近两年，靶向治疗和免疫治疗这两大类新型抗肿瘤疗法，可谓风头正盛、后劲十足，已经多次改变临床实践，成为目前多癌种的主流治疗方案。临床上，也有很多患者问，靶向治疗和免疫治疗谁更好？我该选哪个呢？ 靶向治疗和免疫治疗谁更厉害？ 要想了解靶向治疗和免疫治疗药物两类药物谁更厉害，我们首先从以下三方面对比一下。 打击目标 靶向治疗 靶向治疗与传统化疗相同，目的都是尽可能杀伤癌细胞。区别在于，靶向药物是“定向爆破”，针对的是癌细胞上特定的靶点，例如某个特有的基因突变。比起化疗的无差别杀伤，靶向药物理论上只打击癌细胞，而不会对正常细胞造成显著伤害。 目前，大部分靶向药物的使用原则越来越清楚，打击目标也更加精准，一般就是携带某种特定基因突变的肿瘤，例如有EGFR敏感突变的肺癌，使用EGFR靶向药物，多数会有效。有ALK突变的肺癌，用ALK靶向药，效果也很好。 免疫治疗 免疫治疗则与以往抗肿瘤药作用机理截然不同。它的作用对象不是癌细胞，而是免疫细胞。这类药物自己不能直接杀伤癌细胞，而是激活针对癌细胞的免疫系统，然后让大量免疫细胞活跃起来，成为真正的抗癌武器。目前的PD1 抑制剂，PD-L1抑制剂，或CTLA4 抑制剂都是如此。 对于免疫药物，预测疗效还很难，使用还相对“不精准”。预测免疫治疗的疗效可能是目前最热的领域之一，希望能尽早有突破，让免疫疗法也进入“精准医疗”行列。 由此看来，如果说化疗是无差别杀戮机器，靶向治疗就是精准定向的特种部队，而免疫药物是给特种部队进行动员培训的政委。 起效速度和时长 靶向治疗 由于靶向药物针对性杀死癌细胞，因此往往起效较快。几个星期，甚至几天，就会发现肿瘤缩小。临床上甚至有卧床不起的晚期患者，服药几天后下床走路，复查转移灶全消的神奇效果。如果用在相应适应证患者身上，靶向治疗可以说有效率高、起效快，能迅速缓解肿瘤带来的症状，提高患者的生活质量和生存率。 但是，耐药性是靶向治疗一大难关，由于肿瘤的异质性和进化，靶向治疗一段时间后几乎无一例外会出现抗药性，需要换药，长期存活或治愈的患者有，但是很少。 免疫治疗 免疫治疗通过激活免疫系统，间接杀死癌细胞，因此，起效要慢得多，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗起效的时间通常在3个月左右，因此建议患者每8～10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI，对比以往的结果判断肿瘤大小进展情况，从而判断治疗效果。 免疫治疗另一个问题是有效率不高，仅在10%~20%，这就意味着有些肿瘤对于免疫治疗药物一开始就没有响应，不过虽然免疫治疗起效较慢，但是一旦起效，持续时间比较长，对于部分患者，会长期受益，一小部分可以长期存活，甚至被治愈。例如，使用CTLA4 抑制剂的黑色素瘤患者，一旦活过3 年，80% 都能活过10 年，甚至临床治愈！这是大家热衷于免疫疗法的主要原因。 （ 来源：菠萝因子） 长期随访数据显示，免疫治疗可以让一部分晚期肺癌患者的生存得到显著延长。2019年的ASCO官方新闻稿曾指出，在免疫疗法问世前，晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率仅为5.5%。而在免疫疗法的治疗下，患者的总生存率可以达到18%，可所谓是历史性的突破。 从起效速度和时长来看，两者各有千秋。 不良反应 是药三分毒，任何药物都有不良反应。不过由于作用机制不同，靶向药物和免疫药物不良反应也很不一样。 靶向治疗 靶向药物针对的是对癌细胞生长不可或缺的命脉。通过抑制这些命脉达到“饿死”癌细胞的目的。但由于种种原因，药物也会“饿死”一些正常细胞，产生副作用，这点和化疗有点相似。比如肺癌EGFR 靶向药物，也会对表皮细胞有副作用，所以患者使用后会有明显的皮疹。 免疫治疗 免疫药物功能是激活免疫细胞，来对抗癌细胞。它的副作用就是免疫细胞激活后，除了攻击癌细胞，也会攻击自身的正常细胞，这会产生暂时的“自免疫疾病”，严重的话也是可能致命的。 目前使用的PD-1单抗、CTLA-4 单抗等免疫药物，代表性的副作用就是免疫系统活跃导致的皮疹、肠炎、腹泻、肝损伤等，它们的临床特征和化疗或靶向疗法的副作用截然不同，治疗这类副作用需要的药物也不同。 由此可见，靶向药物和免疫药物没有绝对谁强谁弱，而是不同的药适合不同的患者，再好的药也不会对100% 患者有效。 对于这两种抗癌治疗，花费较高，一旦用错药还会耽误治疗，造成不必要的不良反应。那么，究竟如何选择最适合自己的治疗呢？ 靶向治疗和免疫治疗如何选择？ 靶向治疗和免疫治疗如何选择？ 了解适应证是关键。 靶向治疗的适应人群主要为基因检测后有特定突变的人群，因此，靶向治疗患者在进行靶向治疗前需要做一下基因检测，如肺癌患者做EGFR、ALK、ROS1等检测，如果有基因突变，可以选择针对性的靶向药物。 肺癌常见检测靶点：EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK……（肺癌最多） 肠癌常见检测靶点：MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK 胃癌常见检测靶点：HER2、NTRK 肝癌常见检测靶点：无（多激酶抑制剂不需要检测，可直接用） 乳腺癌常见检测靶点：HER2、PR/ER、BRCA1/2、NTRK 卵巢癌常见检测靶点：BRCA1/2、NTRK 靶向治疗也并非所有人都需要做基因检测，无需做基因检测的药物一般为抗血管生成药物，例如贝伐珠单抗、安罗替尼等。 对于免疫治疗来说，虽然免疫治疗没有靶向治疗那么精准打击，但是也不是谁都能用的。从目前来看，对于免疫治疗有效的人群，如下的特点： PD-L1表达高，PD-L1表达＞1%即可用，这种情况一般是联合化疗药使用；PD-L1表达＞50%疗效更好，单独用药即可，也可以承受最小的副作用； 肿瘤基因突变负荷TMB高，治疗效果更好好，但是不同的癌种TMB的分界值不同，要按照基因检测报告执行；（62%的高度TMB患者在免疫治疗一年后仍存活，而在低TMB患者中此存活率只有20%。) […]
乳腺癌化疗、靶向治疗过程中，为了对抗药物的不良反应，往往需要进行各种辅助治疗。 比如地塞米松常用于防止紫衫类药物的过敏反应，对于较为严重的恶心呕吐也有一定疗效，甚至还被用于改善食欲；辅酶Q10也被经常应用于化疗药的心脏保护、肝脏保护；对于有糖尿病的化疗患者，果糖注射液可作为替代溶媒用于补液或营养支持。 以上这些肿瘤科常见的辅助用药，在临床实践中已经应用了几十年，其自身固有的不良反应，比如潮红、失眠、脂肪肝等，往往在我们适量应用的前提下，显得不那么突出，故而被认为是绝对安全的。 但是近1年内，多篇高影响因子的文献证实了以上药物可能促进乳腺癌的侵袭和转移，令人惊叹，并且有可能改变现有的临床实践。 1 地塞米松促进癌细胞转移？ 紫衫类化疗药是乳腺癌化疗的两大基石药物之一。 对于溶剂型紫杉醇和其半合成药物多西他赛，如未经过预先的抗过敏处理，其发生过敏反应的几率在25%-30%，而在应用地塞米松和抗组胺药物的预处理下，其过敏的发生率可以降低至2%-3%。从20世纪90年代开始，20多年来的临床实践中，凡是应用多西他赛或紫杉醇化疗的患者，几乎都接受了地塞米松这类长效糖皮质激素的预先治疗。 紫衫类化疗药物过敏常发生于开始输注后的2-3分钟内，最常见的症状包括：呼吸困难、潮红、低血压、支气管痉挛、荨麻疹和皮疹。由于其发生的急迫性和严重性，地塞米松的推荐用量往往是较大的，比如目前的临床指南推荐在多西他赛前一天开始，地塞米松用量为每天16mg，连续给药3天，而紫杉醇的说明书也规定治疗前12h及6h给予地塞米松20mg口服。 高剂量的地塞米松，除了会带来类固醇激素特有的失眠、肿胀、脂肪堆积、皮疹等不良反应外，还有研究证实其可促进结肠癌的远处转移。那么它是否也能影响乳腺癌的肿瘤安全性？ 2021年7月，《自然（Nature）》旗下的《肿瘤基因（Oncogene）》杂志就在线发表了四川大学华西医院Yujing Zhang教授团队的相关研究，文章题为“地塞米松通过PI3K-SGK1-CTGF通路增强乳腺癌的肺转移”，探讨了地塞米松对小鼠乳腺癌转移模型的影响及其具体机制。 该研究通过三阴性乳腺癌细胞系建立了4个小鼠的乳腺癌转移模型，通过Transwell、Western Blot、RNA interference等分子生物学技术，证实了地塞米松不论在细胞层面还是动物体内，均能够促进乳腺癌的转移。 研究还证实，地塞米松的这种促转移作用是由肿瘤细胞中GR-PI3K-SGK1-CTGF通路介导的。 具体来说，首先由地塞米松和糖皮质激素受体（GR）在肿瘤细胞上的连接激活PI3K信号通路，继而上调了血清糖皮质激素诱导激酶1（SGK1）的表达，最后通过酶-转录因子Nedd4l-Smad2增加了结缔组织生长因子（CTGF）的表达，以上一系列复杂的反应介导了乳腺癌的转移。 此外，研究还对实验动物应用了紫杉醇和地塞米松的模拟治疗，发现地塞米松联合紫杉醇组的肺转移发生率是最高的，是使用标准方案后肺转移的主要因素。相反的，使用以上通路的抑制剂GSK650394靶向SGK1显著减少了该方案的肺转移，正反验证了地塞米松的促肺转移作用。虽然这只是一项临床前研究，但仍然能够提示出目前标准治疗的潜在风险，未来还需要临床研究来证实。 临床中也意识到化疗过程应用地塞米松所涉及的类固醇相关不良反应不容忽视，所以目前可以检索到一部分药物量效关系的研究，以期能够减少地塞米松的用量。 2021年8月《临床肿瘤学杂志（JCO）》在线发表了最新的相关研究，斯坦福大学医学院的Lansinger OM教授团队回顾分析了该中心10年间应用紫衫类化疗的3181例患者，分析地塞米松的用法用量、紫衫类药物的剂量和类型、瘤种和性别对过敏反应的发生率和严重程度的影响，结果认为相较于说明书推荐的剂量，降低地米的用量是安全的（如紫杉醇前单次应用10mg），而不论是静脉还是口服给药，过敏反应的发生率也是相似的。 而一些新的药物剂型的研制和上市，比如白蛋白结合型紫杉醇，甚至可以在治疗前不需要地塞米松的预处理，可能也是解决这个问题更好的办法。 2 辅酶Q10增加三阴性乳腺癌复发风险！ 乳腺癌治疗过程中，蒽环类化疗药物、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗都是极其重要的治疗药物。 蒽环类药物可能引起心肌坏死、凋亡，进而出现心律失常、充血性心衰或心肌炎等，这种心脏毒性呈蓄积性，而曲妥珠单抗等抗HER-2靶向药物，由于对HER-2信号传导通路的抑制，会引发心脏毒性。 辅酶Q10是线粒体呼吸链的主要成分，具有稳定细胞膜、抗氧化、清除自由基的作用，因此被认为具有心肌保护的作用。 有研究显示，辅酶Q10可以改善心肌线粒体能量代谢，对阿霉素心肌损伤具有一定的保护作用。所以，在很长一段时间，辅酶Q10也被用于乳腺癌患者的心脏保护，并通常被认为是有益无害的辅助用药。 但是，从近几年的研究来看，辅酶Q10对乳腺癌的影响，绝对是弊大于利！ 2019年《JCO》杂志发表的SWOG S0221研究相关数据就提示到，有辅酶Q10应用经历的乳腺癌患者，不论是复发转移风险，还是死亡风险都显著提高。 不久前，8月18日，美国《癌症研究（Cancer Research）》杂志在线发表了复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、江一舟教授等的研究，揭示了辅酶Q10促进三阴性乳腺癌转移的可能机制。 该研究利用中心数据库，筛选确定出三阴性乳腺癌转移的关键编码基因之一PDSS1。本研究证实，PDSS1促进三阴性乳腺癌转移是通过PDSS1→辅酶110→CAMK2A→STAT3致癌信号传导轴，其中第一步，就是需要提高细胞内的辅酶Q10水平触发反应开关。 所以，对于乳腺癌患者来说，辅酶Q10的应用还是应该谨慎，尤其是其心脏保护作用本身也不十分确切的前提下，可用的替代治疗还是比较多的。 3 果糖做溶媒也有风险！ 果糖是一种甜度高、口感好的天然糖分，广泛存在于水果、蜂蜜当中，由于水果、蜂蜜等本身具有较好的营养价值而被广泛推崇，果糖往往也被常识性认为是绝对安全的。 然而，2020年10月《自然（Nature）》旗下的《自然通讯（Nature Communications）》杂志在线发表了韩国首尔大学Jiyoung Kim教授团队的研究，认为果糖还可以促进乳腺癌的转移。 文章题为“酮己激酶-A作为核蛋白激酶，介导果糖诱导的乳腺癌转移”，探讨了果糖对小鼠乳腺癌转移模型的影响及其具体机制。 文章指出癌细胞的代谢被重新编程以消耗大量的葡萄糖，导致肿瘤微环境中的葡萄糖耗竭。为了弥补葡萄糖不足，癌细胞使用果糖作为替代能源。例如，胰腺癌细胞中果糖流通量增加，通过非氧化戊糖磷酸途径加速核酸合成，促进胰腺癌细胞的增殖。除了促进细胞增殖，果糖还与肿瘤转移有关。果糖通过酮己激酶-醛糖酶B途径促进结肠癌向肝脏转移。 该研究表明，对乳腺癌来说，果糖主要通过酮己糖激酶（KHC-A/KHC-C）信号传导通路触发转移。研究者将乳腺癌小鼠分组进行喂养，结果发现，相较于生理盐水和葡萄糖溶液，果糖溶液喂养的小鼠肿瘤生长显著较快。尤其是KHC-A高表达组，通过果糖喂养后肿瘤生长最快。 文章也对果糖促进肿瘤生长的机制进行了研究和验证，总结为以下模式图，简单来看，右图的细胞有了果糖（Fructose，F）摄入后，细胞内的KHK-A与之结合并被转运至细胞核，介导了乳腺癌细胞的转移。所以，文章认为对于癌症患者，应该限制果糖的摄入，以减少转移的风险。 以上研究均是在最近1年内发表的临床前基础研究，从不同角度揭示出乳腺癌相关辅助用药的肿瘤安全性风险。 当然，所有科学的、确定的观点，还是需要临床大样本的定量研究来盖棺定论，所有的药物，也会根据用量的不同，在有益和有害之间微妙地转换。所以本文，也仅给感兴趣的同行或患者作为参考，有关的研究可能还会继续，我们也会持续关注。 参考文献： [1]Zhang Yujing, Shi Gang, Zhang Hantao, […]
癌症精准治疗时代，比化疗更具靶向性、能进一步提升疗效并减少副作用的靶向治疗，重要性已经深入人心。随之而来的是对应检测手段的普及，基因检测已经逐渐成为了癌症诊断及治疗中的关键性检测手段，与病理检测重要性相当。 大部分患者已经意识到了靶向治疗的优势，但仍有许多患者对基因检测的必要性存在怀疑。 ——有必要花钱做基因检测吗？早期患者需要做基因检测吗？不做基因检测，盲试靶向药可以吗？ JAMA Oncology：二代测序结果分析，患者的临床获益率有多高？ 做了基因检测，有多大的可能性是“白做”？研究者们也非常关注这个问题。一篇近期发表于JAMA Oncology（JAMA肿瘤学）杂志上的文章，分析了超过千例晚期实体瘤患者接受第二代测序（NGS）后的临床获益。 对于晚期实体瘤患者来说，基因检测的临床意义是什么？在NGS检测结果下指导的治疗，对于患者来说有多大的益处？ 01 患者群体 Mi-ONCOSEQ试验共筛选了从2011年5月1日~2018年2月28日期间接受活检的共计1138例晚期实体瘤患者，其中1015例患者成功进行了NGS检测（MET1000队列），123例患者检测未能成功，主要原因包括： ①患者在进行检测前更撤回了同意，或更改了检测中心，或进入了临终关怀； ②肿瘤位置特殊，无法安全取得病灶组织； ③取得病理组织中癌细胞含量不足。 患者的平均年龄为57.5岁，男性538例（53.0%），女性477例（47.0%）；805例（79.3%）患者在入组前接受过全身方案治疗；患者从初次诊断出癌症，到登记入组的平均时间为47个月。 02 突变分级 根据试验设计，患者检测出的分子改变被分为三级（Tier）。 1级改变指已有确切的临床价值的突变，能明确导致癌症风险增加的种系突变，以及能够明确地使患者从FDA已经批准的治疗方案中获益增加或获益减少的分子改变； 2级改变包括了能够从正在研究的、或标签外（off-label）应用的治疗方案中获益的分子改变，以及能够导致患者对某种已经获得FDA批准的治疗方案耐药的分子改变； 3级改变指目前尚无治疗意义的改变。 03 检测结果 根据研究者公布的结果，在成功进行了NGS测序的1015例患者中，共817例患者（80.5%）存在至少1个潜在的、可能指导治疗的1或2级改变。 其中，713例患者（70.2%）的肿瘤存在体细胞分子改变，并且可用于指导靶向治疗或其它方案治疗。 在全部1或2级分子改变中，通过DNA测序鉴定出962份（占总数的94.8%），通过RNA测序鉴定出645份（占总数的63.4%）。 04 治疗结局 在这些有潜在可能接受测序指导的治疗的患者中，共132例患者（16.2%）最终选择在测序结果的指导下接受了治疗。从患者入组到开始接受指导治疗，中位时间为3.8个月。 其中，49例（37.1%）的患者取得了临床获益，其中包括19.7%的超级响应（exceptional response），这些患者接受治疗的效果极好。 基因检测：癌症治疗的“指南针” 逐条分析上述结果我们可以看出，如果患者能够规范地接受基因检测，取得有价值的检测结果的概率其实非常高，并不存在“做了也白做”的担忧。而若是患者能够按照检测结果推荐的方案进行治疗，取得一个较好的治疗结局、甚至是出现超级响应（疗效最好的10%患者）的概率也非常高。 基因检测就像是癌症治疗的“指南针”，凭借着大量临床试验结果数据的支撑，专家们能够有效利用检测结果，为癌症患者指出一条相对更加正确的治疗道路。这样的治疗过程，会远比盲试靶向药物来得顺畅、高效、高质量，患者的生存期也更长。 除了靶向药物，基因检测结果对于化疗的指导意义也至关重要。举个例子，存在ERCC1突变的患者，更容易对铂类化疗耐药；存在RRM1突变的患者，会对吉西他滨治疗耐药；TYMS表达水平更低的患者，对于培美曲塞治疗更加敏感。 在化疗的副作用方面，基因检测的结构也有着非常重要的预测作用。存在UGT1A1突变的患者使用伊立替康治疗，发生中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少以及腹泻等不良反应的概率更高；存在GSTP1突变的患者对于药物的代谢能力可能会较差，对于剂量的耐受能力低，如果按照标准剂量给药，很可能会发生严重的全身性不良反应。 上述仅仅是几个比较典型的例子，但从中我们也可以看出基因检测对于各类肿瘤治疗方案的重要指导意义。 治疗前做一次基因检测，不仅不是许多患者想象中的“白花钱”，反而是医生们在用经验指导患者，用最少的成本、换取最大的益处。
绝大多数中晚期癌症，是不可治愈的疾病，就像慢性高血压、2型糖尿病，即使我们已经有相对可靠的药物，控制这类疾病，但是有一点依然无法避免，那就是需要长期服药。 不过，癌症和高血压、糖尿病等疾病毕竟又截然不同： ○ 部分不幸的病友，经过一段时间的治疗后，疾病控制不住而去世； ○ 少数幸运的病友，经过一段时间的治疗后，有可能实现肿瘤完全消失且维持一段时间。 对于这类少数的幸运儿，药物治疗是否有可能在一个合适的时机，安全地停止下来，从而实现临床治愈，这是近期研究的热门话题。 因为随着靶向药、免疫检查点抑制剂等新药不断出现，中晚期实体瘤患者的生存期不断延长，一直不间断地用药大概率会诱导耐药且“是药三分毒”，而且一直用药大部分病友无法耐受副作用。如何科学合理安全的停药，是众多中晚期病友梦寐以求的话题。 事实上，关于PD-1免疫治疗后实现完全缓解的病友或者用满2年后疾病没有进展的病友，是否可以安全停药，已经有众多的研究，欢迎大家温习：PD-1起效到底何时能停药：老问题，新答案 由于免疫治疗起效后，机体免疫系统会产生免疫记忆效应，因此对于一部分已经实现完全缓解或者用满2年疾病超级稳定的病人，目前部分专家是赞成有条件停药且密切随访的。 争议更大的是靶向药是否可以提前停药，还是必须“药不能停”/“一直吃到死”。 今年5月，《Cancers》杂志公布了一项有趣的回顾性研究的成果。研究者分析了461名BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、接受靶向药治疗（维罗非尼、达拉非尼+曲美替尼等）的患者，其中37人实现了病灶完全消失，幸运儿的比例是8%（不算太低了，双免疫治疗可以让晚期恶性黑色素瘤的完全缓解率提高到10-15%）。 26名患者实现完全缓解后再继续巩固一段时间后停药，11人一直吃药。中位随访19个月后（最长的病人是70个月）： ● 11个一直吃药的病人全部维持完全缓解的状态、没有人出现疾病复发转移； ● 26个提前停药的病人，只有4个病人依然维持完全缓解的状态，其他病人均出现了疾病复发转移。 那些提前停药、结果一段时间后出现肿瘤反弹的病人，再次用回原来的靶向药，60%的病人药物再次起效。 上述研究给我们启示： 【1】对于绝大多数病人，靶向治疗后实现肿瘤完全缓解，并不代表身体里真的已经毫无癌细胞，只是目前的医学手段有限、目前的影像学技术依然灵敏度有限，没有发现隐藏的、很小很少的癌细胞罢了。如果贸然停药，大部分病人在一段时间后依然会出现疾病反弹。 【2】靶向治疗后实现肿瘤完全缓解的病人中，的确有一部分病人，尽管比例并不高，停药后或许是可以长期维持的。 那么，如果将这些极端幸运儿挑选出来，让这些病人实现安全、可靠的提前停药呢？ 近期一个意大利的专家团队，给出了一个可能的解决方案：检测血液中肿瘤DNA（也就是ctDNA）。他们观察了24名服用靶向药接近5年，肿瘤实现完全缓解或者残留病灶很小且一直保持稳定，从而提前停药的晚期恶性黑色素瘤患者。停药后，中位随访了37.8个月（随访时间最短也有33.7个月，最长的41.9个月），结果发现：停药后，1年的无疾病进展生存率是70.8%，2年的无疾病进展生存率是58.3%。 同时他们发现： ● 那些在停药时，外周血中已经检测不到肿瘤DNA的病人，停药后绝大多数可以长期维持； ● 而那些停药时，外周血中依然有相当浓度的肿瘤DNA的病人，停药后大多数很快反弹——更重要的是，6名影像学判断肿瘤已经完全消失且外周血中检测不到肿瘤DNA的病人，截至目前，无1例停药后出现疾病反弹。 综上所述，对于长期接受靶向治疗，疗效达到了完全缓解，而且通过外周血ctDNA检测无法发现肿瘤DNA的病人，或许可以酌情考虑提前停药，定期复查的策略。 参考文献： [1]. LorenzaDi Guardo , Giovanni Randon, Francesca Corti, et al. Liquid biopsy andradiological response predict outcomes following discontinuation of targetedtherapy in patients with BRAF mutated […]
放眼全球，癌症无疑是威胁人类健康的头号公敌！庆幸的是，靶向和免疫治疗使癌症逐步成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期癌症患者的生存时间。 更重要的是，近两年国内外的新药研发快马加鞭，2021年截止8月20日，美国FDA和中国NMPA获批上市的抗癌新药多达60余种，众多癌症打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，又有很多幸运的病友们等来了新的希望和治疗选择。 本文参照美国FDA官网及美国国家癌症研究院的药品获批信息，为大家整理更新所有癌症获批的靶向药物，近期新药更新的频率让人应接不暇，我们特别奉上增加了近两年备受关注的免疫药物用药信息（PD-1,CAR-T）的药品目录供大家参考，希望病友们坚定信心战胜癌症！ ！ 01 肺癌 02 小细胞肺癌 03 乳腺癌 04 结直肠癌 05 胃癌 06 胃肠间质瘤 07 胆管癌 08 食管癌 09 胰腺癌 10 肝癌 11 原发性腹膜癌 12 神经内分泌癌 13 前列腺癌 14 膀胱癌 15 肾 癌 16 宫颈癌 17 输卵管癌 18 卵巢癌 19 子宫内膜癌 20 黑色素瘤 21 默克尔细胞癌 22 基底细胞癌 23 甲状腺癌 24 头颈部肿瘤 […]
多靶点齐上阵，新药不断，大放异彩！ 万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）将在9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。近日，WCLC公布了会议日程及多项摘要，多项大型的肺癌研究结果将公布结果。对此，医学界肿瘤频道整理了口头报道（OA）、迷你口头报道（MA）、特设海报（FP）及全体会议（PL）等内容中靶向治疗的部分，以飨读者。 解三代EGFR-TKI耐药之急， 这些联合治疗策略憋大招 APG-1252联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者的Ⅰb期研究（摘要号：MA02.06） 第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗，尽管几乎不可避免地会产生耐药性。APG-1252是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，在EGFR突变阳性NSCLC的临床前模型中与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用。 本次大会公布了APG-1252联合奥希替尼治疗既往对三代EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的药代动力学、疗效与安全性。 在该单臂研究中，33名患者接受了APG-1252加奥希替尼治疗。中位年龄为56岁，55%的患者为女性，85%的患者接受≥2线全身治疗。治疗相关的不良事件（TRAEs）包括天冬氨酸转氨酶（AST）升高（57.6%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（51.5%）、血小板减少（36.4%）、淀粉酶升高（27.3%）、血肌酐升高（24.2%）、白细胞减少（21.2%）、贫血(18.2%）或皮疹（12.1%）。 在APG-1252 160 mg组中未观察到3级AST和ALT升高或血小板减少症。观察到1例剂量限制性4级血小板减少症。在20名可评估疗效的患者中，总共观察到3名部分反应（PR），其中包括2名EGFR T790M突变的奥希替尼耐药NSCLC患者。 这项研究表明，该组合疗法在表现出一定疗效，未来仍需进一步研究来证实其疗效与安全性。 T-DM1联合奥希替尼治疗HER2阳性的耐药患者首个研究公布（摘要号：MA02.07） 研究人员评估了曲妥珠单抗（T-DM1）联合奥希替尼治疗奥希替尼一线治疗进展后HER2过表达和/或扩增的患者的疗效和毒性，本次大会将报告该研究的中期分析。 这项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究共纳入27名患者，患者每3周接受一次T-DM1 3.6 mg/kg静脉输注及80 mg奥希替尼一天一次（QD）治疗。对于第一代或第二代EGFR-TKI进展的患者，开始进行奥希替尼单药治疗，并在奥希替尼进展时加入T-DM1。主要终点是评估12周后的客观缓解率（ORR）并评估联合治疗的安全性。 研究结果表明，治疗6周后的ORR和疾病控制率（DCR）分别为0%和63%（16/24）；治疗12周后的ORR和DCR分别为13%（3/23）和43%（10/23）。在HER2 IHC2+和3+人群中，DCR分别为36%和55%。中位无进展生存期（PFS）为2.8个月（95%CI：2.3-3.3），中位疾病控制持续时间为20周（范围4-47周）。29%/21%的患者发生了2/3级不良事件，没有4级和5级TRAEs。 “钻石突变”有何招？ 三代ALK-TKI国人数据更新 三代ALK-TKI劳拉替尼用于既往接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC：中国Ⅱ期研究主要疗效和安全性数据更新（摘要号：P45.08） 这项正在进行的、开放标签的Ⅱ期研究在中国招募了109例ALK阳性的局部晚期/转移性NSCLC患者，队列1（n＝67）患者仅接受二代ALK-TKI克唑替尼治疗，队列2（n＝42）患者在接受除克唑替尼以外的另一种ALK-TKI治疗后疾病进展或既往未接受过克唑替尼治疗。所有患者在连续3周的周期内接受劳拉替尼100 mg QD。 研究结果显示，队列1中独立中心评审（ICR）评估的ORR为70.1%（95％CI：57.7–80.7），队列2为47.6%（95％CI：32.0–63.6）。队列1和队列2的IC-ORR分别为80.6%和47.6%。队列1中ICR评估的中位DoR未达到，队列2中为11.2个月。队列1和队列2 ICR评估的中位PFS分别为未达到和5.6个月。队列1的中位治疗持续时间为11.4个月，队列2为8.4个月。队列1中的36名（53.7%）患者和队列2中的17名（40.5%）患者发生了3-4级TRAE；每个队列中分别有4名（6.0%）和5名（11.6%）患者发生了严重的TRAE，两组均未报告5级TRAE。 两组患者其他数据 这项研究表明，劳拉替尼在既往接受过治疗的ALK阳性NSCLC（包括中枢神经系统转移）的中国患者中显示出强大的临床疗效，且安全性数据与之前的发现一致。 RET、MET、20 ins难治靶点齐上阵， 多款靶向药各显神通 国内首款RET抑制剂普拉替尼在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性（摘要号：MA02.02） 普拉替尼作为一种高选择性RET抑制剂，已在国内外获批上市，在去年WCLC大会上已经公布过其后线治疗中国RET融合NSCLC患者的结果，本次大会将更新数据并公布初治患者的结果。 截至2021年4月12日，68名中国RET融合阳性NSCLC患者（37名之前接受过铂类化疗；31名未接受过全身治疗）接受了普拉替尼治疗。无论先前的治疗如何，普拉替尼在中国RET融合阳性NSCLC患者中均显示出较高的ORR。所有接受至少1剂普拉替尼治疗的患者均被纳入安全性分析（n=68）。最常报告的TRAEs包括AST升高（80.9%）、中性粒细胞计数降低（79.4%）、贫血（67.6%）、白细胞计数降低（60.3%）和ALT增加（57.4%）。10.3%的患者因TRAEs停用普拉替尼。 研究疗效数据 这项研究表明，普拉替尼是一种有前景的靶向药，无论患者先前的治疗如何，在RET融合阳性NSCLC中国患者中都具有快速和深入的临床活性。为中国RET融合阳性晚期NSCLC患者提供了一种变革性药物。 LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的有效性和安全性：一项Ⅱ期试验（摘要号：MA02.01） 本次大会将公布第一项LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性的研究。 截至2021年3月25日，共招募了77名RET融合阳性的晚期实体瘤（包括47名RET融合阳性NSCLC）的中国患者，其中26人被纳入主要分析组（PAS）。在PAS中，中位随访9.7个月后，IRC评估的ORR为69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者的ORR达到87.5%，经治患者为61.1%。DoR未达到，9个月的DoR率为93.8%。在所有可评估疗效的NSCLC患者中（n=45），中位ORR为66.7%（95%CI：51.0-80.0）。在5例具有基线可测量CNS转移病灶的患者中，颅内ORR达80％，并且缓解状态在9个月时仍然持续。最常见的≥3级TRAE是高血压（19.5%）、AST升高（15.6%）和ALT增加（15.6%）。大多数TRAE为1级或2级。 研究数据 该研究表明，LOXO-292在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中具有强大而持久的抗肿瘤活性，并且耐受性良好。 双抗Amivantamab治疗MET 14外显子跳跃突变，首个初步研究结果公布（摘要号：OA15.03） 截至2021年3月29日，16名MET 14外显子跳跃突变的NSCLC已接受了Amivantamab治疗，既往治疗中位数为2，包括先前使用克唑替尼（n=3）和capmatinib（n=1）治疗、tepotinib（n=2）和抗MET抗体（n=1）。在9名可评估反应的患者中，均观察到了抗肿瘤活性，其中4名已确认PR，包括先前接受过抗MET治疗的患者。达PR的4名患者仍有3名正持续接受治疗，1名在12个月后停止治疗。 9名可评估反应的患者数据 […]
根据国际癌症研究机构（IARC）数据，肺癌是导致癌症死亡的首要原因。随着靶向治疗和免疫治疗的发展，在过去十年中，非小细胞肺癌（NSCLC，占所有肺癌的85%）的治疗模式发生了巨大变化，NSCLC死亡率正在以每年2%以上的速度下降。但耐药、进展仍是挑战之一。 日前，耶鲁大学癌症中心（Yale Cancer Center）研究团队在《自然-医学》发表观点文章，梳理了可能引领未来十年诊疗方式的NSCLC个体化治疗进展，其中强调，新辅助和维持联合治疗，在潜在治愈早期NSCLC方面将发挥重要作用。我们跟随这篇文章盘点相关诊疗进展、展望治愈前景。 截图来源：Nature Medicine 论文指出，肺癌治疗中始终有一个策略：在早期、可能治愈的情况下使用最有效的疗法。 文章首先回顾了辅助放化疗的应用。NSCLC的辅助化疗时代始于十多年前。一项汇总分析证实，手术后以顺铂为基础的化疗显著提高了NSCLC患者的生存率，尤其是对于II期和III期可手术的NSCLC患者而言。目前辅助放疗的作用则仍有争议。2020年ESMO大会上，LungART随机研究初步结果公布，在III期（淋巴结阳性）NSCLC患者完全手术切除和辅助/新辅助化疗后，适形放疗对无病生存（DFS）的改善并不显著。不过，耶鲁癌症中心学者指出，对LungART的阴性结果需要谨慎看待，这项研究在2007-2018年期间开展，而这十年间NSCLC的治疗取得了重大进展。 如今，越来越多研究证据也表明，将靶向治疗和免疫治疗用于辅助或新辅助治疗具有显著的益处。 靶向药物用于辅助治疗 对于EGFR突变阳性肺癌，靶向辅助治疗的价值已经得到多项研究支持。 由吴一龙教授领衔的ADJUVANT-CTONG1104研究表明，在完全切除的II-IIIA期（N1-N2）NSCLC患者中，与标准辅助化疗相比，辅助吉非替尼（gefitinib）治疗显著延长无病生存期，尽管未转化成明显的总生存期差异，但研究团队在论文中指出靶向辅助治疗后再进行后续靶向治疗有望带来更长的总生存期，而这项研究中，限于药物可及性，不少患者复发后未再接受靶向治疗。 ADAURA研究有力表明了奥希替尼（osimertinib）为早期不同阶段（IB-IIIA）的EGFR突变NSCLC患者都带来显著获益，而且同时有效降低局部和远端复发风险。与接受安慰剂的患者相比，术后接受奥希替尼治疗的患者疾病复发或死亡风险降低约80%，特别是术后24个月时，奥希替尼组89%患者仍无癌生存，相比之下安慰剂组仅52%。尽管目前尚无长期生存数据，但初步结果支持靶向辅助治疗成为EGFR突变肺癌患者的治疗选择。 图片来源：123RF 有初步研究提示，由于病理学和基因组特征更具侵袭性，KRAS G12C突变与I-III期NSCLC完全切除后无病生存期更差相关。但总体而言，EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗数据开了个好头，我们期待其他突变NSCLC患者靶向辅助治疗的进展，包括ALK、BRAF V600、ROS-1和KRAS G12C突变等靶点。 免疫疗法用于更早期NSCLC 在耶鲁癌症中心的几位学者眼中，过去十年来早期NSCLC管理的最重要进展，当属免疫检查点抑制剂的应用。 PACIFIC试验结果显示，在同步放化疗后没有疾病进展的局部晚期（III期）、不可切除的NSCLC患者中，加用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）显著延长了无进展生存期和总生存期。度伐利尤单抗组和安慰剂组的初步5年生存率分别为42.9%和33.4%。 今年，IMpower 010 研究显示，II-IIIA期NSCLC患者手术和化疗后，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗显著改善了无病生存期，进一步支持了检查点抑制剂用于早期NSCLC。 图片来源：123RF 免疫检查点抑制剂在术前治疗的应用也初步展现希望。在一项小型试点（pilot）试验中，针对可切除的早期NSCLC，术前纳武利尤单抗（nivolumab）让45%患者达到了主要病理缓解，且肿瘤突变负荷（TMB）可预测疗效，提示肿瘤基因组特征在早期免疫治疗中有潜在指导作用。 不同于辅助治疗时肿瘤组织已经被切除或放疗消除（从而限制了对肿瘤抗原的获取），免疫检查点抑制剂用于新辅助治疗的潜在优势是，可以使T细胞和B细胞获得完整的肿瘤抗原库。3期随机试验CheckMate–816支持了这一假设，在可切除的IB-IIIA期NSCLC患者中，3个周期的纳武利尤单抗加化疗用于新辅助治疗，显著改善了病理完全缓解（24% vs 仅新辅助化疗2.2%）。 目前，还有不少2期试验正在探索新辅助免疫治疗方案用于NSCLC的早期干预。现有证据支持免疫疗法联合化疗来改善长期结局，包括为部分早期NSCLC患者带来治愈希望。 肺癌研究的下一个目标：治愈 文章指出，为了实现治愈的目标，肺癌研究领域接下来应进一步探索各种组合疗法。 针对TMB高或携带其他生物标志物的肿瘤，探索新辅助免疫疗法联合化疗与手术和/或放疗相结合； 针对致癌基因驱动的肿瘤（携带EGFR、ALK和ROS-1突变且TMB相对较低），探索新辅助/辅助靶向治疗。 针对KRAS G12C突变NSCLC，免疫检查点抑制剂和 KRAS-G12C抑制剂的组合应用可能会在早期疾病中带来更好的结局，特别是我们已经观察到针对第一代突变选择性 KRAS-G12C 抑制剂的多种耐药机制正在出现。 另一方面，我们需要更精准、在影像检查可以发现之前就早期监测到复发： 我们需要了解在新辅助治疗后，病理完全缓解、分子阴性（血浆中检测不到循环肿瘤DNA[ctDNA]）等指标与总生存等长期结局的相关性。 在M0疾病（检测到ctDNA但没有影像学检测的复发）的前瞻性临床试验中，对所有样本进行全面的基因组分析，对于识别分子特征以预测早期复发至关重要。 图片来源：123RF 目前，约50%的早期NSCLC患者生存期不足5年，这意味着，这部分患者的治疗还有很大的改善空间。多种靶向治疗和免疫治疗药物已用于晚期肺癌的治疗，非转移性NSCLC选择则相对有限。期待随着更多证据积累，更多创新疗法的应用向疾病早期阶段转移，让患者在早期就赢得更多的治愈机会。 研究通讯作者，耶鲁癌症中心Chris Boshoff博士表示，“使用合理的联合疗法来应对早期疾病、最大限度地根除肿瘤，可能会对NSCLC长期结局产生最大影响。”
尽管结直肠癌的治疗水平在不断提高，仍然有相当一部分术后出现转移的晚期患者，或者初诊时已经存在转移的患者，绝大多数累及肝、肺、腹膜和远处淋巴结。除了化疗之外，对于转移性结直肠癌还有不同的靶向治疗，本文主要介绍2020年NCCN指南中所推荐的比较权威的靶向药物以及应用指征。 注：靶向和免疫治疗针对的主要是不可切除的转移性肠癌，对于初始可切除或潜在可切除的肠癌肝肺转移，通常需要仔细讨论后决定，有些情况用了靶向治疗反而不好。此外，本文没有写最常用的和化疗联合的靶向药物：贝伐珠单抗（安维汀）和西妥昔单抗（爱必妥），因为这些都是基础常识。但再强调一遍，对于不可切除的转移性结直肠癌，贝伐珠单抗不需要任何靶点就可以使用，而西妥昔单抗建议用于左半结肠、RAS/BRAF野生型的患者，同时尽量不用于HER-2扩增的患者，并且建议不要与XELOX联合使用（因为COIN研究发现这种联合方式效果较差）。 我们先来看一张图，图片来自于2020年第4版NCCN结肠癌指南（直肠癌基本相同）。 1.Pembrolizumab就是Keytruda，帕博利珠单抗，商品名:可瑞达，是一种PD-1抑制剂，常说的K药。NCCN指南建议仅用于dMMR/ MSI-H患者。 解读：很多患者家属问我TMB升高和PD-L1升高是否可以在转移性肠癌使用，答案是不建议，因为这两个指标升高确实在部分肿瘤比如肺癌提示对免疫治疗效果较好。但是，肠癌中这些指标的表达和疗效无关，没有充足的证据，因此NCCN只推荐帕博利珠单抗用于dMMR/ MSI-H患者。 2.Nivolumab就是纳武单抗，另一种PD-1抑制剂，常说的O药，道理同上。 3.Nivolumab+ipilimumab，纳武单抗联合伊匹单抗，这是PD-1抑制剂加CTLA-4抑制剂，属于双通路的免疫联合治疗，也仅用于dMMR/ MSI-H患者。 4.Trastuzumab+pertuzumab:这是抗HER-2的双靶向联合，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，是针对HER-2扩增同时RAS及BRAF野生型的结直肠癌患者。 5.Trastuzumab+lapatinib：另一种抗HER-2的双靶向联合，曲妥珠单抗联合拉帕替尼，也是针对HER-2扩增同时RAS及BRAF野生型的结直肠癌患者。 6.Encorafenib+cetuximab：是一种新型的BRAF抑制剂联合西妥昔单抗，针对BRAF V600E突变的患者。 解读：Encorafenib很昂贵，国内尚未上市。 7.Encorafenib+panitumumab：道理同上。一种新的BRAF抑制剂联合帕尼单抗，针对BRAF V600E突变的患者。 解读：帕尼单抗和西妥昔单抗其实可以理解为同种药物，西妥昔单抗是人属嵌合的针对EGFR的单克隆抗体，帕尼单抗是全人源化的单克隆抗体，过敏等副反应略低，但国内也没有。 8.Larotrectinib和Entrectinib，拉罗替尼和恩曲替尼，针对的是NTRK基因融合阳性的患者。 解读：NTRK基因融合在肠癌的比例极低，这两种药物价格也很昂贵，临床使用极少。另外，所有的晚期肿瘤，只要携带NTRK基因融合阳性，该两种药物都可能有效。 最后，提醒大家几句： 不要对靶向治疗太过于迷信，上述所有的靶向、免疫治疗和联合治疗也并非万能，通常只有30-60%的有效率，仍然是几乎无法治愈，且花费比较昂贵，需要慎重决定，尽量别人财两空。 另外，PD-1抑制剂是好药，但不能随意在结直肠癌滥用，除了dMMR的转移性肠癌，别的类型肠癌几乎无效。 当然，除了上述之外，还有很多很多的新进展，比如结直肠癌HER-2扩增患者的靶向治疗中，突卡替尼和DS8201都展现出相当不错的疗效，甚至优于标准治疗。没有列入的原因经常是数据还不够充分和指南纳入有时滞后。基本国内也没有这些新进展的药物。以及经济条件较好，可以做NGS测序寻找潜在靶点，可能找到合适的靶向药物以进一步延长患者生存。
文章来源：国际肝胆资讯 联合治疗在肝癌治疗中的研究越来越广泛，但大多都集中于免疫联合靶向治疗。作为首个肝癌领域的双免联合方案，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）已获批用于二线治疗。近日，JCO杂志发表了一篇文献，评估了不同剂量度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。 晚期肝癌中位总生存达18.7个月，一线临床开展中 从分子机制上分析，双免联合治疗相得益彰，相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。而“O+Y”联合治疗肝癌适应症的获批也证明了这一疗法的可行性。 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组： T300+D组：患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W] T75+D组：患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W] 单药D组：患者使用1500 mg（Q4W) 单药T组：患者使用750 mg（Q4W) 该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）显示： mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR：24% vs 10.6% vs 7.2% vs 9.5% DCR：45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3% mPFS：2.17 vs […]
文章来源：国际肝胆资讯 虽然目前，在肝癌的一线治疗中，已有多款联合方案获批。越来越多治疗方案的出现也使得根据患者的情况为治疗选择提供个体化方案成为可能，从而使生存获益最大化，并使导致治疗不耐受和中断的潜在不良事件(AEs)最小化。尽管联合治疗存在优势，但基于较高的经济负担以及对患者身体状况的限制，索拉非尼和仑伐替尼仍将作为一线方案在相当比例的患者中使用。既往，对于免疫治疗对患者疗效的预测指标进行了多项研究，但对于靶向治疗疗效的预测指标暂未有太多研究。 治疗后期出现腹泻的肝癌患者总生存超2年，显著优于早期腹泻或未腹泻患者 在一项回顾性研究中，研究人员通过时间依赖的统计分析评估了腹泻的发生及其发病时间与患者生存的关系，以确定这一不良反应是否有助于在治疗时预测预后。 344名患者接受索拉非尼治疗，中位随访12.3个月，中位治疗5.6个月，总生存期(OS) 13.6个月。研究分析了两个主要的时间因变量，第一个是早期腹泻的发生情况(是/否)，定义为在治疗的前60天内出现腹泻并需要调整剂量的患者(E型腹泻)。第二个是三个分组：E型腹泻、治疗60天后出现腹泻的患者(L型腹泻)和从未出现腹泻的患者，分析腹泻出现的时间是否与总生存相关。 首次腹泻发病的中位时间为84天(IQR 26-158)。22例(6.4%)发生E型腹泻；30例(8.4%)发生L型腹泻；292例患者在随访期间从未出现腹泻。研究人员发现发生E型腹泻或L型腹泻的患者之间在基线特征或索拉非尼初始剂量方面没有差异。然而，E型腹泻组患者前60天的停药率较高。 与从未发生腹泻的患者相比，发生E型腹泻的患者预后更差，其HR值为1.84 (95%CI 1.15-2.95)，而发生L型腹泻的患者的HR值为0.66 (95%CI 0.42-1.03)。 在E型腹泻、L型腹泻和从不腹泻的患者中，OS显著不同(p < 0.0001)。中位总生存期分别为6.8个月(95%CI 3.3-11.2)、26.7个月(95%CI 17.5-37.9)和13.3个月(95%CI 11.7-14.7)。 22例出现早期腹泻的患者中有14例在出现腹泻时没有出现肿瘤的放射学进展。而8例出现影像学进展的患者的进展模式为原有肝内病变(IHG)、原有肝外病变(EHG)、新的肝内病变(NIH)和新的肝外病变(NEH)，每一种类型2例。发生腹泻时，影像学进展的患者的中位OS为3.7个月(95%CI 2.7-9.3)，而未发生影像学进展的患者的中位OS为8.1个月(95%CI 3.3-17.2)。 之前的研究表明，在不良反应中出现腹泻的患者有更好的生存率，但在这些研究中没有对不良反应的出现时间进行控制。本研究结果显示，与未发生腹泻的患者相比，使用索拉非尼后出现早期腹泻与生存率降低相关。因此，及时识别这些患者可能有助于更早地接受二线治疗。 皮肤不良反应的出现与否也会影响整体生存 除了腹泻外，既往也有一项大规模的荟萃分析评估了皮肤不良反应与肝癌患者长期生存之间的关系。这项荟萃分析纳入了13项回顾性研究和前瞻性研究，共纳入了2035例肝癌患者，其中BCLC C期占73.2%。所有患者都接受索拉非尼单药治疗。 皮肤不良事件主要类型为手足皮肤反应(47.7%)，其他皮肤不良事件占31.7%。单因素分析和多因素分析，均显示皮肤不良反应与更长的生存期存在统计学上的显著关联。与未发生皮肤不良反应患者相比，出现皮肤不良反应患者的死亡风险显著下降。单因素分析的合并风险比为0.44 (95% CI: 0.35‐0.55)，多因素分析的合并风险比为 0.49 (95% CI; 0.38‐0.61)。 除此之外，研究显示：出现皮肤性不良反应与索拉非尼治疗后出现完全缓解相关，即使其中25%的患者在达到完全缓解后根据患者的决定中断治疗，或仍以减少的剂量治疗，其中位OS达到85.8个月(95% CI: 67.8‐103.8)。 可以看出，患者在接受索拉非尼治疗后，出现皮肤不良反应和腹泻（尤其是治疗60天后出现）则预示着患者有更好的预后即更长的生存。除此之外，可能还有更多的症状或体征可预测索拉非尼治疗的预后，我们也期待能有更多的研究来发现。 参考文献： 1、Early diarrhoea under […]
文章来源：基因药物汇 非小细胞肺癌是除小细胞型以外的肺癌亚型的统称，约占所有肺癌患者的85%左右。同时非小细胞肺癌也是靶向治疗发展最迅速的领域之一，指南推荐患者需检测靶点数量多达12种。 但靶向治疗的发展仍未能完全跟上患者的需求，仍有很大一部分患者即使检测到了驱动基因突变，也没有获批的靶向治疗药物可选择。 好在，随着靶向药物研究的发展，越来越多的突变亚型患者等到了新药。 HER2：历时九年，从13%到62%的跨越 在非小细胞肺癌中，HER2基因突变主要分为基因扩增和突变两种类型，均可导致HER2异常激活。其中HER2基因突变的检出率约为1%~2%，HER2过表达的检出率约为2%~4%。 由于HER2与EGFR（HER1）同属于HER家族，因此一部分具有泛HER抑制效果的EGFR抑制剂同样可以作用于这一靶点。自2012年的阿法替尼开始，临床上对于HER2阳性非小细胞肺癌的治疗方案研究从未间断，但疗效并不能满足期望。 拓展阅读：七款药物、历时九年，从13%到62%的飞跃！HER2非小细胞肺癌靶向治疗缓解率提升四倍！ 从阿法替尼的13%、达克替尼的12%，到近期公开了疗效数据的ADC药物Enhertu的缓解率61.9%、中位无进展生存期14个月，这类肺癌患者的治疗现状终于有了长足的进展。 图左：阿法替尼治疗，整体缓解率13%，中位治疗持续时间3个月； 图右：达克替尼治疗，整体缓解率12%/0。 波齐替尼治疗，整体缓解率25%，中位无进展生存期5.5个月。 他索替尼（Tarloxotinib）治疗，整体缓解率22%。 T-DM1治疗，整体缓解率44%，中位无进展生存期5个月。 Enhertu治疗，整体缓解率61.9%（HER2突变）/24.5%（HER2过表达），中位无进展生存期14个月（HER2突变）/5.4个月（HER2过表达）。 KRAS：曾经“不可成药”，终于迎来“克星” RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，最常见的亚型为KRAS突变。但不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。 从研究者的角度来说，这类靶向药物的研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于RAS一度被视为“不可成药”的靶点；从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于各类现有方案均不敏感，患者生存期难以保障。 直接作用于KRAS的药物进展较慢，因此研究者将目光放在了KRAS所涉及的通路的上游及下游。 PLK1抑制剂Onvansertib（PCM-075）已经在结直肠癌的治疗中展现出了一些效果，MEK抑制剂曲美替尼联合多西他治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者整体缓解率33%。此外KRAS突变的患者对于免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）的响应率较高，缺乏治疗手段的患者也可以考虑接受免疫治疗。 拓展阅读：与近三分之一的人类癌症有关！曾经“不可成药”的突变，终于迎来了大批“克星”！ 就在近期，几款KRAS抑制剂的研究终于有了全新的进展，曾经“不可成药”的靶点终于迎来“克星”。 在CodeBreaK100试验中，Sotorasib（AMG-510）治疗的整体缓解率为37.1%，疾病控制率80.6%，中位治疗时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。 在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib（MRTX849）治疗的整体缓解率45%，疾病控制率96%，中位治疗时间8.2个月。 EGFR ex20ins：新药打破长期难治“困境” EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。 但即便如此，仍有一部分EGFR突变亚型的患者，对于各类现有的EGFR抑制剂均不敏感。EGFR外显子20插入突变（ex20ins），正是可能导致这一困境的原发突变之一。 拓展阅读：打破短生存期“魔咒”，生存期延长两倍！EGFR难治亚型肺癌患者即将迎来新药！ EGFR ex20ins患者生存期究竟如何？许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。 奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。 但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。 Mobocertinib（TAK-788）治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。 Amivantamab（JNJ-6372）治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。 Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间6.5个月。 3.49年 vs 2.08年：靶向治疗，改写患者生存期的关键 一项针对不同类型癌症患者的统计结果显示，存在驱动基因突变且接受了靶向治疗的患者，中位总生存期为3.49个月；存在驱动基因突变且未接受靶向治疗的患者，中位总生存期为2.38年；不存在驱动基因突变的患者，中位总生存期为2.08年。 我们经常将靶向治疗药物称作癌症患者治疗中的“特效药”正是因为此。这一年的期望生存期差距，对于无靶向治疗药物可用的患者来说犹如天堑。而靶向治疗药物所做的事情，就是让“天堑”变“通途”。 我们衷心希望每位患者都能找到适合自己的“特效药”，收获“长生”。
文章来源：基因药物汇 为了规范癌症的治疗，各国的权威癌症学会都会根据本国的药物上市情况以及技术发展情况，发布权威的癌症诊疗指南，协助癌症专科医生的工作。这些指南主要按癌种撰写，内容翔实，薄则数十页、厚则上百页，基础扎实的专业医生看得懂，癌症患者们却被挡在了高高的门槛之外。 但癌症患者也有了解自身疾病、知悉治疗方案的迫切需求。为此，基因药物汇对主要的癌症指南及相关知识进行了系统化梳理，打破知识的壁垒，以科普的语言，带大家共同学习癌症指南中的知识。 对于非小细胞肺癌患者，尤其是晚期及转移性的非小细胞肺癌来说，能否用上靶向药，几乎成为了治疗难度低或高的分界线。 而靶向治疗药物同样也是当前非小细胞肺癌新药研发最重要的方向之一。随着研究的发展，越来越多的亚型被纳入靶向治疗的适应症当中，患者的生存期明显延长。 01 非小细胞肺癌患者应该重视哪些靶点？ 简单来说，受到CSCO指南重点关注的靶点包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、HER2、RET、MET、NTRK，以及免疫治疗的标志物PD-L1和TMB。而CSCO指南中提及的推荐检测方案，除了常规的第一代检测以外，还包括二代测序技术（NGS）以及主要用于难以获得病灶组织的患者的cf/ctDNA技术。 在这些推荐检测的靶点当中，有一部分靶点已经有了上市药物，一部分靶点对应的靶向治疗药物仍处于临床试验阶段。因此，参与临床试验同样也是受到指南认可的、适合特定患者选择的寻求治疗的手段。 02 驱动基因阳性的患者，应该如何选择治疗方案？ 不可手术，且无法使用放疗方案的Ⅲ期非小细胞肺癌患者（Ⅱ级推荐中靶向治疗方案推荐），以及Ⅳ期驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，CSCO指南推荐的靶向治疗方案主要包括： EGFR ALK ROS1 BRAF V600E 03 无驱动基因、非鳞非小细胞肺癌患者应该如何选择治疗方案？ 04 无驱动基因、鳞癌患者应该如何选择治疗方案？ 05 还有哪些值得重视的靶点？ 除了上述已经被写入CSCO指南的靶点及药物以外，还有部分靶点，在非小细胞肺癌的治疗中同样发挥着至关重要的作用。 RET RET抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普雷西替尼（Pralsetinib）已经获得了FDA的批准，其中普雷西替尼更是已经在国内上市，获批了二线治疗适应症。上市药物已经获得了NCCN指南的推荐，相信很快CSCO指南也会及时更新。 MET ex14跳跃突变 目前已经在世界任何国家上市的MET抑制剂共三款，分别是特普替尼（Tepmetko，Tepotinib）、卡马替尼（Tabrecta®，Capmatinib）以及在中国获批上市的沃利替尼（Volitinib，Savolitinib）。上市药物已经获得了NCCN指南的推荐，相信很快CSCO指南也会及时更新。 KRAS G12C KRAS是非小细胞肺癌非常常见的突变类型，目前世界上首款获批的KRAS G12C抑制剂为Sotorasib（AMG-510），被誉为又一款革命性的抗癌新药。目前这款药物尚未进入中国，但许多同类药物的临床试验已经在国内开展。 NTRK NTRK抑制剂治疗非小细胞肺癌的疗效，也在多项临床试验中得到了证实。最新的NCCN指南已经将这类药物写入推荐当中，相信待药物获批后，CSCO指南也会及时更新。
文章来源：114肿瘤医讯 靶向治疗的出现改变了癌症治疗的格局，经过广泛的临床实践，成为目前多癌种的主流治疗方案。 然而，RAS和P53这两个几乎存在于所有癌症中的靶点，在被发现的几十年间里，始终处于“空有靶点，无药可用”的治疗局面。 不过近期，这些曾被认为是“无药可用”的靶点，终于迎来了曙光！ “无药可救”的突变靶点有救了 2021年5月，约翰·霍普金斯大学Bert Vogelstein教授团队在《科学》及子刊《科学·免疫学》上发布的最新研究成果显示：新型抗体可成功靶向RAS和P53突变。 来源：Science官网 研究发现：当RAS和P53发生突变后，它们的突变基因蛋白会被水解产生肽，这些肽段可以和人类白细胞抗原（HLA）蛋白形成复合物（pHLA），然后被呈递在细胞表面，成为T细胞受体（TCR）可识别的新抗原。 意识到这一点后，研究团队花费了5年多的时间，找出了一种名叫“Diabody”的新型双特异性抗体，它能够与癌细胞结合但不与健康细胞结合； 将Diabody作用于RAS-HLA复合体或P53-HLA复合体能够显著抑制肿瘤的生长，完美的实现了真正的精准打击。 双特异性抗体作用原理示意图 双特异性抗体疗法打破了RAS和P53靶点“不可成药”的魔咒。 新型双特异性抗体能够识别并杀伤携带RAS基因突变或者P53基因突变的肿瘤细胞，这为RAS和P53甚至更多不可成药的靶点带来了成药的可能，让更多因为缺乏有效基因突变的肿瘤患者在困难中看到了希望。 不可成药“魔咒”背后的机制 RAS突变：近半数患者常见突变 RAS（KRAS、HRAS、NRAS）是癌症中最常见的突变基因家族，尤其是KRAS。目前，已知的三大致命癌症——胰腺癌、结直肠癌以及肺癌中都存在KRAS突变。 其中，癌中之王胰腺癌携带的KRAS突变比例相对较高，约有97.7%，而结直肠癌和肺癌中KRAS突变的携带率也分别达到了44.7%和30.9%。 然而面对如此凶险的突变基因，几十年以来却一直都没有看到有效的靶向药，原因在于：RAS基因编码的蛋白表面光滑，缺乏理想的与小分子药物结合的“接口”，难以设计高亲和力变构抑制剂。 P53突变：超50%患者常见突变 P53的前身其实是一种抑癌基因，它能够调控细胞周期、帮助细胞DNA损伤修复、抑制肿瘤生长，可以说是名副其实的“抗癌卫士”。 当P53这个抑癌功能丧失后，会表现出了截然相反的功能，它不再是抑癌“明星”，而是促癌“恶魔”。 目前，超过50%的癌症伴有P53基因的突变 ，突变的P53让肿瘤更容易发生，也让肿瘤变得更加难治。 比如存在携带P53突变的急性髓系白血病（AML）患者往往治疗效果比较差，尤其是P53双等位基因都突变和核型复杂的患者，预后更差。 KRAS突变：最难治靶点新突破 AMG-510：全球首个KRAS药物 AMG510（Sotorasib，商品名：Lumakras）是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的治疗药物，具有很高的选择性，能与蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。 AMG510作用机制 根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据显示（II期）：携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位反应持续时间为10个月。 […]
文章来源：国际细胞临床与研究 对于无法手术的晚期肺癌患者来说，近两年靶向治疗的突破性进展无疑成为晚期患者逆转生存期最好的选择之一，但对于基因没有突变的患者，意味着只能接受放化疗等传统治疗手段，仍然迫切的需要更多的新疗法。 近两年，一款新型的免疫疗法有望突破这一瓶颈，为晚期转移性的癌症患者带来新的希望和治疗选择。而黛博拉·巴克（Deborah Barker）就是这一新疗法的获益者，如今她的体内已没有癌症，又能继续水下潜水，摄影，重回正常生活轨迹。 69岁面临人生最艰难的挑战：Ⅳ期肺癌 2017年秋天，69岁的狂热潜水员和水下摄影师黛博拉·巴克（Deborah Barker）突然发现自己左侧腰部周围出现一种奇怪的疼痛。开始她以为只是背部拉上了，可是最终的检查结果却让她震惊，她被告知患了Ⅳ期非小细胞肺癌，而导致她疼痛的是脊柱周围的病变。 当时她第一时间想到了自己的父亲，在2000，他也是死于肺癌。她的内心感到极度恐惧，大概过了一周，她开始急于寻找治疗方案。 没有基因突变，拒绝化疗，临床试验为她点亮希望 当地的医生建议马上进行放射治疗，因为病变离脊柱很近；她的基因检测报告显示她没有任何能接受新药治疗的突变；医生说她还可以接受标准方案的化疗…. 显然Barker对这些疗法都不满意，她想起了2007年，她曾和姐姐一起接受一项临床试验，当时姐姐有严重的再生障碍性贫血，她为姐姐捐献了干细胞，成功完成了移植，这让姐姐终生获益，也让Barker对新型疗法充满敬畏。 于是Barker决定前往美国知名的癌症中心莫菲特癌症中心寻找新疗法临床试验。 在那，她了解了一项针对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗的临床试验。详情点击：关于新型免疫细胞疗法-肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），患者一定要了解的十件事 莫菲特癌症中心主任Creelan博士说：“这是一种基于细胞的新型免疫疗法。目前正在全球范围内多家知名癌症中心开展临床试验，莫菲特癌症中心是全球率先开展这一疗法的几家顶级癌症中心之一。 TILs疗法已经在黑色素瘤人群中进行临床研究15-20年，取得了卓越的临床数据，经过长达8年以上的长期随访，美国国家癌症研究所最近表明，如果患者获得CR，这是一种极其持久的反应，而且很有可能治愈其转移性黑色素瘤，很多最初接受治疗患者仍处于缓解状态。之后开始在肺癌，子宫颈癌和头颈癌中进行测试。 在这项研究中，莫菲特（Moffitt）招募了32例转移性非小细胞肺癌患者，Barker很荣幸成为见证这种前瞻疗法的其中一员。 外科医生首先从Barker右上肺切除了一部分肿瘤，从肿瘤组织中分离出T细胞，这是一类在体内能识别杀伤肿瘤的免疫细胞。由于癌细胞非常狡猾，想出了一种使T细胞无法识别癌细胞的方法，而从肿瘤周围提取的这部分T细胞是识别和杀伤肿瘤细胞最强大的免疫细胞，研究人员将这一小部分宝贵的细胞提取出来，经过一个月左右的培养，将这部分杀伤能力最强的免疫细胞扩增到十亿级别再回输到Barker体内。 在等待的过程中，她接受了免疫检查点抑制剂Opdivo（nivolumab）的治疗，另大家都没想到的是，响应出乎意料的好，以至于她已经不需要再接受TILs治疗了。 于是，研究人员将Barker宝贵的TILs细胞冻存起来，以备不时之需。 2018年，Barker的癌症复发了，她感谢研究人员当年未雨绸缪，将她的免疫细胞冻存了起来，让她在癌症复发时顺利接受了TILs细胞的治疗。 2018年6月，Barker接受治疗后一直处于缓解状态，并在2020年10月庆祝她的三年生存期。现在，她又能带着潜水装备回到水中了。 晚期肺癌完全缓解！TILs大显身手！ “当我们启动这项研究时，我们从未期望看到完全缓解。这在肺癌中非常罕见。但是，有两名患者确实通过个性化TIL治疗获得了完全缓解，这意味着他们的扫描结果已经完全没有肿瘤。”Creelan博士激动的说。 莫菲特癌症研究中心（H. Lee Moffitt ）这项振奋人心的Ⅰ期临床试验结果，也在2020年的AACR大会上正式公布：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中2名患者达到持久的完全缓解，另外一名幸运儿Pummill我们也在此前的文章中报道过，详情点击：两名患者完全缓解！新型免疫疗法给晚期肺癌患者带来新希望。 “2020 AACR 目前，这项疗法正在美国进行Ⅱ期临床试验，我们期待更好的数据早日出炉。 实际上，60％至70％的非小细胞肺癌患者可能没有可靶向的突变，因此，化疗和免疫疗法成为了主要治疗选择，这项新型免疫疗法的问世，将给肺癌患者带来全新的希望。 新型免疫疗法TILs针对多种实体瘤有效 好消息是，TILs疗法是一款适用于多种实体瘤的免疫疗法，近年来，在国际上发表了众多重磅研究数据，距离上市的脚步越来越近： 黑色素瘤：不负众望！在最新报道的66例接受过PD-1治疗晚期黑色素瘤患者的试验中，疾病控制率（DCR）高达80.3％；更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。 宫颈癌最新的数据显示，客观缓解率（ORR）44%，完全缓解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高达85%。基于这项优异的临床数据，2019年FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，预计将于2021年提交上市申请。 肺癌最新的临床数据（2020AACR）显示，TIL疗法对于晚期肺癌可达到25%的总缓解率。 肉瘤首次公布的截止到2020年6月1日的数据显示，客观缓解率（ORR）达到33.3%。 卵巢癌的初步数据显示，6例晚期转移性高级别浆液性OC的患者接受了ipilimumab后进行手术，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab。结果显示，一名患者获得了部分缓解，其他五名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。 头颈癌：客观缓解率44.4%，87.5的患者肿瘤缩小。 除此之外，TILs疗法在结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。 参考资料: https://www.curetoday.com/view/cell-based-therapies-may-level-the-playing-field-in-non-small-cell-lung-cancer
据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年最新全球癌症负担数据显示：2020年全球胃癌新发病例数108.9万，死亡病例数76.8万，其中中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），胃癌死亡病例37.3万（占48.5%）。中国用占世界1/5的人口“承包”了近1/2的胃癌新增病例数和死亡病例数。 随着基因测序技术的发展，胃癌的精准治疗时代已经到来，可以借助分子分型进行胃癌的诊疗。现阶段HER2阳性、微卫星不稳定（MSI）、PD-L1表达三种分子标志物已经被用来指导临床用药。 结合Nature子刊综述，聊一聊胃/胃食管结合部癌（下文简称胃癌）靶向治疗的研究进展与未来研究的发展方向。 一、分子分型 图1 TCGA胃癌亚型分子特征 TCGA研究根据聚类结果将原发性胃癌分成4个亚型，分别EB病毒感染（EBV）、MSI、染色体不稳定（CIN）及基因组稳定（GS）。EBV型胃癌常见于胃底与胃体，组织学表现为高度免疫细胞浸润并伴随PD-L1和PD-L2高表达。分子层面除了CpG岛甲基化特征外，常含有PIK3CA, ARID1A, BCOR突变。 MSI型胃癌由于DNA错配修复（MMR）相关蛋白存在突变或被抑制表达，所以出现MSI表型，近15% MSI-H胃癌与林奇综合征相关。组织内有大量淋巴细胞浸润，并高表达PD-L1等免疫检查点蛋白。CIN型胃癌染色体非整倍性，占胃癌亚型约50%。该亚型常伴有TP53突变，酪氨酸激酶受体基因（EGFR, ERBB2 FGFR2等）扩增，KRAS, NRAS, VEGFA等基因变异。除以上3种亚型外无明显特征的胃癌被归为GS型。四种亚型中GS型胃癌预后最差，而EBV型预后最好。 二、生物标志物 图2 HER2表达的时空异质性 胃部肿瘤内存在高度的基因型及表型异质性，常被认为是导致其针对生物标志物疗法失败的原因。例如针对HER2的靶向疗法，可能会清除表达HER2的肿瘤细胞，但无法抑制HER2阴性细胞的增殖。在约30%的HER2阳性患者中，接受含曲妥单抗治疗时会产生这种现象。 因此需要有新的药剂和方法去克服HER2表达的异质性。在其他的靶向疗法中也存在类似的耐药性机制，如针对EGFR扩增、FGFR2融合、MET扩增的疗法。ctDNA分析也正在被整合到靶向治疗临床试验中，用于重新入组那些肿瘤组织活检生物标志物阴性的患者。 三、靶向治疗 图3 T-DXd结构示意图 HER2靶向治疗 HER2在15-25%的胃癌人群中高表达。经过临床实践，HER2阳性定义为IHC2+/FISH阳性(ERBB2:CRP17比例≥2.0)或IHC3+（＞30%肿瘤细胞阳性）。曲妥单抗联合化疗现在是HER2阳性胃癌病人的标准一线治疗方法。其他靶向HER2的临床试验也在逐步开展，如拉帕替尼与卡培他滨和奥沙利铂联合作为一线治疗；帕妥珠单抗和曲妥单抗联合5-Fu和顺铂作为一线治疗；拉帕替尼联合紫杉醇作为二线治疗等。 新的HER2靶向药物试图克服固有的和后天的耐药性。其中一种方法是开发曲妥珠单抗-伊立替康类化疗药物的偶联药物（T-DXd），这是一种抗体-药物结合物（ADC），这种药物具有旁观者杀伤作用，因为释放的药物会影响周围的细胞，包括那些缺乏HER2表达的细胞，由此产生的细胞死亡可能会促进抗肿瘤免疫。 妥卡替尼，是小分子酪氨酸激酶抑制剂，与曲妥珠单抗联用靶向HER2不同位点，研究显示可以显著改善胃癌PDX模型，相关Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在进行中。另一种新型试剂ZW25是一种基于Zymeworks的AzymetricTM 平台的双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合，可以双重阻断HER2信号，具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。 FGFR2靶向治疗 FGFR2扩增发生在约5%的胃癌中，并常见于CIN和GS亚型，通常预后不佳。靶向FGFR2扩增药物在陆续开发中。泛FGFR TKI药物AZD4547在临床二期试验中失败；Futibatinib在临床前研究中显示出对FGFR1-4的高选择性抑制并不可逆地抑制FGFR2，相关临床二期试验正在开展中，用于测试在FGFR变异的肿瘤中的药物疗效。Bemarituzumab靶向FGFR2b剪切异构体，在一期临床试验中28名FGFR2扩增病人中的5名对药物响应良好。 EGFR靶向治疗 约5-10%的胃癌存在EGFR扩增或过表达，与较差的预后相关。大型随机临床试验未能证明在不经筛选的人群中EGFR靶向药物对患者的生存有明显的益处。EGFR扩增常伴随ERBB2, KRAS, NRAS, MYC和CCNE1的扩增及KRAS和GNAS的突变，这种伴随突变被认为是可能的耐药机制之一。为了克服对EGFR靶向治疗的耐药性，几种策略正在开发中，包括整合抗EGFR抗体和ADC。 MET靶向治疗 MET靶向治疗已经在MET阳性胃癌患者的大随机队列中进行了多次探索，但这些药物到目前为止都没有改善OS。MET第14号外显子跳跃被鉴定为一个有价值的标志物，可能会在将来的试验中指导分组。ctDNA分析发现MET D122bV/N/H和Y1230C突变是耐药产生的原因。 抗血管生成治疗 胃部肿瘤常分泌促血管生长因子，但临床研究表明在化疗中加入贝伐珠单抗作为一线治疗，与单纯化疗相比，未能证明OS有明显改善。相比之下，抗VEGFR2抗体雷莫芦单抗在二线治疗中与紫杉醇联合治疗以及作为单一治疗显著改善OS。在国内进行的一项随机III期试验中，与安慰剂相比，选择性抑制VEGFR2的阿帕替尼也改善了先前接受过至少两种化疗的患者的OS。但遗憾的是目前没有明确的预测疗效标志物，临床试验只能在不加区别的患者中进行。 PARP抑制剂 在7-12%胃癌中，可以发现同源重组缺失（HRD）相关的特征，在3%的胃癌中可以发现HRD相关基因的胚系突变。然而，胃癌与HRD的临床相关性尚不清楚。在一项试验中，患者接受PARP抑制剂奥拉帕利联合紫杉醇，结果显示严重的杂合性缺失与OS的延长有关，这意味着HRD或其他形式的基因组不稳定性可能作为生物标志物。 Claudin18.2靶向治疗 Claudin18.2是细胞间连接的组成成分，在胃癌、特别是弥散性胃癌中高表达。在GS亚型中存在高比例的CLDN18–ARHGAP26/6融合。Zolbetuximab靶向Claudin18.2治疗晚期胃癌患者，临床获益率达到23%。Claudin18.2表达水平可以作为用药标志物。针对该靶点的临床试验在火热进行中。 ICIs 在一项临床试验中纳武单抗在作为第三线或后一线治疗，与安慰剂相比，延长了患有胃癌的亚洲患者OS。在一项全球II期研究中，28例胃癌患者接受抗PD-1抗体派姆单抗作为三线的治疗方案，ORR为11.6%，在PD-L1+患者中ORR为15.5%。MSI-H病患者预后较好、PD-L1表达高（CPS≥10）和TMB（≥10 mut/Mb）的趋势表明，这些生物标记物可以用于选择可能受益于ICI的患者。 四、生物标志物实验匹配 图4 基于生物标志物的靶向治疗 高通量测序技术的可用性和相应靶向治疗的发展，改变了胃癌患者的分子分层。基于生物标志物检测，患者可以更有针对性的接受最适合的靶向治疗与试验入组。 […]
文章来源：基因药物汇 2019年底，国家卫健委举行的新闻发布会上，时任我国肿瘤专业质控中心主任赫捷指出，我国恶性肿瘤患者的整体5年生存率，已经从10年前的30.9%，提升到了如今的40.5%。 数字上近10%的跨越，意味着上千万的患者生存期显著的延长，累计保留下来的生存年更是难以计数。而这种改变，与癌症精准治疗的发展是密切相关的。 靶向治疗药物和免疫治疗药物的诞生，成为了众多晚期癌症患者延长生命的希望。通过一代代药物的“接力”，癌症患者的生命一段段延长，甚至有一部分类型的患者，生存5年、7年也不再是奢望。 你尝试过这些新药吗？你知道它们是怎样做到大幅超越化疗的效果，又一代代“接力”、将疗效“继承”下去的吗？ 靶向治疗：让“抗癌”更加精准 我们都知道，癌症发生最主要的原因之一就是基因突变。一部分患者的发病起始于某种“驱动基因突变”，也有一部分患者因某种致癌因素导致细胞内广泛出现多种基因突变而癌变。 而前一类患者，正是最适合接受靶向治疗的癌症患者。能够特异性地抑制某类蛋白质的靶向药物在癌症治疗中取得了令人瞩目的成就，一些原本生存期更短、治疗更困难的癌症亚型，因靶向药物的存在而成为了生存期更长的亚型。 其最主要的原理是在细胞分子水平上，针对某个已经明确的致癌位点（可能是某个蛋白质分子，或者一段基因片段）来设计相应的治疗药物。进入人体后，药物会与该位点相结合来发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡。 用通俗一些的话来说，由于基因突变，患者体内的癌细胞会大量合成某种具有促进生长、分裂，并抑制细胞死亡的蛋白质，或在复制的过程中产生某些异常的基因片段。这些蛋白质或基因片段的异常，使癌细胞的外在表现同样异于正常细胞，而靶向治疗药物能够专门将它们识别出来并与它们结合，杀掉这个癌细胞，达到抗癌的目的。 经历过反复的临床试验与实际应用验证之后，目前的靶向治疗已经成为了晚期癌症患者首先考虑的重要方案之一，在部分癌种中的重要性甚至居于化疗之前。 小汇有话说 耐药，是癌细胞的“求生” 但即使是一种曾经效果显著、让病灶体积显著缩小甚至消失不见的药物，在患者发生耐药之后，也会迅速地失去效果，肿瘤病灶再次开始生长。 因此，如何应对癌细胞突变而导致的耐药，成为了延长癌症患者生存期的重点之一。 任何一个细胞都有求生的本能——癌细胞也不例外。2020年6月刊登于SCIENCE杂志上的一篇文章中指出，当癌细胞感到“危险”（比如暴露于各类癌症治疗手段之下）的时候，就会通过在DNA复制过程中产生大量的错误，进而产生耐药性以求生存。 近2/3的致癌突变发生在DNA的复制过程中。与正常的复制相比，发生错误的概率就像是从一套卡片当中抽一张“王”。通过增加这些会导致致癌突变的“错误”的发生数量、或者说增加了“抽卡”的次数，总会有一部分癌细胞最终“抽取”到了这个耐药突变，“抵抗”住了靶向药物的“攻击”，“求生”成功。 癌症患者也要“求生”，因此癌细胞求生成功绝对不是我们希望看到的。如何避免耐药，或者在耐药之后更换一种更有效的新治疗方案，成为了延长患者生存期的要点。 序贯疗法：抗癌“接力赛”，鸣枪起跑！ 如果一款药物没有效果了，那就换一款有效果的药——按照这样最直接的思路，患者对前线治疗耐药之后的解决方案，应当是换一款药物来治疗。 随着靶向治疗药物研发的深入，越来越多的靶向药有了“下一代”。这些“第二代”、“第三代”的药物，或针对前代药物的不足进行改进，或靶向前代药物的常见耐药突变靶点，对于耐药患者疗效更佳。 像这样“接力”使用针对同一靶点的多代药物的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一。 01 赛道1：EGFR的“1+3”，半数患者生存近5年！ 2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月；耐药突变型不明的患者中位总生存期为28.3个月，同样有所延长，但整体疗效比明确存在T790M突变的患者差一些。 第二代EGFR抑制剂对于药物化学结构做出了改进，从可逆的结合方式转变为不可逆的结合。在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。 02 赛道2：ALK的“1+2”，半数患者生存超7年！ 一项发布于2019年的现实世界研究分析了共计61个中心、864例ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗结果。 535例患者首先接受克唑替尼治疗，其中282例患者在克唑替尼治疗后序贯了艾乐替尼（Alectinib）治疗。结果显示，这535例患者的中位总生存期为53.4个月；但其中接受克唑替尼治疗后序贯艾乐替尼治疗的患者中位总生存期可以达到88.4个月，即过半数的患者总生存期超过了7年！ 03 赛道3：ROS1的“1+3”，半数患者无进展生存近3年！ 在克唑替尼耐药后采用序贯劳拉替尼的治疗方案，ROS1阳性的非小细胞肺癌患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月！ 04 赛道4：NTRK的“1+2”，半数患者达到临床缓解！ 除此以外，即使是以缓解率高、缓解时间长而著称的两款广谱抗癌药NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼，患者也可能在使用一段时间后发生耐药。目前已经走入临床试验的第二代NTRK抑制剂包括LOXO-195和TPX-0005（Repotrectinib）等。 根据2019年ESMO大会上公开的数据，LOXO-195治疗曾经接受过至少一种第一代NTRK抑制剂治疗后耐药的患者，整体缓解率达到了34%。 而根据最新一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的数据，使用TPX-0005治疗第一代NTRK抑制剂耐药的患者，整体缓解率达到了50%。 N 赛道N：更多抗耐药突变新药问世，“个性化”序贯治疗未来可期 第三代EGFR抑制剂的研发基于人们对于第一代EGFR抑制剂耐药后最常见的关守（Gatekeeper）突变T790M的充分研究；第四代EGFR抑制剂则是基于第三代耐药的关守突变C797S。 第三代ROS1抑制剂的研发基于第一代ROS1抑制剂耐药的G2032R突变；第二代NTRK抑制剂同样是基于第一代药物耐药后常见的G595R突变等。 只有更加深刻地了解了患者癌症发生、发展的机理，才能准确地从众多靶向药物中挑选出效果最好的一款，让患者离5年生存、10年生存更近一些。 基因检测：靶向治疗的“敲门砖” 尽管通常疗效更好、不良反应更少，但患者选择使用哪款靶向药物，并不是像拿着菜单选菜一样，看哪种好就能选择哪种的。使用某款靶向药物，必须满足一个前提条件——存在特定的突变（或者异常表达）。 如果说放在几年前，可能大家还要问一句“基因检测是什么”，但现在癌症患者们对基因检测可以说是耳熟能详。即使是健康的人群，也可能因为筛查与预防某些特殊疾病的需求而选择接受基因检测。 这些“突变”经常是导致患者患癌的原因，也就是所谓的“驱动基因”。它是患者患癌的“根本症结”所在，在患者体内的诞生甚至要早于癌症的发生。只有通过基因检测确定了患者存在某种驱动基因，才能有针对性地“对症下药”，选择靶向药物。 基因检测就像是一块靶向治疗的“敲门砖”，由它负责打开门，患者们才能走入这个靶向治疗的新世界里。 指南：这件事，一定要做！ 随着癌症靶向治疗的发展，越来越多的靶点有了可以使用的靶向治疗药物，同时因其出色的疗效而被写入NCCN及CSCO等权威指南，成为了患者必须检测的靶点、首要选择的药物。 仅以获批药物最多的癌种之一非小细胞肺癌为例。2011年时，非小细胞肺癌患者推荐检测的靶点是EGFR和ALK；至2013年增加到包括HER2、BRAF等在内的7项；至2017年，更是扩增至12项。 基因检测的推广带来的是靶向治疗的普及。许多原本只能采用标准化疗、或已经“无药可用”了的患者，从这些个体化的治疗方案中找到了适合自己的“特效药”。可以说，如果患者想要使用靶向药物，想获得更好的治疗效果、更长的生存期，那么基因检测一定是必备的项目。 临床试验：患者抗癌的“新路” 1997年，FDA批准了世界上首款靶向药物，用于治疗淋巴瘤的利妥昔单抗。此后，靶向药物的发展进入了黄金的二十年，迄今仍在蓬勃发展中。 […]
作者：包大包 RET作为小众、低频的靶点，近两年才受到关注，有些RET的病友常和我说，羡慕组团的egfr，羡慕alk的砖石长期，羡慕他们的靶向药已经第四代在研中。本已是不幸之病，还得比谁是不幸中的万幸肿瘤患者的常态大抵就是如此，一点点希望也能带来阳光普照。好在等待是值得的，针对目前RET的情况整理了以下内容，潜伏着的RET患友们，一起组团取暖吧。
文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：Vv ERBB家族（包含EGFR、HER2、HER3、HER4四个成员），其中，最被大家广泛熟知的是表皮生长因子受体，简称EGFR(HER1)。由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以调节细胞的生长、增殖、分化、迁移、并且在多种恶性肿瘤的发生和免疫逃逸中起着关键的作用。针对这些异常信号通路的分子靶向药物，已经表现出强大的临床疗效，但不可避免的会出现耐药，因此，近些年来新兴的免疫检查点抑制剂——PD1/PDL1引起了科学家和患友们的广泛关注。 尽管免疫检查点抑制剂在临床应用中，展现出了广泛、持久的抗肿瘤反应，然而在ERBB家族突变的癌症中（以EGFR突变的非小细胞肺癌、HER2乳腺癌、肺癌为主），临床疗效却十分有限，以往的试验多以疗效甚微或毒性不耐受宣告终止。这表明，ERBB家族异常信号不仅驱动癌细胞发生、发展、增殖和转移，同时通过影响肿瘤微环境（TME）抑制抗肿瘤免疫反应。 本文通过大量文献汇总分析，ERBB家族中EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应、联合靶向克服肿瘤的免疫治疗抗性的依据和时机、EGFR突变患者中免疫治疗（ICI）显效的优势人群特征，以及目前EGFR免疫治疗的临床前沿趋势，希望此篇文章为大家带来新的启发。 01 ERBB家族EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应 肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着重要的作用，大家都听过免疫治疗:T细胞和癌细胞,警察抓小偷的比喻，那么肿瘤微环境就可以看成是小偷的犯罪现场，阴暗复杂的现场更适合小偷犯罪和逃跑，也为警察抓捕制造了重重困难，而这种复杂隐蔽的环境除了客观因素外，还有可能是小偷为了实施犯罪而精心布局的。EGFR突变不仅与非炎症性（低水平免疫反应）肿瘤环境相关，同时也参与了调节肿瘤微环境，对免疫治疗产生抑制。 1. TMB——肿瘤突变负荷，高TMB常常预示着较好的ICI疗效。EGFR突变经常表现为非炎症性肿瘤微环境、低TMB,从而导致ICI临床反应削弱。EGFR突变低TMB的原因可以归结于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中非吸烟者的发病率较高以及EGFR信号传导具有足够的致癌作用。 2. CD8+T浸润——CD8+T是机体特异性免疫应答最主要的肿瘤效应性细胞群体，肿瘤组织中的CD8+T侵润程度与免疫疗效正相关。EGFR信号不仅阻止效应CD8+T细胞的募集，而且促进Treg细胞（免疫抑制细胞，帮助肿瘤逃逸）浸润，对ICIs疗效产生负面影响。 3. 影响免疫细胞相互作用——EGFR突变的癌细胞，可能会过量产生抑制免疫调节剂，如TGFβ、IL-10 ,VEGF,IDO,ARG1和腺苷，它们可以直接抑制自然杀伤细胞的杀伤能力，树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的功能和增殖。 4. MHC表达——MHC对于呈递针对T细胞的肿瘤抗原非常重要。EGFR配体EGF和TGFα以及EGFR信号下游的PI3K–AKT通路可降低MHC I类和MHC II类分子的表达。 5. PDL1表达——PDL1是最重要的免疫检查点之一，其表达是由两种不同的机制诱导：癌细胞中的遗传改变和炎症。早期研究表明，PDL1的表达与EGFR突变状态有关。在EGFR突变的NSCLC中，PDL1表达通过两种相反的机制受到EGFR信号传导影响，在许多临床样本中发现，NSCLC中EGFR-WT（野生型）的PDL1表达显著高于EGFR突变。 6. CD73——CD73是多种癌症类型和免疫细胞表达的一种负性免疫调节分子，其高表达与NSCLC不良预后相关，CD73可能通过腺苷促进免疫抑制并允许肿瘤生长。在临床样本初步分析中发现，EGFR突变与CD73高表达相关，而其促进较高水平的腺苷信号传导抑制免疫反应。 经过以上分析可以看出，EGFR突变的癌症，通常建立了免疫抑制环境，表现出非炎性的TME,通常对免疫治疗（ICI）具有抗性。EGFR突变异常信号，是影响免疫疗效的重要因素之一。因此，为了提高ICI在EGFR突变中的疗效，有必要靶向EGFR信号异常引起的免疫抑制因子。 02 EGFR-TKIs（靶向治疗）在调节肿瘤微环境、克服免疫抗性的过程中是把双刃剑，时机选择尤为重要 近年来，研究人员通过试验发现EGFR—TKI(靶向治疗)对肿瘤环境具有调节作用，而这种作用是复杂又戏剧化的。 在小鼠模型中，对EGFR突变的肺肿瘤进行短期EGFR-TKI治疗，结果发现具有EGFR驱动突变的肿瘤早在靶向的第一天就有反应，并伴有显著的肿瘤缩小。 EGFR-TKIs通过增加细胞毒性CD8+T细胞水平、提高树突状细胞、清除Foxp3+Tregs（Foxp3+Tregs抑制免疫起效）和抑制M2样极化，对改善免疫微环境具有快速和暂时的作用。 然而长期的TKI治疗后，与未治疗组相比抗肿瘤效应细胞无明显变化，甚至减少。同时，TKI耐药时TME中CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润明显小于TKI治疗有效时。随着治疗的继续，对免疫介导的抗癌治疗最为有利的变化竟然消失了。 更为戏剧化的是，与之相反的另一种免疫抑制细胞类型MDSCs（免疫负向）在靶向治疗期间持续增高。这似乎可以解释为什么长期接受EGFR靶向治疗的患者的免疫疗效不尽人意。因此，在研究EGFR-TKI免疫联合治疗时，TME调节到最有利于免疫起效的时机和顺序非常重要，而目前临床研究的数据和资料是远远不够充分的。 03 经过长期的研究观察，哪些EGFR突变患者，ICI治疗可能会获益呢？ 在以往的研究中发现，肺癌EGFR突变初始治疗的高表达和TMB与免疫一线疗效的关系并不大，在一项早期研究中，入组的EGFR突变患者2/3都是高表达，而有效率几乎是0。更糟糕的是联合奥西替尼间质性肺炎率高达38%，免疫性肺炎的风险也明显增长，甚至会严重影响到后面其它方案的疗效，那么哪些EGFR人群相对适合呢？ EGFR L858R（已知TMB会随着年龄增长显著增加，L858R患癌年龄相对较大）癌症患者相对年纪较大，突变较EGFR外显子19缺失（TMB显著低于前者）表现出更好的ICI反应率。 共同突变伴TP53的患者，相对具有较高的TMB. EGFR T790M-WT，与T790M相比观察到了更高的PDL1表达和更低的FOXP3+T浸润，其肿瘤对ICI的应答率相对较高。 EGFR罕见突变如L861Q和G719X经常与吸烟史加重相关，相比常见突变具有更高的TMB和较高的PDL1表达,CD8+T的浸润频率也相对较高，据报道，罕见突变的EGFR NSCLC患者对ICI反应较常见突变更好。 在EGFR突变的NSCLC中，TKI治疗后PDL1表达升高的患者中，观察到了持久的免疫临床反应。 EGFR外显子21突变的腺癌与EGFR外显子19缺失相比显示出更好的免疫疗效。 04 目前EGFR 联合治疗的临床焦点 ICIs+CD73-腺苷轴抑制物免疫联合疗法与ERBB靶向药物及单独使用这两种药物相比，具有协同抗肿瘤免疫反应，（CD73 mAb或A2AR拮抗剂）与ICI结合可诱导T细胞活化。 EGFR-TKIs/mab免疫联合疗法，可阻止免疫抑制细胞的浸润，并可能增强抗肿瘤反应。厄洛替尼联合抗PD1抗体nivolumab的耐受性良好，在对厄洛替尼耐药的晚期EGFR突变NSCLCs患者中显示出临床疗效。 VEGF抑制剂，临床试验证明，VEGF靶向治疗可提高EGFR突变NSCLC中EGFR-TKI的效率，减少抑制性免疫细胞，包括Treg细胞和MDSCs。因此，抑制血管内皮生长因子信号可能是提高ICIs治疗EGFR突变肿瘤疗效的合理选择。这些需要进一步的研究来阐明VEGF阻断剂如何使EGFR突变的肿瘤对ICIs敏感。 nivolumab联合厄洛替尼治疗20例TKI患者和1例TKI未表达EGFR突变的NSCLC患者。5例患者出现治疗相关的3级毒性（肝酶升高，n=2；腹泻，n=2；体重减轻，n=1），无4级以上毒性。在TKI治疗人群中，客观缓解率为15%（3/20，包括一个完全缓解），24周无进展生存率为48%。根据研究者记录，反应持续时间为13.8、17.6和38.2个月，第四名患者出现持续12.5个月的非常规免疫相关反应。在这四名患者中，两名从不吸烟，一名有35年和<1年的病史。来自这些患者的EGFR TKI试验前肿瘤活检标本在两名患者中检测到EGFR T790M突变，在第三名患者中检测到MNNG HOS转化基因（MET）扩增；两名患者均存在原发性EGFR外显子19缺失或L858R突变。根据研究者的记录，TKI-naive的患者有复合EGFR突变（L858R和S768I）并最终获得完全应答，持续应答持续5年以上。 EGFR联合免疫治疗的研究仍处于一个探索阶段，并不成熟，很多观点仍需要大量的临床试验和数据进行验证，本文意在为广大读者开拓思路，一起探讨最新的文献综述，并不构成任何临床用药建议。 参考文献 [1] 《靶向肿瘤微环境(TME)免疫治疗策略研究进展》 […]
文章来源：与爱共舞订阅号 文. 许柯 蛋白激酶与蛋白激酶抑制剂 在人类细胞中，大约有514种不同的蛋白激酶在运作，这些激酶占整个人类基因组的2.5%。激酶在调节细胞蛋白活性方面起着关键作用，但在异常情况下，激酶能够推动肿瘤细胞增殖。因此如果对激酶进行抑制，就可以起到抑制肿瘤生长的作用。 比如，我们常见的靶向药物吉非替尼就属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），它通过对表皮酪氨酸激酶进行抑制，也就是作用于EGFR靶点，可以抑制肿瘤细胞的生长和增殖，从而促进肿瘤细胞发生凋亡。 当然，一个蛋白激酶抑制剂可以开发出多种靶向药物，如阿法替尼、奥希替尼等都是作用于表皮生长因子酪氨酸激酶的抑制剂。 此外，还有血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），间变性淋巴瘤激酶抑制剂（ALK-TKI），周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂）等等。 既然如此，那514种蛋白激酶每个都能开发出几种靶向药物那还愁无药可用？ 理想很丰满，现实却很骨感。首先，并不是所有的蛋白激酶都可用于肿瘤治疗，而且很多蛋白激酶是尚未开发或无法开发出靶向抑制剂的。 蛋白激酶抑制剂除了数量有限，其作用方式也导致肿瘤细胞在经过一段时间后会出现耐药。 靶向蛋白降解 那么有没有一种方法可以克服耐药，好好利用这些珍贵的蛋白激酶呢？ 当然有！它就是靶向蛋白降解（TPD）。 2004年诺贝尔化学奖颁发给了以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose，表彰其共同发现了细胞是如何清理异常蛋白质的，即泛素调节的蛋白质降解过程。 2004年诺贝尔化学奖获得者 他们发现细胞将异常蛋白质交给泛素连接酶（E3）进行泛素化，这些被泛素标记的蛋白质会被送到细胞内的蛋白酶体处，从而把蛋白分解成短肽和氨基酸，供细胞合成其他蛋白质使用。 可以理解为，泛素连接酶可以将异常蛋白给盖了个章（泛素标记），盖章的蛋白就会被送往蛋白粉碎机（蛋白酶体），蛋白酶体会将这些盖了章的蛋白集中销毁（降解）。 PROTAC技术就是基于此原理开发出来的一种靶向蛋白降解手段。 该技术理论上可作用于所有的药物靶点蛋白，利用细胞自身的蛋白质破坏机制来从细胞中去除特定致癌蛋白。 PROTAC双特异性分子的作用机制 也就是说那些之前无法被利用的靶点都能得到有效地利用，也就是破解了靶点的不可成药性。 克服耐药 一些激酶的小分子抑制剂产生耐药性的原因常常是发生了点突变，使得小分子抑制剂失去了对靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技术可以直接将靶蛋白降解，在一定程度上能够避免由于点突变产生的耐药性。 PROTAC小分子还有清除蛋白堆积，以及可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白等优势。 相较于之前标准的靶向抑制疗法，靶向蛋白降解法不需要依赖与靶蛋白活性位点的紧密结合。靶向蛋白降解只需要与靶蛋白弱结合就能将其标记从而使其降解。 172个潜在靶点 技术路线铺设完毕了，接下来就是将它用于医药研发了。 然而在将其用于治疗药物时研究人员还是遇到了重重困难。首先需要知道，该激酶能否被降解，其次，还需要知道，哪种类型的降解剂可能最有效。 最近一篇发表于《Cell》杂志的研究显示，来自Dana-Farber癌症研究所的科学家们鉴定出了大约200种可被降解的激酶，并绘制了首张可降解激酶图谱。 可降解激酶图谱 这张图谱将帮助研究人员设计可靶向降解这些特定激酶的分子，找到更加有效地降解剂。 虽然说理论上靶向蛋白降解可作用于所有蛋白激酶，但还是有很多激酶对降解剂不敏感。研究人员对500多种蛋白激酶进行了鉴定，最后发现了172种可被降解的激酶。这172个可被降解的激酶中，有136个可被至少2种独立的化合物降解，其中个别激酶甚至可被40种以上独立化合物降解。 该研究将进一步推进激酶降解剂的发现和开发。 临床试验 致力于利用其PROTAC发现平台开发靶向蛋白降解疗法的Arvinas公司在近期向我们公布了蛋白降解剂ARV-471的最新临床结果。 ARV-471是一款靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂。1期临床试验中招募的ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者平均接受过5种前期疗法的治疗。 中期试验分析表明，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果。 ARV-471显著降低肿瘤组织中的ER表达水平 在14名可以分析抗癌活性的患者中，一名患者达到确认的部分缓解，肿瘤病灶缩小51%。两名患者获得未确认的部分缓解，还有一名患者疾病稳定并且病灶缩小50%以上。在12名能够评估临床获益率的患者中，5名（42%）的患者达到临床获益。 ARV-471的疗效数据 小结 以当前的研究水平和认识程度来看，靶向蛋白降解疗法尚能发挥出不错的治疗以及克服耐药的水平。相信随着对其研究的深入，一定会开发出更加安全有效且持久有效的降解剂，实现肿瘤患者长期与癌共存的愿望。 参考文献： [1] 黄卫, 曾富华, 胡晓敏. […]
肿瘤治疗，已经从“千篇一律”的传统治疗，逐步发展到了“量体裁衣”的个性化治疗时代。而基因检测是精准医学时代的肿瘤诊治中的核心检测手段之一。在患者社区，经常看到有的病友纠结要不要做基因检测？ 今天，我们就肺癌患者基因检测这个话题，进行以下深入科普。 1 为什么要做基因检测？ 答案很简单，为了不化疗，为了使用靶向治疗，为了更好的生活质量、更长的生存期。 目前靶向治疗已经是晚期肺癌的一线治疗方案首选，但是想用靶向治疗，必须首先通过基因检测确定自身肿瘤的“靶标”，对“靶”用药。化疗，是一个让很多患者谈之色变的词，强烈的毒副作用让人望而生畏，对于体质偏差的患者，副作用会更明显。这是由于化疗本身特异性低的原因，杀敌一千自损八百，导致身体中很多正常细胞也被杀死。 靶向治疗也被称精准治疗，是对癌细胞实施精确打击，不光毒副作用大大低于化疗，而且疗效通常也远好于化疗（无疾病生存期和总生存期更长），口服的给药方式更是让患者少受很多罪。在化疗和靶向治疗的选择上，无论医生和患者，毫无疑问首选可行的靶向治疗，但基因检测结果是判断能否使用和使用哪一种靶向治疗的前提。在没有经过基因检测的情况，擅自选用靶向治疗非常不可取。 表1.化疗的恐惧 2 被诊断为肺癌 就一定要基因检测吗？ 被诊断为肺癌，不一定要进行基因检测。首先肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，对于小细胞肺癌，目前并没有需要基因检测指导使用的靶向药，临床上一般不会第一时间建议晚期小细胞肺癌患者做基因检测，只能选择放化疗。而非小细胞肺癌中的由吸烟导致的肺鳞癌，通常存在可靶基因突变的可能性也较低，NCCN指南仅建议不吸烟、或鳞癌中混有腺癌成分的、或判定鳞癌使用的标本较小的肺鳞癌患者做基因检测。 肺癌中，靶向治疗临床主要集中在非小细胞肺癌中的肺腺癌，这和肺腺癌的分子分型研究得最为透彻有关，不同的分子分型对应着不同的靶向治疗方案，通过基因检测确定分子分型从而指导靶向治疗方案选择已是晚期肺腺癌患者的必做项目。当然对于确定为肺癌，但病理类型不明的患者，考虑到肺癌中非小细胞肺癌占大多数，这类患者也可选择做基因检测。 图1 肺癌分类（图片来源：自做） 另一方面，是否需要做基因检测和肺癌分期也有关。一般来说，早期肺癌患者在手术切除病灶后，定期随访就好，或者做辅助化疗预防复发，因而基因检测并非必要要求。但是通常临床医生仍然会建议做基因检测，主要是因为如果若干年后，切除的病灶复发转移到了晚期，再次取组织活检可能一方面会受制于晚期患者虚弱身体的承受力，即使患者身体能承受也会存在因为病灶小而散导致取病理组织并不容易，只能使用灵敏度低的血液代替组织做基因检测，在这种情况下，如果有早期病灶的基因检测结果，可以作为参考指导服用靶向药（复发的肿瘤，大部分情况下和原发灶的驱动基因突变情况相同）。再者，当前也有研究表明，个别靶向药物在早期肺癌术后辅助治疗中的表现优于化疗，随着各类研究的推进和新药的问世，可以预见靶向药广泛用于早期肺癌术后辅助治疗将在临床上成为可能。 3 基因检测是送组织好 还是送血液好？ 优先送组织。目前血液检测的准确性较差，有出现假阴性的可能，肿瘤组织基因检测是金标准，在无法获得肿瘤组织或取组织较困难的情况下，可以选择血液代替。在一些情况下，还可选择胸水、腹水、脑脊液、胸腔积液等代替组织做基因检测。 4 检测的基因越多越好吗？ 越多越好，但综合考虑合适最好。根据非小细胞肺癌NCCN指南推荐，非小细胞肺癌用药相关常见驱动基因包括EGFR、KRAS、ALK、BRAF、ERBB2、MET、ROS1、RET、NTRK1/2/3等11个基因。中国肺癌人群中，EGFR突变比较常见，约占52%，其次为KRAS突变（18.9%），EGFR突变适用的靶向药较多，而KRAS基因突变往往意味着对各类靶向治疗耐药，当前尚未有靶向KRAS的药物获批上市。 因此，肺癌患者做基因检测，应至少包含EGFR基因，最好包含指南提示的全部11个基因。条件允许的情况下，还可使用几百基因大套餐（大panel），大panel基因基因检测结果不光可以反映驱动基因的突变情况指导靶向用药，还可以反映整个肿瘤基因组的突变状态（TMB）从而为免疫治疗用药提供参考。 图2.中国人群肺腺癌基因突变情况（PMID：29700208） 5 对于已经做过基因检测的患者来说 有必要再次做基因检测吗？ 有必要。当根据患者基因检测结果服用相应的靶向药一段时间后发生疾病进展，就有必要再次做基因检测，明确耐药的原因，并根据耐药的原因，改用靶向药。最常见的情况时，首次基因检测检出EGFR突变的肺癌患者，使用第一代EGFR靶向药一年左右出现进展，再次基因检测往往会出现的新的EGFR突变，或其它基因的突变（如MET、ERBB2等），在这种情况下需根据检测结果改用靶向药。也有研究表明，在晚期肺癌控制周期中，无论是否进展，定期做血液基因突变动态检测，在出现耐药突变但影像学尚未进展时就改用对应的靶向药能使患者获得更长的生存期。 总之，做好、用好基因检测是战胜肺癌的重要一步，当前可用的肺癌靶向药几乎每年都在增加，越来越多的靶点可用靶向药物针对，也越来越多的患者因为靶向药获得生命的延续，基因检测在肺癌的治疗也将扮演这越来越重要的角色。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： […]
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