肠癌

肠癌患者迎来新药，将中位生存时间延长43%

一位72岁的老同志三度抗癌，成为抗癌组织的旗帜

部分病友确诊恶性肿瘤后，会非常紧张地问医生两个问题：这个病会传染么？这个病会遗传么？ 一般情况下，为了消除病友的紧张和焦虑，同时绝大多数情况下也是属实的，医生会回答：癌症不会传染，癌症也不会遗传，请您放宽心，配合治疗。 但是，如果较真起来，以上的说法还是有一些例外情况的：   癌症不会传染！   从来没有见过说病人A的癌细胞跑到了健康人B的身上，从而B也得了和A一样的癌症，从来没有过！ 但是有一部分癌症是由病毒或细菌慢性感染导致的，而这些病毒和细菌可能会传染——比如导致肝癌的乙肝病毒、丙肝病毒，导致宫颈癌的HPV病毒，引起鼻咽癌的EB病毒等。   癌症大多数不会遗传！   但是，的确存在少数（5%-10%）的癌症是由于明确的、可遗传的基因突变导致的。 比如某乳腺癌病友携带BRCA基因胚系突变，那么她的女儿将有可能遗传这个突变基因（当然不是100%啦）。万一她的女儿的确不幸地遗传了这个基因，那么她女儿一生得乳腺癌的概率将高达70%以上。关于BRCA基因突变与癌症的关系，咚咚肿瘤科已经发过专门的文章：美丽人生从基因健康开始：BRCA与防癌筛查 BRCA胚系突变一般常见于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，如果有家族病史的，可以查下这个基因。而且有部分其他癌种也会出现BRCA体细胞突变（万癌之王的“完全治愈”：癌症基因的治愈钥匙），如果铂类化疗敏感，可以查下BRCA突变，用相应的PARP抑制剂靶向药，现在也有临床试验招募，具体可以联系咚咚助手小紫微信号dongdonglczm。 今天，我们要隆重介绍另外一个和癌症密切相关的可遗传的疾病：Lynch综合征。   1：什么是Lynch综合征？ 由下面4个基因胚系突变导致的一连串相关的癌症及其他疾病，被称为Lynch综合征。 这4个基因是：MSH2、MLH1、PMS2、MSH6。这4个基因都和DNA错配修复有关，因此统一称为DNA错配修复基因，简称MMR基因——有没有发现什么地方很眼熟？ 对的，我们讲了半天的dMMR检测、MSI检测这类PD-1疗效预测，其实测的也是这4个基因。 dMMR检测的这四个基因直接对应的蛋白，基因检测套餐中的dMMR检测就是直接检测基因（如果有对照也可以检测是否胚系突变）。MSI检测特殊一点，是检测这几个基因上的位点，比较好解读。 这4个基因有任何一个发生了缺失突变，对于病人而言，他是幸运的，意味着他有更大的可能性能从PD-1抗体中获益。但是老天又是公平的，有上述任何一个基因缺失突变的，他的直系亲属该紧张了，要担心这个病人会不会是Lynch综合征，以及自己是不是这4个基因也有问题。 这里重点解释一下“胚系突变”以及“体细胞突变”。所谓胚系突变，就是从娘胎里带来的基因突变，这种突变在全身所有的细胞都有（正常细胞和癌细胞都有）；而体细胞突变，一般特指的是癌细胞自己产生的突变，正常细胞是没有这种突变的。 那么，如果我们把肿瘤送去基因检测，测出来A突变；然后我们又把正常细胞（比如抽血送点白细胞去）测一下，发现没有A突变；那么这个A突变就是体细胞突变；如果正常细胞也有，那么A突变就是胚系突变。 4个MMR基因，假如至少有1个发生了胚系突变，那就是Lynch综合征。   2：Lynch综合征与癌症的关系？ 假如真的发现自己患有Lynch综合征，到底有多大的概率会得癌呢，会得什么癌呢？下面这张图，列出了清清楚楚的数据：   Lynch综合征的患者：75岁前，出现癌症的风险在50%-80%之间——其中MLH1和MSH2这两个基因最凶险，得癌的概率高达75%以上。 其中最主要的癌症就是：肠癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌等消化系统肿瘤，子宫内膜癌、卵巢癌等生殖系统肿瘤，肾癌、膀胱癌等泌尿系统肿瘤，以及乳腺癌、脑瘤等其他实体瘤。   3：什么样的病人应该筛查Lynch综合征？ 目前我们鼓励在所有确诊的子宫内膜癌以及年轻的、有家族史的肠癌患者中进行Lynch综合征的筛查，有家族史的卵巢癌也可以考虑筛查。 一般来说，肠癌做病理或者免疫组化时会做dMMR检测（部分医院会升级做MSI检测），如果有突变缺陷或者MSI高度不稳定可以考虑PD-1抗体治疗。同时，启动对正常细胞的MMR基因分析，如果正常细胞也有MMR基因突变，然后再排除一下特殊情况，基本可以确诊就是Lynch综合征。然后酌情对直系亲属进行检查，提前预知癌症风险，提前做好定期的体检和干预。   参考文献： Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a […]

新药临床试验最新进展情况汇总

6月1号到5号，美国芝加哥，一年一度的美国临床肿瘤学会议（简称ASCO）开始了。这是全球最重要的肿瘤学会议，各大制药公司和临床医生在这里“华山论剑”，畅谈肿瘤治疗的新进展。 可以认为，ASCO公布的临床数据，基本代表了这一年肿瘤治疗的最新进展。 今天，我们先来介绍两个重磅抗癌药——LOXO292和DS8201。它俩都还还没有正式的名字，只有代号，却已在全世界刷屏。   LOXO292：RET基因终结者，有效率77%   对癌症患者来说，理想的抗癌药具备两个特点：有效率高，副作用小，LOXO292全部符合。 先来看看有效率，高达77%，疾病控制率100%。 下面这张图中：每个柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小细胞肺癌（蓝色）、7位甲状腺癌（红色）和2位胰腺癌（黄色），都有RET基因融合；柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。 下面是LXOX292有效率的统计结果：在78位RET基因融合的患者中，有效率是77%；在22位RET基因突变的患者中，有效率也高达45%。 再来看看副作用。 下面是82位患者的副作用统计结果：几乎所有的副作用都是1-2级，基本不太需要药物处理，唯一的三级副作用是呼吸困难，发生的比例只有1%，非常的安全。 最后，来看一位患者的治疗实例。 52岁的肺癌患者，化疗耐药之后进行基因检测发现具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之后肿瘤明显缩小，看红色箭头标注的位置。 LOXO292堪称今年肿瘤治疗最大的黑马，是由著名的LOXO Onco公司开发，看到如此惊艳的临床数据，LOXO292上市指日可待。顺便说一下，LOXO还有一款靶向-LOXO101，针对NTRK融合的17种肿瘤，有效率高达75%，已经提交了上市申请，应该很快获批。 权威发布：全新抗癌药Larotrectinib即将上市，针对17种肿瘤，有效率75%！   DS8201：86.3%的患者肿瘤都有缩小   DS8201是一个新型抗肿瘤药物——抗体偶联药物，简称ADC。它有两部分组成：第一部分是针对HER2靶点的抗体，可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞；第二部分是剧毒的化疗药。这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准的给肿瘤细胞下毒，毒死它们。 2017年9月，美国FDA授予DS8201突破性药物地位，针对的是多种HER2靶向药都耐药的乳腺癌患者。 在今年的ASCO年会上，DS8201更新了临床数据：针对HER2高表达/低表达的乳腺癌、HER2阳性的胃癌、非小细胞肺癌和肠癌，86.3%患者的肿瘤细胞都有缩小。具体数据如下：   咚咚提醒   1：LOXO29目前没有上市，只是在临床阶段，只有通过去国外参加临床试验才能用到。据了解，在非小肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合。所以，做过多基因检测的患者，看看是否有这个RET基因突变或者融合。详情参考：在生命的重要关口，你会做何选择？ 2：DS-8201也没有上市，同样也得去国外才能参加临床试验。   参考资料： [1] http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_219841.html [2] ASCO PPT

长达近7年的研究表明，吃坚果还有这种好处

目前，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）治疗肺癌的效果已经得到了广泛的认可[1]： 未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！ 千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！ 那么在多原发肿瘤的治疗方面，PD-1又能起到怎样的效果呢？ 近日，来自日本的Nozawa Y等人首次报道了1例PD-1单抗成功“治愈”肺鳞状细胞癌并发乙状结肠腺癌的病例[2]，为双原发甚至多原发肿瘤患者应用PD-1提供参考。 患者是一名70岁的老年男性，有多年的吸烟史，因结肠癌和右胸疼痛入院： 结肠镜活检：发现乙状结肠中存在鲍曼Ⅲ型肿瘤，病理活检表现为分化良好的腺癌，存在不清晰的肿瘤坏死细胞和少量的淋巴细胞浸润，可以看到CD3+和CD8+淋巴细胞很少，PDL-L1表达也几乎没有。 PET-CT：显示右肺下叶边缘存在实体病灶（最大直径47毫米），且观察到FDG蓄积，最大标准摄取值（SUVmax）为11.4。此外，研究人员还观察到一些纵隔淋巴结肿大，最大标准摄取值为9.8，右侧胸膜存在许多结节样结构，提示病人存在胸膜播散和右胸腔积液。而在乙状结肠中也存在FDG积聚，最大标准摄取值为12.4。 胸部穿刺活检：发现是鳞状细胞癌，免疫组化显示肿瘤细胞90-100%表达PD-L1。 肿瘤血清标志物：患者的血清鳞状细胞癌（SCC）抗原很高（6ng/mL，正常范围<1.4ng/ml），癌胚抗原（CEA）则正常（<5.0ng/mL）。 结合以上结果，病人肺癌的最终的临床分期确定为cT2bN3M1a，晚期了，而且肿瘤不小，差不多5厘米。 PD-L1表达接近100%，而且肺鳞也基本没有基因突变的顾虑，不用PD-1治疗是不可能的，所以患者开始使用帕博利珠单抗（200mg）进行治疗，持续了一个疗程。 用药2周后，病人出现了下肢的皮疹（3级）和肝功能不全（1级），为了控制不良反应，患者接受了泼尼松（1mg/kg/天）治疗。在系统性的使用泼尼松13天后，所有不良反应都降低到了1级。 用药34天后，CT检查显示，患者的胸腔积液减少，肿瘤大小从47减少到22.4毫米，血清SCC抗原水平也恢复到了正常范围内（0.9 ng/ml）。 另一方面，患者身上还有一个肠道肿瘤呢。用药62天时，患者接受了腹腔镜乙状结肠切除术。术后标本显示，患者存在1.5cm左右大小的息肉和一个最大直径6.5cm的环状溃疡性肿瘤。 在侵袭性肿瘤组织的边缘，研究人发现了大量的CD3+、CD8+淋巴细胞的浸润和大量的细胞毒性分子。 可能是术前PD-1的使用，让这些淋巴细胞大量聚集。 在术后的9个月中，病人一直继续使用帕博利珠单抗进行治疗，肺癌病情一直得到稳定的控制，且结肠癌也没有复发或转移。 本次案例报道首次揭示了帕博利珠单抗在治疗这种多器官肿瘤方面可能起到的作用，为今后此类病人的治疗提供了新的思路。     参考文献： [1] Callahan, M.K., M.A. Postow, and J.D. Wolchok, Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. Immunity, 2016. 44(5): p. 1069. [2] Nozawa, Y., et al., Immunotherapy for pulmonary squamous cell […]

最近一年，多个权威研究结果显示：PD-1的抗癌效果，跟肿瘤患者的肠道菌群和抗生素使用密切相关。有研究认为抗生素会降低PD-1疗效，而有的研究却认为抗生素可能提高疗效。 看到这些报道，不少病友可能有些懵，也经常在后台留言咨询：PD-1使用之前和期间，我们到底能不能用抗生素？ 今天，我们全面总结一下相关的研究进展，给大家一个参考。   PD-1期间使用大剂量广谱抗生素，生存期减半   在使用PD-1过程中，如果使用大剂量的广谱抗生素，PD-1的疗效会大打折扣，癌症患者的生存期会显著降低。 这一现象，已经被世界各地的多个研究团队发现，并初步阐释了可能的原因——大剂量广谱抗生素的使用，可能改变了肠道菌群的构成和数量，影响了抗癌天然免疫反应。   肺癌、肾癌和膀胱癌：生存期减半     2017年11月，权威的学术期刊《Science》发布了让人震惊的研究成果：肺癌/肾癌/膀胱癌患者在PD-1抗体治疗期间，如果使用过广谱抗生素，PD-1/PD-L1疗效可能大打折扣，生存期几乎减半（11.5月 VS 20.6个月）。   研究设计： 一共研究了249位患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的临床数据，包括140位肺癌、60位肾癌和42位膀胱癌。其中，69位患者在PD-1/PD-L1抗体治疗前2个月或治疗后一个月内使用过抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类，目的是对抗各种个感染，比如口腔、尿路或者肺部感染。   研究结果： 经过长期跟踪随访，研究人员比较了这69位用过抗生素和180位没用过的患者的临床数据，发现：用过抗生素的患者的中位生存期只有11.5个月，而没有用过抗生素的患者的生存期高达20.6个月，几乎差了一倍，具体如下，红色是用过抗生素的患者的生存曲线：   肾癌和肺癌：生存期只剩1/3   2018年3月，一项由法国国立卫生研究院、纽约斯隆凯瑟琳纪念肿瘤中心、加拿大蒙特利尔大学和麦吉尔大学的科学家们研究发现：肾细胞癌和非小细胞肺癌患者，在使用PD-1/PD-L1抗体治疗的最初30天内使用了广谱抗生素，患者的生存期明显缩短。 在这个研究中，121名肾癌患者中的16名（13%）和239名非小细胞肺癌患者中的48名（20%）接受了抗生素治疗。使用的抗生素最常见的为β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素，用来治疗尿路感染或肺炎。 对于肾癌患者来说，使用抗生素的患者有更明显的疾病进展风险（75% vs. 22%），缩短的无疾病进展生存期（1.9个月 vs. 7.4个月），以及缩短的总生存期（17.3个月 vs. 30.6个月）。 对于非小细胞肺癌患者来说，抗生素的使用似乎不太影响疾病进展风险（52% vs. 43%），但明显缩短了无疾病进展生存期（1.9 个月vs. 3.8个月）和总生存期（7.9个月 vs. 24.6个月）。 所以，通过以上研究，大概可以认为：PD-1治疗期间，使用广谱抗生素，比如β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素，可能会明显降低PD-1的疗效，明显缩短生存期。 但是，并不是所有的抗生素都会降低PD-1疗效。最新的一些研究发现，针对特定的肿瘤，比如肠癌和胰腺癌，特定的抗生素（比如甲硝唑）或许可以提高PD-1的疗效。   针对难治胰腺癌，甲硝唑可能会提高PD-1的效果   注意，这仅仅是可能，目前只有小鼠的研究数据，没有临床数据，仅供参考。   胰腺癌：小鼠实验中，PD-1联合抗生素提高三倍有效率   胰腺癌作为万癌之王，确实非常难治，单药PD-1抗体对胰腺癌的效果也不好，除非患者是MSI-H类型。 2018年3月，来自纽约大学医学院的科学家们发现：胰腺肿瘤中含有高于正常人胰腺近千倍的细菌，主要包括一些放线菌、变形菌和梭杆菌等。这些细菌通过肠道进入胰腺，然后大量繁殖，通过“挟持”巨噬细胞来抑制免疫系统，导致免疫系统不能正常的发现和清除胰腺肿瘤细胞。也就是说，这些细菌可能是保护胰腺癌细胞不被免疫系统发现和攻击的帮凶。 左边为正常胰腺组织，右边为胰腺癌组织，红色为细菌 紧接着，科学家们通过抗生素除掉这些细菌，发现胰腺肿瘤的生长变慢了，免疫系统也好像重新活跃起来。更重要的是，科学家们通过联合抗生素的手段，可以将PD-1的有效率提高近三倍。 接下来，研究人员打算招募30位胰腺导管癌的患者参加临床试验，观察PD-1联合环丙沙星+甲硝唑，是否能够促进PD-1药物的抗肿瘤作用。 再次强调，这仅仅是小鼠的研究数据，还没有人体数据，仅供参考。 […]

Pembrolizumab（中文名帕博利珠单抗，我们俗称K药）是唯一一个FDA批准的跨癌种治疗药物。只要实体肿瘤组织检测发现了微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)，不论肺癌，肾癌，乳腺癌还是肉瘤，统统都可以使用K药。使用时机是在肠癌接受氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康化疗进展后；肠癌以外的其他肿瘤，也是经过一线化疗进展后。 特别强调：这里说的是微卫星高度不稳定（MSI-H），对于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）的情况并不是首选K药的条件   149名MSI-H/dMMR患者：有效率39.6%，非肠癌高达46%   我们总结了5个不同的临床试验的患者，从中找到了149名MSI-H/dMMR型肿瘤。这些患者98%都已经有了远处转移，另外2%的患者是局部晚期不能够手术切除的病例。 这149名患者跨越了15个癌种，总体客观缓解率达到39.6%，完全缓解率为7.4%，部分缓解率为32.2%，78%的患者6个月后依然有效。 在这15种MSI-H/dMMR型肿瘤当中，结直肠癌相对其他癌种对K药的客观效率低一些，为36%。而其他MSI-H/dMMR型肿瘤的客观缓解率达到了46%。最长的追踪患者已经达到了22.7个月，而且依然有效。 这15种MSI-H/dMMR型肿瘤分别为：结直肠癌，胆管癌，食道癌，前列腺癌，肉瘤，膀胱癌，胃或胃食管交界部癌，肾细胞癌，小细胞肺癌，乳腺癌，腹膜后腺癌，小肠癌，子宫内膜癌，胰腺癌和甲状腺癌。非小细胞肺癌并不在列是因为K药获批了PD-L1表达>50%的非小细胞肺癌一线治疗，所以非小细胞肺癌选择K药治疗与否是依据PD-L1的表达，而不是MSI-H/dMMR。 理论上，所有实体瘤都可以检测MSI状态，判断是否适合PD-1治疗，但是MSI-H患者比例实在不高，一般建议子宫内膜癌、肠癌、卵巢癌、胃癌这些肿瘤检测MSI，如果MSI-H还建议进一步筛查是否家族遗传林奇综合征。 用药方式都是200mg静脉注射30分钟，每3周一次。如果疾病无进展，注射24个月后停药，或者由于疾病进展和无法承受的副作用出现需停药。   2799名患者：常见不良反应轻微，严重不良反应罕见   药物不良反应，即PD-1副作用，这个我们说过很多次，不过都是特别严重的罕见副作用。现在汇总了多项临床试验中的2799名参加K药单药治疗的患者整体情况，给大家分析总结一下。 最常见的不良反应（即超过20%的患者报道的不良反应）为乏力，肌肉疼痛，食欲减低，瘙痒，腹泻，恶心，皮疹，发热，咳嗽，呼吸困难，便秘。 甲状腺异常见于甲状腺功能亢进，甲状腺功能低下，和甲状腺炎。 甲亢的发生率为3.4%，其中2级—0.8%；3级—0.1%。 甲减的发生率为8.5%，其中2级—6.2%；3级—0.1%。 甲状腺炎的发生率为0.6%，其中2级—0.3%。 I型糖尿病的发生率为0.2%。 其实免疫性炎症发生率不高，但是严重不良反应（3级以上）较为危险： 免疫性肺炎的发生率为3.4%，其中1级—0.8%，2级—1.3%；3级—0.9%；4级—0.3%，5级—0.1%。 免疫性肠炎的发生率为1.7%，其中2级—0.4%；3级—1.1%；4级—<0.1%。 免疫性肝炎的发生率为0.7%，其中2级—0.1%；3级—0.4%；4级—<0.1%。 垂体炎的发生率为0.6%，其中2级—0.2%；3级—0.3%；4级—<0.1%。 免疫性肾炎的发生率为0.3%，其中2级—0.1%；3级—0.1%；4级—<0.1%。 另有一些发生率不足1%的严重免疫性不良反应，如重症肌无力，血管炎，胰腺炎，溶血性贫血，癫痫部分性发作，格林-巴利综合症，眼球葡萄膜炎等。 还有0.2%的患者（6人）报道了发生输液反应如过敏的情况。   参考资料： https://www.keytruda.com/hcp/msi-h/testing-for-msi-or-mmr-status

对于晚期肝癌，尤其那些甲胎蛋白AFP水平非常高的患者，生存期相对更短。然而，一直以来，晚期肝癌可用药物非常有限。 现在，要挑战高AFP肝癌的是一款已经获批用于多种肿瘤的靶向药——雷莫芦单抗，礼来公司的一款抗血管生成靶向药，其靶点为VEGFR-2。目前已被FDA批准用于肺癌，结直肠癌，胃癌等的治疗。 早在2014年7月，礼来公司就曾报道过雷莫芦单抗治疗晚期肝癌的III期临床试验REACH的结果。当时的结果显示雷莫芦单抗作为二线治疗，与安慰剂相比较并没有延长总生存率。然而，更进一步的分析却发现，对于那些AFP基线水平很高的患者，雷莫芦单抗是提高了他们的总生存率的。所以礼来公司立刻发起了另一项III期临床试验REACH-II，用来研究雷莫芦单抗对这些AFP水平很高的肝细胞癌患者的治疗情况。 REACH-II是一项多中心的随机双盲对照试验。总共募集了565名对索拉非尼不耐受或使用后进展了的肝细胞癌患者。AFP≥400ng/ml 被定义为AFP高表达。实验组患者接受8mg/kg每2周一次的雷莫芦单抗静脉注射，直到疾病进展或者药物不耐受。对照组接受安慰剂治疗。 在所有病人中（包括AFP高和AFP低的所有患者），中位总生存期为雷莫芦单抗9.2个月，安慰剂为7.6个月。然而在AFP>400ng/ml的患者中，雷莫芦单抗的中位总生存期为7.8个月，而安慰剂组只有4.2个月，将近翻了一倍；在AFP<400ng/ml的患者中，雷莫芦单抗的中位总生存期为10.1个月，安慰剂则为11.8个月。从这个数据也可以看得出AFP水平非常高的患者预后确实更差。 雷莫芦单抗的不良反应比较轻微，3级以上的不良反应有高血压，低钠血症，乏力，血小板减少等。 肿瘤治疗已经越来越精准，不只是基因检测结果，PD-L1表达，AFP高低都有意义，希望大家问诊医生时，尽可能完善电子病历信息，医生更好判断病情。   参考文献： [1] Zhu AX, Ryoo B-Y, Yen C-J, et al. Ramucirumab (RAM) as second-line treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): analysis of patients with elevated α-fetoprotein (AFP) from the randomized phase III REACH study. Presented at: 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 15-17, 2015; […]

‍来自NCCN指南的最新消息，NCCN结肠癌化疗指南自2004年以来的最大修改：根据国际辅助化疗持续时间评估协作（IDEA）的最新研究成果，低风险III期结肠癌术后含奥沙利铂方案的辅助化疗时间从6个月缩短至3个月，且疗效不变，副作用大幅度降低。此结果即将发表在国际最权威的医学杂志——《新英格兰医学杂志》上。 IDEA随机入组了12834名患者，根据医生/患者选择去接受3个月或6个月的化疗。 化疗方案为含有奥沙利铂的FOLFOX方案或CAPEOX方案。这两种目前都是III期结肠癌术后的标准化疗方案。 FOLFOX方案：奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶 CAPEOX方案即XELOX方案：奥沙利铂+卡培他滨（希罗达） 根据三年无病生存期这一疗效分析，虽然并没有完全达到统计学上的非劣效要求，但是与会的临床专家们一致认为3个月的化疗方案不比6个月的差。 对于使用奥沙利铂的患者而言，外周神经毒性是患者最为苦恼的副作用，很多患者甚至无法坚持下来6个月的全疗程使用。 这次结果显示，3个月方案比6个月方案显著减少了神经毒性的发生率： FOLFOX：17%（3个月） vs. 48%（6个月）； CAPEOX：15%（3个月） vs. 45%（6个月）。 而3级以上外周神经毒性3个月方案同样明显低于6个月方案： FOLFOX：3%（3个月） vs. 16%（6个月）； CAPEOX：3%（3个月） vs. 9%（6个月）。 NCCN修改后的指南[1,2]： 低风险III期的定义是：病理分型T1-3N1。对于这些患者，推荐CAPEOX化疗3个月，或FOLFOX化疗3到6个月。 高风险III期的定义是：病理分型T4N1-2，和T1-4N2。对于这些患者，推荐使用CAPEOX化疗3到6个月，或FOLFOX化疗6个月。 我们从统计数据[3]以及上图可以看出，卡培他滨加奥沙利铂的CAPEOX 3个月方案比FOLFOX 3个月方案效果更好（三年无病生存率 75.9% vs. 73.6%）。 所以，胃肠肿瘤治疗的国际权威专家，来自乔治城大学医院的John Marshall教授呼吁：医生们，如果你手里有III期肠癌化疗的病人，从现在起就改变治疗方案，卡培他滨加奥沙利铂3个月适用于大多数III期病人，只有少数高风险III期病人（T4N2）考虑用FOLFOX 6个月方案[4]。   参考文献： [1] National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 23rd Annual Conference. Presented March 22, 2018. [2] https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf [3] American Society of Clinical […]

目前难治性结直肠癌亟需有效的治疗选择，而对于95%的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者来说，单独使用免疫治疗PD-1/PD-L1抗体疗效甚微。而MEK1/2抑制剂Cobimetinib的加入显著促进了免疫治疗的疗效。 MSI，就是micro satellite instability，微卫星不稳定；dMMR，就是mismatch repair deficiency，DNA错配修复缺陷——我们经常看到免疫治疗中会提到它们，究竟是什么意思呢？其实MSI-H和dMMR指的是同一类肿瘤患者，癌细胞由于基因变异，对DNA在复制过程中发生的错误，失去了修补的能力；导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA，一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定，各种乱码或直接打不开……结果就是MSI-H和dMMR患者使用PD-1效果特别好，有效率是MSS和pMMR患者的6倍以上。 在洛杉矶召开的2018年胃肠肿瘤研讨会上研究者汇报了这项最新治疗进展。 这项Ib期临床试验纳入了84名多重方案治疗失败的转移性结直肠癌患者（其中66人接受过多于5种的系统治疗方案）。这些患者中42人（50%）为MSS型，9人（11%）为MSI-L，1人（%）为MSI-H，32人（38%）的MSI情况未知（出于各种原因患者未做MSI检测）。这84名患者中有57人为KRAS突变，25人为KRAS野生型（即未突变），另有2人KRAS基因型未知。患者中位年龄为56.5岁，44%为女性患者。   试验设计： 试验的第一阶段首先确定了Cobimetinib的使用剂量为60mg。 试验的第二阶段将患者分为两组：A组Cobimetinib服21天停7天（总共59人），B组Cobimetinib服14天停14天（总共21人）。A，B两组患者均使用800mg PD-L1抑制剂Atezolizumab每2周一次。   试验结果： 截止到2017年9月，中位治疗有效时间为14.3个月。其中有7人为部分缓解，这7人中4人为MSS，1人为MSI-L，另2人MSI状况未知。19名患者疾病稳定，总的疾病控制率达到了31%。另有51名患者出现了疾病进展。 所有患者的中位总生存率为9.8个月，并有43%的患者生存超过12个月。 对于MSS型的患者来说，中位总生存期为13个月，并有51%的患者总生存期超过12个月！ 试验同样对KRAS基因状态做了统计：对于KRAS突变型患者，中位总生存期为9.5个月，而对于KRAS野生型患者来说中位总生存期为10个月，并有43%的患者生存超过12个月。   不良反应： 96%的患者出现治疗相关的不良反应，其中38%的患者出现了3/4即不良反应。皮疹，腹泻，乏力，血肌酸磷酸激酶（CPK）增高为最常见的3/4级副反应（各占5%）。有24%的患者因为严重不良反应而退出治疗。 这个试验的关键在于，有43%的患者总生存期超过12个月，而2012年FDA批准用于治疗转移性结直肠癌的靶向药瑞戈非尼的试验数据为24%（老药新用，副作用更小效果更好！）。 正因如此，名为IMblaze370的III期临床试验已于2016年7月开始，目前以招满360名患者。这项III期临床试验测试Atezolizumab+Cobimetinib对比Atezolizumab单药对比瑞戈非尼单药治疗曾接受过系统治疗的，无法切除的，局部晚期或转移性结直肠腺癌患者。试验结果预计将于今年晚些时间公布。   参考文献： [1] Bendell JC, Bang YJ, Chee CE, et al. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic […]

美国国立综合癌症网络NCCN相信每一位肿瘤医生都不会陌生，因为我们所有的肿瘤治疗指南全部是由NCCN制订，修订和发布的。各类肿瘤治疗的标准方案全部应依据NCCN指南作为依据来选择。 2012年，FDA批准了瑞戈非尼用于治疗曾接受过氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康为主的化疗并联合抗血管生成治疗，或联合抗EGFR治疗（如果患者基因为KRAS野生型）的转移性结直肠癌患者。治疗方案为瑞戈非尼口服，160mg每天，连续服3周+停1周的周期方式。此种方式得到的中位总生存期为6.4月vs.安慰剂组5.0月[1]。 然而此次NCCN最新修订的使用方式是：计量爬坡方式(dose-escalation strategy)。具体方法是： 瑞戈非尼口服第1-7天为80mg每天；第8-14天口服120mg每天；第15-21天口服160mg每天；此后停药7天；此后每个周期为第1-21天口服160mg每天，停药7天（即每28天一个周期）。 这次重新修订的使用方式是基于名为ReDOS的II期临床试验[2]。这个临床试验对比了计量爬坡用药方式和标准用药方式（即从2012年批准后一直沿用至今的160mg每天）后发现，爬坡用药方式的中位总生存期为9.0月vs.标准用药方式5.9月。研究者还发现计量爬坡用药方式的毒副作用更少，而且生存质量更加改善。 来自梅奥医学中心的Bekaii-Saab教授是ReDOS临床试验的主要研究者，他指出更早的考虑使用瑞戈非尼能够更大的发挥其作用。   参考文献： [1]A. Grothey, E. Van Cutsem, A. Sobrero, S. Siena, A. Falcone, M. Ychou, Y. Humblet, O. Bouche, L. Mineur, C. Barone, A. Adenis, J. Tabernero, T. Yoshino, H. J. Lenz, R. M. Goldberg, D. J. Sargent, F. Cihon, L. Cupit, A. Wagner, D. Laurent, C. S. […]

春节刚过，就算面临艰辛的抗癌之旅，各位咚友的新年大餐想必也十分丰盛吧？毕竟家人才是我们最重要的陪伴。 和你们一样，咚咚肿瘤科的同事们也享受了“吃货”的幸福假期，连科普的目光都放到了“吃”上： 肿瘤患者到底应该怎么吃？ 看起来和治疗无关，但这却是肿瘤患者需要了解且及其重要的问题。关于吃饭，咚咚肿瘤科给大家提供了两份指南： 咚咚抗癌指南：癌症患者吃什么？这份美国的权威报告给你答案！ 肿瘤患者饮食指南：这些东西该“忌口”，这些千万别“忌口” 两份指南在崇尚“食疗”的中国饮食届有些格格不入，但我们要表达的是：合理、均衡的饮食，就是最有力的抗癌武器。 所谓素食抗癌、饥饿抗癌、生酮饮食等一系列江湖流传已广的“抗癌秘诀”，都是建立在一些错误认知下的错误方式，可能降低患者的生活质量，甚至危害到健康，影响到治疗。 那么，到底有没有可以真正抗癌的食物呢？ 有！但这个答案是有限定的。 上周，耶鲁癌症研究中心（PD-1抑制剂的奠基者陈列平教授也在耶鲁）在《临床肿瘤学杂志》中公布了一项重要研究成果： 对于三期结肠癌患者来说，每周食用两次以上，每次食用约60g坚果或以上（约40粒杏仁，或60粒榛子，或12颗核桃）能将患者的总体生存率提升57%，此外，无病生存率也将提升42%。 美国大杏仁又叫巴旦木，其实是扁桃仁不是杏仁 这个结论并不像红薯和大蒜那样“强行具备抗癌能力”。而是在研究者们长达7年的随访，826例结肠癌术后患者的调研中得出，真正具备了严谨的临床试验依据。 这个临床试验的初衷开始于坚果对人体健康的帮助。根据一些科研文献的结论，坚果可以显著降低食用者冠心病、2型糖尿病的发病率。 而高血脂、高糖饮食是冠心病及2型糖尿病的危险因素，同时也是罹患结肠癌、及结肠癌患者复发的危险因素。据此研究者们脑洞大开：是否坚果也有降低结肠癌风险的可能性？ 榛子，又名山板栗，外观确实很像 1999年起，他们开展了一项大型临床试验，招募了826位结肠癌术后患者，分别调查了他们在术后的饮食、生活习惯。在排除了一些饮食习惯的干扰因素后（例如吸烟、饮酒等），研究者们在患者术后6个月开始进行了肿瘤复发情况的评估，并对所有患者进行了为期6.5年的随访。 随访结果甚至大大出乎了研究者们的意料： 食用坚果与结肠癌复发和死亡率下降的关系非常显著。与术后没有食用坚果的患者相比，每周食用两次以上，每次食用约60g坚果的患者总体生存率提升了57%，无病生存率也提升了42%。 山核桃，又叫碧根果，比传统核桃更好剥更好吃 ‍这个临床结果让坚果一跃从饭后零食拔高到了“抗癌神器”的高度，到底坚果是如何实现结肠癌患者复发率与死亡率的呢？研究团队对此并未给出确切的结论。对于坚果益处的猜测，研究人员认为坚果中富含的不饱和脂肪酸，优质蛋白、纤维、维生素、矿物质、植物化学物质和其他生物活性物质，可能会具有潜在的抗癌、抗炎和抗氧化的特性。 不饱和脂肪酸可能在其中扮演了关键角色。脂肪可以大致分为两种：不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸。其中，不饱和脂肪酸的重要作用是降低对人体而言坏的胆固醇（LDL），提高好的胆固醇（HDL）的比例。而这一点，对于预防冠心病、血管粥样硬化而言都具有非常积极的作用，现在可能又会加入一条：潜在的抗癌作用。 另外，坚果的食用可能也是生活方式的一个缩影：坚果可能会以减少饥饿感的方式，来避免高糖、高脂食物的摄入，降低结肠癌风险。 总之，如果你面临同样质量的坚果与猪油，选择坚果就对了！ PS：花生和栗子都被踢出“抗癌坚果”队伍，一个脂肪太高，一个淀粉太高…… 对患者而言，如果你喜欢坚果的话，恭喜你，不用担心坚果会对健康造成影响，适量食用就好；如果你不喜欢吃，也可以采用运动、减肥、避免高碳水化合物的生活饮食习惯，来降低癌症造访的可能性。

化疗空窗期使用贝伐珠单抗维持治疗，不能使转移性结肠癌患者获益

对于转移性结肠癌患者，贝伐珠单抗+FOLFIRI方案化疗（伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）为一线治疗方案。 然而学术界始终存在争议：当贝伐珠+FOLFIRI化疗周期结束后，应该继续贝伐珠单抗维持治疗还是只做观察直到肿瘤进展后再次化疗？ 一项名为PEODIGE 9的大型III期随机对照临床试验给出了答案。 该试验纳入了从2010年3月到2013年7月入组的491名结肠癌转移的患者。这些患者的中位年龄为64.6岁（27岁-89岁），64%为男性患者，93%的患者体力状态评分0-1，44%的患者是原发肿瘤无法切除的患者。 体能评分0分即无症状且体力完全正常，1分即有症状但能自由走动从事家务即办公室工作   分组情况：   A组为贝伐珠维持组，即患者接受贝伐珠+FOLFIRI化疗方案每2周一次共12次。12次化疗结束后该组患者继续贝伐珠每2周一次维持治疗。 B组患者为观察组，即患者接受同样的贝伐珠+FOLFIRI化疗方案每2周一次共12次之后，不使用任何治疗而只是持续观察。 当疾病进展后，贝伐珠+FOLFIRI化疗会再次使用8次，之后进入下一个化疗空窗期，在此期同样是A组患者继续贝伐珠维持治疗而B组患者继续无治疗观察，以此循环。   试验结果：   有85名约17%的患者在化疗中出现肿瘤进展。 261名（53%）患者完成了至少1个全周期化疗；107名（22%）患者完成了两个全周期化疗；52名（10%）患者完成了3次或更多的全周期化疗。 第一周期12次，第二周期8次，以后都是每周期8次。 3-4级不良反应发生率：A组80% vs. B组79%。 中位无进展生存时间：A组9.2个月 vs. B组8.9个月。 中位总生存时间：A组21.7个月 vs. B组22个月。 两组的数据基本差别不大，中位肿瘤控制时间也均为15个月。另外，性别因素（女性），不可切除的原发肿瘤这几个因素与较短的肿瘤控制时间相关。 对于那些疾病进展后又使用了至少1个周期治疗的患者（这里定义为PP人群），第一次空窗期均为4.3个月，也就是说这类人群在第一次治疗结束后平均4.3个月后出现了肿瘤进展，而后这些病人又进行了第二次治疗，第三次治疗以此类推。 这群患者的中位肿瘤控制时间为A组17.8个月vs. B组23.3个月（然而这里并没有显示统计学上的差异，即B组在统计学角度上并没有显著提高肿瘤控制时间）。另外，他们的中位无进展生存时间为A组9.9个月vs. B组9.5个月，中位总生存时间为A组27.6个月vs. B组28.5个月。   结论：   贝伐珠单抗在联合含有伊立替康化疗之后继续维持治疗并不能提高肿瘤控制时间，也不能延长化疗空窗期即退后肿瘤进展的时间，对于无进展生存期和总生存期也没有帮助。   参考文献： [1]Bevacizumab Maintenance Versus No Maintenance During Chemotherapy-Free Intervals in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III […]

导读Intro 权威的《新英格兰医学杂志》发布抗癌新药Larotrectinib（LOXO-101）的临床数据：针对具有NTRK1/NTRK2/NTRK3融合的17种肿瘤患者，有效率高达75%，包括12%的患者肿瘤完全消失！   今天，我们再来介绍一个“抗癌神药”——Larotrectinib，又叫LOXO-101，代号101。权威数据显示：Larotrectinib针对NTRK融合的17种肿瘤的有效率高达75%，其中13%的患者肿瘤完全消失。包括2位晚期转移的儿童纤维肉瘤患者，用药之后肿瘤缩小，进行了根治性手术切除；分别停药4.8个月和6个月之后，肿瘤没有复发，也似乎看到了“治愈”的希望。 Larotrectinib是2017年肿瘤治疗领域最大的黑马，6月份惊艳亮相最权威的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，在经历了两年多的免疫治疗药物的轰炸之后，它让大家重新意识到了靶向药的威力。 更重要的是，2017年12月底，Larotrectinib已经开始向美国FDA提交上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，预计2018年初完成申请，然后等待FDA批准。PS：这样的疗效，FDA没理由不批准。  2018年2月22号，权威的《新英格兰医学杂志》发表了Larotrectinib的长期随访数据[1]：针对NTRK融合患者的有效率75%；用药一年之后，在有效的患者中，71%的患者依然有效。   Larotrectinib是个什么鬼？   Larotrectinib是一个靶向药，针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者。所以，做过多基因检测的患者，一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有，就中大奖了。下面是Larotrectinib的分子式： 据了解，Larotrectinib原本是由国外一个很小的制药公司Loxo Oncology公司研发的，只有35个员工，奇迹般的开发出来了这个震惊世界的抗肿瘤药物，让大家再次看到了靶向药的神奇。LOXO-101的临床数据公布之后，制药巨头拜耳公司（就是生产多吉美的公司）与Loxo Oncology公司进行了战略合作，共同推进LOXO-101的上市进程。   Larotrectinib针对17种肿瘤，有效率75%   这是《新英格拉医学杂志》发布的权威临床数据：   临床设计： 招募55位NTRK融合的患者，包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等17种肿瘤，患者年龄4个月-76岁。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。Larotrectinib剂量是100mg，每天两次！   临床效果： 这55位患者经过评估， 41位患者肿瘤明显缩小，有效率75%，包括包括13%的患者肿瘤完全消失，这个效果真牛。具体的临床数据如下： 经过随访，确定有效的患者中，71%的患者一年之后依然有效，具体如下： 下面是一位乳腺癌患者的治疗效果：这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗，无奈最后肿瘤还是复发了，情况很严重；但是，非常幸运的是，她通过基因检测发现了ETV6-NTRK3融合，使用了Larotrectinib治疗20天之后，裸露的肿瘤几乎消失了，服！   副作用： 常见的副作用包括疲劳、头晕和恶心，基本都是可控的，其中5位患者由于副作用需要减量。   针对Larotrectinib耐药，下一代药物已经初见曙光   细心的咚友可能会注意到：Larotrectinib毕竟是一个靶向药，也会存在耐药问题的，耐药之后咋办呢？ 这家公司的实力确实强大，它们已经开始研发第二代NTRK抑制剂了，名字是LOXO-195，而且已经在两位Larotrectinib耐药的患者身上看到了很好的效果。具体如下： 所以，NTRK融合的患者真的有福了，一下就有了两种效果超好的药物。不过，我们更希望有更多的Loxo Oncology公司存在，针对其它的基因突变或者融合，也能研制出类似Larotrectinib这样的药物，惠及更多的肿瘤患者。 最后，再次提醒，做过几百个基因检测的咚友，赶紧看看检测报告里面是不是有NTRK基因融合。如果有，咚咚先恭喜您了。   参考文献： [1]Drilon, A., et al., Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. […]

O药联合伊匹木，MSI阳性患者

  肝脏、肺、骨、脑等部位，是晚期肿瘤最常见的转移部位，因为这些部位的血液供应很丰富，癌细胞很容易随着血液循环，到达这些部位（不过，聪明的病友或许就要抬杠了：要说血液供应，最丰富的肯定是心脏，为啥很少见到晚期肿瘤患者出现心脏转移的呢？！……你站着别动，我先去买几个橘子……）。 合并肝转移的肿瘤，在过去都被认为是不可治愈、不可根治、生存期很短的晚期患者，因此积极的手术、微创治疗，都不太被推荐。然而，这种情况在最近的几年来，得到了根本性的改变。越来越多研究表明，对于一部分肝转移较少、一般情况较好的晚期肝转移患者，积极的局部治疗能明显延长生存期，提高治疗的疗效。 近期，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（全美排名第二的癌症医院）的Nancy E. Kemeny教授报道了一组287名合并肝转移的肠癌患者的长时间随访数据。从1991年开始，该研究团队就张罗着利用手术、经肝动脉安装化疗泵持续灌注、全身静脉化疗、靶向治疗等综合治疗，来提高合并肝转移肠癌患者的生存期。由于新药和新技术层出不穷，试验方案也屡屡更新，全身静脉化疗的方案从最初的氟尿嘧啶、到伊立替康、到奥沙利铂+氟尿嘧啶、到最新的贝伐+化疗（奥沙利铂+氟尿嘧啶，或者，氟尿嘧啶+伊立替康）。 1991年10月到2009年9月，一共治疗了287名患者，中位随访了10年多；其中169名在2003年前接受治疗的患者，中位随访了15年；而2003年后接受治疗（这批患者接受的化疗和目前通行的化疗方案，很类似了）的118人，中位随访了9年多。 287人的中位总生存时间为100个月（近9年），其中2003年前接受的老旧治疗方案的患者中位生存时‍间为71个月，而2003年后接受较新方案治疗的患者，中位生存期尚未达到，远超9年。2003年以后接受治疗的患者，3年生存率为92%、5年生存率为78%、10年生存率为61%——晚期肠癌，经过多学科积极治疗，超过60%的患者活过了10年，堪称划时代的疗效。 这里面，不得不提一下经肝动脉灌注化疗。事实上，最早的经肝动脉治疗起始于1950年代。此后，由‍于化疗泵的发明，这类治疗曾经非常流行。化疗泵中，最常用的药物有：FUDR（氟脲苷）、5-FU、丝裂霉素、顺铂、阿霉素、吉西他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗、贝伐单抗等。其中，FUDR是骨灰级的药物，这种药物经过肝脏代谢后清除达到95%，使得药物在转移灶内的浓度是肝细胞的15倍，是静脉浓度的100-400倍，是持续灌注应用最多的药物。Nancy E. Kemeny教授团队，用的正是这种药物。而经肝动脉化疗泵，示意图大致长这样： 对这种局部持续小剂量化疗药灌注治疗感兴趣的病友，可以来咚咚肿瘤科咨询。   参考文献： [1]Updated long-term survival for patients with metastatic colorectal cancer treated with liver resection followed by hepatic arterial infusion and systemic chemotherapy: Survival for resected liver metastases. [2]Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is […]

  2017年，中国食品药品监督管理局（CFDA）的表现可圈可点：改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说，2017年，CFDA一口气批准了5个抗癌新药，刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评，以飨读者。 2017年2月，CFDA批准培唑帕尼（商品名维全特，习用名帕唑帕尼）在中国上市，用于晚期肾癌的一线治疗。事实上，培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌，在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此，该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中，传递了正能量。当然，对于晚期肾癌而言，目前最强大的治疗方案，应该是PD-1抑制剂联合治疗（联合一个靶向药，或者联合CTLA-4抗体）。 2017年2月，CFDA批准阿法替尼（商品名吉泰瑞，习用名BIBW2992）在中国上市，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药，疗效略好于第一代药物，但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是：对于一些携带少见型EGFR突变（除L858R和19外显子缺失突变之外的）或者HER2基因20号外显子插入突变的患者，阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月，CFDA批准维莫非尼（商品名佐博伏，习用名维罗菲尼、威罗非尼）在中国上市，用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者，携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼，之二就是达拉菲尼+曲美替尼，后者有效率更高、疗效更持久。此外，后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且，后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月，CFDA批准奥希替尼（商品名泰瑞沙，习用名AZD9291）在中国上市，用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批，是划时代的，因为仅比国外晚了15个月（一般的药物，都是比国外晚上市3-5年），当时在业内激起了强烈的反响。目前，AZD9291已经正式在国内上市，也宣布了具体的慈善赠药政策，不少患者也从中获益了。此外，2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一，就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受第一代靶向药治疗，一组接受AZD9291治疗。结果显示：AZD9291明显提高了无疾病进展生存期（18.9个月 vs 10.2个月），在脑转移患者中结论不变（15.2个月 vs 9.6个月）；甚至总生存期也有提高的趋势（18个月总生存率是 83% vs 71%）。因此，未来一段时间，最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗，从而一家独大、赢者通吃。具体详见：肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位”。当然，还有一个棘手的问题就是，万一AZD9291耐药以后，该怎么办。事实上，咚咚肿瘤科早就给出了答案：对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？ 2017年3月，CFDA批准瑞戈非尼（商品名拜万戈，习用名瑞格菲尼）在中国上市，用于晚期肠癌的三线治疗；2017年12月，CFDA又批准瑞戈非尼，用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美，可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然，肠癌明年又将迎来呋喹替尼（现在有肺癌方面的招募，可以在APP内咨询咚咚助手小青）的竞争；而肝癌，明年又将迎来仑伐替尼（商品名乐卫玛，习用名乐伐替尼、E7080）的上市，几天前刚获得CFDA的优先审评资格，可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 ‍ 2018年，让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市，造福更多的肿瘤患者。

  就喝酒这件事来说，中国人骨子里颇有些“侠骨柔情”的酒文化：所谓江湖，就是要大口吃肉，大口喝酒，江湖情谊全在酒里！非要一醉方休才有些英雄间惺惺相惜的味道。 这样的做法是豪气没错，唯一的不足之处在于：最新的欧洲抗癌指南指出酒精与癌症发生的关系密切，换句话说也就是： 你摄入的每一滴酒精都在增加你的患癌风险！ 要给大家说明白喝酒与癌症之间不得不说的微妙关系，还要从坊间流传的各种流言说起。   美丽的误会   前一阵子，一篇貌似严谨的论文刷爆了酒友们的朋友圈：《茅台酒可降低二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝癌发生率》（二乙基亚硝胺是临床试验中诱发肝癌的致癌物），文章脑洞大开的通过设置不同的小鼠饮酒模型，最终得出结论：喝茅台酒可以预防肝癌！ 文章一经发表，无数酒友为此欢欣鼓舞。当然，这个脑洞大开的临床研究也引发了科研者们的争论。科研论文不能用对错来判断，但有一点是毋庸置疑的： 在世界卫生组织（WHO）公布的致癌物清单中，酒精被列为“一级致癌物”。也就是说，它的致癌作用证据确凿。 白酒不行，那么红酒呢？在中国人饮酒的江湖里，红酒的养生地位比白酒更高：每天一杯红酒，可以软化血管，延年益寿。这个说法流传甚广。然而仔细推敲，红酒养生的说法并不那么严谨。 红酒养生的说法最初起源于法国，一位叫做塞尔日·雷诺的法国学者认为法国冠心病患者数量较少的根本原因在于法国人每天都要喝20-30克红酒。这个说法并没有得到严谨的论证就流传开来，成为了红酒养生这个说法的源头。 而通过分析红酒的成分，很多人相信红酒养生源于其中的一种物质：白藜芦醇（一些保健品商家将其称为葡萄籽提取物）。然而白藜芦醇的尴尬之处在于：在针对白藜芦醇进行的人体临床试验中，它没有对心脏疾病、代谢疾病、癌症、寿命、皮肤等问题展示出任何受益之处。并且存在一定恶心、呕吐的副作用。 关于饮酒，这些美丽的误会大大误导了中国“酒民”。   酒精，癌症发生的“帮凶”   在欧洲抗癌指南关于酒精的相关内容里，开篇第一句话是：如果你有饮酒习惯的话，请注意适量。不喝酒对癌症预防更有帮助。 事实的确如此，前文提到过世界卫生组织（WHO）早已将酒精列为“一级致癌物”，拥有引发癌症明确的证据。同为一级致癌物的，大家熟知的还有烟草、甲醛等。 在咚咚肿瘤科提供内容支持，腾讯新闻出品的公益项目《中国癌症数据深度调查》中，酗酒是诱发中国人罹患肝癌的主要原因之一。而肝癌我国是肝癌大国，每年新发肝癌患者约46万人，比例约占世界每年新发肝癌人数的55%。 此外，酒精的危害并不仅仅局限在肝癌中。根据欧洲抗癌指南的相关内容，酒精造成的危害还有： 在全球范围内，约12%的癌症病例与喝酒相关。换句话说，每8个肿瘤患者中就有一个是因为喝酒而直接或间接影响的。 在全球范围内，约5.9%的癌症死亡是由酒精引起的。也就是说超过40万人因酒精罹患肿瘤，并因此死亡。 酒精并不只与肝癌相关，事实上，与酒精发生接触的整个消化道，以及其他一些没有发生直接接触的部位都会受到影响：口腔癌、喉癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌…… 1：饮酒越多，罹患乳腺癌的风险就越大。据统计，每天多摄入10g酒精，罹患乳腺癌的风险就增长7.1%。 2：对于有饮酒习惯的人群而言，罹患肠癌的风险将增大23%。 3：平均每天摄入36g酒精的人群，罹患肝癌的风险增加16%。目前，全球约三分之一的肝癌患者的患癌原因都与过度饮酒有关，酒精是肝癌的第二大诱因。 4：每天饮酒超过50g，罹患头颈部肿瘤的风险增大2-3倍。 5：每天饮酒超过48g，罹患口腔和咽部肿瘤的概率会因此增加5%。 过度饮酒不仅会诱发多种癌症，对癌症患者而言也存在明确的危害：过度饮酒的癌症患者在治疗中恢复时间更长，死亡率更高；在治疗过程中酒精也可能降低癌症治疗药物的效果，增加癌症治疗副作用。   酒精到底是如何致癌的？   事实上，酒精本身并没有致癌的作用。但当我们真正把酒精喝到体内以后，其代谢物会对人体产生明确的致癌效果。因此，严格说来酒精被称为致癌的“元凶”是不准确的，更加准确的说法应更正为“帮凶”。 当我们饮酒后，酒精（乙醇）进入体内会经历一个复杂的代谢过程才会最终排出体外。首先，进入体内的乙醇会在我们体内乙醇脱氢酶的作用下，代谢为乙醛，乙醛再由乙醛脱氢酶代谢为乙酸，最终排出体外。 相信各位一看名字就知道真正的致癌物到底是什么了。酒精代谢过程中，乙醇与乙酸都对人体相对无害，但中间的代谢产物乙醛具有强烈的致癌性。大家都知道癌症是基因突变的产物，乙醛在体内会通过结合DNA的方式诱发基因突变，从而导致癌症发生。 在我们的日常生活中，经常会碰到有人喝酒特别容易脸红，也就是我们常说的“上脸”。关于喝酒“上脸”，坊间有很多流传的说法：喝酒脸红的人酒量特别好，或是喝酒脸红的人解酒更快。这些都是错误的说法。 关于喝酒脸红，真正提示我们的是：请停止喝酒！你的身体无法代谢体内蓄积的乙醛。由于人种原因，很多亚洲人都存在乙醛代谢能力较低的问题。无法及时代谢乙醛会导致人体血管发生扩张，表现在脸上就是脸红心跳（有的人甚至会全身发红）。 无法及时代谢乙醛就会导致更高的致癌风险。因此容易喝酒脸红的你，掌握了关于喝酒脸红的终极秘密，在出门应酬时，能少喝就尽量少喝把。

  上周，世界顶级的学术期刊《自然》刊登了来自丹麦、捷克和美国的科学家团队的重磅研究成果[1]： 一个古老的解酒药-双硫仑，能够高效的杀死癌细胞，却不影响正常细胞； 病例调查发现：坚持使用双硫仑的癌症患者，死亡率降低34%。 双硫仑是一种古老的解酒药，商业上称之为“戒酒硫”，英文名Disulfiram，临床已经使用了60多年。酗酒者服用该药之后，再次喝酒就会产生头疼、恶心甚至呼吸困难等不适感，让酗酒者对酒精产生厌恶和恐惧心理，从而达到戒酒的目的。双硫仑的分子结构如下： 既然双硫仑是解酒药，如何跟癌症治疗扯到一起的呢？故事要从40多年的一位乳腺癌患者说起！   双硫仑能否治癌，持续40多年的争论！   1971年，一位肿瘤医生发现了一个“奇怪”的病例：一位38岁罹患乳腺癌的患者，确诊肿瘤时已经发生了骨转移，命不久矣；由于各种原因，这位患者沉迷于“借酒消愁”，成了重度酗酒者。无奈之下，医生停止了所有的治疗，给她开了双硫仑，想让她戒酒。 然而，出乎所有人的意料：在停止了所以治疗的情况下，这位患者持续活过了10年，最后由于意外摔死了。医生进行尸检时发现，她的骨头里面已经几乎没有肿瘤了。 受到这个的启发，有些科学家猜测，是不是双硫仑具有抗肿瘤的效果，把这位患者治好了呢？ 接下来，也有不少的科学家进行过研究，他们也发现：双硫仑确实能够杀死肿瘤细胞并且抑制小老鼠身上的肿瘤生长；更重要的是在1993年[2]，一个二期临床试验发现：对比与单独化疗，双硫仑联合化疗可以使乳腺癌切除患者的复发率降低54%。 但是，从那之后，双硫仑并没有继续得到大家的关注，被无情的“打入了冷宫”，直到今年的这个研究，双硫仑再次引发了全球的关注。   大数据：双硫仑，使癌症死亡率降低34%   在本篇研究中，科学家们分析了丹麦2000-2013年确诊的24万例肿瘤患者的用药情况，发现了4215位癌症患者在确诊癌症之前使用过双硫仑。当然，使用的目的是戒酒。 接下来，科学家们把这4215位患者分成了两组： A组是双硫仑间断使用者，一共3038人，指的是确诊癌症之前使用过双硫仑，确诊之后就不再使用了； B组是双硫仑持续使用者，一共1077人，指的是确诊癌症前后都一直使用双硫仑，没有停药。 经过仔细对比两组患者的治疗数据，科学家们发现了：确诊癌症之后，继续使用双硫仑的B组患者的死亡率比A组降低了34%。具体数据如下： 这个研究结论也支持了40年前关于“双硫仑可能具有抗肿瘤效果”的说法，也给了科学家们足够的信心去研究这个40年来的未解之谜： 双硫仑为什么能够抗肿瘤？   ‍双硫仑，影响细胞的“垃圾清理系统”   其实，每个细胞都有千千万万种蛋白质，它们在合成或者行使功能的时候总会有一些错误的事件发生，导致一些错误折叠或者损伤的“垃圾”蛋白质。细胞有一套完备的“垃圾处理系统”，其中之一就是蛋白泛素化降解系统，专门清理这些“垃圾”蛋白质。 科学家们经过仔细研究发现：双硫仑的代谢产物——二硫代氨基甲酸酯（ditiocarb）可以和铜离子形成复合物，这个复合物会干扰泛素化蛋白降解系，从而导致肿瘤细胞不能及时的清理垃圾，越积越多，最后就死了。 就像手机或者电脑长时间不处理垃圾，也会导致死机一样。双硫仑也是通过类似的道理导致肿瘤细胞死亡。 更有意思的是，科学家们发现：由于某种不清楚的原因，双硫仑的代谢产物在肿瘤细胞中的浓度比外周血和正常组织高了十倍，所以，它主要对肿瘤细胞起作用，而对正常组织比较安全。 这个研究成果也得到了其他科学家的高度评价。在《科学》杂志中，来自纽约大学医学院的Michele Pagano教授认为：这个成果解释了癌症研究领域几十年来的一桩“奇案”。（Michele Pagano教授是蛋白泛素化降解系统的领军人物，阐明了该系统在癌症发生过程中的重要作用，也在积极研究通过靶向蛋白泛素化降解系统治疗癌症） 目前，这个研究的科学家——Bartek和他的同事们，正在积极的推进一项临床研究，探索双硫仑联合铜离子针对转移的乳腺癌、肠癌和脑胶质瘤的是否有效。同时Bartek也提到：大的制药公司应该对双硫仑不感兴趣，因为这个药物已经没有了专利保护；不过，如果临床试验的效果确实很好，临床医生可以把它作为一种廉价的抗肿瘤药物给患者使用。   ‍咚咚温馨提示   肿瘤临床医疗的进步正是建立在更多医学工作者的科研成果之上。《Nature》关于双硫仑的科研成果是非常不错的一个开端。 然而，科研成果距离真正的临床应用还有很长的一段路要走，此次《Nature》的研究结论也仅仅初步证实了双硫仑的抗癌活性。对患者生存期的提升、药物副作用、药物剂量等等都需要真正严格的随机临床试验证明。 同时，由于双硫仑属于处方药，即使运用于戒酒范畴也有严格的剂量要求。过量用药会导致严重的副作用出现。 因此，各位咚友也需要谨慎面对科研进展，切记遵循医生，安全，精准的实现抗癌，治愈癌症！   参考文献： [1]Skrott, Z. et al. Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 […]

  欧美有句谚语：an apple a day，keeps the doctor away——一天一苹果，医生不找我。中华古典文化中，讲究食品养生的“段子”就更多了：“冬吃萝卜夏吃姜，不劳医生开药方”（这就是为什么咚咚肿瘤科的当红医生里，有萝卜医生、生姜医生……）。 当然，上述谚语也罢、段子也罢，是不是真的有科学依据，还是要靠大规模人群的严谨的科学研究来证实。近期，两大肿瘤学权威期刊，不约而同地为咖啡打call：每天4杯咖啡，可以降低特定肠癌患者一半以上的死亡风险。 上世纪七八十年代，美国国家卫生中心为了研究人群疾病风险和预防措施。曾经启动过一项宏伟的计划，入组了121700名30岁-55岁之间的女护士、51529名40-75岁的男医生，定期发放问卷，调查他们的饮食习惯，定期更新他们的疾病档案。之所以选择医生护士来入组，因为本来都是同行，更理解这样计划的重大意义、更愿意配合参与调查；此外，职业是统一的，也在一定程度上消除了职业及其相关因素可能带来的干扰——这个17万3千多人的超大型队列，为以后研究很多医学问题，提供了无穷的财富。 哈佛医学院的Mingyang Song教授，过去的几年里，就带领一个团队，对这个人群队列进行了随访和资料整理；他们中位随访了7.8年。他们在这17万3千多人的大型人群中，发现了1599名确诊为I-III期的肠癌患者，在随访期里，这1599人中有803人去世，其中188人是由于肠癌而去世的。 科学家们，将这1599名患者根据确诊以后平均每天喝咖啡的量，分成了4组：从来不喝（282人）、每天不超过1杯（567人）、每天2-3杯（483人）、每天不少于4杯（267人）。这4组人在年龄、性别、疾病分期、组织分级、烟、酒、维生素、叶酸、钙、体育锻炼、脂肪摄入量、糖类摄入量等各个方面，基本是类似的。然而，科学家比较这4类人的生存情况，却发现有重大的差异：相比于从不喝咖啡的肠癌病人，每天喝不少于4杯咖啡的病人，死亡风险降低50%；如果把其他可能的混杂因素都校正了，每天喝不少于4杯咖啡的病人，死亡率降低了52%。不仅是癌症，每天喝不少于4杯咖啡的病人，由于各种疾病死亡的概率率也能降低30%。 更进一步分析，每天喝咖啡降低肠癌死‍亡风险，主要发生在III期肠癌病人中，对于I-II期的病人，似乎没啥作用。对于III期肠癌病人而言，相比于不喝咖啡的人群，每天喝1杯咖啡降低47%的死亡风险，每天喝2-3杯咖啡降低59%的死亡风险，而每天喝不少于4杯咖啡降低67%的死亡风险。 无独有偶，2015年JCO杂志一项入组了953名三期肠癌患者的前瞻性研究，曾经得出了几乎一模一样的结果。相比于其他人，每天喝不少于4杯咖啡的病人，可以降低42%的死亡风险。尤其是那些，每天喝4杯含咖啡因的咖啡的病友，死亡风险降低了52%。而脱咖啡因的咖啡、茶等饮料，则没有类似的功效。 不说了，咚咚肿瘤科要转行卖咖啡了，再见！   参考文献： [1]Association Between Coffee Intake After Diagnosis of Colorectal Cancer and Reduced mortality. Gastroenterology. 10.1053/j.gastro.2017.11.010 [2]Coffee Intake, Recurrence, and Mortality in Stage III Colon Cancer: Results From CALGB 89803 (Alliance). J Clin Oncol. 2015 Nov 1;33(31):3598-607

  在使用PD-1抑制剂之前、同时或者之后的一段时间里，如果使用大剂量的广谱抗生素，或许会造成PD-1抑制剂疗效大打折扣。 这一个现象，已经被世界各地，多个研究团队发现，并初步阐释了可能的原因——大剂量广谱抗生素的使用，改变了肠道菌群的构成和数量，影响了抗癌天然免疫反应（详情见：权威发布！PD-1治疗期间使用抗生素，生存期减半！；重磅警示丨用PD-1期间使用抗生素大幅度降低疗效！）。 这些报道陆陆续续出现之后，部分病友对抗生素产生了莫名的恐惧感，甚至有极少数病友“矫枉过正“：明确的细菌感染，明确的发热、咳嗽、咳黄浓痰，明确的感染指标升高，都拒绝使用抗生素——这肯定也是不对的。该出手时，果断出手；有明确细菌感染的时候，针对性的抗生素还是要用的。我们反对的是，没有明确的细菌感染证据，滥用广谱抗生素。 此外，抗生素对于抗癌治疗也不是一无是处。近日，世界顶尖学术杂志《science》就发表了一篇重磅论文：部分细菌会促进肠癌的生长和转移，合理使用抗生素或可抗癌。 十几年前，就有不少研究发现肠癌患者的肿瘤组织中可以分离到梭菌属的细菌，并且发现合并梭菌的肠癌患者预后更差，生存期更短，而且更容易是右半肠癌，更容易合并最难对付的BRAF突变。但是，这些研究设计上都有一定的瑕疵，不少专家觉得这类研究是不科学的——肠子里都是细菌，肿瘤组织上沾了一些细菌，不是很正常嘛；大惊小怪！但是，这一次，哈佛大学的Meyerson M教授用坚实的证据，巧妙而雄辩地论证了梭菌参与了肠癌的发生发展，选择合适的抗生素杀灭梭菌可以抗癌。 科学家们首选检测了肠癌原发灶以及肝转移灶内的细菌，用了各种办法（PCR、测序以及直接拿新鲜组织培养细菌），均提示：在部分肠癌患者中，原发灶和转移灶，肿瘤组织中都含有几乎一模一样的梭菌（深度基因分析，两者的相似度超过99.9%），甚至在新鲜的肝转移灶内培养出了活的、和原发灶内几乎一模一样的梭菌。而原发性肝癌患者的肿瘤组织中，并没有这类细菌。这就提示我们这类细菌并不是肝脏这个部位本来就有的，而更可能是随着转移的肠癌细胞一起搬家而来的。 其次，科学家发现将新鲜的肠癌细胞在体外培养、在体外动物试验中接种，均可见到梭菌如影随形。甚至在高倍的透射电子显微镜下，可以看到部分梭菌直接感染肠癌细胞，钻到了癌细胞里面。而这部分梭菌可以促进癌细胞的增殖和转移。 最后，如果用梭菌敏感的抗生素（试验中用的是甲硝唑），肠癌细胞增殖减慢、浸润和转移能力变弱，肿瘤生长延缓，试验动物生存期延长。 此外，今年的7月份，上海仁济医院消化内科的房静远主任团队就曾在《cell》杂志上报道过同样一类细菌，在肠癌中常见，而且会导致这类病人对化疗耐药。可谓与哈佛的教授异曲同工，互相印证。 参考文献： [1]Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science. 2017 Nov 23. pii: eaal5240 [2]Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell. 2017 Jul 27;170(3):548-563.e16

如果没有肠道细菌的帮助，PD-1免疫药物可能无法起效。 　　使用抗生素的患者或许更容易出现癌症复发，生存期也更短。 　　将来有可能利用粪便中分离出来“有益菌”帮助患者治疗。 　　目前市面上的益生菌产品多是炒概念，没有科学证据说明有效。 本月初，中国癌症患者迎来一件好消息: 备受瞩目的PD-1免疫治疗药物Opdivo(纳武单抗，简称O药)已提交中国上市申请，成为首款在内地提交上市申请的PD-1/PD-L1药物。大家很快就再也不用偷偷摸摸去国外走私救命药或是花大把金钱出国去治病了。 PD-1抗体，属于免疫检查点抑制剂，是如今肿瘤治疗的最热门药物。 包治百病的神药没有，但第一款PD-1 抗体Opdivo能治8种癌症：目前已经被美国食品药品管理局(FDA)批准治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌(dMMR/MSI-H)、肝细胞癌这8种癌症。 而另一款PD-1 抗体Keytruda(简称K药)则是前所未有地被批准用来治疗所有实体瘤——只需要患者携带的是MSI-H/dMMR突变基因。 但是，即便是神药，也不是所有的病人效果都好，在多数癌症类型里，只有10%-20%的患者从中受益。 所有人都一直想知道：为啥呢? 最新的研究发现，其中一个原因居然可能是肠道细菌! 　　肠道细菌可能是PD-1药物的药引子，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抗体神药就发生不了药性。 一、肠道细菌，肿瘤免疫治疗的“药引子”? 　　1、多个研究发现了肠道细菌的“药引子”作用 《科学》杂志新发表的两篇相关的研究表明，肠道菌群能够影响免疫检查点抑制剂对癌症的疗效。 在第一篇论文里，研究人员先对治疗前的转移性黑色素瘤患者取样，收集他们的口腔菌和肠道菌，随后患者接受PD-1抗体治疗，根据治疗的结果把患者分成治疗有效和治疗无效两组，结果发现这两组患者的肠道菌群明显不一样!治疗有效的患者的肠道菌有两个特点，一是菌群丰富，二是瘤胃菌科(Ruminococcaceae)细菌更多。这些“有效”的菌群有什么用呢?进一步试验发现，如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠里，这些老鼠就会变得有比较强的针对癌细胞的免疫功能，癌细胞进入这些老鼠体内后，生长也就受到明显的抑制(2)。 另一篇论文则是从另外一个思路证明肠道细菌的重要性(3)。大家知道，服用抗生素会杀死肠道里的细菌，法国的一个研究团队于是对249名接受过抗PD-1抗体治疗的患者进行了分析，在这些癌症患者中，有69名在治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。当然，这抗生素不是用来抗癌的，而是用来预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等。但是这研究结果发现，使用抗生素的患者更容易出现癌症复发，患者生存期也更短。可见，抗生素的使用会大大影响PD-1抗体治疗的效果。对肠道细菌的分析也确实发现，有益的细菌在抗生素的使用之后大大减少了。 2、所以进行免疫检查点抑制治疗前，必须先携带有益的肠道细菌吗? 目前肠道细菌的检测还不是肿瘤免疫治疗一个常规筛查标准，还需要更多的时间和数据才能确定临床如何操作。 为啥不能步子快一点马上把这成为临床标准? 因为研究还太浅。 即使假设《科学》发表的这些研究结果是对的，那从目前的结果看，携带有丰富的有益肠道菌的患者，还是有大约40%的仍然在治疗不到400天就复发;而大约20%有益肠道菌少的患者，挺到600天后也仍然没有复发。 结果并不是非黑即白。 所以，如何最大限度地利用有益菌来筛选有效人群，又如何最大限度地避免一部分患者被误判而失去治疗的机会，这些都需要进一步的临床研究。 3、便便里带有丰富的肠道有益细菌，能用来治病吗? 既然肠道细菌可以治病，而便便里就带有这些细菌，是否便便就可以用来治病呢? 这绝对不是一个脑洞大开的问题，确实现在就有这样的研究。而且一谈到这个问题，很多人就会很激动，因为在400多年前著成的《本草纲目》，就有很多带便便的方子。 千万不需要太激动! 虽然老鼠移植了“有益”菌之后抗癌能力增强，尚不能证明在人类同样的操作也会有效。将来有可能从有治疗效果的患者粪便中分离出来“有益菌”以帮助其他患者治疗，但可以肯定的是，菌群移植不能简单地等同于吃便便。 二、对于大众的2点健康启示 这篇文章对健康人也是有一定的启示的： 1、我们是否需要服用益生菌? 既然肠道细菌那么重要，我们需不需要每天补充益生菌呢? 答案是还不清楚。 市面上有很多益生菌产品，但最大的问题是很少产品能秀出“成绩单”，也就是证明吃了益生菌产品之后人的肠道菌群确确实实发生的改变。没有这个证据，益生菌产品基本卖的就是一个概念。 而且目前的益生菌产品，主要集中在双歧杆菌，在最新研究论文中并没有看到对免疫疗法有什么影响。 个人觉得，带有益生菌标签的产品，只要不是价高和寡，那么也是可以享用的。比如益生菌酸奶，也不见得就比其他产品贵太多，既然要喝酸奶，就可以喝有益生菌的。但是如果因为加上了这个概念，价格变得高昂，那就没有太多必要追捧了。 其实有一个办法，就是以不变应万变：注意饮食平衡，寻求食物的多样化，不要偏食，这样才有机会供养各种肠道菌，保障肠道菌种的丰富多样。目前知道有一些食物，主要是富含低聚果糖、水苏糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖的食物，能促进肠道里双歧杆菌等益生菌的生长。随着更多关于肠道菌的研究，各种食物和不同种益生菌的对应关系会更清晰。 2、我们需要慎用抗生素吗? 对于这个问题，回答必须是“是”! 滥用抗生素一直是中国的大问题，比如链霉素和庆大霉素的滥用，是导致中国近三分之二的耳聋病例的原因;又比如四环素的滥用，给几代人留下了“四环素牙”。有一个2013年的数据，中国大陆一年抗生素的使用量是16.2万吨，约占全世界抗生素使用量的一半，其中52%为兽用，48%为人用，人均用量是欧美国家的5倍。 　　直到目前，还有很多很多人不明白感冒是由病毒引起的，抗生素根本无效! 　　很多人一感冒就使用杀细菌的抗生素、输液，这实际上是在屠杀能够保护自己的益生菌。 具体到使用PD-1 抗体的患者，如果不是遇到了危及生命的状况，必须尽量避免使用抗生素。否则，使用昂贵的PD-1抗体就是三个浪费：浪费治病的钱财、浪费救命的机会、浪费自己的生命。 参考文献 1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27167347. 2. Gut microbiome modulates response […]

  不少药物都可以调节机体的抗癌免疫反应，其中部分药物的作用与使用的剂量大小密切相关：比如大剂量IL-2，可以激活抗癌免疫反应，已经被批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤和晚期肾癌，堪称是最古老的免疫治疗药物；不过，由于副作用较大，近年来已经逐步被PD-1抑制剂、CTLA-4抗体等新兴药物所取代。然而，有不少体内体外研究，都证实，小剂量IL-2不仅不可以抗癌，而且会刺激阻挠抗癌免疫反应的调节性T细胞（Treg）的增殖和活化，因此对于抗癌治疗，或许还会帮倒忙。 近年来，不断有学者和病友提出，小剂量环磷酰胺（CTX）可以促进抗癌免疫反应，其机制是可以帮助清除体内多余的、帮倒忙的调节性T细胞。这个现象，其实上个世纪70年代，就已经被科学家观察到了；然而，这个论点一直以来停留在动物试验水平，真正用于癌症病友治疗的还不多（当然，国内早就有不少病友，自愿冒险、自我探索，在尝试）。 上周，《clinical cancer research》杂志报道了英国医学家Andrew Godkin教授应用小剂量环磷酰胺（50mg一次，每天2次）治疗晚期结直肠癌的二期临床试验数据。 入组了55名全身转移的、常规治疗（靶向药、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂等）失败的晚期肠癌患者。一组接受小剂量环磷酰胺治疗（28人），一组不接受（25人），以22天为1个疗程。每个疗程的第1天、第8天、第15天和第22天，分别抽血进行相关的免疫学分析。结果显示：   1：接受小剂量环磷酰胺治疗的患者，大多数外周血中Treg的数量、比例和活性的确是下降了，尤其在用药2-3周左右降到最低。   2：小剂量环磷酰胺治疗后，患者外周血中能抗癌的T细胞、自然杀伤细胞等抗癌免疫细胞，虽然总数有所下降（毕竟环磷酰胺是个化疗药，会导致骨髓抑制），但比例增大、抗癌的活性增强。   3：小剂量环磷酰胺治疗后，有反应的患者，生存期明显延长。28位患者接受了小剂量环磷酰胺治疗，经过体外γ干扰素试验鉴定，其中19位患者有免疫反应；另外9位无免疫反应。相比于没有免疫反应的9位患者以及另外8位年龄、性别、分期和病理类型等相似的未接受环磷酰胺治疗的对照组患者，19位有免疫反应的患者，无疾病进展生存时间明显延长，进展和死亡的风险下降了71%。下图展示的生存曲线提示：没有免疫反应的病友和接受安慰剂治疗的病友，疗效是类似的；而接受了小剂量环磷酰胺治疗，且有免疫激活的病友，生存期明显延长。   小剂量环磷酰胺可以特异性清除Treg，激活抗癌的T细胞和自然杀伤细胞，未来联合PD-1抑制剂等其他免疫治疗的更大规模的临床试验，还将进一步探索该治疗方案的有效性和安全性，让我们拭目以待。   参考文献： [1]Low-Dose Cyclophosphamide Induces Antitumor T-Cell Responses, which Associate with Survival in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Cancer Res; 23(22); 6771–80 [2]Polak L, Turk JL. Reversal of immunological tolerance by cyclophosphamide through inhibition of suppressor cell activity. Nature 1974;249:654–6

  随着新药和新技术的不断推陈出新，肿瘤患者的生存期越来越长；随之而来的是，越来越多的医学家开始重视晚期癌症患者的局部治疗。 以前，大家都觉得晚期患者，本来生存期就没几个月，再安排做个手术、做个射频、做个介入，对身体是一大打击，免疫力再一下降，很可能得不偿失，总生存期甚至都打折扣。但现在不一样了，如果一个晚期癌症患者的预期生存期都还有一年甚至好几年，那么一个局部治疗，尤其是微创的局部治疗，所能带来的长期收益（毕竟用简单粗暴的办法降低了肿瘤负荷），或许会超过它给病人带来的短期影响。 以肠癌肝转移为例，一部分肝转移数量较少、集中于一叶、转移灶较小的病人，还是有手术机会的。可手术的肠癌肝转移患者，5年生存率可以达到40%-60%。但是，在现实生活中，伴有肝转移的肠癌患者，只有20%-30%的患者可以手术。其他，70%-80%的患者是不可以手术的。 不可手术的肠癌肝转移，传统的治疗主要是全身治疗（靶向治疗、化疗以及新近兴起的免疫治疗）了。但是，事实上，有一部分全身病灶稳定的患者，或许是可以从肝脏的局部治疗中获益的。 因此，从2002年4月到2007年6月，法国的22家医院招募了119名患者，随机分组。1组接受单纯接受系统治疗（59人），1组除了全身治疗外还接受针对肝脏病灶的射频消融治疗（60人）。 从2007年完成治疗，到2017年，目前随访已经超过10年。该二期临床试验的负责机构，更新了长时间随访结果，相关情况发表在肿瘤学顶尖学术杂志《J Natl Cancer Inst》（美国国家癌症中心官方期刊）。 中位随访9.7年，119名患者中92人已经去世，言外之意有22.7%的患者活过了10年——肠癌的患者看‍过来，即使是伴有多发的转移，无法手术了，积极治疗依然有接近1/4的患者可以活过10年。活过10年，基本可以算临床治愈了吧。 实验组60人‍，39人（65%）已经去世；对照组59人，53（90%）人已经去世——两者相差25%！ 两组的3年、5年、8年生存率分别是56.9% vs 55.2%；43.1% vs 30.3%；35.9% vs 8.9%——一开始两组的生存率差异还不算太大，但是随着时间推移，做了射频消融这一组的生存优势越来明显；那是因为，做了射频的患者，有一部分获得了长期生存的机会，一直存活着，而单独接受全身治疗的患者长期生存的可能性很低，随着时间推移，陆陆续续都去世了。 两组的中位总生存时间分别为45.6个月 vs 40.5个月——射频消融的引入，让生存期平均延长了5个多月。 ‍ 下图的曲线再次说明了问题：曲线一开始是几乎重合的，但是在长时间随访之后，做过局部治疗这一组的优势就越来越明显了。 ‍   参考文献： [1]Local Treatment of Unresectable Colorectal Liver Metastases: Results of a Randomized Phase II Trial. J Natl Cancer Inst. 2017 Sep; 109(9): djx015 [2]Hackl C, Neumann P, Gerken M, […]

‍   目前，绝大多数病友接受的治疗都是根据指南设定来安排的；当然，经过多年的医学进步，指南已经纳入了许许多多个性化尝试：对于众多肿瘤患者，指南会建议做免疫组化、基因检测、FISH检测等多种分子生物学的分析，同时结合患者的年龄、性别、原发灶位置、肿瘤大小、病理类型等多项临床指标，尽可能地给出最佳的治疗方案。 比如，同为非小细胞肺癌，还要再结合患者的EGFR、ALK、ROS-1、MET、BRAF、HER2等基因突变情况，结合PD-L1染色情况，再结合患者病理到底是鳞癌还是非鳞癌，来综合推荐治疗方案：靶向药、PD-1抗体、化疗等，化疗还区分首选培美曲塞，还是首选紫杉醇/吉西他滨。 比如，同为肠癌，还要结合患者KRAS、NRAS、BRAF突变的情况，结合患者MSI检测的结果，结合患者原发灶位于左半结肠还是右半结肠，来推荐个性化的方案：靶向药选贝伐单抗还是爱必妥，PD-1抗体能不能用，化疗药用奥沙利铂还是伊立替康。 当然，上述这些例子只是尽可能的结合患者的自身特点，给予一些个性化的安排；真正要做到更进一步的“私人订制”，还需要两大法宝： 对肿瘤组织进行全方位、多组学的分析； 邀请多学科专家团队根据上述结果集体讨论。 上述的办法，一定可行么？那么劳民伤财，效果一定会更好么？ 近期，美国的科学家做了一个一期临床试验，实打实干了一次。他们入组了16名恶性程度极高、预期生存时间不长（平均时间大约在8-10个月左右，不超过1年）的胶质母细胞瘤患者，对这些患者的肿瘤组织进行DNA层面的测序、RNA层面的测序以及蛋白质层面的免疫组化，三个层面的组学分析，然后根据结果组织专家团队讨论，所有事情在5周时间内完成，并给出具体的治疗建议。 结果提示：有14位患者有足够的标本进行上述全方面的分子生物学分析，多学科专家团队对上述16位患者中的15位患者及时给出了“私人订制”式的治疗建议。7名患者接受了这样的不同于传统治疗的治疗建议，其中2名患者健康地挺过了1年，最长的一位患者无疾病状态已经保持了21个月（这是接受传统治疗预期生存期的3倍）！ 那么，多组学、全方位的分析都发现了什么，这16位患者最常见的突变是这样的：10位有EGFR突变、9位有PTEN突变、7位有CDKN2A突变、7位有NF1突变、5位有RB1突变以及5位有TP53突变。 这些突变不都是常见的突变么，那么到底专家们是如何结合这些报告来推荐治疗选择的呢？ 给大家分享一个例子：一位58岁的阿姨，是左侧额叶胶质母细胞瘤，做了局部放疗，用了替莫唑胺化疗，依然进展了。她有幸入选了这个一期临床试验，医生把她活检的组织进行了全方面的分子分析，发现5个突变：EGFR V292L突变，NF1 T965fs，PALB2 S700fs，ERRFI1缺失突变，以及RB1断裂突变——该基因检测和分子分析结果是在活检后29天，就给出的报告。 然后专家们围在一起讨论了：EGFR这个突变丰度偏低、而且不是公认的有意义的突变，被忽略；同理，ERRFI1缺失突变和RB1断裂突变，专家们也觉得意义不大，可以暂不考虑。最终，大家把目光锁定在了NF1和PALB2这两个基因的移码突变上。 细胞实验提示NF1移码突变将导致MEK信号通路激活，因此可能提示该患者对MEK抑制剂（曲美替尼、卡比替尼、司美替尼等）敏感，而且不久前有文献报道过一个吃曲美替尼有效的胶质瘤的案例，因此这个药可以重点考虑。其次，PALB2是结合在BRCA2基因上的，BRCA2的功能异常提示患者对奥拉帕尼以及铂类化疗药是敏感的，同时奥拉帕尼的早期研究提示，这个药可以一定程度地透过血脑屏障，勉强达到治疗浓度。因此专家们初步决定那就让这个患者试一试三药联合方案：曲美替尼+奥拉帕尼+卡铂。 但是，这三个药一起用会不会副作用扛不住，剂量是不是要微调一下。这时候用过这三个药的专家以及和药理学的专家在一起又讨论了一番，最终决定剂量做如下的微调：奥拉帕尼剂量减半（200mg，每天2次）+卡铂剂量打点折扣（AUC=5，4周用一次）+曲美替尼剂量不动（2mg 每天）。 患者接受了该方案治疗（因为她也没有其他可选的了，其他治疗都失败了，预期生存期短于半年了），结果效果非常不错，肿瘤明显缩小，经过21多月的随访，患者疾病依然没有出现进展，堪称奇迹。 以下是全部14位患者的检测结果和专家们的推荐意见汇总表，学有余力和感兴趣的病友可以仔细一个一个研究一下， 看看美国顶级专家是如何“私人订制”式推荐治疗方案的。   参考文献： [1]Prospective feasibility trial for genomics-informed treatment in recurrent and progressive glioblastoma. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0963 [2]Ramkissoon SH, Bi WL, Schumacher SE, Ramkissoon LA, Haidar S, Knoff D, et al. Clinical implementation […]

  谈起免疫治疗，没有咚友会感到陌生。 2016年，美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度科学最大突破。PD-1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也成了临床中炙手可热的药物，成了肿瘤医生与患者关注的焦点。 PD-1抑制剂也没有让我们失望：它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%，翻倍；晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。 短短的三年间，PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，包括：恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤…… 大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。然而，PD-1并没有完全代替其他传统药物。究其原因，在于PD-1抑制剂存在一个非常大的缺陷： 有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 要真正实现治愈肿瘤的目标，当务之急是提高PD-1抑制剂的有效率。所有研究者们都在对这个目标发起挑战。随着研究的进行，免疫联合治疗展现了非常优越的有效性，通过特定的组合，部分肿瘤的控制率甚至达到了100%。 免疫联合治疗使免疫治疗进入了全新的时代。 下面，菠菜同学给大家总结一下PD-1抑制剂联合治疗的最新进展。   联合IDO：有效率近60%   IDO是一个很有趣的酶，它可以破坏T细胞活化所必需的氨基酸——色氨酸（Tryptophan）。所以，IDO的存在会让T细胞吃不到足够的色氨酸，就像人缺盐一样，无精打采，没力气。阻断IDO，就等于给T细胞补充营养，恢复活力。 最近，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。 ‍ 这个临床试验招募了54位初诊的晚期恶黑患者，经过PD-1抗体联合IDO抑制剂治疗，其中30位患者的肿瘤明显缩小，有效率56%；12位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率78%。关于这个临床试验的详细数据和副作用，请参考：万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！ 除了Incyte公司‍，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抗体的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。   联合E7080用于多种肿瘤：控制率近100%   E7080，又叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 2017年的ASCO和ESMO年会都公布了PD-1联合E7080的临床数据，肿瘤控制率逼近100%。   肾癌：有效率83%，控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。 临床设计：招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。具体如下：   子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周1次。 临床结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下：   联合化疗：有效率超60%   2017年5月，FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，联合治疗效果更好。具体参考：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 在今年的ASCO和ESMO年会上，还有三项值得关注的临床数据。   胃癌：有效率68%，控制率86% 最近召开的ESMO年会，公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗一线用于胃癌的临床数据，有效率高达68%！ 临床设计：招募新确诊的胃癌患者，接受PD-1抗体Opdivo和化疗的联合治疗方案。Opdivo剂量是 360mg，3周一次；化疗方案是S-1或者是卡培他滨联合奥沙利铂。 临床效果：在38位可评估的患者中，10位患者肿瘤完全消失（CR），16位患者肿瘤明显缩小（PR），所以，客观有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%。   胃癌：有效率60%，控制率92% 今年6月份召开的ASCO年会，默沙东公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据，非常的惊艳！ 临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者，使用：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 临床效果：25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患的肿瘤都能控制住，具体数据如下图：   肠癌：有效率53%，控制率100% 临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。用药剂量：PD-1抗体Keytruda， 200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX […]

  脑转移在不少实体瘤中并不少见：小细胞肺癌、EGFR突变的非小细胞肺癌、HER2阳性的乳腺癌、三阴性乳腺癌、神经内分泌肿癌等，都有较大的比例会发生脑转移。 合并脑转移的晚期肿瘤，尤其是合并脑膜转移的病人，预后极差，平均生存期不足1年，甚至不足半年。 因为合并脑转移的病人，治疗方案实在是很少：寡转移主要是靠放疗、手术为主，多发转移就非常棘手了——手术肯定没法做了，全脑放疗后遗症比较重，病人生活质量普遍不高，‍但药物治疗又不甚理想——绝大多数药物，甚至是绝大多数的靶向药，无法很好地进入脑子，因为脑子和血液之间隔着一堵厚厚的“墙”，学名“血脑屏障”。 但是，也不是说完全就没有奇迹。今天，笔者要给大家分享一篇充满正能量的新研究。 美国洛杉矶的Federico L. Ampil教授回顾性分析了132例接受了伽马刀治疗的晚期实体瘤合并脑转移患者的病例，这些病人是从2000年到2010年间陆续陆续接受治疗的，有11人后来由于各种原因失去了联系（比如移民、搬家、换手机号或者干脆就是不愿意接电话了等），因此最终纳入分析的病友一共是121位。 这121人的结局如何呢? 29位病人，接受治疗后3个月内就死亡了（脑转移还是比较可怕的），有82人在3年内就死亡了，有10名患者生存期在3-12年之间。其中有4位病友，截止到目前，已经活过了10年！具体的情况见下表： 第一个病人是一个46岁的男性，是肠癌合并脑转移，脑转移是单发的，大小是2.9cm，给予了伽马刀治疗，剂量是16Gy，这个患者同时还有肺转移，截止目前已经随访了10年零2个月，健康生活着。 第二个病人，是一个49岁的女性，甲状腺癌合并脑转移，脑转移是单发的，体积是14.6cm3，给予了伽马刀治疗，剂量是14Gy，这个患者同时还有肺转移，截止目前已经随访了10年零5个月，健康生活着。下图是这个病人得病10年后复查的脑部MRI，除了有轻微的脑白质病变（放疗后遗症）外，并没有看到任何脑转移复发的迹象。 第三个病人，是一个33岁的男性，生殖细胞肿瘤合并脑转移，脑转移是多发的，最大的5个肿瘤加起来的直径之和是1.5cm，也就是这个病人的肿瘤虽然很多，但每一个都不大，给予了伽马刀治疗，剂量是15Gy，这个患者同时还有肺转移，截止目前已经随访了12年，健康生活着。 第四个病人，是一个46岁的男性，肺癌合并脑转移，脑转移是多发的、而且都不小，最大的两个，体积分别为9.1 cm3和5.9cm3，给予了伽马刀治疗，剂量均为16Gy，截止目前已经随访了10年零4个月，健康生活着。 坚持到底就是胜利，相信科学，藐视宿命！ 参考文献： [1]Kotecha R, Vogel S, Suh JH, Barnett GH, Murphy ES, Reddy CA, Parsons M, Vogelbaum MA, Angelov L, Mohammadi AM, Stevens GHJ, Peereboom DM, Ahluwalia MS and Chao ST: A cure is possible: a study of 10-year survivors […]