏教授表示，针对MSS型晚期CRC患者，除之前介绍的双药甚至三药联合靶向治疗外，近年来又相继诞生了以呋喹替尼为代表的抗血管生成TKI药物，使得很多晚期化疗失败的患者能够从这些药物中获益，与此同时，我们考虑能否进行抗血管生成药物与免疫治疗或与化疗联合等方面的探索。 2021年一项关于呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期CRC的Ib期研究（Abstract2514）在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布。结果显示，经联合治疗所有入组的44位患者，总体客观缓解率（ORR）为22.7%，疾病控制率（DCR）为86.4%。中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）达11.8个月，同时呋喹替尼5mg间歇治疗组的ORR为27.3%，DCR为95.5%，mPFS达到6.9个月，优于3mg连续治疗组。在同年ASCO年会上公布的一项评估呋喹替尼联合杰诺单抗（GB 226）治疗mCRC的安全性和初步疗效的Ⅰb期研究（Abstract e15551）就提示，呋喹替尼联合杰诺单抗对于MSS型晚期CRC患者显示出良好的缓解效果，客观缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）可达75%，中位无进展生存时间（mPFS）达5.45个月。同时也显示出良好的药物安全性。 基于上述研究，我们知道，免疫治疗通过调用机体免疫杀伤功能遏制肿瘤，而抗血管生成TKI的加入，对激活免疫，改善肿瘤免疫微环境等多方面产生作用，实现了1+1＞2的治疗效果。这对于长期以来治疗相对棘手，治疗手段单一的MSS型CRC患者而言，意味着全新的治疗模式可能带来“长生存”的希望。也意味着以呋喹替尼为代表的抗血管生成药物，随着研究的逐渐深入，未来更多的联合治疗组合将可能为晚期CRC患者带来更大获益。 医学界：在未来，以呋喹替尼为代表的抗血管生成药物还有哪些研究方向值得探索？可以使其更好的发挥作用。 ▎刘云鹏教授表示，首先，目前在晚期CRC的三线治疗中，抗血管生成TKI药物，例如呋喹替尼已经成为了标准的治疗药物。未来我们希望可以通过临床研究，找到该类抗血管生成TKI药物筛选优效人群的具体靶点，以期使患者获得更好疗效。其次，目前的抗血管生成TKI药物，多用于晚期CRC的三线治疗。在未来，我们可以通过临床研究，更多的探索这种抗血管生成TKI药物用于晚期CRC二线，一线治疗的有效性，可行性及安全性。甚至我们希望以呋喹替尼为代表的抗血管生成TKI药物运用于新辅助治疗阶段，如果能够通过临床研究证明其有效性和安全性。那么无疑跻身CRC全程治疗的抗血管生成TKI药物会更具前景，同时也会为临床上更多CRC患者带来获益。 ▎张苏展教授表示，晚期CRC治疗已经进入免疫治疗时代，我们已经看到，免疫微环境在恶性肿瘤治疗过程中发挥的重要作用。因此，我们思考能否通过联合治疗的模式增强疗效，同时又不增加过多的不良反应。例如抗血管生成药物联合免疫治疗、联合化疗以及更多的联合用药模式。免疫治疗相较于其他治疗方式影响因素更多，我们联合抗血管生成药物后，可否通过改造免疫微环境来增强免疫治疗疗效，值得在未来更多的探索。同时，基于目前研究结果，以呋喹替尼为代表的的这类抗血管生成药物，对于生存延长有着较好的效果，但作为外科医生，我们也期待接受呋喹替尼这类抗血管生成药物治疗的患者，能够获得明显的肿瘤退缩效果，使得部分患者能够重获手术治疗机会。这无疑将进一步延长患者生存时间，提高生存质量。   参考文献 [1] IRAC 2020年全球癌症负担报告 [2] 北京爱谱癌症患者关爱基金会、北京协和医学院公共卫生学院《中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查》  

未来50年，哪些癌易高发？   今年7月，国际癌症研究机构（IARC）就未来50年的全球癌症负担，进行了预测：   如无其他有效措施来遏制癌症，到2070年，全球每年将新增3400万癌症病例，相比2020年数据翻一倍。   这项预测于2021年7月发表在《自然》旗下Nature Reviews Clinical Oncology杂志上： 通过推测6种癌症2018年至2070年发病率的演变发现，预计增幅最大的是结直肠癌和乳腺癌，其次是肺癌和前列腺癌，紧随其后就是胃癌和宫颈癌。   结直肠癌：从每年新发180万例增加到每年470万例 乳腺癌：从每年新发210万例增加到每年440万例 肺癌：从每年新发210万例增加到380万例 前列腺癌：从每年新发130万增加到290万例 胃癌：从每年新发100万增加到130万例 宫颈癌：从每年新发57万增加到63万例 面对不断高发的癌症，我们该怎么预防？   这3点非常重要！ 1、戒烟戒酒：烟酒与14种以上癌症有关   2021年5月，国家卫生健康委发布的《中国吸烟危害健康报告2020》中就提到，烟草烟雾中含有至少69种致癌物，而其中有充分证据说明，吸烟与肺癌、喉癌、膀胱癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、食管癌、肾癌等有密切联系。   有证据提示，吸烟可以增加急性白血病、鼻咽癌、结直肠癌、乳腺癌的发病风险。   二手烟和三手烟中同样含有大量有害物质与致癌物，不吸烟者暴露于二手、三手烟中，同样会增加吸烟相关疾病的发病风险！ 生活中，因父亲吸烟，孩子查出肺癌的新闻确有存在。 有数据统计，我国每年100多万人因烟草失去生命。如果不采取有效行动，预计到2030年将增至每年200万人，到2050年增至每年300万人。 同样饮酒对健康也没任何好处！ 2021年7月，《柳叶刀·肿瘤学》发表的一项研究表明，2020年有74万例新发癌症可归因于饮酒。同时研究证明了与酒精有因果关系的癌症，包括上呼吸消化道（口腔、咽、喉和食管）癌症以及结肠癌、直肠癌、肝癌和女性乳腺癌，以及非黑色素瘤皮肤癌以外的所有癌症。这些癌的发生与酒精有很大关系。 因此，为了自己和家人的健康，一定要戒烟戒酒了！ 2、控制体重：肥胖至少与13种以上癌症有关   2016年国际癌症研究机构（IARC）的研究发现，超重或肥胖会增加至少13种癌的发病风险，包括：   食道腺癌、结直肠癌、绝经后乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、脑膜瘤以及多发性骨髓瘤。   尤其是胖在肚子（比如苹果型身材），健康风险更大！ 2021年1月，西班牙巴塞罗那大学的研究人员在《BMC医学》 杂志上，刊登了研究了350万人的研究后发现：“腰粗肚子大”的人患癌风险更高，而且腰围越粗，患癌风险就越大。 由原卫生部疾病控制司编写的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》明确规定，正常男性腰围≥85厘米，正常女性腰围≥80厘米即为超标。   如果发现自己超标了，建议这样调整： （1）运动不能少 工作忙碌，也要学会用小时间换大健康。哪怕是快步走，每天走上半个小时，积少成多，也能很好地来预防肥胖。或者平时不坐电梯爬楼梯，少坐一会儿车多走一会路等。 像慢跑、游泳、自行车等都是很好的有氧运动，都有利于增强心肺功能。此外，也要注意增加一些抗阻增肌运动，肌肉多了，才能更好的燃脂。 （2）不良饮食习惯要改正 想要改善腹型肥胖，饮食改变非常重要，比如喝酒、糖饮料就免了吧，烧烤、油炸要少吃。四川大学华西医院健康管理中心医师杨蕊萍2020年在其医院公众号上建议，饮食原则为：低能量、低脂、适量蛋白饮食，应限制热量摄入、长期平衡膳食。推荐“地中海式饮食”方式。 ● “地中海式饮食”是指有利于健康的，简单、清淡以及富含营养的饮食。 这种特殊的饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次才是谷类，并且烹饪时要用植物油（含不饱和脂肪酸）来代替动物油（含饱和脂肪酸），尤其提倡用橄榄油。 地中海式饮食是以自然的营养物质为基础，包括橄榄油、蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类，加上适量的大蒜，再辅以独特调料的烹饪方式，是一种特殊的饮食方式。 （3）别再熬夜 熬夜不止会让人长胖，还会增加癌风险！缺乏睡眠会影响我们正常代谢和身体修复，减低我们的抗病力，每天23点前入睡，睡7-8个小时比较合适。 […]

靶向治疗，高效、低毒，已经问世二十多年，造福了成千上万的肿瘤病友。不过，靶向治疗有一个始终并未完全解决的难题，那就是：绝大多数晚期癌友，经过靶向药治疗后，经过一段时间后，都会出现药物耐药。 因此，最常见的治疗模式，是这样的： 一开始确诊为晚期的肿瘤病友或者根治性治疗后复发转移的病友，先进行全面的基因检测、分子分型等分析，看看病人是否携带有某种敏感突变（或者看看病人是否没有某种预示着靶向药耐药的耐药突变），从而判断病人是否适合接受靶向药治疗。（比如EGFR突变适合奥希替尼，ALK突变适合阿来替尼，HER2扩增适合曲妥珠单抗；而没有携带RAS突变、BRAF突变是肠癌使用EGFR单抗的反选条件） 一旦经过全面分析后，判断病人适合接受某种靶向药，病人如果不考虑经济因素等其他理由，就会开始接受相应的靶向治疗，经过或长或短的一段时间后，靶向药出现耐药、肿瘤开始反弹、疾病进展。 这时候，大多数医生会再次安排基因检测、免疫组化、FISH等检测，尝试查找耐药突变。因为，一旦如果能找到相应的耐药突变，或许还有机会尝试更新一代的靶向药或者联合其他专门针对耐药突变的靶向药，这样患者可以再一次获得使用靶向药的机会，从而提高疗效、延长生存期。 这方面，最典型的就是晚期肺腺癌。假如一开始有EGFR突变，患者首选了第一代、第二代靶向药，使用1年后出现药物耐药；这时候医生推荐二次活检或者液体活检，看看是否有耐药突变，尤其是是否有T790M突变，假如的确有这个经典的耐药突变，患者就可以换用第三代靶向药奥希替尼，从而又可以获得一段平均为10个月的无疾病进展生存期。 当然，现在越来越多的病人，一开始查出来有EGFR突变，就直接使用第三代靶向药奥希替尼（因为这样做，副作用更小、总生存期更长），平均管用2年左右后，药物出现耐药。 接下来，怎么办呢？不是就没有解药了！还是可以二次活检或者液体活检，基因检测，看看是否有某些已经有针对性靶向药的耐药突变（比如MET扩增、BRAF突变、ALK突变、KRAS突变、HER2扩增），假如的确有这些耐药突变，那么联合使用奥希替尼和针对性的靶向药，就是一个非常好的解决方案。 比如，那些一线奥希替尼治疗后耐药，出现MET扩增的病人，可以考虑奥希替尼+已经在国内上市的沃利替尼。去年《柳叶刀.肿瘤学》杂志上公布的临床研究显示，138位MET扩增且EGFR靶向药治疗失败的患者，接受奥希替尼+沃利替尼治疗后，有效率高达48%，中位无疾病进展生存期为7.6个月，比化疗的疗效好不少，而且副作用小很多。 当然，以上介绍的都是常规的思路。那么，有的病友会问了，假如晚期肿瘤病友，一开始基因检测就提示没有敏感突变，甚至直接就是耐药突变，而且这种耐药突变还没有针对性的靶向药上市，那么这种病人可以硬着头皮使用靶向药么？ 这个答案肯定是否定的。比如没有EGFR敏感突变的病人，哪怕一上来盲试第三代靶向药，有效率都低于5%甚至低于3%；同理，一开始就携带有RAS突变肠癌病人，硬要上EGFR单抗，不仅没有生存获益，甚至会让生存大打折扣。这个问题，基本没有讨价还价的余地。 那么，病友们还有一个问题，一开始没有敏感突变甚至是对抗性的耐药突变的病人，先去接受化疗、免疫治疗、广谱的抗血管生成药物，一段时间后，是否有可能转变成有敏感突变的病人，或者让对抗性的耐药突变丢失，转变成可以接受靶向治疗的幸运病人？这个问题，一直以来，多数专家认为是很难的，甚至几乎不太可能的。 不过，近期的研究显示：一开始的对抗性耐药突变，经过一段时间治疗后，还是有一定可能性被洗脱的，从而变成可以使用靶向治疗的病人。 比如一开始RAS突变的肠癌，接受一段时间的化疗或者贝伐单抗联合化疗后，有可能变成RAS野生型的肠癌，从而适合接受EGFR单抗治疗，最终获得较长的生存期。 近期，日本国家癌症中心的专家就报道了几个这样幸运大反转的案例。 第一个案例是一个45岁的男性，晚期KRAS突变的直肠癌，接受了标准的4线联合治疗后，由于直肠肿瘤疼痛难忍，医生安排了一个姑息性质的原发灶切除，结果切下来的肿瘤基因检测发现已经变成了KRAS野生型。于是，抱着试一试的心态，这个病人接受了EGFR单抗爱必妥联合化疗，结果肿瘤明显缩小，疗效维持了7个多月。 第二个案例是一个61岁合并肝转移的乙状结肠癌患者，第一次基因检测就发现KRAS突变，所以一开始接受了标准的贝伐联合化疗后切除了原发灶，但是肝转移灶一直在增大，后续又尝试了肝动脉泵化疗等多线治疗，依然耐药。走投无路了，医生切除了一个腹腔淋巴结，做全面的基因检测，结果发现KRAS变成了野生型。于是，也是抱着试一试的心态，尝试了EGFR单抗爱必妥联合伊立替康，肿瘤明显缩小，目前疗效一直维持。 第三个案例是58岁肠癌患者，一开始接受了根治性手术，术后标本提示是KRAS突变。患者术后并未接受辅助化疗，结果2年后出现肝脏转移，这个患者选择接受肝脏的放疗+全身化疗以及微波消融治疗，然后把转移的肝脏切除了。切下来的肝转移癌，基因检测提示KRAS变成了野生型。不过，这个病人并未尝试EGFR单抗，还是老老实实选择了贝伐联合化疗，2年后出现了肺转移，肺转移穿刺活检，第三次基因检测发现，肺转移灶有KRAS突变。同一个病人，三个不同部位的病灶，KRAS状态变来变去，的确是一个非常有趣的案例。 事实上，一开始是KRAS突变的肠癌，经过一段时间的化疗或者贝伐联合化疗后，再次进行穿刺活检或者液体活检，基因检测后，大约会有一半左右的病人出现KRAS突变的洗脱，尤其是那些经过灵敏度极高的基因检测手段都无法再次检测出KRAS突变的病人，这时候选择尝试一下EGFR单抗，有效率还是不错的。   针对这些发生了幸运大反转（确诊时对抗性的耐药突变被洗脱）的肠癌病人，德国、西班牙、法国、意大利等欧洲国家，都在开展正式的临床试验，探索在这类患者中，尝试利用EGFR单抗联合化疗治疗这些难治性的患者，让我们期待这些大大小小的临床试验，给我们带来更多好消息。     参考文献： [1]. NeoRASwild-type in metastatic colorectal cancer: Myth or truth?-Case series andreview of the literature.Eur J Cancer. 2021 Aug;153:86-95.  doi: 10.1016/j.ejca.2021.05.010. [2]. Osimertinibplus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-celllung cancer […]

近年来，全球癌症发病率不断增长，随着社会经济发展，人口老龄化到来，癌症作为主要死因的情况日益突出。 为提高大家警惕及预防癌症发生…… 上海市抗癌协会和复旦大学附属肿瘤医院推出《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》，涉及的肿瘤扩展至14个，包括了详细的高危人群、筛查建议和预防建议。 那么，哪些人群是14种癌症的高危人群，什么样的方法去检查呢？ 肺癌 肺癌高危人群： 年龄>40岁至少合并以下一项危险因素者： 1. 吸烟≥20年包（每天1包持续20年或每天2包持续10年），其中包括戒烟时间不足15年者； 2. 被动吸烟者； 3. 有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）； 4. 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者； 5. 有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史者。 肺癌筛查建议： 1. 对于肺癌高危人群，建议行低剂量螺旋CT筛查。建议尽可能使用32层或以上多层螺旋CT进行肺癌筛查。扫描范围为肺尖至肋胴角尖端水平。基线CT扫描以后，根据病灶具体情况形态、大小、边界等特征，建议至专科医院咨询具体下一步诊疗计划； 2. 若检出肺内结节，根据结节不同特征磨玻璃、亚实性、实性结节及多发结节的具体情况进行低剂量螺旋CT复查； 3. 根据国情和效能以及我国人群特征不推荐将PET／CT作为人群肺癌筛查的方法。 肺癌预防建议：  1. 不吸烟或戒烟； 2. 对于有职业暴露危险的应做好防护措施； 3. 注意避免室内空气污染，比如被动吸烟、明火燃煤取暧、接触油烟等； 4. 大气严重污染时，避免外出和锻炼； 5. 有呼吸系统疾病者要及时规范地进行治疗。   肠癌 大肠癌高危人群：  1. 40岁以上有两周肛肠症状的人群； 2. 有大肠癌家族史的直系亲属； 3. 大肠腺瘤治疗后的人群； 4. 长期患有溃疡性结肠炎的患者； 5. 大肠癌手术后的人群； 6. 有家族性腺瘤性息肉病（FAP）和遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家族史的20岁以上直系亲属； 7. 45岁以上无症状人群。 大肠癌筛查建议：  1. 40岁以上有症状高危对象，经两周对症治疗症状没有缓解者，应及时作肛门直肠指检、大便隐血试验（FOBT）检查任指标阳性应进行肠镜检查。如FOBT阳性者经肠镜检查仍未示有异常，建议作胃镜检查，以排除上消化道出血。 […]