肝癌

2018-2022年，是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。   在这五年间，肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮，从“十年药荒”到抗癌新药争相面世，原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子，即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前：肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼，客观缓解率3.3%，中位生存期10.7月（安慰剂是7.9月）；虽然疗效差强人意，但医生和患者都别无选择。 而在这些年间，多个靶向/免疫药物横空出世，仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合，在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 令人激动的是，这些年更多的肝癌重磅抗癌药物纳入了医保，更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 优秀抗癌药太多，药物应该怎么用，也成了肝癌患者幸福的烦恼。 近期，中国医师协会肝癌专业委员会更新了《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022版）》。这项专家共识可谓汇聚了中国所有顶尖肝癌专家的临床认知，非常值得仔细阅读，能为肝癌的抗癌治疗带来非常大的帮助。 1 肝癌靶向治疗推荐 在此次共识中，推荐的肝癌一线、二线靶向治疗药物包括：   上述药物中，我们值得重点关注的药物信息包括： 仑伐替尼 01 仑伐替尼：“十年油盐不进”的破冰者，客观缓解率24.1%。 仑伐替尼，是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，2018年8和9月分别被美国FDA和中国药品监督管理局批准作为晚期肝癌一线疗法，打破了自2007年以来晚期肝癌一线治疗尘封十年的僵局。 临床数据显示：仑伐替尼总人群的客观缓解率远超索拉非尼，分别为24.1% VS 9.2%（mRECIST标准）；无进展生存期是索拉非尼的2倍，为7.3个月 VS 3.6个月。 值得一提的是，针对中国肝癌患者（乙肝病毒感染多），仑伐替尼的中位总生存期是15个月，而索拉非尼只有10.2个月，提高了4.8个月。因此，仑伐替尼获得了国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》最新一线推荐，强调对HBV相关肝癌具有较好的生存获益。 T+A组合 02 T+A组合：首次证明免疫联合疗法的生存期优势。 T+A组合，即贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的免靶联合治疗。 近期《新英格兰医学杂志》中发表了T+A组合的临床数据，在这个组合的临床试验中，共招募了501位患者，按照2:1的比例接受T+A组合和索拉非尼治疗： 客观缓解率方面，T+A组合以27.3% VS 11.9%的成绩遥遥领先，数据大幅提升超过一倍。而无进展生存期分别为6.8月和4.3月，一年生存率为67.2% VS 54.6%。 多纳非尼 03 多纳非尼：“升级版”索拉非尼。 多纳非尼是一款结构跟索拉非尼很像的药物，堪称“国产升级版”，国家1.1类化学新药。多纳非尼其实是索拉非尼的的氘代衍生物，就是同位素的原理，利用氘（D）替代了索拉非尼酰胺键上的甲基（-CH3）的氢（H），由于C-D（氘）比C-H（氢）键稳定，多纳非尼可能比索拉非尼的安全性更好。 多纳非尼和索拉非尼结构对比 在已经召开的ASCO会议上（Abstract 4506），国产靶向药多纳非尼公布了一线用于晚期肝癌的临床数据，共招募668例未接受系统治疗的晚期肝癌患者，按照1：1接受多纳非尼或者索拉非尼治疗： 两者的客观有效率差不多，分别为4.6%（多纳非尼） VS 2.7%（索拉非尼）；无进展生存期差不多，为3.7月（多纳非尼）和3.6月（索拉非尼）；但神奇的是，多纳的中位生存期高于索拉非尼，为12.1月（多纳非尼）和10.3月（索拉非尼），这可能跟多纳非尼的副作用略小，从而给患者提供了更多二线治疗的可能有关。   而在二线治疗方面，本次共识推荐的3款靶向药物也有非常不错的亮眼表现：     瑞戈非尼 01 瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物，用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示，相比于安慰剂，瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），TTP延长了1.7个月（3.2个月 vs 1.5个月），ORR提高了7%（11% vs 4%）（mRICIST标准）。 […]

HCC 起病隐匿，约80% 的HCC 患者确诊时已是晚期。尽管索拉非尼和仑伐替尼被批准作为晚期HCC 的一线治疗药物，但这些患者的生存率仍然很低。近年来，ICIs出现改变了晚期HCC 全身治疗的格局，单药ORR仅为20%以下，联合治疗A+T也只有27.3%，目前仍不能识别哪些患者对PD-1治疗有效。 AFP和PIVKA-II（维生素k缺乏或拮抗剂-2诱导蛋白，又称异常凝血酶原）是HCC常见的预后生物标志物，既往有研究证实其与肿瘤负荷呈正相关。同时，在接受TACE治疗的肝癌患者研究中证实，虽然AFP与PIVKA-II的血清水平无显著相关性，但两者均能反映HCC患者的肿瘤负荷，AFP 和 PIVKA-II 在 TACE 治疗3 个月后降低 > 50% 的患者比未接受 TACE 治疗的患者预后更好。然而，AFP 和 PIVKA-II 在PD-1治疗的患者的预测作用上不清楚，所以临床专家不能及时发现PD-1治疗耐药患者，并做换药方案调整。 近期，中山大学肿瘤防治中心的专家们对此进行探索并评估AFP 和 PIVKA-II的早期降低对接受抗 PD-1 治疗 HCC 患者的预测作用。主要终点为 ORR、PFS、OS，数据发表在BMC Cancer。 研究回顾性分析2018年1月1日至2019年12月31日在中山大学肿瘤防治中心至少接接受过一种抗PD-1治疗的619名HCC患者。研究排除了抗PD-1治疗前无基线影像学记录的患者、抗PD-1治疗前无基线AFP 或PIVKA-II 的患者、 抗PD-1治疗后无随访影像学或肿瘤标志物记录、基线AFP 或PIVKA-II 水平没有升高的患者和服用抗凝剂的患者，最终研究确定纳入患者235名。 研究结果 （1）患者随访：患者首次给予抗PD-1 治疗的前 7 天内需测量 AFP 和 PIVKA-II 的血清水平。为了评估免疫治疗后AFP 和PIVKA-II 水平的变化，研究在抗PD-1 治疗 6 ± 1 w 后进一步收集AFP 和PIVKA-II 数据。 在治疗期间，患者每6-8 w […]

“肝脏疾病容易跟胃癌、胃病、胆囊结石、胆囊炎等疾病混淆。”浙江省肿瘤医院党委委员、副院长邵国良在11月17日至20日举办的2022中国肿瘤学大会期间，接受人民日报健康客户端采访时建议，肝癌高危人群需每半年检查血甲胎蛋白（AFP）、肝脏B超以及时发现早期肝癌。   本届大会由中国抗癌协会主办，浙江省肿瘤医院、浙江省抗癌协会、浙江省癌症基金会、中国整合医学发展战略研究院承办，以“肿瘤防治，赢在整合”为主题，聚焦肿瘤整合医疗、精准医学、转化医学等前沿观点。   浙江省肿瘤医院党委委员、副院长邵国良   在我国，肝癌发现时大多是晚期了，邵国良认为，其首要原因在于80%以上的肝癌患者其实都有乙肝病史。肝癌和乙肝、丙肝等引起的肝硬化有关，如果不及时控制、定期体检，最终很大概率会发展为肝癌。   “此外，患有乙肝的部分人群往往会存在一些传播乙肝的社会活动，比如群居、输血等，这些人的卫生习惯通常不太好，特别是在广大的农村地区，医疗条件相对缺乏，也没有进行随访和体检，发现的时候往往比较晚。”他说。   邵国良还表示，肝脏疾病早起通常没有症状，等到有症状、不舒服的时候到医院检查，已经是中晚期了。“假如有了腹部不适、胃口差、隐痛，也会以为自己得了胆囊炎或胃炎，而没有引起重视。”他谈到。   对此邵国良建议，日常体检需要检查肿瘤标志物甲胎蛋白检测，甲胎蛋白是原发性肝癌、卵巢癌等疾病的肿瘤指标，可以协助诊断原发性肝癌，多数原发性肝癌患者可伴有甲胎蛋白升高，另外就是做超声检查，因为有20%的肝癌是没有甲胎蛋白增高的，比较容易忽视。   邵国良介绍，人工智能的发展改变了很多医学行为的方式，特别是在肿瘤筛查中。“我们建立了登记平台、招募平台、数字化影像平台以及数据管理平台。”“数字化平台的建设实现了省、市、县、区的4级联动，在统一平台上实现数字登记，大大提高筛查的效率，特别是节省了很多人力成本。”   此外，培训了大批基层医护和筛查人员，包括疾控中心以及社区的服务人员，通过AI培训整合在一起，进行智能化的肿瘤筛查。通过大规模的筛查发现早期病人并进行早期干预，在提升患者预后的同时，节省医疗费用。   责编：毛圆圆 校对：呼梦瑶

一篇发表在scientific reports上的研究评估了≤2 cm肿瘤（Ia期）肝细胞癌 （HCC） 患者的婚姻状况对预后的影响。结果显示，对于Ia期HCC患者，积极的婚姻状况与更好的OS独立相关。 肝细胞癌（HCC）的主要危险因素，包括酒精性/非酒精性脂肪性肝病以及慢性HCV/HBV感染。得益于早期发现和及时治疗，过去三十年间HCC的总生存率（OS）略有增加。此外，根治性手术切除，包括肝移植或局部消融，用于治疗早期肝细胞癌做出了巨大贡献。 在攻克疾病相关的指标中，婚姻状况长期以来一直被探索为各种肿瘤的重要预后变量。2013年，Aizer等人通过SEER计划研究了美国癌症相关死亡的10个主要因素的婚姻状况对临床结果的影响。他们的结果表明，已婚患者比未婚患者（包括离婚/分居、丧偶和单身）表现出接受确定性治疗的可能性更大（P<0.01）和显着的生存获益（P<0.01），尤其是肝细胞癌与肝内胆管癌。然而，在意大利进行的另一项大样本回顾性分析中，未婚患者患肝癌的风险降低。同样，对于接受手术切除的分化不良或间变性肝癌患者，2019 年的 SEER 报告表明，婚姻状况对生存结果没有显着益处。 “考虑到肿瘤≤2cm（Ia期）的HCC患者可以享有长期生存，以及Ia期HCC与婚姻状况之间未知的相关性，我们从SEER数据库中提取并分析了数据，以进一步评估在这种情况下婚姻状况对生存状态的影响。”文章主要研究者指出。 研究方法 这项回顾性研究从SEER 数据库中获得了2004年至2016年确诊肝癌的88，559例患者的数据。纳入标准如下：（1）组织病理学诊断为肝细胞癌的患者;（2）小于2cm无淋巴结转移的肿瘤;（3）在诊断为肝细胞癌时，患者必须不小于18岁。以下是一些主要的排除标准：（1）其他癌症或转移性疾病的患者记录，HCC不是第一个诊断出的癌症，以及（2）生存时间少于1个月或有未追踪数据的HCC患者。 本研究的主要终点为OS以及CSS（特定原因生存期）。OS定义为HCC诊断日与死亡日或数据库中记录的最终随访之间的持续时间；CSS（特定原因生存期）被描述为从初步诊断之日到HCC死亡点或计划中记录的最终随访日期之间的持续时间，以先到者为准。 生存结果 5年期和10年期OS率分别为58.2%（95%CI，0.560-0.604）和45.8%（95%CI，0.431-0.485），中位OS时间为96.0个月（95%CI，82.920-109.080）。在2，446名HCC患者中，326例患者死于HCC-NDSD，例如其他传染病和寄生虫病，包括HIV（n = 122），其他死因（n = 39）和心脏疾病（n = 38），占总数的61.0%。表1显示了因HCC-DSD和HCC-NDSD而死亡的HCC患者的基线特征。5年和10年的CSS速率分别为69.1%（95%CI，0.669-0.713）和60.6%（95%CI，0.577-0.635），在分析时CSS时间中位数尚未达到（图2B）。在已婚患者中，OS持续时间的中位为130.0±7.7个月（95%CI，114.961-145.039），在分类为未婚和其他的患者中，OS持续时间的中位持续时间为65.0±5.6个月（95%CI，53.951-76.049）。 Fine-Gray回归分析 使用Fine-Gray检验的单变量分析表明，诊断时的年龄（P < 0.001）、性别（P = 0.004）、婚姻状况（P < 0.001），主要部位手术（P < 0.001）、肿瘤分化（P < 0.001）和CT（P < 0.001）显著影响Ia期HCC患者的预后。 根据Fine Gray回归模型的结果，诊断时的年龄、婚姻状况、肿瘤分化，手术切除主要部位和CT治疗均作为预后指标，以独立方式与OS显著相关。此外，NDSD的多变量分析还表明婚姻状况是与NDSD相关的独立因素。 Cox回归分析 根据Cox回归分析的结果，四个临床病理特征，即诊断时的年龄、性别、肿瘤分化、婚姻状况和一个治疗相关参数与OS显著相关。多变量分析记录的结果表明，诊断时的显著协变量是年龄、婚姻状况、肿瘤分化和手术切除主要部位。Fine Gray回归模型和Cox回归模型均表明婚姻状况独立地作为OS的预后指标。 研究者总结道：“我们评估了2004年至2016年间婚姻状况对SEER数据库中登记的＜2 cm HCC肿瘤患者OS结局的影响 。通过两种不同回归模型的比较，积极的婚姻状况可以独立地作为更好OS结局的预后指标。我们的结果与早期支持Ia期HCC患者结婚益处的主要研究一致。在用潜在的药物治疗局部疾病时，应向婚姻状况不佳的人群提供额外的干预措施，包括但不限于家庭和社会支持。” 参考文献： Chen, F., Wu, Y., Xu, H. et al. Impact of marital status on overall survival in patients with early-stage hepatocellular carcinoma. Sci Rep 12, 19923 […]

MAIA Biotechnology是一家开发癌症靶向免疫疗法的生物制药公司，该公司于11月15日宣布了旗下主要候选药物THIO在肝细胞癌（HCC）体外和体内模型中的临床前研究结果。MAIA在11月8日至12日在波士顿举行的第37届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上展示了这些数据。 “除了观察THIO治疗后没有复发的完全反应外，我们还确认了免疫记忆，这意味着当受到更多癌细胞涌入的挑战时，身体能够自主地靶向癌细胞。”研究者称。 THIO是一种首创的端粒靶向药物，可以增强目前基于免疫检查点抑制剂的HCC治疗的整体疗效。4月，MAIA获得了美国食品和药物管理局（FDA）的孤儿药认定，用于治疗HCC。在研究之前，研究人员假设端粒靶向剂可能对HCC有效。该研究使用端粒酶阳性HCC细胞在体外评估了THIO和第二代类似物的活性，并使用侵袭性HCC的同系小鼠模型在体内评估了活性。 研究发现，THIO能够接杀死癌细胞，途径是通过诱导复制应激，然后在端粒酶重新激活的HCC细胞中细胞周期停滞和凋亡。 此外，还能刺激抗肿瘤免疫反应，通过激活与先天性和适应性免疫相关的途径，并改变了侵袭性HCC同系小鼠模型中的免疫抑制肿瘤微环境。增强对免疫治疗检查点抑制剂的反应，在一些HCC模型系统中产生完全反应，没有剂量限制性毒性。 “除了观察THIO治疗后没有复发的完全反应外，我们还确定了免疫记忆，这意味着当受到更多癌细胞涌入的挑战时，身体能够自主靶向癌细胞，”MAIA董事长兼首席执行官Vlad Vitoc博士说，“我们对这组最新数据感到兴奋，因为所有用THIO治疗的模型都表现出疗效。肝癌病例的预计增长表明，全球对有效HCC疗法的医疗需求日益未得到满足，这一最新数据重申了我们对THIO解决这一问题的潜力的信念。我们还坚信，美国FDA对HCC的THIO孤儿药认定进一步验证了我们的数据质量，我们期待继续其临床开发。 关于第37届SITC年会 SITC 37届提供了一个多学科的教育和互动环境，通过结合基础研究与应用癌症免疫疗法的策略来改善当前和未来癌症患者的预后。年会包括各领域专家的前沿研究报告、口头和海报摘要报告以及结构化和非正式讨论的大量机会，包含重要的交流机会。 关于THIO 6-THIO-2′-脱氧鸟苷（THIO）是一种端粒酶底物前体核苷类似物，容易通过端粒酶掺入新合成的端粒中。作为一种端粒靶向剂THIO的功效不依赖于端粒长度的逐渐缩短。与其他直接端粒酶抑制剂相比，THIO导致DNA损伤优先定位在端粒中，从而迅速导致端粒酶阳性肿瘤细胞中的细胞死亡，但不会导致端粒酶无活性的正常细胞死亡。目前正在临床开发中，用于评估其在非小细胞肺癌(NSCLC)中的活性，与cemiplimab (Libtayo®)连续给药，cemiplimab是一种由Regeneron开发的PD-1抑制剂。端粒在癌细胞的存活和对当前疗法的抵抗中起着至关重要的作用。THIO正被开发为非小细胞肺癌的二线或更后现的治疗，用于进展超过现有检查点抑制剂的标准治疗方案的患者。

11月13日，来自中国、日本的百余位知名胃癌、肝癌专家共聚云端，共同见证希冉择®（雷莫西尤单抗）胃癌及肝细胞癌适应症全国上市会。   部分与会专家合影   由礼来制药开发、信达生物负责中国商业化的创新生物药希冉择®（雷莫西尤单抗），于2022年3月在中国获批联合化疗用于晚期胃癌的二线治疗，9月在中国获批用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。   在上市会的致辞环节，56位专家组成的主席团共祝雷莫西尤单抗在中国成功上市。该环节由复旦大学附属中山医院周俭教授、北京大学肿瘤医院张小田教授共同主持，华中科技大学同济医学院附属同济医院陈孝平院士、复旦大学附属中山医院樊嘉院士，南京金陵医院秦叔逵教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授、中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授分别致辞。   雷莫西尤单抗获批单药治疗AFP≥400ng/ML的肝癌晚期二线患者，为临床医生和患者带来新的治疗选择，其疗效与安全性得到与会专家的一致认可。陈孝平院士表示：“我们在Reach-2研究中发现，雷莫西尤单抗单药治疗晚期肝细胞癌取得了较好的效果，将为临床医生制定治疗方案提供多一种选择，更希望它能为中晚期肝癌患者带来长期生存发挥重要作用。”樊嘉院士表示：“靶向药物和免疫治疗已经入一线和二线治疗应用，雷莫西尤单抗作为其中之一，以优异的疗效和良好安全性为为肝癌晚期患者提供了新选择。”   截止目前，希冉择®是全国首个且唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物。   秦叔逵教授表示：“我们民族制药企业信达生物制药集团携手礼来成功推出的希冉择®，已被列入了中国胃癌和肝癌CSCO指南，为中国临床医生提供了新的选择。” 沈琳教授认为：“雷莫西尤单抗是目前国际以及国内唯一获批胃癌二线的抗血管生成药物，国际、国内的相关研究共同证明雷莫西尤单抗联合紫杉醇在中国及全球胃癌患者治疗中的疗效和安全性，也成为我国晚期胃癌二线治疗的标准。”   徐瑞华教授指出：“作为国内临床研究的PI之一，我认为这个研究的成功实现了胃癌晚期二线治疗的首次突破，将使雷莫西尤单抗联合紫杉醇在中国得以应用。OS和PFS双重获益，且安全性良好，对于中国晚期胃癌患者的生存具有重要意义。”   来自日本大阪大学医院的Taroh Satoh教授分享了抗血管生成药物治疗晚期胃癌的现状和真实世界经验。据他介绍，雷莫西尤单抗作用于VGFR2，其Ⅲ期研究REGARD及RAINBOW均取得阳性结果，为晚期胃癌二线治疗增加了新的治疗选择。根据日本《胃癌治疗指南》第6版，在二线治疗前进行MSI检查，MSI-H的患者推荐帕博利珠单抗或紫杉醇联合雷莫西尤单抗方案；非MSI-H的患者推荐紫杉醇联合雷莫西尤单抗方案，因此，雷莫西尤单抗联合方案在日本已是常规用药方案。日本的一项真实世界研究显示，一线化疗失败后雷莫西尤单抗联合紫杉醇可显著改善生存预后，适当判断疾病进展对于后续提供多线治疗非常重要，CT影响、临床症状、肿瘤标志物和预后因素也是影响决策的重要因素。   日本金代大学医学院Masatoshi Kudo教授介绍了日本晚期肝癌的治疗发展趋势。他说，雷莫西尤单抗于2019年6月在日本获批，成为肝癌二线常规用药之一。REACH研究的亚组、REACH-2研究及其汇总数据均证实，对于AFP>400ng/mL的HCC患者（快速进展、侵袭性疾病人群），雷莫西尤单抗二线治疗显著其生存获益及生活质量。 责编：刘玫妍 主编：邱越 校对：朱晓娜

肝癌靶向和免疫治疗药物正在从根本上颠覆晚期肝细胞癌（HCC）治疗理念和临床实践，而2018年正是这场革命的原点。 在这一年，我国国家药品监督局批准了首个多激酶抑制剂仑伐替尼在中国上市，用于无法切除的肝细胞肝癌（HCC）的一线治疗。 在当时，该适应证的获批打破了无法切除的HCC的一线系统治疗10年无新药获批的局面，因此具有划时代的意义。然而，仑伐替尼对于推动我国HCC治疗的真正意义在四年后的今天才浮出水面。 随着仑伐替尼于2021年正式进入国家医保报销目录，仑伐替尼的临床可及性得到提升，逐渐成为中晚期HCC系统治疗的“中流砥柱”，并在随机对照研究（RCT）和真实世界研究（RWS）中显示出巨大的潜力。 不仅如此，在肝癌综合治疗成为中晚期肝癌的主流策略时代，仑伐替尼或以仑伐替尼为基础的系统治疗方案与外科手术、介入、放疗等局部治疗有机结合在不可切除HCC治疗领域发出“轰鸣声”，加速推动肝癌治疗的“乾坤大挪移”，让治愈曾经的“癌症之王”成为可能。 进入2021年，多个仑伐替尼仿制药在国内获批，而且在2022年，多个仿制药进入“集采”， 让中国肝癌患者有望获得低价仑伐替尼治疗的同时，有了更多个性化的选择，提升了肿瘤药物的可及性。 通过证明与原研药具有生物等效性而进入国内临床应用的仑伐替尼仿制药，是否与原研药临床等效？仿制药能否与原研药一起夯实仑伐替尼在中晚期HCC治疗中的基石地位？能否让恶性化程度极高的不可切除HCC转化为可切除HCC，从而为患者带来更长生存的机会？ 在第25届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间，本平台采访了北京大学肿瘤医院肝胆胰外科主任郝纯毅教授，在回顾原研仑伐替尼推动HCC治疗历程的同时，探讨仑伐替尼仿制药为国内高速发展肝癌综合治疗带来的挑战。 单药治疗的疗效“天花板” 2018年，《柳叶刀》刊登仑伐替尼头对头对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的III期临床研究（REFLECT研究）结果，仑伐替尼治疗组的总生存(OS）非劣于索拉非尼，而在无进展生存期（PFS） 、疾病进展时间（TTP） 、客观缓解率（ORR）等方面均显著优于索拉非尼。 而且，仑伐替尼对中国肝癌患者、乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼， ORR， PFS， TTP 以及 OS 分别是索拉非尼的 2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍，提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。 图1 REFLECT研究结果 “相比索拉非尼8.3%的ORR，仑伐替尼21.5%的ORR是一个巨大的飞跃，而且还优于PD-1免疫检查点抑制剂单药治疗HCC的ORR”，郝纯毅教授认为。 今年欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会公布最终分析结果的LEAP-002研究结果再次验证了原研仑伐替尼的疗效，并刷新单药一线治疗不可切除HCC的疗效和生存获益的记录。该研究结果显示，仑伐替尼治疗组的中位OS达到19.0个月，是目前单药一线治疗不可切除HCC最长的中位OS；而34.1%的ORR (mRECIST by BICR）也刷新了单药治疗的有效率数据。 “REFLECT和LEAP-002这两个III期临床研究为原研仑伐替尼单药一线治疗不可切除HCC带来了高级别的循证医学证据，为临床实践带来了可信的依据”。 当前PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和PD-1免疫检查点抑制剂信迪利单抗分别基于IMbrave 150和ORIENT-32这两个III期研究结果在国内获批联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗不可切除晚期HCC。而就在今年10月，基于III期临床研究HIMALAYA的阳性结果，首个PD-L1联合CTLA-4抑制剂一线治疗不可切除HCC也在美国获批。 郝纯毅教授指出，在临床实践中的一个用药原则就是在临床等效的前提下， 能用一个药解决的问题就不考虑用两个药，因为多一个药物势必增加不良反应。 高ORR, 低PD的魅力 对于能实现R0切除的肝癌患者而言，让肝胆外科医生们“躁动”的则是以仑伐替尼为基石的多种治疗方案和选择。 “因为这意味着那些从外科学和/或肿瘤生物学角度不可切除的HCC，在经过药物治疗或药物联合局部治疗后，可成为潜在的可切除HCC，而手术切除仍然是当前最有可能为HCC带来长期生存的手段”，郝纯毅教授指出，“以原研仑伐替尼为基石的方案和选择的高ORR和低疾病进展（PD）已经为肝癌转化治疗的临床实践带来了突破口”。 据郝纯毅教授介绍，较高的ORR意味着更强的抗肿瘤活性，可以让更多患者获得降期/缩瘤，而较低的PD意味着治疗失败率低，从而避免让临界可切除患者失去手术机会。 “另外, 原研仑伐替尼起效快，可以快速缩瘤，这对于恶性化程度高，进展快的晚期HCC的治疗至关重要”，郝纯毅教授认为。 郝纯毅教授表示，当一个不可切除HCC系统治疗药物方案能带来40%的ORR，且还有一部分人群可以获得完全缓解（CR）时， 肝胆外科医生不为之震动是不可能的，因为这意味着系统治疗方案与经肝动脉化疗栓塞术（TACE）, 肝动脉灌注化疗（HAIC），放疗等局部治疗手段的结合可能带来更高的ORR，更低的PD，从而提高转化率和R0切除率。 事实正如郝纯毅教授所述，基于原研仑伐替尼的系统治疗方案，HAIC、TACE等介入治疗，正迅速在中晚期肝癌治疗中得到运用，无论是在临床研究、转化研究还是临床实践中，而且这场爆发的原点就在中国。 诸多研究结果显示，以原研仑伐替尼为核心的综合治疗可以带来更高的抗肿瘤疗效，未来有望在降期转化治疗中发挥重要作用。 对于仿制药的挑战 原研仑伐替尼在国内的专利于2021年10月到期，在此前后，国内已经有5款仑伐替尼仿制药获批上市。仿制药的主要的特点就是无需开展系统的、大规模临床研究来证明自己的临床疗效，因此它们可以比较快速的获批进入临床应用。 不同国家和地区的行政监管部门对仿制药的审批不尽一样。在我国，监管机构对仿制药最主要的要求是证明与原研药的生物等效性。 “ 证明生物等效性比较简单，然而，临床医生所关注的却是临床疗效和安全性的等效性，即用于治疗病人，仿制药的疗效，生存获益和安全性必须和原研药一致，或者基本相似”，郝纯毅教授强调，“尤其是治疗晚期肝癌这种恶性化程度极高的肿瘤药物必须证明这一点，因为晚期患者的生命时间窗很短，因此，能够适用有效药物的窗口就很窄；所以我们必须依赖有高效，低毒，快速起效，肿瘤缓解深度比较高的药物，容不得半点疑问！ ” […]

2022 年 11 月 10 日，FDA已批准tremelimumab（Imjudo）与durvalumab（Imfinzi）和铂类化疗联合用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且无致敏EGFR突变或ALK畸变。本次批准是基于 POSEIDON 3期试验数据，在随访4年后，总体生存率显著提高，为肺癌患者提供了一种双免疫联合疗法的新选择。 Tremelimumab是一款抗CTLA-4单抗，通过阻断T淋巴细胞表面的CTLA-4的活性，加强T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，从而促进癌细胞死亡。Durvalumab则是一款抗PD-L1抗体，此前已在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌获批适应症。D+T双免组合在许多癌种中展现很好的疗效。 NSCLC一线：  POSEIDON (NCT03164616) 3期临床研究 这是一项随机、多中心、主动对照、开放标签研究，针对未接受过系统治疗的转移性 NSCLC 患者。患者被随机分配到三个治疗组之一： （1）tremelimumab、durvalumab 和铂类化疗 4 个周期，然后每 4 周进行一次 durvalumab 和维持化疗。患者在第 16 周接受第五剂曲美木单抗治疗； （2） durvalumab 加铂类化疗 4 个周期，随后进行 durvalumab 和维持化疗； （3）以铂类为基础的化疗 6 个周期，然后进行维持化疗。 POSEIDON评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为主要终点。与基于铂的化学疗法相比，tremelimumab联合 durvalumab 和基于铂的化学疗法在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善。 在长期分析中观察到的中位OS为14.0个月（95%CI，11.7-16.1），而单独化疗组为11.7个月（95%CI，10.5-13.1）（HR，0.75;95%CI，0.63-0.88）。死亡风险降低了25%。三联方案的中位PFS也为6.2个月（95%CI，5.0-6.5），而单独化疗组的中位PFS为4.8个月（95%CI，4.6-5.8）（HR，0.72;95%CI，0.60-0.86;2侧P=.00031）。治疗组 1 和 3 的总体反应率分别为 39% (95% CI: 34,44) 和 24% (95% CI: 20, 29)。两个治疗组的中位缓解持续时间为 9.5 个月（95% […]

  11月9日，靶向治疗肝细胞癌（HCC）的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）多纳非尼以口头报告的形式亮相2022 CSCO学术年会，受到了广泛关注。口头报告分别基于两项临床研究数据（NCT04418401、NCT04605185 ）。结果显示多纳非尼分别在HCC术后高危复发患者以及不可切除HCC（uHCC）患者中产生了令人鼓舞的反应和良好的安全性。 【口头报告题目】 多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体辅助治疗肝细胞癌术后高危复发患者临床研究数据更新 【汇报专家】 陈怡文 浙江大学医学院附属第一医院 该报告基于一项单中心、开放、单臂、探索性研究（NCT04418401）。研究旨在评价多纳非尼联合抗PD-1单抗辅助治疗HCC术后高危复发患者的有效性和安全性。根据CSCO会议上发表的结果，多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体（PD-1单抗）辅助治疗HCC术后高危复发患者，有着较高的1年无复发生存率以及较好的安全性。 ”多纳非尼联合特瑞普利单抗用于术后高危复发HCC的辅助治疗，有较高的1年无复发生存率。并且多纳非尼联合特瑞普利单抗耐受性良好，安全性特征与既往研究一致“。研究者在会议报告中指出。 当前，手术切除仍然是肝细胞癌（HCC）最有效的治疗手段之一，而是否复发是影响患者长期预后的主要因素。高危复发患者术后第1年是复发最集中的高峰期：若未采取干预手段，术后第1年的累积复发率约为50%。目前仍然缺乏术后辅助治疗的标准方案。多种治疗手段的应用策略均在积极探索中，总体效果尚未十分令人满意。 试验方法 本次探索性研究中，研究人员着手评估多纳非尼联合抗PD-1单克隆抗体（PD-1单抗）辅助治疗HCC术后高危复发患者的有效性和安全性。 要符合入组资格，患者必须符合以下高危复发因素：微血管侵犯（MVI），卫星灶，病灶＞3个，癌栓侵犯肝段门静脉分支或门静脉左或右分支。并且患者需要入组前4~8周接受肝癌根治性切除术，术后≥4周的影像学检查确认无复发转移，Child-Pugh A级，ECOG PS 0~1分等。 研究参与者将接受最长6个月的多纳非尼联合PD-1单抗辅助治疗。本次主要研究终点为1年累积无复发生存率（RFSR）；次要终点包括：无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）和安全性等。 患者基线特征 从2020年6月12日至2022年6月10日，共入组19例患者。患者基线特征如图所示。肝癌根治术至入组的中位时长为1.3月（IQR，1.2-1.4）。17例（89.5%）患者为BCLC A期， 2例（10.5%）为BCLC B期。最常见的高危复发因素是MVI（17例[89.5%]；M1-14例，M2-3例），其次是卫星灶（4例）和病灶＞3个（2例，病灶数均为4；其余患者的病灶数均为1）。肿瘤最大直径中位值为3.5 cm（IQR，2.6-6.2），11例（57.9%）肿瘤直径＜5 cm，7例（36.8%）肿瘤直径为5~10 cm，1例（5.3%）肿瘤直径≥10 cm。 结果 截止数据收集时，7例（36.8%）完成辅助治疗，4例（21.1%）仍在辅助治疗阶段，8例（42.1%）提前终止治疗，提前终止的原因包括HCC复发和不良事件等。中位随访时间为5.7个月（IQR，2.7-14），中位治疗时间为3.3个月（IOR，2.9-5.9）。 在19例患者中，ITT人群的1年RFSR为80%（90%CI，56.1%-91.7%），FAS人群的1年RFSR为83.3%（90%CI，55.7%-94.5%）。ITT和FAS人群的中位RFS均未达到。无患者死亡报道。18例（94.7%）患者发生与联合治疗相关的不良事件（TRAE），其中10例（52.6%）发生3级TRAE，无4级或5级TRAE。最常见的不良事件包括丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高（各8例，42.1%），白细胞计数降低（7例，36.8%），皮疹、掌跖红肿综合征和中性粒细胞计数降低（各6例，31.6%）。 【口头报告题目】 甲苯磺酸多纳非尼片、抗PD-1单抗联合经动脉化疗栓塞治疗（TACE）用于不可切除的肝细胞癌（uHCC） 【汇报专家】 古善智 湖南省肿瘤医院 这是一项开放、多中心临床研究（NCT04605185），旨在考察多纳非尼、PD-1单抗联合经动脉化疗栓塞治疗（TACE）治疗不可切除的肝细胞癌的疗效。根据CSCO会议上公布的数据，多纳非尼与抗PD-1单抗联合TACE在不能手术切除的肝细胞癌（uHCC）患者中，显示出较高的客观缓解率且并具有良好的耐受性。 研究者称：”这是一项阳性的临床研究，报告了小分子TKI药物多纳非尼与免疫药物联合TACE对不可切除的HCC显示出较高的客观缓解率；与单用介入治疗或药物治疗相比，联合治疗并未提示新的安全性风险，具有良好的耐受性。“ 试验方法 在这项临床试验中，符合条件的患者受试人群为年龄18-75岁，Child-Pugh评分A级，无大血管侵犯（VP3-4）且无肝外转移的uHCC患者。探索3个剂量多纳非尼（100 mg Qd；150 mg Qd；100 mg Bid）+固定剂量的PD-1单抗，联合TACE用于治疗uHCC。 研究分为剂量递增阶段和扩展阶段。主要终点为联合用药的耐受性；次要终点为mRECIST标准评价的客观肿瘤缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）等。 患者基线特征 自2021年1月至2022年4月，共31例受试者入组本项研究。患者基线特征如图所示。 中位年龄58岁（41-74）；男性28例，女性3例；BCLC A期7例， B期20例， C期4例；合并HBV病史27例（87%）。基线靶病灶总径中位数80.8 mm（范围 22.5-171.9 […]

2022年21款抗肿瘤创新药国内获批上市！   2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）于11月5-12日在北京召开。据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）相关负责人介绍，截至2022年10月，有21个抗肿瘤创新药首次在中国获批上市，涵盖肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤等不同癌种。人民日报健康客户端针对21款获批上市的抗肿瘤药进行了梳理。   远大医药：钇[90Y]微球注射液 适应症：结直肠癌肝转移     2022年2月，远大医药宣布钇[90Y]微球注射液在中国获批，用于治疗经标准治疗失败的、不可手术切除的结直肠癌肝转移患者。钇[90Y]微球注射液液是一款针对肝脏恶性肿瘤的靶向内放射核素产品。   基石药业/施维雅：艾伏尼布片 适应症：急性髓系白血病（AML）   今年2月，基石药业宣布艾伏尼布在中国获批上市，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。艾伏尼布是一种强效、高选择性口服的“first-in-class”IDH1抑制剂，该药最初由Agios Pharmaceuticals开发，施维雅（SERVIER）通过收购Agios公司肿瘤业务获得了该产品的权益。   复宏汉霖：斯鲁利单抗 适应症：MSI-H实体瘤、非小细胞肺癌   2022年3月，复宏汉霖宣布PD-1抑制剂斯鲁利单抗在中国获批，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤经治患者。今年10月，该药在中国获批第二项适应症，联合卡铂和白蛋白紫杉醇用于一线治不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。   武田：布格替尼片 适应症：非小细胞肺癌   2022年3月，武田（Takeda）宣布布格替尼片在中国获批，单药用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者。布格替尼片是一款新一代酪氨酸激酶抑制剂，它的设计有针对性地靶向和抑制ALK融合蛋白。     礼来/信达生物：雷莫西尤单抗 适应症：胃癌，肝细胞癌   2022年3月，礼来（Eli Lilly and Company）宣布雷莫西尤单抗在中国获批，用于晚期胃或胃食管结合部腺癌治疗。10月8日，该药又在中国获批肝细胞癌新适应症。雷莫西尤单抗可与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）特异性结合，高效阻断VEGF-A与VEGFR-2的结合，亦能够抑制VEGF-C及VEGF-D与VEGFR-2的结合。   石药集团/Verastem Oncology：度维利塞胶囊 适应症：滤泡性淋巴瘤（r/rFL） 2022年3月，石药集团宣布，其抗癌新药度维利塞胶囊在我国获批上市，用于治疗以往至少经过两次系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成年患者。度维利塞是Verastem Oncology开发的一款创新PI3K-δ和PI3K-γ口服双重抑制剂，石药集团拥有其在中国的独家权益。   辉瑞：洛拉替尼片 适应症：非小细胞肺癌   2022年4月，辉瑞（Pfizer）宣布洛拉替尼片在中国获批上市，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。洛拉替尼是一款第三代ALK抑制剂。   施维雅：盐酸伊立替康脂质体注射液 适应症：胰腺癌   2022年4月，施维雅公司宣布其伊立替康脂质体注射液获得中国国家药监局（NMPA）批准，与5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（LV）联合用于治疗接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者。伊立替康脂质体注射液是一种拓扑异构酶抑制剂。   信达生物/Incyte公司：佩米替尼 适应症：胆管癌   2022年4月，由Incyte公司和信达生物共同开发的创新药佩米替尼片获得NMPA批准上市，用于治疗FGFR2融合或重排的胆管癌。佩米替尼是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服小分子抑制剂，可通过阻断肿瘤细胞中FGFR介导的信号通路来阻止癌细胞生长和扩散。 […]

随着现代医学的发展，肺癌、乳腺癌结直肠癌等多个癌种的5年生存率越来越高。 癌友们有大把的美好生活等着去享受。 之前，美国癌症协会公布了最新的《2022年全国年度报告：总体癌症统计》，报告显示癌症死亡率持续下降！其中，早期乳腺癌（0期和1期）5年生存率：99%-100%！ 在国内，2015年全国肿瘤登记中心综合全国17个以人群为基础的肿瘤登记处的生存数据首次发布我国最大人群的癌症生存率，乳腺癌患者I期的5年相对生存率是95.45%。 同时，令人担忧的是，研究显示约有83%的乳腺癌患者存在不同程度的复发恐惧。因为无论是在治疗前还是治疗后，复发是癌症患者的一块心头巨石。 恐惧不仅会增加焦虑、抑郁情绪，还可能引起一系列躯体症状，如疲劳、睡眠紊乱和注意力下降等，影响我们的生活质量。 这样的恐惧其实也有专业的名词叫做对癌症复发或进展的恐惧（Fear of Cancer Recurrence or Progression，FCR）。 这时候，病友们会不断从手机上搜索相关信息，看着看着，会继续刷短视频、微博、朋友圈、看电视剧…… 一拿起就难放下，眼睛明明已经告诉你可以睡觉了，但是大脑却舍不得告诉自己再看十分钟，然而还有好多个十分钟。 上厕所要带着手机，吃饭要刷一下手机。 这是不是你玩手机的日常，玩手机时常还带有深深的“罪恶感”。 日本的最近一项研究结果则可以帮助降低这样的罪恶感，玩手机是在帮助降低肿瘤复发恐惧。 这个研究纳入了447位无病乳腺癌患者，其中包括了0-III期患者。这些人群包括接受手术治疗后1-5年不等，其中也有接受放化疗治疗，大约有一半的患者接受了辅助化疗，其中超过一半（65%）的患者对肿瘤复发或进展带有较大的恐惧。这些人群被随机分配到玩手机组和不玩手机组。 结果当然就是玩手机的这组到24周抑郁评分显著进一步降低了！ 如下图所示，蓝色线就是玩手机的人群。 与基线相比总体恐惧得分的变化 大多数无病乳腺癌需要应对繁忙的日常生活（例如，工作）。 当一名社畜的同时还需要应对肿瘤复发的风险。 这个时候，不妨玩一会手机来降低一下焦虑。 同时有另外的一项研究显示：睡前适当刷手机并且看一些积极方面的内容可能对心理健康有积极作用。 研究记录了815名年轻人（大学生，平均年龄：21.6岁，男性：77%）在16个工作日睡眠期间，共超过250000次的智能手机活动，包括接听电话、发消息、在社交媒体平台发帖或点赞等。 经过4个月后的随访数据对比发现：与晚上不刷手机的参与者相比，一些晚上刷手机者的抑郁症状甚至出现小幅下降。研究者认为智能手机的使用也是一种社会现象，对心理健康也有好处。 不过，长时间玩手机也会带来多种危害，可以适当的玩一下手机，比如20分钟看一些积极放松的内容。长时间，尤其是睡前长时间玩手机可能弊大于利。 例如中国睡眠研究会发布的《2020全民宅家期间中国居民睡眠白皮书》显示：疫情期间，国人睡眠时间整体延迟2-3小时，61%的人会在睡前玩手机。 手机的光线包括房间内的亮光会抑制人体内的褪黑素分泌。睡前玩两小时手机，褪黑素分泌水平会下降22%，从而引发入睡困难等睡眠问题。 睡前玩手机，还会导致晚睡，睡眠时间缩短，易出现睡眠不足问题影响第二天的工作生活。 玩手机也有正确姿势，收藏起来啊！ 第一：选择夜间模式，调低亮度。避免手机屏幕正对眼睛，避免蓝光直射眼睛，降低伤害。 第二：开灯玩手机。处于黑暗的环境下，人的瞳孔会散大，这样更容易使眼睛疲劳。 第三：不要侧躺着玩手机。避免压迫眼睛。 针对肿瘤复发恐惧，香港大学赛马会癌症综合关护中心临床心理学家提出了几点建议。康复者要重新掌握自己的人生，拒绝被癌症复发的恐惧拖垮，可留意以下3点。 第一：康复者对复发的机会率要有合理的认知，这方面可以向医生查询。 第二：需要有系统地监察自己的健康，改善生活习惯，并可向癌症支援组织寻求协助。 第三：要学习和恐惧相处。当担心自己的健康时，我们会对身体任何的不适分外在意，但这样未必可以改善健康，反而会加重焦虑。 参考资料： 1.https://journals.lww.com/cancernursingonline/Abstract/2022/09000/Factors_Correlated_With_Fear_of_Cancer_Recurrence.10.aspx 2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.22.00699 3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35570230/ 4.https://www.med.hku.hk/en/about-hkumed/knowledge-exchange/newspaper-columns/2022/apr/managing-anxiety-after-recovery-from-cancer 

  根据AASLD会议期间两篇关于肝细胞癌的LBA报告显示，y90放射栓塞联合免疫疗法局部晚期患者中表现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性；然而，对于治愈性肝切除术后肝癌复发高危患者，ICIs疗法的有效性有待证实。 2022年美国肝病研究学会年会于11月4日至8日在美国华盛顿特区举行。本次会议的使命是推进和传播肝脏病学的科学和实践，并促进肝脏健康和高质量的患者护理。LBA即Late Breaking Abstract，为延迟公布的摘要，因被冠以LBA编号的摘要均为较为重磅的研究，所以事先要进行保密，具体内容直到会议前夕才正式公布。 1 y90放射栓塞+度伐利尤单治疗晚期HCC显示益处 这是一项1/2a期研究，旨在评估钇-90玻璃微球放射栓塞(y90放射栓塞)+ 度伐利尤单抗联合治疗局部晚期不可切除肝癌的安全性和初步疗效(NCT04124991)。主要终点为mRECIST评估的进展时间(TTP)。次要终点包括mRECIST评估的OS和客观缓解率ORR，以及意向治疗人群中的安全性。 在入选的24例患者中，所有患者均接受y90放射栓塞治疗，23例患者接受至少一剂度伐利尤单抗治疗。中位随访时间为19.0个月(IQR为5.8-22.5个月)。TTP中位数为15.2个月。未达到中位OS, 12个月OS率为60.9% (95% CI, 38.3-77.4)。7例(30.4%)患者完全缓解，13例(56.5%)患者部分缓解;ORR为87.0% (95% CI为66.4 ~ 97.2)。11例(47.8%)患者所有靶病变动脉强化消失。24例患者中有8例(33%)发生了不同级别的治疗相关不良事件。最常见的任何级别治疗相关不良事件是高钾血症(8%)。1例(4%)患者出现3级治疗相关不良事件(中性粒细胞减少)。无患者发生与治疗相关的严重不良事件。 本研究入组患者需要符合Child-Pugh A的局部晚期HCC患者，且BCLC B期或无肝外转移的BCLC C期。患者接受y90放射栓塞后，在y90放射栓塞后7-14天静脉注射度伐利尤单抗 1500 mg，此后每4周静脉注射一次。在入选的24例患者中，所有患者均接受y90放射栓塞治疗，23例患者接受至少一剂度伐利尤单抗治疗。中位随访时间为19.0个月(IQR为5.8-22.5个月)。 2 切除术后ICIs辅助治疗效果有待证实 这项前瞻性队列研究旨在评估辅助免疫检查点抑制剂(ICIs)联合或不联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对术后复发高危HCC患者的安全性和有效性（NCT05221398）。主要终点为无复发生存期(RFS)。 在可评估的患者中，接受辅助治疗的患者的中位RFS比未接受辅助治疗的患者长(21.2个月 vs. 14.5个月)。辅助ICIs患者的RFS趋势高于对照组患者，但无统计学意义，PSM前(P=0.135)和PSM后(P=0.054)。亚组分析显示，有或无TKIs的辅助ICIs患者有相似的RFS。 该研究纳入肝切除术后肝癌复发高危患者。通过影像学检查，确定治愈性肝切除术两个月后无复发。 2019年3月至2022年3月，82例(15.8%)患者接受了辅助ICIs (n= 32)或不接受TKIs (n= 50)，而其他436例(84.2%)患者未接受辅助治疗。中位年龄分别为50岁(29 – 74岁)和54岁(23 – 82岁)。ICIs包括卡瑞利珠单抗 (n= 20)，替雷利珠单抗(n= 24)， 特瑞普利单抗 (n= 17)和信迪利单抗 (n= 21)。TKIs包括仑伐替尼 (n= 13)， 索拉非尼(n= 7)和阿帕替尼 (n= 12)。中位随访24.2个月(范围2.78至43.46个月)，281例(54.2%)复发事件发生(ICIs单药治疗组21例(42.0%)，ICIs + […]

最近一篇公开发表的研究报道了一例罕见病例，一晚期肝细胞癌患者，其一线仑伐替尼（LEN）和二线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Atezo-Bev）治疗均失败，之后却成功地通过LEN再次治疗和TACE实现了完全缓解。   研究者称：“据我们所知，尚无关于同一患者在Atezo-Bev失败后进行LEN治疗并且再次产生反应的报告。该患者在免疫治疗和引入分子靶向药物之前对TACE的反应较差，但在LEN再激发后对选择性TACE表现出良好的反应。我们的研究结果表明，随着免疫治疗的进步，有必要重新考虑分子靶向药物和TACE的使用。” 患者治疗经过 治疗进度表   患者为68岁女性，有HCC肝切除术史，对干扰素治疗丙型肝炎病毒有持续的病毒学应答。术后观察到HCC复发，患者对重复TACE难治。因此，开始给与LEN 8 mg。开始给药后1个月后，由于包括手足综合征和蛋白尿在内的副作用，LEN被停用随后由于这些症状随后得到改善，LEN在大约1个月后重新开始使用，并且剂量减少到4mg。减少剂量后，患者病情进展，无任何不良症状。 在随访开始的16个月后，动态计算机断层扫描（CT）显示HCC增加，并通过mRECIST确定治疗反应为进展性疾病（PD）。因此，停止了LEN的给药(图。1b).在本病例中，肿瘤在对比增强磁共振成像（MRI）上显示为肝胆期的低信号。一个月后，给与Atezo-Bev治疗，共进行6个周期。但CT显示HCC持续增长，根据mRECIST诊断为PD，Atezo-Bev被停用。 在随访开始后的21个月时，再次挑战LEN 8 mg。在其开始后，与以前一样，观察到的不良反应是蛋白尿和手足综合征的；因此，剂量减少到4mg克。再给药LEN4周后，CT显示HCC收缩，mRECIST评估对治疗部分反应。 随访23个月后，腹部血管造影显示双肝叶均有HCC。考虑到肾功能和肝储备，采用顺铂（CDDP）进行TACE治疗。在随访开始后的27个月时，患者再次接受了腹部血管造影术。在进行TACE的部位有良好的碘油积累和肿瘤减少；然而，在S5处有复发。在既往腹部血管造影中发现的肝左叶HCC的大小保持不变。对S5复发处和未治疗的左叶HCC进行TACE治疗。 根据mTRECIST，第二次TACE手术后2个月和随访开始后29个月，CT显示肝脏中有良好的碘油积累，没有新的病变和完全缓解（CR）继续进行LEN治疗，她的肝脏储备保持在Child Pugh A级。我们停用了LEN，因为患者在29个月后6个月CT上保持CR。之后一直对患者进行定期CT检查，停药后CR持续了10个月。 CT进展： a. 患者对TACE和LEN是难治性的。治疗开始时的动态CT显示5例hcc，最大直径为8 mm。 b.LEN治疗16个月后动态CT显示hcc扩大。 c.6个疗程阿替立珠单抗加贝伐单抗联合治疗后的动态CT显示hcc持续增加。 d.LEN再次治疗一个月后的动态CT显示，与之前的CT图像相比，hcc体积缩小，对比效果减弱，根据mRECIST评估提示有部分反应。 e.LEN再次治疗后8个月和第二次TACE术后的动态CT显示肝脏无存活病变，mRECIST评估提示完全缓解。 病例分析 这是一例晚期HCC患者，在LEN和Atezo-Bev无效后，尽管之前对LEN再次治疗和TACE序贯治疗后成功达到CR。Atezo-Bev治疗后LEN的疗效在过去曾有报道(4)。这一作用的机制涉及到在一段时间内，PD-L1在肿瘤细胞上持续与PD-L1结合。LEN给药后，虽然这种效应在停用Atezo-Bev后仍然有效，并诱导协同反应，改善肿瘤微环境。这意味着，即使晚期HCC患者使用Atezo-Bev免疫治疗失败，这种机制可能允许在停止免疫治疗后的早期引入LEN，对HCC有较高的疗效。因此，该患者对LEN再次治疗产生良好的反应。 参考文献： Kosaka Y, Kawaoka T, Kosaka M, et al. A Case of Successful Lenvatinib Re-challenge following Atezolizumab Plus Bevacizumab Combination Therapy Failure for Unresectable Hepatocellular Carcinoma [published online […]

2022年11月2日，Omega Therapeutics宣布FDA授予旗下OTX-2002孤儿药称号，OTX-2002是一类首个表观基因组控制药物，用于治疗肝细胞癌(HCC)患者。   OTX-2002是一种通过脂质纳米颗粒给予患者的mRNA治疗。该因子通过表观遗传调节在转录前下调MYC表达，同时克服MYC的自动调节。MYC是调节细胞增殖、分化和凋亡的主要转录因子。此外，MYC在超过50%的人类癌症中发挥着重要作用。   目前，OTX-2002正在进行1/2期MYCHELANGELO I试验(NCT05497453)中作为单一药物和与TKI或PD-(L)1抑制剂联合使用的评估，该试验针对复发或难治性HCC和其他已知与MYC癌基因相关的实体肿瘤类型。   “目前对肝细胞癌的标准护理疗法产生容易产生耐药性。FDA批准OTX-2002孤儿药命名的决定强调了对治疗HCC的新疗法的需求，以及表观遗传规划改变治疗前景的潜力，”Omega Therapeutics总裁兼首席执行官Mahesh Karande在一份新闻稿中说。   最近，该公司宣布在试验中首例患者给药成功。在这项研究中，筛选转移性、晚期或复发性的成年实体瘤患者。在进展、复发后复发、对标准护理治疗变得难治性或产生不耐受的患者将纳入研究。患者还必须有0或1的ECOG表现状态，BCLC B期或C期，Child-Pugh A型HCC，不适应局部区域治疗，局部区域治疗难治性，或不适应根治性治疗方法，进展，复发，对至少一种先前全身治疗难治性或不耐受，并无可用的后续护理治疗标准，才能纳入试验。此外，慢性乙型肝炎患者需要接受乙型肝炎病毒(HBV)抗病毒治疗12周或以上。这些患者也必须在第一剂研究药物前HBV病毒载量低于500iu /mL。   入选的患者将在4个队列中的1个接受治疗，OTX-2002将每2周通过静脉输注80 – 120分钟进行治疗。试验的第一部分将包括OTX-2002单药治疗，第二部分将评估OTX-2002联合HCC患者的护理标准。   试验第1部分的设计是剂量增加和扩大，第2部分的设计是安全磨合和扩大。本研究调查的主要终点是确定治疗的最大耐受剂量、剂量限制毒性、治疗-紧急不良事件发生率、总有效率和反应持续时间。   Karande总结道:“我们期待继续与临床研究人员、患者和FDA合作，推进我们的MYCHELANGELO临床项目，并评估OTX-2002为肝癌患者社区带来新的治疗选择的潜力。” 关于MYC基因 原癌基因MYC家族成员是所有人类癌症中最常见的失调基因。MYC蛋白驱动细胞增殖的增加，促进肿瘤发生和进展的多个方面，从而控制癌症的所有特征。MYC驱动肿瘤细胞代谢重编程导致生物量积累和细胞增殖的能力是这些癌基因研究最多的功能。MYC还调节肿瘤进展，并且通常与化疗耐药和转移有关。MYC的大多数致癌功能归因于其作为转录因子的作用，MYC不仅可以促进细胞转化和癌症的发生，还可以促进迁移和转移。MYC的表达通过两种机制驱动迁移：1.full-length MYC引起E-cadherin的抑制并诱导EMT；2.MYC缺口驱动Cdc42的激活和筋膜蛋白的表达，促进丝状体的形成和集体侵袭。因此，针对MYC的疗法有可能成为肝癌的高效治疗方法。然而，现有的疗法缺少直接灭活MYC癌基因的能力，确定对MYC维持肿瘤状态至关重要的关键下游基因产物可以帮助我们间接靶向MYC。因此在源头上对MYC失调进行转录前作用是一类有希望的肿瘤治疗方法。 -END-

  临床试验中最常见的严重免疫相关不良事件之一是由于胃肠道毒性;胃肠道不良事件也是停止免疫治疗的最常见原因。在IMbrave150试验中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位OS与中位PFS明显长于索拉非尼组，无疑成为肝细胞癌免疫治疗的组合。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）可能导致免疫系统失衡，导致免疫相关不良事件（irAEs），其中ICI介导的结肠炎（IMC）是停止ICI治疗的最常见原因。尽管所有学会都同意，一旦发现改善，可考虑在II级腹泻中恢复ICI。然而，对于III级不良反应，建议各不相同，ESMO没有就3级腹泻/结肠炎恢复ICI提出明确的建议。 近期，一篇发表在Onco Targets Ther上的病例报告了一例罕见的肝细胞癌患者发生阿替利珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎。这些不良事件用泼尼松龙（prednisolone）成功治疗，并重新开始阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗，没有复发性IMC。 病例报告 2018年，一名无相关既往病史的89岁男性因CT检查意外发现肝内结节而转诊。CECT显示动脉期有直径140mm的肝内血管增生结节。后来，在门静脉阶段也检测到造影剂的冲洗。根据CT影像学检查的血管模式，肝内结节被诊断为肝细胞癌，无远处转移。 血液检查显示血小板计数低（11.8×104/μL），AST水平略有升高（54IU/L），维生素K缺乏或拮抗剂-II（PIVKA-II）（1057.2mAU/mL）引起的蛋白质升高，加他蛋白正常。HbA1c水平为5.7%，HBV表面抗原和抗HCV抗体阴性。由于ALBI分级为2a，没有任何远处转移，因此根据AASLD指南将其归类为早期肝细胞癌。 TACE+仑伐替尼未能阻止癌症进展 对肝细胞癌进行了4个周期的TACE，无明显不良事件，根据mRECIST标准。PIVKA-II水平降至低于正常上限，在第4-TACE术后的随访中，CECT显示双叶出现多个肝内高血管结节。当时，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗尚未获批，HCC被归类为中期，ALBI分级不变。 考虑到患者年龄给与每天仑伐替尼4mg治疗。未发生显著不良事件，根据mRECIST标准评估的完全缓解在2个月内达到。然而，在开始使用仑伐替尼后1年零4个月，检测到多个高血管结节。TACE进行了两次未能阻止肝细胞癌进展。 免疫治疗出现不良反应 由于ALBI分级为1，因此每3周开始第二轮治疗，使用阿替利珠单抗1200mg和贝伐珠单抗15mg/kg体重。虽然实现了完全响应，胆在第六个周期后，患者抱怨大便频率增加到每天十次以上。粪便中有粘液，但没有血液或腹痛。由于3级腹泻和2级结肠炎而停止治疗。根据粪便培养、CECT和结肠镜检查结果，诊断为阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关性结肠炎。粪便培养未发现致病菌，艰难梭菌毒素阴性。没有提示腹膜炎的发现，例如腹水、结肠壁肿胀或结肠周围的脏脂肪征。血清抗巨细胞病毒IgM抗体阴性，未检出巨细胞病毒抗原。结肠镜检查显示从直肠到盲肠的血管模式脆性丧失。此外，结肠标本病理结果显示轻度隐窝炎，但无弥漫性单核细胞浸润或基底浆细胞增多。 不良反应缓解，恢复免疫用药 口服泼尼松龙剂量为20mg/天（0.5mg/kg/天）后，腹泻得到及时控制。一周后，将其减少到10mg/天，再过2周，改为5mg/天，之后在获得患者的知情同意后，谨慎地重新开始阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。他每天服用5mg泼尼松龙治疗6周，泼尼松龙剂量逐渐减少1mg，每3周一次至1mg/d。幸运的是，1200mg的阿替利珠单抗和15mg/kg体重的贝伐珠单抗持续到14个疗程，同时每天继续口服1mg泼尼松龙，没有腹泻或结肠炎复发。在治疗期间，使用ELISA试剂盒多次测量患者的IL-17水平。基线血清IL-17水平非常低，在全身治疗期间没有升高。 总结 ICI治疗作为一线治疗显著改变了肝细胞癌的预后，然而，包括IMC在内的频繁不良事通常会导致ICI治疗的停止。该例患者经历了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎，其中不良事件用皮质类固醇控制后，ICI可以恢复。出现2级或更高级持续性腹泻或腹痛的患者应接受检查以排除感染，并进行结肠镜活检。 通常，对于发生不太严重的 1 级结肠炎的患者，建议继续相同的 ICI。在大多数治疗方案中，发现 IMC 复发的风险接近 30%，但在从 PD-1/PD-L1 抑制剂切换到CTLA-4抑制剂的患者中，这种风险更高。在抗CTLA-4-相关3级毒性的情况下，建议立即永久停药。一旦 irAE 消退，可考虑对这些患者进行抗 PD-1/PD-L1 药物治疗。 随着ICI联合曲美木单抗加度伐利尤单抗的获准，对肝细胞癌患者进行更仔细的IMC监测。IL-17 是主要的炎性细胞因子之一，已知在炎症性肠病患者中上调。因此，IMC 患者对 IL-17 的评估是合理的。在本次案例中，基线血清IL-17水平非常低，并且在随访期间没有增加。但由于这是单例报告，患者未接受抗CTLA-4抗体，因此有必要进一步研究血清IL-17水平与IMC之间的相关性。 患者出现腹泻后，结肠镜检查结果显示轻度结肠炎，并且治疗猴完全缓解，因此恢复阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。泼尼松龙的剂量逐渐减少至1mg/d，而阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的全身化疗仍安全地继续进行，没有胃肠道症状复发。2020年NCCN 指南建议，对于与 PD-1/PD-L1 抑制剂相关的 3 级腹泻或结肠炎患者，应暂停治疗，并在症状改善至 1 级以下后恢复治疗。 参考文献： Fuji T, Arai J, Otoyama Y, et al. A Case of […]

2022年10月，FDA批准了tremelimumab（Imjudo）和durvalumab（Imfinzi）联合治疗不可切除的肝细胞癌（HCC），以及teclistamab-cqyv（Tecvayli）治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤的2项批准。在包括淋巴瘤、头颈癌、肺癌、肝癌、白血病和骨髓瘤在内的多个癌种中，FDA 授予了 4 个快速通道指定、2 个生物许可申请以及对 quizartinib 新药申请的优先审评。10月，FDA 的肿瘤药物咨询委员会还开会讨论了 omburtamab 在患有中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤患者中的使用。他们最终决定，没有足够的证据证明药物可以提高该患者群体的总体生存率，因此需要进行更多的研究…… 1  用于持续性或复发性 CTCL 中的  Denileukin Diftitox提交生物制剂许可申请 2022 年 10 月 3 日，denileukin diftitox（前身为 E7777，Ontak）的生物制剂许可申请已提交给 FDA，这是一种用于持续性或复发性皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL )患者的潜在治疗选择。 批准申请得到了关键阶段 3 研究 302 (NCT01871727) 的结果的支持。在 91 名患者中，denileukin diftitox 显示出抗肿瘤活性，ORR 为 42.3%（95% CI，30.6%-54.6%），符合研究的主要终点。在 CTCL 患者中，denileukin diftitox 的中位 DOR 为 5.7 个月（95% CI，0.7+，26.1+ 个月），中位 TTR 为 1.41 个月。总体而言，该研究中显示的denileukin […]

Rznomics公司旗下的RZ-001是一种基于核酶的RNA重编程疗法，最近美国FDA通过了其作为肝细胞癌(HCC)疗法的1/2a IND批准，从而实现了RNA编辑领域的一个重要里程碑。RZ-001是美国FDA批准的第一个用于患者评估的基于核酶的RNA重编程方法。今年6月，RZ-001还获得了韩国食品药品安全部(Food and Drug Safety)的IND批准，并已在韩国启动1/2a期临床试验。因此，美国FDA的批准允许Rznomics开始在HCC患者中使用RZ-001和治疗性RNA编辑进行国际临床研究。 基于核酶的RNA重编程疗法 RZ-001以反式剪接核酶技术为基础，通过选择性抑制人端粒酶逆转录酶（hTERT）在癌细胞中的表达和编辑hTERT mRNA编码并表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSVtk）序列来治疗肝癌，从而在癌细胞中产生细胞毒性作用。 动物模型的临床前研究也表明，这种方法鼓励免疫细胞进入HCC肿瘤。该技术的其他潜在优势包括能够按比例调节基因表达以达到靶向内源性细胞RNA水平，能够编辑所有突变位点上游的大段靶RNA，消除对潜在抗原蛋白或辅因子的需求，以及避免DNA编辑带来的基因组毒性和永久性基因组变化的担忧。 “将第一个基于反式剪接的RNA编辑方法转化为FDA批准的1 / 2a期临床试验是一项令人兴奋的成就，也是RNA编辑领域的关键里程碑，”杜克大学外科教授、科学顾问委员会成员Bruce Sullenger博士一份关于这一消息的声明中表示。“我对Rznomics在核酶设计和基因递送优化方面的临床前进展感到非常兴奋。这些进步使他们能够创造一种有前途的疗法RZ-001并将其转化为临床。我和整个编辑领域都渴望了解RZ-001和mRNA重编程是否安全，是否能够对抗患者的HCC。Rznomics显然是为迫切需要创新突破性疗法的癌症患者带来新颖编辑策略的领导者。 本土1/2a期临床试验正在招募 计划的国际剂量增加扩大临床试验将招募没有肝外转移的HCC患者。Rznomics此前在今年6月获得了韩国食品药品安全部门对RZ-001的IND批准，并已在韩国进行1/2a期临床试验(NCT05595473)。这项在韩国进行的多中心、开放标签试验招募了18岁及以上，根据BCLC肝癌分期分类，诊断为肝癌B期或C期的患者。参与者需要hTERT阳性表达，ECOG评分为0或1,Child-Pugh评分为A到B7，预期寿命至少为3个月。有中度或重度腹水、肝癌以外的癌症、肝性脑病史或HIV阳性的患者被排除在研究之外。 在该研究的剂量增加部分，参与者将被分配到4个剂量水平中的1个，并通过瘤内注射和缬更昔洛韦（Valganciclovir）一起接受相应剂量的RZ-001。剂量扩展部分将根据剂量增加阶段选择固定剂量治疗患者。该研究的主要终点包括在研究的剂量增加部分中出现剂量限制毒性的参与者数量，以及在剂量增加和扩大部分中出现不良事件的参与者数量。其他终点包括总有效率、反应持续时间、无进展生存期和剂量扩大和剂量增加部分的总生存期的变化。预计将于2029年5月结束试验。 Rznomics的首席执行官兼创始人Seong－Wook Lee在声明中补充说：“RZ-001是Rznomics的一项重大成就，它是我们治疗管道前端的第一个反式剪接核酶疗法，在韩国和美国都成功地获得了IND的批准。”我真的很感激RZ-001赢得了有可能解决肝癌患者未满足需求的机会。” 除了肝癌，Rznomics还将寻求增加RZ-001对多形性胶质母细胞瘤的适应症。该公司打算在2022年年底前就提交该适应症的IND。另外，针对阿尔茨海默氏症(RZ-003)和遗传性视网膜营养不良症(RZ-004)的基于核酶的RNA编辑治疗也在开发中。

一文总结～ 说起贝伐珠单抗相信很多临床医生并不陌生，在临床上它常与许多化疗药物一起应用，是多种抗癌药物的「黄金搭档」。目前，有许多癌症正受益于贝伐珠单抗的治疗，今天肿瘤君就来为大家介绍一下贝伐珠单抗的临床适应症及具体用法用量，一起来看看吧~ 一、国内医保适应证：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 1、转移性结直肠癌（mCRC） 贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗； 用法用量：联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次（5 mg/kg/q2w）或7.5mg/kg体重，每3周给药一次（7.5mg/kg/q3w）； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 2、非小细胞肺癌（NSCLC） 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC的一线治疗； 用法用量：贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15 mg/kg/q3w）； 备注：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 3、复发性胶质母细胞瘤（rGBM） 用法用量：贝伐珠单抗静脉输注推荐剂量为10mg/kg体重，每两周给药一次（10mg/kg/q2w）； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 4、肝细胞癌一线治疗 用法用量：与阿替利珠单抗联合使用1200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15 mg/kg，q3w；使用信迪利单抗200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg，q3w； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 二、国内说明书适应证：包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，难治性、复发性或转移性宫颈癌。 5、难治性、复发性或转移性宫颈癌 用法用量：与「紫杉醇+顺铂」或「紫杉醇+托泊替康」方案联用，推荐剂量为15 mg/kg，q3w； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 6、复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌： 用法用量：初次手术切除后的III/IV期疾病：贝伐珠单抗推荐剂量为一次15 mg/kg，每3周1次（15mg/kg/q3w），与「紫杉醇+卡铂」化疗方案合用最多6周期，随后单独使用贝伐珠单抗15mg/kg/q3w； 本药的总用药时间最多22周期或持续用药直至疾病进展，以先发生者为准； 三、除上述说明书适应证外，贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 7.转移性肾癌 联合α-干扰素，或PD-1单抗用于转移性肾癌； 用法用量：治疗双周方案：10mg/kg；3周方案：7.5mg/kg。 8.晚期转移性乳腺癌 联合紫杉醇或者卡培他滨用于转移性乳腺癌治疗； 用法用量：双周方案：10mg/kg；3周方案：15mg/kg。 9.放射性脑损伤 用法用量：贝伐珠单抗推荐剂量为5mg/kg，每2周1次（5mg/kg/q2w），共4个疗程；或贝伐珠单抗7.5mg/kg静脉滴注1次，每3周1次，根据病情使用2～4个疗程。 不适用于存在出血、囊变的放射性脑损伤病灶，有动脉血栓栓塞史或高风险患者应慎用。 10.胸腔积液、腹腔积液 在全身系统化疗的基础上加用贝伐珠单抗胸腔/腹腔灌注，可显著提高控制率 用法用量：推荐剂量为300mg固定剂量，每2周1次。 四、特殊剂量说明 儿童与青少年：对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。但是有18岁以下人群使用本药出现除颌骨坏死以外其他部位骨坏死的报道，本药未批准用于18岁以下人群； 老年人：在老年（65岁及以上）人中应用时不需要进行剂量调整。 五、贝伐珠单抗的常见不良反应管理 （一）高血压 1.在用药前，监测基线血压。对于那些在治疗前就有高血压的患者，开始贝伐珠单抗治疗前，应将血压控制在150/100mmHg以下；而对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等），可能需要更严格的控制血压水平。 2.用药期间，加强血压监测。对于那些在治疗期间发生高血压或原有高血压加剧的患者，在治疗停止后，仍然应该规律性的监测血压。 3.处理方式：如果出现了高血压，则根据不同情况采取常规降压药物处理；若患者发生中度以上的高血压（收缩压高于160mmHg，舒张压高于100mmHg），应暂停抗血管生成药物，并给予降压治疗，直到血压恢复到治疗前水平或者低于150/100mmHg时，方可恢复抗肿瘤血管生成药物；若患者的高血压经治疗1个月，仍然未控制好或者发生高血压危象，应永久停用抗肿瘤血管生成药物。 具体到降压药物的选择上，除了维拉帕米、地尔硫卓、CYP3A4抑制剂是禁忌外，其他药物都可以常规使用。 （二）尿蛋白 1.在开始贝伐珠单抗治疗之前，尿常规检测； 2.尿蛋白水平在≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2 g/24 […]

HCC患者往往预后较差。肝癌外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，但是仅有少数患者确诊时具有手术或肝移植的机会。对于不可切除的肝癌，术前可行 TACE、外放疗等获得降期后再行切除。本期将根据CSCO以及国际指南，概述包括外科治疗内的肝细胞癌局部治疗。 01 肝切除术 在目前的临床实践中，手术治疗如根治性肝切除术仍然是HCC患者的首选治疗，切除后5年生存率可达到50%-68%。 切除术的适应症包括无血管侵犯的单叶肿瘤和无肝硬化的肝转移。根据Child-Pugh评分标准，Child-Pugh A类患者适合接受部分肝切除术，Child-Pugh C类患者由于肝切除术后发生肝功能衰竭的风险较高而不适合切除术。 切除后预计保留的肝体积是肝切除术患者的一个重要因素。剩余肝实质的最小安全量为总数量的20%至40%。在肝切除术的准备过程中，门静脉栓塞（PVE）可以安全有效地用于诱导残肝肥大，而不引起肝功能障碍。与PVE相比，结合肝分割和门静脉结扎进行分期肝切除术具有更显著和更快的再生能力，但与高发病率和死亡率相关。从肿瘤学的角度来看，当肿瘤侵犯门静脉节段性分支或有卫星病变时，建议进行解剖切除。超声有助于肿瘤血管的检测和术前影像学检查或术中遗漏的病变。多数时候，解剖切除比非解剖切除具有更好的无复发生存率。 不幸的是，不是所有接受切除治疗的患者都能得到彻底治愈。肝切除术后5年的复发率约为50%-70%。复发的危险因素包括血管侵犯、多灶性肿瘤和术前高甲胎蛋白水平。微血管侵犯与5年复发率高达50%至60%相关。大约80%的复发性病变发生在肝脏。复发高峰集中在两个时间点：第一个高峰发生在切除后1年左右，第二个高峰发生在切除后4-5年。只有15%的复发性肿瘤可以被切除。目前，辅助疗法在预防复发方面的益处尚未得到证实。 02 肝移植 如果HCC因肝功能受损、严重的门静脉高压症或肿瘤位置而被认为无法切除，则需要进行肝移植。肿瘤应符合米兰标准，根据影像学研究，包括单个肿瘤≤5厘米或2-3个肿瘤≤3厘米，无主要血管侵犯或肝外肿瘤扩散。符合米兰标准的肝移植患者的4年生存率为75%，无复发生存率为83%。米兰标准已被UNOS采用，作为已故供肝移植的纳入标准。它还被美国肝病研究协会、欧洲肝脏研究协会指南和国际HCC共识会议所采用。UNOS数据显示，根据米兰标准，接受肝移植的患者的5年生存率为61%。 然而由于器官需求量和可移植器官的利用性间的不平衡，肝细胞癌患者通常需要等待6到9个月直到他们接受肝脏移植。期间为避免肿瘤进展，患者同时接受治疗等待移植，这被称为桥接疗法。个别患者也可能接受治疗治疗减少肿瘤肿块以满足一个特殊的移植的标准，这被称为缩小规模或降级。最常见的应用桥接疗法是肝动脉栓塞化疗（TACE），但也使用消融和放疗。 03 消融术 热消融术推荐人群为早期肝细胞癌患者（≤2cm），以及由于解剖原因条件不合适手术的2-4cm病变患者。射频消融术（RFA）是一种最常用的治疗肝细胞癌的消融技术。这种技术对肿瘤组织造成热损伤，实现组织坏死。消融温度通常保持在50-100°C之间 ，单位肿瘤体积消融时间为4-6 min。对于大多数指南推荐接受射频消融术的单个肿瘤小于2 cm的患者，在1-2次治疗后即可实现70-90%的反应率。 微波消融术（MWA）最初是为了帮助实现术中止血而开发。与射频消融相比，MWA的优势包括更高的消融温度、更短的介入时间和克服热汇效应，这些优势使MWA取代射频消融成为早期肝细胞癌的首选消融技术。最近产生一种治疗趋势，将局部消融结合其他局部区域治疗（如TACE-RFA），以及放射治疗和免疫治疗。 04 经肝动脉介入治疗 由于肝细胞癌肿瘤血管依赖性高，而大部分血供来自肝动脉，因此经肝动脉介入治疗成为了中期肝细胞癌的主要治疗方法。并且可用于将肿瘤降级为手术治疗，或作为手术肿瘤切除、肝移植的桥接疗法，以及用于不可切除肝细胞癌患者的姑息治疗。动脉内介入治疗包括主要包括肝动脉栓塞（TAE）、肝动脉栓塞化疗（TACE） 和肝动脉灌注化疗（HAIC）。 TAE注射100-500微米大小的颗粒，不依靠化疗药物仅依赖于肿瘤血管供应的闭塞，这种方法的基本原理是栓塞引起的缺血性损伤足以导致肿瘤细胞死亡。TAE的支持者认为，TACE化疗药物的配合会导致不必要的毒性。 开创性的TACE研究从2002年开始，随机分配患者接受cTACE、TAE或安慰剂，当研究显示cTACE与安慰剂相比有生存益处时，就停止了治疗。虽然TAE也显示了生存益处，但该研究在达到显著性之前就停止了。因此，该研究无法得出关于TAE的结论。自该研究发表以来，cTACE一直被认为是中期疾病的国际护理标准，生存期从20个月到36个月。为了更好地标准化药物给药和减少栓栓后综合征，DEB-TACE被开发出来，以确保更持续和肿瘤特异性的给药。 放射栓塞的技术方法与其他动脉内治疗方法相同，即通过肝动脉途径注射治疗。虽然传统材料动脉内治疗的作用机制包括缺血以及化疗，但放射栓塞依赖于输送40微米大小的辐射颗粒，而没有缺血或肝动脉血流量的改变。 05 放疗 肝细胞癌的主要放疗技术有立体定向体放疗(SBRT)、质子治疗和间质近距离放疗。这些策略的局部精确性允许高肿瘤剂量，并降低辐射诱发肝病的风险。许多关于SBRT在肝细胞癌中的小型前瞻性研究报道，治疗后1年的局部控制率为75-95%这些数据得到了大型队列研究和回顾性研究的meta分析的支持，这些回顾性研究不仅针对早期肝细胞癌，而且针对门静脉浸润高危患者。因此，当其他局部疗法不可行时(如治疗失败的概率很高、肝功能受限和技术障碍)，SBRT可被视为姑息性治疗的一种选择，SBRT也可能是肝移植中传统桥接疗法的一种替代方案。此外，几天前公布的3期研究证实了SBRT在晚期肝细胞癌患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期。

10月19日，湖北省武汉市第四医院中医科主任医师费雁在人民日报健康号“肝病肿瘤专家费雁”上分享了这样一则病例： 35岁的吴先生（化名），三年前查出患有脂肪肝，可是他不以为然，觉得不是什么大病，便没有及时进行治疗。 最近常常感到右肋下部出现刺痛，皮肤和眼睛也出现了发黄的情况，便前往医院进行检查，结果显示他已经患有肝癌。 根据吴先生的各项检查指标，结合他自述的生活饮食习惯，费雁医生分析致病原因可能和他喜饱食的饮食习惯有关。吴先生长期摄食过多，加重了体内的代谢负担，增加身体的脂质含量，产生氧化应激等反应，体内自由基等物质增多，就会促进肝癌发生。 经过治疗后，吴先生也听从医生建议改变了饮食习惯。半年后，再来复诊，影像学及肿瘤标志物等检查均未发现异常。① 曹子豪/摄 不少病都毁在一个“饱”上！ 1. 肥胖 不少人明明刚好吃饱，但是怕浪费或者因为美味，又多吃了几口。有时候肥胖往往就是多一口和少一口的事情，一天多一口，一年多了365口，大概可以增重1.5公斤，10年增重15公斤。 而肥胖又可能带来高血脂、高血压、高血糖，增加各类疾病风险。 2. 心梗 南昌大学第二附属医院心内科主任医师徐劲松和姜醒华2019年在健康时报刊文谈到，有许多冠心病患者在饱餐一顿之后突发心绞痛，甚至发生心肌梗塞，为什么饭吃在胃里却引起冠心病发作的呢？ 这是因为过多的食物，特别是高蛋白、高脂肪食物难以消化，使腹部膨胀不适，膈肌位置升高，从而限制了心脏的正常收缩和舒张，加重心脏负担。而在消化食物时，全身血液较多地集中在胃肠道，使冠状动脉供血更显得不足，容易诱发心绞痛、心律失常，甚至急性心肌梗塞而危及生命。② 所以，本身心血管不好的人以八分饱为宜。 3. 伤肾 肾病专家、东南大学附属中大医院副院长刘必成教授指出，长期过饱饮食会导致肥胖，会直接增加肾脏负担，可以导致内皮细胞、足细胞及系膜细胞损伤，破坏肾小球滤过屏障，导致蛋白超滤。③ 4. 胰腺炎 东部战区总医院重症医学中心主任李维勤2018年在接受健康时报采访时介绍，高血脂的基础加上暴饮暴食、摄入较多油腻食品或者饮酒，发生胰腺炎的概率就会增加。④ 5. 消化不良 长期吃得过饱，胃部长期“负重”，易消化不良。东南大学附属中大医院消化内科主任医师陈洪2018年在接受健康时报采访时介绍说，胃部黏膜上皮细胞每2~3天就会修复一次，如果上顿还未消化，下顿又填满，胃长期处于饱胀状态，胃黏膜得不到修复。胃部会大量分泌胃液，腐蚀胃黏膜，继而可能会诱发胃炎，长此以往还可能导致胃溃疡等。③ 少吃一口，更长寿 有句话说得很好：人吃饭是为了活着，但活着不是为了吃饭。 所以，在吃饭这种事儿上，不要太用力去吃，不值得。不贪吃就是不给疾病可乘之机！ 曹子豪/摄 中国工程院院士陈君石就曾说过：我的饭量一直都比较小，从来不“贪吃”，所以几十年来体重波动一直没有超过5公斤。⑤ 国医大师郭诚杰活到了97岁高龄，他在饮食上遵循早吃好、午吃饱、晚吃少的规律，特别是每餐只吃八分饱，再好的饭菜也绝不多吃一口，以求“肠中常清”。⑥ 饭到七八分饱，胃舒服，人舒服，更健康。我国不少专家和医者用实际行动说明了这个道理，而研究也用大量数据证明。 2019年发在《柳叶刀糖尿病与内分泌学》上的研究发现： 当非肥胖的成年人从饮食中减少约300卡路里的热量时，可以改善胆固醇、血压、血糖和其他指标，而且还能减重。 300卡路里相当于多少食物呢？ 也就是少吃一份小甜点，比如一份香草冰激凌或6小块饼干。⑦ 说白了也就是少吃一口。 那么，七分饱到底是什么感觉呢？ 解放军总医院第八医学中心营养科主任左小霞曾在健康时报社主办的健康中国行活动上介绍，“就是你吃得意犹未尽，不觉得饿，但是又觉得没吃饱，就叫七分饱。”⑧ 本文综合自： ① 2022-10-19 人民日报健康号“肝病肿瘤专家费雁”《35岁小伙不把脂肪肝当一回事，竟恶化成肝癌》 ② 2019-08-20 健康时报《饭吃八分饱 心脏会更好》  ③ 2018-10-19 健康时报《吃得多老得快》 ④ 2018-10-26 健康时报《胰腺炎冬季易高发》 ⑤ 2010-01-07 健康时报特刊《陈君石：我从来不“贪吃”》 ⑥ 2014-07-24 健康时报《郭诚杰：养生常常腹中清》 ⑦ Kraus W, et al. 2 […]

肚子突然鼓大像个气球？警惕腹水！特别是癌症患者。当恶性肿瘤入侵腹膜破坏血管，毛细血管的渗透性增加，使大量的血红细胞和蛋白质泄漏进入腹腔形成腹水。 临床上对于晚期胃癌（AGC）腹膜转移合并有症状的腹水，2022版CSCO（中国临床肿瘤学会）指出可行腹水引流和腹腔灌注化疗。日本PHOENI-GC研究针对腹膜转移胃癌患者的一线治疗研究显示中量腹水亚组人群显示生存获益[1]。 保留适量腹水竟是好事？已有文献报道，接受静脉注射贝伐珠单抗治疗的AGC患者腹水中发现大量贝伐珠单抗（IgG1单克隆抗体）[2]。那对于其他IgG单克隆抗体如雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗是否也会分布到腹水中呢？ 我们用事实来说话，来看一下3例腹膜转移伴大量腹水的AGC患者的血清和腹水中雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗浓度变化[3]。 病例数据 3例有大量腹水的AGC患者，接受静脉注射雷莫西尤单抗或纳武利尤单抗。通过同一天获得血清和腹水样本时，比较两种抗体浓度的腹水-血清比（A/S比）。计算皮尔逊的相关系数(r)来检验A/S比值与最后一次输注药物的时间之间的相关性。 患者1 一名65岁的日本女性被诊断为AGC。行胃切除术后，患者接受辅助治疗。经过7个周期的S-1治疗后，癌症复发为腹膜播散伴大量腹水。患者在接受雷莫西尤单抗（8mg/kg）加白蛋白-紫杉醇方案化疗期间需要进行6次穿刺。在两疗程后由于持续的中性粒细胞减少症，停用雷莫西尤单抗。分别取血清11次和腹水6次，测定雷莫西尤单抗浓度。结果如下图： （图1患者1的雷莫西尤单抗浓度变化） 比较腹水中雷莫西尤单抗的A/S比值，第一次注射后2天为0.25；在第二次输注后的第16天为0.34。血清和腹水中总IgG的浓度，A/S比值为0.32–0.45。 两次注射后引流出的腹水中雷莫西尤单抗累计达59.9mg和96.9mg，分别占注射总量的18.6%和30.3%。 第一次和第二次输注的血清消除半衰期（T1/2）分别为5.9天和11.4天。 患者2 一名76岁的日本男性被诊断为HER2+的AGC，并伴有肝、肺和腹膜转移。患者接受雷莫西尤单抗（8mg/kg）加氟尿苷替匹嘧啶片作为五线治疗。两疗程后由于大量腹水和情况恶化而停用。期间进行了2次穿刺术引流，每次3L。分别取血清5次和腹水2次，测定雷莫西尤单抗浓度。结果如下图： （图2患者2的雷莫西尤单抗浓度变化） 比较腹水中雷莫西尤单抗的A/S比值，第一次注射后14天为0.35；在第二次输注后的第7天为0.24。总IgG的A/S比值为0.22-0.25。 在第二次输注时，引流腹水中的雷莫西尤单抗的累积量为65.8mg，占注射总量的15.3%。第二次输注的血清T1/2为8.3天。 患者3 一名41岁的日本男性被诊断为恶性胃癌伴腹膜转移。患者接受雷莫西尤单抗（8mg/kg）加白蛋白-紫杉醇作为二线治疗，纳武利尤单抗（240mg/kg）作为三线治疗。雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗分别在4个周期和3个周期后由于疾病进展停用。分别取血清16次和腹水10次，测定雷莫西尤单抗浓度和纳武利尤单抗浓度。结果如下： （图3患者3的雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗浓度对比） 第4次注射雷莫西尤单抗后第33天，雷莫西尤单抗的A/S比值为0.32，总IgG的A/S比值为0.22。 第一次注射纳武利尤单抗后第5天的A/S比值0.17。第三次注射纳武利尤单抗后第10，14，26，31的A/S比值分别为0.36，0.34，0.50，0.55。总IgG的A/S比值为0.22–0.33。 在第一、二、三次输注时，引流腹水中的纳武利尤单抗的累积量分别为12.5mg，61.5mg和65.8mg，分别占总注射量的5.2%，25.6%，27.4%。 第三次注射纳武利尤单抗的血清T1/2值为8.7天。 我们使用本研究中3例患者和之前两份报告[10,11]中的2例患者的15个数据集，研究了最后一次输注后的时间与单克隆抗体的A/S比率之间的关系（图2）。 在3例患者的10个数据集中，治疗性单克隆抗体的A/S比值与最后一次输注后的时间密切相关（r=0.747），A/S比值的时间依赖性增加。恶性腹水中总IgG的A/S比值与最后一次输注后的时间之间没有相关性（r=−0.156，数据未显示）。 实验发现 这是第一个描述雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗在腹水中的分布的报告。 随着引流腹水药物分布的增加，血清药物相应减少；内源性IgG，类似于治疗性单克隆抗体，同样会渗透到腹水。 单抗药物从血清中转移到腹水 治疗性单克隆抗体渗入腹水，当药物与引流腹水一起去除时，可迅速从体循环中清除。 大量腹水可作为治疗性单克隆抗体的额外分布空间。在本研究中，我们检测到治疗性单克隆抗体的A/S比随时间依赖性增加（图2），而总IgG的A/S比保持不变。患者3还显示，在同一样本中，纳武利尤单抗的A/S比（0.17）约为雷莫西尤单抗（0.32）的一半，（这是注射纳武利尤单抗和雷莫西尤单抗后的第5天和第33天）。这些结果表明，治疗性单克隆抗体进入大量腹水倾向于积累，导致其A/S比值的时间依赖性增加，同时血清药物浓度下降。 腹水清除可能会消除药效 我们的病例显示，引流腹水至少消除了15.3%-30.3%和5.2%-27.4%的注射雷莫西尤单抗和纳武利单抗。 先前的一项研究报道了肝移植受者中引流腹水的总体积与basiliximab的全身清除率呈正相关[4]。在本研究中，与典型的T1/2（平均分别为14天和25天）相比，通过穿刺引流腹水治疗期间观察到雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗的T1/2更短（分别为6-11天和9天）。这些结果表明，治疗性单克隆抗体的全身消除随着腹水引流而加速流失。相比之下，腹水中分布的纳武利尤单抗有可能与腹膜转移的AGC患者的治疗反应相关，因为先前的研究表明，纳武利尤单抗即使在大量腹水患者中也能提供积极治疗反应[5]。 内源性IgG同样被清除 内源性IgG和治疗性IgG单克隆抗体同样分布在腹水中。在恶性腹水和非恶性腹水如肝硬化相关腹水患者中，总IgG的A/S比值分别分别为0.35-0.56和0.17-0.24[6]。这些值与我们患者总IgG（0.22–0.45）的A/S比值相似，与雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗的比值相当。因此，这些结果表明治疗性单克隆抗体与内源性IgG一同进入腹水，可随着腹水引流被清除。 总 结 从这3例和文献回顾发现，不管是治疗性还是内源性IgG都会从血浆进入腹水，药量会随着穿刺引流而减少，并且可能会降低疗效。3个病例治疗经过似乎支持保留使用IgG单抗药物的AGC患者的腹水，能提高药物利用率和疗效。但个例报道结论需要更多循证医学证据支持。 参考资料： [1].Ishigami H,Fujiwara Y,Fukushima R,Nashimoto A,Yabusaki H,Imano M,Imamoto H,Kodera Y,Uenosono Y,Amagai K,Kadowaki S,Miwa H,Yamaguchi H,Yamaguchi […]

靶向治疗期间肝功能储备的预测 （Unresectable HCC ） 肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一。晚期 HCC 患者亟需新的治疗选择和适当的治疗策略。 仑伐替尼、多纳菲尼已被批准作为晚期 HCC 患者的一线系统治疗。瑞戈非尼和靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 2 的雷莫芦单抗已被批准用于的二线系统治疗，雷莫卢单抗在国内也已获批。 在不可切除的 HCC 患者中，与索拉非尼治疗相比，VEGF 抑制剂贝伐单抗和阿利珠单抗(PD-L1)的联合治疗（IMbrave150）有更好的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。近期Leap 002研究虽未达到双终点，但仑伐联合K药已刷新晚期一线OS数据。对于不可切除的 HCC 患者，可以使用由新疗法组成的序贯疗法。然而，这些患者中的大多数都由慢性肝病（HBV、HCV、NAFLD）以及既往治疗导致的肝功能储备恶化，影响患者预后并限制治疗的选择。 仑伐替尼在无法切除的 HCC 患者中的疗效和安全性已在真实世界研究中的得到证实。然而，一些患者在仑伐替尼治疗 HCC 期间肝功能储备恶化。最近，Terashima 等人指出，在晚期 HCC 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗期间维持肝功能储备有助于改善 OS 和 PFS。 然而，TKI 治疗期间肝功能储备恶化的预测指标尚未完全阐明。 近期有文献研究基线血清血管生成素（ANG-2）和血管内皮生长因子（VEGF）预测靶向治疗HCC期间的肝功能储备恶化情况。 Baseline serum angiopoietin-2 and VEGF levels predict the deterioration of the liver functional reserve during lenvatinib treatment for […]

第64届美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）年会于2022年10月23日至26日在美国圣安东尼奥举办。在24号举行的全体会议上，多伦多玛格丽特公主癌症中心的医学博士Laura A. Dawson报告了一项NRG肿瘤学临床试验NRG-RTOG 1112，III期NRG/RTOG 1112试验由NRG Oncology设计并领导，由美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所资助。 该试验试图更好地确定立体定向体部放射治疗（SBRT）在晚期肝细胞癌（HCC）患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期（OS）。 + RTOG 1112研究 从2013年4月到2021 年3月，III期NRG-RTOG 1112试验招募了、了来自23处的193名患者，177名符合条件的患者被随机分为索拉非尼组(n=92) vs. SBRT +索拉非尼组(n=85)。中位年龄为66岁(27-84岁)。41%的患者患有丙型肝炎，19%的患者患有乙型肝炎或乙型和丙型肝炎兼有，所有患者肝功能均保留(Child Pugh A5 – 75% and A6 – 25%)。82%的患者患有晚期HCC(BCLC  C期);74%的患者有肝细胞癌的大血管侵犯，4%有肝外转移。 OS和无进展生存期(PFS)由Kaplan-Meier估计，arms采用log-rank检验进行比较。采用Cox比例危害模型分析处理效果。肿瘤进展时间(TTP)由累积发病率和Gray ‘s检验进行比较来估计。次要终点检验的2侧alpha=0.05。 所有患者和存活患者的中位随访时间分别为13.2和33.7个月，共发生153次OS事件，索拉非尼组的中位OS从12.3个月(90% CI 10.6, 14.3)改善至SBRT组的15.8个月(90% CI 11.4-19.2) (HR=0.77 [90% CI 0.59, 1.01]，单侧p=0.0554)。在调整了表现状态、有无肝外转移、肝功能(Child Pugh A5 vs. A6)和肿瘤大血管侵犯程度后，接受SBRT患者的OS有统计学意义的改善(HR=0.72, 95% CI 0.52-0.99, 2侧Cox p=0.042)。中位PFS从索拉非尼治疗的5.5个月(95% CI 3.4-6.3)改善到SBRT治疗后的9.2个月(95% CI 7.5-11.9) (HR=0.55, 95% CI 0.40-0.75, […]

FDA于2022年10月21日批准STRIDE组合用于不可切除肝细胞癌(HCC)。在度伐利尤单抗的基础上添加单剂量tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌这项适应症已在今年4月份被FDA许可优先审查。本次批准是基于HIMALAYA 3期试验的数据，其最新结果发表于2022ESMO大会上。结果显示，在不可切除的肝细胞癌患者的一线环境中，与索拉非尼(Nexavar)相比，无论基线白蛋白-胆红素(ALBI)等级如何，STRIDE方案均可显著提高总生存期(OS)。 关于HIMALAYA 3期试验 HIMALAYA是一项开放标签、多中心、全球3期试验，招募确诊不可切除HCC患者。患者要求ECOG表现为0或1，Child-Pugh A级，先前未接受任何全身治疗，同时没有门静脉血栓形成。 共纳入1324名患者，所有患者随机接受STRIDE方案、度伐利尤单抗单药以及索拉非尼。STRIDE方案每4周给予300 mg tremelimumab 1次剂量和1500 mg度伐利尤单抗（n＝393）、度伐利尤单抗单药组给予与STRIDE组相同剂量和周期单药治疗（n＝389）、索拉非尼组给予400 mg索拉非尼每日两次剂量（n＝389）。 该试验的主要目标是STRIDE方案与索拉非尼的OS，关键的次要目标是durvalumab单药治疗与索拉非尼单药治疗的OS。附加的次要目标包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、每个研究者评估的缓解时间(DOR)和RECIST v1.1标准，以及安全性。 在1级ALBI患者中，STRIDE方案的中位生存期为23.43个月(95% CI, 19.19-28.75)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.79;95% CI,0.62 – 1.01)。在2/3级ALBI患者中，STRIDE方案的中位OS为11.30个月(95% CI, 9.33-14.19)，而索拉非尼的中位OS为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.83;95% CI,0.65 – 1.05)。 此外，与索拉非尼相比，单药度伐利尤单抗产生了良好的OS结果，无论ALBI等级如何。在1级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为21.16个月(95% CI, 17.38-25.86)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.91;95% CI,0.71 -1.15)。在2/3级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为12.29个月(95% CI, 9.30-16.03)，索拉非尼的中位生存期为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.87;95% CI,0.69 -1.09)。 关于安全性，STRIDE 方案和单药 durvalumab 的毒性特征被证明与之前报道的毒性特征一致。没有观察到新的安全信号。接受 STRIDE 方案的患者中有 […]

什么是对我们的健康威胁最大的传染病？在当下看来，可能很多读者第一时间都会想到新冠肺炎。 答案并非如此。事实上，得益于国家的强有力的防控手段，新冠肺炎疫情目前并未对我国居民的健康造成太大影响。但在我们把注意力都聚焦在新冠肺炎疫情的同时，真正的传染病致命杀手，却隐藏在我们身边。 1 病毒性肝炎： 我国发病人数最多的甲、乙类传染病 前不久，国家卫健委发布了最新的《卫生健康事业发展统计公报》。根据《公报》显示，2021年我国发病人数最多的甲、乙类传染病实质上是病毒性肝炎，全年预计感染人数共有122.61万例。远远高于其他传染病类型。 更加触目惊心的是，这个数据正处于阶段性上升的状态，2021年比2020年感染人数增加了近9万人。 病毒性肝炎，听起来有些陌生，但你一定熟悉它的另一个名字：甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝。五种肝炎中，乙肝是最为难治，也是患病人数最多的一种肝炎类型，又被称为肝脏的“隐形杀手”。 乙肝究竟多可恶？下面的三个点相信足以刷新你的认知： 危害大：乙肝是肝癌最大的致病因素之一！在医学上向来有着这样一首“肝癌三部曲”：乙肝-肝硬化-肝癌，而三部曲的发生是不可逆的。不少乙肝患者不重视病情发展，出现不可逆的严重肝硬化，最终发展为肝癌。这样的情况在中国尤为明显，据临床统计高达84%的肝癌与乙肝病毒相关； 患者多：接下来的数据可能会让你感到震惊。我国的乙肝患者数量极为庞大，远超大家的想象。目前，全国目前乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者高达1亿3千万，其中，慢性乙肝患者有8000多万，乙肝病毒携带者大约有5600万。（乙肝患者一般指长期携带乙肝病毒，又出现了肝功能异常，且肝功能异常的原因与乙肝病毒所致症状密切相关的人） 治疗难度大：虽然乙肝并非不治之症，但目前我们确实没有短时间根治乙肝的治疗方式，真正有效的治疗周期动辄以“年”为单位计算，并且也不能确保100%的患者可以痊愈。 当然，乙肝也并非什么大病重病。对于乙肝病毒携带者来说，只要定期到医院检查肝功能状况，做好对疾病的监测，就能最大限度的保护自己。 2 从病毒感染到肝癌 失败的病情管理 定期检查、及时检测，说起来简单，但在中国却有太多人做不到了。 据数据估计，在目前中国所有乙肝患者中，约有1亿左右的乙肝感染者和慢性肝炎患者没有获得良好的管理，存在进一步发展为肝癌的可能性。 这并不是危言耸听，而是正在发生的事实。因为没有任何症状，一些患者根本不知道自己感染了乙肝病毒；而不少患者做过筛查检测一两次后，觉得没有什么问题，就停止了定期检查；还有一部分患者终于开始了治疗，但相对较长的治疗过程可能又无法坚持下来。 慢性乙肝患者一旦不能管理好病情，就可能发展为肝硬化，再发展为肝癌。 另一方面，临床上肝脏总是被我们称为“沉默的器官”。因为肝脏本身没有痛觉神经，即便它出现了再大的问题，只要没有影响到其它器官大家都是难以感受到的。 更要命的是，面对疾病的侵袭，肝脏又会体现出非常强大的代偿功能。即便正常的肝脏组织只剩三分之一了，它也能维持我们人体的正常代谢。既不会疼痛，症状又非常不明显，很多早期、中期的肝癌患者都不能及时发现病情，晚期肝癌的患者比例也就大幅增加了。 相关研究显示，在现有的乙肝病程管理基础上，我国现有的乙肝病毒感染者中，32%的男性和9%的女性将在75岁之前死于肝癌，相关死亡人数甚至可能超过2000万，真可谓一个天文数字了。 3 乙肝患者又该如何预防肝癌 看完这部分文章，相信不少患者会第一时间查看自己的乙肝病毒感染情况。而对于已经是乙肝患者的读者而言，可能更会觉得有些恐慌。 那么，对于已经是乙肝患者的读者，应该怎样预防肝癌呢？ 还是老生常谈的六个字：勤筛查，早治疗。 事实上，由乙肝转变为肝癌不是一蹴而就的，就像刚刚提到的，中国患者最常经历的过程就是：肝炎-肝硬化-肝癌这样的“癌症三部曲”。在任何一个环节切断这个致病流程，都能有效预防肝癌。 首先是勤筛查。我国大部分原发性肝癌是发生在慢性乙肝导致的肝硬化之后。当您发现自己属于乙肝患者后，首先要做的就是积极控制病情（目前乙肝暂无法根治），避免病情的进一步发展，产生肝硬化。 如果已经是肝硬化患者，更是要注意筛查的频率：肝硬化患者如果发现有肝脏异型结节，则会被判定为癌前病变，因为这些结节在五年内恶变为癌症的概率达到了48.5%。因此，保持勤筛查，对于乙肝或肝硬化患者而言至关重要。 肝癌高风险人群（上述高危因素涉及超过2条）建议每六个月进行一次肝脏超声检查及肿瘤标志物AFP（甲胎蛋白）的检查，以及时发现“偷偷造访”的肝癌，将它扼杀在襁褓中。 再次重复一遍，勤筛查，早治疗，是预防肝癌的最佳办法！  

刘小龙 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 主持浙江省自然科学基金一项 浙江省重点研究项目一项（第二） 浙大横向课题一项（第二） 参编著作一部（Surgical Atlas of Pancreatic Cancer） 第一作者发表SCI文章1篇、其他作者发表7篇 前言 2021年数据显示，原发性肝癌是世界上第七大最常见的癌症，但却是第二大常见的癌症死亡原因。世界上发病率最高的是亚洲和非洲，中国由于较高的发病率（每 10 万人中有 18.3 例）及最大的人口量（14 亿人），而位居肝癌病例数之首。 在此时代背景之下，我国肝癌相关专家学者立足中国肝癌临床实践，结合学科前沿及时更新发布了《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》与CSCO《原发性肝癌诊疗指南2022》，提出了适合中国国情的CNLC分期，重视MDT诊疗，全程管理，按线治疗，强调和优化祖国医学、中医中药的治疗。 淫羊藿素软胶囊为传统中药材提取的黄酮类化合物，是拥有全球自主知识产权的1.2类中药创新药，是一种新型的小分子免疫调节剂。在现代药理研究中具有促进成骨细胞生长、镇静、抗抑郁、增强免疫功能、保护心脑血管系统、抗氧化、抗衰老等作用。淫羊藿素软胶囊被2022版CSCO肝癌诊疗指南推荐用于晚期肝癌的治疗（１B类证据），且对于肝功能较差的患者中获得了CSCO指南的Ⅰ级推荐（1B类证据）。 病例介绍 1、基本信息 男性，54岁，因“检查发现肝占位性病变5天”于4月7日来院就诊。 现病史：5天前外院常规体检，B超提示“肝脏近膈顶肿块，恶性肿瘤考虑”。患者无不适，为进一步诊治来院。 既往史：高血压病史，口服药物控制，否认肝炎病史，少量社交饮酒。 个人史、婚育史、家族史：无特殊 入院查体：Bp 134/91mmHg，R 19bpm，HR 93bpm，T 36.3℃，疼痛 0分；腹平，肠鸣音无亢进，移动性浊音阴性，全腹部无压痛反跳痛，未及异常包块，双下肢无水肿。 重要血检查： 肿瘤标志物：AFP13.94ng/ml，CEA 2.56ng/ml,CA19-9 23.84IU/ml,CA125 11U/ml, 乙肝两对半：肝炎三系均阴性，余无殊 其他检查： 入院腹部CT：肝VIII段占位，肝癌伴出血考虑，肝胃间隙及后腹膜多发淋巴结肿大 病理检查： 2022.04.07 CT引导下肝穿刺活检，病理：考虑肝细胞癌，伴大片坏死 2022.04.14 超声内镜下肝胃间隙淋巴结穿刺活检，病理：（肝胃间隙淋巴结穿刺液基）淋巴细胞背景中见数小片异型细胞，考虑恶性肿瘤可能性大；（细针穿刺细胞学玻片（肝胃间隙）针吸）血液背景内见散在淋巴细胞、上皮细胞，未见明确恶性肿瘤依据 2022.04.20 腹腔镜下淋巴结活检术，取12组淋巴结活检，病理：（第12组淋巴结）淋巴结转移 胃镜+肠镜: 慢性浅表性胃炎 PET-CT：肝脏近膈顶处肿块，考虑肝恶性肿瘤肝门区、胰头旁、门腔间隙及后腹膜多发淋巴结，考虑转移。（无其他原发病灶依据） 小肠胶囊内镜: 原发灶溯源基因检测: 该例淋巴结转移性肿瘤，分化很差，免疫组化提示为肉瘤可能性大，但不能确定其组织来源，分子溯源提示为肝胆来源，请结合临床。 2、入院诊断 患者无其他部位原发肿瘤依据，根据病理结果及现场复查肝穿刺平片，基因溯源检测等结果，考虑原发性HCC合并未分化肝癌；   3、首次MDT讨论及治疗方案 […]

中国是一个肝癌大国，全世界一半的肝癌病人都在中国，而且相当高比例的患者发现的时候已经是中晚期，手术难度大或者压根已经没有手术机会。 尽管这几年随着靶向治疗和免疫治疗的不断进步，联合治疗已经让不可手术的晚期肝癌患者的中位生存期突破了2年，但是距离临床治愈依然非常遥远。 截至目前，通过外科手术、肝脏移植等局部治疗手段，依然是让肝癌患者实现可靠的临床治愈最好的手段。然而现实生活中存在一部分中央型、体积巨大、合并门静脉癌栓的肝癌患者，直接手术难度大、复发率高，如何让这部分病人安全地接受手术且最大限度地降低术后复发的风险，一直以来是困扰学术界和病友圈的难题。 近日，多项研究提示：手术前先做一点放疗，让肿瘤退缩，然后再手术，可以取得事半功倍的效果。 肝癌的新辅助放疗，最早的尝试可以追溯到2019年发表在《JCO》杂志上的随机临床试验，是上海东方肝胆医院的教授们主持的。 164例合并门静脉癌栓的肝癌患者，1:1随机分组，一组先做放疗然后再手术，一组直接手术，两组各有82例患者，结果显示： 手术前先接受放疗，可以显著提高患者的总生存率，其中2年的生存率可以从9.4%翻倍到27.4%；2年的无疾病进展生存率可以从3.3%提高到13.3%。此外，两组的并发症发生率并无统计学差异，也就是说手术前实施的放疗并未增加手术难度或者导致额外的不良反应。 上述研究成果发表后，吸引了业内众多学者开始探索利用新辅助放疗来让部分手术难度较大的肝癌患者转化为可手术患者，同时提高局部晚期肝癌患者的疗效。 近年来随着免疫治疗的推进，更是有越来越多的免疫联合放疗的模式，开始进入新辅助治疗领域。国庆假期里，国家癌症中心的教授报道了一项新辅助放疗用于中央型肝癌患者的成功经验。 这项单臂的2期临床试验，从2014年12月开始启动并招募志愿者，2019年1月结束受试者的招募工作，随访时间一直到2021年的1月。38位中央型肝癌患者入组，平均年龄是55.6岁，35例是男性。患者接受新辅助放疗结束后的影像学评估提示： 42.1%的患者肿瘤明显缩小，57.9%的患者肿瘤保持稳定。然后所有患者均接受了外科手术治疗，切下来的肿瘤组织在显微镜下经过细致的化验和检查，发现：13.2%的患者已经没有活的癌细胞，达到了病理学完全缓解，还有21%的病人超过90%的癌细胞已经没有活性，达到了主要的病理学缓解。 中位随访45.8个月，整组人群的5年生存率为69.1%；中位无疾病进展生成期为45.8个月，5年的无疾病进展生成率为41.0%。言外之意，有40%左右的患者可以实现临床治愈。 手术前的调强放疗导致的不良反应，总体发生率很低，3级不良反应的发生率只有7.9%。手术后的并发症发生率为34.2%，主要是轻度的并发症为主，占31.6%。这样一个先放疗后手术的组合治疗方案，是安全有效的。 事实上，随着放疗技术的不断进步（从三维适应放疗，到调强放疗，到立体定向放疗，甚至到质子重离子放疗），放疗本身导致的不良反应越来越小，未来新辅助放疗模式一定会在肝癌的治疗中，占有越来越重要的地位。 参考文献： [1]. Neoadjuvant Three-Dimensional Conformal Radiotherapy for Resectable Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Tumor Thrombus: A Randomized, Open-Label, Multicenter Controlled Study. J Clin Oncol. 2019 Aug 20;37(24):2141-2151 [2]. Phase 2 Evaluation of Neoadjuvant Intensity-Modulated Radiotherapy in Centrally Located Hepatocellular Carcinoma: A […]

1.肿瘤标志物是什么呀？ 肿瘤标志物（tumor marker；TM）听起来就很厉害，能标记肿瘤细胞的肯定不一般！ 学术上通常是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或是由机体对肿瘤细胞反应异常产生/升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质。包括蛋白质、激素、酶等等。 通俗一点来说，就像是肿瘤细胞在你的身体里和你打仗，无论是打赢了还是打输了总要留下点“战争的痕迹”，以此来彰显它的存在。正是它的“虚荣心”出卖了它的行踪，留下了“肿瘤标记物”。 2. 那肿瘤标志物升高就代表我得了癌症？ 我就知道这时候患者朋友们就该问了： 那我体检查出来肿瘤标志物稍微高了一点，是不是就代表我得了癌症啊？！ 不是的！大幅的升高才会才会有临床意义。 没有肿瘤的人，肿瘤标志物也可能会升高。特别当肿瘤标志物轻度升高时，可能是体内存在一些非肿瘤性的其他疾病。比如： ◆ 月经期、妊娠早期血清 CA125 可增高； ◆ 妊娠期 CEA 可轻度升高，AFP 明显升高； ◆ 肝肾功能异常、胆道梗阻和炎症感染等均可造成肿瘤标志物，如 CEA、- CYFRA 21-1、SCC、ProGRP 等浓度增高； ◆ 肝硬化、慢性活动性肝炎、结核、子宫内膜异位症患者 CA125 可升高； ◆ 胆汁淤积能导致血清 CA19-9 浓度增高。 肿瘤标志物升得越高，恶性可能就越大么？ 肿瘤标志物升高几倍、十多倍、几十倍，当然比只升高一点点、升高一倍更有意义，但也并非绝对。比如，有些 慢性肝炎 AFP可高达1000ug/L以上（正常<30ug/L），但增强磁共振没有发现肝脏肿块，而且AFP随着肝功能好转而下降，就可以排除肝癌。 因此，肿瘤标志物升高还需结合临床综合判断。   （主要通过临床影像检查，要找到肿瘤存在的客观依据才能确诊！） 3. 肿瘤标志物正常能排除癌吗？ 既然肿瘤标志物升高不能代表我得了癌症，那反过来，我肿瘤标志物正常能不能说明我没有癌症呢？ 实际上即便是得了肿瘤，也并不能保证肿瘤标志物检测结果100%是高的。也就是说，肿瘤标志物阴性，也不能完全排除相关肿瘤。 比如在肝癌病人中，肝癌标志物甲胎蛋白（AFP）的阳性率仅为79%~90%，10%～30%的原发性肝癌患者指标正常或只有轻度升高。 肿瘤细胞在体内发展初期，很难被检测到，只有当肿瘤细胞分泌出来蛋白分子，我们才能在血液里检测到，这个“时间差”可能有三四个月。 此外，有些癌型不分泌蛋白分子，就更难被“捕捉”了。 那按你这么说，我为什么还要查肿瘤标志物？ 实际上动态观察肿瘤标志物更重要。 特别是肿瘤标志物升高幅度不大的情况下，动态观察它的变化趋势更有价值，一般1～2个月复查一次该肿瘤标志物，并有必要做其它关联的肿瘤标志物检测。 如果肿瘤标志物逐步增高或持续增高，或出现其它肿瘤标志物也增高，有必要在3个月后，再行影像学或胃肠镜检查，或更精密检查，因为小的肿瘤当时不一定发现，经过3个月长大后，就有可能被发现了。可以帮助我们早期发现肿瘤。 如果多次复查，结果大致保持稳定，没有一次比一次升高，允许小幅度上下波动，或肿瘤标志物逐步下降，那通常表示它不是癌症引起的，也就是说你这个指标跟癌症没有直接关系，可以放心了。 4. 不同细胞来源的肿瘤标志物种类大有不同 由于不同脏器的细胞来源和属性不同，所形成的的肿瘤标志物也是不尽相同的。 就像不同国家不同种族的人有属于自己的荣誉感一样，不同来源的肿瘤细胞当然也有自己“专属个性”。 因此，当健康人群出现某一肿瘤标志物的异常升高时，我们可以寻找到相应的“患病脏器”；在肿瘤患者治疗过程中，出现某一异常指标升高时，也能提示有“转移”或“新发癌症”类型的存在。 而即使同一脏器，肿瘤起源细胞也可大不相同。比如肺癌，可以包含起源于腺泡细胞肺肺腺癌，伴随CEA指标的升高；也可以起源于支气管鳞状上皮细胞的肺鳞癌，伴随SCC指标的升高；也可以起源于于支气管粘膜上或腺上皮的嗜银细胞的小细胞肺癌，伴随NSE指标的升高。 不同肿瘤标志物的升高还有助于我们“病理类型”的诊断。 当一位肺腺癌的患者在长期靶向治疗后，出现了NSE和Cyfry21指标的升高，提示可能出现“小细胞肺癌”的类型转化。而混合型肿瘤患者，往往同时兼具不同肿标的同时升高。因此，学会解读肿瘤标志物，对我们的肿瘤治疗非常有实用价值。 […]

  据了解，在第五届进博会上将展示包括“超弧刀”、“速环刀”、可调冷冻消融针等多款全球首发、中国首发、中国首展等创新抗癌利器和解决方案。 全球首发的HyperArc“超弧刀”只有亚毫米级精度，通过“一心多靶”技术可锁定数十个转移瘤病灶，15分钟内精准清除。主要应用颅内肿瘤放射外科治疗。全球同步首发的“速环刀”采用高速环形机架配套高速多叶光栅技术，实现了精准高效放射外科(SBRT) 质量和效率的双提升。 图为HyperArc“超弧刀” 中国首发的适形冻融CryoCare V-Probe™ 是全球唯一的可调冷冻消融针，采用行业首创的氩氦适形冷冻消融技术，30秒内降温至-140℃到-170℃，细胞毒性温度在几秒内就能传递至组织，如一把无形的手术刀，冻死肿瘤细胞；在一根探针上通过滑杆调节可产生5种不同尺寸的冰球，有效覆盖肿瘤的同时避免损伤邻近的正常组织。为一种微创治疗手段，适形冷冻消融技术的应用在为患者减轻疼痛、治疗肿瘤的同时，更可减少患者住院时间，节省综合医疗成本。 图为中国首发的适形冻融CryoCare V-Probe™ 同时“中国模式”的肿瘤全生命周期管理服务解决方案进行了中国首展，主要针对中国高发的肺癌、肝癌展示覆盖预防筛查、精准诊断、多科会诊、综合治疗、康复管理与复发监测等阶段的患者全生命周期管理解决方案，让癌症可防可治可控。 此前瓦里安在2019年进博会上亚太首发的Ethos™人工智能在线自适应放疗平台已落地北京协和医院，还将在上海瑞金医院、广州金沙洲医院、吉林国文医院完成安装，后续进入临床实践阶段；在2020年进博会上亚太首展的ProBeam®360质子治疗系统，已经开始在华中科技大学同济医学院附属协和医院进入安装，预计武汉将成为中国乃至亚太首个临床运行领先的ProBeam®360质子治疗系统的城市，也是乘着进博东风加速先进临床技术落地的重点项目之一。

·就诊经历· 一名70多岁的女性没有潜在的肝病或肝硬化，因疲劳向医生就诊。血液检查显示转氨酶升高，CT扫描显示右下叶有13.6cm的软组织肿块。活检证实有中度分化的肝细胞癌。基线甲胎蛋白（AFP）高达108.9ng/mL。胸部、腹部和骨盆的分期CT未显示转移性扩散。患者接受腹腔镜切除5段和6段，最终病理学pT1bNxM0，切缘阴性。七个月后，她经历了腹膜转移的疾病复发。 ·因不良反应停用贝伐，后疾病发生进展· 她参加了一项3期研究，评估阿替利珠单抗和贝伐珠单抗与标准治疗索拉非尼在肝功能完整的患者中的比较。她被随机分配到实验组，每3周静脉注射1200mg阿替利珠单抗加15mg/kg贝伐珠单抗。在研究开始之前，AFP为1066.7ng/mL。周期1d1d后，她因腹痛加重到急诊科就诊，CT显示腹腔和盆腔出现两个大血肿分别为6.6×5.6×6.7cm和8.1×3.3×5.2cm，该不良反应归因于贝伐珠单抗。 三周后，在第2周期第1天，患者主观腹痛缓解，血红蛋白稳定。贝伐珠单抗永久停用，阿替利珠单药治疗继续进行，剂量没有减少。第3周期后的强化CT扫描显示现有腹膜转移增加，但由于体能状态较好并且AFP从1067下降到446ng/mL，她继续参与研究并接受治疗。然而，第5周期后的另一次CT扫描显示腹膜植入物和腹膜后淋巴结持续生长，AFP升高至1037ng/mL。由于疾病进展，患者被中止了研究。患者临床表现迅速恶化，伴有恶心、呕吐、厌食伴体重减轻、腹痛和严重疲劳，患者不得不乘坐轮椅。她接受了羟考酮和止吐治疗作为支持性治疗。 ·帕博利珠单抗二线治疗产生反应· 之后该患者要求进行二线治疗，经过广泛讨论后，考虑到其临床症状对TKI治疗不耐受，建议使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗。末次阿替利珠单抗治疗10周后，她开始使用每3周200mg剂量的帕博利珠单抗治疗。在接受第一剂帕博利珠单抗三周后，患者报告有明显的临床改善，腹痛减轻，食欲改善。治疗8周后重新扫描CT显示肝脏和腹膜结节有反应，肿瘤负荷间隔下降，AFP下降到9.2ng/mL。 72个周期后，患者对帕博利珠单抗仍有显著应答，且最新成像显示病情稳定。目前AFP为5.5ng/mL。 尽管最近免疫治疗肝细胞癌取得了不少进展，但关于在抗PD-L1和抗VEGF联合治疗进展后使用后续ICI的数据很少。在使用一线PD-1/PD-L1抑制剂治疗中经历疾病进展的患者，缺乏二线ICI的数据，究其原因主要是二线及后线试验排除了既往接受过ICI的患者。来自美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南推荐在一线ICI给药后进行TKI或VEGF-R抗体治疗。NCCN指出，“缺乏在以前接受过检查点抑制剂治疗的患者中随后使用免疫疗法的数据”。根据ASCO指南，“ICI帕博利珠单抗或纳武利尤单抗可能对有TKI禁忌证或不能耐受的患者特别有益”，但也指出，对于既往未接受过ICI治疗的患者，应将帕博利珠单抗视为二线治疗。 参考文献 Cerniglia M, Klepadlo M, Sheneman D, Kim SS. Response to PD-1 inhibitor after progression on PD-L1 inhibitor in advanced HCC. BMJ Case Rep. 2022 Aug 12;15(8):e250009. doi: 10.1136/bcr-2022-250009.