刚陪着老伴从海南岛度假回家的傅云盛（化名），拎着大包小包的礼物，兴致勃勃地走亲访友。已经70岁的他，依旧是步履矫健、看起来神采奕奕、精神抖擞，与五年前那个烟不离手、走几步走就喘息得要命的形象，犹如天壤之别。街坊邻居夸他越活越年轻，身体倍儿棒，他笑着回应：“多亏了王长利院长和岳东升主任，将我纳入新药的临床研究中，将我从死神手里抢回来，这5年，每一天都是赚的！” 刚从海南度假归来的傅云盛（化名） 5年前确诊肺癌的傅云盛，到底是如何战胜“死神”的呢？他的故事听起来有点惊心动魄。 “老烟枪”胸口疼还憋气？ 竟然查出肺鳞癌 早在2018年8月中旬，傅云盛和老伴一起到青岛找战友聚会，大家回忆起来当年激情燃烧的岁月，忍不住放声高歌。然而，以前最爱飙高音的傅云盛，那天唱歌却状态不佳，老伴说，“你这哪是唱歌，看憋气憋得脸都变形了！”回天津后，傅云盛就发现自己时不时地右胸口疼，一走路就喘气，到医院检查，做了胸部CT，接诊的医生说：“老傅，你肺上长了点东西，住院查查吧。”傅云盛虽然有些惊讶，但也没多想，就安心住院检查治疗。 平时看着身体挺硬朗的傅云盛，一查身体毛病还挺多，有糖尿病、高血压，偶尔还有心脏不适，加之长期的吸烟史，基础病很多。而且老傅还是过敏体质：因为长期吸烟，需要先改善肺功能，在医院做雾化治疗时，他对氨溴索过敏，浑身长满了皮疹，被迫停了药。 傅云盛后来又做了支气管镜检查，取活检病理后，终于得到了“判决”：病理结果显示肺鳞癌，还伴有可疑淋巴结转移。不仅如此，病灶位置也不理想，肿块处于右上肺叶中央、靠近支气管开口处，占据了“交通要道”，手术难度和风险很大，医生建议转院到手术水平更高的天津医科大学肿瘤医院治疗。 心疼的老伴一边唠叨着他不听话戒烟，一边赶紧和儿女商量，一家人讨论后果断决定：既然还有手术根治的一线希望，就一定要争取一下。一家人分别通过医生和朋友打听，最终将希望寄托在天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科王长利教授和岳东升主任身上。 天无绝人之路 根治良机“从天而降” 转院到天肿后，经过评估，傅云盛的疾病分期已经达到了IIIA期，也就是局部晚期；直接做肺癌根治术不仅手术难度大、复发风险很高，而且很可能要切除一侧全肺，对身体损伤巨大，这对于原本就基础病缠身、肺功能不佳的他无疑是雪上加霜。 正当一家人犹豫着是否要放弃根治的希望，转为保守治疗时，一个意料之外的喜讯却突然传来：时任副院长的王长利教授当时正在主持全球首个肺癌免疫新辅助治疗III期临床研究在中国的开展，而傅云盛的疾病恰好满足入组条件。 王长利教授 天津医科大学肿瘤医院肺癌诊治中心主任 说起免疫治疗，今天的患者可能已经不陌生了，但在当时还是新鲜事物，更不要说把它作为“新辅助治疗”了——通俗地说，就是把免疫治疗用在手术前，通过与化疗联合，起到“1+1>2”的肿瘤杀灭效果，缩减肿瘤、降低手术难度；同时，由于免疫治疗的机制是激活人体自身的免疫系统抗癌，就能不断杀灭体内看不见的微小病灶，降低术后复发风险。 但这些毕竟都只是理论层面的。在当时，这种模式属于绝对的全球医学最前沿领域，几乎没有经验可循。科室里参与了研究的岳东升主任回忆起来，也深有体会：“把免疫治疗放在手术前，我们之前没有人做过，究竟疗效如何、会不会影响手术都是未知的，对我们的挑战和压力可想而知。”不论如何，看到这样一个绝佳的机会摆在眼前，加上对天肿团队的信任，傅云盛和家属还是没有过多地犹豫，表达了希望入组的意愿。 岳东升副主任医师 天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科 不过，这项全球大型研究对入组患者的要求非常严格，这也给傅云盛的入组带来了波折。团队内负责的李跃医生回忆起来，也感到十分庆幸：“我们当时很担心他入组不符合条件，主要是怕他身体太差不能耐受治疗，就先让他去胸科医院分别找呼吸内科、心内科专家评估了心肺功能；而且当时特别怕他有冠脉狭窄，还特地做了冠脉造影。检查期间，我们还要求患者戒烟、回家吸氧，改善呼吸道功能。最后经过一条条仔细核对，确认他符合了所有入组标准，才让我们都松了口气。” 李跃医生 天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科 就这样，经过慎重评估、签署知情同意后，2018年10月，傅云盛成为了研究的一名入组患者。这是一项随机对照研究，傅云盛被幸运地分到了免疫治疗组，开始接受PD-1抑制剂（免疫治疗）+化疗的新辅助治疗，三个周期后接受手术。 与肺癌的第一次交手 险象环生步步惊心！ 入组后，傅云盛一边住院治疗，一边实在忍不住偷偷地抽烟。被发现后，岳东升主任耐心地教育他：“老傅啊，PET-CT显示你的右肺已经成了絮状，肺功能很差了，必须得戒烟。如果不配合，我们的治疗和努力就没有意义了。”在医生和家人的反复思想动员下，傅云盛总算下决定决心戒烟，告别30多年的“老烟枪”日子。 第一个新辅助治疗周期后，再次进行PET-CT检查，显示傅云盛右肺变清晰了，肺部情况明显好转。这让傅云盛充满了信心，更加积极地配合治疗。但天有不测风云，属于过敏体质的傅云盛，在第二个治疗周期时又遭遇了麻烦：2018年12月底的一个晚上，刚完成第二个治疗周期时，输完液的傅云盛突然出现了较大的过敏反应。好在团队立即给予了紧急处理，没有大碍。 出现了过敏反应，是不是意味着要就此放弃治疗？经验丰富的王长利院长做出判断：过敏应该是化疗药物造成的，团队的应对经验丰富，而且经过了妥善处理，不影响后续治疗；考虑到前两个治疗周期效果显著，应该继续完成全部三个周期的治疗。慎重评估后，傅云盛顺利接受了第三个周期的新辅助治疗，过敏反应果然没有再出现。 2019年1月，经过会诊，确认傅云盛肺癌病灶已经明显缩小，血糖血压控制良好，病情达到可以手术的情况，他终于迎来了接受根治性手术治疗的理想条件。 与肺癌的第二次交手 妙手回春重获新生！ 2019年2月初，经过充分准备，王长利副院长、岳东升主任团队为傅云盛实施了创伤小、恢复快、保留肺功能多的胸腔镜下袖式肺叶切除术，这种术式避免了一侧肺叶全切，主要是将中间的病变肺叶和受累的支气管切除，然后吻合支气管上下端，同时清扫除肺门及纵膈的淋巴结，达到了肺癌根治术的要求。 团队的李跃医生回忆，患者最初肿瘤比较大，位置又处于中央、靠近支气管开口，预计手术难度不小；可由于术前新辅助免疫治疗让病灶大大缩小，和周围组织的边界变得更清晰了，没有太多的组织粘连，手术进行得非常顺利，也没有发生任何意外。 手术中的王长利教授及团队 随后的术后病理结果更是带来了又一个惊喜：原发肿瘤经过新辅助治疗后达到了所有患者和医生梦寐以求的“pCR”，也就是“病理完全缓解”，标本中找不到任何肿瘤细胞，意味着极佳的疗效和极低的复发风险。术后一周，傅云盛就自己走着出院了。 术后，傅云盛也没有再进行后续治疗，每年定期复查，都没有发现任何肿瘤复发的迹象。他现在经常陪着老伴四处旅游，享受幸福的晚年生活。 走出癌症阴影、四处旅游的傅云盛 对于这名已经步入术后第五年无病生存的病例，岳东升主任感慨道：“以往我们对于IIIA期肺癌患者有效的治疗手段不是很多，即使做新辅助治疗，药物也只有化疗，效果也不太理想。这项研究证实了免疫新辅助治疗可以改写整个肺癌外科治疗的格局，更重要的是对肺癌治疗理念带来了的改变。以前不能做手术的患者，接受新辅助免疫治疗后，病灶缩小，病理缓解，分期下降，不仅获得手术机会，甚至实现R0切除；以前需要开胸手术的，现在微创手术就可以。类似傅云盛这样的患者，以前做手术难度很高，而有了免疫新辅助治疗，手术的难度降低了，整体疗效提升了。” “而且就在今年年初，基于傅云盛参与的这项研究，全球首个肺癌免疫新辅助治疗方案在中国获批了，相信未来，越来越多像他这样的肺癌患者能从中获益。”岳东升主任表示，“除了患者，我们医生从这项研究里的收获也是巨大的。这项研究引领了肺癌新辅助免疫治疗的发展潮流，让我们的治疗理念得到了升级。这虽然只是一个个例，但也能看出，及时地把医学上的创新带到临床中，让患者享受到最前沿的科学成果，往往能转化成巨大的切实获益。我们内心也非常期待有更多这样的突破性成果在中国开花结果，不仅造福于广大肿瘤患者，也给中国临床医生带来治疗理念进步和提升的机会。” 编后记： 就在截稿前夕，本文主人公——傅先生参与的临床研究在4月的全球顶级学术会议上公布了中国亚组结果，进一步证实了免疫新辅助治疗对于中国肺癌患者的大幅、全面获益。 不仅如此，这一方案自年初在国内获批后，又在近日宣布推出了国内首个肺癌新辅助免疫治疗患者支持项目*：完成3周期免疫新辅助治疗、接受肺癌根治手术后，患者即可免费获得保险权益；保单生效期间，如果发生疾病复发转移，即可获得后续医疗费用的理赔，帮助患者和家庭分担治疗风险。 相信以上这些伴随而来的喜讯能进一步减少广大患者接受创新治疗的后顾之忧，让傅先生的治愈奇迹有望在更多患者身上得到延续。 *以项目具体实施细节为准
每天早上送孙子上学，然后去菜市场买菜，午饭后小憩一下，下午出门跟一帮老头打打牌……悠闲自在，平静幸福，这就是老李一天的生活，似乎跟别的老人没什么不一样。看着眼前精神矍铄的他，谁又能想到3年前，他正经历着肺癌的生死考验。 幸运的是，在这场没有硝烟的战争中，老李打了一场胜仗，而且赢得非常漂亮！而这一切都要归功于围术期的免疫治疗。 关于老李的治疗经过，我们跟他儿子聊了聊。 “预料到治疗效果会很好，但没想到这么好。当时想着按三年生存期50%算，能活过三年就已经很好了，转眼间我们也快三年了。” 电话那头的声音轻松愉悦，充满了劫后余生的庆幸。 以下内容来源于老李儿子的讲述： 天有不测风云，三年前父亲确诊肺鳞癌 时间倒回到2020年3月，父亲感觉肚子胀，吃不下饭，体重也下降了不少。以为是消化道问题，就去了医院的消化科检查。哪想到查了胸部CT，显示肺部有占位，怀疑是肺癌。 其实我们家对肺癌并不陌生，因为我爷爷和大姑都是因为肺癌去世的，说不害怕那是假的。我自己就是肿瘤医药行业的，知道早诊早治的重要性，所以赶紧把父亲转到了胸外科。通过气管镜取病理做了分析，确诊是左肺上叶鳞状细胞癌。 私下跟医生沟通了一下，我知道情况不算太坏，有手术指征，悬着的心才放下了。而且父亲的PD-L1表达（80%）非常高，这意味着免疫治疗效果会很好。当时我就确信，过去发生在我们家族里的悲剧不会再次上演。当务之急是稳住父亲，让他配合治疗。 我没有隐瞒病情，告诉父亲是肺癌但是分期比较靠前，有手术的机会，只要配合治疗应该会有很好的效果，不用太担心。其实我也不确定他是不是接受了，但他没有表露出明显的情绪波动和抗拒，心态总体还算平和。 化疗联合免疫肿瘤缩小60%，术后达到病理完全缓解 经过一系列的检查之后，医生评估父亲的分期是Ⅲ期，有手术根治的机会，但肿瘤侵犯到了大血管，直接手术风险比较大，建议先用特瑞普利单抗+化疗的方案缩小肿瘤，然后再行手术。我很清楚，免疫联合化疗已经是当前最好的治疗方案，没有第二条路可走。 化疗开始后，父亲的反应比较大，尤其第二个周期治疗期间脱发很厉害，身体的不适让他的心态变得消极。 父亲是典型的山东人，大男子主义，要强不服输，认为没有他克服不了的事情。深知他的个性，我就劝他，现在所有的努力都是为了手术能把肿瘤切干净，咱们用的是最高端的药物，最好的治疗手段，遇到困难咱们克服一下，一切以大局为重。他也就坚持下来了。 两个周期的治疗结束后，复查评估，治疗效果非常明显，肿块缩小了60%！父亲的精神也为之一振。 治疗前后影像对比 9月初，父亲终于迎来了手术。那天的情景至今仍历历在目，看着父亲被推进手术室，我虽然外表强装镇定，但心里其实非常忐忑。根据我的经验，通常这种手术一般两三个小时就能完成，但父亲的手术进行了4个多小时。守在手术室外，每过一分钟，我内心的煎熬就增加一分。 所幸手术非常顺利，切得很干净很彻底，病理显示pCR（病理学完全缓解），也就是说在切下来的肿瘤组织里找不到活的肿瘤细胞了，接近临床治愈。当时我们全家人都非常高兴，半年来郁积于心的担忧一扫而空。 老李术后的病理报告（2020-9-11） 术后免疫巩固治疗，“治愈”两年无复发 术后父亲又面临新的挑战：化疗部位渗液。正常可能一周就吸收了，但他一直持续了十多天。再加上术后伤口疼痛，人有些难受，他就显得很烦躁。 为了安抚他的情绪，我们一方面求助医生利用辅助手段尽量减轻他的痛苦，一方面鼓励他手术很成功，坚定治疗的信心。医生也劝他，前期的化疗对机体造成了损伤，需要一段时间才能恢复。伤口愈合慢，有积液渗出是正常现象，都在可控范围内，养养就会好的。 我们的努力没有白费，终于说服父亲配合术后的巩固治疗，又接受了两个周期的特瑞普利单抗+化疗的治疗。期间父亲的状态一直不错，挺过了最艰难的时期，他的身体也恢复得越来越好。 出院后的一次CT显示还有点胸腔积液，我们担心复发还专门抽了积液去做病理，结果显示找不到任何的肿瘤细胞。后续又做了近一年的特瑞普利单药治疗，没有出现免疫相关的不良反应。直到今天父亲的情况始终很稳定，没有任何的复发转移迹象。 我感受最深的一点是，经过这一场重大的人生变故，父亲变了。以前他脾气很暴躁，现在变得圆融豁达了。父亲是农民，操劳了一辈子，如今也懂得享受生活了。 父亲回归健康，我们家又恢复了往日的平和安乐。我要特别感谢特瑞普利单抗这个药，感谢所有医护人员的辛苦付出，也要感谢我母亲无微不至的照顾。我个人的体会是医患之间的沟通特别重要。因为我是医药业内人士，对肿瘤治疗有比较充分的了解，也能接受新的治疗模式，对治疗过程中可能会遇到的问题也有预期，所以跟医生、跟我父亲之间的沟通很顺畅，也能帮助、鼓励父亲克服化疗、手术的痛苦，始终配合医生积极治疗。也正是因为医生、家属和患者三股力往一处使劲，这才使得我父亲最终能够抗癌成功。 现在我只希望治疗效果能一直持续下去，跟肿瘤彻底byebye。作为医药行业工作者，自己的父亲享受到了医药进步的红利，用上先进的药物和治疗方案迎来了新生，我深感骄傲和自豪，也深切体会到了我们医药人肩负的责任和使命。我希望这么好的治疗方案可以尽快普及并且进入医保，惠及更多人，让所有符合适应症的患者，尤其是经济条件不太好的患者都能得到更好的救治。 专家点评 宋平平 教授 山东省肿瘤医院 山东省肿瘤医院胸外科一病区科主任 主任医师，肿瘤学博士，硕士研究生导师 山东省肿瘤医院十大名医 山东省肿瘤医院十佳科主任 中华医学会胸心外科分会肺外科学组 委员 山东省临床肿瘤学会胸部外科专家委员会 主任委员 山东省医学会精准医学分会副主任委员 兼胸外科学组组长 山东省医学会胸外科青委会 副主任委员 山东省抗癌协会胸部肿瘤分会 副主任委员 中国医促会胸外科分会 委员 中国肺癌防治联盟山东联盟 常委兼秘书 中国胸外科肺癌协作组山东肺癌协作组 委员 山东省医学会胸外科分会委员兼肺外科学组副组长 山东省抗癌协会肺癌分会 常委 山东省医学会肺癌MDT分会 委员 山东省医学会数字医学分会 委员 山东省医师协会胸外科分会 委员 非小细胞肺癌（NSCLC）以鳞癌和腺癌多见，肺鳞癌常见于中央型肺癌，发现时病情较晚、常侵犯大血管及周围器官，从而丧失手术机会，且鳞癌敏感基因突变少，未能从靶向药物中获益，因此部分肺鳞癌的预后相对较差。 […]
2018年，免疫治疗获得诺奖，成为最热门的的抗癌疗法。不过近几年，靶向治疗又再次回到了抗癌舞台的中心，不但在传统的单抗类靶向药上衍生出了双特异性抗体、抗体偶联药物等新型靶向治疗方法，还涌现了一批新的治疗靶点。 1 胃癌新靶点CLDN 18.2 CLDN 18.2是胃粘膜中的一种紧密连接蛋白，正常情况下负责将相邻的胃粘膜上皮细胞紧紧锁在一起，防止胃中的食物和消化液从细胞间隙漏到人体内环境里。 而在肿瘤中，CLDN 18.2广泛存在于胃癌、胰腺癌、胆道癌等多种消化道肿瘤中，参与肿瘤的增殖、分化和迁移[1]。目前已有几种靶向CLDN 18.2的治疗方法。 Zolbetuximab是首个CLDN 18.2靶向药。在不久前的ASCO胃肠道肿瘤研讨会上，德克萨斯大学的David Wang博士公布了Zolbetuximab联合mFOLFOX6化疗治疗晚期胃癌的研究结果[2]。 相比于单独使用mFLOFOX6化疗，Zolbetuximab的加入将晚期胃癌患者的中位无进展生存期从8.67个月延长到10.61个月，中位总生存期从15.54个月延长到18.23个月，患者的死亡风险和进展风险均下降了25%。 Zolbetuximab联合mFLOFOX6，降低晚期胃癌患者25%死亡风险 我国创胜集团也有一款自主研发的CLDN 18.2靶向药TST001，具有更强的ADCC活性和CDC活性，能更好的引发免疫反应清除肿瘤。在CLDN 18.2阳性胃癌患者中，一线TST001联合化疗取得了73.3%的客观缓解率和100%的疾病控制率[3]。 15例可评估患者在TST001治疗后，大部分肿瘤不同程度缩小，11人客观缓解 此外，国内科济药业还有一个靶向CLDN 18.2的CAR-T疗法CT041。在晚期胃癌患者中，CT041获得了57.1%的客观缓解率和75%的疾病控制率，6个月生存率达到了81.2%[4]。 CT041治疗后6个月，仍有80.1%的患者存活 2 肺鳞癌靶点mTOR 非小细胞肺癌一直是靶向治疗的重点领域，EGFR、ALK、ROS1等诸多靶点都在非小细胞肺癌的治疗中大放光彩。不过，能受益于靶向治疗的主要是非小细胞肺癌的一个亚型——肺腺癌，而另一个主要亚型肺鳞癌，却只有极少患者可以使用靶向治疗。 虽然肺鳞癌中EGFR等传统治疗靶点突变的很少，但大约有三分之一的肺鳞癌患者具有KEAP1/NRF2通路的突变。这一突变可以增加癌细胞对放疗、化疗、靶向治疗甚至免疫治疗的耐受能力，变得“百毒不侵”，也让相关患者变得难以治疗，生存期很短。 去年，一款名叫Sapanisertib的药物显示出对KEAP1/NRF2通路突变患者的治疗潜力，它靶向KEAP1/NRF2通路下游的mTOR分子，在晚期难治性肺鳞癌患者中取得了27%的客观缓解率和8.9个月的中位无进展生存期[5]。目前，Sapanisertib联合PD-1治疗晚期NRF2突变肺鳞癌的研究也在进行之中。 Sapanisertib治疗NRF2突变肺鳞癌患者的效果 参考文献： [1]. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18. 2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy[J]. Biomarker Research, 2022, 10(1): 1-21. [2]. Shitara K, […]
“有时不幸之事，也会发生在善良的人身上。” ——但或许回过头看，幸运还是会眷顾他们。 一顿来之不易的除夕团圆饭 时光定格在2023年除夕夜，安徽蚌埠。 当大家用烟花庆祝来之不易的春节团圆时，阿升满面笑容地端出年夜饭的最后一盘菜，用的是父亲为自家特意留下来的上好牛肉。 看着如今其乐融融的场景，恐怕不会有人想到，1年前，笑容满面的阿升是焦虑满格的医院常客，而他对面身强力壮的父亲则是那个被宣判了癌症的病人。 今年过年，阿升28岁，也是他刚出世不久的儿子第一次过春节。刚当上父亲半年的他笑着说，相比当儿子，自己还没有太多当父亲的实感。但无论是父是子，经过这一年多，他早已具备了远超同龄人的成熟与担当。 回想起去年此时，他顾不上工作，甚至顾不上休息，为了父亲的手术而不断奔波于上海和家乡之间，那种疲惫与焦虑感让他至今仍心有余悸。 如今他的父亲已从癌症的阴影中走出，而他也终于可以放下心中的包袱，将这一年多来带父亲寻医问药的艰辛娓娓道来。此时阿升侃侃而谈的语气中带着一种风浪过后的平静，同时，他谈论疾病与治疗时的专业与对细节的熟练程度则会给人一种医疗工作者的错觉，让人忘了他其实做着与之毫不相干的外贸工作。 1 一次“幸运”的“感冒” “是怎么发现肺癌的呢？”这个必答问题背后总能引出故事。 2021年十月份，54岁一向健朗的父亲突然发烧了。 “一开始，我们都以为是普通感冒，就带我爸去社区诊所挂了点滴。但奇怪的是，每次挂水完了确实退烧了，但一到晚上就又开始发烧，而且还有很严重的盗汗。” 一周的反复让阿升意识到，这可能并不是一般的感冒，于是去当地医院为父亲做了CT检查。 果然，反复发烧是因为肺炎。但更坏的消息是，CT显示肺部有实性结节，医生推断为肿瘤或肺结核。随后活检结果证实了这一猜测。父亲所患的是肺鳞癌。 这个结果，对阿升来说简直是晴天霹雳，他没想到，一向身体健朗且年纪并不算大的父亲竟确诊了癌症。 但如今理性回望，他深刻觉得这算是一次“幸运”的“感冒”。 “我爸平时的身体特别好。所以这次感觉真是祖宗保佑吧，他正好发烧了，我正好又关心上了这件事，所以及早检查出来了。兴许当时过两天他肺炎下去就真的不知道了。那未来再发现，后果可能不堪设想。” 2 初识免疫新辅助 阿升随后将父亲转到了当地最大的三甲医院，拿到了中央型肺鳞癌的诊断。他并不敢告诉父亲实情，决定先瞒着父亲与医生沟通治疗方案。 幸运的是，父亲发现得早，分期是2B期，有手术根治机会；然而肿瘤靠近中央动脉，手术危险性很高，当地医生建议先用化疗+免疫的方案进行术前新辅助治疗，然后再行手术。 通俗地说，新辅助治疗就是在手术前进行的抗肿瘤治疗，以缩小肿瘤降低分期，在更有利的时机再进行手术切除。以往的新辅助治疗手段主要是化疗，近年来，免疫治疗也是临床研究的重点。 初次听到这个名词，阿升一脸茫然，但又隐约感觉到，“新辅助治疗”也许就是能挽救他父亲生命的希望所在。就在这时，受他委托的亲戚也联系到了上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任成兴华医生。阿升决定第二天就开车带父亲奔赴上海，由此开启了多次往返上海的求医路。 成兴华医生 上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任 “这名患者具有手术指征，而且相对比较年轻，也没有明确的手术禁忌症，是适合手术的病人。但在国际上，这类患者会通常建议先做新辅助治疗。”成兴华说。 他介绍道，过去新辅助治疗手段主要是新辅助化疗。但是从经验来看，新辅助化疗的作用并不是特别明显。所以很多局部晚期的病人可能就选择了直接手术治疗。但是直接手术的治疗效果往往并不理想，不仅手术难度大，复发的风险也会比较高。 恰巧，成兴华所在科室在国内参与了全球首个新辅助免疫治疗大型临床研究，且当时已公布了初步结果，在国际上也引起了重大反响。成兴华回忆，研究中有不少类似患者，经过免疫联合化疗的新辅助治疗后，不但在手术中实现肿瘤完整切除，而且总体的药物治疗反应非常好，术后很多病人都获得了非常满意的无复发生存的状态。 […]
肺腺癌和肺鳞癌是截然不同的两种亚型，尤其体现在两者对治疗药物的敏感性上： ● 化疗时代，腺癌对培美曲塞敏感，鳞癌则适合紫杉醇等其他药物； ● 靶向治疗时代，腺癌迎来了一大堆驱动突变和针对性的靶向药，EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，RET，KRAS，HER2，NTRK，NRG1及其对应的几十个靶向药，鳞癌中有靶向药可用的驱动基因突变率总和不超过10%，甚至低于5%； ● 免疫治疗时代，鳞癌似乎扳回一局，同等条件下，肺鳞癌似乎比肺腺癌对PD-1抗体更敏感，不过两者的差异并没有那么大…… 不过，说起肺鳞癌的靶向治疗，除了低频出现的BRAF、NTRK以及磕磕绊绊上市的KRAS抑制剂，事实上还有一类高频的驱动突变，那就是KEAP1/NRF2信号通路相关突变。 KEAP1/NRF2信号通路主要的作用是给癌细胞抗氧化和解毒用的。该信号通路在癌细胞中一旦发生了突变，功能得到了异常增强，就可以让癌细胞变得“百毒不侵”，表现为对化疗、放疗、靶向治疗甚至是免疫治疗都耐药，从而让这类患者变得异常难治，生存期极短。 而且，这类突变并不少见，众多研究提示，该信号通路突变在肺鳞癌中的阳性率为三分之一左右。 而论证携带KEAP1/NRF2突变的肺癌患者对化疗、靶向治疗和免疫治疗都抵抗的数据，可谓已经有一箩筐了。 比如一项包含1256名肺癌患者、来自纽约斯隆凯特琳癌症中心的回顾性研究就显示，携带KEAP1/NRF2突变的患者，不管EGFR、ALK等其他突变情况如何，相比于野生型对照组，其总生存期均大幅度缩短，甚至腰斩，其死亡风险上升64%。 不过，魔高一尺道高一丈。KEAP1/NRF2信号通路的下游就是鼎鼎大名的mTOR，截至目前，已经有诸如依维莫司等多款mTOR抑制剂上市，只是应用于肺鳞癌所需的剂量太大，副作用无法耐受。 近期，一款改良以后的mTOR1/2特异性抑制剂Sapanisertib，获得美国FDA的认可，被授予了“评审快速通道”资格，如果后续的更大规模临床试验获得成功，有望上市用于治疗晚期KEAP1/NRF2突变的肺鳞癌。 目前，该药物已经公布的早期临床试验数据显示：Sapanisertib治疗11例其它治疗（包括PD-1抗体联合化疗）均失败的晚期难治性肺鳞癌患者，客观有效率为27%，中位无疾病进展生存期为8.9个月（既往的历史数据为3个月左右）。目前探索Sapanisertib用于一线PD-1抗体联合化疗失败的晚期NRF2突变的肺鳞癌II期临床试验，正在全球招募合适的受试者。 事实上，Sapanisertib是一款已经研发了十来年的老药了。早在2年前，其跨癌种的I期临床就已经公开发表。116人参加了多个剂量组的剂量爬坡试验，同时82人参与了剂量拓展组的初步疗效探索：1名晚期肾癌患者肿瘤完全消失，7名肾癌患者肿瘤明显缩小，1名类癌和子宫内膜癌患者肿瘤明显缩小。在各大癌种里的临床获益率大约在30%上下，下表列出了详细的数据： 此后，该药物主要在肾癌和乳腺癌中开展了一系列的大规模临床试验。其中，在激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，表现不俗。 一项118名依维莫司治疗耐药后晚期乳腺癌参加的II期临床试验显示： ● 假如患者在接受依维莫司治疗过程中曾经获益，那么依维莫司耐药后接受包含Sapanisertib的联合治疗，获益率为45%； ● 假如患者对依维莫司就是抵抗的，毫无获益，后续接受包含Sapanisertib的联合治疗，获益率也偏低，大约是23%。 临床中患者主要的不良反应是恶心、乏力、腹泻、高血糖和皮疹——总体而言，副作用还算可控。 综上所述，Sapanisertib是一款新型的mTOR1/2抑制剂，目前正在包括肺鳞癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌等多种难治性实体瘤中开展临床试验，期待更多阳性的结果。 参考文献： [1]. Mutations in the KEAP1-NFE2L2 Pathway Define a Molecular Subset of Rapidly Progressing Lung Adenocarcinoma. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.07.003 [2]. https://www2.onclive.com/view/sapanisertib-gets-fda-fast-track-status-for-pretreated-nrf2-mutated-squamous-nsclc [3]. Phase 1 study of mTORC1/2 inhibitor sapanisertib (TAK-228) in advanced […]
以上语音来自咚咚肿瘤科APP用户晓东的讲述，为方便大家阅读，我们整理了他的抗癌记录，经本人授权后发布： 从2017年7月至今，父亲确诊肺鳞癌已经四年多了，治疗中走过的每一步都深深地镌刻在我的脑海里，难以忘却。 父亲确诊肺鳞癌，化疗+手术控制病情 父亲是个老烟枪，一天三包烟埋下了祸根。因为烟抽得凶，父亲总是咳嗽，也不当回事。 直到2017年6月底，他感觉咳嗽加重了，吃药也不见好转，拍了个胸片发现肺部有阴影占位。我赶紧约了北京胸科医院肿瘤内科的专家号，拿着胸片就去了。主任看片后说凭经验就不是好东西，让住院检查。CT结果显示右下叶肿块5.1*4.3cm，考虑肺癌。 父亲看到报告就愣了一下，什么话也没有说。从医院回家的路上，车里放着徐佳莹的歌《我好想你》《突然好想你》。我想到父亲的病，真的怕他很快就会离开我们，眼泪止不住的往下流，还要极力遮掩，生怕坐在副驾的父亲看到…… 3天后住院，病理确诊肺鳞癌Ⅲa期，基因检测无突变。这时我们家庭内部出现了意见分歧：哥嫂主张趁父亲身体还好，不如用治疗的钱带父亲四处游玩，了一桩心愿，也免得人遭罪；我跟母亲则坚持尽全力积极治疗，希望为父亲多争取一些时日。 2017-8-28出院记录 最后，我们听从主治医生建议，先化疗两次再评估是否可以手术。化疗期间，父亲除了掉发没有其他副作用。9月做了开胸手术，术后恢复得还算好，继续化疗4个周期。我们父子俩都爱钓鱼，父亲就算再萎靡不振，一听钓鱼整个人就精神了，所以治疗间歇还带他去北戴河钓了几次鱼。 肿瘤复发后入组，用PD-1后肿瘤持续缩小 2018年8月中旬，父亲咳嗽加重并带有血丝，我赶紧联系医院复查，结果右下肺门处肿瘤复发，医生建议同步放化疗。我担心父亲身体承受不了，想尝试下免疫治疗，于是就先办了出院。 自父亲生病后，茫然无措的我整天在网上浏览各个癌症论坛、APP，最终停留在咚咚肿瘤科。在咚咚能看到最前沿的临床方案和国内外新药的临床试验信息，也结识了很多谈得来的病友，互相交流治疗方案，分享经验教训。 经过咚咚病友推荐，我去中国医学科学院肿瘤医院找到了王书航医生，她看了父亲的病历资料后，推荐我们参加百济的免疫一线治疗的临床试验（替雷利珠单抗）。入组过程也相当坎坷，在王医生的热心帮助下最终得以顺利入组，真的非常感激。 一开始入组到化疗组，两期化疗后肿瘤不但没有缩小，反而各种副作用接踵而来：升白针、升红针、止痛药和护肝药全都用上了，腿痛得无法走路，几乎天天在家卧床。后两次化疗都是推着轮椅去的医院，四次化疗结束后，影像评估进展4*2.6cm。我心里懊悔极了，因为我的坚持让父亲遭了这么大的罪，我开始怀疑，让父亲入组临床是不是错了？ 2019年1月底，父亲的情况依旧没有好转，跟项目医生充分交流后，我们申请交叉到替雷利珠单抗单药组进行免疫治疗。2月27日，第一次使用替雷利珠单抗治疗，用药后无明显副作用，三次用药后，增强CT显示肿瘤明显缩小到3.1*2.1cm，六次用药后肿瘤缩小到2.1*1.2cm，用到九次后，肿瘤就保持稳定没变化了。 第一次输注替雷利珠单抗 2019-6-26 CT报告 2020年1月，新冠疫情爆发，医院全部停诊，导致无法按时用药，我们都很担心肿瘤会卷土重来。好在PD-1的拖尾效应开始显现出来，停药3个月后，CT复查依旧稳定。 12月，北京再次出现疫情治疗中断，复查发现左肺上叶有一个小结节缓慢增大，考虑转移。项目医生说可能是受前几次停药影响，建议继续用药观察。4月份复查，肿瘤基本稳定无进展。 到今年9月1日，父亲已经免疫单药用药40次，肿瘤仍然处于持续缓解状态。父亲目前身体情况不错，没有明显的副作用，新长出来的头发明显比以前黑了很多。父亲最爱钓鱼，每周至少去三次，生活也能自理，每天早上自己骑自行车去市场买菜做饭，还能帮我接送孩子。希望这样的好日子能一直长久下去。 钓鱼、旅游，父亲现在的生活很惬意 陪伴父亲抗癌的这四年，我也有两个经验心得分享给其他病友和家属，一是积极治疗，不要轻易放弃；二是正确看待临床试验，如果有合适的项目可以提前、免费用到国内外最新的肿瘤药物，不仅能控制病情进展，还可以减轻经济负担，对患者及家庭来说都是有益无害的。 拓展阅读： 替雷利珠单抗（商品名：百泽安）已于今年1月获得NMPA批准，用于晚期肺鳞癌的一线治疗，成为首个获批一线治疗晚期肺鳞癌的国产PD-1。 替雷利珠单抗已纳入2020年版医保目录，支付范围限于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗；PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。 据悉，替雷利珠单抗已纳入2021版国家医保药品目录初审名单。今年替雷利珠单抗在国内新增了晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、非鳞状NSCLC、肝细胞癌3个适应证。如顺利进入医保，替雷利珠单抗的价格有望大幅降低。随着药物可及性的提高，未来会有更多的肿瘤患者从中获益，走出阴霾、重获新生。
要点速递: ● 替雷利珠单抗为唯一获批肺鳞癌适应症且有中国患者大样本三期临床研究验证的PD-1单抗，其一线治疗肺鳞癌的三期临床研究RATIONALE 307研究数据荣登国际权威医学期刊JAMA Oncology，中国智造再次闪耀全球； ● 相比于单独化疗，替雷利珠单抗+化疗方案能够显著提升肺鳞癌患者一线治疗的有效率至75%，降低52%的患者疾病进展风险； ● 进医保后，替雷利珠单抗价格降至2180元/支（100mg），国际品质，亲民价格。 JAMA Oncology原文截图 研究背景——晚期肺鳞癌生存改善迫在眉睫，免疫治疗开启全新治疗时代 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌的高发病率和死亡率给社会、经济带来沉重负担。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%～85%，肺鳞癌是其独特的组织学亚型，约占NSCLC的30%。肺鳞癌以中央型多见，容易累及大血管，与腺癌相比，晚期肺鳞癌患者的预后更差，有效的全身治疗成为改善晚期肺鳞癌患者预后的主要手段和希望。 近20年来，相较于非鳞NSCLC，鳞癌的治疗进展缓慢，驱动基因突变在鳞癌的发生率仅约为5%（腺癌约为68.3%）。有效驱动基因靶点的缺乏使肺鳞癌靶向治疗研究举步维艰。在免疫治疗探索成功以前，晚期肺鳞癌的全身治疗以含铂化疗为主，方案的选择和疗效均极其有限，总体预后差，临床治疗需求亟待满足。 KEYNOTE-407研究奠定了免疫治疗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗的地位。基于此研究，NCCN、ESMO及CSCO等国内外权威指南自2019年起就已将PD-1单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇作为晚期肺鳞癌一线治疗推荐。然而，国内可用的免疫治疗药物种类及可及性均十分有限，远不能满足临床需求，亟需中国研究探索更多疗效和可及性兼备的免疫治疗药物。RATIONALE 307研究的阳性结果使替雷利珠单抗联合紫杉醇类药物/卡铂方案顺利获批为肺鳞癌的标准一线治疗，亦为该药走向世界、服务于全球患者奠定了坚实的基础。 值得强调的是，相较于KEYNOTE-407研究仅纳入Ⅳ期患者，RATIONALE 307研究同时入组了不适合根治性手术或放疗的ⅢB期患者人群，不仅为晚期肺鳞癌的免疫治疗增添了中国的数据，亦为不能接受根治性手术或放疗的ⅢB患者的免疫治疗提供了高级别的循证医学证据。 研究结果——以优秀循证医学证据，给予肺鳞癌患者更多治疗希望 研究设计： 患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层（< 1%、1-49%及≥50%）。RATIONALE 307研究是在我国国内46家研究中心开展的多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期（ⅢB/Ⅳ期）鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究在2018年7月至2019年6月期间共筛选了360例鳞状NSCLC患者，以1:1:1比例随机分配进入替雷利珠单抗（200 mg，D1）+紫杉醇（175 mg/m2，D1）+卡铂（AUC 5，D1）（Arm A，简称替雷利珠单抗联合紫杉组）、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇（100 mg/m2，D1/D8/D15）+卡铂（Arm B，简称替雷利珠单抗联合白紫组）、紫杉醇+卡铂组（Arm C，简称单纯化疗组）。患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层（< 1%、1-49%及≥50%）。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS IRC）。次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的无进展生存期（PFS INV）、IRC评估的客观缓解率（ORR）、IRC评估的缓解持续时间（DoR），以及不良事件发生率和严重程度（AEs）。 RATIONALE 307研究设计 研究结果： 截至2019年12月，中位研究随访8.6个月，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组各有63例（52.5%）、66例（55.5%）患者仍在治疗中，单纯化疗组有54例患者（44.6%）交叉接受替雷利珠单抗单药治疗；替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组患者替雷利珠单抗中位治疗周期数均为10周期（范围分别为1-20周期和1-19周期）；替雷利珠单抗联合紫杉组、替雷利珠单抗联合白紫组和单纯化疗组化疗的中位治疗周期分别为4.5周期、4周期和4周期。 替雷利珠单抗联合化疗显著改善了晚期鳞状NSCLC患者的PFS 相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组在主要终点PFS上均显著延长[7.6个月对5.5个月，风险比（HR）=0.52，P<0.001；7.6个月对5.5个月，HR=0.48，P<0.001]，分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%。 三组PFS数据 ⅢB期与Ⅳ期的肺鳞癌患者PFS均显著获益 RATIONALE 307研究是首个将不适合根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者纳入PD-1单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究之一，并且研究中ⅢB期和Ⅳ期的患者均被随机分配接受联合治疗或单纯化疗，亚组分析结果显示： ⅢB期亚组的mPFS分别为9.8个月（替雷利珠单抗联合紫杉组），11.0个月（替雷利珠单抗联合白紫组）和5.6个月（单纯化疗组）；相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降59.8%和62.8%。 Ⅳ期亚组的mPFS分别为7.6个月（替雷利珠单抗联合紫杉组），7.4个月（替雷利珠单抗联合白紫组）和5.2个月（单纯化疗组）；相较于单纯化疗组，疾病进展风险分别下降43%和46.3%。 […]
2021年伊始，国内肺鳞癌患者喜迎开年首个好消息，国家药品监督管理局（NMPA）批准百济神州的PD-1单抗替雷利珠单抗（百泽安®）用于联合紫杉醇+卡铂一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。 这是首个中国自主研发的PD-1单抗获批用于肺鳞癌，可谓国药之光，对于新的一年来说更是个“开门红”！ 对于晚期NSCLC患者，系统性药物治疗可说是最后一根救命稻草，尤其对于基因突变率极低的肺鳞癌而言，在无缘靶向药物治疗的情况下，免疫治疗更是最后的救命机会。目前，国内虽有多个PD-1/PD-L1单抗获批上市，但是拥有肺鳞癌一线适应症的仅为进口药物，其数据也主要来源于国外研究的结果。与其不同，替雷利珠单抗本次获批是基于在国内进行的III期临床试验结果，该研究的成功证实了替雷利珠单抗对中国肺鳞癌患者确凿有效，为国内患者奉上了“专属”的PD-1单抗。 01 疗效优越：研究结果闪耀国际舞台，一线治疗改善PFS和ORR 鳞状NSCLC是肺癌常见的一种亚型，与非鳞癌相比，这些患者往往缺乏EGFR、ALK等常见驱动基因的突变，缺乏可针对性治疗的靶向药，因此既往的初始治疗方案多集中在化疗，预后还有待改善。 免疫治疗药物的研发，改变了晚期肺鳞癌患者的治疗现状。此前，基于KEYNOTE-407研究，帕博利珠单抗联合化疗获批用于不限PD-L1表达的晚期肺鳞癌一线治疗。此次，我国自主研发的创新药物替雷利珠单抗紧随其后，成为中国首个获批肺鳞癌一线适应症的国产PD-1单抗。 本次适应症获批是基于RATIONALE 307 III期研究结果。该研究是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫+化疗治疗的III期临床研究，其中期分析结果于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会重磅发布，备受全球专家的瞩目。该研究纳入了IIIB或IV期既往未接受过治疗的鳞状NSCLC患者，随机分为替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂（A组）或替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（B组）或紫杉醇+卡铂（C组）。主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。 RATIONALE307研究设计图 结果显示，相比单纯化疗（C组），替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂（A组）及替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（B组）均显著延长患者无进展生存，均达到7.6个月（C组为5.5个月），显著降低患者的疾病进展风险分别达到48%（A组）及52%（B组）。 此外，RATIONALE 307研究展现了高缓解率的特点，超过70%的患者达到客观缓解（A组：73%，B组：75%），缓解患者比例堪比靶向治疗，更多患者从百泽安治疗中获益，且疗效持续时间也更长久，患者的中位缓解持续时间达到8.2个月（A组）及8.6个月（B组），为单纯化疗组患者的2倍（C组：4.2个月）。 在安全性方面，替雷利珠单抗的患者耐受性良好，不良反应可控。RATIONALE 307研究中A组和C组中因不良反应（AE）导致治疗中断的占比相似，分别为12.5%和15.4%。替雷利珠单抗+化疗最常报道的≥3级AE为血液学相关事件（如中性粒细胞减少），与已知化疗AE一致。因治疗相关AE导致死亡的患者A组有1例（0.8%），C组3例（2.5%），其中无单独归因于替雷利珠单抗的病例。 02 从晚期一线、后线到围手术期，从非小细胞肺癌到小细胞肺癌 除了在晚期肺鳞癌外，替雷利珠单抗在肺癌其他领域也取得了佳绩，且有不少值得期待的研究正在开展中。在2020年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，RATIONALE 304研究以惊艳的结果亮相国际舞台。 该III期研究结果显示，与化疗相比，替雷利珠单抗+化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC患者显著延长了中位PFS，为9.7 vs 7.6个月（HR 0.645，P=0.0044）。此外，在IRC评估的ORR方面，替雷利珠单抗+化疗组达到57%，优于单纯化疗的37%。基于该研究结果，替雷利珠单抗+化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的适应症申请也已经获得NMPA受理，百泽安有望成为首个拿下晚期鳞状及非鳞状NSCLC一线治疗两大肺癌适应症的国内自主研发的PD-1单抗。 除了晚期NSCLC一线，2020年11月17日，百济神州宣布经独立数据监查委员会（DMC）判断，替雷利珠单抗对比多西他赛治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的RATIONALE 303研究中期分析达到总生存期（OS）主要终点。在晚期NSCLC领域，替雷利珠单抗展现硬实力，在一线和二线成功取得阳性结果，成为了目前全球唯一取得NSCLC一线联合化疗及二线单药治疗全人群获益的PD-1/PD-L1药物，可谓“国药之光”！ 另外，对于可手术切除的NSCLC患者，RATIONALE 315研究也正在开展中，以探索替雷利珠单抗新辅助/辅助治疗的疗效。在小细胞肺癌（SCLC）方面，替雷利珠单抗+化疗一线治疗的RATIONALE 312研究也正在开展中。无论是后线、一线或围手术治疗，NSCLC或SCLC，替雷利珠单抗都在全力竞逐、多面发力，有望为更广泛的国内肺癌患者带来新希望。 03 成功“出海” 站上国际品质新高度 近期，替雷利珠单抗好消息不断。2021年1月12日，百济神州宣布与全球制药巨头诺华就其自主研发的抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议，创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录。替雷利珠单抗的“出海”为中国的免疫治疗药物提供了最好的证明：国内自主研发的创新药，品质并不逊色于其他进口药物！有了质量的保障，现在，中国患者或许不需要再纠结到底是选择进口药物还是国内自主研发药物了。 替雷利珠单抗的“出海”，可说是国内免疫药物研发路程上的里程碑式事件，这也是继2019年泽布替尼在美国获得FDA批准上市、实现“零的突破”后，百济神州的本土抗癌新药“出海”的又一重要事件，也是中国制药行业的一剂兴奋剂。 04 三项适应症已获批，价格亲民 除了本次新增适应症外，目前替雷利珠单抗已经在国内获批三线治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，以及PD-L1高表达的含铂化疗失败（包括新辅助或辅助化疗12个月内进展）的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。从2019年12月首个适应症获批上市，至今短短1年时间，共取得三大适应症，不断为更多国内肿瘤患者带来治疗曙光。 更令人欣喜的是，根据最新的医保谈判结果，替雷利珠单抗成功被纳入国家医保目录，在今年3月1日起，使用替雷利珠单抗的患者将正式按照医保支付标准，享用更实惠的价格（具体价格待公布）。 […]
抗癌技术的进步日新月异，是现阶段所有癌症患者和医生最值得庆幸的事。 近几年来，研究者们不断创造出了一系列抗癌“明星药物”。例如，大家熟悉的免疫治疗药物（PD-1及PD-L1抑制剂）、全新靶向药物（针对EGFR、ALK等基因突变），受益于这些药物革命性的疗效，不少癌症患者都通过新药获得了抗癌的“新生”。 事实上，在讨论这些“明星药物”时，还有一个重磅的抗癌药物容易被我们忽略——PARP抑制剂。近几年来，关于PARP抑制剂的一些重磅成果相继公布。 在海外市场，PARP抑制剂一路乘风破浪，尼拉帕利获批用于所有铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，所有新诊断卵巢癌一线维持治疗，以及同源重组修复缺陷患者的后线治疗，凸显其卵巢癌患者全人群治疗的独特优势； 国内同样进展颇多：2019年12月，尼拉帕利获得中国药品监督管理局批准用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗；最近，又有重磅的好消息传来：2020年9月10日，尼拉帕利在国内获批卵巢癌全人群一线含铂化疗后的维持治疗。突破了BRAC基因状态和HRD基因状态的限制，这又是PARP抑制剂在国内迎来的一个重大突破。 如今，多项全能的尼拉帕利不仅在妇科肿瘤领域一路“乘风破浪”，经历了后线治疗到一线治疗，治疗范围从BRCA、HRD突变到全患者人群的高歌猛进，甚至进一步拓展治疗范围，不再仅限于卵巢癌的治疗，向着实体肿瘤的治疗进发了。 在近期召开的顶级学术会议CSCO（中国临床肿瘤学会年会）和ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）上，一项关于PARP抑制剂尼拉帕利的临床研究引起了参会人员的广泛关注。 1 强强联手抗癌组合 带来癌症治疗全新方向 在两个重要会议中，这个重要的临床试验叫做“顺铂联合信迪利单抗及尼拉帕利在晚期实体瘤患者中安全性及疗效的Ib期临床研究”，名字非常复杂，事实上就有2个需要我们了解的重点： ○ 这个临床试验采取的方案，分别由化疗药物（顺铂）+免疫药物（PD-1抑制剂信迪利单抗）+PARP抑制剂（尼拉帕利）构成； ○ 这个研究计划共入组了30例既往经标准治疗失败的晚期实体瘤（肺鳞癌、食管鳞癌、宫颈鳞癌、小细胞肺癌及卵巢癌）患者。“经标准治疗失败”的患者，说白了就是多线治疗后“走投无路”的癌症患者。 研究团队报告了第一阶段的初步结果。第一阶段共入组9例患者，分为3个剂量组，探索三药联合的安全性及初步疗效。从2019年7月到12月，共入组9例患者，包括6例小细胞肺癌（SCLC）、2例肺鳞癌（LUSC）和1例卵巢癌（OC），此次报告的内容就是基于这9位患者的临床结果而得出的。 疗效情况： 经顺铂联合信迪利单抗及尼拉帕利治疗，3例SCLC患者达到部分缓解；3例患者疾病稳定（2例肺鳞癌，1例卵巢癌）； 也就是说，经过治疗后，这部分多线治疗的癌症患者实现了33.3%的客观缓解率，以及66.7%的疾病控制率。虽然样本量非常小，但是这个结果本身可以说是非常令人满意的的。 而更有意思的是，它展现出了对小细胞肺癌格外特殊的疗效：在9个患者中，经过治疗后出现病情客观缓解的均为小细胞肺癌患者，而这些客观缓解的小细胞肺癌患者中，甚至有一位已经接受过免疫治疗，并已经出现了耐药。（后文将详细介绍这个病例） 疗效如此集中在小细胞肺癌患者身上，并且出现了逆转免疫药物耐药的趋势，这个小规模临床展示出了全新的抗癌思路，值得后续研究者们全力探索。 副作用及推荐剂量： 作为一个IB期临床试验，探索药物联合方案的副作用及推荐剂量是一个重要内容。更何况这次采取的是“化疗+免疫治疗+PARP抑制剂”三者强强联合。这么多抗癌的“重型武器”一块用上，安全性真的能得到保障吗？相信这是患者，也是研究者们最为关注的问题之一。 答案是完全肯定的：这个“三联”的临床方案并没有大规模的严重副作用问题。 经过分析，研究人员发现在最高剂量组（尼拉帕利200mg/天，顺铂60mg/㎡/三周，信迪利单抗200mg/3周）时也并未出现大规模的严重副作用，患者还是很好耐受的。研究者将此剂量作为第二阶段推荐剂量，继续入组更多患者，进一步探索安全性。 2 强强联手的抗癌方案 或为小细胞肺癌的治疗带来全新方向 在临床报告中，研究团队列举了一个小细胞肺癌患者的实际例子。 这张图片是一位64岁的小细胞肺癌患者。参与临床试验前，这位患者接受过顺铂联合依托泊苷一线治疗4个月；PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂二线治疗3个月以及经历过多次局部放疗。 在接受顺铂60mg/m2/每三周，信迪利单抗200mg/三周以及尼拉帕利100mg/每日后，取得了非常惊艳的治疗结果，具体可以参照上面的影像图片（有红色箭头部分不规则圆形的阴影就是肿瘤）。通过这个临床方案的治疗后，绝大部分肿瘤产生了消退，患者达到了部分缓解（PR）的治疗评价。 目前，这个临床试验仍在继续招募患者，咚咚也将持续关注这个充满希望的临床结果，期待它为所有抗癌的患者们提供一份全新的治疗方案。 封面图来源：摄图网
一年一度的ASCO会议，已经接近尾声。会上专家齐聚一堂，分享各药物的临床数据，无论是成功的，还是失败的，想必日后都会为肿瘤的临床治疗带来新的变革。 说到变革，近年来，我国本土药企大有“后浪”之势，不断创新突破、增加研发资产、加快新药研发，正逐步改变着中国肿瘤临床用药外企独大的局面，而这其中的典型之一当属百济神州。作为百济神州在中国上市的第一款自主研发的药物，百泽安®（替雷利珠单抗）在本次ASCO大会上披露了让人眼前一亮的数据。 替雷利珠单抗是一款PD-1抑制剂，本次ASCO公布了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺鳞癌的III期临床研究RATIONALE 307研究的数据： 替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂方案一线治疗晚期肺鳞癌，对比单用化疗方案，疾病进展风险显著下降52%，患者的无进展生存时间（PFS）显著延长到7.6个月（化疗组：5.5个月），客观缓解率（ORR）提高到74.8%（化疗组：49.6%）。 这是肺鳞癌免疫治疗首个成功的针对中国人群的大型三期注册临床研究，这对中国的肺鳞癌治疗是具有变革意义的。基于该研究，国家药品监督管理局已经受理了百泽安®联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌的新适应症上市申请，适应症获批可期。（详细临床数据参考：肺鳞癌迎来新选择！国产PD-1替雷利珠单抗获批肺鳞癌适应症在即） 本篇同时分享一例307研究中的患者MDT（多学科会诊）案例，希望可以给大家带来更多感性的认识和体会。 案例讨论 ● 患者基本资料 患者，67岁，男性，既往有高血压，II型糖尿病病史，有重度吸烟史。 ● 治疗经历 2017年9月，患者确诊肺癌，在外院行右肺上叶切除+纵膈淋巴结清扫术和GP方案辅助化疗。术后病理显示为，右肺中分化鳞癌。分期为pT1N1。治疗后无病生存期（DFS）为 11月以上。 2020年3月，患者肿瘤复发，入中国医学科学院肿瘤医院治疗。检查结果显示，右肺上叶中分化鳞癌术后pT1N1M0 IIA期-复发转移IIIB期，双锁骨上、纵隔淋巴结转移；其他双肺胸膜下结节性质、腹腔、腹膜后小淋巴结性质、右侧肾上腺结节性质待定；高血压病 3级；II型糖尿病。 2018.10.11至2018.12.28，替雷利珠单抗200mg d1+紫杉醇175mg/m^2 d1+卡铂AUC=5 d1 Q21d，化疗4周期。 2019.1.18至2020.1.8 替雷利珠单抗200mg d1 Q21d 维持治疗17周期。 最佳疗效达到部分缓解PR，两个周期治疗以后，锁骨上纵膈淋巴结明显缩小，肺内小结节基本无变化。 左：治疗前；右：治疗后2周 受疫情影响，患者未按期行第18、19周期用药。 2020.2.27新冠肺炎筛查，胸部CT后综合评效PD，PFS 16个月以上；治疗过程中患者无免疫相关不良反应，无重要脏器转移。继续进行进展后期性继续用药，再次病变进展（PD），患者出组。 治疗体会 肺鳞癌患者约占非小细胞肺癌（NSCLC）的25%，因缺乏有效的驱动基因突变，没有合适的靶向药。很多患者在检查出肺癌时，已经是晚期，无法接受手术或局部治疗，化疗是常规的一线系统治疗方案，而标准的含铂化疗方案疗效有限，急需破局。直到免疫治疗的出现，才为晚期肺鳞癌患者带来了全新的希望。 从非小细胞肺癌晚期患者全程管理的角度来看，替雷利珠单抗联合紫杉、卡铂对于术后复发转移的一线治疗，给该患者带来了16个月的PFS，是非常不错的。 这个病例也引申出另一个临床医生非常关注的问题：受疫情影响，患者未按期行第18、19周期用药，之后不幸出现PD，那么是否是因为PD-1治疗间断出现的PD？PD-1治疗是否可以间断？PD-1治疗是否可以提前停药？ 该病例分享于由中华医学会肿瘤学分会等多家国内权威机构组建成立的【中华肺癌学院】主办的“泽安之道MDT圆桌会”，本次圆桌会议由中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授担任主席。无独有偶，在王洁教授担任主席的另一场专家研讨会上，专家们也对这个问题进行了分享。专家们认为，一般来讲，间断用药尽量避免，因为目前暂没有临床数据支持。就目前来说，停药一般就三类情况：一类是，一部分患者能够从免疫治疗中长期获益，免疫治疗用到两年，可以考虑停药。第二类，疾病进展，免疫治疗已经产生耐药，需要停药。第三类，免疫治疗副作用太大，病人耐受不了，需要停药。这是目前临床实践中得到的三个停药标准。 未来可期 “泽安之道MDT圆桌会”上，专家也对其独特的药物结构设计进行了细致的讲解。专家表示，替雷利珠单抗之所以有如此后发制人的实力，原因在于，其Fc段进行了基因工程修饰，降低ADCP效应，减少T细胞消耗，提高药物疗效。同时，替雷利珠单抗抗肿瘤活性较强、药效持续较长，或可给患者带来潜在获益。 实践出真知，具体的抗肿瘤效果如何，还得用事实说话，百泽安®从获批霍奇金淋巴瘤之后，短短半年不到，即斩获尿路上皮癌适应症，又得到了肺鳞癌适应症申请的受理。另外，替雷利珠单抗正在广泛布局国内高发实体肿瘤适应症，后续适应症获批必定“井喷”。 在中国肿瘤治疗史上，创新不断突破瓶颈，创新带来更多的新希望。我们已进入免疫治疗新时代，拓宽了抗癌道路，肺鳞癌患者也因此又一次迎来新春天。其实不管是化疗药、靶向药、免疫药都是肿瘤医生手里的利器，对于患者而言，获得实际效益才是王道，合理的安排顺序和进行组合，让更多的患者获益，才是重要目标。 目前，替雷利珠单抗已在国内商业上市，慈善援助计划与在售药房信息可参考文章：百济PD-1援助方案确定！两种方案，年治疗费最低约10.69万 如希望了解更多内容，可扫描二维码进入“为您千方百济”专区，观看会议全程及更多精彩内容。 扫描二维码进入“为您千方百济”专区
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