免疫治疗

今天，我们来说说近年来免疫治疗中最火热的疗法之一，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。 正常人体内的癌细胞可以被及时清理，而癌症患者体内的癌细胞却“四处豪横”，把正常细胞的空间和营养“据为己有”。CAR-T细胞疗法简单来讲，通过特殊的基因工程手段体外修饰改造后使T细胞“全副武装”，接着这部分细胞回输到患者体内，实现识别、杀死癌细胞的治疗效应。 CAR-T细胞这一创新型免疫治疗已被证实在血液系统恶性肿瘤取得显著疗效，而实体瘤一直是横亘在CAR-T细胞疗法面前的一大阻碍。 日前，顶级医学期刊nature medicine发布了CAR-T之父Carl June最新研究，也是首个CAR-T治疗实体瘤临床研究结果。这一研究也为大家带来了久违的好消息：CAR-T细胞疗法治疗实体瘤不再是停留在理论与展望层面的事情，而是实实在在地进入了前列腺癌治疗的Ⅰ期临床研究，并且证实了抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）这一实体瘤是安全可行的。 研究发表截图 01 新的探索仍在继续 转战实体瘤，CAR-T细胞疗法做了哪些努力？ 在一些小型研究和个案报道中，CAR-T细胞疗法在包括间皮瘤、肉瘤、胃癌和胰腺癌等在内的肿瘤中显示出了有希望的疗效。 2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队齐长松博士报告了一项CLDN18.2靶向CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤患者的研究。结果显示，该疗法在难治性CLDN18.2+消化系统肿瘤患者中显示出可接受的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性。 这无疑给攻坚实体瘤起到了鼓舞作用。但，过去并没有一项研究表明，CAR-T细胞疗法能够像在血液系统恶性肿瘤中那样，给实体瘤治疗带来变革性的影响。 尽管实体瘤治疗久攻不下，新的努力和探索却从未止步。既往研究人员发现，PSMA在mCRPC中高度表达，是一种有希望用于免疫治疗的肿瘤相关抗原。然而，CAR-T细胞疗法付诸mCRPC的治疗还面临着免疫异质性肿瘤微环境（TME）的挑战。mCRPC中TME以转化生长因子-β（TGF-β）水平显著升高为特点，可能限制工程化T细胞的治疗潜力。 nature medicine发表的研究带来了振奋人心的结果。研究团队开发的这款 CAR-T 疗法，以PSMA为靶点，同时对CAR-T进行了优化设计，以表达 TGFβRDN，从而通过阻断TGF-β信号转导以增强患者的抗肿瘤免疫。 这项临床研究纳入了18名mCRPC患者，其中13名接受了4个剂量水平的治疗。主要研究终点是安全性和可行性，次要研究终点包括CAR-T细胞分布、生物活性和疾病反应。 研究报告了以下几项重要结果： 该抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤是安全可行的。 在至少1名患者中观察到相当大的疗效，并在另外3名患者的冷肿瘤微环境中观察到额外的治疗活性。而且，抗TGF-β CAR-T细胞减少了肿瘤中的TGF-β信号转导。 13名患者中有5例发生≥2级CRS，有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降≥30%。 比较遗憾的是，其中1名患者出现大量克隆CAR-T细胞扩增、前列腺特异性抗原（PSA）下降>98%，并在之后死于败血症引起的器官衰竭。   与治疗相关的严重不良事件（AE）的总结 02 CAR-T进军实体瘤，曾经道路坎坷 我们看到了CAR-T细胞疗法治疗实体瘤取得的重大突破，但举步维艰的过去同样值得铭记和反思。   2021年6月初的突发事件便给CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域点燃的希望之火泼了一盆凉水。2例接受靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA) CAR-T细胞疗法的患者，出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）而致研究折戟。在治疗的一开始，CAR-T细胞疗法已经显示出了出乎意料的疗效，在短短几天内，受试者的前列腺特异性抗原（PSA）大幅下降。 Endpoints News新闻截图 研究人员观察到的ICANS与细胞因子风暴有点类似，一大典型变化是，患者会出现细胞因子升高。尽管ICANS的发生率通常低于细胞因子释放综合征（CRS），但据相关报道，仍有多达一半接受CAR-T细胞疗法的血液系统恶性肿瘤患者会发生ICANS。加之人们对ICANS的确切潜在病理生理机制知之甚少，处理严重患者十分棘手。 2021年7月，《柳叶刀-肿瘤学》发表的《CAR-T细胞疗法用于实体瘤》的社论对该疗法拓宽治疗实体瘤的探索所遭遇的重重阻碍做了一番阐述。 社论发表截图 这份社论指出：实体瘤分子复杂性的增加和良好抗原靶点的缺乏成为CAR-T细胞疗法开发的巨大障碍，其中最困难的是理想靶抗原的识别。其措辞恳切，认为CAR-T细胞疗法未来发展道阻且长，同时也为研究方向指了明路。 在癌症这场与生命的较量中，没有一种细胞能完全做到 “独善其身”。与血液系统肿瘤通常表达一种单一的、特定的肿瘤相关抗原不同，实体瘤具有具有显著的抗原异质性。而且，一部分与实体瘤相关的抗原同样在健康细胞上表达，增加了脱靶不良事件的风险。尽管CAR-T细胞疗法应用的特殊基因改造技术可以帮助规避这种风险，但并不是万无一失的解决方案。 显然，本次nature medicine发表的这项研究在实体瘤治疗领域具有里程碑式的意义。   癌症治疗发生历史性变革，免疫治疗可以说是一位“大功臣”，但是，前列腺癌患者却未能从中受益。这次发表的临床研究结果证实了靶向PSMA的抗TGF-β的CAR-T细胞疗法的可行性和安全性，给了CAR-T细胞疗法攻坚前列腺癌等实体瘤继续走下去的动力。   同时，这项研究为CAR-T细胞疗法治疗mCRPC患者的下一个临床研究设计提供了依据。研究人员指出：“未来的研究应寻求提高临床疗效的途径，同时纳入增强的毒性缓解策略，以改善治疗窗口。”   03 前列腺癌临床实践的 CAR-T“风暴”已然掀起 说完研究本身，医学界肿瘤频道特邀上海市第十人民医院泌尿外科杨斌教授来谈谈CAR-T细胞疗法如何更“接地气”地影响前列腺癌治疗的临床实践。   […]

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，且发病率逐年升高。其中，雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性的三阴性乳腺癌恶性程度较高，患者生存预后较差，易出现早期复发和转移，且内分泌治疗和抗HER2靶向治疗无效，目前尚缺乏有效的针对性治疗策略，素有最“恶”乳腺癌之称。 近年来，免疫治疗对三阴性乳腺癌取得成功，不过相当一部分患者原发耐药、继发耐药或免疫逃逸。各国科学家从人体本身的角度对免疫治疗进行研究，尝试通过调控肿瘤细胞和免疫细胞来提高免疫治疗效果，但大家忽视了一个重要的角色——共生细菌。 人体中生活着大量的细菌，在正常情况下，这些细菌与人体共生，并对于维持人体健康发挥着重要作用，这类细菌也被称作共生细菌。研究表明，人体乳腺组织中也存在着共生细菌群。 无论是正常乳腺组织还是患有乳腺癌的乳腺组织，这类共生菌群都是细胞微环境的重要组成部分。那么在肿瘤细胞与免疫细胞战斗的战场上，共生菌群这支神秘的部队究竟是“敌”是“友”，是否在抗击肿瘤中发挥了作用？ 2022年3月11日，《细胞》旗下《细胞代谢》在线发表复旦大学附属肿瘤团队的研究报告，探讨了细菌代谢产物对三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫的影响及其具体机制。 01 友“菌”来啦！共战最“恶”乳腺癌 该研究对复旦大学附属肿瘤医院360例三阴性乳腺癌患者的转录组学、代谢组学、微生物组学进行全面深入分析，发现梭菌相关代谢产物氧化三甲胺（TMAO）富含于免疫微环境被激活的肿瘤。免疫治疗对血浆氧化三甲胺含量较高患者的效果显著较好。 氧化三甲胺是三甲胺的氧化产物，而三甲胺是胆碱的代谢产物。新鲜的奶类、肉类、豆类、蛋类、鱼类等食物富含胆碱，胆碱被人体吸收后，首先被梭菌等微生物分解代谢为三甲胺，随后三甲胺在肝脏的三甲胺氧化酶作用下被氧化为无臭味的氧化三甲胺。随着食物变质，氧化三甲胺又分解为三甲胺。 为了进一步探究TMAO能否调节三阴性乳腺癌肿瘤微环境并激活抗肿瘤免疫，研究者基于小鼠动物模型开展相关实验。通过体内实验证实，上调瘤内TMAO水平可以通过增加瘤内微环境中CD8+ T细胞的浸润，激活CD8+ T细胞的功能并有效抑制三阴性乳腺癌的生长。机制探索发现，TMAO诱导乳腺癌细胞发生由GSDME介导的焦亡，向微环境内释放大量炎性因子，从而增加微环境中CD8+ T细胞的浸润，并激活CD8+ T细胞发挥抗肿瘤功能。研究同时发现，TMAO诱导的肿瘤细胞焦亡与内质网应激密切相关。TMAO通过活化PERK蛋白，进一步切割GSMDE的上游蛋白caspase-3诱导肿瘤细胞发生焦亡。 在临床转化研究方面，研究者结合三阴性乳腺癌免疫治疗队列开展转化性研究。研究者发现，高血浆TMAO水平的患者对免疫治疗反应性更好，且小鼠体内实验同时证实提高血浆TMAO水平可以有效抑制小鼠肿瘤的生长。为了探究临床可及的治疗方案，研究者通过给小鼠喂食TMAO前体代谢产物胆碱提高血浆TMAO和瘤内水平，并且证实补充胆碱摄入可以激活三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫，提高免疫治疗疗效。因此，补充胆碱摄入可以作为提高三阴性乳腺癌免疫治疗疗效的临床潜在治疗策略。 02 总结 因此，该研究结果揭示了微生物通过代谢产物对抗肿瘤免疫的影响机制，并且表明细菌代谢产物氧化三甲胺或其前体胆碱可能成为新的治疗策略，可促进免疫治疗对三阴性乳腺癌的效果。富含胆碱的新鲜的奶类、肉类、豆类、蛋类、鱼类等食物，今晚就吃起来吧~

早用早好是免疫治疗的一个显著特点。趁着癌症患者的身体状况较好，免疫力较强的时候及时应用免疫治疗药物，可以更有效调动患者的免疫力，战胜癌症。 不过依然会有人因为种种原因，把免疫治疗当做最后一根救命稻草，甚至到病情十分危重，濒临死亡时才用上免疫治疗。免疫治疗在这些人中的治疗效果是怎样的呢？ 近日，佛罗里达大学的Matthew D. Bloom等人分析了佛罗里达大学健康癌症中心和附属医院中，在去世前30天内接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的97位患者，其中40%的患者仅接受了一剂ICI治疗。 面对癌症，不少患者会有这样的担心：我做化疗，会不会反而死得更快？虽然说积极化疗对绝大部分癌症患者是利大于弊的，但如果不顾患者的身体状况，一味进行化疗，那确实有可能导致患者死得更快。 特别是疾病发展到了终末期，身体状况很差的患者，在化疗中更容易出现比较严重的副作用，不但无法挽救生命，还会导致生活质量降低，甚至生存期缩短。因此ASCO将减少生命最后阶段化疗的使用作为一个指标纳入了其优质肿瘤学实践计划[2]，近些年来在癌症患者生命最后30天中的化疗使用量一直在稳步下降[3]。 不过ICI的诞生打断了这种趋势。随着免疫治疗的获批，转移性尿路上皮癌患者在生命最后60天内开始的系统性治疗数量，在2015到2017的两年间翻了一倍[4]，黑色素瘤和非小细胞肺癌患者也有类似趋势。 在生命最后阶段使用ICI的效果是怎样的呢？Bloom等人分析了2015年4月1日~2019年4月1日的4年间，在佛罗里达大学健康癌症中心及其附属医院中就诊，并在死亡前30天内使用过ICI的97位患者的数据。 这些患者所患癌种包括非小细胞肺癌（34人）、头颈癌（17人）、胃肠道癌（15人）、黑色素瘤（12人）和其它癌症（19人），93%是IV期肿瘤，25%有脑转移，使用的ICI种类包括K药、O药和T药。除了最后的ICI治疗之外，23%的患者先前没有接受过任何治疗，40%的患者先前接受过一轮其它治疗，36%的患者先前接受过两轮或更多轮次的治疗。 在治疗目的上，94%的患者都是把最后的ICI治疗作为缓解症状的一个手段。但也有5位患者希望能治愈自己的癌症，其中4人都接受过其它治疗。 在纳入研究的4年时间里，生命最后阶段使用ICI的患者逐年增多。全部97位患者按时间划分，9人属于第一年，20人属于第二年，第三年有28人，第四年占40人。 但统计这些患者的ICI使用情况却发现，他们中位使用ICI的剂次只有2剂，有40%的患者仅使用了1剂ICI。而在使用了2剂或更多剂次ICI的患者中，中位治疗持续时间也只有91天。 40%的患者仅使用了1剂ICI 研究人员还对比了这些患者在第一剂和最后一剂ICI治疗时的ECOG评分。在第一剂ICI时，这些患者的中位ECOG评分是1分，其中20%的评分是0，只有12%的评分是3。而到了最后一剂ICI时，他们的中位ECOG评分是2，只有12%的评分是0，17%的评分是3。 第一剂和最后一剂ICI时患者的ECOG评分 研究人员表示，这97位在生命最后30天内使用过ICI治疗的患者，ECOG评分较差，姑息治疗咨询普遍较晚，临终关怀登记率低，登记时间也较晚。他们虽然使用了大量的医疗资源，但并没有避免死亡，在生命最后阶段的生活质量恐怕也要比那些及时进入临终关怀的患者要差。 免疫治疗并不能成为癌症患者的最后一根救命稻草。 参考文献： [1]. Bloom M D, SakerH, Glisch C, et al. Administration of Immune Checkpoint Inhibitors Near the Endof Life[J]. JCO Oncology Practice, 2022: OP. 21.00689. [2]. Zdenkowski N,Cavenagh J, Ku Y C, et al. Administration of chemotherapy […]

国家癌症中心数据显示，一个人从40岁开始，患癌概率显著上升，活到74岁，累积患癌率21%，活到85岁，累积患癌率36%。 可以说，如果一个人没有因其他原因死亡，那么到头来有三分之一的可能就是：癌症。 人只要一直活着，就一定会得癌 这有多可怕？一家三口加双方父母共7口人，终其一生，7人全都不患癌症的概率是4.4%，双方父母四人，活到74岁全都不患癌症的概率是39%。如果再把亲戚朋友算上，几乎没有多少家庭能躲开癌症。 我们与癌症近在咫尺！所以， 了解癌症很有必要 最大的致癌因素是什么？ ——估计你八成会猜错 了解癌症有哪些渠道？ ——肯定不是商家医院的广告 治疗癌症有哪些方法？ ——大多数人的认知停留在二十年前 大多数人对癌症治疗的印象就是：切除+放疗/化疗。是的，癌症的常规治疗包括三大金刚：外科治疗、放射治疗/化学治疗、药物治疗。而这三大金刚“组合”治疗成为对抗癌症的主要方法，都取得了长足的进步。值得一提的是，药物治疗也经历了三次革命，肿瘤患者的生存状况也得到了极大的改善。 回顾历史，我们才能展望未来。下面小编就带大家一起回顾下这三次革命！ –01– 第一次革命：化学治疗 1940年，开始出现的细胞毒性化疗药物。 1943年，耶鲁大学的Gilman 将氮芥用于治疗淋巴瘤取得了短暂的疗效。 1948年，Farber 用抗叶酸剂甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞性白血病，揭开了现代癌症化疗的序幕。 20世纪50年代发现的药物有：氟尿嘧啶（5-Fu）、6羟基嘌呤（6MP）、甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、放线菌素D（Act D) 等。MTX治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。 20世纪60年代发现目前常用的化疗药物，如长春花碱（VLB）、阿霉素（ADM）、阿糖胞苷（Ara-C）、博莱霉素（BLM）、顺铂（DDP）等都已被发现；细胞动力学和抗癌药代动力学研究取得了成绩；儿童急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，并开始了其他实体瘤的化疗。 20世纪70年代：一些肿瘤的联合化疗方案更趋于成熟，顺铂和阿霉素应用于临床，使化疗姑息性向根治性目标迈进。 20世纪80年代：从植物中提取的抗癌物质——紫杉类和喜树碱类应用于临床。 常用的化疗药物有几十种，机制各有不同。但是无论机制如何，有一个共同点就是干扰DNA的完整性，干扰DNA的复制，作用于有丝分裂纺锤体中的微管，抑制有丝分裂，阻止癌细胞的增殖、浸润、转移直到最后杀灭癌症组织。 化学治疗在肿瘤治疗中的地位正日益提高，已能治愈一部分化疗敏感肿瘤（如急性淋巴细胞白血病、绒毛膜上皮细胞癌、睾丸癌等），并延长晚期乳腺癌等对化疗比较敏感肿瘤的生存期。但仍有一些肿瘤对现有的化疗药物不敏感，化疗还不能延长这部分患者的生命。 另外一方面，化疗药物的弱点是不能区分恶性细胞还是正常细胞。因此，化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死大量人体正常的需要分裂的干细胞。这就是，为什么化疗对细胞生长比较旺盛的骨髓细胞、肝细胞、肠胃表皮细胞等都有非常严重的副作用。临床上，化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：药物太少不能起到杀死癌细胞的作用，药物太多会产生过于严重的副作用，对患者造成“不可逆伤害”，甚至死亡。 –02– 第二次革命：靶向治疗 到了21世纪，癌症治疗开始不再是简单粗暴的无差别攻击，而是寻找癌细胞和正常细胞之间更多的不同点，这就是“靶向药”的概念。 科学家开始猜测，既然癌细胞是因为基因突变而产生的，那么是否可以针对突变位点进行针对性的治疗？在此之前，无论是手术还是放疗、化疗，都无法做到精准地杀死癌细胞，大量的正常细胞也在治疗的过程中被杀死。 靶向药物（又被称作生物导弹）应运而生，进入体内会特意地选择致癌位点相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。 1987年，科学家首次确定了表皮生长因子受体对非小细胞肺癌的生长和扩散的重要作用。 1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个分子靶向治疗药物——利妥昔单抗，用于对其他治疗无效的B细胞非霍奇金淋巴瘤的适应症，此后靶向药物就成了癌症治疗药物研究的热点，不断有新的靶向药物诞生并应用于临床。 2013年，美国国家癌症研究所的科学家发布了有史以来规模最大的癌症相关基因变异数据库，为研究者研究靶向药物提供了最全面的数据库。 靶向药物一般是小分子药物，需要足够小，可以轻松进入细胞，因此它们常作用于细胞内部的靶标。 大多数患有某些癌症类型的患者，体内有某一特定药物作用的靶点，因此可以用该靶向药物治疗。但是，在大多数情况下，需要对肿瘤进行基因检测，以确定是否有药物靶点，患者是否对药物敏感。要对肿瘤进行基因检测，可能需要做活检。活检是医生将肿瘤切除以进行检测的过程。进行活检有一些风险，这些风险取决于肿瘤的大小和位置。 但是，伴随着分子靶向药的诞生，靶向药物的弊端也逐步凸显。靶向药物由于过于精准地瞄准靶点基因，一旦靶点基因发生突变，靶向药物就会失去作用。 很多癌症患者在经过分子靶向治疗之后几年内，都会出现耐药情况，这将使患者的癌症进一步恶化。 此外，靶向药物的研发时间长、成本高、价格昂贵，并非所有癌症患者都能承受。当科学家发现靶向药物的弊端，而且暂时无法战胜所有的癌症时，人体内的天然抗癌战士——免疫系统引起了他们的关注，并逐步成为研究的焦点。 –03– 第三次革命：免疫治疗 肿瘤免疫治疗起源于19世纪末期，但在近30年才得以快速发展： （一）科利毒素 1893年，美国纽约外科医生威廉 · 科利（William Coley）意外发现有一个患者左面颊部长了一个鸡蛋大小的肉瘤，虽然手术切除了两次，但仍然在左耳后出现约11厘米像葡萄串的复发肿瘤，并且术后的伤口迟迟不能愈合。更糟糕的是，患者伤口出现化脓性链球菌感染，反复伴随高热。就在医生束手无策、患者绝望之时，肉瘤竟然奇迹般缩小直至消退。 这一特殊的病例引起了科利的兴趣，他意识到也许这个感染能够通过唤醒免疫防御治疗肿瘤。于是，他提取患者链球菌脓肿进行培养，再把培养好的活细菌注射给肿瘤患者。 接受这种方法治疗的患者中，两名好转，两名死于感染。 随后，科利开始利用灭活细菌进行试验，最终他确定了最佳的方案：使用灭活的酿脓链球菌和黏质沙雷菌混合物，这就是著名的科利毒素。虽然科利毒素因受制于不良反应、疗效等原因没能发展到今天，但不可否认，科利的研究打开了肿瘤免疫治疗的新篇章。 （二）免疫监视理论 […]

在临床工作中，你是否也有“女性患者汇报的不良反应（AE）更多、主诉更频繁”的直觉？你的直觉是对的！ 发表于顶级期刊JCO的最新研究发现，与男性相比，接受免疫治疗和靶向治疗的女性更容易发生严重不良反应（SAE）（OR 1.34；95%CI 1.27-1.42；P＜0.001）,其中女性的免疫治疗相关AE风险尤其值得注意！这项研究还介绍了哪些内容？这一结论对临床实践有何启示？“医学界肿瘤频道”特邀同济大学附属东方医院I期临床研究中心副主任薛俊丽教授深入解读这一震撼研究。 改变认知！女性患者AE发生率高于男性患者 Q 医学界：研究提到女性患者发生AE的风险更高，请问您在临床实践中是否发现不同性别患者在AE方面存在差异？ 以往临床上并未特别关注AE发生率的性别差异，但在临床实践中女性患者主诉的确更多，且这些患者报告的AE可能会被医生忽略，尤其是接受化疗的患者。这项研究向临床医生证明了不同性别的患者AE及SAE的发生率不同，用客观数据验证了临床医生工作中“女性患者主诉更多”的“直觉”。 “在了解研究数据和初步结果的基础上，本人对我院近期应用免疫检查点抑制剂（ICI）或免疫治疗联合化疗受试者的AE进行了梳理。初步统计发现，女性患者的AE发生率的确更高，特别是3~4级血液毒性或免疫相关不良事件。”薛俊丽教授介绍道。 薛俊丽教授谈道：“由于这项研究样本量较大、结论扎实可靠，足以为临床医生带来认知改变。在今后的临床工作中，临床医生可能会把性别作为一个独立的因素，通过生化监测、常规检测侧重关注和分析患者在治疗过程中出现的AE，特别是对于女性患者。” 调整剂量可解“燃眉之急”，长远考虑应将性别应作为独立因素“深挖” Q 医学界：如果患者在治疗中发生AE，您在临床实践中会如何调整治疗方案？您认为在未来抗肿瘤治疗的临床试验或临床实践中，性别是否应作为决定药物剂量的因素？ 薛俊丽教授介绍道：“在临床实践中，对于体重较轻、体力情况较差、对治疗耐受性不佳的患者，临床医生通常会用以下两个方法调整剂量。第一，可以根据临床经验按照常规减量策略降低剂量，比如以标准剂量的25%为梯度向下调整。另外，单周、小剂量的节拍给药方式也在临床上应用较多，这样一来可以提高患者的耐受性，并且也不会过于影响患者的生活质量。第二，延长给药的时间。如果患者还未从上一个治疗周期的毒副反应中恢复，则可将下一治疗周期的时间适当延长。当然，有研究显示，给药剂量的降低或给药时间的延长确实会在一定程度上影响药物的疗效。 未来在抗肿瘤治疗中，可以对不同性别的患者进行个体化给药，并且应该从新药的早期临床研究阶段将性别作为独立因素进行参考和分析。具体而言，在早期研究中应对女性患者的药物暴露量（包括PK/PD数值）进行独立分析，并探究针对女性人群的给药剂量、给药间隔、给药模式、给药方法，并在后续扩大样本的II期和III期临床研究中落实。这样一来，临床试验对药物上市后的应用将有着更科学、全面的指导。 不良反应与疗效挂钩？实则“难以定论” Q 医学界：研究者发现，与男性相比，女性AE的增加与生存率的提高有关，但AE与生存率之间的因果关系通常难以解释，即生存率的提高可能延长患者可能发生、发展AE的时间。您如何看待AE和疗效之间的关系？ 研究原文中，研究者用“challenging to interpret”来表达其对不良反应和疗效之间关联的看法。不良反应和疗效之间的关系其实尚无定论。AE增加的患者生存期长，的确可能是因为生存期长的患者有更多的时间去暴露出后续的AE。 同样，对于“AE的增加与药物治疗有效性的增加有关”这一说法也存在一定疑义。当然，有诸多临床研究尝试证明了这一观点。就靶向药物而言，阿帕替尼上市后的IV期临床研究结果表明，发生手足皮肤反应、白细胞减少等AE的患者生存更长，患者每增加一种AE其死亡风险会降低23%。该结论同样在多项免疫治疗研究中被提出，其中一篇由北京协和医院学者于2020年发表的荟萃分析发现，AE（尤其是低级别AE）的发生与ICI的疗效成正比。基于这些研究结果，在传统化疗药、靶向药物、ICI方面，现有数据支持了“AE的增加与药物治疗有效性的增加有关”这一观点。 “但我个人对这一问题也有一定考虑。首先，目前CAR-T疗法等新药、新疗法的临床研究发现，患者可能发生非常严重的细胞因子风暴，但反而没有明显的获益，因此我认为在探究AE与疗效的关系时应该区别对待传统药物和在研的新药。第二，AE收集的时长、早期AE和后期AE分别与疗效之间的关系等问题仍需要分析、探明，不能笼统地认为不良事件的发生和疗效之间存在相关性。”薛俊丽教授谈道。 “男女区别对待”式AE管理有助于落实“个体化诊疗” Q 医学界：请问不同性别的患者AE发生情况不同的背后可能有哪些因素？未来的相关研究还需要对哪些方面进行探索？ “究竟是什么引起了不同性别患者AE发生情况不同的现象呢？我们应该分析这背后的具体原因，将其作为一个严肃的科学问题去对待。”薛俊丽教授谈道。 首先，本研究提到，不同性别的患者对药物的代谢是不同的，因此女性患者的药物代谢和AE发生率之间的关联值得探究。除此之外，不同性别的基因多样性也可能是导致AE发生率不同的原因，男女在药物代谢方面的差异是否与基因差异有关也同样值得探究。在此基础上，临床工作者应该进一步探究能够分别预测男性和女性患者AE发生率的生物标志物，以进一步指导临床实践。 第二，男女性别差异及不同激素水平对AE的影响值得探究。本研究提到，在接受化疗或免疫治疗的患者中，由激素水平的不同引起的睡眠相关AE的发生率在女性患者中较高，并且也提到女性患者心脏毒性的发生率较高。在此基础上，男性和女性激素种类和水平的不同是否会影响AE的发生率或引起不同的AE也非常值得探讨。 第三，临床医生应重视受试者报告的AE——研究中仅对客观记录的毒性等AE进行了分析，但受试者报告的其他AE往往会被研究者忽视。除代谢、激素水平的不同外，男性和女性患者对于AE的感知力也有所不同，进而会导致报告的AE不同，因此在临床研究中研究者应对男性和女性进行细化分类和管理，真正做到“个体化治疗”“个体化的管理”。 总而言之，在 “个体化”的临床诊疗过程中，临床工作者应该将性别作为独立因素进行考虑，包括在患者的全程管理过程当中的个体化方案制定，个体化剂量调整和毒副反应侧重监测、管理，以及患者的自我管理等方面都有必要根据性别来“区别对待”，真正地做到“量体裁衣”般的个体化治疗。 参考文献： [1]Unger JM, Vaidya R, Albain KS, et al. Sex Differences in Risk of Severe Adverse Events in Patients Receiving Immunotherapy, Targeted Therapy, or […]

免疫治疗作为近年来新兴的抗癌手段，其疗效已经在多个癌种中得到证实。但是，免疫疗法依旧是放在最后才会使用的治疗方式。中国国内大多数临床试验招募的患者也是手术、放化疗、靶向药等治疗无效后才会选择使用免疫治疗。但随着对患者的随访时间越来越长，数据越来越多，这种观点发生了转变。在有条件的情况下，免疫疗法不应该留到最后，早用更好！而随着这一认知的发展，免疫治疗时间开始前移，逐渐应用于中期甚至早期肿瘤患者。 对于早期肝细胞癌而言，手术切除是标准治疗。但多达70%患者在术后仍会复发，并且尚无围手术期干预治疗显示出生存益处。新辅助免疫治疗在多种肿瘤类型中诱导了病理反应，并可能降低肝细胞癌术后复发的风险。近日，《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》发表了一项西米普利单抗（Cemiplimab）新辅助治疗可切除肝癌的II期临床研究结果，显示西米普利单抗是新辅助治疗可切除肝癌的有效的药物。 Cemiplimab是一款针对PD-1靶点的单克隆抗体药物。通过特异性地于PD-1结合，西米普利单抗能够“破除”癌细胞对于T细胞的抑制，并增强人体免疫系统对于癌细胞的杀伤能力，达到抗癌的效果。 这是一项单臂，开放标签，II期临床试验，可切除的肝细胞癌(Ib、II和IIIb期)患者被纳入研究，接受新辅助Cemiplimab 350mg静脉注射，每3周一次，持续2个周期，随后手术切除。手术切除后，患者额外接受cemiplimab 350mg静脉注射辅助治疗，每3周一次，持续8个周期。研究的主要终点为病理检查中明显的肿瘤坏死（定义为切除肿瘤坏死>70%）。次要终点包括手术延迟、总体有反应的患者比例、CD8+T细胞密度变化和不良事件。 研究共纳入21例患者。所有患者均接受Cemiplimab新辅助治疗，20例患者成功手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，有4例(20%)出现明显的肿瘤坏死，其中包括3名（15%）患者在组织病理学上出现完全肿瘤坏死（100%）。接受手术切除的20名患者中有7名（35%）出现50%及以上的肿瘤坏死，而其余13名患者出现30%及以下的坏死。 安全性方面，20例(95%)患者在新辅助治疗期间出现任何级别的治疗紧急不良事件。最常见的包括天冬氨酸转氨酶升高(4例)，血肌酸磷酸激酶升高(3例)，便秘(3例)和疲劳(3例)。7例患者出现3级不良事件，包括血肌酸磷酸激酶升高(2例)和低白蛋白血症(1例)。未观察到4级或5级事件。 据研究人员所知，本报告是迄今为止报道的肝细胞癌中规模最大的抗PD-1单药新辅助治疗临床试验。在这个队列中观察到的cemiplimab的病理反应支持了更大规模试验的设计，以确定最佳治疗时间，并确定术前PD-1阻断对肝细胞癌患者的临床益处。 其实，这也不是免疫新辅助治疗在肝癌领域的首次尝试。在此之前，已有研究数据显示出了免疫新辅助治疗不错的临床疗效。在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切片的患者可参与辅助部分研究。 结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制剂特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 新辅助治疗旨在缩小原发病灶、降低临床分期，增加根治性手术机会和保留器官、组织功能；控制和消灭临床或亚临床的微小转移灶，减少术后复发转移；使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散等。从上述研究结果可以看出，通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。也期待未来能有更多的免疫新辅助方案取得优异的成果，造福更多肝癌患者。  

PD-1抗体、PD-L1抗体的出现改写了众多实体瘤的诊治指南，甚至改写了众多中晚期癌症患者的人生，让越来越多原来被判了死刑的病友重获生机。 不过，临床工作中依然存在着大量PD-1治疗失败的病友： ○ 首先，如果不加选择，绝大多数晚期实体瘤对PD-1抑制剂无效，毕竟PD-1治疗绝大多数癌症类型的有效率徘徊在20%左右； ○ 其次，即使是一开始治疗有效的病友，其中一部分经过一段时间后也会出现药物耐药。 对于这些PD-1抑制剂治疗失败的病友，接下来该如何治疗？这是近年来研究的重点，其实主要的思路，无非两种： ① 回归传统治疗 在PD-1抑制剂等免疫治疗出现之前，各类癌症都已经有诸如化疗、靶向治疗等传统治疗，既然PD-1抑制剂治疗无效或者失败了，重新回归原来的传统治疗，是目前大多数情况下的主流思路。 比如PD-1抑制剂治疗失败的晚期非小细胞肺癌，可以考虑接受化疗，可以考虑接受抗血管生成药物治疗，对极少数合并驱动基因突变的患者也可以尝试特异性的靶向治疗等。 有多项回顾性研究显示：PD-1抑制剂治疗失败的晚期实体瘤患者，接受化疗等传统治疗后，这些传统治疗的有效率，相比于历史记录，有时候会更高。比如单药多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的有效率一般低于20%，然而多项回顾性研究显示PD-1抗体单药或者PD-1抗体联合一线化疗失败后的晚期肺癌患者，接受多西他滨治疗的有效率可以高达30%以上。这种现象在肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌等多种实体瘤中均有报道。 ② 想办法再次启动机体的抗癌免疫反应，恢复免疫治疗的敏感性   比如，对合适的病灶进行立体定向放疗，减轻肿瘤负荷同时释放抗原，恢复PD-1抑制剂的敏感性（详见：价廉物美的立体定向放疗：治愈寡转移、增敏PD1）； 比如，加上CTLA-4抗体、LAG-3抗体、溶瘤病毒、肿瘤疫苗等其他免疫治疗手段，恢复PD-1抗体的敏感性（详见：应对PD-1耐药，LAG-3来帮忙）； 再比如，尝试其他的免疫治疗新组合。近日一种全新的组合疗法闪亮登场，那就是靶向药达沙替尼联合树突细胞疫苗。 匹斯堡医学院的Walter J Storkus教授研发了一种全新的树突细胞疫苗，该疫苗靶向的抗原并不是直接来源于癌细胞上高表达的特殊蛋白，而是肿瘤组织中的血管内皮上高表达的特殊蛋白，比如DLK1，EphA2，HBB，NRP1，RGS5和TEM1等。 这些蛋白在肿瘤组织的血管内皮上表达量特别高，在正常组织的血管内皮上含量却不多。因此引导免疫系统攻击这些蛋白，可以摧毁给癌细胞供应能力和营养的血管，从而发挥抗癌疗效。而众多研究显示，达沙替尼具有增加免疫细胞浸润的功能，因此可以和树突细胞疫苗相配合的潜能。 Walter J Storkus教授开展的前瞻性临床试验，一共入组了15名PD-1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者，接受达沙替尼（70mg一次，每天2次）联合新型树突细胞疫苗治疗，所有患者分成两组： ○ 一组先接受疫苗治疗，第五周开始口服达沙替尼治疗； ○ 另一组从一开始就接受达沙替尼和疫苗联合治疗。 13名疗效可评价的患者：4名患者肿瘤明显缓解，3名患者肿瘤稳定——而且一开始就口服达沙替尼的患者，有效率更高（66.7% vs 0%）、生存期更长（19.1个月 vs 8.3个月），起效的患者中，疗效维持时间最长的患者已经超过2年。 此外，该方案不仅对恶性黑色素瘤，国内的研究团队在动物试验中发现对包括乳腺癌在内的其他实体瘤或许也有效果。 上图显示，相比于未接受治疗的老鼠以及单独接受达沙替尼、单独接受树突细胞疫苗的乳腺癌老鼠，接受达沙替尼和树突细胞疫苗联合治疗的老鼠，肿瘤生长明显更慢、生存期明显更长。   参考文献： [1]. Dendriticcell vaccines targeting tumor blood vessel antigens in combination withdasatinib induce therapeutic immune responses in patients […]

免疫治疗的诞生彻底改变了癌症的治疗方法，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗药物已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个癌种中大获成功，价格也一降再降，越来越亲民。   与此同时，科学家们也没停止更新更好的免疫治疗方法的研究。近日就又有一种新的免疫治疗方法登上了国际顶级医学期刊NEJM[1]。   这一研究中，lag-3抑制剂relatlimab与O药联合一线治疗了转移性或不可切除的黑色素瘤患者。相比单独使用O药，relatlimab的加入让患者的中位无进展生存期从4.6个月延长到了10.1个月，一年无进展生存率从36.0%提高到了47.7%，疾病进展的风险降低了25%。    点击观看视频   免疫治疗在很多癌症中都取得了不错的成绩，特别是治疗起效后长期获益的特点备受患者好评。但免疫治疗也有其缺点，有效率较低就是最重要的一个。   是什么影响了免疫治疗的有效率？   科学家们已经给出了不少的答案，像肿瘤突变负荷（TMB）、患者的高矮胖瘦、是否吸烟等很多因素都被发现和免疫治疗的效果有关。但这些因素只能用来筛选接受免疫治疗的患者，难以进行干预，无法通过这些因素去改善免疫治疗的有效率。   去年10月，MSKCC在黑色素瘤患者中发现，患者外周血CD8+T细胞表面的lag-3分子可以预测免疫治疗的效果，lag-3表达较高的患者，免疫治疗效果较差[2]。   Lag-3与PD-1类似，也是一个免疫检查点分子。它主要表达与活化的T细胞和NK细胞表面，是CD4+T细胞和CD8+T细胞活化的一个标志物[3]，但也抑制了T细胞的激活[4]，在很多癌症中都与较差的预后相关。     如果把lag-3也抑制了，能否改善免疫治疗的效果呢？   RELATIVITY-047试验就测试了lag-3抑制剂relatlimab与O药联用治疗黑色素瘤的效果。   研究招募了714名未经治疗的不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，中位年龄63岁，女性占41.7%。这些患者按1:1分配，355人接受了relatlimab+O药治疗，359人接受O药单药治疗。   中位随访13.2个月后，共有470名患者停止了治疗。Relatlimab+O组中，有237名患者停止治疗，其中129人停止治疗的原因是病情进展。O药组中，233名患者停止治疗，165人是因为病情进展。   数据显示：relatlimab+O组的中位无进展生存期达到了10.1个月，远超O药组的4.6个月。相比单独使用O药治疗，relatlimab的加入让患者病情进展的风险降低了25%。   而且，无论患者lag-3表达情况如何，BRAF突变状况如何，relatlimab+O药的疗效都显著优于O药单药治疗。不过在PD-L1表达≥1%的患者中，两组的中位无进展生存期相近，无显著差异。   Relatlimab+O组的无进展生存期长于O药组   安全性上，relatlimab+O组的严重不良反应发生率为18.9%，16.4%的患者因不良反应停止治疗，3人因不良反应死亡。而O药组中9.7%的患者发生严重不良反应，6.7%的患者因不良反应停止治疗，2人因不良反应死亡。Relatlimab+O组中最常见的严重不良反应包括脂肪酶升高、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高和疲劳。   目前，总生存期的数据仍在随访之中。     参考文献： [1]. Tawbi H A,Schadendorf D, Lipson E J, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab […]

近年来，各类肿瘤免疫治疗技术（免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、免疫细胞治疗等）日新月异，给世界各地的癌症病友带去了福音。 除了已经上市的CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂，治疗性肿瘤疫苗在过去几年里也取得了长足的进步： ● 靶向致癌病毒相关的疫苗（比如HPV、HBV来源的病毒蛋白制作而成的疫苗）； ● 靶向致癌基因突变导致的肿瘤新生抗原疫苗（这方面进展神速，已经公布了众多激动人心的临床试验数据，欢迎复习：疗效惊艳! “私人定制”的抗癌疫苗数据公布, 大幅提升患者免疫治疗有效率）； ● 抗原细胞混合疫苗（比如直接将肿瘤相关抗原与抗原呈递细胞有机整合在一起的国产疫苗，详见：新生抗原+树突细胞+PD-1：国产配方降伏难治性癌）。 这些治疗性肿瘤疫苗，都在不断优化并尝试与PD-1抑制剂做各种有机联合中，在可以预见的几年里，大概率会有相应的产品最终上市。 除了上述围绕肿瘤抗原进行研发的疫苗，还有其他思路设计的肿瘤疫苗。比如近期在《自然医学》杂志上闪亮登场的免疫调节型疫苗：   这类疫苗直接把调控肿瘤免疫反应的重要靶点（比如IDO、PD-L1等）设计成抗原，诱导病人的免疫系统对表达这些“免疫刹车”的癌细胞和“助纣为虐”的“坏”的免疫细胞，发动攻击，从而一方面直接杀灭癌细胞，另一方面清除免疫系统里的反叛分子，对病人的免疫系统进行一次大清理——除去坏分子、充实好同志。   因此，从理论上讲，这类新型的免疫调节型疫苗，具有事半功倍的疗效。 下图展示的就是将这类免疫调节型疫苗和PD-1抗体联合使用后，疫苗和PD-1抗体强强联合，在体内发挥抗癌作用的示意图： 除了理论上的先进性，本次公布的临床试验数据也鼓舞人心。 30位晚期恶性黑色素瘤患者接受了上述新型疫苗联合PD-1抗体O药治疗，其中60%的患者属于广泛扩散的M1c期，有10%的患者已经接受过CTLA-4抗体治疗失败，有43%的患者PD-L1阴性，属于免疫治疗不敏感的类型。 入组接受治疗后：13名患者肿瘤完全消失，占比43%；既往的3期临床试验提示，O药单药治疗晚期恶性黑色素瘤，肿瘤完全缓解率大约在20%左右，这一联合治疗让肿瘤完全缓解率翻倍。 此外，有80%的患者肿瘤大面积退缩或消失，客观有效率高达80%，既往研究显示即使是双免疫治疗（PD-1抗体联合CTLA-4抗体），客观缓解率也只有60%左右，这一全新的联合治疗，进一步提高了有效率。而且该联合治疗的疗效维持时间非常长，87%的患者疗效维持时间已经超过1年，最长的已经接近3年，仍在随访和复查中。 除了疗效数据，该联合治疗的安全性同样可圈可点：绝大多数不良反应只是轻微的1-2级，常见的不良反应是乏力、皮疹、关节痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、瘙痒、骨痛等。3-4级不良反应的发生率为13%，与O药单独使用导致的3-4级不良反应发生率基本相当，远低于双免疫治疗导致的3-4级不良反应发生率（40%-50%）。 有1名患者出现了多种免疫性炎症，虽然经过积极抢救，但不幸死于副作用。其他患者的不良反应，均得到了有效的控制。 下图展示了一个确诊时合并多发且超大肝转移（11.5厘米）、皮下软组织转移的晚期恶性黑色素瘤患者，接受联合治疗后，肿瘤完全消失，在PET-CT上都找不到异常代谢的成功案例： 基于上述不俗的临床试验数据，目前疫苗研发企业和临床研究主持者正在准备开展更大规模的II/III期临床试验，让我们一起静候佳音。 参考文献： [1]. Kjeldsen,J.W., Lorentzen, C.L., Martinenaite, E. et al. A phase 1/2 trial of animmune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 in combination with nivolumab inmetastatic melanoma. Nat Med 27, 2212–2223 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01544-x […]

理论是理论，实际是实际，理论不能代表实际，医学上临床治疗患者，实际的重要性要远远超过理论，我们不能只以理论治疗患者。而在当今，肿瘤患者会听到各种奇奇怪怪的理论，有的听着还蛮有道理甚至很让人心动，但是很可惜，实际上并不能信。在你信之前，建议请教专业人士，免得误入歧途。 以恶性肿瘤术后的NGS基因测序为例，有的医生会尽力规劝患者进行NGS基因测序，甚至不分任何肿瘤种类和实际情况，告知患者如果筛选出合适的靶向药物或免疫治疗药物，就能够效果更好活得更长，还能免受化疗的痛苦。患者一听当然是非常的心动。但事实是这样么？答案是：上述这些只是理论罢了，并不是医学事实，也就是只是理论而已，实际目前根本就做不到。很多情况下，医生强烈建议根治术后的患者做昂贵的NGS测序是有私心的。（当然，晚期患者经济条件好的可以考虑做NGS测序，这个在之前的文章里有具体说过。） 在实际临床诊疗中，我们已经证实绝大部分的术后患者即使做了NGS测序也无法延长生存期。第一，术后的患者做NGS测序大部分筛查不出有效的突变靶点；第二，即使筛查出有效的靶点，那也只能证明这种靶向药物用于晚期肿瘤治疗有一定获益，在术后是否获益并不一定成立，更不能随意替代术后的标准辅助治疗方案。 以III结肠癌为例，标准的治疗方案之一是4-8周期的XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）的辅助化疗，已经证实有效。爱必妥已经证实在特定的晚期结肠癌患者（左半结肠、kras、Nras和Braf均为野生型）联合化疗可以明确获益，延长生存期。 那么问题来了，是否爱必妥用在结肠癌术后也可以获益？这从理论上是完全可能的。 但答案是：不仅不能，使用爱必妥反而死亡率略升高。我在最新出版的《解惑结肠癌治疗》一书中已经列举了权威的临床试验和指南论证了这一点，这就是临床事实，证明至少爱必妥是不行的。（但这并不意味着别的靶向就一定不行，需要临床证实。） 而目前，有太多的医生在恶性肿瘤术后仅仅依据理论就滥用各种靶向和免疫治疗，这是很危险的行为。比如胃癌术后辅助治疗用阿帕替尼，结肠癌术后用呋喹替尼或安罗替尼等等，都是明确的过度医疗并且有危险的行为。 而临床事实中有趣的是，确实有临床试验证实部分恶性肿瘤患者使用靶向药物和免疫治疗药物用于术后能提高疗效。但是注意，都可以不用NGS测序，采用PCR法测定就足够了，甚至使用免疫有时都不需要基因检测。 1. 肺腺癌术后能否使用PD-1抑制剂治疗？ 答案：不需要NGS测序，用免疫组化测定PDL1表达就行。 2. 肺腺癌术后能够使用针对EGFR的靶向治疗？ 答案：用NGS测序检测EGFR突变是可以的，但不用也行，因为用ARMS-PCR测定EGFR就足够。 3. 肾细胞癌术后能否采用靶向和PD-1免疫治疗？ 答案：不需要任何检测，临床分期符合就可以。 4. 肝癌的术后靶向和PD-1免疫能否有效？ 答案：不知道，目前还在做临床试验。 以上就是临床事实，这些实际的情况解释我以后有机会详细阐述。 总结： 1. 恶性肿瘤术后依据NGS测序寻找靶向和免疫治疗的理论，绝大多数情况下是只停留在理论，实际并做不到。即使找到了靶点也不能用于术后，因为这是用于晚期的药物。 2. 恶性肿瘤术后的标准治疗方案不能随意更改。 3. 即使一些恶性肿瘤术后需要采用靶向或者免疫治疗，也不需要NGS基因检测的结果。 所以，除了极其有钱的患者，经济条件差的的患者不推荐任何术后的患者做NGS测序。随着医学不断的发展，很显然NGS测序会越来越规范、准确性不断升高、价格会不断下降，性价比会越来越高，如果以后NGS测序能够报销，患者的负担小了，就完全可以考虑，多了解肿瘤总归不是坏事。 END

胃癌是国内的一大癌种，按发病率在国内排第二位，按死亡率排在第三位，全球大约有一半的胃癌患者在中国[1]。 近些年来，胃癌治疗上比较大的突破主要有两个，一个是十年前的HER2靶向药曲妥珠单抗，另一个就是免疫治疗了。那如果将这两种方法结合起来，效果如何呢？ 近日，顶级期刊Nature上发布了免疫治疗药物K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌III期临床试验的第一次中期分析数据[2]。试验中，在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药，使得患者的客观缓解率提高了22.7%，肿瘤的缩小也更为明显。 HER2是乳腺癌和胃癌中都比较常见的驱动基因。在乳腺癌中，已经有了不少的HER2靶向疗法，无论是拉帕替尼、奈拉替尼等小分子抑制剂，还是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子抗体药物，都对HER2阳性的乳腺癌有不错的疗效。 但在胃癌中，却只有曲妥珠单抗和新近获批的DS-8201两种可用的HER2靶向疗法，拉帕替尼、帕妥珠单抗等其它HER2靶向疗法的效果都十分有限，这是为何？ 曲妥珠单抗这样的抗体类靶向药，可以通过两条不同的途径来杀伤癌细胞： ● 一是通过抗体的头部（Fab段）结合目标分子，抑制目标分子的功能 ● 二是通过抗体的尾部（Fc段）引起ADCC作用，通过免疫反应来杀死癌细胞 研究显示，帕妥珠单抗结合癌细胞表面的HER2后很容易被水解丢失其尾部[4]，使其诱导抗肿瘤免疫的能力减弱。而曲妥珠单抗则被发现可以增加树突状细胞对HER2的摄取和呈递，引起更强的抗肿瘤免疫[5]。 或许在胃癌的HER2靶向治疗中，免疫相关的机制占据了主导地位，才使得多种HER2靶向药中，除“神仙抗癌药”DS-8201外，仅有曲妥珠单抗有较好的效果。那如果再加上PD-1，能不能与曲妥珠单抗产生1+1>2的效果？ 抗体包括Fab段和Fc段两个部分，Fab结合靶分子，Fc可以与多种免疫细胞表面的Fc受体结合，引起免疫反应 KEYNOTE-811试验就测试了PD-1抗体K药联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌的效果。研究纳入了434名晚期HER2阳性胃癌患者，217被分配到K药组，接受K药+曲妥珠单抗+化疗的治疗，216人被分配到安慰剂组，仅接受曲妥珠单抗+化疗的治疗。 此次中期分析时，全体患者中位随访了9.9个月。133名K药组患者和131名安慰剂组患者被纳入了疗效分析，这些患者中位随访12.0个月。 分析显示，K药组和安慰剂组的客观缓解率分别为74.4%和51.9%。在曲妥珠单抗+化疗的基础治疗方案中加入K药，让HER2阳性胃癌患者的客观缓解率提高了22.7%。 此外，K药组患者的肿瘤缩小也更为明显。相比基线时，K药组患者的肿瘤体积中位缩小了65%，而安慰剂组中位缩小了49%。32.3%的K药组患者肿瘤缩小超80%，而只有14.8%的安慰剂组患者肿瘤缩小超80%。 K药组（上图）相比安慰剂组（下图）客观缓解率更高，肿瘤缩小更为明显 安全性上，K药组和安慰剂组的严重不良反应发生率相似，分别为57.1%和57.4%。两组中分别有24.4%和25.9%的患者因不良反应停止治疗，3.2%和4.6%的患者因不良反应死亡。两组中最常见的不良反应都是腹泻、恶心和贫血。 目前，FDA已加速批准K药联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者的一线治疗[6]。 参考文献： [1]. Wang S M, ZhengR S, Zhang S W, et al. Epidemiological characteristics of gastric cancer inChina, 2015[J]. Zhonghua liu xing bing xue za zhi= Zhonghua liuxingbingxuezazhi, 2019, 40(12): 1517-1521. [2]. Janjigian Y Y,Kawazoe […]

2021年12月18日，由医学界传媒携手北京大学肿瘤医院消化内科团队带来的“消傲江湖”——2021消化道肿瘤年度盘点拉开帷幕。本次会议由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任大会主席，带领团队齐聚线上，共同回顾盘点了2021年度食管癌、胃癌、结直肠癌及新药研发领域最新进展。医学界整理本期食管癌诊疗年度盘点精彩内容，让我们先睹为快。 2021食管癌治疗新进展——免疫治疗大放异彩 2021食管癌诊疗年度盘点专场，在北京大学肿瘤医院鲁智豪教授主持下进行。首先由北京大学肿瘤医院曹彦硕教授对2021年度食管癌领域最新进展进行精彩盘点。 01 多项III期临床研究，确立免疫治疗在食管癌中的疗效优势 曹彦硕教授表示：“近年来随着免疫治疗的兴起与发展，食管癌已经全线进入免疫治疗时代。而免疫治疗在食管癌领域发挥作用也是从末线不断向前线探索推进的过程。” 曹彦硕教授分享了免疫治疗在食管癌领域逐步发展的历程。她表示，2019年在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO—GI）上，公布了KEYNOTE-181[1]的研究数据，与标准化疗相比，帕博利珠单抗单药二线治疗PD-L1阳性晚期/转移性食管癌或食管胃交界部腺癌患者，可以显著延长患者的总生存期（OS）。 在后续的ESCORT研究[2]、ATTRACTION-03研究[3]以及今年ASCO年会上公布的RATIONALE-302[4]研究中都看到了类似的研究结果。自此，免疫治疗成为食管鳞癌患者标准二线治疗方案。《2021中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》中，也将免疫治疗作为食管癌二线治疗首选推荐方案。 图1 免疫治疗用于晚期食管癌二线治疗相关研究汇总 02 多项重磅研究数据公布，免疫治疗跻身食管癌一线治疗 基于在临床研究中的优秀表现，免疫治疗成为食管癌二线治疗标准方案。而如何能将免疫治疗带来的治疗优势前移，进一步扩大免疫治疗的获益人群，成为近年来的重要研究方向。 随着今年五项晚期食管癌一线药物治疗重磅研究数据公布，免疫治疗也已经跻身食管癌一线治疗领域。曹彦硕教授表示，今年公布数据的五个食管癌一线治疗研究中，均可以看到免疫联合化疗对比单纯化疗，可以为食管癌一线治疗患者带来非常明确的生存获益。尽管在不同研究中所使用的治疗药物存在差异，中位总生存时间（mOS）和中位无进展生存时间（mPFS）也有所不同，但全部五项研究中，免疫联合化疗相较单纯化疗，均带来了生存获益。与此同时，客观缓解率（ORR）也从单纯化疗组的27%-45%，增加到加入免疫治疗后的45%-72.1%。免疫联合化疗运用于食管癌患者一线治疗，无疑为患者带来了巨大的生存获益。 图2 免疫治疗用于晚期食管癌一线治疗相关研究汇总 除对免疫治疗药物的研究探索外，曹彦硕教授还为我们介绍了一项由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的，评估晚期食管癌患者早期开展营养与心理干预对预后影响的相关研究。结果显示，尽早介入实施营养与心理干预的晚期食管癌患者，可以看到较为明显的生存获益。亚组分析显示食管癌患者治疗组，生存获益更为明确。 03 免疫治疗在食管癌“围手术期”新辅助、辅助治疗中的探索 曹彦硕教授表示，对于局部晚期可手术切除的食管癌患者，“围手术期”药物治疗对改善生存至关重要。今年，免疫治疗在新辅助及辅助治疗阶段也看到很多相关研究数据呈现，结果令人振奋。 PALACE-1研究[5]：帕博利珠单抗+CROSS方案，作为新辅助治疗应用于局部晚期可切除食管癌患者。尽管研究入组病例数量较少，但研究数据显示，入组人群中超过一半（55.6%）的原发肿瘤病灶及淋巴结均达到病理完全缓解（pCR），相较于单纯CROSS方案治疗，免疫联合为患者带来明显获益。 NICE研究[6]：卡瑞利珠单抗+化疗用于局部晚期可切除胸段食管癌患者新辅助治疗，用以观察患者肿瘤缓解情况及安全性。研究结果显示，入组并最终完成治疗接受手术的47位患者，pCR率高达42.5%。期待进一步Ⅲ期临床研究数据公布。 图3 免疫治疗用于可切除食管癌新辅助治疗相关研究汇总 曹彦硕教授讲道，除上述两项研究，还有很多关于食管癌新辅助治疗策略的探索。不论是同步放化疗+免疫或是化疗+免疫的新辅助治疗策略，研究结果都值得期待。在未来，新辅助治疗策略的研究与探索将成为热点。 对于那些已进行新辅助同步放化疗+R0切除后，未达到pCR的患者如何进行术后辅助治疗，学界一直没有标准的治疗方案。今年4月发表于《新英格兰医学杂志》的CheckMate-577研究[7]为该类型患者的辅助治疗带来了全新的思考。研究结论显示，在术后给予上述患者纳武利尤单抗辅助治疗后，相较于安慰剂组，患者无病生存时间（DFS）、无转移生存时间（DMFS）、PFS均取得了较为明显的改善，复发或死亡风险降低33%。 图4 CheckMate-577研究 基于上述研究中免疫治疗表现出的优秀疗效与安全性，《2021 CSCO食管癌诊疗指南》已将免疫治疗纳入食管癌辅助治疗。期待更多相关研究数据的公布，为食管癌患者辅助治疗提供更多选择。 讨论环节——食管癌免疫治疗的抉择与探索 曹彦硕教授精彩盘点结束后，北京大学肿瘤医院鲁智豪教授、郑州大学第一附属医院王峰教授、中国医学科学院肿瘤医院刘文扬教授就免疫治疗时代，食管癌治疗策略的选择与探索展开了热烈的讨论。鲁智豪教授表示，今年食管癌诊疗领域最令人兴奋的进展，莫过于五大食管癌一线治疗临床研究获得突破，将食管癌带入全线免疫治疗时代。而食管癌临床诊疗仍有诸多问题存在争议，亟待解决。 01 食管癌一线免疫联合化疗策略中，化疗方案如何选择？ 王峰教授表示，KEYNOTE-590研究[8]和CHECKMATE-648研究[9]中，对照组化疗方案均选择了顺铂+5-FU（FP）方案，患者整体ORR率尚不足30%。而在ESCORT-1研究、ORIENT-15研究、JUPITER-06研究中，所选择的紫杉醇+顺铂（TP）方案， ORR率达到45%。尽管并非头对头临床研究，但仍能看出FP方案与TP方案巨大的有效性差异。 有相关研究证实，在食管癌患者的同步放化疗中，选择不同化疗方案联合放疗，患者疗效差异不明显。而在化疗联合免疫后，不同的化疗方案，带来的疗效差异巨大。王峰教授讲道，这可能与免疫联合化疗后，机制协同效应相关。同时，也反映出不同的化疗方案对于免疫治疗的协同作用也有所差异。TP方案联合免疫较FP方案联合免疫的治疗策略，体现出明显的疗效优势，也为化疗方案选择提供了依据。 刘文扬教授表示，对采取根治性同步放化疗的食管癌患者而言，PF方案与TP方案的选择问题由来已久。目前，我国已有多项研究证实在同步放化疗中，不同化疗方案的选择对疗效影响并不明显。建议只需根据患者情况及药物毒性特征进行选择。但在化疗联合免疫策略中，化疗方案则需要参考相关临床研究谨慎选择。 02 在未来，PD-L1或其他的生物标记物，还能否被用来甄别免疫治疗中获益的优势人群？ 王峰教授表示，在今年晚期食管癌一线药物治疗的五大临床研究中，PD-L1仍是甄别免疫获益人群的可靠标志物。在KEYNOTE-590研究和CHECKMATE-648研究中，PD-L1表达阳性的患者死亡风险降低更为明显。而PD-L1表达阴性患者亚组，死亡风险降低并不明显，该类患者均无法从联合治疗中获益。 在我国专家主导进行的ESCORT-1研究、ORIENT-15研究、JUPITER-06研究中，采用免疫联合化疗策略后，似乎PD-L1表达情况对最终患者获益影响较小。究其原因，可能是由于我国患者普遍采用的TP、FP化疗方案较西方国家相关研究中的化疗方案疗效更强，导致整体人群获益更高。此外，东西方人种差异导致食管鳞癌患者对免疫治疗的反应不同，疗效也存在差异。因此，PD-L1表达的检测依旧很有必要，是目前最好的疗效预测指标。但仍需考虑人种及化疗方案不同带来的相关影响，结合患者临床特征及其他相关标志物，才能更加准确的甄别免疫治疗获益人群。 刘文扬教授讲道，在食管鳞癌治疗领域，生物标志物的探索非常重要。生物标志物还需要与食管癌相关临床特征相结合。同时，受制于食管癌活检取样组织较小，因此PD-L1表达结果的代表性仍较局限。未来，探索更具代表性的生物标志物是重要的研究趋势。 03 对于前线治疗已经使用免疫或免疫联合方案，并出现了耐药或疾病进展后，应当如何进行治疗药物选择？ “关于免疫治疗耐药，自免疫治疗运用于食管癌治疗之初就引发大家的思考和关注。毕竟，肿瘤耐药后的治疗选择非常困难。”王峰教授表示：“我们看到免疫单药在食管癌二线治疗中作用有限。根据目前的小样本研究，我想未来‘联合’是一个重要的方向。” 王峰教授表示，对于一线免疫耐药后的二线治疗选择，以及免疫治疗跨线应用的问题。目前认为免疫治疗跨线应用很有必要，但在治疗组合上免疫治疗需要“换伙伴”或者“加帮手”，探索更多联合方案。免疫联合抗血管药物、靶向药物、免疫治疗以及局部放疗都可能成为未来解决继发性耐药的重要策略。 刘文扬教授表示，放疗科医生治疗的一线耐药食管癌患者，大都接受了较长时间的内科治疗。食管癌原发病灶严重影响了患者的生活质量，吞咽功能障碍也将直接影响了患者的营养摄入。因而，对于原发灶局部进展，放疗可以达到缩瘤缓解症状，改善患者营养状况的目的。目前多项研究正在进行，试图了解放疗如何与免疫治疗机制协同，相互促进更好发挥抗肿瘤效果。 04 局部晚期食管癌患者辅助及新辅助治疗的最佳策略是什么？如何排兵布阵？ 王峰教授表示，食管癌在新辅助领域引入免疫治疗后，学界争论的焦点主要集中于联合治疗策略是否仍需加入放疗。根据今年食管癌新辅助治疗相关研究数据，放疗+化疗+免疫新辅助治疗，患者术后pCR率达到55%以上。化疗+免疫进行新辅助治疗，患者术后pCR率也能达到40%以上。加入放疗仅提升约10%的pCR率。考虑到放疗+化疗+免疫对患者带来的严重不良反应，同时化疗+免疫新辅助治疗不仅带来了较高的pCR率，而且手术难度也不会因免疫治疗引入而增加。化疗+免疫可能成为食管癌新辅助治疗的“新宠”。 同时，新辅助治疗周期也是讨论的热点。王峰教授讲道，大量研究显示，pCR率与患者生存时间正相关。但为达到较高的pCR率，长时间免疫治疗可能会导致免疫相关不良反应的发生。因此，治疗周期的确定至关重要，尚需相关临床研究进一步探索。未来，随着各类临床辅助评价手段的发展，如果能够在术前准确预测患者能否达到pCR，部分患者可以随访观察甚至避免手术，值得期待。免疫治疗加入后，新辅助治疗得到了更好的肿瘤退缩效果，期待能够进一步提高手术R0切除率，同时更多的不可切除食管癌患者也有望通过新辅助治疗转化为可手术患者，改善预后。 刘文扬教授表示，局部晚期食管癌患者的治疗没有最好，只有更好。最初，依靠化疗进行新辅助治疗，患者的pCR率仅5%，与同步放化疗的效果无法比拟。而新辅助领域引入免疫治疗后，仅依靠化疗+免疫，pCR率就达到40%以上，与同步放化疗非常接近。我国幅员辽阔，不同地区食管癌患者接受治疗差别较大。希望免疫治疗能够进一步丰富肿瘤治疗的“工具箱”，使得每位患者均能够选择最好的治疗方案。 免疫治疗时代，食管癌患者“活得长，更要活得好” 结束了精彩的讨论，王峰教授和刘文扬教授对食管癌领域未来发展做了简短的预测。王峰教授表示：“近年来食管癌患者围手术期治疗的选择愈发丰富，不论是新辅助治疗或是辅助治疗，医生都有了更多的选择。未来随着相关研究的深入，选择愈发丰富，我们不仅能使患者活的更长，还要让他们活的更好。”刘文扬教授表示：“伴随着近年来肿瘤诊疗领域的迅猛发展，未来在食管癌治疗领域，我想不论是围手术期，还是一线、二线治疗都将全面开花，期待更多更好的治疗药物惠及患者。” […]

癌症两个字，听起来很吓人。本着除恶务尽的原则，很多癌症患者在手术切除肿瘤后都要进行全身系统性的治疗，以清除可能已经转移到全身各处的癌细胞。 但有些癌症，其实没那么危险。像甲状腺癌，不少患者终身不会发病。而肾癌中也有一部分患者，其实并不需要全身性的治疗。 近日，MD安德森癌症中心的Chad Tang就证实，寡转移性的肾癌患者可以不进行全身治疗，在手术后仅接受放疗就可以控制肿瘤[1]。参与试验的30位患者中位无进展生存期22.7个月，与全身治疗的历史数据相近。 近些年来，肾癌的治疗有了很大的发展，免疫治疗靶向治疗轮番上阵，晚期肾癌基本也能有11~24个月的无进展生存期[2,3]。但无论是免疫治疗还是靶向治疗，都属于肿瘤治疗中的全身治疗，药物作用于全身，能杀灭全身各处潜伏的癌细胞，但也会在全身造成副作用。这些临床试验中大约48%~82%的患者会出现3级以上的不良反应。 而肾癌这种病，其实异质性很强，不同患者的病情会有很大差异：有的广泛转移，病情进展很快，但也有肾癌患者病情进展缓慢，肿瘤转移也比较少[4]。这两类患者，病情急缓不同，对治疗的需求也会存在差异。 无论是靶向治疗还是免疫治疗，近期这些肾癌的治疗进展都是针对那些进展快的患者。而进展缓慢的患者，本身病情没那么危及，也需要进行免疫治疗、靶向治疗这样的全身治疗，忍受全身的副作用吗？还是仅针对病变部位进行局部治疗就可以了？ 放疗是一种有效的局部治疗手段。Tang等人就尝试在转移部位不多于5个的寡转移性肾癌患者上，仅通过放疗控制病情。 研究一共招募了30位晚期寡转移性肾透明细胞癌患者，他们在手术切除肿瘤后至少接受了1轮放疗。这些患者中有21人没有接受过任何全身性治疗，另外9人接受过帕唑帕尼等药物的全身治疗，但因不良反应或疾病进展等原因终止了全身治疗。 按照试验规则，这些患者在手术后的定期随访中如果有限度的复发（3处以内新发或进展的病灶），可对复发部位进行局部放疗，哪里复发照哪里。但如果病情进展超出限度，则让患者进行全身治疗，并视为局部治疗失败。 在中位随访17.5个月的研究中，13位患者出现了病情进展，1年无进展生存率64%，中位无进展生存期达到了22.7个月。数据截止时，所有患者均存活，但有6位患者局部治疗失败，开始了全身治疗，还有1位患者主动改用了全身治疗。 30位患者仅有7位开始全身治疗 在治疗过程中，6位患者出现了2级以上的不良反应，3位患者出现了3级以上的不良反应，包括照射部位附近的疼痛和肌无力，以及胰腺照射后的高血糖，都在保守治疗后恢复。相比全身治疗48%~82%左右的3级以上不良反应发生率，局部放疗的安全性是很有优势的。 论文作者Tang表示：“鉴于这些结果，我感到鼓舞的是，寡转移性肾细胞癌的连续放疗有可能改变临床实践。我们正在为患者提供另一种治疗选择，以最大限度地减少对身体的毒性负担，同时延长生存期并最大限度地提高他们的生活质量。我们计划继续对疾病负担稍重的患者研究这一策略，并分析这些患者的生物标志物，以找出能从这一疗法中获益的患者。” 参考文献： [1]. Tang C, MsaouelP, Hara K, et al. Definitive radiotherapy in lieu of systemic therapy foroligometastatic renal cell carcinoma: a single-arm, single-centre, feasibility,phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021. [2]. Motzer R J,Tannir N M, McDermott D F, et al. […]

抗癌就要“饿死癌细胞”！在我们的民间传说中，这样的“土法抗癌”方式尤其多见。 为了达到这个目的，癌症患者们创造了各式各样“饿死癌细胞”的独门绝技：有的患者完全吃素，认为肉是癌细胞生长的关键因素；有的笃信“酸碱理论”，把一些食材冠以莫须有的“酸性”标签，坚决抵制它们（例如酸奶、米饭、鸡蛋等）； 甚至部分患者认为所谓的“辟谷”是“饿死癌细胞”的终极手段，胡乱参加一些所谓的“辟谷研修班”，被骗去钱财不说，往往还会适得其反，反而让癌症有了进展的可趁之机…… 这样做的结果，患者们不但没有控制住癌细胞，反而非常容易把自己的身体搞垮，导致癌症的加速进展，得不偿失。 本期的科普文章中，我们要和大家说说科学禁食对抗癌的帮助。 首先，临床研究给出的结论非常清楚：“饿死癌细胞”是实际存在并且可行的。但是所谓的“饿死癌细胞”，并不能光凭着患者自己想象的野路子，而是要有一套科学的方法，才能真正发挥科学断食的抗癌功效。 “饿死癌细胞”=科学断食？用对这个抗癌绝技，治疗效果直接翻番！   首先，我们要解释的关键问题，就是何谓“科学抗癌”。在临床研究中的定义是：限制热量为标准饮食50%以下，以低水平碳水化合物和蛋白质、相对较高脂肪为特征的模拟禁食饮食（FMD）。   这样的解释听起来非常拗口并且听不明白，我们给大家一个简单易懂的实际操作指南：   癌症患者在日常吃饭时，吃个半饱就足够了。并且饮食结构上尽量减少糖类、碳水化合物（淀粉类食物，例如米饭、馒头、土豆、红薯等）类及高蛋白类食物，适量食用脂肪类食物及绿叶蔬菜等。   这听起来不难，但实际操作起来，要坚持这样的饮食结构还是有一定难度的。关键在于患者们要受得了“饥饿感”的诱惑。   辛辛苦苦“忍饥挨饿”，科学禁食到底对于癌症治疗有多大帮助呢？其中的作用可能远比你想象的大得多。   1 科学断食，大幅提升靶向、化疗药物治疗效果，在人体身上同样有效！   近期，一项发表在《细胞代谢》杂志上的临床成果阐述了科学禁食对抑制癌症的生长有着重要的作用。 研究人员的临床研究首先是从小鼠身上开始的。当研究者们通过科学禁食的手段控制小鼠的饮食，使小鼠的血糖水平明显降低后，研究者们发现在这个状态下的小鼠癌细胞的进展明显缓慢了。通过临床分析，研究者们发现科学禁食能让癌细胞进展的速度明显缓慢，同时转移的速度也大大减缓。 为了验证这一结论，研究者们分析了一组接受化疗的晚期癌症患者数据，发现与血糖水平相对较低的患者（低于100mg/dL）相比，高血糖患者的总生存期显著的缩短了。 图中蓝色代表低血糖水平的癌症患者生存曲线，生存期显著高于高血糖水平患者 随着临床研究的进一步深入，研究者们还发现一个更加有趣的现象： 随着小鼠采取科学断食的方式后，靶向药的疗效与耐药时间大大加强与增长了。根据临床结果，研究者在小鼠中测试了PI3K抑制剂pictilisib、AKT抑制剂ipatasertib和mTOR抑制剂雷帕霉素的效果，发现科学断食能够显著改善这些抑制剂的抗肿瘤活性，而且将三种药物联用再加上科学断食，能够得到最好的效果，有85%的小鼠无进展生存期超过了150天。 红色虚线为科学断食小鼠的生存曲线，明显高于其它小鼠 研究者们还尝试了科学断食与靶向药的序贯治疗，发现科学断食能够显著减少后期出现耐药性的可能，可以更好地实现肿瘤抑制。 2 除了靶向药物，化疗药物也能大幅受益于科学断食！   另一项近期发表的临床研究结果表明模拟禁食对癌症的新辅助化疗同样有很好的促进作用。 在这项研究中，研究者们共招募了131名HER2阴性、无糖尿病史、BMI大于18的2/3期乳腺癌患者。这些患者在每一轮新辅助化疗三天前到当天分别进行科学禁食和正常饮食。相较正常饮食的患者，进行模拟禁食的患者有以下优势： ● 降低化疗副作用； ● 保护免疫细胞受到化疗的不良影响； ● 治疗效果更好。 在临床实验中，不管是治疗有效率，还是Miller&Payne 4/5病理学响应率（即90%以上肿瘤细胞消失），科学禁食组的患者数据都远远好于正常饮食的患者，也就是说，科学饮食能实际增强化疗效果。 模拟禁食增强HER2-乳腺癌患者化疗效果 3 免疫治疗，科学禁食同样不在话下，大幅提高有效率   最近发表在《自然·癌症》杂志上的一篇论文，指出短期饥饿能够与PD-1抑制剂产生协同作用，共同抑制肺癌的进展和转移。这种神奇的作用来源于饥饿可以减少肿瘤中胰岛素样生长因子（IGF-1）和相应受体轴的信号，并进一步增强了效应T细胞的抗肿瘤作用。 也就是说，癌症患者通过饥饿，降低了体内IGF-1的表达，从而提升了PD-1抑制剂的有效率。这样一套复杂的操作，在临床试验中取得了惊艳的效果。 研究者们在小鼠中做了实验，结合PD-1单抗和间歇性禁食来治疗患癌小鼠后，只是少吃几顿饭，治疗效果居然升了一大截：在联合治疗的8只小鼠中，有6只肿瘤消退，4只完全“康复”了。而且值得注意的是，这4只小鼠对肿瘤再激发产生了抗性，说明治疗效果非常持久。 而在PD-1抑制剂有效的人群中，同样观察到IGF-1表达较低的人有着更好的治疗效果。通过短暂断食，我们可以人为降低体内IGF-1的表达。 这几项的临床研究均表明了在癌症治疗的过程中，通过调整饮食结构可能有利于治疗效果。 除了这几项研究以外，最近在《自然》和《癌症细胞》上也都分别发表了关于饮食与癌症治疗的综述文章，总结了大量的临床前研究成果。这些结果都表明合理的饮食调整能够增强癌症治疗的效果。 当然，最后需要提醒一下各位患者的是： 不要轻易自行尝试科学禁食，特别是自行“想当然”的科学禁食。临床试验中的科学禁食都是在专业人士严格监测患者身体状态下进行，并且这些结论均未经过更大规模的临床试验验证。我们期待更加权威的数据出炉，从而指导我们真正有效的增强癌症治疗的效果。  

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肿瘤免疫治疗已经成为继手术治疗、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗疗法，是目前最热门的肿瘤治疗手段之一。 免疫治疗完全颠覆了人们以往对于肿瘤治疗的观念，从原先的依靠外界方式杀死肿瘤，到依靠自身免疫系统杀死肿瘤。 但 “是药三分毒”，很多肿瘤患者备受免疫治疗不良反应的困扰！本篇我们总结了免疫药物使用过程中常见的副作用及其应对措施，以期为大家答疑解惑！ 免疫治疗的副作用有哪些？ 皮肤毒性 皮肤毒性是最常见的免疫相关性不良反应。 临床表现多为皮疹伴或不伴皮肤瘙痒（通常为轻到中度），典型受累部位为躯干和四肢，通常在用药后2-3周开始出现，经过及时处理可以有效控制。其中，PD-1抑制剂有黏膜毒性，表现为口干及黏膜炎。 应对措施 预防：开始免疫治疗后，每天全身涂抹不含酒精和香精的润肤乳液，减少日晒时间，外露的肌肤注意防晒。 轻到中度皮肤毒性（1~2级）一般只需对症支持治疗，包括局部使用中效糖皮质激素联合口服止痒药物。 重度皮疹（3~4级）需要口服糖皮质激素类药物。 胃肠道毒性 在接受抗免疫治疗的患者中，约35%患者出现胃肠道毒性，并且呈现剂量依赖性[1]。 胃肠道毒性通常在用药后5周左右出现，最初表现为大便次数增加，可伴有腹痛、血便、恶心或呕吐、电解质紊乱等结肠炎的症状，导致肠梗阻及肠穿孔。 应对措施 饮食清淡，避免吃辛辣刺激、油腻的食物；少量多次补水。 轻到中度结肠炎（1~2级）主要是用抗胃肠蠕动止泻治疗。 若症状持续，需要口服强的松等特效药。 伴有严重症状（3~4级）的患者，医生常会静脉给予甲基强的松龙。 肝脏毒性 肝脏毒性发生率相对较低，一般而言，肝脏毒性通常表现为天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）的升高，通常在用药后6-7周出现，缺乏明显的临床症状。 应对措施 患者每次用药期间应该进行肝功能检测。 存在严重（3级）和持续性中度（2级）肝脏毒性的患者，需要口服糖皮质激素。 肺部炎症 尽管肺炎发生率相对较低，但由于肺炎患者的症状可迅速恶化，可能导致患者死亡，故此类需要密切关注。 免疫相关性毒副反应导致的肺炎，症状与普通肺炎相似，主要表现为上呼吸道感染、咳嗽（通常表现为持续性干咳）或呼吸困难。 应对措施 2级以上肺部炎症毒副作用发生时，建议患者住院治疗。   糖皮质激素仍为一线治疗，但是如果症状持续，需要添加其他免疫抑制剂，如英利昔单抗、霉酚酸酯、吗替麦考酚酯以及环磷酰胺。 内分泌系统疾病 尽管免疫治疗导致内分系统疾病并不常见，但可能会较严重甚至威胁生命。 常见的疾病包括：急性垂体炎和垂体机能减退症、甲状腺疾病；其他内分泌毒副作用，如原发性肾上腺功能不全、性腺功能减退、高钙血症和1型糖尿病，但比较少见。 应对措施 关于自身免疫性内分泌性毒副作用的治疗主要有糖皮质激素治疗减轻炎症反应，以及激素替代支持疗法。 出现免疫治疗不良反应，是好事儿？ 之前我们辟谣了很多类似的话题，如“化疗不良反应越大效果越好”等，以至于当我们再次看到这样的描述时，第一反应就觉得这是个错误说法！ 但其实，对于免疫治疗而言，出现免疫相关不良反应却可能意味着免疫系统被药物充分激活，能更好的攻击癌细胞，获得更好的疗效。 在美国的一项研究中显示：免疫治疗中出现不良反应的患者长期生存期为40%-45%，高于未出现不良反应的患者组（20%）[2]。 从这一结果来看，出现免疫治疗不良反应，可能是好事儿！ 参考文献 1、刘华丽，熊小明，彭敏，等.免疫检测点抑制剂的免疫相关性毒副作用的治疗与管理[J].2017,Vol.23,No.5. 2、MaherVE,FernandesLL,WeinstockC,etal.Analysisoftheassociationbetweenadverseeventsandoutcomeinpatientsreceivingaprogrammeddeathprotein1orprogrammeddeathligand1antibody[J].JournalofClinicalOncology,2019,37(30):2730-2737.

PD-1早用早好这件事，咚咚已经介绍过很多次了（参考：抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？）。但在早用早好的另一面，PD-1用得晚了效果又如何呢？ 近日，美国佩雷尔曼医学院的Ronac Mamtani等人回顾性分析了美国34131名晚期癌症患者的生存数据[1]，其中就有9318名处于疾病晚期，身体状况较差（体力不佳或出现了器官功能障碍）的患者，主要结论如下： ● 相比身体状况较好的患者，身体状况较差的癌症患者更倾向于使用免疫治疗； ● 但在身体状况较差的癌症患者中，免疫治疗并没有很好的效果，12个月和36个月时的平均生存时间与不使用免疫治疗的患者相近，6个月时的平均生存时间反倒更短 免疫治疗用晚了可能还不如不用。   Ronac Mamtani 在免疫治疗出现以前，癌症的治疗以化疗为主，副作用很大。尤其是对于一些晚期癌症患者，本身身体状况就较差，无法耐受治疗。而免疫治疗不光疗效更好，副作用也比化疗小了很多，这也让很多身体状况较差的癌症患者倾向于使用免疫治疗。 但是，在免疫治疗相关的临床试验中，为了保证试验结果的准确，这些身体状况较差的患者一般都被排除在试验之外的。免疫治疗是否真对他们有效，一直是个未知数。 为此，Mamtani等人回顾性分析了非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌和肝细胞癌这四种具有免疫检查点抑制剂（ICI）一线适应症和非ICI疗法一线适应症的晚期癌症患者的数据。其中，具有靶向驱动突变，能用靶向治疗的患者被排除在外。 研究一共纳入了34131名晚期癌症患者，非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌和肝细胞癌分别占78.8%、9.9%、9.7%和1.5%。这些患者中，9318人身体状况较差，不符合一般临床试验的要求。 在治疗方法的选择上，所有患者中14.5%使用了ICI单药治疗，11.7%使用了ICI联合疗法，73.8%使用了非ICI疗法。其中，身体状况较差的患者，明显偏好使用ICI治疗，选择ICI治疗的比例比身体状况较好的患者高了80%。尤其是非小细胞肺癌，身体状况较差的患者选择ICI治疗的比例要比身体状况较好的高95%。 身体状况较差，不符合临床试验要求的患者，选择免疫治疗的比例更大 身体状况较差的患者爱用免疫治疗，那免疫治疗在他们身上的疗效又如何呢？研究显示，身体状况较差的患者中，使用ICI单药治疗、ICI联合治疗和非ICI疗法的患者，中位总生存期分别为9.72个月、9.33个月和8.75个月，相互之间并没有显著差距。   而且，可能是受免疫治疗超进展的影响，无论是ICI单药治疗还是ICI联合治疗，在治疗开始后6个月内的死亡率都要高于非ICI治疗。在治疗前6个月内，接受ICI单药治疗的患者和ICI联合治疗的患者，死亡风险分别比接受非ICI治疗的患者高19%和14%。 治疗6个月后，虽然ICI单药治疗和ICI联合治疗的死亡风险开始回落，但一直到治疗后12个月和治疗后36个月时，三种治疗方法的生存曲线下面积都没有显著差异。 ICI单药治疗、ICI联合治疗和非ICI治疗的生存率无显著差异 论文作者Mamtani博士表示：“虽然为不符合试验条件的患者考虑免疫疗法等新疗法是有道理的，但在使用ICI时必须保持警惕，并坦诚面对当前研究的局限性。尽管ICI对大多数患者副作用更小，但III期临床试验的积极结果不代表能改善所有患者的生活质量和生存率。” 参考文献： [1]. Parikh R B, Min E J, Wileyto E P, et al. Uptake and Survival Outcomes Following Immune Checkpoint Inhibitor Therapy Among Trial-Ineligible Patients With Advanced Solid Cancers[J]. JAMA oncology, 2021.  

近年来，肿瘤免疫治疗（Immunology Oncology Therapy， I-O）已成为恶性肿瘤治疗的重要手段之一。肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，具有良好的安全性及耐受性。PD-1/L1 抗体药物作为肿瘤免疫治疗的代表药物，在恶性肿瘤治疗中取得了巨大的成功。虽然患者用药后初始应答相对较慢，但是一旦从 PD-1/L1 抗体的治疗中产生应答，可以明显提升一部分患者的长期生存率。 正常情况下，人体内的T细胞可以监测并清除肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞非常狡猾，其表面的PD-L1/PD-L2可以与T细胞表面的PD-1结合，影响T细胞功能，使癌细胞躲避免疫系统的攻击。PD-L1配体除了与PD-1结合外，还能以受体形式与CD80配体结合，抑制T细胞活性。 从2014年，全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世开始，到目前，已经有多款PD-1/PD-L1药物获批上市，小编根据允英整理的一篇(NMPA/FDA)获批适应症，列举一下哪些恶性肿瘤可以使用PD-1/PD-L1药物。  

面对突然袭来的癌症病情，相信我们没有人能做好准备。 但当我们经历了从确诊到初个治疗方案的确定，从挂号到住院检查的完备，如何做好完全的准备迎接癌症的治疗，是我们每一位患友都必须学会的“生存技能”。 正所谓兵马未动，粮草先行。如果把癌症的治疗比作一场“长征”，那么在这场漫长的战役开始之前，某些癌症治疗的基础知识是我们一定要掌握的。它能帮助我们大大提升应对不同副作用时的及时处置，也能更加准确的把握住疗效和抗癌药物耐药的状态。 例如，在咚咚的发布的科普文章中，我们曾给大家简单讲解过癌症患者的血常规、生化指标的解读，怎样判断药物带来的副作用是否会影响下一次的治疗；也介绍过肿瘤标志物如何在抗癌过程中如何灵活运用，更早一步判断药物疗效。 今天这篇文章的主题是“一件最容易被忽略，但是癌症患者在治疗前一定要做的准备”。答案一定是你想不到的： 进行牙科检查，解决所有牙齿隐患。 是的，进行癌症治疗前，一定要做的准备就是把牙齿上所有的问题解决掉，否则它很有可能成为一个在治疗过程中的“定时炸弹”。   明明与癌症治疗八竿子打不着，为何会成为治疗过程中隐藏的“定时炸弹”？癌症治疗与口腔健康之间的关系，还要从各类肿瘤治疗的副作用说起。   1 化疗、放疗   放化疗是癌症治疗中最基础，也是最有效的治疗方案。而它的副作用与它的疗效同样广为大家所熟知：骨髓抑制。   放化疗的治疗原理说来不难，是通过细胞毒药物对人体内分裂较快的细胞造成杀伤，癌细胞这样“野蛮生长”的万恶之源自然是主要打击对象，但类似骨髓造血干细胞这样的“好市民”也会遭受误伤，从而导致我们的血液系统一过性受损，白细胞、中性粒细胞等消灭细菌病毒的主力军也受到影响。   口腔是我们人体细菌最为密集的区域之一，再加上如果平日不太注重口腔卫生，这个区域更会成为腐败菌等有害菌肆虐的场所。如果恰逢我们的武装部队减员（血液系统受到一过性损伤），平时不容易出现的牙髓炎、牙周炎就容易集中爆发。   俗话说牙疼不是病，疼起来要命。一旦患者因放化疗的副作用出现牙髓炎、牙周炎的问题，势必对患者的抗癌状态产生很大的影响。更糟的是，不管是牙髓炎还是牙周炎，牙医在进行治疗时都必须采取有创性的治疗（如打孔、刮龈治疗等），而如果骨髓抑制过于严重的情况下，医生为了避免风险会在患者身体状态恢复后再进行治疗，白白增加了患者忍受疼痛的时间不说，还会耽误癌症的治疗时间。   2 靶向治疗（特别是血管抑制剂）   除了放化疗以外，靶向治疗也是诱发癌症患者口腔问题的重要原因之一。   部分靶向药物存在骨髓抑制的副作用，其影响口腔健康的原因与上述放化疗的原因一致；而大部分靶向药物中的血管抑制剂，由于其特殊的作用机制，也会减少口腔中的血液流通。   在这个时候，患者身体里空有免疫细胞的百万大军，却没有足够的道路行军，造成的恶果同样是有害菌肆虐，造成牙髓炎、牙周炎等疾病，影响患者的正常治疗。这一点在不少血管抑制剂的副作用描述中也能看到。   3 免疫治疗   口腔卫生与免疫治疗之间没有直接的关系，但往往可能对免疫治疗的疗效造成致命打击。相信各位读者对免疫治疗一定不算陌生，为了增强免疫治疗的有效率，免疫联合治疗成了目前有效率最高，疗效最好的方案之一。免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗针对不同的癌种都有较好的疗效。   随着放化疗，靶向治疗的加入，口腔问题又成了随时可能引爆的“定时炸弹”。除了有创治疗外，抗生素是治疗口腔问题最常用的药物。这就与免疫治疗的使用产生了难解的矛盾：   抗生素的使用，会大幅降低免疫治疗的疗效。（详情参考：肠道菌群: 可能是决定癌症免疫疗效的关键因素, 用错药物疗效可能相差十倍！）   而面对患者疼痛难忍的口腔问题，医生也只有使用抗生素进行消炎，解决口腔问题。   因此，看起来可能是个小问题，但口腔卫生真的可能对癌症治疗产生重要的影响。如何评估自己的口腔到底有没有问题呢？   我们准备了一个简单的自测，各位患友可以对照检测一下： 现有牙齿稳固，不松动 1分 牙齿无残冠、残根、缺失 1分 没有蛀牙 1分 牙齿无黑点、色斑、色素、牙结石，吃饭时较少发生食物嵌塞 1分 无口腔异味、口腔溃疡 1分 牙龈颜色呈粉红色，无红肿 1分 刷牙时无酸痛、出血现象 1分 吃冷热酸甜食物，牙齿无酸软疼痛感 1分 唾液分泌充足，口腔无干燥感 1分 […]

从2014年第一款PD-1抑制剂的全球正式上市，到如今越来越多不同的PD-1或PD-L1抑制剂在癌症治疗中百花齐放，免疫治疗已经成为了我们在癌症治疗中不可或缺的基石。 对于PD-1抑制剂的疗效，相信各位读者并不陌生。PD-1抑制剂的治疗横跨了数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 但今天我们重点要说的是药物副作用问题，这是一个始终颇为神秘的领域。一直以来，我们对PD-1及其他免疫检查点抑制剂副作用的印象都是：副作用不大，但可能五花八门。 但真正来到临床治疗中，这些副作用一不小心都可能成为要命的陷阱。 到底我们要怎样面对PD-1抑制剂的副作用？前不久，一部权威指南发布了:《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南2021》成为了我们应对免疫治疗副作用的“圣经”。 接下来我们将用3-4期的篇幅，来为各位病友好好讲讲免疫治疗副作用应该怎样应对，才能做好接受免疫治疗的万全准备。 今天，我们首先要聊的是到底哪些人群可以使用免疫检查点抑制剂（PD-1）抑制剂，这可能会颠覆一些既往以来对PD-1的认知： 患者存在自身免疫性疾病，能否使用PD-1?   答案是可以使用，但必须谨慎使用。自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，例如风湿、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力等一些列疾病都属于其范围。 对于这类癌症患者，使用PD-1抑制剂必须谨慎。原因是这部分患者在接受PD-1治疗后可能出现原发病症的恶化，或出现新的免疫性疾病。同时，与PD-1及PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂导致患者自身免疫疾病的风险更高。因此这类患者在使用免疫治疗前一定要谨慎，选择适合的免疫治疗药物，在必须的情况下使用激素控制PD-1抑制剂的副作用或自身免疫性疾病的进展。 存在病毒性肝炎的患者，使用PD-1抑制剂并不会影响疗效   乙肝是导致肝癌最常见的因素，也是中国人群最容易感染的病毒性肝炎疾病。根据临床数据及研究，病毒性肝炎患者可以安全使用免疫治疗，并且疗效与未感染的患者相当。 在临床试验CheckMate-040中，乙肝或丙肝阳性的肝癌患者接受PD-1抑制剂O药的治疗，肝脏毒性发生率为36%，中位发生时间为6周，70%的患者经处理后肝脏毒性缓解，中重度肝脏毒性发生率为14.5%，88%的患者经处理后肝脏毒性缓解。 经过造血干细胞或器官移植的患者是免疫治疗绝对禁区？并非如此，某些情况下，这类患者也可以接受免疫治疗   在所有癌症患者中，情况最特殊的莫过于接受过肝移植的肝癌患者了。PD-1抑制剂是肝癌患者最有效的治疗药物之一，但过去我们一直认为器官移植是PD-1抑制剂的绝对禁忌症。但在本次更新的指南中，存在器官移植的患者也存在进行PD-1抑制剂治疗的可能性了！ 之前没有出现过移植物抗宿主疾病，并且发生移植物排斥时有可行替代治疗方案的器官移植患者是可以谨慎考虑使用免疫治疗（PD-1抑制剂）的；但对于这部分患者来说，使用免疫治疗仍有一定风险，可能加剧移植物抗宿主疾病或产生器官衰竭，因此治疗前需要与移植医生认真讨论。需要高剂量免疫抑制剂控制排异反应的患者不可使用PD-1抑制剂。 孕妇可以使用免疫治疗吗？   答案是不能。因为胎盘同样处于PD-1抑制剂的打击范围内，如果孕妇贸然使用PD-1抑制剂，有可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡风险增加。 驱动基因突变也会导致副作用升高   存在驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，接受免疫治疗后可能会产生更高的中高级副作用，最为常见的肺部毒性与肝脏毒性；同时，使用EGFR、ALK等靶向药物联合PD-1抑制剂的情况下，免疫治疗副作用的风险也会大幅升高。 年龄是影响免疫治疗疗效及副作用的因素吗？   影响不大。在国外大部分关于免疫治疗的临床实验中，对于年龄都没有明确要求。在2018年ASCO年会中报道的一项回顾性研究显示，无论是小于70岁的患者，还是大于70岁的患者，免疫治疗产生的毒性相当（41% VS 44%）。 但副作用相当，在疗效上却有一定差异。最近一项回顾性研究对比了不同年龄阶段的非小细胞肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效，发现大于80岁的患者无论是无进展生存期还是总生存期，疗效都低于其他组别。 免疫治疗过程中，可以注射疫苗吗？   答案是允许使用灭活或灭活制剂疫苗，但不建议接种活疫苗。大家放心，最近接种的新冠疫苗就属于灭活疫苗。在一项回顾性研究中，127位非小细胞肺癌患者在接受O药治疗期间接受了流感疫苗的注射，不良反应的发生率与未接种疫苗的患者基本一致。 以上就是免疫治疗中一些禁忌和需要注意的重要内容，在下一期，我们将给大家具体聊聊免疫治疗到底会带来一些什么类型的副作用。  

近年来，免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方式，已成为恶性肿瘤治疗研究的热点领域。而对于血液性恶性肿瘤而言，时下最流行的治疗方法莫过于CAR-T疗法。2021年，国内首款CAR-T产品上市，标价120万人民币，虽然已比国外便宜很多，但其高昂的价格仍然引来热议。   截止目前全球共有7款CAR-T产品上市，其中国内2款，分别来自复星凯特和药明巨诺 数据来源：药智数据   虽然CAR-T疗法高昂的治疗费用让人生畏，但其突破性的治疗效果也让人们看到了希望，吸引国内外众多企业投入其中。   今年，第63届美国血液学会（ASH）年会将于12月11日至14日在美国以线下结合线上的形式举行。根据公开信息，多家企业将在ASH年会上公布其细胞治疗产品最新研究结果，本文将对部分项目做简要介绍。   资料来源：ASH   二线治疗淋巴瘤，吉利德、BMS抢得先机   目前，各公司都在努力将CAR-T疗法推向更早期的肿瘤治疗。其中，吉利德的 Yescarta 和百时美施贵宝的 Breyanzi进展最快。根据已公布的 III 期研究摘要，Breyanzi和Yescarta在两项关键试验中均达到了无事件生存期 (EFS) 的主要终点，详细信息将在下个月的ASH年会发布。   此前，百时美施贵宝曾报道，TRANSFORM 已达到其 EFS 的主要终点，以及完全缓解 率(CR) 和无进展生存期 (PFS) 的次要目标。Yescarta用于二线治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的ZUMA-7试验顶线结果显示出与LBCL患者目前的标准护理(SOC)相比的优越性。   另值得注意的是，Breyanzi 今年2月才获批上市，用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性LBCL成人患者，且其独特之处在于CAR-T疗法中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用；Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）在3期临床试验中主要终点与关键次要终点结果显示，与标准治疗相比，显著改善复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的无事件生存期，完全缓解率和无进展生存期。   不过，诺华运气就没那么好了。今年8月，诺华宣布CD19 CAR-T疗法Kymriah二线治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的3期临床BELINDA未达到主要终点EFS。   然而，今年诺华公司将公布另两款CAR-T的早期临床结果，这两款CAR-T分别为靶向CD19的YTB323 和 靶向BCMA的PHE885。   多款国产CAR-T即将亮相ASH年会   强生/传奇生物将在2021年ASH年会上展示CARTITUDE系列研究（靶向BCMA的CAR-T疗法——西达基奥仑赛cilta-cel用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者）的更新数据。2018年，该产品在中美获得IND许可，并在一年后获得FDA突破性疗法认定。今年11月，美国食FDA将cilta-cel处方药使用者费用法案(PDUFA)日期由 2021年11月29日延迟至2022年2月28日。如果cilta-cel最终能够获得FDA批准，有望成为全球第二款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。   此外，传奇生物还将首次分享新型三特异性单域抗体（VHH) CAR-T（LCAR-AIO）的临床前体内数据。LCAR-AIO 靶向CD19、CD20和CD22三种抗原，具有开发用于治疗复发性B细胞淋巴瘤和既往接受过CD19 CAR-T治疗患者的潜力。   除了cilta-cel，科济生物的BCMA CAR-T和亘喜生物的CD19/CD7双靶向CAR-T也将亮相今年的ASH年会。   科济药业将在今年 […]

在传统医学中，一天的十二个时辰分别对应着不同的脏腑，很多药都要在特定的时辰服用才能获得最佳的疗效。传统医学里的这些说法有没有科学依据暂且不论，但在每日不同的时间服药导致治疗效果存在差异的现象确实是存在的。 ● 比如降压药，在晚上睡前吃能比早上起床后吃降低56%的心血管死亡风险[1]。 ● 再比如使用替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤时，早上服药的患者生存期却要比晚上服药长3~4个月[2]。 在肿瘤的免疫治疗里，同样也存在这种现象。 近日，温希普癌症研究所Zachary SBuchwald等分析接受免疫治疗的黑色素瘤患者时就发现，PD-1抑制剂可能最好要在下午4点半前注射[3]。20%以上剂次在下午4点半后注射的患者，相比80%以上剂次都在4点半前注射的患者，死亡风险翻了一倍多。 这是首个关于免疫治疗中昼夜节律的研究。 日出而作日落而息，自古以来人类就按照这样的昼夜节律日复一日地生活，而人体的众多生理活动也会受到昼夜节律的影响，其中也包括免疫系统。免疫细胞在血液、淋巴和组织中的分布情况就会随着昼夜节律出现周期性的变化[4]。还有研究发现，在白天接种疫苗的效果比在晚上接种好，能诱导出更强的免疫力[5]。 免疫系统这样的周期性变化又会对肿瘤的免疫治疗产生怎样的影响呢？SBuchwald等人对接受免疫治疗的黑色素瘤患者展开了研究。 研究纳入了299名至少接受过4剂次免疫治疗的IV期黑色素瘤成年患者。这些患者中，34%是女性，中位年龄61岁，使用的免疫治疗药物包括K药（派姆单抗）、O药（纳武单抗）、Y药（伊匹单抗）和双免疫治疗。 以下午4点半为界，研究人员把这些患者分成了两组。一组患者有20%以上的治疗剂次是在4点半后注射的，共74人；另一组患者80%以上剂次都是在4点半前注射的，共225人。在两组患者中，研究人员挑选出了73对基本特征相似的患者进行分析。 分析结果显示： 20%以上剂次在4点半后注射的患者总生存期明显较差，中位总生存期4.8年，而80%以上剂次都在4点半前注射的患者的中位总生存期在数据截止时仍未达到。   20%以上剂次在4点半后注射，让患者的死亡风险增加了1.04倍，5年生存率也从68%降低到了49%。 80%以上剂次在下午4点半前注射的患者总生存期更长 考虑到三种免疫治疗药物都有2~3.5周的生物半衰期，注射时间居然会对疗效有这么大的影响似乎有些不可思议。研究人员认为这可能与免疫治疗药物注射后的初始组织分布有关。 临床前研究显示，K药在肿瘤引流淋巴结等淋巴器官中的浓度，在注射后半小时就达到峰值，12小时后大量清除[6]，而肿瘤引流淋巴结正是增强抗癌免疫最重要的部位。不同时间注射免疫治疗药物，可能主要就是影响了淋巴器官中药物浓度峰值时间，产生了对疗效的影响。 尽管免疫治疗的时间问题还需要进一步更大范围的研究，尤其是不同地理位置，不同纬度的人，在昼夜节律上可能存在一定差异，但研究人员还是建议，在晚期黑色素瘤的免疫治疗中，可以考虑在下午3点前注射药物。 参考文献： [1]. Hermida R C,Crespo J J, Domínguez-Sardiña M, et al. Bedtime hypertension treatment improvescardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial[J]. European heartjournal, 2020, 41(48): 4565-4576. [2]. Damato A R, LuoJ, Katumba R G […]

临床上常用“五年生存率”来评价肿瘤的治疗效果。为什么是5年呢？这是因为绝大多数恶性肿瘤复发转移的高峰时间为前2年左右，2年后复发率逐渐下降，5年之后复发率更低。如果癌症患者经过治疗能够生存5年以上，即可认为已经达到“临床治愈”了。 因此，确诊后的前五年是几乎所有肿瘤患者和家庭成员的一个里程碑！随着诊疗水平的提高，我国恶性肿瘤的五年生存率已经从十年前的30.9%提升到目前的40.5%，提高了近 10 个百分点！ 这要归功于本篇我们提到的一项治疗技术和一个抗癌关键，下面就让我们来详细了解一下这两个提高生存率的“功臣”吧！ 显著提高生存率——免疫治疗 复发或转移的晚期肿瘤严重威胁人类健康，尽管有手术、放疗、化疗、靶向治疗等多种治疗方法可供选择，大部分肿瘤仍会继续进展！ 近年来，肿瘤免疫治疗在多种肿瘤治疗领域取得了重大突破，其在延长生存期方面日益凸显优势！ 何为免疫治疗？ 肿瘤免疫治疗是通过刺激机体免疫系统，以攻击和抑制肿瘤发生发展的治疗方法，包括促进免疫活化和解除免疫抑制２个方面。 目前，被广泛研究及应用的免疫治疗主要是针对肿瘤免疫逃逸过程中的免疫检查点抑制剂，即抗PD-1、PD-L1和CTLA-４单抗等。 PD-1/PD-L1 患者比较熟知的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，不同于传统肿瘤治疗手段，而是利用机体自身的免疫系统发挥杀伤肿瘤的作用。目前已在多种实体肿瘤和血液系统恶性疾病中彰显出卓越的疗效，其最大优势是产生持久应答、延长生存期 [1-2]。 “   以肺癌为例：在传统的治疗模式中，晚期的肺癌五年生存率是5%，免疫治疗的出现，让五年生存率提高到16%。 显著提高生存率——抗癌关键 肿瘤患者存在不同程度心理问题，如焦虑、恐惧、抑郁、绝望，伴睡眠障碍及体重减轻，长期负性心理致机体免疫水平降低，并反作用于神经-内分泌系统，形成恶性循环。 另有研究表明，负性情绪可导致中枢神经系统功能紊乱，抑制 T 淋巴细胞促使肿瘤细胞的生长繁殖[3]，严重影响肿瘤患者的生存期！ 因此，对肿瘤患者来说，治“心”比治“癌”更重要，是抗癌的关键！ 转移注意力，找到自己感兴趣的事情 处于康复期的患者往往暂时或长期脱离原先的工作、学习环境，与社会、朋友之间的关系也不同程度地发生改变。另外，很多肿瘤患者常常因为小事而焦虑不安，只要感觉到身体不适就认为病情加重，长期处于负性情绪中。 患者应该学会把焦点转移到令自己感兴趣的事情上，如画画、唱歌、跳广场舞、练习毛笔字等等，坚持一段时间，你会发现身体和心理都会变得更加健康！ 群体抗癌，感受正能量 南京癌友康复协会曾经对癌症患者做过一项调查，结果显示：群体抗癌患者的5年生存率为71％，个体抗癌患者的5年生存率为35％。这组数据充分显示了群体抗癌的重要性！ 患者可积极加入身边的抗癌社群，与病友多交流，分享抗癌经历，互相鼓励，可以有效缓解负面情绪，还能获得自我认同感。 患者度过5年生存期后，怎么做？ 复查不可忽视 安全度过5年生存期之后，并不是代表肿瘤就不会复发了，如激素依赖型的乳腺癌患者第二个复发高峰期就在术后的第7-8年。所以，复查必不可少！ 《乳腺癌诊疗规范》建议 临床体检：5年以上每年复查一次。 乳腺超声：每半年一次。 乳腺 X 线：每年一次。 胸部 CT：每年一次。 腹部超声：3年后每年一次。 存在腋窝淋巴结转移4个以上等高危因素的患者，行全身骨显像每年一次，5年后可改为每2年一次。 血常规、血液生化、乳腺癌标志物的检测，3 年后每年一次。 应用他莫昔芬的患者，每年进行一次盆腔检查。 《原发性肺癌诊疗指南》建议 5年以上每年复查一次。 保持健康的生活方式 肿瘤患者经过5年生存期后依然不能“为所欲为”，不良情绪、熬夜、饮食习惯不良、抽烟饮酒等行为都会增加肿瘤复发的风险。 科学运动能防止癌症的复发转移，懒于运动或不科学的运动对身体有害。患者可坚持每周3-4次有氧锻炼，如快走、游泳、慢跑、打羽毛球、打太极、跳广场舞等。 辅助治疗 肿瘤患者在治疗后可能会出现一些并发症或后遗症，严重影响生活质量，患者在康复期间应针对性地接受一些辅助治疗，如疼痛患者服用止痛药物，营养不良者适当补充多种维生素，体虚乏力者采用中医治疗等。 参考文献 1、Chen DS, Mellman […]

对于PD-1抑制剂这个风头正劲的抗癌神药而言，临床上医生和患者们都可谓是“又爱又恨”。 爱的是PD-1抑制剂的疗效确实令人惊艳，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 而恨的则是药物虽好，但往往也会带来五花八门的副作用：由于免疫治疗是给人体免疫系统松绑，让它更好的攻击癌细胞，但这就变相增加了免疫系统攻击正常组织的风险，会造成免疫相关的不良反应。由于受到免疫攻击的组织不同，免疫治疗可以表现出不同的副作用，例如免疫性肺炎、糖尿病、甲状腺炎或甲减、免疫性心肌炎等一系列副作用。 虽然总体来说副作用发生率并不高，但各类繁多的副作用类型还是让临床医生们感到十分头痛。应对免疫治疗的副作用，糖皮质激素是我们应对解决的最佳武器：通过给过于激动的人体免疫“降降温”，就可以很大程度上减轻免疫系统对正常组织的攻击，从而缓解副作用。 但激素的使用是一把“双刃剑”，虽然减轻了免疫系统对人体正常组织的攻击，但理论上又会导致人体免疫能力减弱，从而影响PD-1抑制剂对肿瘤的控制作用。 这个两难的问题，怎么解决？过去，我们一直坚持的观点是：合理使用激素，并不影响疗效。对此，不少研究者们还专门进行了临床，来验证这个结论的正确性： 针对PD-1/PD-L1起效的病友，为了处理和控制相关免疫性炎症，局部使用、口服或者静脉合理使用激素，并不影响患者的生存期，两组患者的生存曲线，完全重合： 但最近一项由中国医生领衔进行的临床研究发现：在PD-1抑制剂治疗早期使用大剂量激素，会严重影响患者的预后。 这个临床研究有两个关键点：早期和大剂量，是我们最为值得关注的部分。 近日，北京大学肿瘤医院郭军教授团队与美国、澳大利亚等国际团队的合作研究成果发表在国际顶尖医学期刊《临床癌症研究》上（Clinical Cancer Research）上，研究了在晚期黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂治疗的过程中，早期使用大剂量激素来处理副作用存在的问题。 研究共纳入了接受PD-1治疗的黑色素瘤患者947例，其中存在副作用的患者共507人。通过分析，研究发现发现，早期（PD-1单抗治疗开始后8周内）、应用大剂量糖皮质激素（定义为单日峰剂量≥60mg泼尼松当量）后，患者的PFS（无进展生存期）以及OS（总生存期）都会明显下降。 在美国一个患者分析队列中（共有副作用患者90例），早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为5.37，OS（总生存期）的风险比为5.95。风险比是一个相对复杂的临床指标，各位读者可以理解为这个数值越高，临床结果就越不利。 通过下图我们就可以看出来，在PD-1治疗过程中的患者，在早期大剂量使用激素后，无论是无进展生存期还是总生存期都出现了一个断崖式的下跌（黑色曲线），而对照组（灰色曲线）则是保持了正常的免疫治疗“拖尾效应”。这样的对比非常明显。 无进展生存期对比 总生存期对比 在跨国多中心的临床研究中（共有副作用患者419例），结论同样如此，只是曲线更平缓一些：早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为1.69，OS（总生存期）的风险比为1.97。 无进展生存期对比 总生存期对比 这样的临床结果充分的告诉我们，在应对PD-1抑制剂副作用时，激素当然仍是我们最有力的武器之一。但是在使用的过程中，一定要注意两个关键的要点： 尽量不要在早期（开始PD-1治疗的8周内）使用大剂量激素（单日峰剂量≥60mg泼尼松当量），这样才可顺利确保PD-1抑制剂的疗效。  

随着技术和生物学研究的快速发展，放射治疗(RT)作为一种有效的局部治疗手段在全球范围内的应用越来越广泛。而精准治疗的发展也使得免疫治疗逐渐进入患者视野并被广泛应用。大量的临床和临床前研究数据不断提示局部RT联合ICI治疗增强抗肿瘤免疫应答的可能性。前瞻性研究证实了这两种治疗方式的结合具有良好的临床效果。 放疗与放疗局部免疫微环境及机体免疫状态密切相关。一项研究对由放疗诱导的免疫激活所涉及的事件及在整个过程中联合免疫疗法的潜在策略进行了描述：放射治疗后，癌细胞抗原被释放，并被树突状细胞识别，树突状细胞在激活后将这些抗原交叉呈递给T细胞，然后引发T细胞激活，可通过使用增强树突状细胞激活和T细胞启动和激活的试剂来增强事件之间的级联；T细胞被激活后，循环系统中的T细胞会浸润肿瘤并与癌细胞抗原相结合，从而触发免疫介导的细胞死亡，可通过基质破坏剂来增强激活的T细胞向原发肿瘤和转移灶的转运。 针对晚期复发性肝癌患者， 特瑞普利单抗联合化疗加入战场 研究人员在IV期或复发性肝癌二线或三线治疗患者中进行了这项研究，ECOG评分为0-2，Child-Pugh分级为A-B。所有入组患者均接受40-60Gy剂量的放射治疗。特瑞普利单抗单抗(240mg/ d, 21天/周期)在放疗期间和/或放疗后给予，直到疾病进展或出现严重毒性反应。研究的主要终点是无进展生存期，次要终点是客观反应率、总生存期和毒性。 从2017年4月至2020年9月，共有17名患者入选并可进行评估。16例(94.1%)患者Child-Pugh分级为A级。共有52个病灶接受放射治疗，包括15个静脉肿瘤血栓，13个骨转移，12个淋巴结，11个肝脏恶性肿瘤和2个其他部位。中位辐射剂量为53Gy (40-60Gy，每部分2-4Gy)。免疫治疗和放疗期间，16例患者接受了额外的靶向治疗(索拉非尼9例，仑伐替尼3例，瑞戈非尼3例，阿帕替尼1例)。 中位随访时间为15.9个月，结果显示，客观缓解率和疾病控制率分别为64.7%(完全缓解为5.9%，部分缓解为58.8%)和88.2%。中位总生存期和无进展生存期分别为12.1个月和11.1个月。无1年进展生存率为43.3%，2年为21.6%；1年总生存率为60%，2年为24%。 安全性方面，≥3级不良事件5例(29.4%)，其中3例合并血小板减少(2例合并4级，1例合并3级)，1例合并胃肠道事件，1例合并感染。所有不良反应均治愈。 对于晚期或复发性肝癌患者，特瑞普利单抗联合同期或既往放疗是一种有效的治疗方法，其毒性可耐受。有大量患者参与的前瞻性试验是必要的。 免疫治疗前/过程中 接受放疗均可显著延长总生存 其实这并不是第一个关于免疫联合放疗在晚期肝癌治疗中的研究，此前也有一项研究评估了纳武利尤单抗联合放疗的疗效和安全性。在研究期间，76名患者接受了至少一个周期的纳武利尤单抗治疗晚期HCC。76例患者中，54例患者在纳武利尤单抗治疗前(49例，64.5%)或治疗期间(12例，15.8%)至少接受过一次肝细胞癌放疗。在纳武利尤单抗治疗期间接受放疗的12例患者中，有7例在纳武利尤单抗治疗前也接受了放疗。 在9例患者观察到部分缓解，但没有患者表现出完全缓解(客观缓解率11.8%)。在9例出现部分缓解的患者中，8例有既往/同期放疗史，1例没有(14.8% vs 4.5%，P=0.27)。 随访中，根据RECIST v1.1标准，所有患者6个月OS率和PFS率分别为51.8%和22.0%，12个月时分别为46.2%和19.1%。放疗联合纳武利尤单抗与PFS（P=0.008）和OS（P=0.007）显著相关。 在PFS的单因素分析中，Child Pugh B级或C级是具有统计学意义的不良预后因素(P<0.001)。另一个影响PFS预后的重要因素是在纳武利尤单抗单抗治疗之前或期间联合放疗(P =0.008)。在多因素分析中，Child – Pugh分级(P < 0.001)和联合放疗(P =0.03)作为PFS的预后因素也具有同样的意义。 在OS的单因素分析中，AFP水平>200 ng/mL(P =0.01)和Child‐Pugh B级或C级(P <0.001)是具有统计学意义的不良预后因素。在纳武利尤单抗治疗前或治疗中联合放疗也是一个有统计学意义的OS预后因素(P =0.007)。在多因素分析中，Child – Pugh分级(P <0.001)和联合放疗(P =0.03)作为OS的预后因素也具有同样的意义。 该研究揭示了在纳武利尤单抗治疗之前和/或期间接受放疗的晚期HCC患者具有显著更高的PFS和OS，且毒性一般可接受。 PD-1是一种新兴的治疗转移性恶性肿瘤的方式。然而，PD-1抑制剂单药治疗晚期肝癌疗效有限且效果不理想，促使人们开始探索联合治疗策略。从上述两个研究可以看出，联合放疗和免疫可以得到不错的疗效，尤其是针对晚期复发难治性患者，也可取得优异的治疗效果。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌适应症的获批使得免疫2.0时代步入正轨，而如今，随着免疫+放疗/TACE等联合方案的研究开展，免疫3.0时代也拉开帷幕，且取得了不错的疗效，我们也期待后续能有更多的方案出炉，造福更多患者。  

当前免疫治疗已经成为预后较差的晚期肠癌的一大热点，特别是微卫星高度不稳定（MSI-H）型肠癌的免疫治疗已经成为新的标准治疗方案。恩沃利单抗是我国自主研发的皮下注射PD-L1抗体，相比现有PD-1/PD-L1抑制剂，在给药方式、安全性等方面均具有优势，近期更新的临床II期注册研究中，恩沃利单抗展现了其良好的疗效。鉴于此，“医学界”邀请到北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科李健教授，对恩沃利单抗的研究成果进行解读和分享。 免疫治疗价值凸显， ESMO最新研究进展带来全新启示 李健教授分享道：“结直肠癌的免疫治疗与其他消化道肿瘤相比，发展的道路较为艰难和缓慢。MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者是免疫治疗明确有效的人群，近期的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）中有关结直肠癌免疫治疗也主要集中在以下几个方面： 除了KEYNOTE-177研究外，今年的CSCO大会上还报道了沈琳教授牵头的恩沃利单抗II期临床研究，研究结果显示，恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR的晚期实体瘤患者，尤其是肠癌患者取得了良好的疗效。 ESMO大会上更新了国际上的数据，数据显示，MSI-H实体瘤患者在各线接受免疫或者双免联合治疗均可获益。 免疫治疗尝试在MSI-H肠癌患者中阵线前移，例如局部晚期患者(II/III期)在术前接受新辅助治疗等。一项II期临床研究（AVANA，NCT03854799）证实术前标准新辅助放化疗联合PD-L1单抗治疗在局部晚期直肠癌患者中显示出良好的临床疗效，且安全可控，但仍需进一步随访以获得预后数据。 一项随机对照研究纳入了微卫星稳定型（MSS）的人群，对比单独使用化疗以及化疗联合免疫治疗的疗效，最后的研究结果虽然显示客观缓解率（ORR）没有显著改善，但是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）得到了延长。 这些研究提示，我们对于所谓的‘冷肿瘤’，更需要关注患者OS的改善。临床中我们会注意到，有些患者在接受免疫治疗之后，似乎没有获得明显的肿瘤缓解，但是OS却获得了改善。而针对MSI-H患者，免疫治疗可以明确使这部分患者获益，在新辅助治疗中的初步尝试也得到了良好的临床疗效。恩沃利单抗II期临床研究的惊艳数据更是为这部分患者带来了全新的治疗希望。” 恩沃利单抗提高用药便捷性， 最新随访数据展现疗效优势 恩沃利单抗是皮下注射的PD-L1抗体，已提交上市申请的适应证为既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤，作为恩沃利单抗注册临床II期研究的主要研究者之一，李健教授表示：“恩沃利单抗从药物的设计上就和别的免疫治疗药物存在不同之处，恩沃利单抗是皮下注射的PD-L1抗体，这意味这我们可以很便捷地为患者进行注射给药。我们常说肿瘤治疗目标是将之变成慢性病，但是慢性病的管理上，给药的方便是很重要一点，如果能像糖尿病患者一样皮下注射胰岛素，这样也可以大大地提升患者用药的便捷程度，而恩沃利单抗就很好地实现了这一目标。此外，II期研究的数据显示，恩沃利单抗的安全性很好，患者不会出现类似的输液反应。从整体的安全数据来看，比较严重的3级不良事件发生率较低，免疫相关性肺炎、心肌炎、垂体炎等，几乎没有出现。 大家最关注的疗效数据显示[1]，纳入的103名患者MSI-H/dMMR患者二线以上治疗的ORR为42.7%，PFS为11.1个月，1年OS率为74.6%。疗效与已获批的PD-1抑制剂基本相当，体现恩沃利单抗的良好治疗价值。这也表明恩沃利单抗在做到皮下给药的同时，安全性和疗效同样十分可观。在今年的CSCO大会上，我们更新了恩沃利单抗II期临床试验的最新数据，中位随访时间延长后，ORR达到了44.7%，这个数字也给予了我们很大的信心。我想未来恩沃利单抗在临床上会创造出更具价值的应用前景。” 恩沃利单抗助力老年患者后线治疗，入组后肿瘤显著消退 李健教授分享了一例他印象非常深刻的老年患者，他谈到：“我们中心入组的病例中有不少偏老年的患者，我印象深刻的患者是其中一位76岁女性，她2013年因‘乏力纳差伴贫血（HGB=60g/L）’就诊，2013年7月17日在外院诊断为结肠癌、大网膜转移、不全性肠梗阻。她的治疗经过比较曲折，那时还缺乏免疫治疗的药物，因此她接受了术前新辅助化疗，当时疗效评估为疾病稳定（SD），随后患者行剖腹探查+横结肠癌根治切除手术，肿瘤病理分期为pT3N0（IIA期）。术后患者接受辅助化疗3周期，但是不久后相继出现了盆腔转移、脾转移、右侧髂窝转移。这也比较符合MSI-H患者的特点，这类患者普遍对化疗不敏感，容易出现腹盆腔、腹膜转移。而患者术后出现转移后，便一直在自行服用中药，未接受规范治疗。 入我院就诊后，我们为患者进行基因检测，结果显示，患者为KRAS/NRAS/BRAF野生，MSI-H。 由于符合入组条件，患者于2018年9月30日入组“恩沃利单抗单药治疗 dMMR/MSI-H 晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心 II 期临床研究”。于2018年11月5日起开始皮下注射恩沃利单抗150mg（d1、8、15、22，q28d），治疗至2021年8月4日。治疗期间无严重不良反应，患者病灶较治疗前显著缩小，达到完全缓解（CR），提示恩沃利单抗具有较好的疗效。” 患者CT结果 恩沃利单抗有望造福更多实体瘤患者，助力实现抗癌愿景 李健教授谈到恩沃利单抗的应用前景和未来的探索方向，他分享道：“恩沃利单抗在II期临床试验中取得了良好的疗效和安全性，我们希望它能够在结直肠癌领域，甚至其他的实体瘤中能够拓宽适应证，造福更多的患者。 本次II期临床试验纳入的是二线之后的治疗患者，我们也很希望看到恩沃利单抗在MSI-H的结直肠癌患者中能够阵线前移，争取能够推及到一线治疗，甚至术前新辅助治疗。同时，对于MSS的患者我们也希望恩沃利单抗能够起到其治疗作用。除了肠癌患者，其他的实体瘤只要有机会接受免疫治疗，恩沃利单抗都有可能进行进一步探索。目前已经开始尝试了软组织肉瘤的治疗，这些数据出来以后，我想对于我们探索恩沃利单抗在其他的实体瘤中的使用会带来更多的信心。在未来过程当中，我们希望能够开展更多的临床研究项目，造福更多的患者，这是我们共同的目的和愿景。”   参考文献： [1].Papadopoulos K P, Harb W, Peer C J, et al. First‐in‐Human Phase I Study of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Single‐Domain Anti‐PD‐L1 Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors[J]. […]

近年来，随着治疗手段，尤其是免疫治疗的的不断发展与进步，肝癌的治疗走过了“单打独斗”的时代，免疫检查点抑制剂与靶向/免疫“并肩作战”的新篇章已经开启，随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌适应症的获批，联合治疗逐渐成为肝癌领域的研究主流。帕博利珠单抗联合仑伐替尼已被证明可以改善uHCC患者的生存获益，一线治疗ORR达46%，CR率为11%，中位OS为22个月！目前，联合治疗已经进入免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。“可乐”组合也不遑多让，无论联合TACE还是HAIC，都显示出不俗的疗效！ 高转化率+长生存， 帕博利珠单抗三联方案 为中国晚期肝癌患者带来新希望 研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者，其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终，共有142例患者符合条件，其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案，72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示，达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率（ORR）为47.1%，仑伐替尼+TACE组为27.8% (p=0.017)；疾病控制率（DCR）分别为70%和52.8%（p=0.036）。mRECIST 1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0% (63/70)，仑伐替尼+TACE组为72.2% (52/72)，p=0.007。 接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs. 仑伐替尼+TACE组8例)，转化治疗率分别为25.7%和11.1% (p = 0.025)。 在整个研究人群中，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%，仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异，与仑伐替尼+TACE方案相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间（18.1 vs 14.1个月），死亡风险显著降低了44% (p = 0.004)。 此外，两组间的中位无进展生存时间存在明显差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月，仑伐替尼+TACE组为5.5个月，p = 0.006)。 根据CPS评分进行亚组分析： 1、对于PD-L1 CPS≥50的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR 0.34;p = 0.001)； 2、对于PD-L1 CPS≥20的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR 0.54;p = 0.007)； 3、对于PD-L1 CPS>1患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR 0.35, p = 0.003)。 可以看出，更高的PD-L1 CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。 观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹，这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。 HAIC来助阵， “可乐”组合一线治疗晚期， CPS评分越高，OS获益越大 迄今为止，将HAIC加入帕博利珠单抗联合仑伐替尼是否能改善uHCC患者的生存仍是一个悬而未决的问题。研究人员进行了一项多中心回顾性研究，评估“可乐”组合+ HAIC（PLH方案）与“可乐”组合（PL方案）特定的PD-L1染色的初治uHCC患者的有效性和安全性。 最终纳入170例符合标准的患者，其中84例采用PLH方案，86例采用PL方案。研究的主要终点为OS和PFS。根据RECIST版本1.1和mRECIST的独立影像学检查评估肿瘤反应。PLH组用药时间为15个月，PL组用药时间为12个月。PLH患者的中位治疗周期数为25，PLH患者的中位治疗周期数为17。 中位随访时间为18.6个月。两组间客观缓解率(ORR)差异有统计学意义(均p<0.05)。在PLH组中，RECIST 1.1标准的ORR为46.4%，mRECIST标准的ORR为59.5%；在PL组中，RECIST 1.1标准的ORR为30.2%，mRECIST标准为41.9%。 两组队列间的中位OS存在边缘性显著差异（PLH组17.7个月 vs PL组12.6个月）。与PL相比，PLH在中位OS方面有显著改善，PLH的死亡风险可能比PL显著降低48% (HR […]

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。 之前，中国癌症基金会、中华护理学会肿瘤护理专委会组织专家编写发布了《肿瘤免疫治疗患者教育手册》，该手册包含三部分内容，分别是肿瘤免疫治疗概述、肿瘤免疫治疗相关不良反应以及出现免疫相关不良反应应该如何自我管理。 该手册旨在帮助患者及其家属/照顾者更好地了解肿瘤免疫治疗，包括肿瘤免疫治疗的概念、种类、免疫相关不良反应的管理。所有内容均主要由专家从最新临床试验、研究和专家意见中获得的证据编写和审查通过。内容包括： 一、肿瘤免疫治疗概述 1.1 免疫系统与肿瘤有何关系？ 1.2 什么是肿瘤免疫治疗？ 1.3 免疫治疗与化疗/靶向治疗的作用机制有何不同？ 1.4 肿瘤免疫治疗包含哪些种类？ 1.5 免疫检查点抑制剂如何抗击肿瘤？ 二、肿瘤免疫治疗相关不良反应 2.1 免疫相关不良反应有哪些？ 2.2 免疫相关不良反应一般何时发生？可逆转吗？ 三、出现免疫相关不良反应如何自我管理 3.1 皮肤不良反应 3.2 口腔黏膜不良反应 3.3 消化道不良反应 3.4 肝脏不良反应 3.5 肺部不良反应 3.6 内分泌系统不良反应 3.7 关节痛和关节炎 3.8 罕见不良反应 3.9 输液反应 本手册内容仅供参考，不作为诊断及医疗依据，具体诊疗请在医生的指导下进行。 以上内容来源于中国癌症基金会官网