常规而言，已经发生远处转移的恶性肿瘤，属于晚期癌症，大多数情况下是不可治愈的。 目前已有的放疗、化疗、靶向治疗等手段，只是一定程度上延长患者的生存期，并改善或至少维持患者的生活质量。免疫治疗虽然提升部分癌种的生存期或达到治愈，但毕竟比例较少。 然而，这样的观点，随着医学技术的进步和对肿瘤这个疾病本身认识的不断加深，正在被逐步更新。 比如本文要介绍的这个“寡转移”概念，也正在改变肿瘤的治疗。 一、何为“寡转移” 一开始，学术界认为既然已经出现远处脏器的转移，那么癌细胞一定是通过血液循环过去的，这类病人血液里都有癌细胞了（尽管受医学技术的限制，未必一定可以从病人的外周血中实实在在地捕获到癌细胞）。而血液是在全身各个角落循环流动的，那么血液流到哪里，癌细胞就有可能跟到哪里、并且潜伏在那里，然后在时机成熟的时候长大、爆发。 基于这样的想法，只要发现一个部位的远处转移病灶，那么就可以宣布这个病人属于晚期癌症，并且大致宣布这个病人不可治愈，等同于宣判了死刑，唯一的区别就是缓期几年执行的事了。 但是，在日常工作中，有一小部分病人，身上的转移病灶非常少、且每个病灶都不大，对这类患者采取积极的局部治疗，配上合理的全身治疗以后，有的可以长期生存，也有一定机会变成幸运的超长待机者。因此，上个世纪90年代开始，国内外的学者开始思考并提出“寡转移”这个概念。 所谓“寡转移”，一般指的是转移的器官数目不超过3个，转移的肿瘤病灶数目不超过5个，同时对每个病灶的大小有一定的限制（比如不超过3cm之类的）。 这类总体而言肿瘤负荷不大的病友，经过积极的局部治疗配合合理的全身治疗，是可能可以实现临床治愈的——这里的关键问题是，对于这类病友，局部治疗是有很大价值的，不要一味蒙着头光打化疗、吃靶向药、输PD-1抗体。 越来越多的证据，支持了这种观点，比如今年的美国临床肿瘤学会议（ASCO）上，就有不少类似的研究数据。 二、多个“寡转移”研究亮相ASCO 1、肺癌寡转移，EGFR靶向药联合放疗显著改善总生存期 最有说服力的证据来自华西医院的一个三期临床试验SINDAS。这是我国开展的一项III期临床研究，比较EGFR靶向治疗+立体定向放疗和单独EGFR靶向治疗一线治疗EGFR突变寡转移非小细胞肺癌的疗效和安全性（摘要号：9508）。 133名EGFR突变的寡转移肺癌患者，1:1随机分组，一组接受传统的单纯靶向药治疗，另一组除了接受正规靶向药治疗之外，还用立体定向放疗对所有临床可见病灶做局部放疗，中位随访19.6个月。 结果显示：积极的立体定向放疗的加入，明显延长了中位无疾病进展生存时间（从12.5个月延长到了20.2个月）和中位总生存时间（从17.4个月延长到了25.5个月），均具有统计学差异。 SINDAS研究的无进展生存期和总生存期曲线，黑色为靶向+放疗，红色为靶向 2、乳腺癌寡转移，积极的局部治疗显著5年生存率 除了肺癌，众多其他癌症也有类似的数据。比如在乳腺癌中，日本癌症研究协会附属肿瘤中心的TakayukiUeno教授就公布了一份来自中日韩三国的大数据（摘要号：1025）。中国专家提供了573例寡转移的乳腺癌病例资料，日本专家提供了529例，韩国专家提供了98例，汇总在一起是1200例。 这其中有526例是预后最好的激素受体阳性病人，189例是同时合并HER2扩增的病人，166例是三阴性乳腺癌，还有一些是其他类型的乳腺癌。 既然是寡转移，病灶数目肯定不超过5个，其中转移灶只有1个的病人有578例、2个病灶的有289例、3个病灶的是154例、4个病灶的是102例、5个病灶的是77例。 1200例病人有404例按照传统的理念，只接受过全身药物治疗，595例患者还接受过积极的局部治疗（比如手术、放疗等）。 结果显示：两组的5年生存率明显不同，积极的局部治疗加入，可以将寡转移的晚期乳腺癌5年生存率从41.9%提高到59.6%。 积极的综合治疗，寡转移癌5年生存率接近60%，其中甚至有不少病人是更长时间生存，那么的确可以说明，寡转移的患者中一部分是潜在可治愈、可以实现超长待机的。 那么，积极的局部治疗，什么时候加入最合适呢？ 这里谈一谈笔者自己的经验。对于一发现就是寡转移的晚期恶性肿瘤患者，如果不存在有效率特别高的全身药物治疗手段（主要是特异性的靶向药，当然一部分病人对化疗非常敏感，一线化疗本身有效率也非常高），那么建议一上来就选择全身药物治疗联合积极的局部治疗，因为万一拖久了全身药物治疗无效，反而全身扩散、失去了机会。 但是，对于一开始是多发转移或者明摆着存在全身治疗有效率特别高的药物的时候，比如对于EGFR突变阳性的肺癌、BRAF突变的恶性黑色素瘤等患者，可以先接受全身靶向治疗，等待大部分病灶缩小、减少以后，残留少数几个病灶，再积极加入放疗、手术后等局部治疗，这样事半功倍。 参考文献： [1]. JClin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 1025) International retrospective cohortstudy of locoregional and systemic therapy in oligometastatic breast cancer(OLIGO-BC1). [2]. JClin […]
昨天，一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式召开，我们给大家盘点一些重要的进展。 1 新型PD-L1抗体：几乎没有严重副作用，值得关注 相比于化疗，免疫治疗药物的副作用较小，但部分患者还是会发生免疫性肠炎/肺炎等副作用。 昨天，一个代号为CX-072的新型PD-L1抗体引起了大家的关注，80多位患者无一例发生严重免疫性肺炎和肠炎，具体数据请参考下图。 跟一般PD-1/PD-L1抗体不同，CX-072抗体在设计的时候加了一把“锁”，正常组织没有开锁的钥匙，只有肿瘤组织才能把“锁”解开。所以，CX-072在正常组织中无效，保持了PD-L1分子的正常功能，副作用降低。 同时，初步的临床数据显示，CX-072针对小细胞肺癌、三阴乳腺癌还有不错的疗效，值得期待。 2 双免疫+化疗：肺癌一线超豪华组合数据公布 目前，肺癌一线的免疫治疗方案以联合为主，包括K药+化疗、O药+Y药双免疫以及T药+化疗+贝伐，其中K药+化疗在国内已经获批。 昨天，O药公布了另外一个超豪华联合方案：O药+Yervoy+化疗。临床数据显示： 中位生存期：15.6月 VS 10.9月；无进展生存期：6.7月 VS 5.0月；3-4级严重副作用：25.4% VS 25.0%。 2017年，该方案被大家寄予厚望，无比期待，现在只能说faint praise，Yervoy加入导致的安全性依然是挑战。 3 双免疫组合：O+Y一线肺癌，3年生存率33% 本届ASCO会议上，O+Y双免疫一线治疗转移性NSCLC的临床CheckMate-227数据更新，三年随访数据出炉。 结果显示：在中位随访时间超过3年（43.1个月）的情况下，与单独化疗相比，O+Y能够为患者（PD-L1≥1%）带来持续生存获益，可降低死亡风险21%。O+Y组3年OS率为33%，而化疗组为22%。O+Y组3年PFS为18%，而化疗组仅为4%。 3年的随访数据再次证实了O+Y双免治疗在EGFR/ALK阴性的晚期非小细胞肺癌一线的强势疗效地位。为晚期NSCLC一线提出了更优越的泛人群使用的治疗适配方案。 4 小细胞肺癌：一线二线多项数据公布/更新，春天来了 针对小细胞肺癌一线治疗，已经有多项三期临床试验取得成功，包括CASPIAN（I药+化疗）、IMpower133（T药+化疗）和Keynote604（K药+化疗），都证明了免疫+化疗可以显著提高生存期。 昨天，CASPIAN更新了临床数据，中位生存期为12.9月 VS10.5月，2年生存率22.2% VS14.4%。 针对小细胞肺癌二线治疗，国产抗癌药安罗替尼公布了ALTER 1202临床试验数据：相比于安慰剂，安罗替尼显示出了明显的无进展生存期和总生存期获益，疾病控制率为73.13% VS 11.76%。小细胞肺癌的二线治疗非常有挑战性，为国产抗癌药喝彩！ 5 免疫新靶点TIGIT药物Tiragolumab，提升免疫疗效 Tiragolumab是TIGIT抑制剂，TIGIT就像PD-1的兄弟姐妹，也是抑制免疫反应的刹车分子。 在CITYSCAPE研究中，135名PD-L1阳性、未经化疗治疗的非小细胞肺癌患者，1:1随机分配到Tiragolumab+阿替利珠单抗（TA）组与安慰剂+阿替利珠单抗（PA）组，用药为剂量Tiragolumab 600mg，阿替利珠单抗 1200mg。 结果显示：在意向性治疗（ITT）患者群体中，与阿替利珠单抗单药治疗PA组相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗TA组的ORR有改善（37% vs 21%），中位PFS有提升（5.55个月 vs 3.88个月），疾病进展风险下降42%；特别是在PD-L1＞50%的患者群体中，相比于单药组，联合组的ORR提升更加明显（66% vs 24%），联用效果更好。 6 奥希替尼新用法，肺癌术后靶向辅助治疗，疾病复发/死亡风险降低83% 早期EGFR突变阳性的肺癌患者手术后，可接受奥希替尼作为靶向辅助治疗。 在ADAURA研究中，纳入了682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。奥希替尼用药方式为80mg/天，3年。 结果显示：在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 […]
重磅消息：一项可改变肺癌治疗格局的临床数据诞生！ 美国当地时间5月28日，阿斯利康公布了奥希替尼III期临床试验ADAURA重磅结果： 奥希替尼作为辅助治疗方案，临床效果明显，针对Ⅱ和ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达80%，疾病复发或死亡风险下降83%；针对IB、Ⅱ、ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达79%，疾病复发或死亡风险下降79%。 值得一提的是，ADAURA研究的临床数据原本是拟定在2022年公布，只因数据太好了，提前公布，为的是让全世界尽早了解到这个临床数据，为肺癌患者带来多一份生存希望。这也意味着奥希替尼有可能将成为EGFR突变非小细胞肺癌手术后辅助治疗新选择！ ADAURA研究为靶向辅助治疗添信心 众所周知，癌症越早治疗，效果越好，超早期的肺癌患者可能只需手术切除便可治愈，但往后的患者的治疗方案可能就没这么简单。 尽管手术可以切除主要病灶，但对于散布于全身的零星的癌细胞是无能为力的。这个时候术后予以化疗、放疗或可以将它们“赶尽杀绝”，降低复发风险，使患者能够获得更长的生存时间。 这个为减少复发风险而在手术后使用的放化疗，我们称之为：辅助治疗。通常，越是分期靠后的肺癌患者，越是需要辅助治疗。 近些年，随着高通量测序时代的发展，靶向治疗已成为晚期肺癌最重要的治疗手段之一，但对于手术切除后的肺癌，靶向药是否有效或是否有必要一直颇具争议。 以下为该领域的临床探索[1-4]： DFS：无疾病生存期；OS：总生存期 其中，BR19研究与RADIANT研究中的靶向辅助治疗组与化疗辅助治疗组的DFS无明显差异。而就ADJUVANT和EVAN两项针对EGFR突变型患者的研究来看，术后给予EGFR靶向治疗却又有作为辅助治疗的可行性。 好在，ADAURA研究结果的公布，为靶向辅助治疗增添了一份信心。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS[5]。 结果显示： ● 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ● 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为，97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 在数据截止时（2020年4月），已经初步观察到奥希替尼能够改善总生存期（OS），但数据尚未成熟，暂未发布。 可以说，大家的期待已经不满足于OS数据是否获得阳性结果这么简单了，而是OS将有多长，是否能突破现有早期肺癌治疗格局。 不过，即便辅助靶向治疗不能大幅或明显延长OS，但靶向辅助治疗的不良反应明显比化疗要少，这对患者的生存质量也是至关重要的。当然，我们更期待，OS数据也有提高，活得更久才是硬道理。 说一个轶事，在整个试验过程中，除了临床研究设计者，医生和患者都不知道试验分组情况，都不知道吃的是奥希替尼还是安慰剂。因为奥希替尼组的数据实在太好了，具有压倒性的疗效，独立数据监测委员会建议ADAURA研究提早揭盲，让吃安慰剂的患者马上停止，这才有了ADAURA研究结果的提前公布。 逆瘤而上，奥希替尼势能不减 奥希替尼，是阿斯利康史上研发速度最快的新药，从一诞生起便备受瞩目。奥希替尼的整个临床过程与上市过程创造了多个奇迹，不仅创造了美国FDA用时最短审批记录，也创下有史以来进入国内周期最短（7个月）的进口抗癌新药的记录。 凭借其两个关键系列临床，奥希替尼已然成为近年来名气最大，对肿瘤患者至关重要的抗肿瘤药物之一： ● AURA临床，奥希替尼初出茅庐，一战成名，扎根T790M突变的NSCLC二线治疗。 ● FLAURA临床，奥希替尼一线大捷，突出重围， 拿下EGFR突变NSCLC一线治疗。 如今，奥希替尼研发势能不减，逆瘤而上，ADAURA临床又出奇兵，向前推进，进军NSCLC术后辅助治疗。 当然，奥希替尼也没有让大家失望，提前2年递交答卷，待OS数据成熟也只是时间问题，后续更新指南、获批辅助治疗适应症都顺理成章。总之，奥希替尼将给EGFR突变阳性手术切除的肺癌患者带来新的福音。 从二线到一线，再到辅助治疗，一步一个脚印，向前推进，奥希替尼还会带来什么惊喜，敬请期待。 参考文献 [1]. Goss GD,O’Callaghan C, Lorimer I, et al. Gefitinib versus placebo in completelyresected non-small-cell lung […]
一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI），2018年的年会今日在美国旧金山开幕。今年的大会主题是——多学科诊治：各地实践，全球成果。 在大会正式召开的前几天，几项重磅研究的成果已经提前公布。其中，靶向药卡博替尼和PD-1抗体，用于治疗肝癌，分别获得了非常不错的疗效。本文汇总在一起，分享给大家。 PD-1抗体K药，二线治疗晚期肝癌：疾病控制率62% 这是一项二期临床试验，入组的均为多吉美治疗失败的晚期肝癌患者，一共入组了104位志愿者，接受K药治疗。截止到2017年8月24日，有23例患者仍在用药。中位随访时间为8.4个月。中位年龄为68岁，其中21%的患者为乙肝携带者，26%的患者为丙肝携带者（这是在欧美人群中招募的志愿者，要是在中国，估计一大半患者都是乙肝携带者），63.5%同时存在肝外转移（绝大多数都合并肝外的转移，这是一组相对比较难治的患者）。 结果显示：1位患者肿瘤完全消失、16位患者肿瘤明显缩小，47例患者疾病稳定，总的疾病控制率为62%。中位起效时间为2.1个月（PD-1抑制剂，在绝大多数实体瘤中，中位起效的时间均在2-3个月左右；因此，用药才一个月，就去查CT、MRI，发现肿瘤没有缩小，就急急忙忙停药，是不可取的武断行为）。94%的治疗有效的患者，疗效维持时间已经超过半年。6个月的总生存率为77.9%，无疾病进展生存率为43.1%。 副作用方面，需要注意的是：3例患者出现了免疫性的肝炎，发生率为2.9%，与既往公布的数据持平。 咚咚点评：PD-1抑制剂，单药使用，治疗晚期肝癌，有效率总体都在15%-20%之间，疾病控制率都在60%-70%之间；而一旦PD-1抑制剂起效，其疗效维持时间是相对较久的，因此业内普遍预计，如果将PD-1抑制剂作为晚期肝癌的首选治疗，其疗效不会差于目前已有的靶向药（多吉美、瑞戈非尼、乐伐替尼以及卡博替尼等），类似的三期临床试验，预计很快会公布正式的结果。而不久的将来，PD-1抑制剂联合靶向药，将成为晚期肝癌，真正意义上的“王者”。 现在，国产PD-L1也在争夺肝癌一线治疗的战场，相关临床招募正在火热进行中，还没用靶向药的肝癌咚友可以在APP里面联系咚咚助手小红报名参加临床。注意，是小红不是小青哦。 卡博替尼用于晚期肝癌二线治疗：大幅度提高总生存期 这是一个三期临床试验，707名多吉美治疗失败的晚期肝癌患者，2:1入组，试验中接受卡博替尼60mg每天一次的治疗，对照组接受安慰剂治疗。38%的患者为乙肝携带者，24%的患者为丙肝携带者。超过1/4的患者，已经至少接受过2种治疗失败。 卡博替尼组的疾病控制率为64%，客观有效率为4%；安慰剂组，疾病控制率为33%，客观有效率为0%。对于那些二线治疗的患者，卡博替尼组的中位总生存期为11.3个月，而对照组为7.2个月，相差4.1个月，死亡风险下降了60%。两组的中位无疾病进展生存时间，分别为5.5个月和1.9个月。 许多病友都认为靶向药无法延长总生存期，其实这是一个误区。卡博替尼相比于对照组，中位总生存期，延长了4.1个月，又是一例辟谣的铁证！ 参考文献： [1]Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng A-L, et al. Cabozantinib (C) versus placebo (P) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) who have received prior sorafenib: Results from the randomized phase III CELESTIAL trial. […]
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