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新希望:具备无穷潜力的ADC抗癌药,正在突破众多癌症“禁区”!

作者:小D|2020年04月08日| 浏览:788

“ADC药物就像生物导弹,精准锁定癌细胞,定点爆破,针对多种癌症都有效果”

4月6日,Immunomedics公司宣布,提前终止其ADC药物(抗体偶联药物)sacituzumab govitecan治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的III期ASCENT研究。

 

需要注意的是,这可不是因为研究失败提前终止,而是因为实验数据“过硬”提前收官!

 

Sacituzumab govitecan,大家可能会觉得很陌生,其实它还有一个代号IMMU-132。在2017年咚咚有过多篇文章报道。详情参考:

专治不服!全新抗癌药IMMU132继续挑战难治肺癌,控制率56%!

明星抗癌药IMMU132:挑战多种难治肿瘤,或加速上市!

 

数据显示:对于三线以后三阴乳腺癌的治疗,有效率33%,PFS 5.5个月,对于重度难治几乎无药可用的三阴乳腺癌患者来说,这样的疗效堪称惊艳。

 

目前,美国FDA正在重新审评该药物的上市申请,预计将于今年6月做出回复,获批在望。

 

可能有患者朋友会问:这款有效率一半都没有,PFS才5个多月的药有什么好在意的?

 

要知道,三阴乳腺癌是以雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性表达得名。

 

相对于其它类型的乳腺癌,在年轻女性中更为常见,死亡率高、容易复发和转移。对激素疗法和靶向治疗(如赫赛汀)都不敏感,能用的治疗方法几乎只有化疗。

 

目前,虽然PD-L1抑制剂已经获批一线治疗,疗效相比于标准化疗有很大的提升,但后续终将耐药。二线化疗疗法的响应率仅百分之十几甚至更低,PFS仅2-3个月。更何况三线治疗。

 

 

毫不夸张的说,三阴乳腺癌的三线治疗,就是一块“硬骨头”,极度难治,无药可医。

 

在这种前提下,Sacituzumab govitecan还能表现出33%的有效率,还能延长PFS到5.5个月,实属不易。所以,临床提前终止。

 

有意思的是,这导致药物归属公司盘前股价应声翻倍,市值从20亿美元上暴涨至41亿美元。可见大家对这款药的认可程度!

 

Sacituzumab govitecan由两部分组成:靶向药部分Trop-2抗体和化疗药部分SN-38(类似于伊立替康)。与其他的ADC药物一样,Trop-2抗体部分可以特异的结合到肿瘤细胞表面,比如乳腺癌、肠癌和肺癌细胞;而SN-38可以轻松毒死癌细胞。

 

值得一提的是,Sacituzumab govitecan是首个靶向TROP-2的抗体药。

 

 

另外,Sacituzumab govitecan在其他癌种的临床试验也在开展当中,有多项临床同样有不俗的表现。

 

比如,在一线化疗失败的小细胞肺癌患者中,53名患者中14%的患者肿瘤缩小至少30%,达到PR水平;中位生存期7.5个月。除了三阴乳腺癌和细胞肺癌,Sacituzumab govitecan也在肠癌、尿路上皮癌和小细胞肺癌也有了初步的临床数据,我们后续还会持续关注。希望早日上市!

 

除了sacituzumab govitecan之外,近期还有多款新型ADC药物展现出了不错临床效果:

 

■ 2019年12月18日,美国FDA批准靶向Nectin-4的ADC药物EnfortumabVedotin,用于化疗/PD-1治疗失败的晚期尿路上皮癌,12%的患者肿瘤完全消失;

 

■ 2019年12月21日,美国FDA批准靶向HER2的ADC药物DS-8201上市,用于治疗HER2阳性无法切除或转移性乳腺癌成人患者,有效率61%。

 

在这里,我们给大家总结一下其它ADC药物,同时我们也会继续关注这类新药,及时给大家报道最新进展。

 

1
EV:PD-1耐药的病人
肿瘤都有可能完全消失

2019年12月18日,FDA加速批准EnfortumabVedotin(简称EV)上市,成为近年来第二个用于实体瘤治疗的ADC药物(第一个是T-DM1)EV最大的亮点是可用于PD-1/PD-L1抗体无效的患者。

在一个代号为EV-201的临床试验中,125名普通化疗、PD-1/PD-L1抗体都用过,疾病进展、治疗失败的晚期尿路上皮癌患者,接受EV治疗(1.25mg/kg,4周一疗程,第1/8/15天各一次)

结果显示:12%的病人肿瘤完全消失,32%的病人肿瘤缩小超过30%,34%的病人肿瘤保持基本稳定——数据如此亮眼,因此得到了美国FDA加速批准上市的隆重礼遇。


对癌症患者来说,EV的成功在于让大家看到了PD-1耐药后的治疗希望。一段时期以来,不少病友视PD-1为最后的救命稻草,仿佛PD-1一旦无效,就彻底没辙了。

其实大可不必这样灰心失望,事实上,众多新型靶向药以及抗体偶联新药,用于免疫治疗失败的晚期难治性实体瘤患者,依然会有很好的结果,甚至一小部分病友也可以实现长期生存。参考:踩油门、松刹车: 克服PD-1药物耐药, 免疫靶向各显神通

2
DS-8201:靠实力刷屏的癌明星
带给我们一些启示

2019年12月21日,FDA批准DS-8201上市。2020年3月26日,DS-8201又在日本获批上市。

对于DS-8201的疗效,咚咚已经做过解读(还没有看过的病友,欢迎点击下文补课:颠覆传统, 化疗药也能精准锁定癌细胞? “靶向+化疗”结合, 全新抗癌药DS-8201刷屏了!

DS-8201的确是了不起的新药,针对已经接受过六七种其他方案治疗的极端难治的晚期乳腺癌患者,依然可以实现61%的有效率、获得超过1年多的中位无疾病进展生存期,实在堪称亮眼的奇迹。

关于这个新药,咚咚有三点独家点评:

1)DS-8201所用的单抗是赫赛汀,和另外一个已经上市多年的ADC药物T-DM1,用的是一样的单抗。但是两者所绑定的化疗药不同,DS-8201绑定的是一个类似于伊立替康的药物,而T-DM1绑定的是一个类似长春新碱的药物。

此外,DS-8201每个单抗后面带了8个化疗药分子,相当于一把连环扫射的机关枪,每扣动一次扳机,就能发射出8颗子弹,这也是这个药物威力如此强大的原因之一。


2)临床试验入组的患者,几乎都已经用过赫赛汀、T-DM1、帕妥珠单抗以及其他靶向HER2的小分子靶向药,是一些已经被四五个甚至五六个靶向HER2的靶向药轮番轰炸、结果失败的极端难治的晚期乳腺癌患者。

他们使用DS-8201之后,依然有高达61%的患者肿瘤明显缩小。再一次说明,HER2扩增的乳腺癌是一群对HER2信号通路“深度上瘾”的癌细胞,只要不遗余力地、变着法子地阻断HER2这条信号通路,就有可能再一次出现奇迹。

3)在前期的小规模临床试验中,DS-8201也被用于HER2阳性的胃癌等其他难治性晚期实体瘤,同样有不俗的表现。

比如,44例其他治疗失败的HER2阳性的胃癌,接受DS-8201治疗,客观有效率高达43.2%。

又比如,11例携带HER2突变的NSCLC患者,接受DS-8201治疗,ORR高达72.7%,中位PFS达到11.3个月。未来值得期待。

3
遍地开花:针对这些癌种的ADC
都在开发中

除了上述的乳腺癌、尿路上皮癌等实体瘤有ADC药物,重磅出炉。其他实体瘤里,也有众多ADC正在研发中,其中不少候选药物初步数据不俗。

针对难治肺癌:DS-1062是一款靶向Trop2蛋白的ADC药物,是由第一三共开发,跟DS-8201是兄弟。

在2019年的世界肺癌大会期间,在7位接受推荐治疗剂量(8mg/kg)治疗的复发/难治性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,5名获得部分缓解,2名处于疾病稳定状态,6名患者仍然在接受治疗。

值得注意的是,这些肺癌患者已经接受过包括EGFR/ALK抑制剂和PD-1药物在内的标准疗法的治疗,在临床上也属于重度难治的患者类型。


针对脑胶质瘤:Depatux-M是一款靶向EGFR的ADC药物。

260名已经接受过标准的放化疗后复发难治的胶质瘤患者,随机分成两组,一组接受Depatux-M单药治疗,一组接受Depatux-M联合传统的化疗药替莫唑胺治疗。

结果显示:两组的疗效基本相当,长期随访显示联合用药组患者疾病进展风险下降34%。

针对晚期前列腺癌:新药DSTP3086S是一款靶向STEAP1的ADC药物。

62名患者接受了有效剂量治疗(>2mg/kg3周一次),11名患者肿瘤标志物下降超过一半。在可进行影像学评估的36名患者中,2名患者肿瘤缩小超过30%;27名治疗前血液中可以检测到较高循环肿瘤细胞的患者,接受治疗后有16名患者血液中循环肿瘤细胞降低到不可测的程度。

最后,期待更多ADC药物能给更多患者带来新的希望,为相关研发人员点赞。



参考文献
[1] PivotalTrial of Enfortumab Vedotin in Urothelial Carcinoma After Platinum andAnti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy.J Clin Oncol. 2019 Oct 10;37(29):2592-2600
[2] TrastuzumabDeruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med. 2019 Dec 11. doi:10.1056/NEJMoa1914510
[3] Safety,pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201),a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced breast andgastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study.Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1512-1522
[4] Trastuzumabderuxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive gastric cancer: adose-expansion, phase 1 study.LancetOncol. 2019 Jun;20(6):827-836
[5] INTELLANCE2/EORTC 1410 randomized phase II study of Depatux-M alone and with temozolomidevs temozolomide or lomustine in recurrent EGFRamplified glioblastoma.Neuro Oncol. 2019 Nov 20. pii: noz222.doi: 10.1093/neuonc/noz222.
[6] PhaseI Study of DSTP3086S, an Antibody-Drug Conjugate Targeting Six-TransmembraneEpithelial Antigen of Prostate 1, in Metastatic Castration-Resistant ProstateCancer.J Clin Oncol. 2019 Dec20;37(36):3518-3527

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