纳武利尤单抗

要点提示 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 01 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，评价了泛HER抑制剂吡咯替尼在HER2扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。 研究发表截图 在这项前瞻性、多中心、单臂试验中，入组了通过新一代测序确定HER2扩增的晚期NSCLC患者，并以400 mg/天的剂量口服吡咯替尼。主要终点为6个月时的无进展生存期（PFS）。其他终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，入组队列包括27例HER2扩增患者。6个月PFS率为51.9%（95%CI：34.0%-69.3%）。中位PFS为6.3个月（95%CI：3.0-9.6个月），中位OS为12.5个月（95%CI：8.2-16.8个月）。经证实的ORR为22.2%（95%CI：10.6%-40.8%）。接受吡咯替尼作为一线治疗的患者的中位PFS为12.4个月。此外，30.8%接受表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的患者对吡咯替尼有反应。脑转移患者的ORR为40%。 所有患者均发生3级治疗相关不良事件（TRAE），TRAE发生率为2.2%，但未记录到4级或以上TRAE。腹泻是最常见的TRAE，在疾病进展时检测到HER2扩增缺失。 该研究表明，在HER2扩增的NSCLC患者中，吡咯替尼显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。 02 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 老年（≥80岁）患者历来在癌症临床试验中代表性不足。关于免疫检查点抑制剂（ICI）在老年患者中的疗效知之甚少。这些药物与免疫相关不良事件（irAE）相关，这可能与该人群的发病率特别相关。日前，JAMA Oncology在线发表了一项研究，深入探讨了老年癌症患者（年龄≥80岁）接受ICI治疗的临床结果和安全性。 研究发表截图 该研究为一项多中心、国际回顾性研究，对2010年至2019年间来自美国和欧洲18个学术中心的928名患有不同肿瘤的老年患者进行了单药ICI治疗。分析于2021年1月至2021年4月进行。 研究结果显示，ICI开始时928名患者的中位年龄为83.0岁。大多数患者[806例（86.9%）]接受了抗PD-1疗法。在整个队列中，最常见的3种肿瘤分别是NSCLC[345例（37.2%）]、黑色素瘤[329例（35.5%）]和泌尿生殖系统肿瘤[153例（16.5%）]。 NSCLC、黑色素瘤和泌尿生殖系统肿瘤患者的ORR分别为32.2%、39.3%和26.2%。NSCLC患者中位PFS和OS分别为6.7和10.9个月；黑色素瘤患者中位PFS和OS分别为11.1和30.0个月；泌尿生殖系统肿瘤中位PFS和OS分别为6.0和15.0个月。在组织学特异性亚组中，不同年龄亚组（年龄<85岁和≥85岁）的临床结果相似。 在所有928名患者中，383名（41.3%）经历了1级及以上irAEs，其中113名（12.2%），报告为3级至4级。irAE发作的中位时间为9.8周；219（57%）例发生在ICI启动后的前3个月内。137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。85岁以下、85至89岁和90岁以上患者的irAE发生率无显著差异。 尽管3级或更高的irAE发生率相似，但与90岁以下患者相比，90岁或以上患者因irAE停用ICI的频率是90岁以下患者的2倍以上（30.9%vs 15.1%），137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。 这项研究表明，ICI治疗在老年癌症患者中可能是有效的，且通常耐受性良好，但由于irAE导致ICI治疗中断的情况随着年龄的增长而更加频繁。 03 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期（EFS）的主要研究终点。在预设中期分析中，与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的EFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。此前，该联合疗法已达到了显著改善病理完全缓解（pCR）的主要研究终点。纳武利尤单抗联合化疗的安全性与NSCLC既往研究报道一致。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），之后进行手术治疗。主要研究终点是pCR和EFS，次要终点包括OS、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。 CheckMate-816是首个肺癌免疫新辅助III期临床研究，证实了新辅助免疫联合治疗能够为非转移性NSCLC患者带来具有统计学意义和临床意义的获益。此前，纳武利尤单抗联合化疗已被证实可在肿瘤pCR方面带来具有统计学意义的改善，且不会影响手术结果，如今最新研究结果显示同样也延长了患者的PFS、延缓了疾病复发或死亡。CheckMate-816的EFS数据进一步证明，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案有潜力改善非转移性早期癌症患者的长期治疗结局。 04 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 11月9日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，康诺亚CM350临床试验申请获国家药监局受理。这是国内申报的首款GPC3/CD3双抗。 CDE官网截图 GPC3在肝细胞癌、肺癌和胃癌中过度表达，但极少在正常组织中表达。靶向GPC3治疗实体瘤，尤其是肝细胞癌，是一种具有前景的治疗策略。CM350通过靶向GPC3阳性肿瘤细胞的GPC3及T细胞表面的CD3受体，并将其结合在一起并激活T细胞来杀死癌细胞。GPC3及CD3的双靶向激活T细胞及将T细胞重定向至参与及清除靶向肿瘤细胞。 在临床前研究中，CM350通过TDCC在从0.01nM开始的剂量水平下引起强效肿瘤细胞溶解，并在1nM下引起80%的溶解。   参考文献： [1]https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/11/08/1078-0432.CCR-21-2936 [2]Nebhan CA,Cortellini A,Ma WJ,et al.Clinical Outcomes […]

要点提示 JCO：纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的疗效和安全性 Nat Commun：伊匹木单抗联合尼纳武利尤单抗治疗脑膜癌的II期研究 J Immunother Cancer：免疫检查点抑制剂在伴有牛皮癣肿瘤患者中的疗效和安全性 新药：苹果酸舒尼替尼胶囊获批上市并视同通过一致性评价 01 JCO：纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的疗效和安全性 日前，Journal of Clinical Oncology在线发表了一项研究，介绍了II期CheckMate 142研究的一线治疗队列中纳武利尤单抗＋小剂量伊匹木单抗的结果。  研究发表截图 该研究中，微卫星不稳定性高/错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌患者中，未接受过治疗的患者每2周接受一次纳武利尤单抗治疗，每6周接受一次小剂量伊匹木单抗治疗，直到疾病进展。主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。 研究结果显示，接受治疗的患者的中位年龄为66岁（N = 45）。中位随访时间为 29.0 个月。ORR和疾病控制率（DCR）分别为 69％（95% CI：53-82）和 84%（95% CI：70.5-93.5），完全缓解率为 13%。 在事后分析中，14 名停止治疗且未接受后续治疗的患者中，10 名保持无进展。22%的患者发生了 3-4 级治疗相关不良事件；13%的患者因任何级别的治疗相关不良事件而停药。 该研究表明，纳武利尤单抗加低剂量伊匹木单抗显示出强大而持久的临床益处，并且作为 MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线治疗具有良好的耐受性。 02 Nat Commun：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗脑膜癌的II期研究 脑膜疾病（LMD），也被称为脑膜癌或癌变性脑膜炎，是一种以癌细胞转移性传播到脑膜为特征的疾病。尽管LMD患者有多种治疗方式，但由于前瞻性临床试验数据的缺乏，实践中存在很大差异。 传统治疗方法为放射治疗，包括立体定向放射手术（SRS）、全脑放射治疗（WBRT）以及颅脊柱照射（CSI）。目前，传统放射治疗可能带来的毒副作用仍对临床实践产生困扰。近日，Nature Communications在线发表了一项研究，探讨了LMD患者接受伊匹木单抗联合尼纳武利尤单抗治疗的疗效和安全性。 研究发表截图 这项研究中，18名LMD患者接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合治疗，直到病情进展或出现不可接受的毒性。该研究主要终点是3个月的总生存期（OS）。次要终点包括毒性、3个月的累积进展时间和无进展生存期（PFS）。 研究结果显示，3个月OS为44％（90％CI：0.24-0.66），接受治疗的18名患者有8名在3个月内存活，1/3患者经历了一次或多次3级或以上不良事件，两名患者因不可接受的毒性（分别是肝炎和结肠炎）而停止了治疗。最常见的不良事件包括疲劳（N＝7）、恶心（N = 6）、发烧（N = 6）、厌食（N = 6）和皮疹（N＝6）。 该研究表明，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗安全性可接受，在LMD患者中表现出一定的抗肿瘤活性，该结果还需要更大规模的多中心临床试验来验证。 03 J Immunother Cancer：免疫检查点抑制剂在伴有牛皮癣肿瘤患者中的疗效和安全性 […]

一线治疗晚期肝癌 ALK-1单抗+纳武利尤单抗 国内获批临床 GT90001是一种全人源化单克隆抗体，可抑制ALK-1/TGF-β信号转导和肿瘤血管生成，是开拓药业于2018年自辉瑞（Pfizer）取得独家全球许可的潜在同类首创抗体。ALK-1抗体可通过阻断ALK-1受体通路来抑制肿瘤血管生长、减少血流及血管生成，从而减缓肿瘤生长，亦可改变肿瘤微环境。 10月9日，CDE官网显示，开拓药业的ALK-1单抗GT90001C获批临床，联合纳武利尤单抗用于未经系统性治疗的晚期肝细胞癌患者。 2021 年 1 月 17 日，开拓药业宣布 GT90001 联合纳武利尤单抗二线治疗晚期肝细胞癌 (HCC) 患者 II 期临床试验的积极数据已在 2021 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会 (ASCO GI 2021) 上公布。结果显示，联合疗法的疗效令人鼓舞且安全性良好。 这是一项单臂、开放式、两阶段的临床试验。该临床研究（NCT03893695）于2019年5月7日在台湾启动，旨在评估GT90001联合纳武利尤单抗对一线索拉非尼或仑伐替尼治疗后进展的晚期HCC患者的安全性和有效性。第一阶段（安全评估队列）以GT90001 每2周7mg/kg+纳武利尤单抗每2周3mg/kg的剂量入组6例受试者。第二阶段（扩展队列）入组14例受试者使用相同剂量进行联合治疗。根据RECIST v1.1，受试者接受治疗直到失去临床疗效或出现不可耐受的毒性，主要疗效终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。 结果显示，，在20例可评估的患者中，有8例（40%）患者观察到部分缓解（PR），且安全性良好。GT90001和纳武利尤单抗的药代动力学参数与单药治疗相似。可能与研究治疗有关的最常见的不良事件包括血小板计数下降、瘙痒、皮疹和疲劳等，这些事件大部分程度较轻。没有患者由于不良事件停止研究药物治疗且无治疗相关死亡事件。 肝癌一线联合治疗的研究越来越多，但多是围绕在抗血管生成药物和PD-1的联合，这一ALK-1抑制剂与PD-1的联合可谓是目前独一份。也期待这一组合在肝癌一线治疗中能取得不错的疗效，为中国患者提供新的治疗选择。 胆管癌新药面世 高特异性FGFR2抑制剂 初步临床结果积极 近日，Relay Therapeutics公司宣布，RLY-4008在携带FGFR2变异的胆管癌和多种其他实体瘤患者中开展的I期临床试验获得积极中期数据。 RLY-4008是一种高度选择性的、不可逆的、口服的FGFR2小分子抑制剂，目前在一项正在进行的剂量递增的首次人试验中进行评估，该试验在FGFR2改变肿瘤患者中进行，无论之前是否接受过FGFR抑制剂治疗。该研究旨在确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量，并评估初始安全性和耐受性。 截止到2021年9月9日，纳入的49例患者中有48例原发性FGFR2改变，其中大多数为FGFR2融合胆管癌。大多数患者既往接受过包括泛FGFR抑制剂在内的多种治疗，疾病负担高，一些患者基线时ctDNA检测到FGFR2耐药突变。患者接受不同的每日1次(QD)或每日2次(BID)剂量，范围从20mg/d至70mg/d和20 mg/d至100 mg/d。 研究结果显示，在所有QD剂量中，只有16%的患者(均为1级或2级)经历了高磷血症，这一不良反应在其他研究中已被证明限制了泛FGFR抑制剂的剂量强度。这些数据表明，在检测的剂量水平上，RLY-4008几乎或没有FGFR1抑制。此外，在RLY-4008治疗组中，几乎或没有观察到腹泻，这表明迄今为止，在不同剂量水平的治疗患者中，FGFR4抑制作用很小或没有。总之，中期数据表明RLY-4008在人类中是一种高度选择性的FGFR2抑制剂。迄今为止，尚未达到最大耐受剂量，QD剂量探索正在进行中，以确定推荐的2期剂量(RP2D)。 RLY-4008在未接受过FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中具有良好的活性，6名患者中3名患者获得部分缓解，肿瘤缩小56%至83%。在70%的获得性耐药突变(N=10)患者中，显示出肿瘤缩小和循环肿瘤DNA (ctDNA)完全清除，这表明RLY-4008有望治疗或预防获得性耐药。在FGFR2融合阳性的胆管癌以外观察到早期活性迹象：8例可评估的FGFR激活突变患者中有6例肿瘤减少(1例确诊PR，1例未确诊PR，4例SD)；3例FGFR扩增患者中有3例肿瘤减少(均为SD)。 在所有接受治疗的患者中，约有80%的患者在放射学上实现了肿瘤消退；这在所有剂量水平、肿瘤类型和FGFR2改变以及之前接受FGFR抑制剂治疗的患者中都可以观察到。与临床前情况一致，这些早期临床数据支持RLY-4008在FGFR2改变和肿瘤类型方面具有广泛的治疗潜力。 Relay Therapeutics预计在2021年底之前选择RP2D并开始扩展队列，并预计在2022年提供这项正在进行的首次人体研究的最新数据。 参考来源： 1、Kintor Pharma Announces China NMPA Approves Clinical Trial of ALK-1 and […]

要点提示 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 01 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后的辅助治疗以铂类药物联合化疗为主，但5年生存率仅提高4%-5%。因此，迫切需要新的辅助治疗策略以进一步改善结局。近日，The Lancet在线发表了一项研究，旨在比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗在接受根治性手术和铂类为基础的辅助化疗后的早期非小细胞肺癌患者中的疗效。 研究发表截图 该研究中，患者按照1:1随机分配，在铂类辅助化疗（1-4个周期）后接受辅助性阿替利珠单抗（每21天1200 mg；16个周期或1年）或最佳支持治疗（观察和定期监测疾病复发）。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。 这项研究共纳入1280名根治性手术患者，1269名患者接受了辅助化疗，其中1005名患者纳入随机分组，分别接受阿替利珠单抗（n=507）或最佳支持治疗（n=498）；每组各有495人接受治疗。 在Ⅱ-ⅢA期人群中，经过中位32.2个月的随访后，与对照组相比，阿替利珠单抗显著提高DFS：在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为60%，最佳支持治疗组为48%（HR，0.66；95%CI，0.50-0.88；P=0.0039）；在所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为56%，最佳支持治疗组为49%（HR，0.79；95%CI，0.64-0.96；P=0.020）；在意向性治疗人群中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为58%，最佳支持治疗组为53%（HR，0.81；95%CI 0.67-0.99；P=0.040）。在此次中期分析中，所有研究人群中的总生存期（OS）均未正式评估。 IMpower010研究是免疫辅助治疗Ⅱ-ⅢA期NSCLC的首项报告结果的Ⅲ期研究。其结果显示，与辅助化疗后的最佳支持治疗相比，在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期人群中以及所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗可显著改善DFS。这一积极的疗效结果以及与先前报告一致的安全性数据，表明辅助化疗后接受阿替利珠单抗治疗或是一种有前景的治疗选择。 02 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 个体化医疗旨在利用患者个体肿瘤的特异性，将正确的药物与合适的患者相匹配。然而，目前个性化疗法匹配的策略只为不到10%的癌症患者提供治疗机会。日前，Cancer Discovery在线发表了一项研究，该研究通过单细胞分辨率对患者活检进行药物谱分析，以直接定量药物作用。 研究发表截图 研究人员前瞻性地测试了一种基于图像的单细胞功能精准医学（scFPM）方法来指导143例晚期侵袭性血液系统癌症患者的治疗。 研究结果显示，56名患者(39%)接受了治疗，中位随访23.9个月时，30例患者（54%）的临床获益是其既往治疗的1.3倍以上，无进展生存期（PFS）显著延长。12例患者出现的缓解持续时间是其相应疾病预期持续时间的3倍。 该项研究表明，通过scFPM匹配的治疗在临床上是可行的，并且在晚期侵袭性血液系统癌症中是有效的。 03 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 近日，来自北京博仁医院的潘静主任团队在Journal of Clinical Oncology发表了一项研究，介绍了首个抗CD7 CAR-T细胞治疗复发和/或难治性（r/r）急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）单中心I期试验的数据，证明了同种异体健康供者来源的抗CD7 CAR-T细胞的安全性和短期疗效。 研究发表截图 研究人员放弃了采用患者T细胞制备CAR-T细胞，而转用供体来源CD7 CAR-T细胞治疗T-ALL。这项研究分成两个队列：初始供体来源T细胞（PDD）队列：先前接受造血干细胞移植（HSCT）并伴有持续供体嵌合体的患者接受来自其初始供体的产品；新供体来源T细胞（NDD）队列：未接受过HSCT的患者接受来自新供体的CAR-T细胞产品，如果完全缓解，该供体干细胞将在CAR-T细胞治疗后30天内被选定用于HSCT。研究主要终点为安全性，次要终点为疗效、T细胞持久性和免疫重建。 在被筛查的27例患者中，有20例接受治疗（PDD队列12例和NDD队列8例）：19例为复发T-ALL，1例为原发难治性T-ALL。 试验结果显示：90%（n=18）的患者获得完全缓解，7例患者继续进行干细胞移植。在中位随访6.3个月时，15例仍处于缓解状态。在输注后第6个月评估的所有5例患者中仍能检测到CAR-T细胞，此外，尽管患者的CD7阳性正常T细胞被耗尽，但CD7阴性T细胞扩张并可能缓解治疗相关的T细胞免疫缺陷。 不良事件包括1–2级细胞因子释放综合征（CRS）90%（n=18），3–4级10%（n=2），3–4级血细胞减少100%（n=20），1–2级神经毒性15%（n=3），1–2级移植物抗宿主病（GvHD）60%（n=12），1–2级病毒激活20%（n=4）。所有不良事件都是可逆的，只有一名患者在输注后5.5个月时死于真菌性肺炎。 该研究首次证明供体来源的抗CD7 CAR-T细胞在该患者群体中表现出有效的扩增，并获得了较高的完全缓解率和可控的安全性。 04 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 2021年10月12日，百时美施贵宝今日宣布，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗注射液已正式在中国上市。作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，伊匹木单抗注射液将与PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。这是国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启。 MPM是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤，由于诊断困难，大多数患者在确诊时已为晚期。 CheckMate-743研究是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究。该研究是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）用于既往未经治疗的MPM患者的治疗效果。在该研究中，303例患者随机接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合逸伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）治疗，持续治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，最长治疗时间为24个月。302例患者随机接受顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，每3周一次，持续6个周期，或出现疾病进展或不可耐受的毒性。 与化疗相比，双免疫联合治疗进一步将患者的死亡风险降低了27%，近1/4的患者在接受双免疫治疗后生存时间超过3年。这在包括NSCLC在内的多个瘤种中均得到了证实，展现了双免疫联合治疗为患者带来的持久疗效。 参考文献： […]

免疫单药疗效的局限，迎来了联合治疗的爆发。其中，PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）+CTLA-4单抗伊匹木单抗（Y药）的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症，进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。 在中国高发的食管鳞癌治疗中，化疗仍扮演着“基石”的角色，目前获批的一线免疫疗法均需要联合化疗使用。随着免疫治疗的兴起，晚期食管鳞癌迎来了一线“无化疗”的首个重大突破！近日，FDA 就已接受纳武单抗 (Opdivo) +伊匹单抗 (Yervoy) 和纳武单抗+氟嘧啶和含铂化疗药物，用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗的补充生物制剂许可申请 (sBLAs)。 申请是根据2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项重磅研究CheckMate -648试验数据。CheckMate -648研究是一项III期、随机、全球临床研究，旨在评估以纳武利尤单抗（O药）为基础的免疫联合疗法，对比单独化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂）用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效。 试验共纳入包括中国患者在内的970名先前未经治疗且不可手术的晚期或转移性食管鳞癌患者， 样本规模在食管鳞癌免疫治疗领域创下纪录。根据 PD-L1 肿瘤细胞表达（≥1% vs ≤1%）、地区（东亚 vs 亚洲其他地区 vs 世界其他地区）、体能状态（0 vs 1）和转移器官数量对患者进行分层（≤1 对 ≥2）。 研究设计了两个免疫治疗试验组，和一个化疗组。以 1:1:1 的比例，每 2 周 240 mg  O 药加每 4 周一次氟尿嘧啶和顺铂（n = 321）、每 2 周 3 mg/kg 纳武单抗加 1 mg/kg  Y 药每 6 周 (n = 325)，或每 4 周氟尿嘧啶加顺铂 (n = […]

自从纳武利尤单抗撤回晚期肝癌二线治疗的适应症后，NCCN指南也将其除名，这也使得纳武利尤单抗在晚期肝癌中只剩下了一个适应症：联合伊匹木单抗二线治疗晚期肝癌。在这样的情况下，纳武利尤单抗将视线从单药转向联合，此次更是登上ESMO大会舞台，并以“重磅研究摘要”（LBA，Late-breaking Abstract）形式出现，成绩着实亮眼！ IMMUTACE： 武利尤单抗+TACE，长期生存超2年 基于免疫疗法的联合治疗最近彻底改变了晚期HCC患者的治疗，但其在早期阶段的意义仍有待确定。TACE通常被用作中期HCC的首选方案，但在现实世界中，TACE治疗的患者预后仍然较差，中位总生存期(OS)低于20个月。局部治疗后新抗原释放有望与抗PD-1抗体产生协同作用，为免疫治疗与TACE联合提供合理的途径。本研究的目的是确定纳武利尤单抗联合TACE治疗的安全性和有效性。 这是一项II期试验，入组59名患者，接受2次TACE治疗，随后使用纳武利尤单抗治疗 (240 mg/ Q2W)，在第一次TACE治疗后2-3天开始，并持续至进展，最长治疗时间为2年。第一次进展时允许进行一次额外的局部治疗。主要终点为ORR (mRECIST；ORR超过55%，有望进行进一步研究)。次要终点包括PFS、TTFS、OS、QoL和安全性/耐受性。在基线时获取肿瘤组织，纵向采集血液样本并进行广泛的生物标志物分析。 49例患者(14.3% HCV和8.2% HBV)接受了至少一剂纳武利尤单抗治疗。研究结果显示，所有患者的ORR为71%。中位随访14.6个月时，mPFS为6.14个月(95% CI;5.16 – 7.56;41事件)。目前的mOS为28.32个月(95% CI;20.60~NR)。在安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生在34.7%的患者中。疗效与基因改变、基因表达特征和免疫细胞群的相关分析正在进行中。 总的来说，该研究满足了其主要终点，并为TACE联合纳武利尤单抗在未进行系统性治疗的中期HCC患者中的疗效提供了证据，且没有出现新的不良反应。这一发现支持进一步评估以纳武利尤单抗为基础的联合治疗用于中期肝细胞癌患者。 Y90放射栓塞联合纳武利尤单抗 治疗晚期肝癌患者，数据更新 其实，这也不是纳武利尤单抗在联合局部治疗在肝癌中的第一次尝试。此前，在2020年ASCO会议上就公布了CA 209-678研究的结果：ORR为31%，中位PFS和OS分别为4.6个月和15.1个月。在刚刚结束的ESMO会议上，提供了CA209-678研究更新的生存数据，并在中位随访24.8个月后对安全性和疗效结果进行了二次分析。 这是一项开放性、单臂、单中心、两阶段Ⅱ期临床试验，纳入了40名患者，其中36名可评估。符合条件的Child-Pugh A级晚期HCC患者接受Y90-RE治疗，随后接受纳武利尤单抗240mg，每2周一次。研究主要终点为总有效率(ORR) (per RECIST v 1.1)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。 入组40例患者，其中36例可评估。基于mRECIST评估标准，ORR为41.7%，放疗视野内ORR为58.3%；基于RECIST标准的ORR为30.6%，放疗视野内ORR为36.1%；基于iRECIST标准的ORR为36.1%。中位缓解时间为3.8个月。更新的中位PFS为5.6个月，中位OS为16.9个月。最常见的进展模式是新的肝内病灶。81%的患者经历了治疗相关的不良反应 (trAE)，其中14%是3/4级，没有发生5级trAEs。在比较治疗时和基线ALBI评分时，没有观察到显著变化。22例患者伴有乙肝(61.6%)，19例检测到HBV DNA VL的患者的中位HBV DNA VL为120IU/mL。所有患者均接受抗病毒治疗，未见HBV再激活病例。截至2021年1月31日数据截止日期，5名患者仍在接受治疗。 联合Y90-RE和纳武利尤单抗是一种有效的联合，可获得较高的ORR，尤其针对放疗视野内的病灶。同时，治疗是可耐受的，ALBI评分在治疗期间维持良好。即使在VL基线较高的患者中也没有发生HBV再激活。 可以看出，虽然纳武利尤单抗单药治疗晚期肝癌的适应症被撤回，但这并不影响其在肝癌领域的研究。除了上述两项研究外，目前，纳武利尤单抗还在其他一些正在进行的试验中进行疗效和安全性评估：在CheckMate-9DX中单药作为肝癌辅助治疗(NCT03383458)，以及与伊匹木单抗(Yervoy)联合治疗经治的HCC患者(NCT01658878)。我们也期待纳武利尤单抗能早日“收复失地”，涅槃重生！ 参考来源： 2021 ESMO  

万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。 高危I期肺腺癌患者需检测EGFR突变状态 本次WCLC报告了主题为“Adjuvant chemotherapy for patients with high-risk stage I lung adenocarcinoma stratified by epidermal growth factor receptor mutation status”的研究结果，提示了高危I期肺腺癌患者检测EGFR突变状态以帮助辅助化疗决策的必要性。 研究者在2010年至2016年期间，在1901例病理I期（v8）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，筛选出475例接受肺叶切除术的高危（pT1c/T2a 或淋巴血管侵犯阳性）I期肺腺癌患者。估计倾向评分以调整混杂变量，例如年龄、性别、吸烟史、浸润性肿瘤大小、脏层胸膜浸润、淋巴管浸润、血管浸润、腺癌亚型以及与辅助化疗给药相关的EGFR突变状态。主要终点是无复发生存期（RFS）。 在没有或未知EGFR突变的患者（n = 292）中，105例（36.0%）患者接受了辅助化疗，187例（64.0%）未接受。在倾向评分匹配的 80例患者中，接受辅助化疗的患者5年RFS显著优于未接受辅助化疗的患者（86.8% vs 70.9%；P = 0.009）。在 EGFR 突变阳性的患者 （n = 183） 中，78例（42.6%） 接受了辅助化疗，105例 （57.4%） 未接受。在倾向评分匹配的64例患者中，接受辅助化疗的患者和未接受辅助化疗的患者5 年RFS 没有显著差异（75.9% vs 79.7%；P = 0.573）。 图1没有或未知EGFR突变患者（上）与EGFR突变阳性患者（下）RFS、OS结果 研究者表示：辅助化疗对高危I期肺腺癌的作用因 EGFR 突变状态而异。高危Ⅰ期肺腺癌患者应检测EGFR突变状态，以决定是否接受辅助化疗。   K药用于早期NSCLC新辅助治疗结果出炉，静待更多数据 本次WCLC会议上公布了帕博利珠单抗用于早期NSCLC新辅助治疗的最终安全性分析、主要研究终点和更新的疗效结果。 研究者发起了 I 期单中心研究，以评估帕博利珠单抗新辅助治疗 […]

就在今日（8月30日），两款PD-1药物获得新进展，分别是誉衡药业/药明生物的赛帕利单抗注射液以及百时美施贵宝的纳武利尤单抗注射液。 截图来自：国家药监局官网   誉衡药业/药明生物 国产第6款PD-1获批上市 国家药监局官网显示，誉衡药业/药明生物研发的重组全人抗PD-1单克隆抗体——赛帕利单抗注射液（GLS-010注射液）获批上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。此次获批使该药物成为第6款国产PD-1单抗。GLS-010注射液是由誉衡生物委托药明生物研发，由北京肿瘤医院牵头及多家国内临床科研机构共同参与完成临床试验申报的首个由转基因动物平台筛选的全人抗PD-1单克隆抗体，具有完善的自主知识产权。资料显示，GLS-010注射液治疗中国复发或难治性cHL患者的II期（NCT03655483）试验研究共纳入了85例既往接受过至少2种全身化疗的复发或难治性cHL患者，所有入组患者每2周接受GLS-010 240mg治疗，直至疾病进展、死亡、出现不可接受毒性或退出研究。试验的主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。试验数据显示，截至2019年8月2日，中位随访6.57个月时，12例受试者终止治疗，73例仍在接受治疗。IRC评估的ORR为91.76%（78/85），其中30例（35.3%）患者完全缓解（CR）和48例（56.5%）部分缓解（PR）。此外，GLS-010注射液在今年3月获得了CDE突破性疗法认定，用于治疗接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌的新适应症。值得一提的是，早在2017年，誉衡药业和药明生物就与一家海外公司——Arcus Biosciences达成合作协议，将PD-1抗体GLS-010的国际权益独家授权该公司。根据合作协议，Arcus获得GLS-010在北美、欧洲、日本及一些其他地区的独家开发和商业化权益，并计划以GLS-010与其他候选产品进行肿瘤免疫组合疗法的开发并支付1850万美元的前期许可费。针对含GLS-010的11个组合产品的开发、批准注册，药明生物和誉衡药业可获得最多4.225亿美元里程碑付款，同时还将有权获得最多3.75亿美元的商业化里程碑付款，总合同金额最高可达8.16亿美元。双方还将享有产品上市后净销售额最高10%左右的销售提成。目前国内已上市8款PD-1，其中2款来自进口，其余6款为国内自研，除了新获批的誉衡药业/药明生物产品之外，其他5款分别来自君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州和康方生物；另外还有两款进口PD-L1。 国内已上市PD-1/PD-L1药物 数据来源：国家药监局等   百时美施贵宝PD-1抑制剂 第5项适应症在华获批 国家药监局官网显示，百时美施贵宝PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）新适应症获批。据推测，本次获批适应症为晚期或性转移胃癌（GC）、胃食管连接部癌（GEJC）或食管腺癌（EAC）的一线治疗。纳武利尤单抗是百时美施贵宝开发的一款PD-1抑制剂，该药物利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应，成为多种肿瘤的重要治疗选择。2018年6月15日，纳武利尤单抗在中国首次获批上市。到目前为止，该药已在中国获批四个适应症，除了最新获批的适应症之外，其余四个分别为：1.用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者；2.用于接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展、且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者；3.用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者；4.联合伊匹木单抗注射液用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。据不完全统计，欧狄沃已在全球超过65个国家和地区获得批准。适应症包括11个瘤种，涵盖肺癌、头颈部鳞癌、胃癌、食管癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、胸膜肿瘤。 欧狄沃全球获批适应症 数据来源：百度百科就在今年4月16日，美国FDA宣布批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗与化疗联用，一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌。新闻稿指出，这是FDA批准的首款一线治疗胃癌的免疫疗法。该批准基于一项随机、开放标签的III期临床试验CheckMate-649的研究结果。共纳入1581名未接受过治疗的晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌患者。试验结果显示，纳武利尤单抗与化疗构成的组合疗法显著提高患者的总生存期（OS）。纳武利尤单抗联合治疗组患者中位OS为13.8个月，化疗组为11.6个月。 参考来源：国家药监局官网、医药魔方Info、即刻药闻、药明康德

● 免疫单药疗效的局限，迎来了联合治疗的爆发。其中，PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）+CTLA-4单抗伊匹木单抗（Y药）的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症，进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。 在肝胆肿瘤领域，“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗，并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐（2A 类证据）。CheckMate-040的临床1/2期研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。可以看出，相比免疫单药，联合治疗显著提高了客观缓解率。 PD-1/CTLA-4双抗AK104已获优先审批资格 获批在即 随着技术不断精进，进两年，全球涌现出大批同时含有CTLA-4单抗和PD-1单抗双抗一体的免疫药物。一种药物即可获得联合治疗的疗效，同时不会出现联合治疗的叠加毒性，由此，双特异性药物快速发展起来。 Cadonilimab（研发代号AK104）是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物，旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)，因此已显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。 早期数据表明，AK104在选择的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，与联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比，安全性更好。2020年8月13日，康方生物宣布，双特异性抗体AK104已经获得美国FDA授予的快速通道资格。AK104治疗复发或转移性宫颈癌的临床试验结果，ORR达47.6%，与PD-1单药或CTLA-4联合用药相比，疗效上出现显著提升。安全性方面，AK104三级或以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为12.9%，较联用方案高达50%的3级及以上不良事件发生率明显下降。 今年的8月24日，康方生物宣布CDE已经同意公司递交Cadonilimab（AK104，PD-1/CTLA4）治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并给予优先审评资格。Cadonilimab有望成为全球首个递交上市申请，并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。 AK104加入联合治疗大军 晚期肝癌一线ORR达44.4% 除了此次纳入优先审评的宫颈癌适应症，在今年的ASCO会议上，针对晚期肝癌，AK104也有相应数据爆出，疗效不输现有一线治疗方案。 这是一项单臂多中心II期临床研究，入组患者均为BCLC B级或C级，Child-Pugh A级未经治疗的不可切除晚期肝癌患者。所有患者接受AK104(6 mg/kg，q2w或15mg/kg，q3w)和仑伐替尼【8mg（体重<60kg）或12mg（体重≥60kg）】联合治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的的客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 研究共纳入30例患者，在18例可评估抗肿瘤活性的患者中，ORR为44.4%，DCR为77.8%，8例PR，6例SD，其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%），未发生4级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良反应(≥15%)为AST升高(36.7%)、ALT升高(36.7%)、血小板计数下降(33.3%)、中性粒细胞计数下降(30.0%)、血胆红素升高(26.7%)，绝大多数为1级或2级。 可以看出，AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w +仑伐替尼联合治疗目前正在进行中，需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。 目前，全球已有四款双抗药物获批上市，包括Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。在全球双抗药物研发如火如荼的背景下，我国也有一批企业涉足双特异性抗体的研究开发。从研发进程上，康方生物和康宁杰瑞是双抗领域的龙头企业，康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期。目前，AK104正在全球开展超过十项临床试验，适应症覆盖宫颈癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌等。我们也期待它的上市申请能早日通过审批，为更多肿瘤患者带来新的治疗希望！  

就在本月5号，第5款国产PD-1抑制剂派安普利单抗经国家药品监督管理局批准上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的治疗。 许久没有新成员加入的癌症免疫治疗领域着实热闹了一次，全新PD-1抑制剂的加入，正在给抗癌药物市场带来一次巨大的变革。最显而易见的，就是PD-1抑制剂这个患者们的“救命药物”可能会再次迎来一次价格调整，更有利于患者们迎来“全民免疫”的时代。 而短短20余天过去，第6款国产PD-1抑制剂也突然加入了这场市场的变革中：   2021年8月30日，根据中国国家药监局官网最新公示，由誉衡药业参股公司誉衡生物委托药明生物研发的抗PD-1全人源单克隆抗体药物GLS-010注射液（赛帕利单抗）获得上市批准。 有意思的是，该药物于2020年1月在中国提交了新药上市申请，申请的首个适应症为复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。 同样是新上市的PD-1抑制剂，同样获批适应症为淋巴瘤，赛帕利单抗的获批上市又能为患者们带来怎样的帮助？ 1 十款PD-1/PD-L1药物疗效争锋 为患者带来更好的免疫治疗药物 近几年来，免疫治疗给癌症患者们带来的革新有目共睹。从2018年首款PD-1抑制剂O药在国内上市开始，到目前为止已有10款PD-1/PD-L1抑制剂在中国面世。 如果说PD-1抑制剂的诞生，是对癌症患者在治疗上里程碑式的突破。那么现有的10款免疫治疗药物在治疗中针对药物疗效的不断优化，则是帮助免疫治疗不断进步的重要助力。 以本次上市的赛帕利单抗为例。据悉，它与PD-1的结合位点位于PD-1的C strand、FGloop和G strand，与PD-L1/PD-1的结合区域十分接近，有望全方位阻断PD-1与PD-L1的结合。而且，它还经过了特殊修饰，克服了IgG4不稳定性引起的疗效和毒性的不可预测性。 根据赛帕利单抗发布的临床数据显示，针对淋巴瘤的2期临床研究共纳入85例患者。截至2021年4月28日，参与临床试验患者的客观缓解率（ORR）达到了92.86%，疾病控制率（DCR）达到96.43%。除疗效优异外，副作用整体安全可控，绝大多数为一级或二级副作用，严重副作用情况较少。 除淋巴瘤适应症外，赛帕利单抗还在推进其它适应症的研究。2021年，它被纳入突破性治疗品种，针对适应症为：接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）宫颈癌。 同样在今天8月30日，百时美施贵宝公司（BMS）PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）获得药品批准文号，意味着纳武利尤单抗在中国获批第5项适应症。据行业消息推测，本次获批适应症为晚期或性转移胃癌（GC）、胃食管连接部癌（GEJC）或食管腺癌（EAC）的一线治疗。 双喜临门，PD-1抑制剂的不断上市为患者们带来了更好的免疫治疗疗效。 2 价格降幅明显，更多PD-1抑制剂进场 将带来更优质低价的抗癌药物 本月，第5款PD-1抑制剂派安普利单抗公布售价。根据康方生物公布的定价规则，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药，意味着每年的费用不会超过2万元。 现阶段国产PD-1抑制剂价格 而今天刚刚上市的赛帕利单抗则还未公布价格政策。但我们可以预见到的是，赛帕利单抗的价格也不会大幅高于同类PD-1抑制剂的定价标准。相信整个国产PD-1抑制剂的价格会在医保政策的进一步推动下，朝着年治疗费用2万元这个目标迈进。届时除了淋巴瘤患者以外的其它癌症患者，也能用上“优质低价”的PD-1抑制剂了。 后续我们将持续关注今天上市的赛帕利单抗抑制剂的价格信息，我们也期待着更多更好的免疫治疗药物上市，为患者们带来彻底的改变。  

政策简报 黑龙江781个药退出采购平台 日前，黑龙江省医保局发布了《关于部分药品退出省采购平台的通知》，涉及781个药品、167家企业。《通知》显示，此次退出黑龙江省采购平台的药品共有781个，包括小儿氨酚黄那敏颗粒、感冒康胶囊、心可舒胶囊、急支糖浆、头孢羟氨苄片等多种常用药。（黑龙江省医保局） 扬州多地下调疫情风险等级 扬州市今日召开新冠肺炎疫情防控新闻发布会，扬州市卫健委副主任王劲松介绍，8月21日起，全市部分区域疫情风险等级进行了调整。截至目前，全市共有高风险地区4个，中风险地区21个。（扬州市卫健委） 产经观察 同仁堂状告同仁堂 日前，北京同仁堂（集团）有限责任公司在其官网发布了一则声明，声明中表示同仁堂是“同仁堂”字号的唯一合法承继者，是商标唯一合法持有人。而天津同仁堂集团股份有限公司与同仁堂不具有同源关系，不是同仁堂的子企业或者分支机构，也没有任何关联关系。目前北京同仁堂已经通过法律途径来维护自身权益，向法院提起了诉讼。（北京同仁堂官网） 东阿阿胶上半年净利润1.5亿元 今日，东阿阿胶发布半年报，上半年营业收入16.87亿元，同比增长54.01%；净利润1.5亿元，上年同期净亏损8402万元，扭亏为盈；基本每股收益0.232元。（企业公告） 爱思迈生物完成pre-B轮融资 开发双特异性抗体 广州爱思迈生物医药科技有限公司宣布已完成亿元人民币的pre-B轮融资，根据新闻稿，该轮融资主要用于EX101、EX103两款双特异性抗体的临床研究，同时加速推动后续管线的IND申报等。（医药观澜）   药闻医讯 Opdivo获FDA批准辅助治疗尿路上皮癌 近日，百时美施贵宝宣布，美国FDA批准Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab） 辅助治疗根治性切除术后具有高复发风险的尿路上皮癌(UC)患者，无论这些患者先前是否接受过新辅助化疗、PD-L1状态如何，是否存在淋巴结转移。（医药魔方） Opdivo新适应症上市申请进入“在审批” NMPA公示显示，百时美施贵宝Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab）的新适应症上市申请的办理状态已更新为“在审批”，这意味着该药有望于近期在中国迎来新的适应症。此前，纳武利尤单抗已在中国获批4项适应症。（NMPA官网） 默沙东Keytruda新适应症有望近期在中国获批 NMPA公示显示，默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，pembrolizumab）的新适应症上市申请办理状态已更新为：在审批。这意味着，帕博利珠单抗有望近期在中国迎来第8项适应症的获批，具体适应症未披露。（NMPA官网） 普利制药：地氯雷他定干混悬剂即将获荷兰和德国上市许可 普利制药今日公告，公司的地氯雷他定干混悬剂顺利通过荷兰药物评价委员会（CBG）和德国联邦药物和医疗器械管理局（BfArM）的审评，不日即将获得荷兰和德国的上市许可。地氯雷他定干混悬剂可用于缓解成人、12岁及以上青少年和6-11岁儿童的过敏性鼻炎和荨麻疹的相关症状。（企业公告） 博安生物新冠中和抗体获准进入II期临床 日前，绿叶制药集团宣布，其控股子公司博安生物自主研发的治疗新冠病毒肺炎的创新抗体LY-CovMab已获准在中国开展II期临床，并计划在全球多个国家开展临床试验。（医药魔方） Fate Therapeutics公布NK细胞疗法最新临床结果 日前，新锐公司Fate Therapeutics，公布了基于诱导多能干细胞（iPSC）分化的自然杀伤（NK）细胞疗法FT516和CAR-NK细胞疗法FT596的最新临床结果。在1期临床试验中，复发/难治性B细胞淋巴瘤患者接受了单剂FT596、或单剂FT596与单剂抗CD20抗体rituximab抗体构成的组合疗法的治疗。试验结果显示，在接受FT596剂量超过9000万细胞的14名患者中，10名（71%）患者获得客观缓解，其中7名（50%）获得完全缓解。在此前未接受过靶向CD19的CAR-T疗法治疗的患者中，客观缓解率为80%（8/10）。在曾经接受过CD19 CAR-T疗法治疗的4名患者中，2名（50%）获得完全缓解。（药明康德） 筛查早期肺癌 新型血检前瞻性研究获得积极结果 近日，Delfi Diagnostics公司宣布，该公司基于机器学习的新型血液早筛技术，在帮助提高早期肺癌检测的一项前瞻性研究中获得积极结果。结果表明，这项新型肺癌筛查技术，通过利用先进的机器学习算法分析无细胞DNA（cfDNA）的基因组片段化图谱，能够在一组接受低剂量CT（LDCT）扫描的个体中，准确检测出大约90%的癌症病例。（药明康德）  

文章来源：医学界肿瘤频道     7 月 30 日，国家医保局发布《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》，共计 271个药品通过初步形式审查，其中2016年以后新上市的药品占93.02%。经统计，共有58类抗肿瘤药物纳入2021版国家医保药品目录初审名单，以下对重点药物进行简单介绍。 ▌58类抗肿瘤药物的2021版国家医保药品目录初审名单 一、目录外西药和中成药 条件1：2016年1月1日至2021年6月30日期间，经国家药监部门批准上市的新通用名药品。 序号 类别 药品通用名 1 西药 阿贝西利片 2 西药 阿伐替尼片 3 西药 阿基仑赛注射液 4 西药 阿帕他胺片 5 西药 奥布替尼片 6 西药 奥妥珠单抗注射液 7 西药 达可替尼片 8 西药 达雷妥尤单抗注射液 9 西药 达罗他胺片 10 西药 度伐利尤单抗注射液 11 西药 氟唑帕利胶囊 12 西药 甲苯磺酸多纳非尼片 13 西药 甲磺酸艾立布林注射液 14 西药 […]

文章来源：国际肝胆资讯   随着精准治疗的不断进步，联合治疗逐渐成为肿瘤治疗的首选方案，尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）方案的获批，更使得联合治疗的研究热潮攀上顶峰。当然，除了靶免联合外，双免联合也是一个不错的联合方案。纳武利尤单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）已获批用于肝癌的二线治疗。而近日，在2021 ESMO GI会议上，再度公布了“O+Y”方案新辅助治疗肝癌的数据。双免治疗有望称霸肝癌全程治疗。 术前新辅助：“O+Y”再下一城 本研究旨在探讨“O+Y”是否可以提高有可能接受手术治疗的HCC患者的治疗效果。从2019年2月到2021年1月，共纳入29名受试者，中位年龄62岁，HBsAg+/抗-hcv+12/3, BCLC分期A/B/C 2/8/19，肝脏肿瘤单发/多发3/26，中位肿瘤大小11.1 cm，中位AFP水平为64.9 ng/mL。所有人接受“O+Y”双免治疗。 研究结果显示，28例患者的反应评估，11例(39.3%)肿瘤缩小>10%；部分缓解7例(25%)，稳定疾病10例(35.7%)，进展疾病11例(39.3%)。16例患者接受了根治性手术，主要病理缓解(MPR，>90%的肿瘤坏死)率为31.3%(5例)。截至2021年1月，所有患者的无进展生存期为13.4个月(95% CI, 1.4-未达到)，3名受试者死亡，均因肿瘤进展。 在治疗前对肿瘤活检样本进行RNA-Seq分析，以探索免疫相关标志物与治疗预后的相关性。结果显示，TLS、干扰素和炎症标志物与OS相关(P＜0.05) ；治疗前活检的RNA-seq分析表明，I型干扰素应答基因的高表达与更长的无进展生存期相关。     在安全性方面，最常见的全级不良事件(AE)是肝炎(48.3%)。12例受试者发生3-4级AE(肝炎5例，感染2例，脂肪酶升高2例，瘙痒/白细胞减少/肺炎(各1例))，其中7例被认为是免疫相关AE，需要类固醇治疗。   可以看出，纳武利尤单抗联合依匹木单抗用于可切除HCC术前新辅助治疗是可行的， 但需要长期随访以明确其在增加可切除性和减少术后复发方面的疗效。 辅助治疗：纳武利尤单抗免疫单药已显疗效，双免疗法待验证 NIVOLVE是一项II期前瞻性多中心单臂试验，旨在评估纳武利尤单抗作为HCC辅助治疗的有效性和安全性，并确定手术切除（SR）或射频消融（RFA）后预测患者复发的生物标志物。研究纳入53例肝癌患者，这些患者在SR或RFA后显示出完全缓解。 在SR或RFA后6周内所有患者接受了纳武利尤单抗治疗 (240mg，每2周一次，持续8个周期，随后改为480 mg，每4周一次，同样持续8个周期)。主要终点为1年无复发生存率(RFSR)，关键的次要终点是无复发生存期（RFS）。探索性生物标志物分析包括肿瘤组织中的突变、拷贝数改变和肿瘤突变负担。 研究结果显示，1年RFSR和中位RFS分别为76.7%和26.0个月，接受SR和RFA之间无差异。探索性生物标志物分析结果显示，WNT/b-连环蛋白相关基因(APC, CTNNB1, TCF7L1, TCF7L2)拷贝数增加(CNGs)与较短的RFS相关(阳性:11.8个月vs阴性:未达到[NR];p=0.0003)。免疫组化显示PD-1阴性(p < 0.0001)、PD-L1联合阳性评分较低(p = 0.0113)、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)数量较低(p = 0.0130)、Foxp3+细胞阳性(p = 0.0076)与复发相关。使用纳武利尤单抗前ctDNA阳性患者(n = 10)的RFS往往比ctDNA阴性患者更短(26.2 vs NR)；TMB与RFS无相关性。在安全性方面，3~4级治疗相关不良反应发生率为18.9%，与免疫相关的AEs占25%。 综上所述，在NIVOLVE试验中，1年的RFSR和RFS分别为76.6%和26.0个月；安全性可耐受，没有观察到新的不良反应。WNT/b-catenin相关基因的CNG、WNT/b-catenin通路的激活、Foxp3+细胞的存在和CD8+TILs数量的减少可能预示SR或RFA患者纳武利尤单抗辅助治疗后的复发。 系统治疗：“O+Y”联合治疗晚期肝癌已纳入CSCO指南 在肝胆肿瘤领域，“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗，并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐（2A 类证据）。CheckMate-040的临床1/2期研究共纳入148例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者，随机分配到A、B、C三组中： A组（n=50）: O药1mg/kg + Y药3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，连续4个用药周期后续贯O药240mg，每2周一次； B组（n=48）: O药3mg/kg + […]

文章来源：国际肝胆资讯     近年来，随着对肿瘤生物学的更好理解，肝癌的治疗方式发生了重大转变。除了分子靶向药物，免疫检查点抑制剂在HCC患者中显示出良好的预后，但多用于晚期肝癌二线治疗。随着PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和VEGF抑制剂贝伐珠单抗的联合应用，免疫治疗在肝癌一线的应用取得了突破性进展。与索拉非尼相比，这种联合疗法在未接受治疗的晚期HCC患者中有更好的应答率、无进展生存期和总生存期获益。考虑到联合治疗的协同作用，这一方案是否对免疫单药耐药患者有效呢？ 纳武利尤单抗耐药后 “A+T”后线治疗克服耐药 安全有效 患者就诊过程及整体情况 一名50多岁的男性，有2型糖尿病史，最初于2019年12月出现腹胀、食欲不振和黑便。进行腹部/骨盆CT检查，发现一个12厘米的孤立性肝肿块，包括广泛的门静脉和下腔静脉肿瘤血栓，以及多个肿大的腹部淋巴结。胸部CT发现他有多个右侧肺栓塞。经胸超声心动图显示一个大肿瘤及相关血栓从下腔静脉延伸至右心房，心脏MRI证实。最初实验室检测结果为轻度的转氨酶升高(AST 233 U/L，ALT 121 U/L，ALP 339 U/L)。   他随后接受了CT引导下的肝病变活检，病理显示为高度癌变。肿瘤的免疫组化(IHC)染色轮廓最符合原发性胃或胃食管交界处肿瘤，伴有肝样和神经内分泌分化。然而，虽然精氨酸酶染色为阴性，但根据甘聚糖-3和HepPar1阳性不能排除HCC。由于诊断不确定，他接受了上消化道(GI)内窥镜检查，发现一个大的真菌样胃底周围肿块。肿块显示腺上皮细胞，细胞和结构上有异型性，疑似为原发性胃腺癌。但同时发现，患者甲胎蛋白(AFP)明显升高至8716.5 ng/mL。 抗肿瘤治疗经过 住院期间，他接受了5次姑息性放疗，分别针对门静脉和下腔静脉肿瘤血栓、腹腔淋巴结病变和胃底肿块。   1、一线化疗疾病进展，AFP水平持续升高   2020年1月初，他开始接受姑息性全身治疗，由于患者严重血小板减少，血小板计数最低为16 × 103/mL，接受氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸方案，共治疗3个周期。然而，2月中旬的一次CT扫描显示他的肺和淋巴结的疾病进展和稳定的孤立性肝肿块。他的AFP继续上升，最高为107866 ng/mL。   基于在给予胃癌指导治疗后疾病进展的生化和放射学证据，该病例在多学科肿瘤委员会进行了复查。一致认为他的病理更符合4期原发性肝癌，治疗方案也相应修改。   2、确诊HCC，纳武利尤单抗免疫治疗仍然进展   2020年2月底，对肝脏病变进行了立体定向放射治疗，随后因不适合TKI治疗，接受了纳武利尤单抗全身治疗。3个月后，影像学显示对治疗有部分反应，他的肝、肺和淋巴结病灶减小。继续服用纳武利尤单抗，到2020年7月，AFP水平急剧下降至66.8 ng/mL的最低点。在此期间，他的血小板计数也恢复到115 x 10^3/mL。然而，在接下来的2个月，他的AFP开始缓慢上升，再次扫描显示进展性淋巴结疾病。     3、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗耐药后治疗持续缓解，克服耐药   2020年9月，他开始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗每3周剂量的联合治疗。AFP水平继续下降，2020年12月影像学检查显示部分反应，胸部淋巴结疾病负担稳定，肝脏肿块和盆腹腺病体积减小。   4、仑伐替尼后线治疗，耐受良好   联合治疗经历了四个月的持续反应，在此之后，因胸部淋巴结疾病进展，他开始接受仑伐替尼后线治疗。重要的是，除了关节炎和下背部皮疹等几种轻微的免疫相关副作用外，他的治疗耐受性良好，他的生活质量得到了极大的改善。 案例讨论 抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合治疗最近作为一种改变临床实践的方法在晚期HCC的管理中获得了关注。具体来说，根据III期IMbrave150研究的阳性结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗最近被批准用于晚期肝癌一线治疗。然而，目前关于肝癌一线和二线系统治疗的最佳序贯方案暂未得到验证。   据研究人员所知，本病例是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在抗PD-1单药治疗进展后有效应用的首次报道，并明确表明联合治疗可以克服肝癌免疫检查点抑制剂的耐药性。这一结果表明，在一线治疗进展后，患者可能从阿替利珠单抗+贝伐珠单抗中获得相当大的益处，特别是对于那些一线治疗未接受联合治疗且没有资格接受标准二线治疗的晚期肝癌患者。因此，这种联合治疗的选择和使用顺序可能进一步改变肝癌治疗的规范。       参考来源 Reference Favorable […]

文章来源：国际肝胆资讯 今日，PD-1抑制剂联合方案一线治疗晚期肝癌的III期ORIENT-32研究荣登顶级期刊杂志《柳叶刀》。这也是全球首个达到主要研究终点的肝癌一线III期研究。     在今年年初，CDE 官网显示，信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌适应症的申请拟纳入优先审评审批。这是信迪利单抗的第 5 项适应症，值得注意的是，对于肝癌适应症，目前尚无其他国内产PD-1 单抗申报一线治疗。     其实，在肝癌一线治疗中，不是没有尝试过免疫治疗，但都未见成效。此前，BMS宣布其PD-1单抗纳武利尤单抗在单药一线治疗HCC肝癌的III期临床CheckMate-459中，没有能够击败索拉非尼，未达到预设的OS终点（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02];p=0.0752）。而在今年的ASCO会议上，也公布了帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌的疗效。研究人员报告了KEYNOTE- 224队列2的结果，纳入了51例未接受过全身治疗的晚期HCC患者，接受K药（200mg，每3周一次）单药治疗。所有患者的ORR为16%，中位DOR未达到；DCR是57%。中位TTP为4 个月。中位PFS为4个月，中位OS为17个月。18个月的PFS率为16%，18个月的OS率为46%。14%的患者出现3级及以上不良反应。可以看出，免疫单药在肝癌一线中的疗效仍有待考量，而联合治疗则成为新的研究方向。   ORIENT-32研究达主要终点，开启国产联合新篇章 ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。同为与索拉非尼对比的“T+A“组合，信迪利单抗联合达攸同也并未表现出劣势。   在ORIENT-32研究中，信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡和疾病进展风险。且完全是针对中国人群的研究，纳入了571例中国肝癌患者，其中大部分为乙肝患者，更符合中国国情，所以对中国肝癌患者来说，信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗的疗效更具参考价值！此方案一旦获批，将是首个获批肝癌一线的国产组合，信迪利单抗也将成为首个获批肝癌一线的国产PD-1，为无法切除或转移性肝癌患者提供新的治疗选择。     再说到大家非常关心的价格问题，信迪利单抗目前已进入医保，价格为2843元（4ml/100mg），达攸同价格也仅为1188元（4ml/100mg）。以60kg肝癌患者为例，联合治疗2个疗程的价格为32756元，可以看出，大大降低了肝癌患者的经济负担，性价比更高！而且，达伯舒“舒心可依”患者救助项目已经正式开启，首轮“2+2“，购买2周期（4瓶）即可获得2周期（4瓶）药品救助，前四周期仅支付1.1万元；后续“5+N”，购买5周期（10瓶）可救助至疾病进展，但累积使用达伯舒最多不超过24个月，整个治疗总费用3.98万元封顶，切实帮助患者家庭减轻经济负担。   目前，肝癌领域联合治疗研究盛行，而ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。我们也期待这一方案的肝癌适应症申请能早日获批上市，造福更多肝癌患者。   参考资料 Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study  

文章来源：医学界肿瘤频道 要点提示 NEJM：sotorasib治疗KRAS p.G12 C突变NSCLC显示出长久临床获益。 Cancer Cell：肿瘤患者接种新冠疫苗免疫原性普遍较高。 The Lancet：纳武利尤单抗联合化疗或成胃癌一线治疗新标准方案。 ANNALS OF ONCOLOGY：Ribociclib联合氟维司群治疗显著延长OS约12个月。 01 NEJM：sotorasib治疗KRAS p.G12 C突变NSCLC显示出长久临床获益 近日，NEJM发表的一项Ⅱ期试验结果显示sotorasib对于既往接受过治疗的KRAS p.G12 C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者显示出长久的临床获益，且无新的安全性问题。   官网截图   在一项单组、Ⅱ期试验中，研究者评估了sotorasib（960 mg，每日一次）口服给药在既往接受标准治疗的KRAS p.G12 C突变晚期NSCLC患者中的抗癌活性。主要终点是根据独立中心审查的客观缓解（完全或部分缓解）。次要终点包括缓解持续时间、疾病控制（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。评价生物标志物与sotorasib治疗应答之间的相关性。   结果：纳入的126例患者中，大多数（81.0%）既往接受过铂类化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗。根据中心审查，124例患者在基线时可检测出疾病，并接受了缓解评估。在46例患者（37.1%；95%CI 28.6-46.2）中观察到客观缓解，包括4例（3.2%）完全缓解患者和42例（33.9%）部分缓解患者。中位缓解持续时间为11.1个月（95%CI 6.9-无法评价）。100例患者达到疾病控制（80.6%；95%CI 72.6-87.2）。中位PFS为6.8个月（95%CI 5.1-8.2），中位OS为12.5个月（95%CI 10.0-不能评价）。   126例患者中有88例（69.8%）发生治疗相关不良事件，包括25例患者（19.8%）发生3级事件和1例患者（0.8%）发生4级事件。观察到根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷和STK11、KEAP1或TP53共同发生突变定义的亚组出现缓解。 02 Cancer Cell：肿瘤患者接种新冠疫苗免疫原性普遍较高 COVID-19会对癌症患者产生不利影响，因此迫切需要预防策略。研究者使用了一种经过验证的抗SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体检测方法，检测出纽约市200例接受了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的COVID-19疫苗的全剂量接种癌症患者的血清转换率偏高（94%），且肿瘤患者接种COVID19疫苗的免疫原性普遍较高。   官网截图   与实体瘤患者（98%）相比，血液恶性肿瘤患者（85%）的血清转换率显著降低，尤其是接受过高度免疫抑制治疗的患者[如抗CD20治疗（70%）和干细胞移植（73%）]。接受免疫检查点抑制剂治疗（97%）或激素治疗（100%）的患者在接种疫苗后表现出较高的血清转换率。既往感染COVID-19的患者在接种疫苗后表现出较高的抗刺突IgG滴度。与mRNA疫苗相比，接种腺病毒疫苗后观察到IgG滴度相对较低。 03 The Lancet：纳武利尤单抗联合化疗或成胃癌一线治疗新标准方案 晚期或转移性HER2阴性胃癌或食管胃交界部腺癌一线化疗的中位OS小于1年。本研究的目的是评估PD-1抑制剂一线治疗胃癌、食管胃交界部腺癌和食管腺癌的临床疗效，报告了纳武利尤单抗联合化疗对比单独化疗的首次结果。结果显示：纳武利尤单抗联合化疗显著改善OS，为这些患者提供了新一线标准治疗方案选择。   官网截图   在这项多中心、随机、开放性、Ⅲ期试验（CheckMate-649）中，研究者纳入了来自29个国家175家医院和癌症中心的未经治疗、不可切除、非HER2阳性的胃癌、食管胃交界部腺癌和食管腺癌成人患者（≥18岁），不考虑PD-L1的表达。   通过交互式网络应答技术（每组6名患者）将患者随机分配（1：1：1）至纳武利尤单抗（360 mg，每3周一次或240 mg，每2周一次）+化疗（卡培他滨和奥沙利铂，每3周一次或亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂，每2周一次）组、纳武利尤单抗+伊匹木单抗组或单纯化疗组。在肿瘤PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5分的患者中，纳武利尤单抗+化疗组与单独化疗组对比的主要终点为独立中心评估的OS或PFS。 […]

  文章来源：国际肝胆资讯   肝癌患者进行肝切除术后5年复发率高达50%~70%，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键，现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。2020 CSCO肝癌诊疗指南中，对于肝癌术后辅助治疗也进行了不少的更新，其中在化疗和靶向治疗中，将Ⅲ级专家推荐中的“索拉非尼（3类证据）”替换为“索拉非尼（2B类证据）”。  近年来，免疫治疗在晚期肝癌中异军突起，那么其在肝癌围手术期患者中的应用疗效如何呢？此次，2021 ASCO年会将报告纳武利尤单抗治疗围手术期肝癌患者的疗效，最新发布的摘要结果显示，免疫辅助治疗可减少患者复发率。  纳武利尤单抗辅助治疗肝癌， 中位RFS达26个月 NIVOLVE是一项II期前瞻性多中心单臂试验，旨在评估纳武利尤单抗作为HCC辅助治疗的有效性和安全性，并确定手术切除（SR）或射频消融（RFA）后预测患者复发的生物标志物。研究纳入53例肝癌患者，这些患者在SR或RFA后显示出完全缓解。   在SR或RFA后6周内所有患者接受了纳武利尤单抗治疗 (240mg，每2周一次，持续8个周期，随后改为480 mg，每4周一次，同样持续8个周期)。主要终点为1年无复发生存率(RFSR)，关键的次要终点是无复发生存期（RFS）。探索性生物标志物分析包括肿瘤组织中的突变、拷贝数改变和肿瘤突变负担。   研究结果显示，1年RFSR和中位RFS分别为76.7%和26.0个月，接受SR和RFA之间无差异。探索性生物标志物分析结果显示，WNT/b-连环蛋白相关基因(APC, CTNNB1, TCF7L1, TCF7L2)拷贝数增加(CNGs)与较短的RFS相关(阳性:11.8个月vs阴性:未达到[NR];p=0.0003)。免疫组化显示PD-1阴性(p < 0.0001)、PD-L1联合阳性评分较低(p = 0.0113)、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)数量较低(p = 0.0130)、Foxp3+细胞阳性(p = 0.0076)与复发相关。使用纳武利尤单抗前ctDNA阳性患者(n = 10)的RFS往往比ctDNA阴性患者更短(26.2 vs NR)；TMB与RFS无相关性。在安全性方面，3~4级治疗相关不良反应发生率为18.9%，与免疫相关的AEs占25%。   综上所述，在NIVOLVE试验中，1年的RFSR和RFS分别为76.6%和26.0个月；安全性可耐受，没有观察到新的不良反应。WNT/b-catenin相关基因的CNG、WNT/b-catenin通路的激活、Foxp3+细胞的存在和CD8+TILs数量的减少可能预示SR或RFA患者纳武利尤单抗辅助治疗后的复发。   免疫检查点抑制剂既靶向T细胞上的程序性细胞死亡受体，也靶向其配体PD-L1和PD-L2，从而激活免疫监视，已在包括晚期肝癌在内的多种实体肿瘤中建立了显著的抗肿瘤作用，且具有显著的应答率，甚至完全反应。由于病理完全缓解是提高总生存率的预测因素，并且在晚期疾病中使用这些药物观察到的高客观缓解率和完全缓解，因此在HCC辅助治疗中的应用是合理的。  新辅助治疗也有一席之地， 围手术期免疫治疗势头正劲！ 当然，除了辅助治疗外，免疫治疗在新辅助治疗领域也有新数据公布，在先前的AACR会议上，就有两款免疫治疗药物在肝癌新辅助治疗中相继斩获佳绩。至此，免疫治疗在肝癌围手术期治疗中逐渐站稳脚跟。  01 特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼 新辅助治疗可切除肝细胞癌 在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切片的患者可参与辅助部分研究。   结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。   通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。确定适合接受免疫辅助治疗的因素包括切除后的组织病理学高风险特征，如较高的肿瘤负担，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同体移植物排斥率高，肝移植后复发的患者应避免使用免疫抑制剂。  02 Cemiplimab围手术期治疗显著延长 肝癌患者总生存 Cemiplimab是一款全人源PD-1抗体，在一项开放标签、多队列IIa期研究(NCT03916627)中，评估了Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。该试验纳入了21例患者，接受2个周期的Cemiplimab新辅助治疗(350mg Q3W)，随后进行手术切除，术后接续接受8个周期的Cemiplimab辅助治疗。 […]

大多数系统治疗HCC的试验都排除了肝功能不佳的患者(Child Pugh B或更严重的肝功能障碍)。在现实生活中，需要系统治疗的晚期HCC患者的肝功能往往由于肿瘤本身的原因而较差，或者是由于之前的HCC治疗导致肝功能恶化。因此，关于肝功能差的HCC患者系统治疗的安全性和临床结果的真实数据对于指导在这一人群中使用系统治疗具有重要意义。虽然一些回顾性队列研究和病例系列报道了免疫检查点抑制剂对肝功能不良的晚期HCC患者的安全性和有效性。然而，这些研究受到了患者数量较少的限制。 纳武利尤单抗在肝细胞癌患者中显示出持久的反应和安全性(HCC)。在2021版NCCN指南中，纳武利尤单抗作为晚期肝癌一线/二线治疗选择，可用于Child-Pugh A级或B级的患者。但是，纳武利尤单抗在HCC患者，特别是Child Pugh B级患者中的真实世界数据有限。因此，研究人员回顾性分析了一个大型的晚期HCC患者队列，其中包括大量的Child-Pugh B级患者，报道了纳武利尤单抗的临床结果和安全性的真实世界数据。 研究共纳入203例患者。其中Child-Pugh A级患者132例，Child-Pugh B级患者71例。Child-Pugh A级和B级患者的大部分基线特征有显著性差异。ECOG评分Child Pugh B患者中高于Child Pugh A患者。此外，Child Pugh B患者在基线时比Child Pugh A患者具有更强的侵袭性肿瘤特征，有更多的门静脉侵犯患者。 最长随访时间为37.0个月，中位随访时间为5.6个月。Child Pugh A级和B级分别有115例(87.1%)和63例(88.7%)患者停止治疗。  1 Child-Pugh A级患者所有疗效均优于Child-Pugh B级患者 当按照Child-Pugh分级评估疗效时，Child-Pugh B级患者的ORR明显低于Child-Pugh A级患者(2.8% vs. 15.9%;p = 0.010)。在治疗期间，1例(0.5%)患者获得完全缓解，22例(10.8%)患者获得部分缓解，49例(24.1%)患者病情稳定，在总研究人群中客观缓解率(ORR)为11.3%，其中2名Child-Pugh B级患者(2.8%)获得部分缓解，在最后一次随访时已缓解持续了6个多月。总研究人群的疾病控制率(DCR)为35.5%，Child Pugh B级患者的DCR低于Child Pugh A级患者(22.5% vs. 42.4%;p = 0.008)。 Child Pugh A级患者的OS显著长于Child Pugh B级患者(42.9 vs 11.3周;p<0.001)；在多变量分析中也看到了一致的结果(p<0.001)。单因素分析显示，Child Pugh A级患者的中位PFS同样长于Child Pugh B级患者(7.4 vs. […]

截止目前，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂，不管是单药还是联合治疗，主要还是在晚期实体瘤患者中大规模使用。 不过早在十多年前，免疫学家和肿瘤学家就已经提出猜想：肿瘤免疫治疗，如果运用得当，应该是越早用越好。比如，局部晚期实体瘤手术、放化疗等根治性治疗后的辅助治疗，甚至是早中期实体瘤手术前的新辅助治疗。事实上，PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体用于恶性黑色素瘤手术后的辅助治疗，用于三阴性乳腺癌手术前的新辅助治疗，已经获得成功。 以局部晚期（高危的III期）恶性黑色素瘤为例，手术切除后接受PD-1抗体O药、K药或者CTLA-4抗体Y药，均已经在欧美国家成为标准治疗，甚至双免疫治疗（O药+Y药）作为辅助治疗的2期临床试验结果都已经在去年底正式公布。 大规模临床试验、长期随访数据显示：   高危的III期恶性黑色素瘤患者，手术后假如不接受任何药物辅助治疗，复发转移率高达70%-80%以上；而接受单药PD-1抗体巩固治疗后，复发转移率可以降低到50%-60%左右；接受双免疫治疗辅助巩固以后，复发转移率甚至有望降低到25%-30%左右——言外之意，免疫检查点抑制剂辅助巩固治疗，可以让复发转移的病人直接砍半，治愈率提高1倍以上。 不过，毕竟恶性黑色素瘤在中国的发病率较低且中国的恶性黑色素瘤亚型与国外有较大差异，国外的成功经验不一定能直接“照搬照抄”到国内。然而，几天前，NEJM正式公布了一个重磅炸弹：局部晚期食管癌患者接受新辅助放化疗和手术后，假如病理学提示尚未完全缓解，可以加上PD-1抗体O药辅助巩固治疗，这样的操作可以让中位无疾病进展生存期直接翻倍。 食管癌全球每年新增人数是50多万，其中中国就占了一半，与肝癌等几种“穷癌”一起，非常具有中国特色。因此，食管癌里的重大突破，对中国病友而言非常重要，这里做一个详细的介绍。 这是一个名为Checkmate-577的国际多中心3期临床试验，794名局部晚期食管癌患者先接受了放化疗让肿瘤缩小降期，然后接受根治性手术，手术后的病理提示：在新辅助放化疗后，肿瘤组织中依然有活的癌细胞存在，并未实现病理学完全缓解；这类病人是未来复发转移的高危人群，因此纳入了这个临床试验，接受为期1年的药物辅助巩固治疗。2:1分组后，实验组接受O药辅助巩固，对照组接受安慰剂（因为截至目前尚未有其他被证明有效的巩固治疗药物，几十年过去了都没有，足可见这一次的成功是多么不容易）。 中位随访24.4个月，结果发现：   PD-1抗体O药治疗，让中位无疾病进展生存时间直接翻倍，从11.0个月提高到了22.4个月，生存曲线明显分开。从目前的尚不充分随访的曲线上看，O药的加入，可以将治愈率从30%左右提高到45%左右（这个数据有待进一步随访来确认，目前只是初步观察和模拟推测）。 这是局部晚期食管癌近二十年来，最大的治疗突破。而且，不管患者是PD-L1阳性还是阴性，不管是腺癌还是鳞癌，不管是中上段食管癌、下段食管癌还是胃食管结合部癌，均可以从PD-1抗体O药的巩固治疗中获益，堪称大获全胜。 此外，PD-1/PD-L1抗体用于肺癌、肾癌、胃癌等其他实体瘤手术后的辅助巩固治疗的3期临床试验正在如火如荼地进行中，预期将会在未来的两三年内陆陆续续公布结果，让我们一起期待更多、更大的好消息。 参考文献 [1]. Adjuvantnivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patientswith resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): arandomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020 May16;395(10236):1558-1568. [2]. AdjuvantNivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer.N Engl […]

肝癌是我国发病率较高的恶性肿瘤，很多年来，索拉非尼（多吉美）是晚期肝癌唯一获批的一线治疗药物。 近几年陆续批准了乐伐替尼（E7080）以及免疫治疗药物。PD-1抑制剂和抗血管生成药物的联合治疗逐渐超越了索拉非尼，那么在晚期肝癌里究竟要选择哪个治疗方案？一线治疗耐药后二线治疗怎么选择？ 最近发布的一篇文献，讲了德国柏林召开的专家学会共识，总结了晚期肝癌一线治疗、二线治疗的选择，以及支持这些选择的最新证据。下面带大家解读这部分内容。 肝癌，十年后更加严重的疾病 肝细胞癌是肝癌的主要亚型，主要的发病原因是肝炎病毒感染，酒精引起的肝硬化等。 肝癌的5年生存率约18%。到2030年，预计每年因为肝癌死亡的人数将达到100万人。过去30年，因肝炎病毒而引发的肝癌逐渐下降，但因非酒精性脂肪肝炎有关的肝癌在逐渐增加，主要原因是肥胖和糖尿病。这些情况在我国也逐渐严重。 在肝癌的临床研究中，使用最多的分期系统是巴塞罗那临床肝癌系统（BCLC），根据肿瘤负荷、肝功能、整体健康状况将肝癌分为A、B、C、D四个分期。根据这些分期制定不同的治疗措施。 图1 不同肝癌分期的治疗决策 在未来几年，针对可手术早期肝癌的新辅助治疗、辅助治疗也将成熟。一些临床试验最初的结果是负面的，经过不断探索和优化也重新燃起了希望。 TACE，弛聘肝癌治疗战场20年的老将 经动脉化疗栓塞术（TACE）曾经是中晚期肝癌的首选治疗方法，通过影像学将栓塞剂经导管注入肿瘤供血的动脉，将肿瘤血供堵住，达到治疗的目的。 TACE是在20年前创立的，那个时候晚期肝癌没有什么治疗方式。所以TACE也被用到了一些本来不适合肝癌患者身上，现在有了比较先进的全身治疗方式，需要重新审视TACE的作用，首要考虑的是TACE这个技术会导致肝功能受损，关于化疗药物的作用还存在一定争议。 除去严格选择适合TACE的患者，其次需要注意TACE什么时候停止。第二次进行TACE后没有产生治疗应答的患者生存期显著短。对于什么时候中断TACE治疗一直存在争议。临床实践中，应该注重及时评估TACE治疗后的效果以及患者肝部功能情况。 在这里提醒读者，使用TACE的时候，也要注重跟临床医生沟通，不要隐瞒自己的慢性病史。这个治疗并不是适合所有肝癌患者。 索拉菲尼，曾经的王者 索拉菲尼（多吉美）是第一个在晚期肝癌中展示疗效的靶向药物，这个药物具有多个靶点。在一项双盲的随机对照临床研究里，与安慰剂相比，索拉菲尼治疗后延长了患者的中位总生存期，安慰剂的中位OS是7.9个月，索拉菲尼的中位OS为10.7个月。 不完美的地方在于治疗应答率低，仅为2%。在亚洲的临床试验里也有类似的结果，其主要的患者是乙肝病毒感染引发的肝癌。如果是丙肝病毒感染，嗜中性白细胞与淋巴细胞比率低，肝脏局限的疾病，则往往更容易从索拉菲尼治疗中获益。 仑伐替尼，肝癌靶向治疗新秀 仑伐替尼曾经也被称之为乐伐替尼，代号E7080，也是一种传奇的靶向药物，具有多个靶点。在2017年一项随机，开放标签的III期临床试验中，仑伐替尼成为首个总生存期不逊于索拉菲尼的靶向药。在无进展生存期方面，仑伐替尼更优。索拉菲尼治疗晚期肝癌的中位无进展生存期为3.7个月，仑伐替尼的中位无进展生存期为7.4个月。 在治疗应答率上，仑伐替尼也显著优于索拉菲尼，仑伐替尼的治疗应答率是24.1%，而索拉菲尼的治疗应答率为9.2%。治疗之前肝功能状态是能否从仑伐替尼受益的关键，后续的研究表明，与索拉菲尼相比，肝功能较差的患者也能从仑伐替尼治疗中获益。 图2 晚期肝癌靶向药物的治疗靶点 阿特珠单抗联合贝伐单抗，首次超越靶向治疗 阿特珠单抗是PD-L1抑制剂，属于免疫检查点抑制剂，贝伐单抗属于抗血管生成的靶点药物。这两种药物都是蛋白大分子药物。在一项名为IMbrave 150的临床研究里，证实贝伐单抗不仅具有抗血管生成的作用，还具有免疫调节作用，可以降低VEGF介导的免疫抑制作用，提高针对肿瘤的免疫攻击力量。 2019年ESMO会议上公布的临床研究表明，对照索拉菲尼的中位总生存期为13.2个月，而阿特株单抗联合贝伐单抗的中位总生存期尚未达到。 无进展生存期方面，索拉菲尼的中位无进展生存期为4.3个月，而阿特珠单抗联合贝伐单抗的中位无进展生存期为6.8个月。治疗应答率方面，阿特珠单抗联合贝伐单抗是索拉菲尼的二倍。 图3 阿特株单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌 阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗组中，有18个患者可见病灶完全消失，占比为6%。有71个患者病灶显著缩小达到了部分缓解，占比为22%。这部分患者将可能会有很长的总生存期。使用索拉菲尼的患者没有完全缓解的患者，只有19个患者出现部分缓解。 在治疗不良反应上，阿特珠单抗也优于索拉菲尼。只有7%的患者中止治疗，索拉菲尼是10%的患者因不良反应而中止治疗。 纳武利尤单抗，孤独的英雄 被称为O药的纳武利尤单抗单药PK索拉菲尼，在一项名为CheckMate-459的临床试验中，O药治疗的患者中位总生存期为16.4个月，索拉菲尼的中位OS为14.7个月，虽然O药延长了OS，但是没有显著的差异。 两个用药组的中位无进展生存期是类似的，分别为3.7个月和3.8个月。但是是在治疗应答率上，纳武利尤单抗的治疗应答率是15%，而索拉菲尼的治疗应答率是7%。 从研究来看，PD-1的单药冲击晚期肝癌的一线治疗会比较孤独，所以现在的很多临床研究是将PD-1与抗血管生成药物组合起来用。这可能会是晚期肝癌的主要治疗策略。 晚期肝癌一线治疗怎么选？ 目前来说在晚期肝癌的一线治疗里有三种方案，索拉菲尼，仑伐替尼和阿特珠单抗联合贝伐单抗。需要注意不管是那种治疗方法，都需要再开始的时候注意控制血压。肝功能状态对患者也非常重要。 图4 晚期肝癌一线治疗策略及疗效数据 与索拉菲尼相比，阿特珠单抗联合贝伐单抗首次延长了总生存期。治疗应答率则达到了27%，肿瘤突变负荷高的患者更可能受益于这个用药组合。而且不良反应比例要小很多。 因此很多专家认为，阿特珠单抗和贝伐单抗获批晚期肝癌一线治疗，将建立起一个新的治疗标准。 晚期肝癌的二线治疗 目前已经有3种药物获批用于晚期肝癌的二线治疗。这些药物是在之前索拉菲尼治疗后病情进展的患者身上展示了疗效。瑞戈非尼和卡博替尼是小分子靶向药物，雷莫芦单抗是蛋白大分子药物。 瑞戈非尼：相比安慰剂，瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌，将中位总生存期从7.8个月延长至10.6个月。如出现了手足综合征，则可能往往有较好的预后。 卡博替尼：相比安慰剂，卡博替尼将中位总生存期从8个月延长至10.2个月。无进展生存期也显著改善。疾病控制率是安慰剂的2倍，不良反应比例较高，68%患者出现三级以上的不良反应。越早接受卡博替尼治疗，患者获益越好。 雷莫芦单抗：相比安慰剂将中位总生存期从7.3个月延长至8.5个月。无进展生存期从1.6个月延长至2.8个月。不良反应上，雷莫卢单抗显著优于小分子靶向药。三级以上的不良反应比例仅为13%，安慰剂为5%。如患者肝功能较好，则更容易从雷莫卢单抗治疗中获益。 图5 晚期肝癌的二线治疗治疗数据 二线治疗选择上面的那个药物好，其实要看主要的准则，维持生活质量的同时尽量延长总生存期。但是上面这三个药没有直接对比过，它们的获批是与安慰剂对照。用药方面，瑞戈非尼和卡博替尼是口服药物，而雷莫芦单抗是需要静脉注射。 总结 1、经动脉化疗栓塞治疗（TACE）是BCLC-B期患者的局部治疗措施，但是选择TACE的时候需要进行多学科讨论。关注患者的肝功能、白蛋白和胆红素情况。如果有1-4个肿瘤，那么病灶不能超过3到8厘米，如果是单个病灶可以更大。但需要密切注重肝功。如果耐受性差或治疗无效，及时换成全身性治疗。 2、一线治疗，阿特珠单抗联合贝伐单抗应该是一线治疗的新标准。如果因自身免疫性疾病不适合，则可以考虑仑伐替尼和索拉菲尼，如果考虑无进展生存期、治疗应答率则优先推荐仑伐替尼。选择时考虑副作用和患者喜好。 3、二线治疗，主要参考基于索拉菲尼一线治疗的中止原因。AFP是雷莫卢单抗二线治疗的一个参考指标，雷莫卢单抗治疗的不良反应较低。不管是那种治疗，都需关注血压控制。 参考文献 […]

以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗是近年来备受青睐的抗癌新疗法，它不仅可以令不同癌种的患者获益，还具有疗效持久、毒副作用较小的特点。 2018年6月，中国迎来首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃）获批上市，正式开启国内肿瘤免疫治疗时代。在欧狄沃上市后，患者援助方案也紧接着推出，并不断进行优化，让更多国内肿瘤患者能用得上这款新型抗癌药物。 就在2020年12月24日，中国癌症基金会（CFC）宣布，“欧狄沃患者援助项目”援助方案将再次更新，由原来的“首次3+3，后续3+4循环”调整为： 年度“3+3，后续3+X” 这意味着，符合项目标准的患者在申请年度内最多自付6次欧狄沃的治疗费用，便可获得该申请年度内剩余的所有药品援助，患者可按申请年度重复发起援助申请，直至项目终止或疾病进展。   新方案下，患者治疗疾病的经济负担明显降低，年自付比例较上市价格最高降幅超75%。这项援助项目的适用人群包括欧狄沃目前已经在国内获批的三大适应证——二线非小细胞肺癌[1]、含铂治疗进展头颈部鳞癌[2]，以及经两次或以上全身治疗晚期胃癌[3]的治疗，而欧狄沃也是国内首个且目前唯一获批该三个适应证并启动患者援助项目的免疫治疗药物。 01 初始治疗经济压力降低，肿瘤免疫治疗触手可及 现有方案维持了首轮3+3模式不变，意味着患者在前12周内只需要自付3次费用，便可获得3次药品援助，初次尝试肿瘤免疫治疗的经济压力较最初降低了50%。   由于作用机制的不同，肿瘤免疫治疗并不会像化疗或者靶向治疗那样在短期内使得肿瘤显著缩小，有时甚至还会出现假性进展的情况。因此坚持治疗对于患者判断能否获益非常重要。   在接受每两周一次治疗的情况下，对于大部分患者而言，12周可以初步评估是否能够从PD-1治疗中获益，而目前首轮“3+3”正好覆盖了12周的时间。这让患者能够进行阶段性的评估，获益患者能够继续进入下一个阶段的治疗，未能获益的则可以尽早调整治疗方案。   在初始治疗经济压力降低的情况下，更多患者能够有机会尝试创新肿瘤免疫治疗，获得长期生存的机会。 02 新援助方案年治疗费用约11万，进口PD-1抑制剂不再“天价” 与既往的“首轮3+3，后续3+4循环”相比，新方案3+3保持不变，而后续仅买3即可持续获得援助使用至1年。   我们知道，由于免疫治疗一旦起效后，具有疗效持久的特点，许多患者在肿瘤缓解后需要长期维持用药，而新援助方案可以很好地减轻这些肿瘤患者长时间用药带来的经济负担，让更多国内患者有机会长期从免疫治疗中获益。   那么，新方案治疗下，一年究竟能省下多少钱？举个例子，欧狄沃的使用剂量为3mg/kg，按两周一次，60公斤体重的患者在自付的情况下完成一年治疗需要支付479,492元，而在新方案中，获益于欧狄沃治疗的患者年自付费用约为人民币110,652元，约为上市价格的1/4。   从上表来看，援助项目新方案的年治疗费用降幅超过75%，价格比今年年初推出的方案更低，从援助后的价格来看，进口PD-1抑制剂已不再是患者口中的“天价药”。 新的欧狄沃患者援助项目已于2021年1月1日起执行。关于援助项目的申请，申请材料的详细要求及具体项目流程请关注中国癌症基金会官网信息（www.cfchina.org.cn），或拨打项目热线400-669-0906咨询。 03 多方协力，全方位提升患者用药可及性 探索更实惠、更合适的支付模式 免疫治疗药物作为一种创新性的治疗手段，即便开展患者援助项目，仍有患者在治疗过程中面临着较大的经济压力。为了改善这一现状，社会各界正在共同努力，探索创新支付模式，通过构建多层次的医疗保障体系提升患者对于创新药物的可及性。 据悉，目前我国已有39个省市将欧狄沃纳入了地方附加补充医疗保险或商业健康保险项目，其中包括珠海、佛山、大连、桂林、南通、广州、徐州、德阳、苏州、衢州在内的10个城市允许患者带病参保并报销，未来还将进一步扩大。 以珠海为例，参保人员每年只要缴纳190元即可参加由当地政府主导的名为“大爱无疆”的附加补充医疗保险。患者在获得患者援助项目支持的情况下，可进一步通过补充医疗保险降低自付比例。同样以60公斤体重使用欧狄沃治疗为例，对于带病参保可获报销的患者，或健康人群参保后罹患疾病的，其年自付的费用在患者援助项目（11万元）的基础上扣除起付标准（1万元）后，可分别报销60%和90%，最终带病参保的患者实际年自付费用有望降低到5万左右，健康参保的新发病患者预计年自付费用可低至2万左右。 为患者提供抗癌全程支持 除了在患者援助方面提供大力支持外，百时美施贵宝从患者需求出发，为患者搭建“爱沃之家”的平台。从疾病教育、信息共享、医疗服务等方面为患者在治疗过程中为带来更佳的体验。通过提供科学、正确、全面的疾病科普知识，使患者可以用规范的诊疗方式抗癌，在治疗过程中少走“冤枉路”。患者也可致电医学服务热线（800 820 8790或400 821 8790），接受科学、权威、可信的药品相关信息，指导援助项目申请，提供DTP（直接面向患者）药房指引，以及大病医保和商业保险报销等内容。   04 拿下国内三大癌种，欧狄沃开启中国泛癌种免疫治疗时代   作为中国首个获批上市的免疫肿瘤药物，纳武利尤单抗于2018年6月率先在中国获批用于经治非小细胞肺癌患者，至今在国内已获批三大适应证，并已被《中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南》列为下述三个领域的治疗推荐方案之一（I级推荐，1A类证据）。 肺癌：用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。 胃癌：用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。 头颈鳞癌：单药用于接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%） 的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者。 二线治疗非小细胞肺癌（NSCLC），长期生存数据可观，率先拿下国内免疫治疗适应证 纳武利尤单抗最早获批的NSCLC适应证是基于中国的CheckMate-078 III期临床研究结果。该研究显示，与化疗相比，欧狄沃二线治疗晚期NSCLC，患者生存获益显著，死亡风险可降低32%，首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗，这与欧狄沃全球性研究CheckMate-017/057研究的结果非常相似。根据最新的随访结果显示，获益欧狄沃治疗的中国患者3年生存率达到19%，有1/3的患者在3年时仍持续应答。 治疗含铂治疗进展头颈部鳞癌，2年生存率提高近3倍   中国是头颈部肿瘤的全球高发国家。纳武利尤单抗的头颈部鳞癌适应证批准是基于CheckMate-141研究。该试验纳入了不论PD-L1表达与HPV状态的经铂类治疗失败的复发性或转移性头颈部鳞癌患者，使用纳武利尤单抗或研究者选择的其他治疗方案。研究结果显示，与标准治疗相比，欧狄沃降低死亡风险32%，提高两年生存率近3倍达到16.9%（标准治疗组6.0%）。 治疗经两次或以上全身治疗晚期胃癌，成功延长生存，填补后线治疗空白 在胃癌方面，ATTRACTION-2 […]

对于中国人而言，胃癌有些特别：发病率和死亡率都很高。 据统计，中国拥有世界上约半数的胃癌新发病例，且诊断时多为进展期胃癌。此外，中国的胃癌患者群体数量，正以每年超过400,000的人数增加[1]。 1 一直以来的心病：胃癌晚期 还有什么办法？ 由于我国多数胃癌患者在确诊时已发生进展或转移，失去了手术根治的机会，加上基因检测大多为HER2阴性的结果（中国胃癌患者中，HER2阳性比例仅为12-13%[2]），患者一线治疗（就是患者确诊后第一次治疗的方案），基本只剩下化疗这一个选择。 而对于大部分患者来说，化疗收效短且疗效相对有限。 因而在患者群里，我们能看到的最多的问题往往就是，查出来是胃癌晚期，HER2阴性不能用靶向药，看很多人说化疗效果不太好，就没有别的办法了么？ 事实也确实如此，胃癌肿瘤细胞不仅恶性程度非常高，也高度异质[3]，不同患者之间的情况差别非常大，目前有限的治疗选择，很难满足国内庞大的患者需求。 为了给胃癌患者带来更多的治疗选择，越来越多的新型抗癌药物开始不断地进军胃癌领域，如靶向药物（血管内皮生长因子VEGF抑制剂），免疫药物（PD-1/PD-L1抑制剂）。但一直以来收获寥寥无几，连被寄予厚望的免疫治疗，早前也没能在胃癌一线治疗中体现出治疗优势。 这样的僵局一直持续到了今年。终于，全球大型国际Ⅲ期临床研究 CheckMate-649研究结果出炉，首次突破了免疫联合化疗在胃癌一线治疗的PFS和OS双获益难关[4]。这项研究成果对于国内胃癌患者意味着怎样的希望呢？ 2 最新研究成果：免疫联合化疗 有望成为胃癌一线治疗新标准 众所周知，免疫治疗对许多癌种都有效，帮助了不少患者实现了长期生存。基于ATTRACTION-02研究的成功，纳武利尤单抗（即我们常说的“O药”）今年在国内获批用于胃癌三线及以上治疗，也就是先前接受了两种或以上系统性疗法后失败的患者，成为了迄今为止，唯一在国内获批用于胃癌治疗的免疫肿瘤药物。 那么，能不能让晚期胃癌患者一确诊就使用免疫疗法，即用于“一线治疗”呢？理论上，这个时候，患者的自身免疫系统状态更好，疗效也应该更显著；但尽管研究学者一直在努力中，免疫治疗在胃癌一线治疗中，迟迟没有交出完全明确的研究结果，胃癌一线治疗的指南也因此迟迟不见更新，上一次重要的突破还要追溯到10年前的抗HER2靶向药物。 而这次CheckMate-649研究的首轮详细结果刚在今年的ESMO大会上亮相，就收获了万众瞩目。作为CheckMate-649研究的中国主要研究者，沈琳教授也表示：“这一研究结果将改写国外的NCCN、ASCO，国内的CSCO等治疗指南。同时，免疫联合化疗将有望成为胃癌一线治疗的新标准。” 北京大学肿瘤医院副院长 沈琳教授 在这次的免疫治疗联合化疗“对战”标准疗法（单独化疗）的研究中，“O药”加化疗组在初步结果中，就拿出了十分惊艳的结果，无论是在主要终点CPS（PD-L1联合阳性评分）≥5的患者中，还是在所有人群中，“O药”+化疗组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都取得了优于单独化疗组的成绩。 CPS≥5的患者中，“O药“+化疗组 vs 单独化疗组结果对比： ○ 显著降低死亡风险29%； ○ 1年生存率分别为57% vs 46%； ○ 中位总生存期（mOS）分别为14.4个月 vs 11.1个月； ○ 中位无进展生存期（mPFS）分别为7.7个月 vs 6.0个月； ○ 客观反映率（ORR）分别为60% vs 45%； ○ 缓解持续时间（DOR）分别为9.5个月 vs 7.0个月。 PD-L1 CPS≥5患者OS 所有随机人群中，”O药“+化疗组 vs 单独化疗组结果对比： ○ mOS分别为13.8个月 vs 11.6个月； ○ mPFS分别为7.7个月 vs 6.9个月。 所有随机患者OS 从CheckMate-649研究的疗效数据，可以看到患者的获益是显而易见的，纳武利尤单抗联合化疗的总生存期最高超出了目前的标准疗法3.3个月，也彻底突破了目前晚期胃癌1年的生存期门槛。而安全性方面，所增加的部分免疫特发性不良反应与既往报道相似，均可控。 CheckMate-649中治疗相关不良反应 […]

这几年PD-1抑制剂非常热门，随着各种临床试验的开展、临床适应症的获批，PD-1抑制剂已在多种癌症里大显身手，堪称“癌症万金油”。 这么说来，难治的胃癌，也终于有了新的治疗手段。 我们翻了翻胃癌免疫治疗的成绩单，好像事情也并没有这么简单。 1 治胃癌，PD-1到底行不行？ 胃癌是中国的第二大癌种。由于胃部可以撑大收缩，肿瘤在其中生长通常没有特别异样的感觉，加上我国的胃癌筛查策略还不够完善，大多数患者通常是出现明显不适的症状之后才去检查，这种情况下，很可能就被直接下通知 —— 胃癌晚期！ 一旦到了晚期，手术往往做不了，化疗一般活不过一年。怎么办？ 有人会问，靶向药呢？ 要是其他癌症，比如最常见的肺癌，前脚确诊，后脚马上就会被要求做各种分子检测，医生会根据结果来判断可以用什么药。但胃癌实在太复杂，直到前几年，研究者才刚归纳出胃癌的主要分子分型，也就只有这么多： 图1：胃癌/胃食管结合部癌的四种主要分子亚型类别与具体分型 目前已经有成果的仅有HER2靶向药。但HER2阳性的胃癌患者数量不多，在中国患者中的比例只有约12%-13%。 那其他的晚期胃癌患者该怎么办？ 这几年在肺癌、食管癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等瘤种治疗中大火的PD-1类药物自然成了救命希望。 但如果以为能治这些瘤种的PD-1药物也可以治胃癌，那就想简单了。 首先，胃癌是一种异质性很高的瘤种，治疗之难超出想象；其次，不同的PD-1抑制剂分子结构不同。所以，一切都要凭证据说话，用具体的III期临床试验来证实在胃癌中的疗效。 目前，在中国已经获批的胃癌免疫药物只有纳武利尤单抗（O药），获批的适应证是胃癌三线。这项获批是基于一项名为ATTRACTION-2的临床研究。该研究结果明确了胃癌免疫治疗在东亚人中的有效性及安全性，也使O药成为了迄今为止唯一经III期临床研究证实，能够为中国的晚期胃癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。 而在胃癌的前线治疗方面，国产的PD-1药物都还没有III期的临床研究数据发布。多个进口的PD-1/PD-L1药物则已经陆续发布了在胃癌一线的III期临床研究结果。截止到目前，只有O药联合化疗用于胃癌一线治疗的研究取得了成功。 2 冲击一线，到底凭啥本事？ 什么是“一线治疗”？通俗地说，就是确诊以后用的第一个治疗方案。 得了肿瘤的患者，其实身体底子本身就不好，胃癌患者更加如此，治疗越到后面，效果就越不理想。所以，一线治疗在整个治疗中是最关键的。 目前，晚期转移性胃癌的一线治疗，除了小部分HER2阳性患者有对应的靶向药之外，其他患者基本只能化疗，生存获益一般不足一年。 胃癌这么难治，究竟还能不能对PD-1药物抱希望？ 最先上的药，疗效和安全性必须有十足的保障，第一步肯定是要拿出大型III临床研究的数据。 就在2020年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，迄今为止，在胃癌领域开展的规模最大、唯一成功的全球性III期研究——CheckMate-649的详细结果出炉了。结果显示： ○ 在所有患者中，O药联合化疗用于胃癌患者的一线治疗，对比单独化疗显著延长了总生存期。 ○ 在肿瘤PD-L1高表达（即综合阳性评分（CPS）≥5）的患者中，O药+化疗的总生存期获益更大，同时，还观察到了显著的无进展生存期获益。 3 “研究”和“研究”，能直接对比吗？ 对于患者和患者家属来说，治疗后是否能够延长生存期，是他们最关心的。但有患者和患者家属反映，时不时总会看到用感叹号惊呼“有效率近100%!”的文章标题，这有效率又是什么呢？ 有效率指的是用药后疾病得到了缓解。 乍一看，近100%很厉害。但仔细往下看，是20个人的研究里18人有缓解……试问这样得出的90%，和1000个人的研究里有900人有缓解所得出的90%，含金量一样吗？ 其实吧，谈有效率之前，还是需要先知道一些临床研究的常识。简单来说，“研究”和“研究”，不一样。 图2：肿瘤临床试验的各个阶段和目的 如上图所示，一个药物要获批新适应症，需要经历好几个不同阶段的临床研究，每个阶段的侧重点和意义也不同。 ○ 起步阶段的I期临床研究，目的是初步观察人体对药物的耐受程度（也就是患者是否能承受副作用），规模也一般较小，通常在十几例到几十例患者。 ○ II期临床研究旨在初步评审药物的疗效，也就是看看相应的治疗方案对目标适应症的患者是否有治疗效果，以及对应的安全性；通常会有上百例患者入组。 ○ III期临床研究才是“重头戏”，是药物或治疗方案的治疗效果确证阶段，一般包含数几百甚至上千名患者。这个阶段的治疗效果，会直接影响新疗法能否获批。 在O药联合化疗成功之前，有多个其他的PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌一线的研究也都进行到了III期，正是因为它们在先前的I期、II期研究中表现出了有疗效的“苗头”。但到了最后起决定性作用的III期研究时，却都功亏一篑。 对于讲究证据的现代医学，“证据”是分为不同级别的，而一个重要的评判标准就是研究患者病例的数量：毕竟，纳入的患者数量越多，出现随机偏差的可能性就越小，数据更能代表真实情况，结果的普适性也会更好。 所以说，有效率多高才算厉害呢？首先，当然是越高越好。但不以研究规模、试验阶段（即I期，II期，III期）为基础所谈的数据分析，都不科学！ 另外，研究是否成功，评判标准也有门道： ○ 客观缓解率（ORR）指的是用药后肿瘤缩小且保持一定时间的患者比例，反应的是用药后的近期疗效。 ○ 总生存期（OS）就要直观得多，简单来说，就是看患者入组以后生存了多久，更能直接、全面地反应药物对患者的整体生存获益，也是现在大多数肿瘤临床试验进行到III期阶段以后采用的“金标准”。 那么现在，我们不妨再回头看看，冲击晚期胃癌一线治疗成功的研究，证据级别到底怎么样： ○ […]

抗癌大事件     【DS-8201：乳腺癌“传奇”新药，在中国递交临床试验申请了！】 10月14日，CDE网站（中国国家药监局药品审评中心）最新公示，日本药企第一三共（DaiichiSankyo）在中国提交了他们的“明星抗癌药物”DS-8201的一项临床试验申请。 DS-8201代表了一个全新的抗癌药物家族——抗体偶联药物（简称ADC药物），本质就是把靶向药物的精准和化疗药物的高效杀伤结合起来，定点爆破，精准狙杀癌细胞。 DS-8201之所谓被赋予重要期待，其一是它创造了97.3%的疾病控制率和60.9%的客观缓解率，展现了一个重磅药物的惊艳疗效；其二是它在众多HER2药物治疗后，依然能取得如此惊艳的疗效。详情参考文章：颠覆传统, 化疗药也能精准锁定癌细胞? “靶向+化疗”结合, 全新抗癌药DS-8201刷屏了!     【2020医保最新消息：2020年国家医保药品目录调整形式审查结果正式发布】   10月17日，国家医保局官网发布《关于2020年国家医保药品目录调整形式审查结果查询的公告》。公告显示，经过系列前期公示及审查复核，2020年国家医保药品目录调整形式审查结果已正式形成。 基本工作已经完成，下一步国家医保局将正式开展专家评审、谈判等相关工作。这就意味着，2020年医保更新已经正式走上正轨，期待更多抗癌药纳入医保范围。 【首位艾滋病治愈者病逝，“柏林病人”因白血病复发逝世】   10月2日，《纽约时报》披露“柏林病人”——蒂莫西·布朗（Timothy Brown）去世，他是世界上首位已知被治愈HIV感染的人。但他一直在与另一种众病之王——癌症（白血病）在抗争着。9月29日去世，享年54岁。 “柏林病人”艾滋病的治愈是通过对白血病的治疗——造血干细胞移植的手段治疗的。移植过程中，他的医生团队选择了一个对艾滋病“天然抵抗”的干细胞作为移植对象，负责治疗他的那个柏林医生团队从匹配供体中筛选了一个对艾滋病天然抵抗的供体。干细胞治疗不仅对白血病起到了治疗作用，对艾滋病也有了“意外之喜”，新移植的细胞清除了原有携带病毒的细胞，艾滋病病毒奇迹地从他体内消失了，因此他也成为了世界上首个艾滋病治愈的个体。 癌讯新前沿   【有内鬼！肺内细胞竟帮助乳腺癌细胞的肺转移】 肺部是癌转移最常见的位置。近日发表在《自然·免疫》杂志上的研究发现，癌细胞的肺转移过程居然有内鬼相助[1]。 我们都知道癌细胞的生存、增殖和转移需要消耗很多能量，它们会疯狂地抢夺人体内的营养物质。而这项最新研究则发现我们肺里面的肺间质细胞能够促进周围的中性粒细胞积累大量脂质分子，而中性粒细胞转手就将这些营养“送”给了乳腺癌细胞，成为乳腺癌细胞完成肺转移的能量供给池。 【科学家发现CAR-T治疗的神经毒性的原因】 CAR-T细胞治疗在B细胞白血病以及淋巴瘤等治疗中表现出极好的临床效果。然而，在治疗过程中许多患者会产生脑水肿，脑出血，脑部血管破裂等神经系统损伤的副作用。 近日，一项发表在《细胞》杂志上的研究利用单细胞测序技术发现大脑的壁细胞同样表达CAR-T的靶向分子“CD19”[2]。这些表达CD19的壁细胞缠绕并支撑着大脑内的血管系统，维持着血脑屏障的完整性，因此CAR-T细胞对于这些壁细胞的攻击可能是患者在接受CAR-T治疗时产生神经毒性的原因。 【PD-L1抗体显著增强三阴性乳腺癌新辅助化疗效果】 三阴性乳腺癌患者大约占所有乳腺癌患者的15%，并且目前尚无有效的靶向药，主要是术后依靠化疗进行辅助治疗。近日，医学权威杂志《柳叶刀》发表了IMpassion031研究报告，探讨了PD-L1抗体阿替利珠单抗（atezolizumab）联合白蛋白紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺用于早期三阴性乳腺癌新辅助治疗的有效性和安全性[3]。 阿替利珠单抗联合化疗组的中位随访时间为20.6个月，其中有95例（58%）患者完全治愈。安慰剂联合化疗组的中位随访时间为19.8个月，只有69例（41%）患者完全治愈。结果表明，对于早期三阴性乳腺癌患者，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和蒽环类化疗的新辅助治疗可显著提高患者的治愈率，且安全耐受。 【黑色素瘤4年随访，纳武单抗辅助治疗效果优于伊匹单抗】 对于高危的III期恶性黑色素瘤患者来说，即使手术切除成功，仍然有很大的比例会复发，复发转移以后，病情可能会加重，近几年，术后辅助治疗采用免疫疗法成为主流手段。 近日，《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表了CheckMate-238实验的4年随访结果，数据显示PD-1抗体纳武单抗治疗组和CTLA-4抗体伊匹单抗治疗组的4年无复发生存率分别是51.7%和41.2%[4]。因此，与伊匹单抗相比纳武单抗在黑色素瘤辅助治疗中具有更佳的疗效。 参考文献： [1]. Li,P. et al. Lung mesenchymal cellselicit lipid storage in neutrophils that fuel breast cancer lung metastasis. Nature immunology,doi:10.1038/s41590-020-0783-5 […]

欧狄沃是中国首个且唯一获批治疗头颈部鳞癌的免疫肿瘤药物

双免疫联合疗法：肺癌一线治疗新选择

与化疗相比，纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗用于PD-L1 <1%的肺癌患者一线治疗，能够延长无进展生存期。 百时美施贵宝公司在ASCO期间公布了III期研究CheckMate-227的部分结果，该研究评估了与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab、以及nivolumab联合化疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC，PD-L1<1%，包括鳞癌及非鳞癌）一线治疗中的作用（第 1b部分）。 数据显示，在PD-L1<1%患者中，与化疗（n=186）相比，nivolumab联合化疗（n=177）能够延长无进展生存期（PFS, HR 0.74;  95% CI: 0.58 – 0.94）。PFS是该研究第1b部分nivolumab联合化疗的次要研究终点，结果基于描述性分析。 在对高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb）且PD-L1<1%的患者进行探索性分析时，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=38）的一年PFS率为45%，nivolumab联合化疗组（n=43）为27%，化疗组（n=48）为8%。在低肿瘤突变负荷（TMB<10 个突变/Mb）且PD-L1<1%的患者中，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=52）和nivolumab联合化疗组（n=54）的一年PFS率均为18%，化疗组（n=59）为16%。 费城福克斯•蔡斯癌症中心胸部肿瘤内科主任、研究者Hossein Borghaei, D.O.说：“CheckMate-227使肿瘤界第一次得以在一组数据中同时观察I-O联合I-O和I-O联合化疗的作用。结果显示，与化疗相比，nivolumab联合化疗用于不表达PD-L1的肺癌患者的一线治疗，能够改善PFS。结合迄今为止已公布的CheckMate-227数据，结果表明，TMB状态为基于nivolumab的联合治疗提供了临床相关信息，且nivolumab联合低剂量ipilimumab为高TMB患者提供了持久的疗效。” 百时美施贵宝公司胸部肿瘤开发负责人Sabine Maier博士评论道：“在当今日新月异发展的NSCLC治疗蓝图中，来自CheckMate-227的基于nivolumab的联合治疗数据，将持续推进I-O的科学研究，有助于更精确地理解预测性生物标记物如TMB，从而确定哪些人可能从I-O联合治疗中获益”。 在这份报告中，接受nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗的患者，有25%出现了3-4级治疗相关不良事件（TRAEs），nivolumab联合化疗组为52%，化疗组为35%。nivolumab联合低剂量ipilimumab组最常见的3-4级TRAEs为：肝损害（8%），胃肠道反应（3%），内分泌紊乱（3%），皮肤问题（3%），腹泻（2%），贫血（2%），疲劳（1%），乏力（1%）和恶心（1%）。nivolumab联合化疗组最常见的3-4级TRAEs为：贫血（17%），中性粒细胞减少（12%），白细胞计数减少（10%），疲劳（5%），肝损害（3%），食欲下降（2%），恶心（2%），胃肠道反应（2%），腹泻（1%），皮肤问题（1%）和内分泌紊乱（0.6%）。   关于CheckMate-227   CheckMate-227是一项开放性III期临床研究，评估了基于nivolumab的治疗方案与含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括鳞癌和非鳞癌患者）一线治疗的疗效和安全性。该研究共分为下列3个部分： 1a部分：在PD-L1表达的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效 1b部分：在不表达PD-L1的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab，以及nivolumab联合化疗的疗效 第2部分：在不考虑PD-L1或肿瘤突变负荷（TMB）状态的患者群中比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效 研究第一部分在评估nivolumab联合低剂量ipilimumab（与化疗比较）时共有两个主要终点：一个是PD-L1表达的肿瘤患者的总生存（OS，在1a部分评估），另一个主要终点是高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb，无论PD-L1表达状态如何）患者的无进展生存期（PFS，在1a和1b部分评估）。 PFS作为共同主要研究终点的数据之前已经在美国癌症研究协会2018年年会上公布，并发表在《新英格兰医学杂志》上。 在本研究的1b部分，患者按照1:1:1随机分为三组：nivolumab（3mg/kg每两周给药）联合低剂量ipilimumab（1 mg/kg，每6周给药）组（n=187）；nivolumab (360mg每三周给药)联合基于组织学类型选择的含铂双药化疗，加nivolumab单药维持治疗组（n=177）；基于组织学类型选择的含铂双药化疗组（每3周，总共不超过4个周期，n=186）。在研究中使用经过验证的FoundationOne CDx检测TMB。 第2部分的主要研究终点是OS。   关于肿瘤突变负荷（TMB）   肿瘤细胞的突变会随时间推移而不断蓄积，这种现象在正常细胞中是看不到的。肿瘤突变负荷（TMB）是一种定量的生物标志物，它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。TMB是一种生物标志物，可以帮助预测患者对免疫治疗的应答。   关于纳武利尤单抗（nivolumab）   nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使nivolumab已成为多种肿瘤类型的重要治疗选择。 基于百时美施贵宝在I-O治疗领域的科学专长，nivolumab拥有全球领先的研发项目，涵盖多种肿瘤类型的各期临床试验，包括III期临床试验。截至目前，nivolumab的临床研发项目已有超过25,000名患者入组。nivolumab的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从nivolumab中获益。 2014年7月，nivolumab成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前nivolumab已在超过60个地区获得批准，包括美国、欧盟和日本。2015年10月，nivolumab与ipilimumab联合治疗黑色素瘤成为首个获得监管机构批准的免疫肿瘤（I-O）药物联合疗法，目前已在超过50个地区获得批准，包括美国和欧盟。