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3种靶向药、8种耐药突变,71岁老人勇战肺癌四年!

作者:小D|2020年08月10日| 浏览:1364

你是否知道,在使用靶向药物的过程中,癌细胞是如何一步步狡诈地逃亡,然后又继续被新的靶向药物痛击的?

 

肺癌中的非小细胞肺腺癌有两种比较常见的基因突变,分别是EGFR基因突变和ALK基因突变,其中ALK基因突变又被称之为钻石突变,因为这个突变有好几代靶向药物,很多患者可以使用这些靶向药物获得较长的生存时间。

 

但胜利从来不是唾手可得的,我们今天来看一篇案例:狡诈的癌细胞在4年多的时间里,是如何在几种靶向药物的轮番打击下进化和逃脱的,以及这里会给我们什么样的启示。

 

首先说一下背景知识,ALK基因突变主要和其他基因发生融合,新的融合基因突变可以导致细胞增殖分裂失控,使用靶向药物的时候,ALK融合基因会产生一些耐药的位点,导致对靶向药物的耐药,这些耐药基因位点实在太复杂,不同的靶向药物所解决和压制的耐药位点是不同的,一般而言通过不断的基因检测来揭示耐药突变,进而调整和更换靶向药物。

 

 

1

首次用药,克唑替尼

 

2013年8月,一名71岁男性患者被诊断为四期肺腺癌,通过对原发病灶的样本进行二代基因检测,确定为ALK基因融合突变。

 

患者在不停更换靶向药物期间,连续进行了7次血液样本的基因检测,所使用的技术是二代测序,检测的基因数目为422个基因。

 

由于在原发病灶检测到5%的ALK-EML4基因融合突变,患者于2015年8月开始接受克唑替尼治疗。到这里您可能会问了,不是说2013年8月份确诊的吗?为何间隔两年才开始使用靶向药物,这里的原因小编也不清楚,可能是考虑当初检测到的ALK突变频率太低?或者其他的原因吧。

 

患者使用第一代ALK的靶向药物克唑替尼获得了11个月的无进展生存期,后面检测到了ALK基因G1269A的耐药突变,突变丰度为1%,考虑到这是血液样本检测,1%的丰度也不算低了。

 

2

克服G1269A的布格替尼

 

2016年8月,患者开始使用第二代靶向药物布格替尼(代号AP26113),这个药物大家都很熟悉。使用的剂量为每日一次,每次90毫克。

 

两个月以后患者病情稳定,在血液样本的再次二代测序中发现G1269A这个突变丰度显著下降,到了检测不到的水平,也就是AP26113力克了耐药突变G1269A,而且EML4-ALK融合基因的丰度也降低至0.6%。

 

但是癌细胞可不会束手就擒,它开始进化出了一种新的耐药突变——ALK基因的F1174L,这个耐药突变从无到有,慢慢升高到1%的丰度。

 

2017年1月,患者发生了骨转移和肝转移,ALK基因的F1174L成为了一个显性耐药突变,突变丰度高达6.8%,以血液样本检测到这样的突变丰度是很高的水平了。这说明患者体内多数癌细胞都是携带这个耐药突变的。

 

使用ALK二代药物布格替尼9个月之后,血液检测出ALK基因的耐药突变可谓是非常复杂,ALK基因的E1210K突变丰度为7%,ALK基因的F1174L为8.7%。ALK-EML4融合基因突变的丰度重新回升到8.5%。要知道几个月以前的突变丰度还只是0.6%。

 

可能癌细胞的耐药和进化速度是非常快的,所以靶向药物的用药时机和策略是非常重要的,切莫以为患者身体没有症状,就一切都在掌握之中。

 

3 

重磅武器,

第三代ALK靶向药物劳拉替尼

 

2017年4月,由于患者出现了如此复杂的耐药突变,这个情况只能使用第三代靶向药劳拉替尼。使用的计量为每日100毫克。疗效非常好,3个月以后临床评估部分缓解(PR),也就是病灶显著缩小。血液检测发现EML4-ALK的突变丰度降低至1.1%。

 

2017年12月,9个月以后,在第三代靶向药物劳拉替尼耐药,EML4-ALK的突变丰度上升至13.8%。ALK基因的E1210K突变丰度快速地回升到18.8%,超过了F1174L(丰度仅为5%)。另外还有其他一些丰度不是很高的耐药突变,L1196M (1.5%)、G1202R (0.4%)、 D1203N (2.3%)、 I1171T (2.6%)和R1209Q (0.4%)。对二代ALK药物布格替尼敏感的G1269A也跑回来了,突变丰度上升到了4.6%。

 

 

另外患者的肿瘤病灶同时还携带有SMAD4基因的R361G、TP53的R280T,MET基因的W1251Q和ROS1的A2335S,这些基因突变也随着ALK靶向药物的使用或者上升或者下降。

 

到这里您可能已经蒙了,怎么这么乱七八糟的?其实只需要记住一点就行了:

 

肿瘤细胞在靶向药物的选择压力下会进化出一种逃脱机制,至于这个逃脱机制涉及到那些耐药突变,需要多少时间是因人而异的,这是一种宿命的必然,除非是未雨绸缪别给它们进化的压力。

 

4

为什么?怎么办?

 

ALK融合突变的情况下,患者使用第一代靶向药物克唑替尼,ALK基因出现二次突变导致耐药的概率是45%,就像刚才这个案例一样。这是一种幸运,至少后面有二代靶向药物,三代靶向药物可以吃。但是不幸的是陷入到与癌细胞不断换药、不断耐药的纠缠之中。

 

现在让我们来一一数落一下这些坏蛋:

 

L1196M,是克唑替尼最常见的耐药突变,这个类似EGFR基因的T790M。

 

G1269A,是第二个常见的突变位点,干扰克唑替尼的抑制作用。

……

 

细心的读者可能注意到,这个患者出现了TP53基因突变,TP53基因突变在多种癌症中都有突变,频率高达50%,这个基因突变往往与不良的预后有关。

 

本案例的这个患者,使用二代药物布格替尼、三代靶向药物劳拉替尼的有效期都比报道的数据短。是不是TP53基因捣乱,这个还不好说,但是一旦患者检测到TP53这个突变,就需要格外提防。

 

另外一个值得注意的是:一个靶向药物从有效到无效是非常快的,可能仅仅几个月的时间。

 

因此有条件的患者可以间隔几个月就进行一次液体活检,及时追踪耐药基因突变,并有策略地调整靶向药物,这可能会达到一个较长时间的获益。不建议仅仅参考CT影像学的病灶进展,如果病灶都增大20%以上了,那个时候耐药基因突变会有较高的突变丰度,换药打击已经非常被动。

 

研究者建议患者在一线选择治疗效果更好的ALK二代药物,ALK三代药物。这样会给患者带来较好的生活质量,也避免了很多患者最后因病情加速恶化使用不上二代药、三代药。但其实不管一线使用哪种药物,其实都会耐药的。

 

但是癌细胞的耐药本质是一种进化,可能的办法是不要一直把促使癌细胞进化的压力一直施加,间隔和穿插治疗可能会是一种办法,关于这方面的进展我们会及时给大家报道。

 

参考文献:

Ding M, et al., Case Report: Temporal Heterogeneity of ALK Activating Mutations in Sequential ALK TKI Treated Non-small-cell Lung Cancer Revealed by NGS-based Liquid Biopsy, Clinical Lung Cancer (2019)

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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