随着越来越多的病友使用PD-1抑制剂，一些“奇奇怪怪”的细节问题，开始层出不穷。每个问题，都不算太大，但较真起来，都是亟待解决、对病人的治疗和生活质量意义重大的学术问题。 由于这些问题，比较零散，且多数时候也未必有高级别的循证医学证据，因此咚咚近期不间断地、三三两两地组合在一起，给大家做一些实用的科普。 1 免疫轮换：PD-1互换 VS PD-1与CTLA-4轮换 不少病友都对所谓的靶向药轮换有所了解，有的病友甚至十分信奉。到了免疫治疗时代，又开始出现部分病友咨询和尝试“免疫轮换”。所谓免疫轮换，主要有两种形式： 1 PD-1抑制剂内部的互换 比如，不同品牌的PD-1抗体之间的互换，或者PD-1抗体与PD-L1抗体之间的互换，国产的PD-1与进口的PD-1之间的转换等。 坦率地说，基于目前的循证数据和临床经验，对于绝大多数病友而言，单纯进行PD-1抑制剂内部的互换，并不能提高疗效。 但是，的确存在用某一个PD-1抗体无效，换另一家的PD-1抗体或者PD-L1抗体客观有效的少见案例，这类极端案例发生的部分原因，是由于机体对某一款特定的PD-1抑制剂产生了排斥性的抗体，学术界称之为“抗药抗体”，目前正规医院还没法检测抗药抗体是否存在。 因此，一种PD-1抑制剂使用后无效，盲目地更换为另一种PD-1抑制剂，并不可取。 2 PD-1与CTLA-4轮换 PD-1抑制剂治疗失败的病友，接下来试一试CTLA-4抗体，或者试一试PD-1抗体联合CTLA-4抗体，这种治疗方式对一部分病友而言是值得尝试的。 尤其是PD-1抑制剂治疗后，肿瘤明显缩小，过一段时间后发生获得性耐药的病友。这类病友，身体里的肿瘤对免疫治疗，某种程度上讲，是敏感的，是有响应的。 PD-1抑制剂耐药后，换成CTLA-4抗体，或者换成双免疫治疗，对于没有其他更好选择的部分病友而言，是一种值得推荐的尝试。而且，这方面临床试验数据正在不断积累中。 近期，还遇到少数病人咨询一个“奇怪”的问题：用CTLA-4抗体副作用太大，无法耐受，想换成PD-1抗体，会不会副作用还是无法耐受？毕竟都是免疫治疗。 也有人咨询反过来的情况：用PD-1抗体副作用太大，无法耐受，想换成CTLA-4抗体，原来出现的副作用会不会再次出现？ 这是一个非常有趣的问题，国外的专家还真研究过。 来自法国的AngéliqueBrunot教授汇总了2011年CTLA-4抗体上市以来，全法国19家大型医疗机构的相关数据：56名先接受CTLA-4抗体Y药治疗出现严重免疫相关不良反应，后续换成PD-1抗体治疗的恶性黑色瘤病友，纳入了研究。 改用PD-1抗体后，36%的患者再次出现免疫相关不良反应，21%（12个）的患者出现的3-4级较为严重的不良反应，其中4个病人出现的严重不良反应和最初用CTLA-4抗体时候出现的严重不良反应是一样的，等于说原来的严重不良反应再次反弹了——不过，经过积极的激素和免疫抑制剂的治疗，所有发生严重不良反应的患者，都得到了有效的控制。治疗的整体有效率高达43%、中位生存时间为21个月。 总体而言，对之前用CTLA-4抗体发生过严重不良反应的患者，换用PD-1抗体总体安全性是可控的，疗效也还不错，但是需要密切观察，重视严重不良反应发生的蛛丝马迹，及时果断处理。 2 PD-1治疗失败，会不会干扰 其他传统药物的疗效？ PD-1抑制剂单药或者联合治疗，越来越成为诸多晚期实体瘤患者的首选治疗，这本身是一件好事，代表着肿瘤治疗的巨大进步。但是，总有患者对PD-1为主的免疫治疗不敏感，治疗失败的案例时有发生。 那么，首选了PD-1抑制剂治疗，万一治疗失败，会不会干扰后续的化疗、放疗、靶向治疗等传统治疗的疗效呢？ 事实上，这也是一个有趣的问题。咚咚之前已经科普过，PD-1治疗失败的患者，再接受化疗或者再接受放疗，疗效不仅不打折扣，似乎还能一定程度增加敏感性。近期，又有研究显示，PD-1治疗失败后，也不会干扰后续靶向药的疗效。 美国两家医学中心一共汇总了86名接受PD-1抑制剂治疗失败的晚期肾癌患者：64%的患者接受的是PD-1抑制剂单药治疗，29%接受的是PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗，还有7%接受的是PD-1抑制剂联合其他新型药物临床试验。 这86名患者在以PD-1抑制剂为主的免疫治疗失败后，尝试了肾癌中常用的首选靶向药——卡博替尼（XL184）。 结果显示：客观有效率为36%，控制率为79%；中位中生存时间为13.1个月，中位无疾病进展生存时间为6.5个月。 这一串数据，基本与既往报道的卡博替尼治疗历史数据吻合。也就是说，PD-1抑制剂治疗，并未干扰原本证明有效的靶向药治疗的疗效。 3 前列腺癌：PD-1抗体联合 恩杂鲁胺，客观有效 PD-1抗体治疗实体瘤，一路高歌猛进，已经在十几二十多种实体瘤中获得了成功。 但是，前进的道路上有几个难缠的拦路虎：一个是前列腺癌、一个是胰腺癌。截至目前，对于绝大多数前列腺癌和胰腺癌患者，免疫治疗还尚未获得根本性的突破。 不过，近期一项研究给前列腺癌的PD-1抗体治疗带来了曙光。 一项二期临床试验入组了28名恩杂鲁胺内分泌治疗失败的去势抵抗型前列腺癌患者，接受PD-1抗体K药联合恩杂鲁胺治疗。 结果显示：5名患者PSA下降超过50%，12名有可测量病灶的患者中有3人肿瘤明显缩小，起效的患者中疗效维持的时间最长的几个已经超过了3年。 下图是3个治疗成功的典型案例：治疗后，不管是腹腔淋巴结还是肝转移灶，都出现了明显的缩小甚至消失。 参考文献： [1]. Associationof Anti-Programmed Cell Death 1 Antibody Treatment With Risk of […]
提起PD-1抑制剂，大家第一个反应一定是：“抗癌神药”。 确实如此，PD-1抑制剂诞生以来，在肿瘤治疗领域刮起了一阵“免疫风暴”，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 尽管PD-1抑制剂具备如此惊艳的疗效，但我们依然未能攻克癌症。究其原因，在于PD-1抑制剂对癌症患者的有效率并非100%。在临床试验中，PD-1抑制剂仅对约20%的肿瘤患者产生应答。 对患者们而言，使用PD-1更像是大乐透：它的有效率并不高，一旦起效则将带来长久稳定的治疗效果，甚至达到“临床治愈”的标准。所有患者都愿意去尝试这个充满希望的药物，但20%幸运儿的背后，是高达80%的患者面临着PD-1疗效不佳或完全无效的困境。 图片来源：摄图网 今天我们这篇文章的重点介绍的，就是研究者们发现的另一个PD-1抑制剂增效方案：通过日常生活中我们可以轻松做到的事项，来大幅提升PD-1抑制剂的有效率。 1 肠道菌群可能是PD-1抑制剂“药引子”，健康完整的肠道菌群环境或可提升PD-1有效率 临床结果出炉前，谁也想不到，看似和癌症毫无联系的肠道细菌，居然能决定PD-1抑制剂的有效率！举个形象的例子，肠道细菌很可能扮演了PD-1抑制剂的“药引”，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抑制剂这个“抗癌神药”很有可能无效。 图片来源：摄图网 一个是高大上的“抗癌神药”，另一个是鲜有关注的人体细菌微生物。早在2015年，研究者们就已经将它们联系在一起了。（咚咚在过去的文章中有过详细报道，参考：吃屎抗癌: 这些癌症患者为了求生, 自建了“DIY粪便移植工厂”）2015年起，研究者们先后通过临床试验证实了： ○ 肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD-1治疗疗效有决定性作用，将PD-1有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD-1治疗也大多有效；反之PD-1无效患者的肠道菌群也会导致小鼠的PD-1治疗无效； ○ 法国与美国先后进行了三个临床试验，证实肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好，其中嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（Akk菌）、长双歧杆菌、产气柯林斯菌、屎肠球菌及瘤胃球菌分别是临床中认为帮助PD-1疗效更好的细菌； ○ 此外，一篇来自法国的研究论文分析了在PD-1治疗期间使用抗生素，严重破坏体内肠道菌群平衡的患者，发现PD-1治疗期间未使用抗生素的患者中位生存期达20.6个月，而使用过抗生素的患者仅有11.5个月。生存期相差近一倍。 无论是临床试验还是理论研究，肠道菌群都在PD-1抑制剂治疗期间扮演了重要的角色。因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你需要： ● PD-1抑制剂使用期间，尽量不使用抗生素； ● 在患者的日常生活中，尽可能保证结构平衡的饮食，确保肠道菌群健康完整；可在患者日常饮食中，适当增加酸奶（含双歧杆菌）等食物； ● 必要时候可以服用一些药用益生菌药物（如金双歧、培菲康等，在医生的指导下服用）。 2 维C联合PD-1抑制剂，即“暴露敌军”，又“强化友方” 维生素C是我们每个人每天都要接触到的，最常见的营养物质。为了增强PD-1抑制剂的疗效，科学家们把主意打到了维C身上。 图片来源：摄图网 之所以研究们考虑使用维C来帮助提升PD-1抑制剂有效率，是出于它所具备的两个特质： ○ 维生素C可以改变肿瘤细胞的状态，从而增加肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞，被免疫系统杀死的比例大致会增加21%； ○ 维生素C可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞，研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”，让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。 既让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现，又增强人体免疫细胞“杀伤力”，双管齐下能不能让PD-1有效率提升？ 在小鼠试验中，通过“超大剂量”的维C与PD-1抑制剂联合使用，“围剿”肿瘤细胞的免疫细胞显著增多；经过联合治疗的小鼠，体内的肿瘤组织较PD-1抑制剂单药治疗的小鼠缩小比例超50%。 “围剿肿瘤”的免疫细胞在PD-1+维C联合下显著增多 虽然临床实验中，研究者们采取了“超大剂量”的维C联合治疗（相当于人体每天注射140~280g的维生素C，远高于正常用量），但维C对于肿瘤免疫原性的增加与免疫细胞杀伤力的增强效果是毋庸置疑的。 因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你可以：日常生活中，适量服用一些维生素C补充剂，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 […]
肿瘤免疫治疗前进的道路并非一帆风顺。 就在昨日，2020年7月13日，曾被人们冠以“二代PD-1”的免疫药物NC318忽然爆冷，宣布即将停止两项重要癌种的临床研究。 在免疫治疗如此火热的今天，这样“激流勇退”的操作确属不同寻常。这个充满希望的免疫药物，能否像它的缔造者陈列平一般，继续引领免疫治疗发展的方向？ 这个问题，我们还要交给时间来解答。 1 接棒PD-1的全新免疫治疗药物 继续探索癌症“治愈”之路 这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1免疫药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。而每每提到PD-1/PD-L1就不得不提到陈列平教授，是他缔造了肿瘤治疗的新局面。 但陈教授并不满足于此，去年3月，陈列平教授团队发现了与PD-1/PD-L1互补的抗癌新靶点Siglec-15，并超有效率地开发出了Siglec-15抗体NC318[1]，对于那些PD-1治疗无效的肿瘤，NC318可能就是它们的克星！详情参考：重磅: 陈列平带来全新免疫药物NC318, 接棒PD-1, 继续探索癌症“治愈”之路 NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体，这个Siglec-15是继PD-1之后，陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。 这种蛋白与PD-L1类似，能够伪装癌细胞，抑制T细胞的抗癌功能，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。 NC318与siglec-15结合后，可恢复T细胞的抗癌功能从而达到免疫治疗的目的。 2 数据惊艳！NC318的初次亮相 吸引所有目光 在2019年度的癌症免疫治疗学会（SITC）上，NC318公布了其I期临床数据，赚足了眼球。 截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量从8mg-1600mg/kg。 尤其值得一提的是，一半的患者之前接受过至少3种疗法的系统治疗，在临床上属于难治的癌症患者，其中包括31位患者（63%）接受过以PD-1为主的免疫治疗，具体如下图： 在这49位患者中，包括13位非小细胞肺癌患者，必须说明的是，这13位患者都是之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。经过NC318治疗，在可评估的10位患者中，一位患者肿瘤完全消失，一位患者肿瘤显著缩小达到部分缓解，3位患者在16周内肿瘤稳定不进展，具体如下图： 当时NC318的I期临床数据表明：NC318单抗可能会成为免疫治疗中的下一个PD-1抑制剂。 更为关键的是，研究证实在肺癌患者中，Siglec-15与PD-L1的表达基本不同步，两个分子同步表达比例只有3.2%。 这就意味着PD-1抑制剂可能与Siglec-15单抗NC318能在免疫治疗中相互补充，即便PD-1治疗无效，仍有Siglec-15单抗NC318可能起效。 基于此，NextCure（公司名）计划在2020年上半年启动2期临床试验。在2期试验中，NextCure计划招募约100名非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌和三阴性乳腺癌患者[2]。 3 继续高歌挺进，还是遭遇滑铁卢？ 时间会告诉一切 不过，事情并不总是一帆风顺，NC318的研发遇到了一些问题。根据美国当地时间7月13日的的最新报道[3]，NextCure将终止NC318单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌的进一步研究。这些患者人群的数据分析尚未完成，而且将推迟公布。 而且，该公司的首席医学官凯文·N·海勒（Kevin N. Heller）将在2020年8月4日辞职。这背后的意义，不得不让人思考。 好在，该临床将继续对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和三阴性乳腺癌人群进行研究，据悉是因为在该类患者中观察到有部分反应。 NextCure总裁兼首席执行官MichaelRichman说：“尽管NSCLC和卵巢癌队列数据令人失望，但我们仍在评估正在进行的NC318临床试验的患者选择标准。” “我们预计将在2020年第四季度提供NC318临床数据更新和其他生物标志物数据。” 消息一出，无疑是给大家的期待浇了一盆冷水，毕竟任何药物的研发不可能一帆风顺，NC318到底能走多远，时间会告诉我们，咚咚也将持续报道这个充满希望的免疫药物究竟能不能给我们带来惊喜。 参考文献： [1]. Jun Wang, Jingwei Sun, et al. Siglec-15 as animmune suppressor and potential […]
PD-1新适应症：TMB大于10，不管什么肿瘤，都能用，真的吗？ 上个月，美国FDA加速批准PD-1新适应症：肿瘤突变负荷高（TMB大于10突变/百万碱基）且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，无需考虑癌症类型。 简单来说：不管什么肿瘤，只要TMB大于10（F1平台），之前的疗法耐药或进展后，都可以使用。 跟以往大家疯狂点赞的画风不同，该批文一出，一些国外肿瘤医生开启了“质疑模式”：FDA这么做合适吗？患者真能获益吗？TMB大于10的定义适用于所有肿瘤吗？又要来一个氯喹吗？ 向右滑动查看 大家争论的焦点主要有两个：鉴于临床数据的局限性，患者是否真能获益？TMB大于10，所有肿瘤都能用，是否太过武断？ 1 高TMB患者 临床数据到底如何？ FDA是基于一个代号为Keynote-158的临床试验数据批准的该适应症，关于该临床试验的设计和具体临床数据如下。 临床设计：招募700多位晚期癌症患者，使用PD-1抗体K药进行治疗，200mg 三周一次；所有患者进行TMB和MSI检测，根据检测结果分为三组：高TMB组、高TMB非MSI-H组、非高TMB组。 2019年9月底，欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，Keynote-158临床试验公布了各组的临床数据。 客观有效率（ORR）方面：高TMB组的ORR高达30.3%，高TMB非MSI-H组ORR为27.1%，而非高TMB组的ORR只有6.7%。 总生存期方面：高TMB组和非高TMB组的中位生存期分别为11.7月和13.0月。 所以，高TMB患者使用PD-1治疗的客观缓解率显著提高（30.3% VS 6.7%），但并未转化为生存期获益（11.7月 VS 13月），这不符合“PD-1抗体一旦有效就有可能长期生存”的人设。 因此，有医生提出第一个质疑：目前的数据，不能说明PD-1给高TMB患者带来生存获益，还需要更多的临床数据。 除了临床数据，还有该适应症的临床适用范围。仔细看一下高TMB的患者的癌症类型，具体如下图。102位患者中：小细胞肺癌34位、宫颈癌16位、子宫内膜癌15位。熟悉PD-1的咚友可能知道： ○ PD-L1抗体（I药、T药）+化疗已被批准用于晚期小细胞肺癌一线治疗； ○ FDA已经批准K药二线用于PD-L1阳性的宫颈癌患者，客观缓解率15%； ○ K药+仑伐的王炸组合也被批准用于晚期子宫内膜癌，客观缓解率38.3%。 所以，在这些晚期患者已经有免疫治疗药物选择的时候，这个TMB的适应症到底如何在临床中使用，也是医生和患者需要考虑的问题。也是基于此，有医生提出第二个质疑：仅通过9种癌症类型102位患者的数据，就将适应症扩大到所有癌症患者，是否太过激进？ 对此，一位国外医生很直接：TMB大于10的结直肠癌患者，PD-1无效，FDA的这个审批反而会误导医生选择正确的治疗方法。 2 TMB大于10 这个标准合理吗？ 这是争议最大的地方。将TMB大于10适用于所有癌症类型，有“一刀切”的嫌疑。 简单来说：TMB反映了肿瘤细胞发生基因突变的数量，TMB越高意味着肿瘤细胞发生的基因突变越多，反之亦然。 […]
非小细胞肺癌，已经进入免疫治疗时代。 PD-1抗体、PD-L1抗体单药，或者联合化疗，或者联合CTLA-4抗体，已经成为EGFR、ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案。免疫治疗的出现，让这群病人的5年生存率，从5%左右跃升到了15%甚至更高。 放化疗后PD-L1抗体巩固治疗，已经成为局部晚期不可手术切除的非小细胞肺癌新的标准治疗。免疫治疗的加入，让这群III期的非小细胞肺癌的5年生存率从30%左右有望提高到50%左右——近一半的非小细胞肺癌患者有望活过5年，不可手术切除的中晚期非小细胞肺癌也渐渐成了不再恐怖的慢性病。 然而，PD-1抗体不是万能的：单药使用，在晚期非小细胞肺癌患者中，有效率仅有15%-20%，仍然有大量对PD-1抗体单药治疗无效的患者。 如何提高免疫治疗的疗效，扩大免疫治疗获益的人群，是医学界关注的重点。目前看来，联合治疗是一条可行的解决之道。一个好汉，三个帮；兄弟同心，其利断金！ 1 SBRT：精准低毒放疗 让PD-1抗体疗效倍增 SBRT（立体定向放疗），是一种精准、低毒、短平快的新型放射治疗技术，是学术界普遍期待的免疫治疗的黄金搭档。 2015年7月1日到2018年5月31日，荷兰国家癌症中心的Willemijn Theelen教授主持了一项3中心的II期临床试验，一共入组了76名化疗失败的晚期非小细胞肺癌志愿者，随机分成两组： 实验组36人接受PD-1抗体联合SBRT，SBRT的具体方法是选择其中一处合适的病灶，进行8Gy*3次的精准、温和、短平快的放疗；对照组40人单纯接受PD-1抗体治疗。 实验组和对照组，基线特征基本均衡，而且超过一半的患者PD-L1表达为阴性。中位随访23.6个月，结果揭晓： SBRT的加入，让治疗的客观有效率从18%翻倍到了36%，疾病控制率从40%上涨到了64%，中位无疾病进展生存期从1.9个月延长到了6.6个月，中位总生存期从7.6个月提高到了15.9个月；而治疗相关的不良反应却没有明显提高。 2 细胞因子GM-CSF 抗癌免疫细胞的培训师 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），是一种古老的细胞因子，主要功能是刺激机体产生粒细胞和巨噬细胞，并且促进它们的成熟。在肿瘤病人体内，这类细胞因子不仅仅可以发挥升白的功能；条件合适的前提下，还可以作为抗癌免疫细胞的培训师。 2015年，《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项重磅研究成果：41名标准治疗均告失败的晚期实体瘤志愿者，接受了SBRT联合GM-CSF治疗——挑选2个合适的病灶，依次安排SBRT联合GM-CSF皮下注射（具体剂量：125μg/m2/天，连续用14天）。治疗结束后，测量和观察未接受放疗的、远处病灶的退缩情况。11名晚期非小细胞肺癌患者接受治疗并且评估了疗效。 结果显示：2人远处病灶完全消失、2人远处病灶明显消退、7人病灶保持稳定。 没有接受过放疗的、远处病灶完全消失或明显退缩，这种现象只能用全身抗癌免疫反应被激活来解释。 事实上，单纯放疗偶尔也能产生类似的“隔山打牛”的效果，学术界称之为放疗的“远隔效应“。但是单纯放疗诱导产生远隔效应的概率非常低，属于可遇不可求的罕见现象。 然而，在这项研究中，11例晚期肺癌患者就出现了4例明显的“远隔效应“，其发生率大幅度提高，细胞因子GM-CSF功不可没。 3 三管齐下，让难治性肺癌全面退缩 真实案例，源自临床试验 既然立体定向放疗可以增加PD-1抗体的疗效，GM-CSF又可以配合立体定向放疗更好地激活机体的抗癌免疫反应，那么将三者联合在一起，又会发生怎样的“化学反应”呢？ 这里分享一个咚咚肿瘤科App患者分享的真实案例：这是一例EGFR 20号外显子插入突变、一线化疗后进展、奥希替尼治疗失败、全脑多发转移的难治性肺癌患者。老实说，这个患者的后续治疗方案非常有限，既往研究显示，这类患者接受PD-1抗体单药治疗，有效率很低。 但该患者接受这个组合拳疗法后，全身肿瘤大面积退缩，疗效非常喜人。 图片来源：咚咚肿瘤科App 下图展示了该患者接受治疗前后的影像学图像，从中可以看到，组合拳疗法治疗后：红框内左上肺原发灶明显消退，黄框内左下肺未接受放疗的的转移灶大面积退缩，蓝圈内全脑多发转移灶基本消失。 影像资料经过研究者和患者同意发布 本以为是哪位大咖的孤注一掷的大胆疗法，得知是一项临床试验，着实惊讶了一回。 据悉，这是2019年10月，由复旦大学附属肿瘤医院联合国内5家顶尖三甲医院，发起了一项单臂多中心II期临床试验（NCT04106180），将信迪利单抗、GM-CSF特尔立、立体定向放疗三者有机整合，用于治疗晚期一线化疗失败的驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌患者。早期结果显示：该三管齐下的方案，不良反应轻微，疗效鼓舞人心。 图片来源：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04106180?term=NCT04106180&draw=2&rank=1 这对于晚期一线化疗失败的驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌患者，也许是一个救命稻草。 目前，该临床试验正在国内顶级的六家肺癌治疗中心（上海，武汉，长沙，沈阳）进行中，联系方式： 参考文献： [1]. ScottJ Antonia, Hossein Borghaei, Suresh S Ramalingam, et al. Four-year survivalwith nivolumab in patients […]
时光飞逝，岁月如梭，2020年已悄然过半，尽管受到COVID-19疫情的影响，但是美国食品药品监督管理局（FDA）的审查工作丝毫没有慢下脚步。我们汇总了今年上半年（截至6月30日）获得FDA批准上市抗肿瘤药物（实体瘤），详情如下：
放化疗可以提高PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗的疗效，基本已经成为业内的共识。 截止目前，PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等众多实体瘤；同时放化疗联合PD-L1抗体巩固，也已经被批准用于III期非小细胞肺癌；SBRT放疗联合PD-1抑制剂也多次报道抗癌奇迹…… 事实上，关于放疗增敏PD-1，咚咚已经做过非常多的科普，新来的病友可以复习如下几篇精华文章： 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ 遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！ 放疗联合PD-1大幅提升疗效：时间间隔多久最合适？ 既然放疗、化疗可以增加肿瘤病友对PD-1抑制剂的敏感性，那么反过来，PD-1抑制剂会不会影响后续放化疗的疗效呢？或者，换一句话说，现在很多专家都在提倡PD-1抑制剂等免疫治疗，如果条件符合要早用，但是万一PD-1抑制剂用了以后无效，会不会干扰后续使用传统放化疗的疗效？ 这个话题，近年来不断传来好的消息。PD-1抑制剂等免疫治疗，万一不幸治疗失败，后续使用传统放化疗，不仅不会让放化疗原有的疗效打折扣，甚至会提高它们的疗效——也就是说，免疫治疗也可以反过来助攻放化疗。 关于“PD-1抑制剂可以助攻化疗”这个话题，事实上已经有相当多的证据，本文从略。今天，重点介绍一下，免疫治疗助攻放疗的最新研究进展。 1 CTLA-4抗体（伊匹木单抗，Y药） 助攻放疗 事实上，最早在2016年，美国杜克大学的医学家就已经初步发现免疫治疗药物Y药可以助攻放疗。 他们分析了88名接受Y药治疗的中晚期恶性黑色瘤患者的资料，其中44名患者单独接受Y药治疗，另外44名患者接受Y药联合某个部位的放疗——两组的基线特征基本平衡，Y药单药组脑转移患者的比例和严重程度更轻微，也就是说Y药组病情稍微轻一点，按理说如果治疗疗效类似的话，Y药单药组的患者生存期应该更长一些。 不过，结果显示两组的治疗有效率、患者生存期并无统计学差异。因此，可以侧面说明Y药联合放疗，相比于单独的Y药单药，可能抗癌作用会略好一点，不过这不是本文的重点。 重点部分是：他们发现44名接受Y药联合放疗的患者，24名患者是先接受Y药然后放疗，20名患者是先放疗然后接受Y药，放疗和免疫治疗之间平均间隔是9.6周（2个多月）。这两类患者相比较，先接受Y药后接受放疗的患者，疗效维持时间明显更长，1年疗效维持率分别是74.7%和44.8%。 同时，他们发现那些接受了根治性剂量放疗的患者，相比仅接受了姑息性剂量的患者生存期明显延长，中位总生存时间分别是19.6个月和10.2个月。 两组接受的都是放疗，一组是直接放疗，一组是先接受了Y药然后放疗，结果放疗疗效的维持时间相差几乎1倍；从这个例子中，可以间接地、初步地说明免疫治疗可能会助攻放疗的抗癌作用。 2 PD-1助攻放疗：客观有效率 从0%提高到28% 今年年初，日本国家癌症中心的Kohei Shitara教授报道了一项病例对照研究。36名接受了晚期姑息性放疗的胃癌患者，一组18人是在接受过PD-1抗体治疗（有的有效、有的PD-1抗体治疗本身是失败的）后接受的姑息性放疗，另一组18人单纯接受姑息性放疗。之所以要做姑息性放疗主要是为了处理肿瘤梗阻、出血、溃疡等严重影响生活质量、威胁患者生命的急症。 两组患者姑息性放疗所给的剂量和部位都差不多，但结果相差很大： ■ 在PD-1抗体治疗后给予姑息性放疗这一组，18名患者中有5名患者，肿瘤发生了明显的缩小，缩小的幅度超过了30%，症状也明显患者； ■ 而单纯接受姑息性放疗的这一组，没有1例患者肿瘤缩小超过30%，大多只是控制住了病情不再恶化，或者肿瘤只是轻度缩小。 下图显示的两个案例，都是在接受PD-1抗体治疗后，然后给予姑息性放疗，结果肿瘤大幅度缩小，案例一里缩小了超过70%，案例二里原本即将堵住整个胃的肿瘤，明显缩小，接近消失。 综上所述，思考各种治疗手段如何排兵布阵的时候，不仅要考虑然后积极排列组合，让传统的放疗、化疗、射频消融、介入、热疗等手段去增敏免疫治疗的疗效；同时也要重视，免疫治疗本身，对传统放化疗等治疗的助攻作用。 参考文献 [1]. Safety and efficacy of radiation in advancedmelanoma patients treated with ipilimumab.10.1016/j.ijrobp.2016.04.017 [2]. Enhanced tumor response to radiotherapyafter PD‑1 blockade in metastatic gastric cancer.https://doi.org/10.1007/s10120-020-01058-4
近年来，肿瘤药物越来越多。除了传统的放化疗，还有以EGFR、ALK、ROS1等为代表的几十个靶向药，和以PD-1、PD-L1、CTLA-4为代表的近十个免疫治疗药物，琳琅满目，争奇斗艳。相比于传统放化疗，靶向和免疫药物的副作用更小、生存期更长，因此受到广大肿瘤病友的热烈欢迎。 新药多了，用药时机要有讲究。病友们经常问一个问题：什么时候该用靶向药，什么时候该用免疫药？今天，我们来讨论一下这个用药时机问题。 1 PD-1类药物：同等条件下 建议要早用 随着PD-1抗体药物的普及，早期、中期和晚期癌症患者都可以考虑使用免疫治疗药物。跟靶向药不同，免疫治疗药物一旦起效，有长期生存甚至临床治愈的可能，这也是免疫药物最吸引人的地方。 目前，多种临床数据表明：PD-1这类免疫治疗药物，越早使用，临床获益越大。 1 早期患者：手术前、手术后 还是复发后？ 对于可手术的早期患者，PD-1抗体可以在手术前用（新辅助免疫治疗），也可以在手术后用（辅助免疫治疗），到底怎么选？ 关于这个问题，咚咚已经多次做过科普，多项临床数据表明：相比于手术之后的辅助治疗，术前新辅助治疗可以延长生存期，详情参考： ○ PD-1用药时机大有讲究：术前明显优于术后，越早越好？ ○ 抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？ 而对于已经手术切除的患者，把PD-1抗体作为辅助治疗，和等到疾病复发转移以后再用PD-1抗体，哪个生存期更长，近期也有大数据来支持：术后辅助的患者生存期更长。 2019年底，法国的Rachael Batteson教授进行了一项汇总研究，比较了用PD-1抗体作为手术后辅助治疗和等到复发以后再用PD-1抗体治疗的病人临床数据，汇总在一起，做了一个数学模型分析： 早用PD-1抗体可以将手术切除的3期恶性黑色素瘤患者的复发转移风险下降46%，更重要的是可以将长期生存率（临床治愈率）提高32%。 在另外一个近千人参与的用CTLA-4抗体Yervoy药辅助治疗对比晚用Y药的临床试验中，早用Y药这一组，生存曲线的平台期明显高于晚用Y药这一组，具体如下： 2 中晚期患者：越早越好 中晚期的实体瘤病人，假如要用PD-1抗体，到底是一线使用还是二线、三线替补上去使用，答案同样很明确：肺癌、肾癌、恶性黑色瘤、肝癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中，PD-1抗体单用或者联合化疗或者联合抗血管生成药物，均已经成为一线治疗的标准方案，之所以成为一线治疗的标准方案，正是由于早用相比于晚用这一组，明显延长中位总生存时间。 比如在Keynote042研究中，无EGFR、ALK突变的PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者，一组是一线就接受K药，另一组是先接受化疗、化疗失败后允许用K药（等于说这一组其实是后用K药），1274名患者参与了该临床试验，最终证实：先用K药这一组，中位总生存时间明显更长，从12.1个月延长到了16.7个月。 2 靶向药：需要有甄别的早用 与免疫药相似，面对靶向药，许多患者也会就用药时机发起灵魂拷问：晚期患者，是一线使用，还是二线使用？对于可手术的早中期患者，是术后辅助治疗，还是复发后治疗？ 首先，来谈谈一线二线的选择时机。与免疫治疗不同，对于晚期肿瘤患者，使用靶向药有效的病人，最终几乎都会耐药。许多靶向药一线使用或是后线使用，只要用过，总生存期一般也没有差异。当然，这情况不包括奥希替尼、ALK抑制剂等。参考：OS近39个月,30%PFS超三年,奥希替尼重磅数据公布, 三代优先完胜1+3！ 不过，总体来说，和那些由于各种原因，与压根没有上过靶向药的病人相比，用过靶向药的病人，生存期是明显延长的。 而对于可手术的早中期患者，是提前到术后辅助治疗，还是等到复发后治疗，也暂时没有明确结论。 比如，在今年的美国临床肿瘤学年会上，广东省人民医院吴一龙教授开展的EGFR靶向药辅助治疗临床试验给出了总生存期数据（摘要号：9005）：222名手术切除的中晚期EGFR突变阳性的肺癌患者，一组是手术后就开始吃易瑞沙等靶向药，吃满2年；另一组是先打化疗，等肿瘤万一复发转移了，再开始吃易瑞沙等靶向药，吃到耐药就换药（一般平均吃1年左右），中位随访观察了76.9个月（七年多），两组的中位总生存期无统计学差异，先吃靶向药这一组是75.5个月，后吃靶向药这一组是79.2个月。 事实上，截止目前，在绝大多数手术切除的实体瘤，手术后直接就用靶向药来巩固治疗和等到复发转移再用靶向药来治疗相比，没有总生存期和长期生存率上的差异。目前，奥希替尼也在向辅助治疗发起冲击，但OS数据还未出炉。参考：颠覆历史!明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗,疾病复发/死亡风险降低83% 需要指出的是，无论靶向药延不延长生存期，其在肿瘤治疗中的地位丝毫不受影响。首先，靶向药一般是口服用药，使用更方便。大量的临床应用经验提示，靶向药的不良反应相对较轻，副作用主要表现为皮疹。而化疗的不良反应主要为血液系统毒性、消化系统毒性，两类患者的生存质量相差很大。因此，靶向治疗具有更安全、更方便的特点，能显著改善患者生活质量。这对患者来说，也是至关重要的。 参考文献 [1]. ModellingSurvival of Patients Treated with Adjuvant Nivolumab Who Have Melanoma withLymph Node Involvement or Metastatic Disease After Complete […]
在《柳叶刀》发表了PD-1单抗K药治疗有脑转移的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的II期前瞻性研究结果，这也是首个免疫治疗脑转移的针对性研究。
“虽无鸣，鸣必惊人”说的就是食管癌了。 食管癌，说是哑巴癌有两种原因。一是食管不会痛，平时抽烟喝酒吃烫食损伤食管都没感觉，等到食管癌变增厚导致食不下咽，已经是晚期。二是食管癌过去只有手术放化疗，没什么新进展，新药领域一片沉默。 随着近年来免疫治疗的发展，食管癌，终于迎来了重大转机，一鸣惊人。 随着KEYNOTE-181全球数据公布到FDA获批，中国数据公布到中国大陆获批，中国食管癌患者终于迎来了免疫治疗： 2020年6月17日，K药（帕博利珠单抗）被NMPA（国家药物监督管理局）批准用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。患者的治疗。全球首个食管癌免疫治疗药物K药，终于进入中国！标志着中国食管癌正式迈入免疫新时代。 1 全球数据公布 到全球获批 目前，K药已经获得中美双指南（NCCN, CSCO）食管癌免疫治疗的首选推荐，也陆续被美国FDA和中国NMPA批准上市用于食管癌患者的治疗。这都基于一个名为KEYNOTE-181的大型III期临床试验。 2019年的ASCO上，KEYNOTE-181研究的OS（生存期）结果首次公布。KEYNOTE-181研究共计入组了628名患者，在肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）人群中，K药对比化疗从6.7个月延长到9.3个月，降低了31%的疾病死亡风险。 随即，2019年7月，FDA批准K药（帕博利珠单抗）用于肿瘤表达PD-L1（CPS≥10），复发性局部晚期或转移性食管鳞癌。这是全球首次，免疫治疗获批用于食管鳞癌患者。但是，更多食管癌在中国，约占全球的一半以上。这些中国食管癌患者，使用K药，效果是怎样的呢？ 2 中国数据公布 到中国大陆获批 K药并没有让中国患者久等，2019年的ESMO上，KEYNOTE-181研究中国人群的OS结果首次公布，效果令人惊艳。稍早的CSCO上，KEYNOTE-181研究也公布了亚洲人群的数据。2019年的三大肿瘤学术会议，ASCO、CSCO和ESMO，KEYNOTE-181研究没有一场缺席，都带着亮眼数据登场。 KEYNOTE-181研究中有123名中国患者，其中OS远优于全球患者的数据： ○ 全体人群中，K药组和化疗组的中位OS分别为8.4个月和5.6个月，降低了45%的疾病死亡风险； ○ 肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）人群中，K药组和化疗组的中位OS分别为12.0个月和5.3个月，翻了一倍多，降低了66%的疾病死亡风险。 降低了超过一半的疾病死亡风险，生存期翻倍，这个结果给了数十年选择有限的中国食管癌患者新的希望。如今，K药如期而至，中国食管癌患者也终于被纳入免疫治疗的版图，有望获得长期生存的新突破。更重要的是，K药已经在多种实体瘤和血液肿瘤中验证了长期疗效和安全性。 3 食管癌将开启长期生存 甚至“治愈”可能 免疫治疗最令人鼓舞的就是起效后疗效可以长期维持，带来长期生存甚至癌症“治愈”的希望。这是由于免疫治疗的独特机理，通过激活患者体内的免疫系统来对抗肿瘤细胞。因此，理论上在癌症治疗的早期阶段，患者身体状态较好，免疫系统功能比较完善的时候，免疫治疗的效果可能更好。在各种癌症研究中，大家都在尝试把免疫疗法使用越来越靠前，从三线到二线，从二线到一线，或者到手术前的新辅助。最近对肺癌，膀胱癌，黑色素瘤等的大数据研究，确实发现一线使用免疫药物后，整体效果比二线，三线的效果更好，生存获益更大。 除了治疗前移，免疫联合治疗也是最近非常热门的领域。免疫药物能和化疗，靶向药物，其它免疫药物，甚至放疗联合。联合的目的是改善肿瘤微环境，进一步扩大免疫治疗的影响范围。 此次获批的适应证是肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）食管癌的二线治疗，而针对食管癌，K药联合化疗的大型III期临床研究（代号为KEYNOTE-590）正在世界各地展开，中国的患者入组去年已经结束。这个结果非常值得期待，如果成功，必将惠及更多的患者。 随着适应证拓展，相信K药的“生命之钥”援助政策也会进一步拓展援助范围，让更多中国食管癌患者可以用上免疫治疗。 从2018年进入中国以来，K药陆陆续续获批了多个重磅适应证： 2018年7月26日，NMPA批准K药治疗经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤； 2019年3月28日，NMPA批准K药联合化疗用于EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌； 2019年9月29日，NMPA批准K药用于PD-L1表达≥1%（NMPA批准的检测）且EGFR/ALK基因突变阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌； 2019年11月29日，NMPA批准K药联合化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌； 2020年6月17日，NMPA批准K药治疗通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。 至此，K药在中国已经以绝对领先的优势占领了免疫治疗的高地。无论是适应证数量，覆盖癌种类别，还是销售业绩，K药都稳稳地坐在第一的位置。而今，K药炸开了曾经大家以为消化道肿瘤不适合免疫治疗的拦路石，相信越来越多的癌种随着探索步伐的加速，会一同进入免疫治疗新时代，让更多患者通过免疫治疗获得长期生存的希望，治愈可期。
近年来，肿瘤免疫治疗研究突飞猛进，癌症疫苗、细胞疗法以及免疫检查点抑制剂治疗等免疫疗法相继登场。 肿瘤免疫治疗作为一种创新的癌症治疗方式，它并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤。免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂，它们通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，重新开启人体自身免疫系统来对抗癌症。在结直肠癌（CRC）领域里，目前最热门的免疫治疗药物就是免疫检查点抑制剂。 PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，它有两个配体PD-L1和 PD-L2。肿瘤细胞之所以能逃避免疫系统查杀，就是因为肿瘤细胞表面能够表达PD-L1或者PD-L2，联接到T细胞的PD-1蛋白上。当配体与PD-1联接以后，T细胞就不再能够识别肿瘤细胞，进而逃过免疫系统的查杀。 目前批准上市的免疫检查点抑制剂主要有：CTLA-4抑制剂伊匹单抗（Yervoy）；PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）；PD-L1抑制剂阿特朱单抗（atezolizumab）、阿维利尤单抗（avelumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）。 2017年5月23日，dMMR/MSI-H首次被美国FDA认定为单一基因标志物，从而批准帕博利珠单抗用于晚期实体瘤的治疗，标志着晚期结直肠癌（mCRC）进入免疫治疗新时代；2017年8月1日美国FDA批准采用纳武利尤单抗治疗MSI-H或dMMR的mCRC患者。 2018版NCCN指南推荐了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的患者；2019年CSCO指南对不适合强烈治疗的、具有MSI-H/dMMR的mCRC一线治疗患者，和所有MSI-H/dMMR二线及以上治疗患者，增加免疫检查点抑制剂作为II类推荐。 结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗，正处在“MSI时代”，因为微卫星不稳定性(MSI)或错配修复基因状态(MMR)是目前最佳的疗效预测指标。基于MSI状态，可以根据对免疫治疗的疗效将结直肠癌患者分为两个群体：“优势人群”——MSI-H/dMMR型肠癌（简称MSI-H型肠癌）；“无效人群”——MSS/pMMR型肠癌（简称MSS型肠癌）。 对于前者，免疫治疗不论是单药PD-1抑制剂还是联合CTLA-4抑制剂的联合免疫疗法，均取得了良好的效果，联合治疗疗效优于单药治疗，但毒性也增加；另一方面，在优势人群中免疫治疗不断开疆拓土，从晚期疾病的后线治疗、一线治疗，到早期疾病的新辅助治疗，均展现出疗效。所以，对于MSI-H型肠癌，免疫治疗将会成为重要的治疗组成部分。 可以预见，在不久的将来，MSI-H型结直肠癌的治疗格局将因此而发生翻天覆地的变化，免疫治疗可能会成为主流治疗手段。未来MSI-H群体免疫治疗疗效如何提高，除了上述的联合治疗以外，另外一个主要的方向，应该是进一步富集/筛选优势人群。毕竟，即便在这一特殊的所谓免疫治疗“优势人群”中，有效率也仅40%左右，说明该群体中还有更多的患者也是没有从免疫治疗中获益。如何在MSI-H这一表型基础上，进一步挖掘出优势获益人群，将会是未来探索的热点。 反之，MSS型肠癌真正属于“无效人群”， 近年来，科学家们采取了很多方法尝试将MSS型肠癌这种对免疫治疗抗拒的“冷肿瘤”（cold tumor）变为对免疫治疗有效的“热肿瘤”（Hot tumor），核心内容就是联合治疗。然而，不管免疫单药或联合治疗，还是免疫治疗联合化疗及抗血管生成治疗、联合MEK抑制剂等的努力大多数以失败告终。 如何将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，在肠癌领域，还未曾看到成功的曙光。对于MSS型肠癌，除非是临床研究，目前不推荐常规使用免疫治疗。 总之，CRC领域免疫治疗的现状可以简单归纳为“无突破中有进展”。“无突破”意指免疫治疗的有效人群，还是仅仅局限在MSI-H/dMMR这一比例很少的特殊群体，而对于绝大多数的MSS/pMMR群体，尚无法享受到免疫治疗带来的红利。迄今为止所有旨在将这类“冷肿瘤”变为“热肿瘤”的尝试均以失败而告终，此为无突破。“有进展”则是指在免疫治疗的优势人群MSI-H/dMMR中，适应证进一步扩大，开疆拓土，从原来的转移性疾病后线治疗，拓展到一线治疗和早期疾病的新辅助治疗，这些进展算肠癌免疫治疗领域开启MSI时代以来露出的最大曙光。 结直肠癌患者能参加 免疫治疗临床试验吗？ 药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。参加临床试验对于某些CRC患者来说是更好的选择，比如不耐受标准治疗的副作用，无药可用等，那么患者或家属需要了解一些相关的基本信息，对参与临床试验可能的好处坏处了然于心，才能做出一个对患者利益最大化的决定。假如您决定参加临床试验，如何寻找临床试验信息、如何选择需要做足功课。下面小编带你逐一剖析。 No.1 CRC目前批准的免疫治疗药物有哪些？ 2017年FDA批准帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）和纳武利尤单抗（Nivolumab， O药）用于mCRC 的治疗，同年NCCN 指南也首次推荐K药和O药为mCRC 的末线治疗选择，两种药物的12个月的OS都超过72%， ORR大于30%。但是，请注意，两种药物的适用患者必须具有错配修复缺失/微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）分子表型。然而，MSI-H的患者比例非常小，且发生率随癌症分期逐步下降（图1）。在临床试验中，即使患者呈 MSI-H 状态，其客观反应率也不到 40%，这意味着只有很少的CRC患者能从免疫治疗中获益。我们希望通过更多的临床试验数据富集/筛选出更适合免疫治疗的优势人群，扩大CRC免疫治疗的受益面。 No.2 临床试验能给参加的患者带来什么益处? 说到临床试验你是不是联想到实验室的小白鼠了？其实啊，并不是这样，凡是涉及人的试验，安全永远是第一位，只有通过医学伦理审查、人类研究保护审查、政府监管部门严格审查才能启动，并且受到相应机构的监督。一般来说，一个癌症新药在进入临床试验之前差不多已经在实验室研究了6年，对药效和毒副作用已经有了相当的了解和评估。临床试验的目的是发展新药或新的诊疗预防、控制方法技术等。既然目的是推陈出新，发展出更好的药或治疗手段，比谁更好？当然比的是目前各种指南推荐的标准治疗手段，例如西妥昔单抗是KRAS/BRAF基因非突变型CRC的一线用药，但有临床试验想检测评估FOLFIRI 或FOLFOX 联用西妥昔单抗的安全性和有效性是不是更上一层楼，试验结果惊喜：这种靶向和化疗联合的新方案能将mCRC患者的ORR提高几乎一倍，假如你参加了这个临床试验，就可能获益非常好，还省钱了。 当你或你所爱的人需要治疗癌症但无法忍受副作用时，或者面临无药可用的困境时,或者其他原因，比如经济窘迫等，临床试验是一个值得考虑的选择。我们将参加临床试验的主要益处和缺点都仔细剖析整理了，让您心中有数，见下表格: No.3 参加临床试验三部曲：问-找-选 首先：问。要尽量了解关于临床试验的基本问题，做到知己知彼，常见的问题见下： 你可以问临床试验的组织方，也可以咨询你自己的医生，可以让家人一起去了解，亲人的支持和全面信息的掌握能最大可能地从临床试验获益。 其次：找，即寻找合适自己的临床试验项目。国内的可以登录国家食品药品监督管理总局的“药物临床试验登记和信息公示平台”， 在查询栏内输入关键词，如“结直肠癌”或“PD-1”就可以找到相关正在招募或进行的临床试验， 比如找到一项“PD1/CTLA4双抗AK104治疗晚期或转移性实体瘤”， 就是免疫治疗临床试验；国外的临床试验更多，具体信息可以登录美国国立卫生研究院所属的ClinicalTrials.gov网站，输入疾病名称，临床分期，试验地区等信息精准查询，比如输入关键词“metastatic colorectal cancer【转移性结直肠癌】”， 可以搜索NCT03608046， 这是一项由美国安德森癌症研究所主持的项目，目的是研究BRAF靶向药encorafenib、西妥昔cetuximab和O药三药免疫和靶向联合治疗MSS型CRC临床试验，处于开放招募期。其他渠道包括通过你的医生的介绍和推荐，许多医疗公众号也推送相关的临床试验信息。 第三步:选。收集信息后整理分析,挑个全方位特点都最佳的选择。临床试验的各期就像打游戏升级,级别越高意味着药物的安全性药效可能越好,至少是在接受测试的患者小范围内表现较好方能进阶到高级别临床试验。所以单因素考虑的话，一般是IV期临床 > III期临床 ＞ II期临床 ＞I期临床，但也不尽然，比如有些I-II期的临床试验是已上市药物的多药联合测试扩大适应症。 相对比较安全的临床试验有2大类：一是已经上市的国外药物进入中国，按照《食品药品监督管理法》，需要在国内开展临床试验。这是由于东西方人种可能存在差异，比如结直肠癌原发灶组织KRAS基因突变率在西方人种为30％~60%,在东方人种中则为17% ~28%，亚洲人群中KRAS基因突变状态在原发与配对转移灶间一致性低于欧洲人群等，所以参加此类临床试验具有相对较高的安全性和有效性。二是癌症药物扩大适应症的临床试验：安全性即毒副反应比较清楚，但疗效有待确定，比如K药，O药都是通过这类试验成为广谱抗癌药进入一线。 目前，结直肠癌还没有完全合适的免疫治疗策略。希望未来这些免疫治疗和其他靶向药或化疗药的多药联合可以对结直肠癌的患者有更多的获益。
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