靶向治疗

肿瘤分子靶向药物利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。   肿瘤分子靶向治疗将比化疗更为有效、副作用更小，是非常有希望的一种肿瘤治疗方法。 近几年，国家花大力气解决老百姓的需求，高度重视抗癌靶向药的保障情况，力争在最短时间内让患者用的起药。   近两年，NMPA相关机构加快了审批进程，加快获批FDA认证的药物，让更多的患者有药可用！   另一方面，中国抗肿瘤新药研发快速发展，从仿制向原研创新转变，中国告别无药时代。2021抗癌新药井喷，国内有很多款抗癌新疗法获批上市。 为此，小编特意整理最新获批的肿瘤靶向药物，按癌种分类列表，方便实用，记得收藏！ 注：所有表格中（红色表示尚未在中国内地尚未上市，#表示上市未批准治疗此种癌症，黑色粗体表示在中国内地新上市，黑色粗体斜体表示国产新药）。 一、肺癌     二、乳腺癌   三、结直肠癌 四、胃癌食管癌     五、肝胆胰腺癌   六、生殖系统肿瘤 七、泌尿系统肿瘤   八、血液系统肿瘤     九、头颈部癌 十、皮肤软组织肿瘤 十一、其他肿瘤 十二、不限癌种的靶向药   参考：https://www.cn-healthcare.com/articlewm/202107 02/content-1239086.html.    

  来自生命的力量，来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第7期            她说：癌症不是治愈的，是自愈的 Impression 他 老张是我们咚友“赵女士”的爱人，一位自律、注重健康的大哥。 她 咚友“赵女士”是一位特别细心、温暖、正能量、特别能坚持的小姐姐。  自从咚咚一年前的打卡领红包活动开始，她就坚持了300多天的说说打卡。每天细心地记下爱人老张的情况，包括跑步的公里数，跑步速度，睡眠时长，体感，每日吃的菜谱……她会为老张多跑几十米而感到开心，少睡一个小时而担忧……  她的日常，几乎是我们每一个女家属照顾患者的真实生活写照。借此，向我们的女家属们致敬，感谢你们的耐心和爱，陪伴他们走出昨日的自己，度过人生的暗河。   我们聊一聊 基础信息    Info 肺腺癌   HER2  基因突变  手术  化疗  放疗  靶向药   饮食  营养  运动 Q 白茶：赵姐您好！向咚友们介绍一下咱们老张吧？ 赵女士：老张是一个纯北京人，平常比较热心，但是也有着老北京人“按照规矩走”的特点。比如说马路上有那些不太守规矩的，他看着就得说两句。 Q 白茶：老张的病情是怎么发现的呢？ 赵女士：在2020年七八月份的时候，老张痰比较多。去了医院以后就按鼻炎给看了，他回来说没什么事儿，开了一堆鼻炎的药，但是用了一段时间，也没管用，就都没特别在意。  当年国庆的时候，我们出去玩，在酒店游泳的时候，他可能有点儿受凉。回来以后，10月17号我正好在我妈那儿值班儿回来，我就发现他咳嗽，憋得脸很红，有点儿喘不上气的那感觉。  我说咱们得赶紧去医院看看，他坚持不去。后来我也没理他，夜里我就挂了一个北京医院的号。我们当时照了一个CT，我的预感就不太好，就在前面多走了几步。因为他有点儿喘了，所以他在后面走的有点儿慢。我到那儿以后大夫就在他的电脑上看了结果，说不太好，说有一个大的肿瘤（6.3*5.7cm），当时我心里就咯噔一下。后来大夫说：“等他进来以后呢，我就说是阴影儿，你先别跟他说，赶紧让他住院，不要拒绝住院。”  第二天本来是他侄女的婚礼，我们就没有去参加，因为他发烧。后来就是在2020年10月22号老张住进了医院，住进去以后呢，还不让陪床，我就只能是天天的在门外头守着，因为他要做一些检查，我得陪着他。 那些日子很累，后来过了有三四天吧，他老发烧，老是三十八九度，后来护士长一看不行了，才让我进去。发烧了有一个月吧，当时医生说是脓胸，当时我们俩什么都不懂，然后不停的抽积液。 Q 白茶：您和老张以及家里人当时心里是怎么看待的呢？ 赵女士：一个月以后老张烧退了。我们做穿刺的当天正好也是我妈妈骨折的那一天，也是在那个医院做的手术，那会儿心里特别崩溃。 穿刺的结果是2020年11月23号出来的，是肺腺癌。当时那个小大夫说是有基因突变，我们还很高兴，但是说是HER2，没有可用的药，就是跟没有突变一样的结果，当时就很崩溃。之后我天天在查资料，就那时候我查到咚咚说的是DS8201，我才下载的咚咚。  老张对自己的病情知道以后，心情还算平静，也可能刚开始有点儿懵吧。家里人很受不了，基本上都是以泪洗面。我跟孩子还有小姑等人，也不敢告诉他母亲，因为老人87岁了，也怕老人受不了刺激，生病了这就更麻烦了。 Q 白茶：老张的治疗过程、用药方案是怎样的？目前情况如何？ 赵女士：我们当时是在北京医院治的脓胸，治了两个月，之后他们那儿的大夫说，也可以手术。当时小姑子联系了东肿，就问去不去东肿，我们最后的决定还是让更专业的人去做吧，就选择了东肿。 进了东肿，先让我们做了两期的术前化疗，术前化疗用的是培美加卡铂，效果还可以，肿瘤有缩小。当时我们发现的时候是6.3*5.7cm，跟一个鸡蛋大，术前化疗以后降到了4厘米多*5厘米多。  化疗完以后2021年1月26号我们做的手术是一个开胸的大手术，做了有七八个小时，伤口差不多得有三四十公分。回来以后，他躺那儿以后，第二天早晨床上全是血就吓坏了，他可能管没插好，后来大夫又给处理了一下就没什么问题了。 他特别坚强，这么大的手术，第二天开始就自己下地了。他夜里也没叫我，可能也怕我累，因为我也熬了好几宿。 在春节的前一天，我们出院了。后又进行了四次的化疗，也是培美加卡铂，最后一次化疗是2021年5月11号。大夫说要进行放疗。等于我们从6月初开始进行了25次放疗，到7月20号放疗结束。 […]

FEN  ZI  FEN XING 分子分型 乳癌治疗方案如何制定 你是否有过这样的疑问 同样是乳腺癌 为什么隔壁床王姐在吃内分泌药 张姐在打靶向药 而你却在打化疗呢 一样的乳腺癌不一样的治疗方案 它的根据又是什么 乳腺癌是否也分好坏？ 随着精准医学的发展，乳腺癌已从最早的“一刀切”，走过“好赖不分”的化疗，进入了今天内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等“分类而治”的时代。而想要精准的打击乳腺癌就必须有明确的靶子，这个靶子就是我们今天要聊的分子分型。 乳腺癌的 分子分型 分子分型，是指对乳腺癌进行基因和蛋白水平检测，根据基因和蛋白表达的特性来进行分组。 那乳腺癌的分子分型具体有什么意义？我们所有患者朋友在确诊乳腺癌的过程中都会做病理检测，如果说医生是围猎乳腺癌的狙击手，那么病理报告就像是狙击手的观察员，它通过免疫组化结果将乳腺癌分成不同分子分型，为我们狙击乳腺癌竖起了一个靶子，让我们知道枪要往哪指，力要往哪使。 常见指标 免疫组化的报告中有4个最为常见且重要的指标，分别是：  ER  ：雌激素受体  PR  ：孕激素受体  HER-2  ：人类表皮生长因子受体2  Ki67  ：肿瘤细胞的增殖指数 具体分型 根据这4个指标检查结果的不同组合，可以将乳腺癌分成不同的乳腺癌亚型。分别是： LuminalA型：即ER（+）、PR（+）高表达、Her-2（-）、ki-67低表达。 LuminalB型：即ER（+）、PR（-）或低表达、Her-2（-）、ki-67高表达；或ER（+）、PR任何、Her-2（+）、ki-67任何。 Her-2阳性乳腺癌：即ER（-）、PR（-）、Her-2（+）。 三阴型乳腺癌：即ER（-）、PR（-）、Her-2（-）。 什丨么丨是丨分丨子丨分丨型 分子分型与 相关预后 不同分子分型的乳腺癌，无论从治疗方法，还是预后都是有所差异的。 ER、PR阳性的乳腺癌又称为激素受体阳性乳腺癌，是最常见的一类乳腺癌，它在乳腺癌中大概占60%~70%的比例，也是病情进展最缓慢的一种亚型。对于它的治疗主要是手术+化疗+内分泌治疗。 因为这类乳腺癌的生长离不开激素，因此通过药物抑制体内雌激素活性，通常能很好地抑制癌症生长。最常用的药物是抗雌激素（比如他莫昔芬）或芳香化酶抑制剂。虽然此类型乳腺癌比较温和，但是容易出现远期复发，这就是为什么内分泌治疗需要持续5到10年，以保证持续抑制肿瘤细胞，所以大家要有耐心哦。   HER2阳性乳腺癌在所有乳腺癌亚型中大概占20%~30%。这种亚型的乳腺癌过量表达HER2蛋白，对于这类病人的治疗通常是手术+化疗+HER2靶向药治疗。未经抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌存在生长更快，也更容易转移的特点。幸运的是，在过去的20年里，随着抗HER2靶向药的不断推陈出新，已有多种靶向药可用于治疗HER2阳性乳腺癌，其预后也得到大幅度改善。 三阴性乳腺癌最少见，大概只占所有乳腺癌亚型的10%，但这是最让人头痛的一类。一方面，它激素受体、HER2都是阴性，因此内分泌治疗和HER2靶向治疗对它都无效，一般只能靠化疗药物，若化疗不敏感，总体治疗效果就容易不理想。另一方面，它又恰巧是所有乳腺癌中最恶性的一种，发展迅速，容易转移和复发。 幸运的是，随着科学发展，情况在持续好转，比如最近发现三阴性乳腺癌还可以进一步细分，其中携带BRCA1/2基因突变的部分患者，使用新的PARP靶向新药效果明显好于化疗。 分丨子丨分丨型丨与丨预丨后 总之，对于每一位乳腺癌患者而言，必须第一时间了解自己的具体分子分型，只有这样，才能准确判断疾病风险，做好各种准备，同时，也能更好地和医生沟通，理解对治疗方案的选择，争取达到最佳治疗效果。    

随着精准医疗的不断发展，靶向治疗在肺癌的临床诊疗中发挥着至关重要的作用。作为进行靶向治疗的必备前提，检测出相应的基因突变才可以为患者制定行之有效的治疗策略。因此，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，国内外诊疗指南均建议对患者进行基因检测，组织样本检测是目前的“金标准”。而是否能获得组织活检标本、组织活检样本是否足够、质量是否符合检测标准等都是临床实践中面临的难题。 仍有一部分转移性NSCLC患者没有足够的肿瘤样本进行全面的基因检测，同时，为了得到足够组织样本去重复活检则会延长患者的诊断过程，延迟治疗启动的时间[1-3]。基于外周血的二代测序（NGS）的优势在于其能够克服与组织标本检测相关的一些限制，为组织标本不足/不可及的患者缩短启动治疗所需的时间，并指导临床医生用药。 那么，仅对血浆样本的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行NGS检测以判断是否存在驱动基因阳性，能否真正筛选出靶向治疗获益的患者呢？BFAST试验应运而生，其旨在前瞻性地评估初治晚期或转移性NSCLC患者中血浆基础生物标志物与靶向治疗或免疫治疗临床疗效之间的关系，其中ALK阳性队列的数据发表于Journal of Thoracic Oncology（JTO）[4]。 图1 官网截图 仅通过血检指导阿来替尼用药，研究者评估的ORR可达 87.4%！ 本试验纳入了年龄≥18岁的IIIB期或IV期NSCLC患者，并允许无症状或经治疗的中枢神经系统（CNS）转移患者入组。入组患者通过FoundationACT（一种液体活检产品，可用于检测62种常见基因突变）进行检测并检测血浆肿瘤突变负荷（bTMB）。 通过血浆NGS检测到的ALK重排患者，每天两次服用阿来替尼600 mg。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。次要终点为独立审查机构（IRF）评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率和安全性。研究者还评估了基线CNS转移患者的ORR以及循环生物标志物和治疗缓解之间的关系，以此作为探索终点。 本试验目前总共筛查了2219名患者，98.6%的患者获得了基于血浆的NGS结果。其中，119名患者（5.4%）检测出ALK阳性；87人符合标准并接受阿来替尼治疗。中位随访时间为12.6个月（范围：2.6-18.7）。经研究人员确认的ORR为87.4%（95%CI 78.5%–93.5%），经IRF确认的ORR为92.0%（95%CI 84.1%–96.7%）。 研究者确认的12个月缓解持续率为75.9%（95%CI 63.6%–88.2%）。在35名基线CNS转移的患者（40%）中，研究人员评估的ORR为91.4%（95%CI 76.9%–98.2%）。中位PFS尚未达到；研究者评估的12个月PFS率为78.4%（95%CI 69.1%–87.7%）。安全性数据与已知数据一致。 表1 BFAST试验ALK阳性队列疗效结果 BFAST试验能给临床实践哪些启示？ 随着基因检测技术的快速发展，近年来对患者整体人群开展的基因图谱分析所采用的检测手段也逐渐从既往的IHC，PCR，FISH等方法过渡到NGS，分析所得信息广度和深度也显著增加，能够更好地反映特定实体肿瘤的基因突变详情，正如本文所展示的BFAST试验。 BFAST试验是第一个前瞻性地使用基于血浆的NGS识别具有驱动基因突变的NSCLC患者的临床研究。其ALK阳性队列达到了其主要终点，经研究者评估的确认ORR为87.4%，经IRF评估的确认ORR为92.0%，这些数据与ALEX研究接近。本试验的筛查结果显示，ALK突变率为5.4%，与既往文献报道的5%接近，同时高于既往接受基于血浆筛查的人群。 同时，BFAST试验的初步生物标记物分析显示，TP53是影响疗效的不良预后因素。这种关联以前曾在ALK/TP53共突变肿瘤患者中报道过，与TP53野生型肿瘤相比，同时有TP53突变的患者，PFS和OS显著缩短。BFAST试验基因组共突变及其临床影响的进一步分析正在进行中。 目前组织检测仍是肿瘤基因检测的“金标准”，液体活检可以作为组织活检的很好的补充，两者各有优劣，相信随着检测技术的发展，无创的、动态的检测或许能够在肿瘤早筛、治疗、复发监测等方面发挥更大价值，同时液体活检能够克服组织活检带来的肿瘤异质性的问题。ALK突变约占我国肺腺癌患者的4%-6%，临床医生对晚期NSCLC患者展开针对性的基因检测，以精准检测为靶向治疗铺路，让患者尽早用上阿来替尼等合适的新型ALK-TKIs，是改善患者预后的关键。而此次BFAST试验的公布，更是打开了ALK基因检测的“新大门”，或能够为更多无法获得组织样本或组织样本量不够的晚期NSCLC患者提供更多治疗的可能，从而进一步扩大获益人群。 专家简介   袁冬梅 教授 南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）呼吸与危重症医学科副主任医师、副教授、医学博士 发表SCI论文10余篇 主持国家自然科学基金青年基金一项，主持江苏省自然科学基金青年基金一项 江苏省“科教强卫工程”青年医学人才   参考文献： [1]Lim C, Tsao MS, Le LW, et al. Biomarker testing and time to treatment decision in patients with advanced […]

靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）的综合治疗中占据重要地位。 近年来，除了经典的EGFR、ALK、ROS等研究较为透彻的驱动基因靶点外，间质上皮转化因子（MET）14外显子（MET ex14）跳跃突变的靶向治疗研究也取得了令人瞩目的成果。 作为NSCLC第四常见的基因突变类型，MET ex14跳跃突变常见于老年患者，并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）的获批使用，MET ex14跳跃突变的治疗前景也日渐明朗，另一方面这类药物的不良事件（AE）管理也变得日趋重要。 MET-TKI药物概述 目前，国内外可用于靶向MET ex14跳跃性突变治疗的相关药物主要有４个，即克唑替尼，卡马替尼，特泊替尼和赛沃替尼，其中克唑替尼属于Ia型小分子抑制剂，而卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼Ib型小分子抑制剂。后者的抑制作用对比前者更强，脱靶率更低[1, 2]（图1）。 图1 MET ex14跳跃性突变靶向药物MET-TKI临床研究与疗效评价 1.特泊替尼 VISION研究[3, 4]表明，在纳入疗效分析的99名患者中，46%的患者获得客观缓解（95%CI 36%-57%），疗效持续时间约1年（中位时间 11.1个月）。 基于获益人群性队列（n=275）的数据的数据分析显示,人群的独立审查的客观缓解率（ORR）为 49.1%（95%CI 43.0%-55.2%），疗效持续时间为时间为13.8个月（95%CI 9.9-19.4）。 2.卡马替尼： GEOMETRY mono-1研究[5, 6]结果表明，在纳入分析的128名患者中，既往接受过一线或二线治疗的患者ORR为41%（95%CI 29%-53%），而既往仅接受过一线治疗和初治的患者ORR分别为48%（95%CI 30%-67%）和68% （95%CI 48%-84%）。 后续披露的研究结果显示，既往接受过一线或二线治疗的患者（n=100）独立审查ORR为44.0%（95% CI 34.1%-54.3%），而初治的患者（n=60）ORR则为66.7% （95%CI 53.3%-78.3%）。 3.赛沃替尼 NCT02897479研究[7]结果显示，纳入疗效分析的患者（n=70）的ORR为42.9%（95%CI 31.1%-55.3%）。 4.克唑替尼 PROFILE 1001研究[8, 9]结果显示,纳入疗效分析的患者（n = 65）的ORR为 32%（95%CI 21%-45%）。 表1：MET ex14跳跃突变主要靶向药临床研究一览 特泊替尼 卡马替尼 赛沃替尼 克唑替尼 临床研究 VISIONPhase […]

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,最新统计数据表明我国年新发肺癌超过80万例，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约30%在就诊时已达到III期，大多数失去了最佳手术治疗时机。目前的治疗方案正在从同步放化疗逐步向免疫治疗、靶向治疗等多种方式过度。 非小细胞肺癌患者的EGFR基因突变 研究显示，肺癌是由多基因参与所导致的，包括癌基因的活化、抑癌基因的失活，以及miRNA改变等原因。而非小细胞肺非鳞癌（腺癌）中，主要包括EGFR、ALK、ROS1、MET等突变，在已知的多种NSCLC驱动基因突变中，EGFR突变是最主要的突变类型，尤其在亚裔不抽烟女性EGFR突变率达到60%。因此EGFR突变成为非鳞非小细胞肺癌患者靶向治疗的关键靶点，进一步的研究显示第19外显子缺失和21外显子L858R突变是东亚群体最常见的类型。具有这类基因突变的患者能够通过相应靶向药物获益，目前国内优先建议使用奥西替尼、阿美替尼等三代EGFR-TKI靶向药物。今年3月结束的“第19届中国肺癌高峰论坛”针对Ⅲ期非小细胞肺癌突变患者辅助靶向治疗，专家们又有了新的共识。 中国专家对Ⅲ期非小细胞肺癌辅助靶向治疗的共识 “第19届中国肺癌高峰论坛”，对于Ⅲ期非小细胞肺癌辅助靶向治疗的选择，达成了六点共识（见下表）： 注：针对EGFR 第19外显子缺失和第21外显子L858R突变药物 一代靶向药物：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼 三代靶向药物：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼 今年专家共识的第二点（上图中深色部分）具有很强的临床指导意义： 明确患者在治疗前必须做EGFR和PD-L1的检查，这两项检查可以很好的指导靶向治疗或者PD-1免疫检查点抑制剂药物的使用；避免不适合的治疗。 改变了以前指南中推荐的方案，对于EGFR突变的III期非小细胞肺癌患者，手术后不一定使用化疗方案，可根据患者情况采用相应的靶向药物进行治疗。 对于同样适合辅助治疗的EGFR-TKI第一代吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）］和第三代奥希替尼（1A类证据），更建议优先使用奥希替尼（或者同类的三代药物）。 更为关键的一点是，同样是基于基因检测的结果来评估，如果同时存在共突变RB1和EGFR突变，这种情况并不推荐辅助靶向治疗，推荐辅助化疗。 还有哪些与EGFR共存的突变不适合靶向治疗？ 肺癌往往不是由单一突变所导致，患者也会携带其它突变，比如TP53、RB1、PTEN、MDM2、CTNNB1、PIK3CA等等。这类突变目前还没有适合的靶向药物。一些研究发现，当EGFR突变与这些突变共存时，会缩短患者使用EGFT-TKI靶向药物的获益时间。以下是EGFR突变分别与TP53、RB1、PTEN、MDM2突变共存时，患者采用EGFR-TKI靶向药物治疗，患者会在较短时间内出现耐药问题。 甚至如果同时存在EGFR+TP53+RB1三种突变，此类患者转化为小细胞肺癌的概率为18%。 存在EGFR共突变或者EGFR突变阴性的III期非小细胞肺癌患者怎么办？ 根据国内CTONG1104 的生物标志物研究结果提示，合并 RB1，TP53 共突变的 EGFR 阳性的患者采用 EGFR-TKI 疗效较差，更适合用化疗。 对于一些不可手术的EGFR突变阴性的III期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后，建议使用durvalumab（度伐利尤单抗）或sugemalimab进行免疫加强治疗；而接受序贯放化疗后，则只推荐了sugemalimab进行免疫加强治疗。 写在最后 度伐利尤单抗作为第一款进入我国的PD-L1药物，获批用于不可手术切除的III期非小细胞肺癌患者。目前该药物并未进入2022年全国药品集采名单。

3月30日，国际医师节。 在疫情肆虐的当下，这个医护们的节日更显得充满意义。在这里，咚咚要向所有身着“白色战袍”，奋斗在与病魔抗争一线的所有战士们，献上一份最真挚的祝福。 是你们向着病魔肆虐之地执着逆行的身影，让我们更加理解白大褂下肩负的使命与责任，也更加理解了医生们发下的《希波克拉底誓言》与中国医师誓言背后的决绝与担当。 向你们致敬！ 作为一个专注癌症科普的媒体平台，今天我们的主角是所有与癌症抗争的癌症医生们。他们也是普通人，但面对病魔，他们为癌症病人们扛起了治愈与生存的所有期待。 在医疗领域有着这样一句戏言：癌症医生是所有医生中幸福感最低的，因为他们没有一年以上的患者朋友。在过去，癌症医生们确实面临这样的窘境：治疗手段的缺乏，让晚期癌症患者的平均生存期很难超过一个月，医生与患者们要共同面对的，更多是针对癌症束手无策的无奈。 而现在，时代彻底改变了。 国内顶尖的肺癌专家，吴一龙教授这样形容癌症治疗巨大的转变：“过去我们经常说只有一年的朋友，那是化疗时代；有了靶向治疗之后，我们有很多两年的朋友，甚至有5年的；而到了免疫治疗时代，我们可能有一部分长久的朋友了。” 我们可以拥有长久的朋友了。这句话反复琢磨，有种让人感动的力量。 “对癌症患者的整体生存率提升，有两个非常重要的问题，一是找出大量癌症早期的患者；二是对晚期患者的有效治疗。”吴一龙对癌症治疗非常有信心。“过去肺癌患者早中期和晚期数量是4：6，现在倒过来了，一大半是非常早期；占40%的晚期患者，有了靶向治疗，又有了免疫治疗。” “早期和晚期，两个轮子往前推动，将大大提升癌症5年生存率，甚至‘治愈’。”吴一龙教授说，《“健康中国2030”战略目标》提出“癌症的5年生存率要提高15%”，肺癌领域到2030年应该能轻松实现。 我们也期待着这一天，让癌症医生的朋友们，能越来越多的实现长期生存，实现治愈。 1 曾被认为“擅用假药”的医侠 开启了肺癌靶向时代新篇章 癌症治疗发展30年，循证医学的起步直接开启了全新的治疗时代。 循证医学替代了经验医学，让肺癌的化疗、靶向治疗和免疫治疗等里程碑药物不断迭新，建立了全新的肺癌治疗体系。 30年来，循证医学带来最重要的进展之一就是靶向治疗的突破。在2000年以前，医生们对肺癌仅仅只有三板斧：手术、化疗、放疗。在仅凭经验治病的年代，晚期肺癌患者的平均生存期不超过6个月。而如今，部分EGFR突变患者生存期可超过5年，达到“临床治愈”的条件。 不管是循证医学的进步，还是肺癌靶向治疗的开启，都离不开一位关键人物——吴一龙，一位骨子里都是侠义与浪漫的“医侠”。 2000年，一个国际性的癌症大会上，肺癌新药易瑞沙精彩亮相。虽然当时人们并未明确它的靶点及靶向治疗作用，但这个新药独特的作用机制仍给参会的吴一龙留下了非常深刻的印象。 产生了兴趣，便开始了研究，吴一龙对易瑞沙的了解愈发深入。一年后，当一位患者向他求助是否有新药能控制病情时，吴一龙把药物情况做了大致介绍，患者反复权衡后，决定一试。 中国的第一颗肺癌靶向药，就这样通过“患者救命急需，进口少量自用药品”的名义开启了它的“治愈”之旅。 事实上，无论是吴一龙自己还是业界前辈们都明白，在国外并未上市，仍处于临床试验阶段的易瑞沙被贸然用在患者身上，与“擅用假药”无异。吴一龙被一些前辈挂上了“无法无天”、“不遵指南”、“擅用假药”的评价。 或许是运气使然，这位服用“假药”的患者病情大幅缓解，甚至远远超过了化疗的效果。这让吴一龙大受鼓舞。在2001年-2004年之间，又有145位患者不声不响的开始服用“假药”，35.5%的患者产生了明显疗效。 前所未有的疗效，再加上明显降低的副作用，吴一龙明白，一扇肺癌治疗新的大门即将被推开。细致分析了患者情况，他发现所有患者中，年轻的、不吸烟的女性患者有效率明显高于其他人群，这让他产生了猜测：是否易瑞沙是单独针对某一个特定群体而有效的？ 说来也巧，就在这个时候欧美传来消息，易瑞沙在欧美人群的临床试验中基本没有产生任何疗效，即将被踢出抗癌药队伍。明显与自己试验不同的结论，让吴一龙更加明确了一点：易瑞沙单独针对特定人群起效，可能不同种族间存在明显的差异。 治疗的有效，激励着患者，也鼓舞着医生。吴一龙说，临床医生要有理性的逻辑思维，也要有感性的认识，后者来源于有效的病人，“当年我做EGFR突变也是感性认识，我治疗的病人有那么好的效果，美国说它没效果，这怎么能行呢？ 于是，2006年，吴一龙教授与香港的莫树锦（Tony Monk）教授牵头，中国药物临床史上最重要的临床试验之一——IPASS开启了。历时三年时间，这个试验证明了易瑞沙是中国肺癌人群的“特效药物”，患者（无论任何人种）在确诊后首先进行基因检测，检测结果如果有EGFR突变，则服用易瑞沙，有效率超过90%。 这个试验，创造了中国学者历史上的很多个”第一“。它奠定了我们目前的肺癌治疗模式：首先确定肺癌分型，之后进行基因检测，根据基因结果确定治疗方案。 以易瑞沙为开端，人们真正抓住了癌症基因突变这一“阿克琉斯之踵”，肺癌靶向治疗的大幕自此开启。 EGFR抑制剂的关键药物和临床数据 随后，不计其数的肺癌靶向治疗临床试验开启，ALK、HER2、KRAS、CMET、ROS1、RET、BRAF等等一系列肺癌靶点暴露出来，成为我们精准狙击的目标。 如今，当患者确认非小细胞肺癌后，超过50%的患者都能通过基因检测确定可用药的突变，大幅缓解病情。其中，EGFR及ALK突变药物如今已发展到第三代，用药后缓解时间超过5年的患者比比皆是。 癌症30年，以肺癌为代表的靶向治疗正在朝着我们不能想象，更加光明的未来航去，我们也会寄予更多希望在肺癌的靶向治疗之上，为患者们带来更好的治疗。 2 手术、化疗、放疗各有突破 矩阵治疗方案精准狙击肺癌 除了靶向治疗是30年来的新生事物外，曾经的抗癌“三板斧”，如今也早已发生了天翻地覆的变化。 手术方面。经验医学向循证医学的进步，我们发现了某些情况下手术的生存期比不手术更短，推翻了原有手术+放疗的固定模式，更是通过循证医学，我们制定了更加明确精准的TNM分期指南，不再重现过去“随缘”开刀的落后做法。而更多手术新技术的诞生，让我们能把手术对人体的损伤降至最低：微创手术的诞生与普及、达芬奇机器人手术精妙至毫厘的手术切除，都是我们手术方面取得的重大进展。 达芬奇手术机器人 化疗方面。我们改变了人们对化疗固有的“杀敌一千，自损八百”的既有印象。起源于“芥子气”毒气的化疗一直以来给人们带来的印象都是一把双刃剑。在控制癌细胞的同时，也会把自己斩得遍体鳞伤。这三十年来，我们在化疗药物的研发上下足了功夫，肺腺癌常用的化疗药物培美曲塞成为了一线药物，在用效率提升的同时副作用大幅降低，给人体带来的伤害被降到了最低；铂类双药联合治疗成为肺癌一线方案，联合血管抑制剂贝伐单抗后，化疗也成了副作用可控的抗癌“绝杀”。 放疗方面。质子重离子放疗技术的诞生，则成为了近三十年来放疗领域最大的突破。目前在我国上海，质子重离子放疗对特定癌症病情的治愈率超过了90%。通过其独有的“布拉格峰”效应，质子重离子能在不损伤人体正常组织的基础上达到杀灭癌细胞的最大剂量，从而实现“斩草除根”；立体定向放疗SBRT技术，完全可以媲美外科切除手术，为不能耐受手术的部分患者带来了新的治疗方式；此外，和免疫治疗的联合也成为了放疗目前发展的重点方向之一。 3 免疫治疗，彻底治愈癌症的 最后一声发令枪 肺癌治疗30年，谁都无法忽视“免疫治疗”四个熠熠生辉的大字。 免疫治疗的诞生，被称为癌症治疗史上最重要的突破也并不为过。从免疫治疗诞生这一刻起，人类真正推开了癌症治愈的大门。由人类体内自身突变产生的疾病，最终也要经由人类自身免疫解决。 除了我们熟知的PD-1抑制剂以外，Lag-3抑制剂、CTLA-4抑制剂、CAR-T治疗、TCR-T治疗等等一系列都属于免疫治疗。它们头上的桂冠包括了2018年诺贝尔奖、2016年《科学》杂志评选人类年度重大进展榜首，以及各类科学、医学奖项。就算是这些桂冠，也远远无法概括免疫治疗为人类带来的抗癌进步。 以PD-1抑制剂为例，它将晚期肺癌患者的5年生存率从4%提高到了16%，帮无数患者跨过了“生”与“死”的鸿沟。详情参考：权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” 那么，这个史上最强的抗癌药物到底是怎样通过人体免疫起效的？又到底有多神奇的效果？ 免疫抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。 简单来说，肿瘤细胞为了逃避人体免疫的追杀，在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白，这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合，就会让人体免疫产生“这是自己人”的错觉，从而放过肿瘤细胞，任其疯狂繁殖。 通过使用免疫抑制剂，PD-1与PD-L1无法结合，肿瘤细胞的伪装就会被免疫细胞果断识破，持续对其追杀，从而达到病情缓解。详情参考：视频丨最火抗癌药PD-1是怎么治愈癌症的？ […]

国家癌症中心数据显示，一个人从40岁开始，患癌概率显著上升，活到74岁，累积患癌率21%，活到85岁，累积患癌率36%。 可以说，如果一个人没有因其他原因死亡，那么到头来有三分之一的可能就是：癌症。 人只要一直活着，就一定会得癌 这有多可怕？一家三口加双方父母共7口人，终其一生，7人全都不患癌症的概率是4.4%，双方父母四人，活到74岁全都不患癌症的概率是39%。如果再把亲戚朋友算上，几乎没有多少家庭能躲开癌症。 我们与癌症近在咫尺！所以， 了解癌症很有必要 最大的致癌因素是什么？ ——估计你八成会猜错 了解癌症有哪些渠道？ ——肯定不是商家医院的广告 治疗癌症有哪些方法？ ——大多数人的认知停留在二十年前 大多数人对癌症治疗的印象就是：切除+放疗/化疗。是的，癌症的常规治疗包括三大金刚：外科治疗、放射治疗/化学治疗、药物治疗。而这三大金刚“组合”治疗成为对抗癌症的主要方法，都取得了长足的进步。值得一提的是，药物治疗也经历了三次革命，肿瘤患者的生存状况也得到了极大的改善。 回顾历史，我们才能展望未来。下面小编就带大家一起回顾下这三次革命！ –01– 第一次革命：化学治疗 1940年，开始出现的细胞毒性化疗药物。 1943年，耶鲁大学的Gilman 将氮芥用于治疗淋巴瘤取得了短暂的疗效。 1948年，Farber 用抗叶酸剂甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞性白血病，揭开了现代癌症化疗的序幕。 20世纪50年代发现的药物有：氟尿嘧啶（5-Fu）、6羟基嘌呤（6MP）、甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、放线菌素D（Act D) 等。MTX治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。 20世纪60年代发现目前常用的化疗药物，如长春花碱（VLB）、阿霉素（ADM）、阿糖胞苷（Ara-C）、博莱霉素（BLM）、顺铂（DDP）等都已被发现；细胞动力学和抗癌药代动力学研究取得了成绩；儿童急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，并开始了其他实体瘤的化疗。 20世纪70年代：一些肿瘤的联合化疗方案更趋于成熟，顺铂和阿霉素应用于临床，使化疗姑息性向根治性目标迈进。 20世纪80年代：从植物中提取的抗癌物质——紫杉类和喜树碱类应用于临床。 常用的化疗药物有几十种，机制各有不同。但是无论机制如何，有一个共同点就是干扰DNA的完整性，干扰DNA的复制，作用于有丝分裂纺锤体中的微管，抑制有丝分裂，阻止癌细胞的增殖、浸润、转移直到最后杀灭癌症组织。 化学治疗在肿瘤治疗中的地位正日益提高，已能治愈一部分化疗敏感肿瘤（如急性淋巴细胞白血病、绒毛膜上皮细胞癌、睾丸癌等），并延长晚期乳腺癌等对化疗比较敏感肿瘤的生存期。但仍有一些肿瘤对现有的化疗药物不敏感，化疗还不能延长这部分患者的生命。 另外一方面，化疗药物的弱点是不能区分恶性细胞还是正常细胞。因此，化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死大量人体正常的需要分裂的干细胞。这就是，为什么化疗对细胞生长比较旺盛的骨髓细胞、肝细胞、肠胃表皮细胞等都有非常严重的副作用。临床上，化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：药物太少不能起到杀死癌细胞的作用，药物太多会产生过于严重的副作用，对患者造成“不可逆伤害”，甚至死亡。 –02– 第二次革命：靶向治疗 到了21世纪，癌症治疗开始不再是简单粗暴的无差别攻击，而是寻找癌细胞和正常细胞之间更多的不同点，这就是“靶向药”的概念。 科学家开始猜测，既然癌细胞是因为基因突变而产生的，那么是否可以针对突变位点进行针对性的治疗？在此之前，无论是手术还是放疗、化疗，都无法做到精准地杀死癌细胞，大量的正常细胞也在治疗的过程中被杀死。 靶向药物（又被称作生物导弹）应运而生，进入体内会特意地选择致癌位点相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。 1987年，科学家首次确定了表皮生长因子受体对非小细胞肺癌的生长和扩散的重要作用。 1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个分子靶向治疗药物——利妥昔单抗，用于对其他治疗无效的B细胞非霍奇金淋巴瘤的适应症，此后靶向药物就成了癌症治疗药物研究的热点，不断有新的靶向药物诞生并应用于临床。 2013年，美国国家癌症研究所的科学家发布了有史以来规模最大的癌症相关基因变异数据库，为研究者研究靶向药物提供了最全面的数据库。 靶向药物一般是小分子药物，需要足够小，可以轻松进入细胞，因此它们常作用于细胞内部的靶标。 大多数患有某些癌症类型的患者，体内有某一特定药物作用的靶点，因此可以用该靶向药物治疗。但是，在大多数情况下，需要对肿瘤进行基因检测，以确定是否有药物靶点，患者是否对药物敏感。要对肿瘤进行基因检测，可能需要做活检。活检是医生将肿瘤切除以进行检测的过程。进行活检有一些风险，这些风险取决于肿瘤的大小和位置。 但是，伴随着分子靶向药的诞生，靶向药物的弊端也逐步凸显。靶向药物由于过于精准地瞄准靶点基因，一旦靶点基因发生突变，靶向药物就会失去作用。 很多癌症患者在经过分子靶向治疗之后几年内，都会出现耐药情况，这将使患者的癌症进一步恶化。 此外，靶向药物的研发时间长、成本高、价格昂贵，并非所有癌症患者都能承受。当科学家发现靶向药物的弊端，而且暂时无法战胜所有的癌症时，人体内的天然抗癌战士——免疫系统引起了他们的关注，并逐步成为研究的焦点。 –03– 第三次革命：免疫治疗 肿瘤免疫治疗起源于19世纪末期，但在近30年才得以快速发展： （一）科利毒素 1893年，美国纽约外科医生威廉 · 科利（William Coley）意外发现有一个患者左面颊部长了一个鸡蛋大小的肉瘤，虽然手术切除了两次，但仍然在左耳后出现约11厘米像葡萄串的复发肿瘤，并且术后的伤口迟迟不能愈合。更糟糕的是，患者伤口出现化脓性链球菌感染，反复伴随高热。就在医生束手无策、患者绝望之时，肉瘤竟然奇迹般缩小直至消退。 这一特殊的病例引起了科利的兴趣，他意识到也许这个感染能够通过唤醒免疫防御治疗肿瘤。于是，他提取患者链球菌脓肿进行培养，再把培养好的活细菌注射给肿瘤患者。 接受这种方法治疗的患者中，两名好转，两名死于感染。 随后，科利开始利用灭活细菌进行试验，最终他确定了最佳的方案：使用灭活的酿脓链球菌和黏质沙雷菌混合物，这就是著名的科利毒素。虽然科利毒素因受制于不良反应、疗效等原因没能发展到今天，但不可否认，科利的研究打开了肿瘤免疫治疗的新篇章。 （二）免疫监视理论 […]

在临床工作中，你是否也有“女性患者汇报的不良反应（AE）更多、主诉更频繁”的直觉？你的直觉是对的！ 发表于顶级期刊JCO的最新研究发现，与男性相比，接受免疫治疗和靶向治疗的女性更容易发生严重不良反应（SAE）（OR 1.34；95%CI 1.27-1.42；P＜0.001）,其中女性的免疫治疗相关AE风险尤其值得注意！这项研究还介绍了哪些内容？这一结论对临床实践有何启示？“医学界肿瘤频道”特邀同济大学附属东方医院I期临床研究中心副主任薛俊丽教授深入解读这一震撼研究。 改变认知！女性患者AE发生率高于男性患者 Q 医学界：研究提到女性患者发生AE的风险更高，请问您在临床实践中是否发现不同性别患者在AE方面存在差异？ 以往临床上并未特别关注AE发生率的性别差异，但在临床实践中女性患者主诉的确更多，且这些患者报告的AE可能会被医生忽略，尤其是接受化疗的患者。这项研究向临床医生证明了不同性别的患者AE及SAE的发生率不同，用客观数据验证了临床医生工作中“女性患者主诉更多”的“直觉”。 “在了解研究数据和初步结果的基础上，本人对我院近期应用免疫检查点抑制剂（ICI）或免疫治疗联合化疗受试者的AE进行了梳理。初步统计发现，女性患者的AE发生率的确更高，特别是3~4级血液毒性或免疫相关不良事件。”薛俊丽教授介绍道。 薛俊丽教授谈道：“由于这项研究样本量较大、结论扎实可靠，足以为临床医生带来认知改变。在今后的临床工作中，临床医生可能会把性别作为一个独立的因素，通过生化监测、常规检测侧重关注和分析患者在治疗过程中出现的AE，特别是对于女性患者。” 调整剂量可解“燃眉之急”，长远考虑应将性别应作为独立因素“深挖” Q 医学界：如果患者在治疗中发生AE，您在临床实践中会如何调整治疗方案？您认为在未来抗肿瘤治疗的临床试验或临床实践中，性别是否应作为决定药物剂量的因素？ 薛俊丽教授介绍道：“在临床实践中，对于体重较轻、体力情况较差、对治疗耐受性不佳的患者，临床医生通常会用以下两个方法调整剂量。第一，可以根据临床经验按照常规减量策略降低剂量，比如以标准剂量的25%为梯度向下调整。另外，单周、小剂量的节拍给药方式也在临床上应用较多，这样一来可以提高患者的耐受性，并且也不会过于影响患者的生活质量。第二，延长给药的时间。如果患者还未从上一个治疗周期的毒副反应中恢复，则可将下一治疗周期的时间适当延长。当然，有研究显示，给药剂量的降低或给药时间的延长确实会在一定程度上影响药物的疗效。 未来在抗肿瘤治疗中，可以对不同性别的患者进行个体化给药，并且应该从新药的早期临床研究阶段将性别作为独立因素进行参考和分析。具体而言，在早期研究中应对女性患者的药物暴露量（包括PK/PD数值）进行独立分析，并探究针对女性人群的给药剂量、给药间隔、给药模式、给药方法，并在后续扩大样本的II期和III期临床研究中落实。这样一来，临床试验对药物上市后的应用将有着更科学、全面的指导。 不良反应与疗效挂钩？实则“难以定论” Q 医学界：研究者发现，与男性相比，女性AE的增加与生存率的提高有关，但AE与生存率之间的因果关系通常难以解释，即生存率的提高可能延长患者可能发生、发展AE的时间。您如何看待AE和疗效之间的关系？ 研究原文中，研究者用“challenging to interpret”来表达其对不良反应和疗效之间关联的看法。不良反应和疗效之间的关系其实尚无定论。AE增加的患者生存期长，的确可能是因为生存期长的患者有更多的时间去暴露出后续的AE。 同样，对于“AE的增加与药物治疗有效性的增加有关”这一说法也存在一定疑义。当然，有诸多临床研究尝试证明了这一观点。就靶向药物而言，阿帕替尼上市后的IV期临床研究结果表明，发生手足皮肤反应、白细胞减少等AE的患者生存更长，患者每增加一种AE其死亡风险会降低23%。该结论同样在多项免疫治疗研究中被提出，其中一篇由北京协和医院学者于2020年发表的荟萃分析发现，AE（尤其是低级别AE）的发生与ICI的疗效成正比。基于这些研究结果，在传统化疗药、靶向药物、ICI方面，现有数据支持了“AE的增加与药物治疗有效性的增加有关”这一观点。 “但我个人对这一问题也有一定考虑。首先，目前CAR-T疗法等新药、新疗法的临床研究发现，患者可能发生非常严重的细胞因子风暴，但反而没有明显的获益，因此我认为在探究AE与疗效的关系时应该区别对待传统药物和在研的新药。第二，AE收集的时长、早期AE和后期AE分别与疗效之间的关系等问题仍需要分析、探明，不能笼统地认为不良事件的发生和疗效之间存在相关性。”薛俊丽教授谈道。 “男女区别对待”式AE管理有助于落实“个体化诊疗” Q 医学界：请问不同性别的患者AE发生情况不同的背后可能有哪些因素？未来的相关研究还需要对哪些方面进行探索？ “究竟是什么引起了不同性别患者AE发生情况不同的现象呢？我们应该分析这背后的具体原因，将其作为一个严肃的科学问题去对待。”薛俊丽教授谈道。 首先，本研究提到，不同性别的患者对药物的代谢是不同的，因此女性患者的药物代谢和AE发生率之间的关联值得探究。除此之外，不同性别的基因多样性也可能是导致AE发生率不同的原因，男女在药物代谢方面的差异是否与基因差异有关也同样值得探究。在此基础上，临床工作者应该进一步探究能够分别预测男性和女性患者AE发生率的生物标志物，以进一步指导临床实践。 第二，男女性别差异及不同激素水平对AE的影响值得探究。本研究提到，在接受化疗或免疫治疗的患者中，由激素水平的不同引起的睡眠相关AE的发生率在女性患者中较高，并且也提到女性患者心脏毒性的发生率较高。在此基础上，男性和女性激素种类和水平的不同是否会影响AE的发生率或引起不同的AE也非常值得探讨。 第三，临床医生应重视受试者报告的AE——研究中仅对客观记录的毒性等AE进行了分析，但受试者报告的其他AE往往会被研究者忽视。除代谢、激素水平的不同外，男性和女性患者对于AE的感知力也有所不同，进而会导致报告的AE不同，因此在临床研究中研究者应对男性和女性进行细化分类和管理，真正做到“个体化治疗”“个体化的管理”。 总而言之，在 “个体化”的临床诊疗过程中，临床工作者应该将性别作为独立因素进行考虑，包括在患者的全程管理过程当中的个体化方案制定，个体化剂量调整和毒副反应侧重监测、管理，以及患者的自我管理等方面都有必要根据性别来“区别对待”，真正地做到“量体裁衣”般的个体化治疗。 参考文献： [1]Unger JM, Vaidya R, Albain KS, et al. Sex Differences in Risk of Severe Adverse Events in Patients Receiving Immunotherapy, Targeted Therapy, or […]

靶向治疗是驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，如果在免疫治疗的基础上，增加抗血管治疗，是否会有意想不到的结果呢？IMpower150研究是首个也是目前唯一一个证实免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗模式一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均得到显著获益阳性结果的临床Ⅲ期研究，押租分析显示在KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）上也显示出很好的疗效。 IMpower150 抗血管， 免疫梦幻联动，挑战驱动基因阳性   IMpower150研究是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，主要研究终点为研究者评估的ITT-WT型患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），研究者评估的Teff-high WT型患者的PFS。 该实验共纳入了1202例患者，共分为3个队列：（A）阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP组）；（B）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组）；（C）贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），患者按1︰1︰1的比例随机分在3个队列中。 A组OS为14.7个月 (HR=0.84，95%CI: 0.71~1.00，P=0.05)。 在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80）。 在EGFR敏感突变的患者中，ABCP组对比BCP组，中位OS提高了11.3个月，29.4个月 vs 18.1个月，HR=0.6（95%CI:0.31,1.14）。在EGFR敏感突变的患者中，ACP组较BCP组未观察到OS获益。 IMpower150研究是目前唯一免疫联合治疗在EGFR敏感突变亚组NSCLC患者中OS获益的随机前瞻性Ⅲ期临床试验。对于EGFR TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐珠单抗+化疗的标准疗法基础上联合阿替利珠单抗，将成为一种新的治疗选择。 PD-1/L1免疫治疗药+抗血管靶向药联合治疗的T+A组合（阿替利珠单抗泰圣奇+贝伐珠单抗安维汀）在驱动基因阳性NSCLC治疗上逐步扩展。 KRAS也不在话下， 合并STK11、KEAP1、TP53疗效不一   而亚组分析结果显示，在 m KRAS人群中观察到 ABCP 和 ACP 组与 BCP 组的疗效。在各治疗组中，观察到中位 OS 为 19.8 (ABCP)、11.7 (ACP) 和 9.9 (BCP) 个月，中位 PFS 为 8.1 (ABCP)、4.8 (ACP) 和 5.8 (BCP) 个月。在该人群中，与 BCP 组相比，ABCP 和 ACP 组均显示出更好的生存改善。然而，与 BCP 相比，在 […]

非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有原发性肺癌的 85%，约有 20% 至 25% 出现局部晚期疾病（III 期）。同步放化疗 (cCT-RT) 仍然是不可切除的 III 期 NSCLC 且体能状态良好的患者的标准治疗方法 ，但预后仍然不是很理想，中位总生存期 (OS)约为 19.6 个月-28.7 个月  ， 5年 OS 率仅为 15%-32.1% 。III 期 PACIFIC 试验改变了不可切除的 III 期 NSCLC 患者的治疗模式，与安慰剂相比，cCT-RT 后接受为期一年的 durvalumab 巩固治疗显着提高了无进展生存期和 OS。免疫治疗在III 期 NSCLC的应用得到了可能，而靶向的研究相对较少。今天我们就来聊一聊不可切除的 III 期非小细胞肺癌的靶向治疗。 1.EGFR突变 在晚期NSCLC中，EGFR突变在亚洲人群中约50%，约 90% 患者均为19 外显子缺失和21外显子 L858R突变。这类突变对EGFR TKI 相对敏感。而EGFR TKI已经成为晚期EGFR突变患者的标准治疗，奥希替尼  III 期 ADAURA 结果显示，在完全切除的 I-IIIA […]

本期要点 目前关于靶向辅助治疗复发，或耐药后治疗的研究有限，在临床工作中可结合患者的意愿、复发部位、复发时间以及复发时的基因突变谱等多种因素，全面评估后决定后续治疗方案1-5。 第一代EGFR-TKI与第三代EGFR-TKI辅助治疗后复发模式及各部位复发风险可能存在差异6-9。 早期患者EGFR-TKI辅助治疗期间复发与停药后复发，二者的的复发机制可能不同10-11。 2019年EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识推荐术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中，如果停药后出现复发，可以重新使用EGFR-TKI12。 关于治疗期间复发与停药后复发的具体复发机制和治疗方案还需进一步探索。 EGFR-TKI辅助靶向治疗 一代EGFR-TKI辅助靶向治疗：EVIDENCE研究，纳入了II-IIIA期，且实现R0切除的322例NSCLC患者，手术后不经化疗，直接按1：1随机化分组到埃克替尼组或辅助化疗组（长春瑞滨/培美曲塞+顺铂），结果显示埃克替尼组中位DFS达到47个月，显著优于对照组辅助化疗的22.1个月（HR=0.36，p<0.001）1。 第三代EGFR-TKI辅助靶向治疗：ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究，结果显示主要终点II-IIIA期患者的中位DFS有显著获益，奥希替尼组疾病复发或死亡风险降低83%，DFS HR值为0.17（99.06%CI 0.11- 0.26，P＜0.001）2。 由此我们可看到，无论是一代还是第三代EGFR-TKI药物，都深刻改变了早期EGFR突变阳性NSCLC患者的临床实践。但辅助靶向治疗后的复发也给临床治疗带来一些新的挑战：肺癌复发模式如何?复发后的治疗如何选择，能否使用EGFR -TKI治疗呢？ 肺癌的复发模式与辅助靶向治疗 首先，我们先来看肺癌的复发部位。多项回顾性分析显示，早期NSCLC患者术后疾病复发多为远处复发3，常见复发部位为，颅内复发（17–31%），同侧肺(23%)，对侧肺(15–23%)，胸膜(2–36%)，骨(7–19%)4-5等。 ▎回顾第一代EGFR-TKI的辅助治疗数据： 第一代EGFR-TKI虽然延长了患者的DFS，但是在复发患者中，未能有效控制远处转移，特别是CNS转移6-7。一项日本第一代EGFR-TKI辅助治疗研究发现，辅助靶向治疗的患者22.4%发生CNS转移，辅助化疗患者12.1%发生CNS转移6；另一项第一代EGFR-TKI辅助治疗研究结果也不容乐观，辅助靶向治疗的患者27.4%发生CNS转移7。 不同的第一代的EGFR-TKI辅助治疗的疗效是否有差异呢？2021年的欧洲肺癌大会公布了一项真实世界研究提示，使用第一代EGFR-TKI进行辅助治疗的疗效相当，且第一代EGFR-TKI药物辅助治疗的治疗失败原因无显著差异（脑转移，p=0.29；骨转移，p=0.69）8。 ▎回顾第三代EGFR-TKI辅助治疗数据： 第三代EGFR-TKI能更好地控制远处转移，特别是CNS转移。ADAURA研究复发模式分析显示，与安慰剂组相比，接受奥希替尼辅助治疗的患者局部和远处复发均减少；复发患者中远处转移发生率更低（38% vs 61%），且脑转移复发率显著更低（1% vs 10%），进一步比较18个月时的CNS复发条件概率显示，奥希替尼显著降低了CNS疾病复发或死亡风险（2% vs 11%）9。 肺癌的复发时间与复发机制 相关小样本研究提示， T790M耐药突变仅发生在EGFR-TKI治疗期间复发的患者中，而那些已经完成EGFR-TKI辅助治疗的患者中，并没有检测到继发性耐药突变。10-11。提示EGFR-TKI可能仍然适合复发前已经完成EGFR-TKI辅助治疗的患者。对EGFR-TKI 辅助治疗停药后复发患者进行EGFR-TKI 再治疗，与其用于晚期NSCLC一线治疗的OS生存获益相近，因此推测停药后复发患者接受相同EGFR-TKI再治疗的疗效可能与初治相当10-11。 2019年EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识推荐术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中，如果停药后出现复发，可以重新使用EGFR-TKI12。 目前关于靶向辅助治疗复发，或耐药后治疗的研究有限，各位同仁在临床工作中可结合患者的意愿、复发部位、复发时间以及复发时的基因突变谱等多种因素，全面评估后决定后续治疗方案。 另外，早期患者辅助EGFR-TKI治疗期间复发与停药后复发的机制似乎不同， 《EGFR突变肺癌的术后管理国际专家共识 (2019版)》推荐：在术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中，如果停药后出现复发，可以考虑重新使用EGFR-TKI。但关于治疗期间复发与停药后复发的具体不同和治疗方案还需进一步的临床证据。 参考文献: [1].He J, et al. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029. [2].Wu YL, et al. N Engl J Med. […]

目前认为携带HER2改变的非小细胞肺癌（NSCLC）是一种独特的分子亚型。NSCLC中HER2的激活通过三种机制发生，即基因突变（1%-4%的病例）、基因扩增（2%-5%）和蛋白过表达（2%-30%），预后和预测结果不同。   到目前为止，非选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2突变NSCLC患者中显示出较小获益，客观缓解率（ORR）范围为0%-19%。未发现曲妥珠单抗化疗优于单独化疗[中位无进展生存期（PFS）分别为6.1个月和7个月]，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重HER2抗体阻断的疗效有限（ORR范围为13%-21%）。 相比之下，新型选择性更高的HER2 TKI（如Poziotinib和吡咯替尼）在HER2突变预治疗的NSCLC患者中显示出有前景的活性，缓解率分别高达38%和44%。最令人鼓舞的数据来自在HER2突变NSCLC患者中评价抗体偶联药物（ADC）ado-trastuzumabe-emtansine（TDM-1）和trastuzumab deruxtecan（DS-8201）的II期研究，缓解率分别为50%和62%，这些药物为HER2改变NSCLC的治疗带来了希望。 此外，HER2突变NSCLC的治疗模式已经发生了从单药治疗向具有不同作用机制的药物联合治疗的转变，例如ADC与不可逆TKI或免疫检查点抑制剂，将改变HER2驱动的NSCLC的治疗前景。本文对HER2突变NSCLC的治疗策略进行了实用、简明和更新的综述。 非选择性HER2 TKI 1.阿法替尼：DeGrève等人首次在一项在既往接受过治疗的携带EGFR或HER2突变的NSCLC患者中开展的II期研究中评价了阿法替尼的疗效和安全性。疾病进展后，患者可继续接受阿法替尼50mg加紫杉醇（每周80mg/m2，每3/4周为1周期）治疗。在7例HER2突变患者中，阿法替尼单药治疗时分别有1例和5例患者达到未证实的部分缓解（PR）和疾病控制，而另1例患者在接受联合治疗后41.9周达到证实的PR。 在一项同情用药项目中，28例既往接受过大量治疗的HER2突变NSCLC患者接受阿法替尼30-50mg每日一次治疗，中位至治疗失败时间（TTF）为2.9个月。4例存在A775_G77GinsYVMA插入突变的患者继续接受长于1年的阿法替尼治疗，TTF为9.6个月，ORR为33%，疾病控制率（DCR）为100%。 这些结果表明，阿法替尼可能对这种特殊突变亚型患者有效。在一项回顾性研究中报告了相似的结果；相反，在另一项观察性研究中，携带G778_P780dup和G776delinsVC突变的患者从阿法替尼治疗中获益最大。 在EUHER2回顾性研究中，101例HER2突变NSCLC患者中的65例接受了抗HER2药物治疗。阿法替尼在11名患者中具有中度活性，ORR和中位PFS分别为18.2%和3.9个月。NICHE II期试验纳入了13例接受阿法替尼40mg每日治疗的HER2突变难治性NSCLC患者，ORR和DCR分别为7.7%和53.8%；中位PFS和中位总生存期（OS）分别达到15.9周（95%CI，6-35.4）和56.0周[95%CI，16.3-未达到（NR）]。 2.达可替尼：达可替尼是一种不可逆的泛HER2 TKI，可与EGFR、HER2和HER4酪氨酸激酶结合。在一项II期试验预先指定的队列中，包括既往接受过HER2突变治疗且每日接受达可替尼30-45mg的患者，26例患者中有3例达到PR（ORR 12%）。中位PFS和OS分别为3个月（95%CI，2-4）和9个月（95%CI，7-21）。所有应答者均有P780_Y781insGSP或M774delinsWLV突变，而在A775_G776insYVMA插入患者中未观察到应答。 3.来那替尼：Nagano等人报告了阿法替尼和来那替尼对A775_G776insYVMA插入具有较高水平细胞死亡的患者来源的肿瘤类器官的体外活性。相反，L775P和L775S突变与这些药物的耐药性相关。 SUMMIT II期篮子试验包括26例携带HER2突变的难治性NSCLC病例，每日接受240mg来那替尼治疗。仅在1例患者（ORR 3.8%）中观察到PR，该患者存在激酶结构域错义突变（L755S）。尽管缓解率较低，但中位PFS为5.5个月，6例患者继续治疗长于1年。 选择性HER2 TKI 4.Poziotinib：Poziotinib是一种共价、不可逆和强效的EGFR/HER2抑制剂。一项首次人体I期试验在75例晚期、基因组未选择的实体瘤（包括NSCLC）患者中评估了连续和间歇性Poziotinib的安全性和最大耐受剂量（MTD）。47治疗耐受性良好，推荐的II期剂量为每日16mg。连续给药队列51例患者中的8例和间歇给药队列20例患者中的4例达到PR。 在12例既往接受过大量治疗的EGFR或HER2外显子20突变NSCLC患者中进行的一项Poziotinib单中心II期试验的早期结果表明，ORR为42%（16mg每日剂量），缓解持续时间超过1年，HER2突变组的中位PFS时间达到5.6个月。 ZENITH20是目前正在进行的Poziotinib确证性多中心和多队列II期试验，包括初治患者。2020年世界肺癌大会（WCLC）上展示了包括90例HER2突变预治疗NSCLC患者的队列结果：ORR为27.8%（95%CI，18.9-38.2），中位缓解持续时间（DoR）为5.1个月（95%CI，4.2-5.5），中位PFS为5.5个月（95%CI，3.9-5.8）。在既往接受过大量治疗（3线既往治疗）的患者中观察到更大的缓解（38.7%）。基线时中枢神经系统（CNS）受累的14例患者中有4例达到客观缓解（28.6%），而其余患者保持稳定，因此CNS特异性DCR为100%。 5.吡咯替尼：吡咯替尼是EGFR、HER2和HER4的小分子共价、泛HER抑制剂。在一项单中心II期研究中，15例既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者每日接受吡咯替尼400mg治疗，结果良好，8/15例患者达到PR（ORR 53.3%），中位PFS为6.4个月（95%CI，1.6-11.2个月）。包含60例HER2突变难治性NSCLC患者的后续多中心II期试验的更新数据显示ORR为30%，中位DoR为6.9个月（95%CI，4.9-11.1个月），中位PFS和OS分别为6.9个月（95%CI，5.5-8.3）和14.4个月（95%CI，12.3-21.3）。 在预先指定的亚组分析中，44例携带12bp外显子20插入的患者（27.3%）和5例携带9bp外显子20插入的患者（60%）获得更高的ORR，而G776和L755P突变患者的ORR分别为16.7%和25%。既往接受过至少2线化疗的患者的缓解率也较高（ORR 44% vs 20%），但CNS受累方面未观察到差异（25% vs 31.3%）。 6.Tarloxotinib：一项II期试验目前正在招募携带EGFR外显子20插入或HER2突变的化疗预治疗NSCLC患者，以及任何实体瘤和NRG1、EGFR、HER2或HER4融合的患者。Tarloxotinib以每周150mg/m2的剂量静脉给药。HER2突变队列（n=11）的初步数据显示，9例可评估患者中，有2例PR（ORR 22%）和4例疾病稳定（DCR 67%）。 7.Mobocertinib：Mobocertinib（TAK-788/AP3278）是新一代TKI，通过EGFR活性位点中Cys797残基的共价修饰与EGFR不可逆结合。在34例EGFR/HER2外显子20插入的难治性NSCLC患者中进行的I/II期首次人体多中心研究的早期结果报告，14例可评估患者中的3例出现客观缓解，所有患者均携带EGFR外显子20插入。推荐剂量为每日160mg，毒性与其他TKI一致。II期试验仍在招募患者，以评价TAK-788在携带EGFR或HER2外显子20突变的NSCLC患者中的疗效（NCT02716116）。 虽然HER2突变亚型的疗效数据仍有待等待，但最近已发表了EGFR突变扩展队列的更新结果，在28例患者中的12例（ORR 43%）中观察到经证实的PR，DCR为86%，中位PFS为7.3个月（95%CI，4.4-15.6）。 抗HER2 ADC   8.T-DM1：T-DM1通过受体介导的内吞作用渗入HER2阳性肿瘤细胞，溶酶体中抗体部分蛋白水解降解后释放DM1。一项小型II期试验报告T-DM1单药治疗15例复发性HER2改变NSCLC患者的疗效有限，总体ORR为6.7%，中位PFS和OS时间分别为2个月（95%CI，1.4-4）和10.9个月（95%CI，4.4-12）。HER2扩增/过表达亚组未获得缓解，HER2突变队列7例患者中仅1例获得PR（ORR 14.3%）。由于疗效有限，本研究提前终止。 Li等人进行的一项II期篮式试验的分析强调了T-DM1在HER2突变NSCLC患者中的潜在作用，以3.6 mg/kg的剂量静脉给药。18例患者中的8例达到PR，中位DoR为4个月（范围：2-9），中位PFS为5个月（95%CI，3-9）。79纳入28例HER2突变预治疗NSCLC患者的更新数据显示ORR为50%（95%CI，31%-69%）。后一项篮子试验纳入的11例HER2扩增NSCLC患者也接受了T-DM1给药，ORR为55%（95%CI，23-83）。 此外，Peters等人研究了T-DM1在HER2过度表达NSCLC中的疗效，免疫组化（IHC）2+亚组无缓解，IHC3+亚组的ORR为20%（95%CI，5.7-43.7），尽管中位PFS（2.6 vs 2.7个月）和OS（12.2 vs 5.3个月）时间相当。 9.DS-8201：DS-8201的体外和体内试验显示，其对T-DM1耐药和HER2低表达模型具有极佳的抗肿瘤活性，同时具有良好的药代动力学和安全性特征，因此表明其有可能解决HER2改变肿瘤患者未满足的医疗需求。在非乳腺和非胃/胃食管肿瘤中评价DS-8201的首次人体I期试验的扩展队列入组了携带HER2改变的复发性NSCLC患者,更新数据包括11例既往接受过HER2突变治疗的NSCLC患者，显示ORR为72.7%，中位DoR为9.9个月（95%CI，6.9-11.5），中位PFS为11.3个月（95%CI，8.1-14.3）。 多中心II期试验DESTINY-Lung01的结果显示：HER2突变队列（队列2）包括42例患者，产生了前所未有的疗效数据，ORR为61.9%（95%CI，45.6-76.4），中位DoR为NR（95%CI，5.3-NR），中位PFS为14个月（95%CI，6.4-14）。OS数据尚不成熟（95%CI，11.8个月-NR）。 DESTINY-Lung01试验还纳入了49例HER2过度表达的NSCLC患者（队列1）。与队列2相比，尽管结果不那么可观，但结果仍很有前景，ORR为24.5%（95%CI，13.3-38.9），中位DoR为6个月（95%CI，3.2-NR），中位PFS为5.4个月（95%CI，2.8-7）。根据HER2 […]

尽管肝癌一线治疗获批了两款联合治疗方案，但TKIs仍然是不能耐受免疫联合或耐药进展患者的主要治疗方法。由于对TKI治疗的反应没有经过良好验证的预测标志物，当患者报告严重的副作用时，何时坚持、停止或切换TKI药物在临床上是主观的。当前的标准做法是，若出现无法耐受的不良反应时，可以先降低药物剂量，如果患者无法忍受最小目标剂量，则停止使用一种特定的TKI药物，并寻求其他治疗药物。 但问题在于，靶向药物有严格的时间和剂量，这是反复临床试验的结论，按时、定量服药，可以维持血液中药物浓度，充分发挥药效，如果突然减少剂量，血液中的药物浓度会出现很大的波动，这可能会降低药物疗效。那么事实真的如此吗？未必！ 索拉非尼不耐受减量 使用反而延长5个月OS 早在2013年，顶级期刊JCO就发表过一项III期临床试验，头对头比较舒尼替尼和索拉非尼一线治疗肝细胞癌的疗效，结果显示舒尼替尼并不优于索拉非尼。今天我们回顾性的分析该研究中使用过索拉非尼的542例肝癌患者，在索拉非尼治疗后28天内出现不良反应导致剂量调整是否影响患者的OS和PFS。所有患者服用索拉非尼，剂量为400mg，每日两次，以4周为一个周期。若不耐受，则将剂量调整为每日一次400mg，若仍不耐受，则调整为每隔一天400mg。 研究结果表明，因索拉非尼不良反应，导致中断、减量及停药的患者比例较多。在前28天内，128例(51.6%)患者剂量中断，97例(39.1%)患者剂量减少，23例(9.3%)患者停止了治疗。   主要研究终点OS：剂量未调整组：10个月；剂量中断组：9个月；剂量减少组：15个月；停药组：3个月。在第28天，因早期不良反应需要调整索拉非尼剂量与OS显著相关。   次要研究终点PFS：剂量未调整组：4个月；剂量中断组：3个月；剂量减少组：4个月；停药组：NA（没有数据）。在第28天，因早期不良反应需要调整索拉非尼剂量与PFS之间无显著相关性。 真实病例结果表明低剂量不会降低疗效， 无进展生存长至3年 患者1为男性，70岁，伴有丙型肝炎相关肝硬化，诊断为IV期HCC，在疾病进展前接受了多轮局部治疗。开始索拉非尼治疗前甲胎蛋白(AFP)为39,478 ng/mL，Child-Pugh A级。 患者开始索拉非尼治疗时为200mg QD，并滴定至200mgBID；耐受200mg BID 1周后因严重的手足皮肤反应(HFSR)降至200mg QD。但患者对此剂量仍然不耐受，遂缩短周期，200mg/d，连续2周未果。随后患者达到每隔一天200mg的稳定剂量(QD)，在索拉非尼开始使用后的4个月，AFP下降到2ng/mL，并有持续的反应。无进展生存期(PFS)已达到36个月，且患者继续服用索拉非尼200mg QD。   患者2同时患有酒精相关和丙型肝炎相关的肝硬化，63岁时被诊断为HCC，之前接受了2轮TACE局部区域治疗。他接受索拉非尼治疗3个月后因疾病进展而停止治疗。随后给予瑞戈非尼，以80mg QD开始，并计划在28天周期的前21天内，每周剂量增加40mg/d至标签剂量160mg QD。但是患者在120mg QD时出现厌食、严重HFSR和高血压。随后剂量重新降至40mg QD。再次尝试服用80mg导致HFSR、口腔溃疡和主观认知改变。患者到达稳定剂量40mg QD。最终该患者至放射学进展时间(TTP)为32个月，OS为37个月。     临床试验中的给药方案通常采用MTD模式设计，该模式起源于传统的细胞毒性化疗，在这种化疗中，高剂量显示出更高的疗效水平，但受到剂量毒性的限制。这些案例作为初步的临床观察，表明aHCC患者对低于FDA批准标签剂量TKIs的临床反应时间可以延长。据研究人员所知，既往没有报道描述使用极低剂量TKIs治疗的aHCC患者的临床结果。在报道的患者中看到的治疗益处可能会证明进一步研究是合理的。值得注意的是，TKI治疗适用于多种其他癌症，而上述提出的未来研究方向可能也包括这些适应症。

理论是理论，实际是实际，理论不能代表实际，医学上临床治疗患者，实际的重要性要远远超过理论，我们不能只以理论治疗患者。而在当今，肿瘤患者会听到各种奇奇怪怪的理论，有的听着还蛮有道理甚至很让人心动，但是很可惜，实际上并不能信。在你信之前，建议请教专业人士，免得误入歧途。 以恶性肿瘤术后的NGS基因测序为例，有的医生会尽力规劝患者进行NGS基因测序，甚至不分任何肿瘤种类和实际情况，告知患者如果筛选出合适的靶向药物或免疫治疗药物，就能够效果更好活得更长，还能免受化疗的痛苦。患者一听当然是非常的心动。但事实是这样么？答案是：上述这些只是理论罢了，并不是医学事实，也就是只是理论而已，实际目前根本就做不到。很多情况下，医生强烈建议根治术后的患者做昂贵的NGS测序是有私心的。（当然，晚期患者经济条件好的可以考虑做NGS测序，这个在之前的文章里有具体说过。） 在实际临床诊疗中，我们已经证实绝大部分的术后患者即使做了NGS测序也无法延长生存期。第一，术后的患者做NGS测序大部分筛查不出有效的突变靶点；第二，即使筛查出有效的靶点，那也只能证明这种靶向药物用于晚期肿瘤治疗有一定获益，在术后是否获益并不一定成立，更不能随意替代术后的标准辅助治疗方案。 以III结肠癌为例，标准的治疗方案之一是4-8周期的XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）的辅助化疗，已经证实有效。爱必妥已经证实在特定的晚期结肠癌患者（左半结肠、kras、Nras和Braf均为野生型）联合化疗可以明确获益，延长生存期。 那么问题来了，是否爱必妥用在结肠癌术后也可以获益？这从理论上是完全可能的。 但答案是：不仅不能，使用爱必妥反而死亡率略升高。我在最新出版的《解惑结肠癌治疗》一书中已经列举了权威的临床试验和指南论证了这一点，这就是临床事实，证明至少爱必妥是不行的。（但这并不意味着别的靶向就一定不行，需要临床证实。） 而目前，有太多的医生在恶性肿瘤术后仅仅依据理论就滥用各种靶向和免疫治疗，这是很危险的行为。比如胃癌术后辅助治疗用阿帕替尼，结肠癌术后用呋喹替尼或安罗替尼等等，都是明确的过度医疗并且有危险的行为。 而临床事实中有趣的是，确实有临床试验证实部分恶性肿瘤患者使用靶向药物和免疫治疗药物用于术后能提高疗效。但是注意，都可以不用NGS测序，采用PCR法测定就足够了，甚至使用免疫有时都不需要基因检测。 1. 肺腺癌术后能否使用PD-1抑制剂治疗？ 答案：不需要NGS测序，用免疫组化测定PDL1表达就行。 2. 肺腺癌术后能够使用针对EGFR的靶向治疗？ 答案：用NGS测序检测EGFR突变是可以的，但不用也行，因为用ARMS-PCR测定EGFR就足够。 3. 肾细胞癌术后能否采用靶向和PD-1免疫治疗？ 答案：不需要任何检测，临床分期符合就可以。 4. 肝癌的术后靶向和PD-1免疫能否有效？ 答案：不知道，目前还在做临床试验。 以上就是临床事实，这些实际的情况解释我以后有机会详细阐述。 总结： 1. 恶性肿瘤术后依据NGS测序寻找靶向和免疫治疗的理论，绝大多数情况下是只停留在理论，实际并做不到。即使找到了靶点也不能用于术后，因为这是用于晚期的药物。 2. 恶性肿瘤术后的标准治疗方案不能随意更改。 3. 即使一些恶性肿瘤术后需要采用靶向或者免疫治疗，也不需要NGS基因检测的结果。 所以，除了极其有钱的患者，经济条件差的的患者不推荐任何术后的患者做NGS测序。随着医学不断的发展，很显然NGS测序会越来越规范、准确性不断升高、价格会不断下降，性价比会越来越高，如果以后NGS测序能够报销，患者的负担小了，就完全可以考虑，多了解肿瘤总归不是坏事。 END

癌症两个字，听起来很吓人。本着除恶务尽的原则，很多癌症患者在手术切除肿瘤后都要进行全身系统性的治疗，以清除可能已经转移到全身各处的癌细胞。 但有些癌症，其实没那么危险。像甲状腺癌，不少患者终身不会发病。而肾癌中也有一部分患者，其实并不需要全身性的治疗。 近日，MD安德森癌症中心的Chad Tang就证实，寡转移性的肾癌患者可以不进行全身治疗，在手术后仅接受放疗就可以控制肿瘤[1]。参与试验的30位患者中位无进展生存期22.7个月，与全身治疗的历史数据相近。 近些年来，肾癌的治疗有了很大的发展，免疫治疗靶向治疗轮番上阵，晚期肾癌基本也能有11~24个月的无进展生存期[2,3]。但无论是免疫治疗还是靶向治疗，都属于肿瘤治疗中的全身治疗，药物作用于全身，能杀灭全身各处潜伏的癌细胞，但也会在全身造成副作用。这些临床试验中大约48%~82%的患者会出现3级以上的不良反应。 而肾癌这种病，其实异质性很强，不同患者的病情会有很大差异：有的广泛转移，病情进展很快，但也有肾癌患者病情进展缓慢，肿瘤转移也比较少[4]。这两类患者，病情急缓不同，对治疗的需求也会存在差异。 无论是靶向治疗还是免疫治疗，近期这些肾癌的治疗进展都是针对那些进展快的患者。而进展缓慢的患者，本身病情没那么危及，也需要进行免疫治疗、靶向治疗这样的全身治疗，忍受全身的副作用吗？还是仅针对病变部位进行局部治疗就可以了？ 放疗是一种有效的局部治疗手段。Tang等人就尝试在转移部位不多于5个的寡转移性肾癌患者上，仅通过放疗控制病情。 研究一共招募了30位晚期寡转移性肾透明细胞癌患者，他们在手术切除肿瘤后至少接受了1轮放疗。这些患者中有21人没有接受过任何全身性治疗，另外9人接受过帕唑帕尼等药物的全身治疗，但因不良反应或疾病进展等原因终止了全身治疗。 按照试验规则，这些患者在手术后的定期随访中如果有限度的复发（3处以内新发或进展的病灶），可对复发部位进行局部放疗，哪里复发照哪里。但如果病情进展超出限度，则让患者进行全身治疗，并视为局部治疗失败。 在中位随访17.5个月的研究中，13位患者出现了病情进展，1年无进展生存率64%，中位无进展生存期达到了22.7个月。数据截止时，所有患者均存活，但有6位患者局部治疗失败，开始了全身治疗，还有1位患者主动改用了全身治疗。 30位患者仅有7位开始全身治疗 在治疗过程中，6位患者出现了2级以上的不良反应，3位患者出现了3级以上的不良反应，包括照射部位附近的疼痛和肌无力，以及胰腺照射后的高血糖，都在保守治疗后恢复。相比全身治疗48%~82%左右的3级以上不良反应发生率，局部放疗的安全性是很有优势的。 论文作者Tang表示：“鉴于这些结果，我感到鼓舞的是，寡转移性肾细胞癌的连续放疗有可能改变临床实践。我们正在为患者提供另一种治疗选择，以最大限度地减少对身体的毒性负担，同时延长生存期并最大限度地提高他们的生活质量。我们计划继续对疾病负担稍重的患者研究这一策略，并分析这些患者的生物标志物，以找出能从这一疗法中获益的患者。” 参考文献： [1]. Tang C, MsaouelP, Hara K, et al. Definitive radiotherapy in lieu of systemic therapy foroligometastatic renal cell carcinoma: a single-arm, single-centre, feasibility,phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021. [2]. Motzer R J,Tannir N M, McDermott D F, et al. […]

抗癌就要“饿死癌细胞”！在我们的民间传说中，这样的“土法抗癌”方式尤其多见。 为了达到这个目的，癌症患者们创造了各式各样“饿死癌细胞”的独门绝技：有的患者完全吃素，认为肉是癌细胞生长的关键因素；有的笃信“酸碱理论”，把一些食材冠以莫须有的“酸性”标签，坚决抵制它们（例如酸奶、米饭、鸡蛋等）； 甚至部分患者认为所谓的“辟谷”是“饿死癌细胞”的终极手段，胡乱参加一些所谓的“辟谷研修班”，被骗去钱财不说，往往还会适得其反，反而让癌症有了进展的可趁之机…… 这样做的结果，患者们不但没有控制住癌细胞，反而非常容易把自己的身体搞垮，导致癌症的加速进展，得不偿失。 本期的科普文章中，我们要和大家说说科学禁食对抗癌的帮助。 首先，临床研究给出的结论非常清楚：“饿死癌细胞”是实际存在并且可行的。但是所谓的“饿死癌细胞”，并不能光凭着患者自己想象的野路子，而是要有一套科学的方法，才能真正发挥科学断食的抗癌功效。 “饿死癌细胞”=科学断食？用对这个抗癌绝技，治疗效果直接翻番！   首先，我们要解释的关键问题，就是何谓“科学抗癌”。在临床研究中的定义是：限制热量为标准饮食50%以下，以低水平碳水化合物和蛋白质、相对较高脂肪为特征的模拟禁食饮食（FMD）。   这样的解释听起来非常拗口并且听不明白，我们给大家一个简单易懂的实际操作指南：   癌症患者在日常吃饭时，吃个半饱就足够了。并且饮食结构上尽量减少糖类、碳水化合物（淀粉类食物，例如米饭、馒头、土豆、红薯等）类及高蛋白类食物，适量食用脂肪类食物及绿叶蔬菜等。   这听起来不难，但实际操作起来，要坚持这样的饮食结构还是有一定难度的。关键在于患者们要受得了“饥饿感”的诱惑。   辛辛苦苦“忍饥挨饿”，科学禁食到底对于癌症治疗有多大帮助呢？其中的作用可能远比你想象的大得多。   1 科学断食，大幅提升靶向、化疗药物治疗效果，在人体身上同样有效！   近期，一项发表在《细胞代谢》杂志上的临床成果阐述了科学禁食对抑制癌症的生长有着重要的作用。 研究人员的临床研究首先是从小鼠身上开始的。当研究者们通过科学禁食的手段控制小鼠的饮食，使小鼠的血糖水平明显降低后，研究者们发现在这个状态下的小鼠癌细胞的进展明显缓慢了。通过临床分析，研究者们发现科学禁食能让癌细胞进展的速度明显缓慢，同时转移的速度也大大减缓。 为了验证这一结论，研究者们分析了一组接受化疗的晚期癌症患者数据，发现与血糖水平相对较低的患者（低于100mg/dL）相比，高血糖患者的总生存期显著的缩短了。 图中蓝色代表低血糖水平的癌症患者生存曲线，生存期显著高于高血糖水平患者 随着临床研究的进一步深入，研究者们还发现一个更加有趣的现象： 随着小鼠采取科学断食的方式后，靶向药的疗效与耐药时间大大加强与增长了。根据临床结果，研究者在小鼠中测试了PI3K抑制剂pictilisib、AKT抑制剂ipatasertib和mTOR抑制剂雷帕霉素的效果，发现科学断食能够显著改善这些抑制剂的抗肿瘤活性，而且将三种药物联用再加上科学断食，能够得到最好的效果，有85%的小鼠无进展生存期超过了150天。 红色虚线为科学断食小鼠的生存曲线，明显高于其它小鼠 研究者们还尝试了科学断食与靶向药的序贯治疗，发现科学断食能够显著减少后期出现耐药性的可能，可以更好地实现肿瘤抑制。 2 除了靶向药物，化疗药物也能大幅受益于科学断食！   另一项近期发表的临床研究结果表明模拟禁食对癌症的新辅助化疗同样有很好的促进作用。 在这项研究中，研究者们共招募了131名HER2阴性、无糖尿病史、BMI大于18的2/3期乳腺癌患者。这些患者在每一轮新辅助化疗三天前到当天分别进行科学禁食和正常饮食。相较正常饮食的患者，进行模拟禁食的患者有以下优势： ● 降低化疗副作用； ● 保护免疫细胞受到化疗的不良影响； ● 治疗效果更好。 在临床实验中，不管是治疗有效率，还是Miller&Payne 4/5病理学响应率（即90%以上肿瘤细胞消失），科学禁食组的患者数据都远远好于正常饮食的患者，也就是说，科学饮食能实际增强化疗效果。 模拟禁食增强HER2-乳腺癌患者化疗效果 3 免疫治疗，科学禁食同样不在话下，大幅提高有效率   最近发表在《自然·癌症》杂志上的一篇论文，指出短期饥饿能够与PD-1抑制剂产生协同作用，共同抑制肺癌的进展和转移。这种神奇的作用来源于饥饿可以减少肿瘤中胰岛素样生长因子（IGF-1）和相应受体轴的信号，并进一步增强了效应T细胞的抗肿瘤作用。 也就是说，癌症患者通过饥饿，降低了体内IGF-1的表达，从而提升了PD-1抑制剂的有效率。这样一套复杂的操作，在临床试验中取得了惊艳的效果。 研究者们在小鼠中做了实验，结合PD-1单抗和间歇性禁食来治疗患癌小鼠后，只是少吃几顿饭，治疗效果居然升了一大截：在联合治疗的8只小鼠中，有6只肿瘤消退，4只完全“康复”了。而且值得注意的是，这4只小鼠对肿瘤再激发产生了抗性，说明治疗效果非常持久。 而在PD-1抑制剂有效的人群中，同样观察到IGF-1表达较低的人有着更好的治疗效果。通过短暂断食，我们可以人为降低体内IGF-1的表达。 这几项的临床研究均表明了在癌症治疗的过程中，通过调整饮食结构可能有利于治疗效果。 除了这几项研究以外，最近在《自然》和《癌症细胞》上也都分别发表了关于饮食与癌症治疗的综述文章，总结了大量的临床前研究成果。这些结果都表明合理的饮食调整能够增强癌症治疗的效果。 当然，最后需要提醒一下各位患者的是： 不要轻易自行尝试科学禁食，特别是自行“想当然”的科学禁食。临床试验中的科学禁食都是在专业人士严格监测患者身体状态下进行，并且这些结论均未经过更大规模的临床试验验证。我们期待更加权威的数据出炉，从而指导我们真正有效的增强癌症治疗的效果。  

什么是靶向治疗？ 靶向治疗是一种癌症治疗方法，使用旨在“靶向”癌细胞的药物，而且不会对伤害正常细胞。 靶向治疗的目的是发现并攻击癌细胞中的特定区域或物质，或者可以检出并阻止癌细胞内发送的指挥细胞生长的特定信息。 癌细胞中的部分物质可成为靶向治疗的“靶点”，其中包括： 癌细胞中含量过多的蛋白质； 癌细胞有而正常细胞没有的蛋白质； 存在于癌细胞上的发生某种突变的蛋白质； 正常细胞没有的基因（DNA）改变。 靶向药物的作用包括： 阻止或关闭指挥癌细胞生长和分裂的化学信号； 改变癌细胞内的蛋白质，从而使癌细胞死亡； 阻止生成供养癌细胞的新血管； 激发免疫系统，以杀死癌细胞； 携带毒素，杀死癌细胞，但不伤害正常细胞。 非小细胞肺癌的靶向治疗 随着对帮助肿瘤细胞生长的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞改变的进一步了解，研究者开发了专门靶向这些改变的药物。靶向药物的作用机制与标准化疗药物不同。靶向药物有时可在化疗药物无效时发挥作用，并且通常也具有不同的副作用。目前，靶向药物较常用于治疗晚期肺癌，可单独使用，也可与化疗联合使用。 1. 靶向肿瘤血管生成的药物 肿瘤生长时，需要形成新的c血管来保持营养供给。这一过程被称为血管生成。有一些被称为血管生成抑制剂的靶向药物，可阻止新血管的形成，包括： 贝伐珠单抗（安维汀）：用于治疗晚期NSCLC。该药物是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体（一种人造的特定免疫系统蛋白），而VEGF是一种有助于新血管形成的蛋白质。贝伐珠单抗通常与化疗联合使用。如果癌症出现应答，则可能停止化疗，并进行贝伐珠单抗单药治疗，直到疾病进展。 Ramucirumab（Cyramza）：也可用于治疗晚期NSCLC。该药物是一种靶向VEGF受体（蛋白质）的单克隆抗体，有助于阻止新血管的形成。Ramucirumab通常在其他治疗方案失效后才开始使用，而且经常与化疗联合使用。 这两种药物都可能与靶向药物厄洛替尼联合使用，共同作为一线方案，用于治疗癌细胞存在特定EGFR基因突变的患者。 血管生成抑制剂的常见副作用包括： 高血压； 疲劳（疲乏）； 出血； 白细胞计数低（伴感染风险升高）； 头痛； 口腔溃疡； 食欲不振； 腹泻。 罕见但可能发生的严重副作用包括血栓、重度出血、肠道出现孔洞（穿孔）、心脏问题和伤口愈合缓慢等。如果发生肠道穿孔，则可导致重度感染，并可能需要通过手术进行修复。 由于存在出血风险，这些药物通常不用于咳血或服用血液稀释剂药物的患者。肺鳞癌患者发生肺部严重出血的风险较高，这也是当前指南不推荐在肺鳞癌患者中使用贝伐珠单抗的原因。 2. 靶向EGFR基因改变的药物 表皮生长因子受体（EGFR）是存在于细胞表面的一种蛋白质。通常情况下，EGFR有助于细胞生长和分裂。部分NSCLC细胞的EGFR过多，从而导致细胞生长速度较快。EGFR抑制剂可阻断EGFR发出的指挥细胞生长的信号。其中一些药物可用于治疗晚期NSCLC。 用于EGFR基因突变的靶向药包括： 易瑞沙（吉非替尼）； 特罗凯（厄洛替尼）； 凯美纳（埃克替尼）； 吉泰瑞（阿法替尼）； 多泽润（达可替尼）； 泰瑞沙（奥希替尼）。 这些药物通常单独使用（不联合化疗），作为一线方案用于治疗伴有EGFR基因特定突变的晚期NSCLC患者。厄洛替尼也可以与抗血管生成药物一起使用。EGFR基因突变在女性、亚裔和不吸烟者（或轻度吸烟者）中更为常见。 靶向T790M突变的药物 EGFR抑制剂可缩小肿瘤体积，效果持续数月或更长时间。但最终会在大多数患者中失效，这通常是由于癌细胞发生了另一种EGFR基因突变造成的。其中一种突变是T790M。奥希替尼是一种EGFR抑制剂，可针对存在T790M突变的细胞发挥作用。 当前情况下，EGFR抑制剂耐药后，医生通常会再次进行活检，以确定患者的肿瘤中是否出现T790M突变。 用于肺鳞癌的EGFR抑制剂 Necitumumab（Portrazza）是一种靶向EGFR的单克隆抗体（一种人造的免疫系统蛋白），可联合化疗作为一线方案，用于治疗晚期鳞状细胞NSCLC患者。Necitumumab通过静脉输注（IV）途径给药。 EGFR抑制剂的常见副作用包括： 皮肤问题； 腹泻； 口腔溃疡； 食欲不振。 皮肤问题包括面部和胸部的痤疮样皮疹，在某些情况下，此类问题可导致皮肤感染。 […]

进入21世纪以来，肿瘤药物治疗领域最重大的突破主要是两个方面：靶向治疗和免疫治疗。 靶向治疗：是通过寻找癌细胞特异性的靶点（某个高表达的蛋白、某种特殊的基因突变等），然后通过设计小分子激酶抑制剂、大分子单抗、抗体偶联药物、双特异性抗体等多种方式来抗击和杀伤肿瘤。 免疫治疗：是通过激活病人自身的免疫系统杀灭癌细胞，具体的药物可以分成免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、治疗性癌症疫苗以及免疫细胞回输等。 靶向治疗和免疫治疗的出现，让众多晚期癌症患者，获得了实实在在的好处：不少难治性晚期癌症，5年生存率从5%-10%左右，提高到了15%-30%，部分敏感人群甚至提高到了50%以上。 不管是靶向治疗，还是免疫治疗，在新药研发的第一步，都是寻找真正靠谱的、可以成药的肿瘤靶点。俗话说得好，打蛇打七寸，抗癌的关键，也是寻找到肿瘤的“七寸”。 上周，《Nature》杂志重磅发布了又一个全新的肺癌驱动突变——CLIP1–LTK融合突变。体内体外研究显示，携带该全新突变的肺癌患者，对第三代ALK靶向药劳拉替尼敏感，而劳拉替尼在国外已经上市，在国内也已经进入正式的评审阶段，预计会在几个月内正式上市。 来自日本国家癌症中心的Koichi Goto教授利用RNA测序的方式，检测了75例晚期非小细胞肺癌患者的标本，从中就发现了1例携带CLIP1-LTK融合突变的患者，LTK和ALK是同一个蛋白酶复合体的组成部分，因此该团队初步推测该融合突变很有可能会对ALK的靶向药有效。言外之意，进一步研究该融合突变的阳性率、对肺癌发生发展的影响以及招募志愿者尝试ALK靶向药，具有重大意义。 接下来，该研究团队就检测了572例东亚地区晚期肺癌患者的标本：30例小细胞肺癌患者，没有1例LTK融合突变阳性；542例非小细胞肺癌患者，2例阳性，阳性率为千分之四。加上最初发现的那1例患者，该团队一共发现了3例LTK融合突变阳性的晚期非小细胞肺癌病例，均为肺腺癌患者。下图展示了CLIP1-LTK融合的具体形式： 再往下，该团队在肺腺癌细胞系和动物试验中，通过复杂而严谨的实验，初步证实了该融合突变可以显著推动和促进肺癌的发生发展，大概率是这类肿瘤的“七寸”，如果能通过药物抑制和阻断该致癌突变，大概率可以起到显著的治疗效果。 最后，该研究团队在其他标准治疗（化疗、PD-1抗体联合治疗等）均失败，患者知情同意的前提下，给1例晚期LTK融合突变的患者尝试了劳拉替尼，结果肿瘤快速且持久地缩小了，截止目前，疗效依然维持。 上图是该患者接受劳拉替尼治疗前后的CT和PET的图像，全身广泛转移的病灶大面积缩小，疗效堪称奇迹。 尽管目前初步看LTK融合突变阳性率只有千分之四，但是随着未来进一步深入挖掘，或许还会发现其他更多的LTK融合突变亚型（比如不同的融合搭档，不同的融合位点等），从而有望进一步提高该融合突变的阳性率。不过，即使一个致癌突变的突变率只有不到1%，但是依然每年全球会有上万肺癌病人属于这一类型，这些病人从此有望多了一种药物选择，也意味着多了一份生的希望。 EGFR、KRAS、HER2等阳性率较高的驱动突变，早就有靶向药上市，甚至已经有“三代同堂”、“四世同堂”超过十几种靶向药同时上市的盛况。最近几年，一些诸如ALK、ROS1、MET、RET、NTRK等低频突变（有的突变率低于1%），也纷纷有特异性的靶向药上市，造福了越来越多病友。突变发生率虽然偏低，但是被某个病友撞到了，那也是一条独一无二的生命，也值得医学界付出100%的努力。 除了非小细胞肺癌，近期在小细胞肺癌领域，也发现了一个重磅的、全新的致癌性的融合突变：Rlf–Mycl融合突变，该突变在A型小细胞肺癌（ASCL-1表达型小细胞肺癌）中阳性率高达7%，在所有小细胞肺癌中占比4.8%（这样一个阳性率已经比ALK和ROS1等突变率更高了）。 截至目前，尚未发现能特异性征服该突变的靶向药。不过，最近几年制药界研发小分子靶向药的速度越来越快，我们有理由相信：在不久的将来，就会有针对该突变的高效、低毒的靶向药问世。有了靶点，就有了方向！ 参考文献： [1]. TheCLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver in non-small-cell lung cancer. Nature.2021 Nov 24.  doi:10.1038/s41586-021-04135-5.  [2]. Rlf–MyclGene Fusion Drives Tumorigenesis and Metastasis in a Mouse Model of Small CellLung Cancer.  

9月，在第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会召开期间，2021版《CSCO非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南》[1]发布。在早中期NSCLC部分，指南新增了大家比较关注的辅助靶向治疗。对于早中期 NSCLC，临床医生如何应对才能使患者更大程度获益呢？ 2021 CSCO指南早中期NSCLC治疗更新要点 01 手术、放疗：“基石”地位稳固 对于IA、IB期NSCLC适合手术的患者，指南推荐解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术，微创技术下（胸腔镜）的解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术以及微创技术下（机器人辅助）的解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术。对于IA、IB期NSCLC不适合手术的患者，可以采用立体定向放射治疗[立体定向体部放疗（SBRT）/立体定向消融放疗（SABR）]或各种先进放疗技术实施立体定向放疗。 IA、IB期NSCLC治疗 02 靶向治疗：新增辅助靶向治疗 2021版CSCO指南指出，对于IIA、IIB期NSCLC患者，若适宜手术患者在根治性手术后，检测为EGFR敏感突变阳性，则建议术后进行奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。 IIA、IB期NSCLC治疗 对于可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期NSCLC患者，若患者为术后病理检测为EGFR敏感突变型，根治性手术后推荐进行奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。 IIIA或IIIB（T3N2M0）期NSCLC患者治疗 早中期NSCLC术后埃克替尼辅助治疗的推荐基于EVIDENCE研究[2]。EVIDENCE 研究是一项多中心、随机、开放Ⅲ期研，旨在比较埃克替尼和标准辅助化疗用于Ⅱ-ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的疗效与安全性。结果显示，埃克替尼辅助治疗显著降低疾病复发或死亡风险64%（HR=0.36，P＜0.0001）；埃克替尼组和化疗组的中位无病生存期（DFS）分别为47.0个月vs22.1个月。 指南中对奥希替尼辅助治疗的推荐是基于ADAURA研究[3]。ADAURA研究是一项国际多中心III期双盲随机对照注册临床研究，评估在接受肿瘤完全切除术后EGFR 敏感突变阳性的IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）非鳞NSCLC者中，奥希替尼相比安慰剂辅助治疗的有效性和安全性。 结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者中，奥希替尼辅助治疗显著降低疾病复发或死亡风险83%（HR=0.17，P<0.001）；奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为未达到和19.6个月；在IB-IIIB 期（T3N2，AJCC8）患者中，奥希替尼辅助治疗显著降低疾病复发或死亡风险 80%（HR=0.20，P<0.001）；奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为未达到和27.5个月。 专家点评 01 张宝荣教授：我国早中期NSCLC治疗现状及未被满足的治疗需求 肺癌早期无特异性症状，患者的警惕性不高，就诊时往往已经耽误了最佳治疗时机。通过筛查可实现肺癌的早诊早治，其中低剂量螺旋CT是临床常用的筛查方法，获得了国内外指南的一致推荐。如果查出肺结节，则需要有效地对结节进行鉴别诊断，快速明确其良恶性，尽早手术切除恶性结节，同时避免不必要的过度治疗。 对于早中期NSCLC，根治性手术是重要的治疗手段。然而，NSCLC完全切除术后，仍有约一半的患者在术后2年内出现复发或者转移。术后辅助治疗对于减少患者复发转移、延长患者生存期具有积极意义。目前，辅助化疗是应用最为广泛的辅助治疗手段，但是患者的5年生存率仅提高约5%。 近年来，靶向治疗在早期中NSCLC辅助治疗领域开展了大量探索，疗效和安全性的循证医学证据不断积累，未来也极具应用前景。2021版CSCO指南已经将辅助靶向治疗列为EGFR突变阳性患者的I级推荐。 此外，早中期NSCLC患者的治疗需求尚未被完全满足。比如说，NSCLC辅助免疫治疗数据则尚未成熟，有效性仍待进一步证实。随着基因检测技术的的开展，越来越多的NSCLC治疗靶点被发现，除了EGFR等大家熟知的靶点外，一些少见靶点的意义如何？今后是否有药物可以应用？这些都仍需进一步验证。 02 王林俭教授：EGFR突变阳性早期可手术NSCLC的未来探索方向 作为基层肿瘤科医生，我希望能够让我所治疗的患者生存时间更长一点，生活质量更好一点。ADAURA研究中，奥希替尼组取得了80%的3年DFS率，然而这意味着仍有20%的患者较早地出现了复发或转移。因此，下一步应探索如何在治疗前提早区分这部分高危患者，通过个体化治疗进一步降低复发风险，让更多的患者得到更好的获益。 另外，未来是否可以通过更简单、高效的检测方式来评估复发和转移风险呢？比如通过液体活检评估EGFR突变的循环肿瘤DNA（ctDNA）来动态跟踪辅助治疗期间的患者，如果存在高风险则可以尽早干预，以进一步改善患者预后。   小 结   综合来看，除了常规手术和放化疗之外，早中期NSCLC患者可选择的治疗手段越来越多。未来，随着更多新药的研发和上市，早中期NSCLC患者将有更多、更好的治疗选择   参考文献 [1]2021 版《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》 [2]He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for […]

面对突然袭来的癌症病情，相信我们没有人能做好准备。 但当我们经历了从确诊到初个治疗方案的确定，从挂号到住院检查的完备，如何做好完全的准备迎接癌症的治疗，是我们每一位患友都必须学会的“生存技能”。 正所谓兵马未动，粮草先行。如果把癌症的治疗比作一场“长征”，那么在这场漫长的战役开始之前，某些癌症治疗的基础知识是我们一定要掌握的。它能帮助我们大大提升应对不同副作用时的及时处置，也能更加准确的把握住疗效和抗癌药物耐药的状态。 例如，在咚咚的发布的科普文章中，我们曾给大家简单讲解过癌症患者的血常规、生化指标的解读，怎样判断药物带来的副作用是否会影响下一次的治疗；也介绍过肿瘤标志物如何在抗癌过程中如何灵活运用，更早一步判断药物疗效。 今天这篇文章的主题是“一件最容易被忽略，但是癌症患者在治疗前一定要做的准备”。答案一定是你想不到的： 进行牙科检查，解决所有牙齿隐患。 是的，进行癌症治疗前，一定要做的准备就是把牙齿上所有的问题解决掉，否则它很有可能成为一个在治疗过程中的“定时炸弹”。   明明与癌症治疗八竿子打不着，为何会成为治疗过程中隐藏的“定时炸弹”？癌症治疗与口腔健康之间的关系，还要从各类肿瘤治疗的副作用说起。   1 化疗、放疗   放化疗是癌症治疗中最基础，也是最有效的治疗方案。而它的副作用与它的疗效同样广为大家所熟知：骨髓抑制。   放化疗的治疗原理说来不难，是通过细胞毒药物对人体内分裂较快的细胞造成杀伤，癌细胞这样“野蛮生长”的万恶之源自然是主要打击对象，但类似骨髓造血干细胞这样的“好市民”也会遭受误伤，从而导致我们的血液系统一过性受损，白细胞、中性粒细胞等消灭细菌病毒的主力军也受到影响。   口腔是我们人体细菌最为密集的区域之一，再加上如果平日不太注重口腔卫生，这个区域更会成为腐败菌等有害菌肆虐的场所。如果恰逢我们的武装部队减员（血液系统受到一过性损伤），平时不容易出现的牙髓炎、牙周炎就容易集中爆发。   俗话说牙疼不是病，疼起来要命。一旦患者因放化疗的副作用出现牙髓炎、牙周炎的问题，势必对患者的抗癌状态产生很大的影响。更糟的是，不管是牙髓炎还是牙周炎，牙医在进行治疗时都必须采取有创性的治疗（如打孔、刮龈治疗等），而如果骨髓抑制过于严重的情况下，医生为了避免风险会在患者身体状态恢复后再进行治疗，白白增加了患者忍受疼痛的时间不说，还会耽误癌症的治疗时间。   2 靶向治疗（特别是血管抑制剂）   除了放化疗以外，靶向治疗也是诱发癌症患者口腔问题的重要原因之一。   部分靶向药物存在骨髓抑制的副作用，其影响口腔健康的原因与上述放化疗的原因一致；而大部分靶向药物中的血管抑制剂，由于其特殊的作用机制，也会减少口腔中的血液流通。   在这个时候，患者身体里空有免疫细胞的百万大军，却没有足够的道路行军，造成的恶果同样是有害菌肆虐，造成牙髓炎、牙周炎等疾病，影响患者的正常治疗。这一点在不少血管抑制剂的副作用描述中也能看到。   3 免疫治疗   口腔卫生与免疫治疗之间没有直接的关系，但往往可能对免疫治疗的疗效造成致命打击。相信各位读者对免疫治疗一定不算陌生，为了增强免疫治疗的有效率，免疫联合治疗成了目前有效率最高，疗效最好的方案之一。免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗针对不同的癌种都有较好的疗效。   随着放化疗，靶向治疗的加入，口腔问题又成了随时可能引爆的“定时炸弹”。除了有创治疗外，抗生素是治疗口腔问题最常用的药物。这就与免疫治疗的使用产生了难解的矛盾：   抗生素的使用，会大幅降低免疫治疗的疗效。（详情参考：肠道菌群: 可能是决定癌症免疫疗效的关键因素, 用错药物疗效可能相差十倍！）   而面对患者疼痛难忍的口腔问题，医生也只有使用抗生素进行消炎，解决口腔问题。   因此，看起来可能是个小问题，但口腔卫生真的可能对癌症治疗产生重要的影响。如何评估自己的口腔到底有没有问题呢？   我们准备了一个简单的自测，各位患友可以对照检测一下： 现有牙齿稳固，不松动 1分 牙齿无残冠、残根、缺失 1分 没有蛀牙 1分 牙齿无黑点、色斑、色素、牙结石，吃饭时较少发生食物嵌塞 1分 无口腔异味、口腔溃疡 1分 牙龈颜色呈粉红色，无红肿 1分 刷牙时无酸痛、出血现象 1分 吃冷热酸甜食物，牙齿无酸软疼痛感 1分 唾液分泌充足，口腔无干燥感 1分 […]

近几年，基因检测下的靶向治疗成为晚期肺癌患者的生存希望。靶向治疗，就是通过基因检测找到异常的基因，再选用对症的靶向药物。   但是，导致肺癌的驱动基因多达上千种，并不是每种都有针对性的靶向药物。尤其是一些罕见基因的突变，患者不仅无药可用，甚至可能无法被确诊。     肺癌还会出现这些罕见的基因异常   2021年3月16日，肺癌罕见突变门诊在首都医科大学附属北京胸科医院正式开诊。当天有2个病人挂号就诊，看起来是个很小的数字，却让首次出诊的张同梅医生感到惊喜。   “第一是很多病人并不了解自己是不是肺癌罕见突变病例，第二是我们医院也没有对这个新门诊做什么宣传，所以第一天就有患者挂号还是挺出乎我的意料的。”她说。   “大家经常能听到一句话，就是谁谁谁得了肺癌。但其实，肺癌就像一张大饼，可以被分割成很多块，不同块就代表了不同亚型的肺癌，而针对不同亚型的治疗方案是不一样的。”   在肺癌的众多基因突变亚型中，ALK融合占比约为5%-7%，已经算罕见靶点里数量比较多的了。其他的一些亚型，如MET位点异常，约占比2%-5%；ROS1融合，占比1%-3%；RET融合占比1%，甚至还有很多基因靶点发生的概率只有百分之零点几。   由于过于罕见，一些医疗机构的常规基因检测中可能不包含这些靶点，因此难以发现这些突变。当天就诊的一位患者就是如此。他在2016年底被确诊为肺癌晚期，当时就诊的医院可能不具备检测的资质或能力，就把他的病理标本外送到一个基因检测公司，但没有发现基因突变。   幸运的是，病情出现恶化时，他在北京胸科医院进行了检查，发现了HER2基因突变。目前我国并没有已上市的针对HER2基因突变的靶向药物，但由于北京胸科医院当时正在进行有关HER2基因突变的临床研究，他加入了进去，并作为一个肺癌晚期的患者，存活至今。   “已经是相当幸运了。”张同梅感慨道。 为什么要去罕见突变门诊就诊？     肺癌在我国的发病率和死亡率最高。2020年世界卫生组织最新的流行病学数据表明，我国肺癌年发病人数高达82万，死亡人数达71万。   不同的肺癌致病因素并不完全相同。一部分属于罕见靶点的基因，如MET、HER2等导致的肺癌，在诊断和治疗上都存在一定困难。就像是一个锁配一个钥匙，针对这些罕见靶点的靶向药尚未在我国批准上市，因此患者的生存情况不容乐观。   由于普通肺癌患者不一定知道自己有没有发生罕见靶点的突变，甚至于对靶点、基因检测等专业名词都不太懂，为了配合肺癌罕见突变门诊，北京胸科医院在患者入院诊治的流程上进行了细化。     据肿瘤二科副主任胡瑛介绍，首先，病理科会把住源头——如果病理科的检测结果显示患者属于肺癌罕见靶点突变，会第一时间提醒并建议患者去肺癌罕见突变门诊就诊。患者就诊之后，门诊出诊医生会根据患者的情况进行详细分析，并为其制定目前或下一步的诊疗方案。   “如果个别患者的靶点实在罕见，目前一时没有特别有效的靶向药，我们也会尽量根据目前的诊疗指南，向患者推荐临床上可能有益的治疗方式。”胡瑛补充说。   “最关键的是，我们会留下来门诊就诊的患者的联系方式，并对其进行随访追踪。如果之后临床上有了新的治疗方法，或者有了适合一些患者入组的临床研究，我们就可以第一时间通知到这些患者，让他们在第一时间得到可能有效的治疗。”   这也是北京胸科医院开设肺癌罕见突变门诊的目的所在。该院肿瘤一科主任刘喆说，希望门诊能找到罕见靶点突变的这些病人，给患者提供最好的治疗的选择，尤其是相关靶向药物的推荐。并对他们进行统一的、规范的管理，让患者得到治疗和生存的最大化收益。  

众所周知，肺癌是国内死亡率第一的肿瘤，居高不下的一大原因是因为肺癌患者在病程中会发生脑转移，特别是EGFR突变的晚期NSCLC患者更易发生脑转移，发生率高达50%。肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）指出：针对EGFR突变型NSCLC脑转移患者推荐行EGFR-TKIs靶向治疗。但不同 EGFR-TKIs 治疗脑转移的疗效不径相同，今天小编就带大家盘一盘究竟哪款EGFR靶向药治疗脑转移效果最好呢？ 一代EGFR-TKI：吉非替尼、厄洛替尼和埃可替尼 谈及EGFR-TKI，首先从三个一代EGFR-TKI说起，分别是吉非替尼、厄洛替尼和埃可替尼。目前，吉非替尼或厄洛替尼用于 EGFR 基因敏感突变型 NSCLC 脑转移患者的研究多为回顾性或Ⅱ期临床研究，不同研究间的颅内 ORR 差异较大，大约为 50%～80%，但两者在患者预后上的差异不大。BRAIN研究结果显示，埃可替尼对比全脑放疗联合化疗改善了伴有脑转移患者的颅内ORR（67.1% vs 40.9%，P<0.001）和颅内中位PFS（10个月 vs 4.8个月，HR=0.56，P＝0.014），而颅内中位OS并无明显差异（18.0个月 vs 20.5个月，HR=0.93，P=0.734）。一代EGFR- TKI在治疗晚期NSCLC的过程中不可避免的会出现耐药，其中最常见的是EGFR-T790M突变引起的耐药性，这导致了第二代EGFR- TKI的诞生。 二代EGFR-TKI：阿法替尼和达可替尼   与第一代EGFR抑制剂不同，第二代EGFR抑制剂能不可逆地结合靶点。目前已上市的二代EGFR-TKI主要是阿法替尼和达可替尼。截止目前二代EGFR-TKI在EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼在LUX-Lung7研究中治疗脑转移患者亚组分析结果显示，对比吉非替尼，阿法替尼的中位OS为27.9个月 vs 24.5个月（HR=0.86, P=0.2580），差异无统计学意义。此外，达可替尼开展的ARCHER1050研究因未纳入脑转移患者，因此达可替尼治疗NSCLC脑转移的证据尚缺乏。  三代EGFR-TKI：奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼 奥希替尼：延缓脑转移，疗效优于一代EGFR-TKI 奥希替尼是同时抑制EGFR敏感突变和T790M突变的靶向药物，前期的基础研究发现，与其他EGFR-TKI靶向药相比，奥希替尼穿透血脑屏障的能力更强，药物入脑浓度更高，在预防和治疗脑转移方面疗效都显著。 1.AUAR3研究：二线治疗脑转移，PFS为11.7m 在III期AURA3试验中，纳入了419例既往一代或二代EGFR-TKI耐药继发T790M突变的非小细胞肺癌患者，行奥希替尼或化疗二线治疗，其中有116例患者存在基线脑转移。结果显示，在46例具有可测量病灶的肺癌脑转移患者中，奥希替尼的颅内客观有效率（ORR）明显优于化疗，分别为70% vs 31%,较化疗提高了1倍多。无进展生存期（PFS）方面，在所有脑转移的人群中，奥希替尼组的中位PFS比化疗（培美曲赛+铂类）组延长了6.1个月（11.7m vs 5.6m，HR 0.32，P=0.004）。 2.FLAURA研究:一线治疗脑转移，PFS呈显著差异 在III期的FLAURA研究中，共纳入556例未做过系统治疗的EGFR 突变的患者行奥希替尼或标准一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗，其中有128例可评估疗效的脑转移患者。奥希替尼的中位CNS PFS较标准一代EGFR-TKI组显著延长，分别为NR vs 13.9个月（HR 0.48，P=0.014），进展/死亡风险下降了52%！颅内ORR方面，奥希替尼组 vs 标准一代EGFR-TKI组为66% vs 43%，奥希替尼一线控制脑转移能力显著强于一代TKI。 3.降低新发病灶风险 FLAURA研究中，针对128例可评估疗效的脑转移患者，接受奥希替尼治疗组的CNS进展发生率为20%，低于化疗组的36%，且CNS新发病灶数更少（12% vs 30%）。奥希替尼一线治疗兼具了降低新发病灶风险和延缓脑转移进展两方面的能力，在脑转移领域的占据领先地位。 【阿美替尼、伏美替尼】二线治疗脑转移 阿美替尼和伏美替尼为国产第三代 EGFR-TKIs，基于两项Ⅱ期关键注册临床研究，目前阿美替尼和伏美替尼均被NMPA批准用于二线治疗出现T790M突变的NSCLC患者。其中在Ⅱ期关键注册临床研究中均纳入了脑转移患者。其中阿美替尼治疗经治的EGFR T790M […]

靶向治疗是驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，奥希替尼也不例外。EGFR突变患者使用三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后无药可用，免疫治疗能否有效呢？10 月 18 日，信达生物宣布，信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗生物类似物）及化疗用于EGFR-TKI治疗失败（包含奥希替尼耐药）的 EGFR 突变非鳞状NSCLC的一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究（研究代号：ORIENT-31）第一次期中分析达到主要研究终点。这也是全球首个证实 PD-1 抑制剂联合抗血管药物以及化疗在 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变非鳞状 NSCLC 人群中显著提高 PFS 的前瞻性、双盲、多中心 III 期研究。 PD1+抗血管 强势逆转奥希替尼耐药 ORIENT-31研究是一项比较信迪利单抗注射液联合或不联合达攸同以及化疗用于经 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心 III 期临床研究（NCT03802240）。其主要研究终点为 BIRRC 根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。 研究计划入组 480 例。入组受试者包括一、二代 EGFR TKI 治疗进展且 T790M 阴性受试者，以及三线 EGFR-TKI 治疗后进展者。受试者按照 1:1:1 随机入组，分别接受达伯舒+达攸同+化疗（培美曲塞+顺铂）；或达伯舒+安慰剂+化疗；或安慰剂 +化疗。联合治疗 4 周期后，分别继续接受维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 由独立数据监察委员会（iDMC）进行的第一次期中分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，基于盲态独立影像评估委员会（BIRRC）评估，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗，对比化疗获得了显著且具有临床意义的无进展生存期（PFS）延长，达到预设的优效性标准。信迪利单抗联合化疗对比化疗数据尚未成熟，显示 PFS 获益趋势。具体研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布。 免疫单药治疗驱动基因阳性患者的疗效的局限、安全性的不确定性使得驱动基因阳性患者在临床上很少采用免疫治疗，临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者使用免疫治疗。肿瘤从萌芽期到长大需要血液供应氧气和营养物质，抗血管生成药物应运而生。免疫联合抗血管治疗也成了临床研究的热点。 ORIENT-31 研究是全球首个证实 […]

肺癌的免疫治疗中，存在一个“吸烟者悖论”——吸烟容易得肺癌，但吸烟的肺癌患者往往免疫治疗的效果更好。   这样下来，不吸烟的肺癌患者看起来就很惨。你想，吸烟者得肺癌多少是自己“作”出来的，而不吸烟的人得肺癌却很“无辜”。但免疫治疗里反倒是不吸烟的无辜患者疗效较差。   其实，不吸烟的肺癌患者并不惨，虽然他们免疫治疗效果较差，但却更适合靶向治疗。华盛顿大学的Ramaswamy Govindan分析160位不吸烟肺癌患者的肿瘤样本发现，其中78%~92%都具有临床可操作的驱动突变，有靶向药可用[1]。相比之下，吸烟的肺癌患者中这一比例不到一半。     肺癌是跟吸烟关系很大的一类癌症，大多数肺癌患者都有吸烟史，大多数的肺癌治疗方案也是根据吸烟的肺癌患者开发，在吸烟的肺癌患者身上进行试验的。   然而在不同地区，也会有10%~40%不等的肺癌患者从不吸烟[2]。相比于吸烟的肺癌患者，不吸烟的肺癌患者中女性占比明显更高，年龄也更为年轻，人口统计学特征明显不同。   那不吸烟的肺癌患者，病理特征是否也会和吸烟的肺癌患者不同？更关键的是，在吸烟的肺癌患者上试验出来的治疗方法，又是否适用于这些不吸烟的患者呢？     为了解决这一问题，Govindan等人分析了在自己医院就诊的84例，以及来自CPTAC队列和TCGA队列的36例和40例不吸烟肺癌患者肿瘤样本测序数据，并与299例吸烟肺癌患者的数据进行了对比。   分析显示，吸烟的肺癌患者肿瘤中，基因突变的频率明显更高。不吸烟的肺癌患者肿瘤突变负荷以不同的数据来源大约在1.25~1.95/Mb之间，而吸烟的肺癌大约在10/Mb左右，显著高于不吸烟的患者。突变多了，产生的新抗原也会更多，这也是吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好的原因。   在不吸烟的肺癌患者中，51%具有EGFR突变，是不吸烟肺癌患者中最常见的肿瘤驱动突变。另外，CTNNB1、SETD2、MET和RB1等驱动突变也多见于不吸烟的患者，而KRAS、TP53、STK11、NF1、BRAF和KEAP1则多见于吸烟的患者。   不吸烟肺癌患者中的突变比例   总体来说，在研究者自己医院、CPTAC队列和TCGA队列中的不吸烟肺癌患者，分别有81%、78%和92%具有临床可操作的突变，而在吸烟的肺癌患者中只有49.5%具有临床可操作的突变。   鉴于肺癌患者经常进行的细针穿刺活检无法获得足够的样本进行测序，没有吸烟史的肺癌患者可能最好要换一种活检方法，获取更多的肿瘤样本，以便进行测序，确定靶向治疗方案。   论文作者Govindan也表示：“我们的研究强调为不吸烟的肺癌患者进行高质量的活检和临床基因组测试，以确定他们的最佳靶向治疗方案。”   此外，研究人员还分析了不吸烟肺癌患者患癌的可能原因： ● 6.9%不吸烟肺癌患者的正常组织具有癌症易感基因，可能在遗传上就是癌症高危人群； ● 5.9%显示出吸烟相关的突变特征，可能与二手烟等环境致癌物有关。     参考文献： [1]. Devarakonda S,Li Y, Martins Rodrigues F, et al. Genomic Profiling of Lung Adenocarcinoma inNever-Smokers[J]. Journal of Clinical […]

 1   肺癌–面面观  2   肺癌–数据卡 免疫治疗改变了肺癌的治疗格局，PD-1 单抗单药/ 联合化疗治疗晚期肺癌，患者总生存得到延长，局晚期NSCLC 同步放化疗后维持治疗以及新辅助治疗均取得阳性结果； 肺癌免疫治疗仍面临很多挑战，包括如何克服耐药、筛选合适的生物标志物、免疫相关不良反应管理等；未来克服免疫耐药已展开很多探索，除PD-1/PD-L1，CTLA-4 外，众多新型免疫制剂（抗TIGIT/ 抗LAG-3/ 抗TIM-3）已在研发中。  

靶向药、PD-1/PD-L1抗体，是近年来涌现出来的新型抗癌药物，这些新型生物药，连同化疗药，构成了中晚期实体瘤诊治的基石。 不过，靶向药和PD-1，即使一开始有效，一段时间以后，大多数病友也会发生药物耐药。当这类药物耐药后，最佳的治疗策略当然是二次活检然后进行二次基因检测、分子分型，寻找最合适的能破解耐药的新型靶向药或者新型免疫治疗药物。 比如第一代EGFR靶向药耐药后，应该尽快二次活检，进行基因检测： ● 假如检测发现有T790M突变，可以考虑更换为三代靶向药奥希替尼； ● 假如检测发现有MET扩增，可以考虑加用赛沃替尼。 再如PD-1抗体治疗耐药的病人，二次活检，分子检测发现LAG-3高表达，加用LAG-3抗体，是可选的治疗选择。 当然，对于大多数病友而言，没有条件进行二次活检，或者二次活检基因分型后没有发现后续针对性的生物药物可用。那么，接下来的治疗大概率就要换化疗了，这里面存在一个广大病友经常提问的话题：靶向药、PD-1等药物耐药后，又没有可以接替的新一代特异性靶向药或者免疫检查点抑制剂，接下来应该怎么办？ ● 是直接把原来的靶向药、PD-1停掉，彻底更换为新药（一般为化疗药）？ ● 还是应该继续使用原来的靶向药、PD-1，在此基础上加用新药？ 原药留用+新药 vs 单纯换新药 到底哪个更好？ 这个问题，十来年前就吸引了学术界的关注。第一代EGFR靶向药治疗肺癌的时代，吉非替尼、厄洛替尼耐药后，相比于直接换成化疗药，继续保留原来的吉非替尼/厄洛替尼并没有生存获益。   2015年，著名的IMPRESS研究结果出炉，一举终结了学术界在这个问题上的争议。265名吉非替尼单药治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组直接换成化疗，一组留用吉非替尼同时加上化疗，两组所用的化疗方案相同，均为铂类+培美曲塞方案。前瞻性随访11.2个月后，结果揭晓：   两组的中位无疾病进展生存期完全一样，均为5.4个月，毫无差异；两组的客观有效率为32%和34%，也没有统计学差异。后续拉长随访时间之后，留用吉非替尼甚至对总生存期还有毒害作用，加用吉非替尼这一组的总生存期只有13.4个月，而单纯化疗组有19.5个月。   因此，在第一代EGFR靶向药时代，药物耐药后，假如二次活检、基因检测后没有发现新的特异性靶向药可以接力，那么直接弃用第一代靶向药，更换为化疗为主的传统治疗，是更好的治疗选择。   不过，不同药物，同样的问题，可能有不同的答案。近期的一些研究显示，对于更新一代的靶向药（比如第三代EGFR抑制剂）或者免疫治疗PD-1，药物耐药后，继续留用原来的药物同时加上新药，似乎是更好的选择。 比如，第三代靶向药奥希替尼（AZD9291），近期台湾省的专家们开展了一项多中心回顾性研究，纳入的是那些奥希替尼二线治疗耐药的晚期EGFR突变的肺癌患者。 134名确诊晚期EGFR突变非小细胞肺癌的病人，首先接受了第1代或者第2代EGFR靶向药治疗，耐药后二次活检证实有T790M突变，然后开始吃奥希替尼，经过一段时间后，110名患者又出现了对奥希替尼的耐药。这个时候，有60名患者还有机会接受后续的治疗（其他病人由于疾病进展身体吃不消后续治疗或者由于经济因素无法继续治疗等），其中42名患者单纯接受了化疗，18名患者继续留用奥希替尼同时加上了化疗。 结果显示：留用奥希替尼这一组，生存期更长——奥希替尼耐药2年后，两组的生存率分别是16.7%和4.8%，差异显著。 而在PD-1抗体免疫治疗时代，已经有众多大型回顾性研究显示，当PD-1抗体治疗耐药后，继续使用PD-1抗体同时联合其他治疗，相比于直接放弃PD-1抗体更换为其他治疗，生存期更长。 比如一项来自欧洲的单药PD-1抗体K药治疗PD-L1强阳性的晚期非小细胞肺癌的多中心回顾性研究，纳入974名患者，中位随访15.8个月后，678名患者疾病已进展，后续有299名患者接受了二线治疗，相比于直接更换为其他方案的患者，留用K药的患者，后续的生存期明显更长；尤其是那些留用K药并对寡进展部位进行了局部治疗的病友，疗效最好。 参考文献： [1]. Survivalbenefit of osimertinib combination therapy in patients with T790M-positivenon-small-cell lung cancer refractory to osimertinib treatment. Lung Cancer.2021 Aug;158:137-145 [2]. GefitinibPlus Chemotherapy Versus Chemotherapy in […]

近年来，随着“精准医疗”概念的落地，就非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗而言，临床医生对于携带罕见突变患者的关注度越来越高，目前NTRK、MET 14号外显子跳跃突变等亚型的NSCLC患者已经能从对应的靶向治疗中显著获益，但如今对部分肺癌罕见突变靶点的诊疗仍处于探索阶段。 2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。会议期间香港中文大学的Tony S.K. Mok教授等分享了EGFR 20号外显子插入（EGFRex20ins）NSCLC的诊疗相关进展，“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 EGFR突变是NSCLC患者中发生率最高的突变类型，大约28%的NSCLC患者均携带EGFR突变[1]。在EGFR突变的NSCLC患者中，EGFRex20ins亚型的患者占4%-10%左右，发生率仅次于EGFR EX 19 del（46%）和EGFR L858R（38%）[2]。 图1：NSCLC中各驱动基因突变发生率及EGFR基因各亚型发生率 EGFRex20ins在很大程度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥，其人口统计学模式与EGFR经典突变的分布规律相似——其在女性、非吸烟者、亚洲人中更加常见[3]。 目前就EGFRex20ins NSCLC的治疗而言，国际上获批的EGFR-TKI在前线治疗中展现的抗肿瘤活性均不够理想：   第一代EGFR-TKI：厄洛替尼/吉非替尼（客观缓解率[ORR]，8%-27%；中位无进展生存期[mPFS]＜3个月）[3] 第二代EGFR-TKI：阿法替尼（ORR，8.7%；mPFS，2.7个月）[4] 第三代EGFR-TKI：奥希替尼80mg（ORR，5%；mPFS，3.6个月）[5] 并且一项在2020 WCLC进行汇报的真实世界研究显示，EGFRex20ins的NSCLC患者相比普通EGFR突变（EGFR EX 19 del和EGFR L858R）患者总生存率（OS）和PFS均更低[6]。 图2：真实世界研究数据 EGFRex20ins——检测至关重要   对于携带罕见突变的NSCLC而言，驱动基因的及时检出和进行相应的靶向治疗对于患者预后的重要性不言而喻，但由于EGFRex20ins的异质性较高，传统的PCR检测方法的漏诊率超过50%，因此第二代基因测序（NGS）对于EGFRex20ins的检出十分重要。2021版美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南也对NGS检测的重要性做出了强调[7]。 在临床实践中可能存在患者负担不起NGS费用或在部分地区NGS可及性较低的情况，对于无法进行NGS的情况，微滴式数字多聚酶链式反应（ddPCR）是一种简单、高效、经济的替代手段[8]。 除此之外，由于在临床实践中存在组织活检不可能或效果不佳的情况，因此以循环游离DNA（cfDNA）等为基础的液体活检在肺癌驱动基因检测方面的应用也越来越被重视。 EGFRex20ins——新治疗手段   目前含铂化疗仍是EGFRex20ins NSCLC患者最常用的一线治疗方案，EGFR-TKI目前主要在二线治疗中被使用[9]。目前研究表明有潜力作为EGFRex20ins NSCLC患者治疗选择的药物包括Mobocertinib（TAK-788；EGFR/HER2 Exon20ins TKI ）、奥希替尼（第三代EGFR-TKI）、DZD9008（EGFR/HER2 Exon20ins TKI）、Amivantamab（EGFR、MET双特异性抗体）、波齐替尼 （EGFR/HER2/HER4 TKI）、CLN-081（EGFR广谱TKI）等[10,11]。 一项通过3D模型技术探究四种EGFR-TKI（阿法替尼、奥希替尼、Rociletinib、波齐替尼）与EGFRex20ins位点结合效果的研究显示，EGFRex20ins靶点的药物结合位点对药物的大小提出了一定要求，分子较大的药物很难与EGFRex20ins靶点结合，更小、更灵活的药物更适合作为EGFRex20ins的潜在治疗药物[12]。 波齐替尼   ZENITH 20研究入组了EGFR/HER2 ex20ins的NSCLC患者，其中EGFR点突变患者被排除。主要研究终点为ORR。 图3：ZENITH 20研究设计 ZENITH 20研究队列3（EGFR-TKI初治患者）结果显示，接受波齐替尼16mg每天一次治疗的患者ORR为27.8（95%CI，18.4%-39.1%），疾病控制率（DCR）为86.1%，中位缓解持续时间（mDoR）为6.5个月，mPFS为7.2个月[13]。 图4：ZENITH 20研究队列3数据 […]

靶向治疗，高效、低毒，已经问世二十多年，造福了成千上万的肿瘤病友。不过，靶向治疗有一个始终并未完全解决的难题，那就是：绝大多数晚期癌友，经过靶向药治疗后，经过一段时间后，都会出现药物耐药。 因此，最常见的治疗模式，是这样的： 一开始确诊为晚期的肿瘤病友或者根治性治疗后复发转移的病友，先进行全面的基因检测、分子分型等分析，看看病人是否携带有某种敏感突变（或者看看病人是否没有某种预示着靶向药耐药的耐药突变），从而判断病人是否适合接受靶向药治疗。（比如EGFR突变适合奥希替尼，ALK突变适合阿来替尼，HER2扩增适合曲妥珠单抗；而没有携带RAS突变、BRAF突变是肠癌使用EGFR单抗的反选条件） 一旦经过全面分析后，判断病人适合接受某种靶向药，病人如果不考虑经济因素等其他理由，就会开始接受相应的靶向治疗，经过或长或短的一段时间后，靶向药出现耐药、肿瘤开始反弹、疾病进展。 这时候，大多数医生会再次安排基因检测、免疫组化、FISH等检测，尝试查找耐药突变。因为，一旦如果能找到相应的耐药突变，或许还有机会尝试更新一代的靶向药或者联合其他专门针对耐药突变的靶向药，这样患者可以再一次获得使用靶向药的机会，从而提高疗效、延长生存期。 这方面，最典型的就是晚期肺腺癌。假如一开始有EGFR突变，患者首选了第一代、第二代靶向药，使用1年后出现药物耐药；这时候医生推荐二次活检或者液体活检，看看是否有耐药突变，尤其是是否有T790M突变，假如的确有这个经典的耐药突变，患者就可以换用第三代靶向药奥希替尼，从而又可以获得一段平均为10个月的无疾病进展生存期。 当然，现在越来越多的病人，一开始查出来有EGFR突变，就直接使用第三代靶向药奥希替尼（因为这样做，副作用更小、总生存期更长），平均管用2年左右后，药物出现耐药。 接下来，怎么办呢？不是就没有解药了！还是可以二次活检或者液体活检，基因检测，看看是否有某些已经有针对性靶向药的耐药突变（比如MET扩增、BRAF突变、ALK突变、KRAS突变、HER2扩增），假如的确有这些耐药突变，那么联合使用奥希替尼和针对性的靶向药，就是一个非常好的解决方案。 比如，那些一线奥希替尼治疗后耐药，出现MET扩增的病人，可以考虑奥希替尼+已经在国内上市的沃利替尼。去年《柳叶刀.肿瘤学》杂志上公布的临床研究显示，138位MET扩增且EGFR靶向药治疗失败的患者，接受奥希替尼+沃利替尼治疗后，有效率高达48%，中位无疾病进展生存期为7.6个月，比化疗的疗效好不少，而且副作用小很多。 当然，以上介绍的都是常规的思路。那么，有的病友会问了，假如晚期肿瘤病友，一开始基因检测就提示没有敏感突变，甚至直接就是耐药突变，而且这种耐药突变还没有针对性的靶向药上市，那么这种病人可以硬着头皮使用靶向药么？ 这个答案肯定是否定的。比如没有EGFR敏感突变的病人，哪怕一上来盲试第三代靶向药，有效率都低于5%甚至低于3%；同理，一开始就携带有RAS突变肠癌病人，硬要上EGFR单抗，不仅没有生存获益，甚至会让生存大打折扣。这个问题，基本没有讨价还价的余地。 那么，病友们还有一个问题，一开始没有敏感突变甚至是对抗性的耐药突变的病人，先去接受化疗、免疫治疗、广谱的抗血管生成药物，一段时间后，是否有可能转变成有敏感突变的病人，或者让对抗性的耐药突变丢失，转变成可以接受靶向治疗的幸运病人？这个问题，一直以来，多数专家认为是很难的，甚至几乎不太可能的。 不过，近期的研究显示：一开始的对抗性耐药突变，经过一段时间治疗后，还是有一定可能性被洗脱的，从而变成可以使用靶向治疗的病人。 比如一开始RAS突变的肠癌，接受一段时间的化疗或者贝伐单抗联合化疗后，有可能变成RAS野生型的肠癌，从而适合接受EGFR单抗治疗，最终获得较长的生存期。 近期，日本国家癌症中心的专家就报道了几个这样幸运大反转的案例。 第一个案例是一个45岁的男性，晚期KRAS突变的直肠癌，接受了标准的4线联合治疗后，由于直肠肿瘤疼痛难忍，医生安排了一个姑息性质的原发灶切除，结果切下来的肿瘤基因检测发现已经变成了KRAS野生型。于是，抱着试一试的心态，这个病人接受了EGFR单抗爱必妥联合化疗，结果肿瘤明显缩小，疗效维持了7个多月。 第二个案例是一个61岁合并肝转移的乙状结肠癌患者，第一次基因检测就发现KRAS突变，所以一开始接受了标准的贝伐联合化疗后切除了原发灶，但是肝转移灶一直在增大，后续又尝试了肝动脉泵化疗等多线治疗，依然耐药。走投无路了，医生切除了一个腹腔淋巴结，做全面的基因检测，结果发现KRAS变成了野生型。于是，也是抱着试一试的心态，尝试了EGFR单抗爱必妥联合伊立替康，肿瘤明显缩小，目前疗效一直维持。 第三个案例是58岁肠癌患者，一开始接受了根治性手术，术后标本提示是KRAS突变。患者术后并未接受辅助化疗，结果2年后出现肝脏转移，这个患者选择接受肝脏的放疗+全身化疗以及微波消融治疗，然后把转移的肝脏切除了。切下来的肝转移癌，基因检测提示KRAS变成了野生型。不过，这个病人并未尝试EGFR单抗，还是老老实实选择了贝伐联合化疗，2年后出现了肺转移，肺转移穿刺活检，第三次基因检测发现，肺转移灶有KRAS突变。同一个病人，三个不同部位的病灶，KRAS状态变来变去，的确是一个非常有趣的案例。 事实上，一开始是KRAS突变的肠癌，经过一段时间的化疗或者贝伐联合化疗后，再次进行穿刺活检或者液体活检，基因检测后，大约会有一半左右的病人出现KRAS突变的洗脱，尤其是那些经过灵敏度极高的基因检测手段都无法再次检测出KRAS突变的病人，这时候选择尝试一下EGFR单抗，有效率还是不错的。   针对这些发生了幸运大反转（确诊时对抗性的耐药突变被洗脱）的肠癌病人，德国、西班牙、法国、意大利等欧洲国家，都在开展正式的临床试验，探索在这类患者中，尝试利用EGFR单抗联合化疗治疗这些难治性的患者，让我们期待这些大大小小的临床试验，给我们带来更多好消息。     参考文献： [1]. NeoRASwild-type in metastatic colorectal cancer: Myth or truth?-Case series andreview of the literature.Eur J Cancer. 2021 Aug;153:86-95.  doi: 10.1016/j.ejca.2021.05.010. [2]. Osimertinibplus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-celllung cancer […]