要点提示 JCO：PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂新组合可为晚期宫颈癌患者带来获益！ ANNALS OF ONCOLOGY：TT+B治疗方案未能给mCRC患者带来PFS获益！ 新药：新一代抗CD22 ADC于国内获批！ 新药：维博妥珠单抗拟优先审评 01 JCO：PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂新组合可为晚期宫颈癌患者带来获益！ Balstilimab和Zalifreimab分别为PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂，这两款新型药物非常有望可为晚期宫颈癌患者带来进一步获益，一项开放标签的Ⅱ期临床研究评估了Balstilimab联合Zalifreimab治疗经铂类药物治疗后复发、转移宫颈癌患者的疗效。 研究共纳入155名女性患者并接受Balstilimab联合Zalifreimab治疗，其中125名患者在进行基线检测时可观察到病灶。在经过中位时间21个月的随访后，患者客观缓解率（ORR）达到25.6%[95%CI 18.8%-33.9%，10例完全缓解（CR），22例部分缓解（PR）]，中位缓解持续时间（DoR）未达到，患者6月、9月以及12月DoR率分别为86.5%、75.5%以及64.2%。   PD-1表达阳性与PD-1表达阴性患者ORR分别为32.8%和9.1%，鳞状细胞癌患者的ORR为32.6%。患者总体疾病控制率（DCR）为52%（95%CI 43.3%-60.6%）。甲状腺功能减退（14.2%）和甲状腺功能亢进（7.1%）是最多见的免疫介导不良事件。   这是迄今为止，评估PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗复发、转移宫颈癌患者疗效的最大研究，研究结果显示，此治疗方案对复发、转移宫颈癌有很好的抗肿瘤活性及耐受性，Balstilimab联合Zalifreimab是值得进一步研究探索的治疗方案。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：TT+B治疗方案未能给mCRC患者带来PFS获益！ TASCO1是一项II期研究，旨在评估曲氟尿苷/替匹嘧啶（TT）与卡培他滨（C）联合贝伐珠单抗（B）一线治疗不适合标准化疗的不可切除转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效和安全性。结果显示，与C+B相比，TT+B中位无进展生存期（PFS）更优。基于这项研究，SOLSTICE研究旨在进一步验证TT+B方案治疗不适合标准化疗的不可切除mCRC患者，是否在PFS方面更具优势。   研究将856名患者按1：1的比例，随机分配并接受口服TT+B或口服C+B治疗。患者分层因素包括：ECOG评分、不符合强化治疗条件的原因以及原发肿瘤位置。主要研究终点为研究者根据RECIST 1.1标准评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率、DCR、生活质量和安全性。   研究结果显示，TT+B组（n=426）患者中位PFS为9.4个月（95%CI 9.1-10.9），C+B组（n=430）患者中位PFS为9.3个月（95%CI 8.9-9.8，HR 0.87，95%CI 0.75-1.02，p=0.09）。在安全性方面，TT+B组患者出现3级以上中性粒细胞减少症的比率更高（66.4% vs 2.3%），而出现3级以上手足综合征的患者比率则是C+B组更高（14.5% vs 0%）。通过亚组数据分析，可以看出在RAS 野生型中性粒细胞淋巴细胞比率低于5的男性患者中TT+B治疗方案可以获得更好的治疗效果。   此项研究表明，与C+B治疗方案相比，TT+B治疗方案并未给患者带来PFS获益。 03 新药：新一代抗CD22 ADC于国内获批！ 12月22日，国家药品监督管理局（NMPA）最新公示，辉瑞（Pfizer）公司申请的注射用奥加伊妥珠单抗已在中国获批。奥加伊妥珠单抗是一款靶向CD22的抗体偶联药物（ADC），本次获批适应症为复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病的成年患者。 根据奥加伊妥珠单抗在美国获批这一适应症时的临床数据，在治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病中，与化疗组相比，奥加伊妥珠单抗组能够显著提高患者的CR率，并延长了患者的中位OS。 04 新药：维博妥珠单抗拟优先审评 12月21日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，罗氏注射用维博妥珠单抗（Polatuzumab vedotin）上市申请拟纳入优先审评，用于治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，这是首个在国内申报上市的抗CD79b抗体偶联药物（ADC）。 维博妥珠单抗是一款first-in-class抗CD79b ADC，由CD79靶向单抗Polatuzumab、可裂解型连接子和小分子药物组成。先前的一项Ib/II期临床试验，评估了该维博妥珠单抗在复发/难治DLBCL患者中的疗效。结果显示，标准疗法组患者的CR率为18%，维博妥珠单抗组为40%。此外，在维博妥珠单抗治疗组中取得PR或CR解的患者，有64%的缓解持续时间在半年以上，缓解持续时间在一年以上的比例为48%。   2021年8月，维博妥珠单抗联合R-CHP一线治疗DLBCL的Ⅲ期POLARIX研究达到主要终点。结果显示，相较于R-CHOP方案，Polivy+R-CHP方案可显著改善患者PFS。Polivy+R-CHP是20年来，首个与标准治疗相比，显著改善此类患者获益的治疗方案。   参考文献： [1]Dual […]

2021年6月22日，中国NMPA批准国内首款CAR-T产品上市，正式开启了中国细胞治疗元年，一阵CAR-T热被火速掀起。第二款CAR-T产品在随后不久获批，此外还有更多的CAR-T产品正在向着上市之路冲刺。 两款上市CAR-T产品未能进入最新的医保目录，而接连公布的每支分别120万和129万的天价令人望而兴叹。然而不可否认的是，这种具有惊艳疗效的新型治疗手段，给众多的恶性肿瘤患者带来了新的治疗选择和接近治愈的希望。随着技术的成熟和研究的深入，以及越来越多的厂家进入市场，我们有理由期待加触手可及的CAR-T未来。 奕凯达Yescarta（阿基仑赛）：一步一步向前走 作为国内首个上市的CAR-T产品，Yescarta在2021年取得的进展尤为令人瞩目。除了在原本获批的大B细胞淋巴瘤（LBCL）基础上新增了滤泡性淋巴瘤（FL）这一大适应症，更亮眼的是在推进LBCL适应症往更前线拓展上的表现，目的是尽早将这种具有治愈潜能的治疗方法用于患者，此外更早期的T细胞可能更健康并产生更好的治疗结果。 三线治疗：将近一半患者实现五年长期生存 ZUMA-1研究是Yescarta治疗难治性LBCL的关键性研究，最新长期随访结果显示，患者的5年生存率达到了前所未有的42.6%，在完全患者的患者中更是达到了64.4%，且其中92%的患者不再需要额外的抗癌治疗，而相应人群以前的平均预期寿命只有六个月。 Yescarta是首个公布五年生存数据的CAR-T疗法，五年生存期的重要里程碑也再次证实了这种疗法的治愈潜能。 二线治疗：与化疗+移植相比EFS提高60% ZUMA-7研究是首个也是规模最大的CAR-T二线治疗研究，比较了Yescarta和标准治疗二线治疗LBCL患者的疗效和安全性，中位随访两年已达到无事件生存期（EFS）的主要终点。与化疗+移植的标准治疗相比，Yescarta显著改善EFS（HR=0.398，p<0.0001）。 吉利德已经向美国FDA递交Yescarta二线治疗LBCL的补充申请。 一线治疗： 78%的新诊断高风险LBCL患者达到CR ZUMA-12研究是首个在高风险LBCL患者中评估CAR-T一线治疗的研究，42例成人患者为双打击或三打击淋巴瘤，IPI评分≧3，2个周期的CD20单抗和含蒽环类方案后中期PET阳性。在Yescarta单次给药后，89%的可评估患者获得缓解，其中78%在中位随访15.9月达到完全缓解（CR）。 Kymriah：前线失意，适应症拓展+工艺升级来弥补 诺华的Kymriah是全球首个获批的CAR-T产品，但是其后的市场表现却落后于Yescarta。雪上加霜的是，8月24日，诺华宣布Kymriah二线治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）未达到EFS的主要终点。 值得欣慰的是，Kymriah在FL表现出了很强大的疗效，适应症的补充申请已经提交到欧美监管当局。在前线治疗落空的情况下，新的大适应症若能成功获批，对于诺华将是一种可能的弥补。 除此之外，诺华最近公布了两款利用创新简化工艺生产的CAR-T疗法，分别靶向CD19和BCMA，已经在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和多发性骨髓瘤（MM）的早期人体试验中取得了符合预期的数据。这两款产品使用了一种被称为T-Charge的制造工艺，将体外培养时间缩短至24小时，制作最终产品所需时间不到2天，这将有助于延长CAR-T细胞的持久性，可能有助于提高应答率和应答持续时间。 BCMA CAR-T后进入者：谁将成为同类最佳？ CAR-T早期开发的热点在CD19靶点，前面获批的四个CAR-T产品和众多在研项目都是靶向CD19。直到3月26日，FDA批准了BMS/新基/巨诺+蓝鸟的首个BCMA CAR-T产品Abecma，用于五线治疗多发性骨髓瘤（MM）。此后，多款明星BCMA CAR-T项目逐渐进入大众视线。 由金斯瑞旗下南京传奇研发并获得制药巨头强生加持的西达基奥仑赛，无疑是其中最亮眼的表现，目前已经在多个国家提交上市申请，由于含有两个BCMA靶向单域抗体增强了与癌细胞的结合能力，被认为可能较Abecma更优。2021年ASH年会发布了CARTITUDE-1研究的两年期分析数据，在经过了多种治疗的MM患者中进行的近两年的随访结果显示，客观缓解率为98%，严格意义上的完全缓解率为83%，两年无进展生存率和总生存率分别为61%和74%，显示出了早期、持久且深度的缓解。虽然此前FDA将其审查时间表延长3个月的决定多少让人意外，但是普遍认为延期对该项目的长期影响比较小。 科济研发的CT053也是一款靶向BCMA的CAR-T疗法，由于使用了全人抗BCMA单链抗体结构域，被认为可以降低免疫原性并提高安全性，2021年ASH年会也有最新研究数据发布。其中，LUMMICAR-1研究在14例既往接受过多种治疗的MM患者中进行，结果显示安全性和耐受性良好，客观缓解率为100%，严格意义上的完全缓解率为78.6%，为复发/难治性的MM患者提供了深度且持久的疗效反应。科济计划将分别于2022年和2023年上半年在中国和美国提交上市申请，与此同时公司还在计划将CT053向更前线治疗推进。 结语# 以上盘点的CAR-T疗法的进展仅为代表，作为一种被寄予厚望、或能终结恶性肿瘤的新型疗法，CAR-T距离完美疗法还有很远的路要走，此外天价产品何时能够飞入寻常百姓家仍是最大的痛点。 2022年，我们期待迎来更多更大的进展！  

最近一段时间，大家的“抗癌”朋友圈里热闹不断。除了刚刚公布的2021年医保目录更新等几个热点话题外，还有一个“网红”抗癌药物长期霸占了热搜榜单：   120万元/针的“天价抗癌药”，可以彻底“治愈”癌症患者。   又是“天价抗癌”，又是“完全治愈”，有了这些极为吸引眼球的标签，自然更加吸引大家的关注。就在这几天，一则关于这项“天价抗癌药”的新闻又上了热搜：   12月7日，重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心完成了重庆首例CAR-T联合自体造血干细胞移植治疗（即瑞基奥仑赛注射液治疗）。在花费了高达129万元/针的治疗费用后，患者体内肿瘤达到完全缓解出院。（完全缓解即癌细胞无法通过影像学观察到，同时相关肿瘤标志物也回归正常的医学状态）   重庆大学附属肿瘤医院的主治医生在采访中提到：患者只需要在结束治疗后的第1、3、6个月时返回医院进行复查，如果仍未存在复发迹象的话，就有70%的概率实现长期完全缓解，也就是肿瘤的完全治愈。    视频来源：腾讯视频上游新闻   这样一则新闻，再次引发千层浪。种种关于癌症彻底攻克的文章再次开始刷屏：   种种关于天价抗癌药的”标题党”文章开始刷屏   患者实现癌症病情的完全治愈，固然是可喜可贺的。但事实上这类药物并没有传说的如此神奇，盲目追捧所谓的“天价抗癌药”，往往可能给患者们带来相反的效果。   我们首先聊聊关于这类“天价抗癌药”的结论 01 这类文章中的药物叫做CAR-T疗法，全称叫做“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。这是2012年左右就已经出现的一种癌症免疫治疗技术，近期刚刚在中国上市； 02 CAR-T疗法确实是种非常好的癌症药物，但距离攻克癌症是还有很长的路要走。它仅仅只对部分血液肿瘤患者（例如白血病、淋巴瘤等）具有不错的疗效，但同样谈不上治愈。此外，我们熟知的肺癌、肝癌、乳腺癌等实体肿瘤，CAR-T技术目前都没有取得突破性的进展； 03 网传CAR-T治疗120万一针，是由于它不是流水线生产的药物，而是需要针对患者的情况“定制”免疫细胞，一次治疗后可以维持较长时间。近期CAR-T治疗也纳入了国家医保谈判初审目录，有望在未来纳入医保，大幅减轻患者负担。   接下来，我们就给大家好好科普一下CAR-T治疗到底是什么治疗技术。   CAR-T疗法是一项完全不同于传统治疗的新型癌症治疗手段。2012年起，CAR-T细胞免疫治疗如同一匹黑马，闯进了人们的视野。这些年来，我们不断关注着CAR-T治疗的各类临床数据，也始终在进行着相关科普报道。   例如这位美国的小女孩Emily：     这位小姑娘应该是近些年来美国最有名的一位癌症康复者了。每年她都会举着抗癌成功的牌子，在社交媒体中发布自己的照片，就在前不久，她迎来了无癌生存9年的纪念日。Emily受到的关注与她曾战胜了可怕的病魔有关，更因为她应该是第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的患者，并且取得了极大的成功。   2017年8月，首个CAR-T免疫疗法在美国上市，如今又是四年过去，从2012至2021年我们等待了整整了9年时间，终于迎来CAR-T疗法在国内的上市： ● 6月22日，中国国家药监局（NMPA）官网显示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛）获批上市，这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品； ● 9月3日，药明巨诺CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液同样在国内获批上市，为国内的CAR-T治疗带来了更多选择。   CAR-T作为一款划时代的药物，究竟具有怎样的疗效，又是如何被标题党们谣传为“治愈”癌症的药物呢？   01 CAR-T战车，横扫部分血液肿瘤   CAR-T疗法，全称是Chimeric Antigen ReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良应用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。   CAR-T治疗，简单来说就是以下几步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫细胞（T细胞）； 第二步 […]

近年来，免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方式，已成为恶性肿瘤治疗研究的热点领域。而对于血液性恶性肿瘤而言，时下最流行的治疗方法莫过于CAR-T疗法。2021年，国内首款CAR-T产品上市，标价120万人民币，虽然已比国外便宜很多，但其高昂的价格仍然引来热议。   截止目前全球共有7款CAR-T产品上市，其中国内2款，分别来自复星凯特和药明巨诺 数据来源：药智数据   虽然CAR-T疗法高昂的治疗费用让人生畏，但其突破性的治疗效果也让人们看到了希望，吸引国内外众多企业投入其中。   今年，第63届美国血液学会（ASH）年会将于12月11日至14日在美国以线下结合线上的形式举行。根据公开信息，多家企业将在ASH年会上公布其细胞治疗产品最新研究结果，本文将对部分项目做简要介绍。   资料来源：ASH   二线治疗淋巴瘤，吉利德、BMS抢得先机   目前，各公司都在努力将CAR-T疗法推向更早期的肿瘤治疗。其中，吉利德的 Yescarta 和百时美施贵宝的 Breyanzi进展最快。根据已公布的 III 期研究摘要，Breyanzi和Yescarta在两项关键试验中均达到了无事件生存期 (EFS) 的主要终点，详细信息将在下个月的ASH年会发布。   此前，百时美施贵宝曾报道，TRANSFORM 已达到其 EFS 的主要终点，以及完全缓解 率(CR) 和无进展生存期 (PFS) 的次要目标。Yescarta用于二线治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的ZUMA-7试验顶线结果显示出与LBCL患者目前的标准护理(SOC)相比的优越性。   另值得注意的是，Breyanzi 今年2月才获批上市，用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性LBCL成人患者，且其独特之处在于CAR-T疗法中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用；Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）在3期临床试验中主要终点与关键次要终点结果显示，与标准治疗相比，显著改善复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的无事件生存期，完全缓解率和无进展生存期。   不过，诺华运气就没那么好了。今年8月，诺华宣布CD19 CAR-T疗法Kymriah二线治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的3期临床BELINDA未达到主要终点EFS。   然而，今年诺华公司将公布另两款CAR-T的早期临床结果，这两款CAR-T分别为靶向CD19的YTB323 和 靶向BCMA的PHE885。   多款国产CAR-T即将亮相ASH年会   强生/传奇生物将在2021年ASH年会上展示CARTITUDE系列研究（靶向BCMA的CAR-T疗法——西达基奥仑赛cilta-cel用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者）的更新数据。2018年，该产品在中美获得IND许可，并在一年后获得FDA突破性疗法认定。今年11月，美国食FDA将cilta-cel处方药使用者费用法案(PDUFA)日期由 2021年11月29日延迟至2022年2月28日。如果cilta-cel最终能够获得FDA批准，有望成为全球第二款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。   此外，传奇生物还将首次分享新型三特异性单域抗体（VHH) CAR-T（LCAR-AIO）的临床前体内数据。LCAR-AIO 靶向CD19、CD20和CD22三种抗原，具有开发用于治疗复发性B细胞淋巴瘤和既往接受过CD19 CAR-T治疗患者的潜力。   除了cilta-cel，科济生物的BCMA CAR-T和亘喜生物的CD19/CD7双靶向CAR-T也将亮相今年的ASH年会。   科济药业将在今年 […]

就CAR-T的治疗领域看，发病率高，确实有量的需求。但目前属于应用的初期，价格贵是推广的最大挑战。 产品的特性注定带量有难度。这几天医保谈判中，各界对于120万一针的抗癌神药普遍关注，一度上了热搜。 120万一针，按很多人的想法是可以通过大批量生产来降低成本的。毕竟很多化药都已经大幅度降价，既然阿卡波糖片能从六七十块降到五六元。那抗癌药也应该有很大的降价空间，毕竟用量大了会有批发价是个常识。 确实是这样的，大规模生产药物比研发阶段的小试会降低成本。任何一个药品，只要开始大规模量产，那单剂量的成本越低。不光牵涉到原料药、辅料的批发价格波动，还有空调机器厂房的利用率等等。就像你一次蒸三个馒头，和一次蒸一个馒头，三个馒头蒸三次的耗费区别是很大的。尽管外界看来都是三个馒头，但其中的成本差异是必须考虑的。哪怕是产能不足，也可以通过增加生产设备来提高。尽管华北制药的布洛芬胶囊断供，但绝大多数企业如果真生产，至少是能供应上的。然而CAR-T完全不一样，或者说是个另类。你说它是药，但从工艺流程上看，更像是医疗机构制剂。需要的最初原料是病人自体细胞，最终你的药别人用不了。涉及到T细胞筛选收集、基因改造、活化、培养、扩增、修饰等，都是以病人细胞作为基础来操作，属于典型的个性化治疗。也意味着，无法像其他药品那样可以迅速规模化。这种高端复杂的工艺，既是门槛，又限制了产能和规模。 除了这些，国内外还有一个专利差价的成本，比如诺华就要向巨诺交专利费。最近关于专利的官司比较多，切实证实了专利费的合理性。此外因为原料的大同小异，一剂量CAR-T的生产成本可能已经达到几十万，如果所有的环节，包括慢病毒都在国内做，成本可能会降到二十万左右。慢病毒在中试或者早期实验中，一剂量大概要五万左右，还是比较客观的投入。而且生产成本中还要有检测费，这个费用是无法平摊到各剂量中的。自体疗法就必须每批次都做，你可以把原材料的检测成本平摊，但CAR-T检测成本没得减少。相当于原辅料能降低质检成本，中间品半成品成品质检数量都不变化。别的还能降吗？在细胞培养中，培养基、试剂、耗材都是可替代的。比如用国产替代进口，毕竟进口耗材可能要一万左右，但考虑到无菌操作中的报废率，可能耗材要三万的备料。但换成国产的，就能大规模下落。甚至说耗材的报废会是一步走错，前面全部白做，如何优化设计降低报废率也很重要。此外目前CAR-T的实际产量少，也不具有与上游供应商的议价资本和谈判实力。当年我做质检，用到一种色素，我们规定是至少要一年以上的有效期，结果来货是还有六个月到期。于是我觉得这肯定是退货的，但最终是让步放行。后面才知道，就我们的采购量，对方根本看不上。我们满打满算一年也就一百块钱的采购量，不被重视也可想而知。而为了避免变更，也不愿意增加供应商。CAR-T同样面临类似问题，这只能依靠行业的扩大或者自己的产能规模来增加实力。不过就CAR-T的治疗领域看，发病率高，确实有量的需求。但目前属于应用的初期，价格贵是推广的最大挑战。所有人都盼着能让企业有利润保障的情况下降价，但太难了，至少产能和原料价格限制，绝不会像阿卡波糖片那样一刀砍到脚底板。这或许是其他治疗此类肿瘤药物的一个发展机会吧。参考资料:CAR-T专家访谈纪要20210711  

早在2020年，溶瘤病毒（OV）凭借Science子刊的一篇研究报道杀入人们的视线，在临床前研究中，通过溶瘤病毒联合CAR-T细胞治疗的实体肿瘤小鼠中，60％个体肿瘤实现了完全消退。并且，免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应，具有一次治愈，终身免疫的潜力，CAR-T细胞疗法是近年来炙手可热的抗癌疗法，即通过对T细胞进行改造和扩增，让T细胞拥有了可以直接识别癌细胞的能力，从而可以轻松的找到并杀死癌细胞。然而，在实体瘤中，肿瘤细胞中没有均匀存在的抗原，这使得CAR T疗法的抗肿瘤效果大打折扣，使得CAR-T疗法在实体瘤中存在一定的局限。科学家们将CAR-T疗法与一种溶瘤病毒相结合，成功消除了小鼠实体瘤。溶瘤病毒进入肿瘤细胞，并迫使它们在细胞表面表达CD19蛋白，成为靶向CD19的T细胞追踪和杀伤的靶标。 2021年11月1日，Imugene公司宣布和优瑞科（Eureka Therapeutics）达成一项战略性合作协议，以加速实体瘤溶瘤病毒和T细胞疗法的进展。以评估Imugene表达CD19的溶瘤病毒，联合优瑞科靶向CD19的T细胞疗法，治疗实体瘤的潜力。 Imugene是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，开发一系列新疗法，主要目的是激活癌症患者的免疫系统以识别和根除肿瘤。Imugene公司的产品线主要包括溶瘤病毒和B细胞免疫疗法，目的是期望结合标准护理药物和免疫疗法来治疗各种癌症。 OnCARlytics是一种新型有效的联合免疫疗法，利用CF33溶瘤病毒传递CD19抗原（CF33-CD19）的从头细胞表面表达，促进CD19-CAR T细胞对实体瘤的抗肿瘤反应。 溶瘤病毒CF33是一种嵌合痘苗病毒，它通过重组来自多个痘病毒株的有利基因序列产生一种新的、更安全和更有效的病毒。大量的临床前数据表明CF33具有肿瘤靶向性、自我放大能力、并且副作用最小，对原发性和转移性肿瘤以及复发性肿瘤均有效，与标准护理疗法和新兴新疗法协同作用，刺激免疫系统认识肿瘤。 目前全球已有至少三款溶瘤病毒疗法获批上市，分别为rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重组人5型腺病毒）、T-Vec（单纯疱疹病毒）。早在2005年原国家食品药品监督管理总局批准了世界上第一款上市的溶瘤病毒是上海三维生物技术有限公司研发的H101（安柯瑞），主要针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤。它是一种进行基因重组而得的溶瘤腺病毒；另一个已上市的产品是Amgen的Imlygic（Talimogene laherparepvec，T-VEC），于2015年10月被美国FDA批准上市，主要用于治疗晚期黑色素瘤。它是一种对单纯疱疹病毒进行改造而得的病毒。 关于溶瘤病毒与CAR-T的联合，早在Natrue子刊 Cancer Gene Therapy 上就发表过综述。关于CAR-T细胞治疗和溶瘤病毒疗法的联合使用，在治疗实体瘤方面，并就其存在挑战及未来前景展开了讨论。   一、联用机理 1、OV使免疫原性细胞诱导死亡：OVs可以侵染细胞释放内部损伤相关分子(DAMP)，如：hsp70 & hsp90) 、 HMGB1、IL-1a、IL-33、ATP、 mRNA等，引起免疫原性细胞死亡(ICD)，通过树突状细胞(DC）的激活来诱导抗肿瘤免疫应答。 2、OV通过介导局部的炎症反应：研究表明，OVs 诱导抗肿瘤活性的机制之一是通过在 TME 中诱导产生 I 型干扰素 (IFNs) 等炎性刺激因子，激活机体的抗肿瘤免疫。而效应T细胞一般通过三种信号通路被激活：1) T细胞受体(TCR) 与抗原相互作用时传递的信号；2) 通过免疫共刺激分子与其在抗原呈递细胞（APC）上表达的配体结合介导的信号；3) 促炎细胞因子或介质产生的刺激信号。 3、逆转TME免疫抑制信号：是将ICI更选择性地递送至TME，从而避免它们的全身递送相关的毒性。例如：HER2特异的CART细胞在前列腺癌模型中增强了抗肿瘤功效，并且通过OV载体递送ICI优于全身施用ICI，抵消TME的免疫抑制性，促进CAR-T细胞的治疗效果。 4、预防抗原阴性复发：据研究表明，溶瘤腺病毒可以有效地破坏癌症干细胞(CSC)并通过多种机制引发细胞死亡。如溶瘤腺病毒DNX-2401对复发性恶性胶质瘤患者治疗，可显著延长其生存期。OVs可通过刺激内源性免疫效应细胞（CD+ T细胞等）和CAR-T细胞协同靶向肿瘤细胞并防止抗原阴性复发。 二、改进OVs可增强CART 研究人员们发现，通过改进OVs（基于病毒基因组改造技术将一些有抗肿瘤作用的基因构建到病毒基因组中）用于增强CART的作用，可以促进CAR-T细胞的浸入，并保持T细胞增殖和持久存在。改进方式目前可以分为，胞因子传递、趋化因子传递、介导的肿瘤选择性表面抗原递送、表达双特异性T细胞接合物(BiTE)等。 1、通过细胞因子传递：到目前为止，已经设计了各种细胞因子武装的OVs，例如:TNF-α、GM-CSF和IL-12等基因的插入。 2、通过趋化因子传递：基因改造的OVs可以产生更多的、更广的趋化因子，增强了细胞毒性T细胞、DC、巨噬细胞或其他免疫细胞对肿瘤环境的浸润。和CAR-T细胞治疗联合，具有更强的治疗效果。 3、表达双特异性T细胞接合物(BiTE)：OVs感染可以刺激T细胞介导的旁观者效应同时杀灭未感染OVs的肿瘤细胞，其解决冷肿瘤方面的有效性异质性以及阻碍CAR介导的抗原逃逸起着一定作用。 4、介导的肿瘤选择性表面抗原递送：利用OVs介导的肿瘤选择性表达特异的表面抗原，可增强CAR T细胞疗法的抗肿瘤活性。   在去年8月份，美国的一家医院中，溶瘤病毒疗法与CAR-T细胞疗法联合成功靶向且根除了原本难以仅用CAR T疗法治疗的实体瘤。这项试验攻克了肿瘤微环境对实验疗法的影响。试验将溶瘤病毒（OV19t）进入肿瘤细胞并产生CD19（CD19t），在这之后加入CAR-T。癌种可覆盖至三阴性乳腺癌细胞系，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，头颈癌以及脑肿瘤细胞。并将CD19-CAR T细胞与OV19t体外结合并在小鼠中进行治疗研究。 （程化溶瘤病毒（OVm19t，绿色）散布在小鼠结直肠癌细胞中，这些同时细胞被携带CD19的CAR T细胞治疗） 手拉手一起走！ 关于溶瘤，研究还在路上 No.1 强强联合 溶瘤病毒+PD1/L1 […]

GPC3作为肝细胞癌治疗最有前景的靶点之一，有望为晚期肝细胞癌患者提供新的治疗手段。 01 肝细胞癌 肝细胞癌（HCC，Hepatocellular Carcinoma）约占所有肝癌的90%。据弗若斯特沙利文的统计，2019年全球肝细胞癌患者人数达77.6万人，预计于2024年将增加至87.66万人，于2030年增加至100万人，2024年至2030年的复合年增长率为2.3%。我国是肝癌的高发国家，超过45%的HCC病例来自中国。我国的HCC患者人数于2019年达36.94万人，预计于2024年增长至41.65万人并于2030年增长至47.34万人，2024年至2030年复合增长率为2.2%。目前针对HCC的治疗水平已大幅提升，从传统的化疗发展为多激酶抑制剂和检查点抑制剂治疗。但是，HCC患者的总体治疗选择仍然十分有限，尤其是对于晚期肝癌患者，仅有少量的二线和后续治疗选择。瑞戈非尼已获美国FDA批准作为晚期HCC的二线治疗药物，但临床疗效有限，仅实现了11%的ORR和2.8个月的OS。因此，晚期HCC患者仍存在巨大未满足的临床需求。 02 GPC3靶点介绍 GPC3全称Glypican-3，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，并通过细胞膜上的糖基磷脂酰肌醇锚定连接于细胞表面。GPC3基因于1988年首次在大鼠上皮细胞系中被检测。在人体中，GPC3基因表达的GPC3蛋白在不同的发育时期和不同的组织中表达存在显著差异，如在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症中低表达或不表达，而在肝细胞癌中常处于过度表达。因此，许多研究认为GPC3在肝癌免疫治疗中潜力巨大。从作用机制的角度，目前GPC3蛋白和肝细胞癌的关系尚不明确。有研究认为GPC3蛋白与Wnt蛋白结合，促进Wnt与卷曲蛋白受体（Frizzled）的结合形成复合物，稳定了下游β-连环蛋白（β-catenin）在胞质内聚集，增强信号强度，进一步上调细胞核内相关转录因子，促进C-myc或其他癌基因表达，使其与GPC3启动子结合；也有研究发现当GPC3表达提高后，促进C-myc的表达，两者形成正反馈信号回路，最终导致HCC的发生与发展。 图1：GPC3与HCC发展的作用机制 03 靶向GPC3药物一览    考虑到肝细胞癌巨大的患者人群且目前治疗手段有限，作为肝细胞癌的潜在靶点，GPC3潜力巨大。目前，针对GPC3靶点的研发涉及单抗、双抗及CAR-T疗法。（1）单抗疗法：作为一个创新靶点，GPC3的研发管线并不拥挤，绝大多数单抗仍处于临床前阶段。罗氏旗下中外制药（Chugai Pharmaceutical）的codrituzumab（GC33）是首个靶向GPC3的抗体，目前处于临床Ⅱ期。GC33是一款人源化靶向GPC3的单克隆抗体，靶向GPC3的C端524~563位的氨基酸之间的肽段，主要通过ADCC发挥抗肿瘤作用，临床前试验表明可明显抑制肝癌裸鼠肿瘤的生长。但GC33的临床之路并不顺利，屡次遭遇滑铁卢。2016年，《Journal of Hepatology》杂志发表了GC33的二期临床结果，结果显示，GC33与安慰剂相比，并未明显提升晚期HCC患者治疗的PFS和OS，试验失败。祸不单行，2017年，《Cancer Chemother Pharmacol》发表GC33联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期试验结果，结果显示联用方案较单药并不会导致更优异的结果，试验失败。今年6月，中外制药重启了GC33的Ⅰ期临床研究，适应症为实体瘤，在此次的试验设计中，通过更高的药物剂量、更精确患者群体的筛选，GC33临床结果有望改善。（2）双抗疗法：ERY974是一款CD3×GPC3的双抗药物，同样由罗氏旗下中外制药研发，2017年进入临床Ⅰ期，近年来并无临床数据的更新。ERY974一端靶向肿瘤细胞表面的GPC3靶点，另一端靶向T细胞表面的CD3靶点，重新定位T细胞实现对肿瘤细胞的杀伤。结构设计： 优势：（1）ERY974具有Fc结构，Fc端可通过与FcRn结合进入胞饮再循环过程避免被溶酶体降解，半衰期较长；（2）Fc区域保留了ADCC、CDC、ADCP作用，进一步提升治疗潜力。劣势：Fc区域的保留导致药物免疫原性可能较大，T细胞CD3的激活可能诱导“细胞因子风暴”的风险。此外，Fc端的保留导致药物的分子量较大，可能削弱药物对实体瘤的潜在穿透力。 图2：ERY974结构图 （3）CAR-T细胞疗法：实体瘤适应症向来被认为是CAR-T疗法的难点，但目前国内针对GPC3 CAR-T细胞疗法的研发可谓方兴未艾，诸多企业布局了这一靶点，包括科济药业、药明巨诺、艺妙神州等，其中科济药业的CT011临床进展居前，目前处于临床Ⅰ期，其余的产品均处于临床前阶段。CT011是一款靶向GPC3的自体人源化CAR-T产品，基于科济药业的CycloCAR平台构建，是国内首个获批IND的实体瘤CAR-T细胞候选产品，也是全球首个获得IND许可的靶向GPC3的CAR-T候选产品。截至2019年7月，共13名两年内至少复发两次的HCC患者接受了CT011治疗，ORR达20%，治疗3年、1年和6个月患者的总生存率分别为10.5%、42%和50.3%，中位总生存期（OS）为278天。不良事件方面，出现一例5级CRS（7.7%，1/13），无3级及以上神经毒性（NT）。除了单药疗法外，公司正通过联合方案拓展CT011的临床应用，如探索CT011/索拉非尼、瑞戈非尼联合用于实体瘤的治疗。2021 ASCO披露了CT011联用方案的Ⅰ期临床结果，截至2021年1月30日，试验纳入6名HCC患者，均先前接受过至少两种前线治疗，其中一名患者接受CT011和索拉非尼的联用方案，3名患者接受CT011和瑞戈非尼的联用方案。结果显示，ORR达16.7%（1/6），DCR达50%，mPFS达4.2m，安全性方面，无DLT出现，未观察到神经毒性，3级及以上CRS发生率达50%。 图3：CT011作用机制 （4）CAR-NK细胞疗法：2017年底，科济药业在Molecular Therapy上发表了靶向GPC3的CAR-NK治疗肝细胞癌的研究论文。临床前结果显示，靶向GPC3的CAR-NK细胞株在体外可特异性地杀伤表达GPC3的肝癌细胞，且不受血清可溶性GPC3、实体瘤低氧环境的影响。与CAR-T细胞治疗相比，CAR-NK方案有望显著降低治疗成本。 04 总结 我国是肝细胞癌的高发国家，全球报告的HCC病例中超过45%来自中国，2019年，我国HCC发病人数达36.94万人，预计到2024年增加至41.65万人，复合增长率为2.4%。而目前针对晚期肝细胞癌的二线治疗，尽管瑞戈非尼已经获批上市，但ORR仅11%，临床获益十分有限。GPC3作为肝细胞癌治疗最有前景的靶点之一，有望为晚期肝细胞癌患者提供新的治疗手段，希望针对这一靶点的研究不断取得实质性突破，凸显靶点治疗价值。

CAR-T结构示意图 撰文：小明月 图片源自英国《每日邮报》 ●  　  ●    　● 你知道癌症治疗中，免疫细胞是如何攻击癌细胞的吗？在此前，我们推送过高清状态下免疫细胞清除变异细胞的动图，那么我们是否可以清晰地看到CAR-T细胞搏杀癌细胞的图片呢？ 德国“科学之眼”摄影工作室拍摄出一组鲜艳醒目的照片，直观展示了CAR-T细胞与癌细胞“搏斗”的场面。德国科学家将CAR-T细胞攻击癌细胞的图像放大了2600倍，让我们看到了清晰的斗争图片！快一起来看看吧！每一次回顾，我们都会掌握一些新的知识。 2017年，英国《每日邮报》刊登德国“科学之眼”摄影工作室拍摄出的一组鲜艳醒目的照片，直观展示了免疫细胞与癌细胞“搏斗”的场面，这个愿望终于得以实现！快一起来看看吧！这一组鲜艳醒目的照片，直观展示了CAR-T细胞与癌细胞“搏斗”的场面。 图中绿色为乳腺癌细胞，黄色为CAR-T细胞。在癌症治疗中，CAR-T细胞正在对癌细胞进行攻击。 CAR-T疗法是一种新型的肿瘤免疫细胞疗法。全球第一个接受 CAR-T疗法的患者是一名叫Emily的美国小女孩，她在 2012 年接受治疗，之后连续六年癌症未复发，当选了 2017 年 Nature 杂志封面人物，至今已无癌生存9年。 2021年，国内两款CAR-T细胞产品相继上市，均适用于复发难治大B细胞淋巴瘤的治疗，这是中国里程碑性的进展。虽然CAR-T细胞治疗取得了一定成功，可以在一定程度上缓解晚期肿瘤，但还有诸多问题，比如价格昂贵，适应症局限等等。 下面这些彩色照片，是由扫描电子显微照相技术拍摄的，图中癌细胞的色彩极其鲜艳，CAR-T细胞则正在攻击它们。照片被放大了2600多倍，以便能让肉眼看清CAR-T细胞和癌细胞的殊死搏斗。 这张图片中紫色的为患者体内的癌细胞，粉色为正在进行“战斗”的CAR-T细胞。 CAR-T细胞（黄色）正在攻击乳腺癌细胞（粉色）。 照片被放大了2000多倍，以便能让肉眼看清癌细胞和CAR-T细胞。 乳腺癌细胞正在遭到攻击。 CAR-T细胞（黄色）正在攻击乳腺癌细胞（粉红色）。根据英国癌症研究院（ICR）的研究，2014年，有31%的女性癌症患者罹患的是乳腺癌。 不只是乳腺癌细胞，该扫描电子显微镜照片显示CAR-T细胞（橙色）正在攻击白血病细胞（红色） 黄色的CAR-T细胞已被放大2400多倍，正在攻击粉红色的乳腺癌细胞。 火山状的乳癌细胞，正“骑”在它头上的是经过修饰的CAR-T细胞，后者可以识别恶性肿瘤细胞。 一旦发现乳腺癌细胞，CAR-T细胞就会对其进行攻击，从而减小肿瘤体积。 较大的是CAR-T细胞（黄色），正在攻击乳腺癌细胞（粉红色），CAR-T细胞诱导引起癌细胞程序性凋亡或死亡。 细胞治疗期间，CAR-T细胞（黄色）攻击乳腺癌细胞（粉红色）。 黄色的室管膜瘤细胞正在被粉色的CAR-T细胞攻击，室管膜瘤是一种罕见的中枢神经系统肿瘤。 被CAR-T细胞（紫色）攻击的室管膜瘤细胞（黄色和绿色）。 以多欺少：多个CAR-T细胞（粉红）一拥而上攻击室管膜瘤细胞（黄色）！ 参考资料 Breast cancer under attack: Striking scans reveal the vivid colours of killer cells and the body’s fight against […]

本文汇总了细胞治疗5个方面的最新进展，也展示了这些疗法在肿瘤学和其他治疗领域的潜力。 科学家已经在过去几十年的临床上成功地将人类干细胞用做血液肿瘤的治疗方法，然而，由于将人类细胞转化为治疗方法，所面临的挑战难度较大。即便是最初采用干细胞移植的方式，也需要从供体或患者自己身上获得后再进行移植。移植后的细胞必必须在患者体内成功增殖扩张，才可能达到预期的治疗效果。这是一项耗时且昂贵的过程，许多人甚至认为此类技术永远不可能扩大到用于常规临床使用。因此，应用细胞疗法治疗实体肿瘤或其他疾病的研究进展一直以来还比较缓慢。 现在，每年有5万名患者进行骨髓移植手术，细胞疗法也取得了较大的进展。2017年，Kymriah成为了全球第一个获得FDA批准上市的CAR-T细胞治疗方法，到现在，已有许多不同类型的细胞治疗方法正在研发中，其中有超过2000多种疗法可用于癌症治疗。如今，基于细胞的治疗方法也多种多样，包括使用血液干细胞、间充质干细胞、人类诱导多能干细胞（hiPSCs）和免疫细胞等。本文汇总了细胞治疗5个方面的最新进展，也展示了这些疗法在肿瘤学和其他治疗领域的潜力。 01 CAR-T细胞疗法积极研发“现成”细胞 自2017年FDA首次批准嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法Kymriah用于治疗某些形式的急性淋巴细胞白血病以来，目前已有超过1150种CAR-T细胞疗法正在进行肿瘤试验。CAR-T细胞是从患者的血液样本中获得的T细胞，然后将该T细胞重新基因编辑后，使其具有识别和攻击肿瘤的能力，最后将该增殖、纯化的细胞输入患者体内，利用患者自身的免疫反应，达到治疗肿瘤的目的。 这也就意味着，CAR-T细胞疗法的细胞来源始终依赖于患者自己的T细胞，这样做的目的是防止宿主免疫系统产生排斥反应，但这种自体方法耗时较多，也很难标准化，并使得多剂量治疗变得很有难度。因此，研究人员目前正在努力开发“现成的”（off-the-shell）CAR-T细胞，使用现成的细胞将使其更容易被设计成具有对抗多种肿瘤抗原的能力，并可通过使用工业化大批量生产的方式，提高产能和效率来减少时间和治疗成本。目前，有近20个不同的临床前或早期临床方案正在使用现成的CAR-T细胞进行研究。 02 CAR-T细胞疗法有望治疗实体肿瘤 CAR-T细胞疗法领域面临的一个主要挑战是如何将其治疗潜力扩展到实体肿瘤。目前有一系列不同的抗原靶点正在探索中，比如在癌细胞上高水平表达的ErbB受体家族。有四种不同的ErbB受体，它们分成9种组合，都可以被CAR-T细胞靶向，这也意味着肿瘤更难以对CAR-T细胞产生耐药性。一种针对ErbB的潜在CAR-T细胞治疗，目前正在头颈部癌症的临床试验中进行测试，不过该疗法只是用于实体肿瘤CAR-T细胞治疗的40多种不同抗原之一。 不过，想要治疗实体肿瘤不仅仅需要选择正确的抗原，CAR-T细胞治疗还必须在更异质的肿瘤微环境中工作，包括纤维化组织和血管失调等物理障碍，以及抑制细胞和细胞因子的免疫抑制。为了规避这些负面的情况，新型CAR-T疗法被设计成能够表达免疫刺激趋化因子或促进纤维化的生长因子的抑制剂，另一种研究思路是将工程细胞直接注入肿瘤部位，而不是依赖于通过体循环使CAR-T细胞到达肿瘤部位。 03 工程T细胞受体（TCR）或技高一筹   与CAR-T细胞治疗一样，工程T细胞受体（TCR）可使用已经准备好对抗肿瘤的T细胞来治疗癌症。两种技术虽然都涉及在T细胞表面加入工程受体，但TCR技术可以使该细胞识别不同类型的抗原。在CAR-T细胞疗法中，T细胞被设计成可识别肿瘤细胞上自然发生的抗原，而在TCR技术中，工程受体直接与蛋白质连接，可标记外来细胞被免疫系统破坏的过程。从本质上说，工程TCR疗法的T细胞由于具有特定的受体，能够识别癌细胞上的这些信号，因此有望进一步增强患者的免疫反应。 这种方法最近被应用于靶向KRAS基因突变的癌细胞，该基因一直被认为是“不可用药的”的靶点。有KRAS突变的胰腺癌患者在其肿瘤细胞上，表达了一种特定类型的人类白细胞抗原。研究人员可以针对特定KRAS突变的T细胞受体，研究该技术是否能够引起免疫系统攻击肿瘤细胞。在此前进行的转移性肺癌异种移植物的小鼠试验中，研究人员发现用工程技术识别KRAS的T细胞治疗可以完全根除肿瘤。基于这些研究发现，基于TCR技术的相关疗法将在2022年开始对携带KRAS突变的晚期胰腺癌患者进行临床试验。  04 间充质干细胞有望加强艾滋病治疗效果 间充质干细胞（MSCs）指的是在骨髓、脂肪和脐带等各种组织中发现的多能细胞。这种细胞易于分离和扩增，因此研究人员选择该细胞做为许多不同适应症的细胞疗法进行了测试。目前，有超过1200项骨髓间充质干细胞的临床试验。但迄今为止，只有少数基于间充质干细胞的疗法被批准，用于治疗移植物疱疹病和克罗恩病。 最近，研究人员发现骨髓间充质干细胞可以帮助增强人体对艾滋病毒的免疫力，并有助于恢复该病造成的损害。虽然已有的逆转录病毒药物可以抑制艾滋病毒的复制，但它们不能修复其对淋巴组织造成的损伤，从而导致患者免疫力受损以及出现胃肠道功能问题。当研究人员将从恒河猴骨髓中提取的间充质干细胞，注射给患有艾滋病的猕猴体内时，发现了即时的治疗收益，包括艾滋病毒抗体和T细胞的增加，以及肠道淋巴滤泡的恢复。因此，研究人员希望，骨髓间充质干细胞疗法与抗逆转录病毒药物联合使用，未来能够为艾滋病毒患者提供一种多管齐下的治疗策略。   05 第二代干细胞的治疗潜力更强 用于血液肿瘤和骨髓间充质干细胞移植的血液干细胞被称为第一代干细胞。现在，研究人员已经开发出了第二代干细胞，包括多能干细胞、人类胚胎干细胞（hESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）。相比之下，新型的二代干细胞可以在体外无限期地扩张，并具有广泛的分化能力，并有望能够成为患者体内的每一种细胞类型。因此，人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞对于建立人类疾病的体外模型和用于再生医学，具有相当大的意义，比如可以使用该技术增殖出人类细胞和组织，取代病变或损伤的结构和器官。 最近在小鼠身上进行的一项原理证明研究表明，被设计为“低免疫能力”的心脏、肌肉和肺内皮细胞可以在免疫能力强的小鼠受者中存活并成功治疗疾病。此外，目前还没有治愈方法的糖尿病患者，也可应用多能细胞培养出健康的胰腺细胞，取代患者体内无法发挥正常功能的细胞。使用人类诱导多能干细胞更接近于细胞在胰腺中自然发育的方式，要比其他治疗方法有效得多。此前在1型糖尿病小鼠模型的实验结果显示，糖尿病小鼠的血糖水平会在两周内得到控制。然而，使用这些细胞疗法的努力仍然受到患者免疫系统接受大型现成干细胞能力的阻碍。 06 结论 综上所述，随着CRISPR等基因编辑技术的出现，学界对免疫学更深入的理解，以及生产、制造、运输、存储和处理特殊生物样本和材料的技术优化，这些种种的有利条件，都正在逐步推进细胞治疗领域的发展。尽管从第一次进行干细胞移植，到第一种CAR-T细胞疗法获批上市，再到今天细胞疗法的发展，相信未来我们势必会看到下一代细胞疗法可以使患有其他疾病的、更多的患者获益。 参考来源：Five Innovations in Cell-Based Therapy  

2021年4月，一则“肿瘤医生实名质疑同行诱骗治疗，肿瘤患者疑遭不规范治疗，治疗费用上涨10倍”的消息在社交媒体中不断发酵，引发了不少关注。 知乎用户“张煜医生”对上海某三甲医院的普外科医生进行“实名控诉”。据描述，一位胃癌肝转移的患者在上海某三甲医院就诊过程中，被该院普外科医生「蓄意诱骗治疗」，导致「患者生存期明显缩短，家属花费了常规治疗10倍以上」。（详见咚咚报道：肿瘤科医生实名质疑同行: 开出“垃圾”处方, 诱骗患者接受天价无效治疗？） 随着事件的一步步发酵，国家卫健委第一时间宣布将对该事件进行介入调查，如有违法违规事件将严肃处理。 2021年4月27日，国家卫健委在例行新闻发布会上介绍： 针对北医三院医生反映的问题，国家卫健委高度重视，对其中涉及的青海患者的诊疗过程，已请国家癌症中心专家进行同行评议，认为治疗原则基本上符合规范。至于反映的基因测序和NK细胞治疗是否有不当利益交换，已请上海市卫健委进行调查，结果尚未出来。一旦发现违规现象，绝不护短，将依法依规严肃处理。     本以为沸沸扬扬的“诱导欺骗行医事件”将随着国家卫健委的一锤定音而落下帷幕，谁知事件不断迎来反转。   5月5日，“肿瘤治疗黑幕”的举报医生张煜再次在社交媒体发布文章：“请求卫健委给予机会让我和专家团对陆巍医生事件进行辩论，最好在全国媒体公开进行。”质疑国家卫健委对该事件的调查结论，并称愿意赌上行医资格无怨无悔。   5月24日，陆巍因“未按规定填写病历资料”、“提供医疗卫生服务过程中未按照规定履行告知义务”，被上海市卫健委处以警告、罚款人民币3万元和暂停执业6个月的处罚。 8月30日，被举报医生陆巍开通公众号回应，将该事件称为「黑医事件」，表示：迫于多方面的原因，一直没有能出面做回应。这使得公众无法全面了解事情的背景、经过和真相。９月７日，陆巍在社交平台发文，声明治疗过程中无任何不当获益，张煜举报内容存在大量不实言论。 陆巍医生发文内容全文如下： 【1】本人于2020年7月收治的一名男性晚期多发肝转移、骨转移、锁骨上淋巴结及腹膜后淋巴结转移的胃癌患者，系家族性胃癌，疾病特殊且病情进展迅速，就诊时已呈急性爆发性发展状态。 【2】本人实施的是指南推荐的胃癌一线治疗方案，治疗过程中本人密切关注病情变化，疾病一度受到控制，患者症状显著缓解，后于2020年9月下旬经检查确认疾病再次突发进展。 【3】本人对该患者病情组织过多次多学科讨论，治疗过程中与患者家属反复多次沟通，讨论病情，包括症状变化，检查目的，检查发现，疗效判断及后续治疗建议及治疗原理等，本人所实施的治疗均详细介绍并获知情同意。 【4】本人因上级安排离沪工作半年（2020年10月至2021年4月），2020年10月起不能继续为该患者治疗。在2020年9月底离开之前曾与家属多次讨论包括后续治疗场所的选择，治疗药物选择等相关事宜，曾推荐包括“网传治疗建议在内的”多种治疗方案，供患者及后续治疗医师参考。 【5】患者接受的「NK细胞输注」并非本人推荐，更非强制要求。 【6】网传的录音系本人应患者远在青海的家属咨询要求，客观介绍免疫治疗的相关原理，以及对涉事公司情况了解的回答，本人不存在任何诱导的目的和企图。某些记者对此进行截取。录音中还存某些非法人员冒充国家卫健委工作人员对本人进行质询，录音中截取了本人回答部分。该录音的剪辑和拼接是存在误导舆论的目的和企图。 【7】本人在对相关患者治疗过程中无任何不当获益。  【8】本人与「嘉慷」及相关公司，从无经济往来，既往从未推荐患者去该公司接受「NK细胞输注」，更未获得该相关公司的任何经济利益。 【9】张煜网络举报「肿瘤黑幕」与本人相关部分存在大量不实言论，且存在针对本人的大量人格侮辱和诽谤行为。甚至就治疗专业部分在中华人民共和国卫生健康委员会已经做出相关认定之后，仍不罢休，性质极端恶劣。 【10】本人强烈要求相关网络媒体立刻删除对本人的不实报道，相关证据已固定，如不删除，本人将对相关责任方追究法律责任。 随后，9月8日该事件中患者家属对此做出了激烈回应，微博认证为「肿瘤治疗患者家属马女士」的网友在社交平台发文，「今天我又来到上海，是来报案的」。其文章称，自己至今没有收到涉事公司嘉慷公司（细胞治疗公司）或者当事医生任何一方的道歉，并且受到了很多人的辱骂。同时质疑涉事细胞治疗公司为没有资质的“三无公司”，认为陆巍医生与涉事细胞治疗公司存在利益输送问题，并向国家卫健委提起了行政复议。     9月8日深夜，张煜在社交平台发文称“巨大的丑闻和中国医生的耻辱”，爆出了一个更加震惊的事件：张煜医生称，涉事公司嘉慷公司涉嫌用维C营养液假冒价值7.5万元的NKT细胞免疫治疗，是巨大的丑闻和中国医生的耻辱。   于是，『肿瘤黑医门』事件由“质疑同行医生诱导患者接受无效天价治疗”转为了“举报细胞治疗公司实施诈骗”，情节更加恶劣，整个事件也更为扑朔迷离。   张煜医生发文全文如下： 2021年9月8日，巨大的丑闻和中国医生的耻辱（卫健委的调查报告已出初步结果） 上海的陆医生，真是胆大包天的超过我的想象，充分诠释了什么叫做「人为财死、鸟为食亡」。 我原以为，陆医生只是想要钱罢了，所以胡乱诊治以及推荐患者去接受无效的NK治疗。但是万万想不到，陆医生推荐的NK公司：上海嘉慷公司竟然是个骗子公司，越来越多的证据指明：陆医生和该公司对患者的诊疗行为涉及诈骗。因为他们给患者输注的可以肯定不可能是NK细胞，而只是含有维生素C的盐水罢了。陆医生，这么没有底线的事你都敢干，真是中国医生的耻辱。 为什么这么说？因为不仅对方的员工自己承认老板说输的就是维生素C营养液，并且有无数线索表明输的不是NK细胞，证据如下：（都在患者家属贴出的卫健委的调查报告中） 【1】NK治疗需要预先抽血50～100ml做分离和培养，这位患者从未被抽这些血。该公司在卫健委的调查笔录上号称抽了18ml血，用于基因检测、CTC循环和NK治疗，但实际上，利用这18ml血做NK治疗，这是不可能做到的。 【2】卫健委的调查结果显示：该公司的受审查的成员第一次口供就承认这不是NK治疗，而是含有维生素的营养液。 【3】该公司人员声称：所有的NK治疗，都不做记录。 【4】在事情暴露后，该公司员工第一时间删除了微信聊天、通话记录和电脑里所有的数据资料。这不是做贼心虚是什么。 【5】该公司实际负责人徐以兵拥有绿卡，出事后就一直呆在美国，不敢回国做进一步的解释。 【6】曾经有业内人士指出，有照片可以判断，NK细胞治疗的颜色并不是患者输注的液体颜色，完全不相符合。 所有这一切，只要正常智商的人，都可以得出结论：该公司并没有给患者输NK细胞，纯粹是一个骗子公司。 医生和不法公司联手收患者7.5万后给患者输注盐水，这如果不是诈骗，我真想不出别的来形容，这真是巨大的丑闻。我想问问，陆医生，你怎么敢这么干？不怕法律么？钱就这么不够用么？真是疯狂的行为。有谁会相信你将患者推荐给诈骗公司，并且和公司没有利益瓜葛，查查银行流水就知道了。陆医生，你会瑟瑟发抖么？人正才能无愧于心，才能昂然挺胸，不怕艰难险阻。你能么？ 现在一切都很魔幻，几乎所有合格的肿瘤内科医生都知道陆医生的五药联合治疗是错的，属于胡乱治疗，几乎所有人都知道陆医生和nk公司一定有利益关系。但是，患者家属维权就这么艰难。幸好，今天有了一个很好的突破，上海警方受理了患者家属的材料，很有可能立案调查上海嘉慷公司的诈骗行为，我希望能够成功。 这样的事其实切身关系每一个人，我希望能有更多的人关注和转发，因为你们的关注和转发，就是一种态度，表示对医疗不良行为的愤怒，也是真正能够促进医疗风气改良的方式。 『肿瘤黑医门』事件发酵至此，不管是举报者张煜医生对该事件的多次举报，还是被举报医生陆巍医生对该事件做出的回应，都已经不是国家卫健委对该事件调查结果中提到的“治疗原则基本上符合规范”，又或是上海市卫健委对该事件认定的陆巍医生“未按规定填写病历资料”、“提供医疗卫生服务过程中未按照规定履行告知义务”这样轻描淡写、未涉及核心问题的调查结果可以轻易定论的了。   往小了看，『肿瘤黑医门』事件关乎一个癌症家庭和两位医生的合法权益，而往大了看，『肿瘤黑医门』实质上涉及的是在中国上千万癌症相关人群所面临的的处境和切身利益。   我们也迫切期待，『肿瘤黑医门』的真相到底如何能得到有关部门的权威调查结论。究竟是举报人的“无中生有”，还是真的是被举报人的“恶贯满盈”，其背后真正的问题，是癌症治疗中经常出现的“一切向钱看，拿癌症患者作为生财工具”的行为。   希望真相得以证实，真正应该受到惩罚的人最终能受到应有的惩罚。  

最近几天，咚咚肿瘤科的问诊平台格外热闹。原因在于癌症又一次在大家的朋友圈中被“攻克”了。 相信最近不少读者都看到过这样的文章：《120万一针治愈癌症！患者癌细胞完全清零出院！》。文章一经传播，无数不明真相的媒体们纷纷开始激动起来：什么？癌症竟然治愈了，不行我的标题党得赶紧跟上，收割一波流量！种种耸人听闻的文章就这样开始刷屏了。什么“癌症彻底治愈”、“人类终于攻克癌症”，甚至一些没有下限的公众号开始鼓吹贫富差距问题，直接声称”穷人只能等死，用钱买命的时代到来”…… 种种没有下限的标题，看的我们是瞠目结舌。标题党们，你们可真的省省吧。 辟谣开始之前，我们先说结论 01 这类文章中的药物叫做CAR-T疗法，全称叫做“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。这是2012年左右就已经出现的一种癌症免疫治疗技术，近期刚刚在中国上市； 02 CAR-T疗法确实是种非常好的癌症药物，但距离攻克癌症是还有很长的路要走。它仅仅只对部分血液肿瘤患者（例如白血病、淋巴瘤等）具有不错的疗效，但同样谈不上治愈。此外，我们熟知的肺癌、肝癌、乳腺癌等实体肿瘤，CAR-T技术目前都没有取得突破性的进展； 03 网传CAR-T治疗120万一针，是由于它不是流水线生产的药物，而是需要针对患者的情况“定制”免疫细胞，一次治疗后可以维持较长时间。近期CAR-T治疗也纳入了国家医保谈判初审目录，有望在未来纳入医保，大幅减轻患者负担。 接下来，我们就给大家好好科普一下CAR-T治疗到底是什么治疗技术。首先，我们要从美国一个叫做Emily的女孩说起：   “9年抗癌成功！” 这位小姑娘应该是近些年来美国最有名的一位癌症康复者了。每年她都会举着抗癌成功的牌子，在社交媒体中发布自己的照片，就在前不久，她迎来了无癌生存9年的纪念日。Emily受到的关注与她曾战胜了可怕的病魔有关，更因为她应该是第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的患者，并且取得了极大的成功。 CAR-T疗法是一项完全不同于传统治疗的新型癌症治疗手段。2012年起，CAR-T细胞免疫治疗如同一匹黑马，闯进了人们的视野。这些年来，我们不断关注着CAR-T治疗的各类临床数据，也始终在进行着相关科普报道。 2017年8月，首个CAR-T免疫疗法在美国上市，如今又是四年过去，从2012至2021年我们等待了整整了9年时间，终于迎来CAR-T疗法在国内的上市： ● 6月22日，中国国家药监局（NMPA）官网显示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛）获批上市，这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品； ● 9月3日，药明巨诺CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液同样在国内获批上市，为国内的CAR-T治疗带来了更多选择。 CAR-T作为一款划时代的药物，究竟具有怎样的疗效，又是如何被标题党们谣传为“治愈”癌症的药物呢？   01 CAR-T战车，横扫部分血液肿瘤 CAR-T疗法，全称是Chimeric Antigen ReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良应用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。   CAR-T治疗，简单来说就是以下几步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫细胞（T细胞）； 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，这个普通的T细胞就摇身一变成为了一个“特种部队”，随身携带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动攻击的强力战士； 第三步 制造出这些“特种部队”以后，药厂们需要把它们进行体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞； 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 当然，对于复杂的CAR-T治疗来说，这只是非常简单的说法，具体操作过程中还有非常复杂的临床操作要进行。所有的这些步骤，都显示出它的一个显著特点：需要进行个性化定制。即使是同一靶点，因基因设计和工艺不同有可能造成质控检项和标准的不同，不能照搬。不能流水线式制作生产，就代表着CAR-T治疗天生就带着昂贵的标签属性。 CAR-T治疗诞生于美国的宾夕法尼亚大学医学院，由癌症免疫治疗的传奇人物Carl June带领团队创造了这项革命性的癌症治疗技术。Carl老爷子本来是做艾滋病临床研究的，但因为妻子被诊断出卵巢癌并于2001年去世，老爷子就把研究的重点转到了癌症。 Carl June教授 2010年，5岁的Emily被确诊为白血病，治疗并没有取得很好的效果，2012年小姑娘被医生宣布进入疾病末期，已经时日无多了。 不放弃的Emily家人们辗转来到了宾夕法尼亚大学医学院，找到了CAR-T技术的领导者Carl老爷子。有感于小姑娘的坚强，Carl同意了Emily参加CAR-T治疗的临床实验。如今，Emily摆脱了病魔的困扰，健康成长到了现在。 当然，CAR-T技术同样有着局限，Emily的例子并不是患者们面临的常态。就以首个上市的CAR-T疗法阿基仑赛注射液为例：它获批的适应症为二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。 简单来说，就是我们上文提到过的血液癌症（淋巴瘤）。这类癌症在CAR-T上市以前就有着不错的疗效，CAR-T的上市，只是帮助这类癌症患者有了更好的治疗方式。 而在疗效上，2020年12月公布的阿基仑赛注射液最新临床结果显示：在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中，中位随访时间为51.1个月，中位总生存期（OS）为25.8个月，4年OS率（生存率）为44%。 也就是说，并非所有使用CAR-T疗法的患者都能彻底实现癌症治愈的目标，以阿基仑赛为例，用药四年后，生存率为44%。当然，对于一款癌症药物来说这已经是一个非常惊艳的数据了，只是对比朋友圈中盛传的“完全治愈癌症”，CAR-T治疗还有非常远的路要走。 02 价格虽昂贵，但CAR-T治疗有望纳入国家医保，大幅减轻患者负担 在网上盛传的谣言中，另一项吸引人注意力的就是CAR-T治疗的昂贵价格：120万元/针。   120万元/袋的“天价抗癌药”，到底贵不贵，又到底值不值？事实上，关于CAR-T治疗昂贵的治疗费用问题，并不仅仅只有我们遇到，早在2017年全球首款CAR-T治疗在美上市后，关于CAR-T治疗昂贵的讨论就没有停止过。   美国食品药品监督局（FDA）目前共批准了诺华的Kymriah，吉利德凯特的Yescarta和Tecartus，百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma5款CAR-T疗法，这些产品定价在37.3万美元和47.5万美元之间（折合人民币为240.8万元至306.6万元之间）。 […]

复星凯特CAR-T细胞治疗产品——阿基仑塞以120万的天价和可能治愈癌症火爆，很多读者会问我能不能用于治疗胃肠癌或其它癌症。答案是：完全不行，120万一针治愈癌症完全是自媒体的错误解读，别以讹传讹。 阿基仑塞注射液远远没有你们想象的有效，治愈一例淋巴瘤患者是很好的事，但并不说明能治愈所有淋巴瘤，至于胃癌肠癌等实体瘤别说无法治愈，更是连是否有效都未能证实。注意，阿基仑塞是用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，而没有被批准用于任何实体瘤，同样，甚至也没有批准用于其它的淋巴瘤，它的适应症目前只有一种，仅此而已。  从网上可以查到，复星凯特的CD19靶点自体CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液是由复星凯特从美国KitePharma引进，获得在中国内地、香港特别行政区和澳门特别行政区的技术及商业化权利。该产品是根据美国KitePharma的抗人CD19 CAR-T细胞注射液（商品名Yescarta）经技术转移并拟于中国境内（不包括港澳台）进行本地化生产。 而YESCARTA的注册性研究显示，在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者1年随访结果显示：最佳总缓解率为82%，完全缓解率达到了54%；有37%的受试者持续完全缓解超过2年。2020年12月公布了4年随访结果：中位总生存期（OS）为25.8个月，4年OS率为44%。 也就是说，使用了CAR-T治疗，虽然有1/3的淋巴瘤患者肿瘤全部消失，但所有患者中位也只能活2年左右，仍然有56%的患者活不过4年。 这就是现状，阿基仑塞虽然天价，但作用范围很窄，即使对于大B细胞淋巴瘤成人患者，也不是全部能治愈。对于普通的实体瘤，连CD19的靶点都没有，不会有效。 目前在胃癌等多种肿瘤，寻找专有靶点研发的CAR-T疗法在不断的进行探索，但距离实际临床应用还有距离。在Clinical trial上查询，全球的关于CAR-T的临床研究有900多项，大部分是血液系统肿瘤，少部分是胃癌、肠癌、胰腺癌等实体瘤。 目前取得突破的基本都是淋巴瘤，尚没有实体瘤使用CAR-T获得批准。因为胃肠癌胰腺癌这类实体瘤和淋巴瘤有个很鲜明的不同，就是肿瘤的异质性要显著的多，肿瘤细胞之间存在明显的不同，不像淋巴瘤细胞均一性较强，也就很难找到同一靶点能够消灭所有肿瘤。 所以，如果不解决实体瘤异质性的问题，CAR-T很难起到很好疗效，或者只可能对实体肿瘤的很小一部分起到很好的疗效。不过据说最新的胃癌CAR-T的临床试验，使用后部分晚期胃癌患者取得了不错的疗效，希望有很好的突破，拭目以待。 后记：我其实对CAR-T很有兴趣，这是未来的方向之一，可不是被淘汰的NK生物治疗能相提并论的，这种疗法其实可以嵌合肿瘤不同的靶点发挥作用，其实就是改造T细胞使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，属于新型肿瘤免疫治疗方法，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，蕴含着无限可能。

随着对肿瘤研究的深入，肿瘤疗法也变得越来越多元化，CAR-T细胞免疫疗法为人类的抗肿瘤战役带来了新的曙光，成为近年来的研究热点。近年来，全球范围内掀起了CAR-T疗法研发的热潮，截至目前，美国已经批准了5款CAR-T疗法，而中国也终于在今年6月份也迎来了首款CAR-T疗法——阿基仑赛注射液。 7月30日，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基仑赛注射液（relma-cel）上市申请已完成生产现场核查，等待审批。如若获批，瑞基仑赛将成为国内第 2款获批上市的CAR-T产品，同时也是首个1类CAR-T产品。 作为最前沿的疗法，阿基仑赛难免成为市场焦点。不过，市场人士除了关注CAR-T的疗效外，还关注另一个问题——“价格”。 有消息显示，复星凯特的CAR-T治疗药物阿基仑赛注射液一袋卖到120万元，这一价格着实让众多患者从惊喜变成惊呆！ 顿时一石激起万重浪，但随后复星凯特方面表示产品定价方案尚未最终确定，需根据产品价值、疗效、成本等多项因素综合考量。 虽然不知120万这个数字是否准确，阿基仑赛注射液定价一定不会便宜，但这也是企业的无奈之举。值得庆幸的是，在7月31号，国家医保局传来好消息，官网发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》中有271个药品通过初步形式审核，其中就有我国首款“天价抗癌药”CAR-T疗法。 如果初步形式审查公示通过，则意味着CAR-T疗法可以进入2021年医保谈判的下一个环节，有望通过医保谈判实现降价。 CAR-T疗法“天价”如何破？未来十年有望降到“白菜价” CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 虽然目前国内的CAR-T疗法仅批准一个，但后续已经有类似产品在跟进。目前对于如何破解“天价”，分析师们畅所欲言。 对策A就是国内目前已经有商业保险开始覆盖CAR-T疗法，患者们可以从这方面考虑。 其次，要相信中国CDMO（合同研发生产）企业可以将CAR-T疗法的成本降到全球较低的水平。 最后，分析师提到，从生产成本来看，经测算，国产的CAR-T产品有机会降到18万左右，未来甚至可以降到10万以下。 通过国内CAR-T登记的注册临床试验很直观地能看出，中国成为自2017年9月以来注册CAR-T试验最多的国家。 一方面是CAR-T的价格有望降低，一方面是进入CAR-T赛道的企业越来越多，这是否意味着CAR-T将像当前的PD-1卡耐药一样成为残酷的“红海”赛道？ 分析师认为，预计3~5年后的CAR-T疗法可能面临类似当前PD-1的激烈竞争格局。除了血液肿瘤方面，CAR-T在实体瘤还有很大的市场。无论是血液肿瘤还是实体瘤，CAR-T疗法还有望冲击肿瘤治疗的前线。 我们期待这些“天价”但是“特效”的抗癌疗法能将价格降到国内癌友们能承受的范围。 其实近几年，国产CAR-T细胞疗法正飞速发展中，不断地突破桎梏，探求新的进展。那么，今天小编就给大家介绍下近期内有哪些令人惊艳的国产CAR-T疗法的最新临床研究。 复发/难治性多发性骨髓瘤 总缓解率98%！BCMA CAR-T疗法JNJ-4528疗效强劲！   6月1日，国内药企公布了BCMA导向CAR-T细胞疗法JNJ-4528（cilta-cel，LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂）的最新研究数据。结果表明，在先前接受过多种疗法（过度预治疗）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，cilta-cel显示出持续的疗效和持续缓解！ 研究结果显示，中位18个月的长期随访，客观缓解率（ORR）达到了98%，80%的患者达到严格的完全缓解（sCR），强调随着时间的推移缓解加深（sCR从2020年ASH年会上报告的67%增加到80%）。在18个月时，有66%的患者存活且疾病无进展。在2021年ASCO年会上将要公布的最新研究结果显示，中位随访18个月，总生存（OS）率为81%，缓解率在全部预先指定的亚组和不同治疗线数患者中具有可比性。 缓解率达94.7%！国产CAR-T疗法打破复发难治性癌种治疗瓶颈   近期国内创新药企在ASCO（美国临床肿瘤学会）年会及EHA（欧洲血液学协会）大会期间公布了旗下GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤最新临床研究进展。 临床数据显示，早期客观缓解率(ORR)高达94.7%(18/19)，所有应答均获得了极佳的部分缓解(VGPR)，乃至严格意义上的完全缓解(sCR)；从剂量维度来看，不同组别的数据也均呈现出快速、深入、持久的治疗效果。 惊喜的是，最高剂量组的数据尤为亮眼，全部9例患者均取得微小残留病灶阴性-严格意义上的完全缓解(MRD-sCR)，且在接受GC012F输注后6个月乃至更长时间都保持着深度应答。 肝癌 晚期肝癌也有救！中国人专属的CAR-T临床试验，再现曙光！   以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。 截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。 其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。 典型病例 这两例患者生存时间分别是20.5个月（图P13）和44.2个月（图P3），其中一例疾病稳定的患者至今生存期将近4年！ 疾病控制率达78%，国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚   今年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。 截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。 在数据截止时，受试者007的部分缓解时间6个月，其肿瘤体积在细胞治疗输注后1个月减少了80%以上。（截至2021年6月，该受试者已超过8个月的疾病控制，随访仍在进行中）。受试者012是1例弥漫型、巨块型晚期肝癌患者，曾接受过12次以上的TACE治疗、放疗及靶向治疗，不幸的是均无效，随后参与本研究。 在输注CAR-T细胞后的第28天，受试者MRI结果显示最大肿瘤直径从最初的133毫米减少至9毫米，缩小超过93%。目前，该受试者正在接受CAR-T细胞输注后第3个月的评估，MRI扫描显示此肿瘤几乎消失。此外，甲胎蛋白（AFP，原发性肝癌的特定肿瘤标志物）水平从基线值 >80,000/ng/ml 下降到第1个月的1148.9ng/ml，并在第3个月下降到746.7ng/ml输注（正常范围<40ng/ml），证明 Ori-CAR-001 在晚期肝癌患者中具有显著的初步疗效。  受试者012的MRI结果示意图 在已回输的11例患者中，Ori-CAR-001显示出了良好的安全性和耐受性。 […]

著名《新闻联播》主持人罗京、在《情深深雨濛濛》里扮演方瑜的演员李钰、以《滚蛋吧！肿瘤君》感动了众多网友的漫画家熊顿……这些年，不少名人都因为淋巴瘤离开了人世。 别名“最会伪装的疾病”，淋巴瘤成为夺命杀手 据统计，全世界每9分钟就有1个淋巴瘤新发病例。我国淋巴瘤发病率为0.02‰，每年新增病人约2.5万人，死亡人数近2万，淋巴瘤的威胁正在迅速显现。它已跻身我国恶性肿瘤前十名，在血液系统恶性肿瘤里排名第二。该病初起时症状很隐匿，被形容为“最会伪装的疾病”。 在洲际地区，非霍奇金淋巴瘤发生率远高于霍奇金氏病，大约为9：1，由于恶性程度更高、预后更差，所以一般谈到淋巴瘤就是指非霍奇金淋巴瘤。在我国，在恶性肿瘤发病率排名中，男性占第9位，女性占第10位。非霍奇金淋巴瘤可发生于各年龄阶段，高发年龄为45~60岁。 其中，罗京患的是弥漫大B细胞淋巴瘤（简称DLBCL）。这是一种比较常见的非霍奇金淋巴瘤，属于侵袭性淋巴瘤，恶性度高，本病病程进展迅速，如不予以积极治疗，中位生存期不足一年。近些年来，淋巴瘤的研究和治疗都有了很大的进展。 其中以细胞免疫疗法中的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法的表现尤为突出。它的出现代表了个性化癌症治疗的重大进步，特别是给血液系统恶性肿瘤患者带来重生的希望。 完全缓解！国内首个接受CAR-T疗法的晚期淋巴瘤患者顺利出院！ 虽然都是罹患弥漫大B细胞淋巴瘤，但是同病不同命，患有恶性淋巴瘤的陈先生就是一位幸运儿。 据江苏公共·新闻频道《新闻空间站》报道：8月31日，国内首例使用CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者达到完全缓解，顺利出院。 陈先生罹患的是弥漫大B细胞淋巴瘤，2010年10月份病发后，曾经接受过多次化疗，但都差强人意。弥漫大B细胞淋巴瘤是发病率最高的恶性淋巴瘤。采用免疫化疗后，60%左右的患者能够获得长期生存，但仍旧有40%的患者会复发。 今年6月份，陈先生抱着尝试的态度，接受了CAR-T细胞疗法后，身体各项指标趋于正常。 他欣喜地告诉记者，自己的身体状况比以前要好，出院后跟正常人无异。 “活的药物”CAR-T疗法，让她完全缓解，展望没有癌症的未来 作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先，该疗法需要从患者体内分离出T细胞，并在体外利用嵌合抗原受体（CAR）进行修饰，使其能够特异性识别癌细胞，最后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。 国内知名血液科主任介绍道：CAR-T能够非常特意地去识别淋巴瘤，肿瘤细胞上带有的抗原，接上之后就直接发动攻击，不需要第二信号再刺激，而产生一种抗肿瘤作用，直接把它杀灭，所以它的特点一个是精准，第二个是强大。适用的范围现在还是一般的免疫化学治疗无效的复发或者是难治的弥漫大B淋巴瘤。 CAR-T疗法FDA获批5款，国内CAR-T疗法迎头赶上！ 分享完上述关于CAR-T疗法治疗的新闻报道后，我们言归正传来聊下CAR-T疗法。目前，全球已有5款CAR-T细胞疗法在美国获FDA批准上市。 虽然我国CAR-T技术起步较晚，但国内市场规模大。根据 Clinicaltrials.gov 网站上的数据，中国成为2017年9月注册CAR-T试验最多的国家。截至2021年5月27日小编查询，全球总共有1301个CAR-T临床试验正在开展，中国注册的CAR-T试验的数量已达到478个！ 就在6月22日，我国CAR-T领域的空白终于被打破！ 中国国家药品监督管理局（NMPA）最新公示，复星凯特生物科技有限公司（以下简称 “复星凯特”）靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品阿基仑赛注射液（又称阿基仑赛，FKC876）正式获批上市。 这是中国首个获批上市的CAR-T疗法，全球第6款获批上市的CAR-T疗法。相信紧随其后，中国将迎来CAR-T细胞疗法井喷时代。  

2016年的魏则西事件，让肿瘤的免疫细胞治疗一度陷入停滞，把肿瘤免疫治疗的江山拱手让给了PD-1等免疫检查点，仅有CAR-T还能依靠血液肿瘤占据一席之地。 不过近两年，肿瘤的免疫细胞治疗又真正取得了突破，开始攻占实体瘤。他们所瞄准的正是PD-1治疗无效的那部分患者。 最近，美国H.Lee Moffitt癌症中心的Benjamin C. Creelan团队，就使用肿瘤相关淋巴细胞（TIL）疗法治疗了20名PD-1单抗治疗无效的非小细胞肺癌患者。13位可评估的患者中，11人的肿瘤负担减轻，3人确认治疗有效，2名患者完全缓解并持续了至少1.5年。这也是TIL疗法首次在肺癌这一大癌种中崭露头角。 近些年来，PD-1抑制剂彻底的改变了肿瘤的治疗方式。尤其是肺癌领域，缺少特定突变，没有靶向药可用的非小细胞肺癌，都会优先推荐使用PD-1抑制剂。 不过PD-1抑制剂的治疗效果虽然好，不少患者长期获益，但有效率却不高。即使是PD-L1表达＞50%的患者，也有60%治疗无效[2]。这些患者急需更好的治疗方法。 在PD-1治疗中，PD-1抗体进入患者体内去激活免疫系统，真正起到抗癌作用的还是患者体内靶向癌细胞的肿瘤特异性T细胞。其实很多肿瘤里，已经浸润了不少的肿瘤特异性T细胞，只是被肿瘤的免疫抑制微环境给抑制住了。除了用PD-1抗体去激活这些T细胞，我们也可以把它拿出体外，扩增培养，让它脱离免疫抑制微环境，恢复活性，这就是TIL疗法。 相比于CAR-T等其它细胞疗法，TIL所用的肿瘤相关淋巴细胞是一个多克隆的混合物，会有各种靶向不同肿瘤抗原的T细胞存在，TIL疗法更不容易因肿瘤抗原表达不足而耐药[3]。此前，TIL疗法就已经用于PD-1治疗无效的黑色素瘤[4]。 肿瘤中的多种淋巴细胞 此次在肺癌中进行的试验一共招募了20名非小细胞肺癌患者，中位年龄54岁，一半吸过烟，PD-L1表达为0%的有8人，表达＞50%的有6人，4位患者具有EGFR突变。 研究人员从每个患者体内切取了一块肿瘤样本，用于培养TIL细胞。在培养TIL细胞的同时，患者接受了至少4个周期的PD-1单抗治疗。最终，一位患者对PD-1单抗持续响应，继续使用PD-1单抗治疗，3位患者因其他原因退出试验，16位患者接受了TIL治疗。 TIL治疗中，每位患者要先接受一次化疗，清除体内的淋巴细胞，给TIL细胞腾位置，让它能更好地在体内定植繁衍，更好地杀伤肿瘤。之后再输注TIL细胞和活化TIL细胞的细胞因子IL-2。 在输注TIL细胞一个月后的第一次CT检查中，有11名患者的肿瘤出现消退，肿瘤病灶直径中位减少35.5%。13名可进行疗效评估的患者中，6人治疗有效： ● 2人完全缓解，并持续了至少1.5年； ● 2人部分缓解，但随后出现了新的脑转移病灶； ● 2人部分缓解，在局部消融逃逸病灶后，临床缓解持续至输注TIL后6~17个月。 此外，还有一位患者的肿瘤体积增大，但穿刺活检显示为纤维组织，没发现肿瘤细胞。这位患者之后也保持了1.5年没有出现与肿瘤相关的症状。 16位患者的治疗效果 安全性上，治疗中主要发生的不良反应是淋巴细胞减少、贫血、血小板减少等血液方面的不良反应，以及低白蛋白血症等，大多与化疗和IL-2输注相关。 有两名患者在治疗中死亡，研究人员分析他们的死亡与本身肿瘤造成的身体状况恶化，以及治疗中淋巴去除化疗和IL-2引起的生理应激有关。而淋巴去除化疗和IL-2输注，是目前TIL治疗中确保TIL细胞能植入并扩增所必需的，这也成为限制TIL疗法应用的一个主要原因。 在未来的研究中，或许需要研发更好的TIL治疗方法，以减少对淋巴清除和IL-2输注的需求，让更多的患者可以耐受TIL治疗。 参考文献： [1]. Creelan B C,Wang C, Teer J K, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment foranti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial[J]. NatureMedicine, 2021: 1-9. [2]. Man J, MillicanJ, […]

要点提示 新药：复星凯特CAR-T产品正式纳入突破性治疗品种 新药：国产第六款PD-1即将获批 前沿：首个胰腺导管腺癌一线治疗Ⅱ期临床研究开展 CLIN CANCER RES：奥美拉唑抑制脂肪酸合成酶可改善可手术TNBC患者新辅助化疗的疗效 01 新药：复星凯特CAR-T产品正式纳入突破性治疗品种 8月17日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，由复星凯特申报的阿基仑赛注射液被纳入突破性治疗药物程序，拟用于治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤。这是继今年6月阿基仑赛在中国获批上市之后，该产品近期迎来的又一重要进展。   CDE官网截图   此次该CAR-T产品在中国被纳入突破性治疗药物程序，拟用于治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤，且接受过二线或以上系统治疗的患者，包含滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者。FL和MZL均为惰性NHL，患者的恶性肿瘤生长缓慢，但随时间推移可变得更具侵袭性。其中，FL是最常见的惰性淋巴瘤，它约占全世界确诊的淋巴瘤的22%。MZL是第三常见的淋巴瘤，占所有B细胞NHL的8%-12%。 02 新药：国产第六款PD-1即将获批 近日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，誉衡药业/药明生物研发的抗PD-1全人创新抗体药赛帕利单抗（GLS-010）已进入“在审批”，将于近期获得NMPA批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。这是即将获批的第6款国产PD-1单抗。 NMPA官网截图   该产品是中国首个使用国际先进的转基因动物技术，自主研发并具有自主知识产权的创新全人PD-1单克隆抗体。 03 前沿：首个胰腺导管腺癌一线治疗Ⅱ期临床研究开展 近日，阿斯利康在美国临床网登记first-in-class抗LIF单抗AZD0171（MSC-1）联合抗PD-L1单抗度伐利尤单抗和化疗（吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗胰腺导管腺癌(PDAC)的II期临床试验。目前，全球尚无用于PDAC的免疫疗法获批。 白血病抑制因子（LIF）是一种多效细胞因子，参与多种生理和病理过程。LIF在多个肿瘤类型的肿瘤细胞中高表达，并已被证明与不良预后相关。LIF通过肿瘤微环境的免疫抑制促进肿瘤的生长和进展，同时还是癌症启动细胞（CICs）的关键调节因子。 04 CLIN CANCER RES：奥美拉唑抑制脂肪酸合成酶可改善可手术TNBC患者新辅助化疗的疗效 脂肪酸合成酶（FASN）会在70%可手术的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中过表达，并与不良预后有关。质子泵抑制剂可以选择性抑制FASN活性，诱导TNBC细胞凋亡。日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，对此进行了相关探讨。 研究发表截图    这项单臂II期研究招募了可手术的TNBC患者。患者在开始蒽环类-紫杉烷为基础的新辅助化疗前使用奥美拉唑（OMP）80 mg 口服（PO）一天两次（BID）治疗4-7天，并持续至手术。主要终点是基线FASN过度表达（FASN +）患者的病理学完全缓解（pCR）。次要终点包括所有手术患者的pCR、OMP单药治疗后FASN表达、酶活性、下游蛋白表达以及安全性。   该研究共纳入42例患者，中位年龄为51岁。研究发现29/34例（85%）可评价样本在蒽环类-紫杉烷为基础的新辅助化疗前出现FASN过表达。FASN +患者的pCR率为72.4%（95%CI：52.8-87.3），所有手术患者的pCR率为74.4%（95%CI：57.9-87.0）。OMP单药治疗后FASN表达下降，且OMP耐受良好，未出现≥3级不良反应。   这项研究表明，FASN会在早期TNBC患者中过表达，OMP可以安全有效地抑制FASN。在蒽环类-紫杉烷为基础的新辅助化疗的基础上使用OMP可获得良好的pCR率，仍需要在随机研究中进一步证实。   参考信息： [1]https://mp.weixin.qq.com/s/A77YDMwXWNTEINgkY0bxzA [2]https://mp.weixin.qq.com/s/UlkpR6FiOmchFWSwTzr25g [3]https://mp.weixin.qq.com/s/7w1DhUceLO_VvJk0rh_naA [4]https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/08/13/1078-0432.CCR-21-0493  

政策简报 国家卫健委：集中整治收取红包、回扣等行风问题 12日，国家卫健委、国家中医药局印发《全国医疗机构及其工作人员廉洁从业行动计划（2021-2024年）》的通知，行动计划起草背景针对目前人民群众反映最强烈的问题如“红包”、回扣等行风问题，征求采纳了纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风部际联席机制成员单位、地方卫生健康部门、医院管理机构和大型医疗机构的意见，进行了修改完善。（国家卫健委、国家中医药局） 国内首部《化妆品生产经营监督管理办法》2022年起正式实施 为贯彻落实《化妆品监督管理条例》立法精神和要求，进一步加强化妆品生产经营监督管理，保障消费者健康权益，规范和促进化妆品行业健康发展，2021年8月6日，NMPA官网发布《化妆品生产经营监督管理办法》，自2022年1月1日起施行。这是我国首部专门针对化妆品生产经营管理的部门规章，在化妆品发展史上具有里程碑意义。（NMPA） 步长制药两款注射剂将于年底退出黑龙江省医保目录 16日，步长制药发布公告称，其控股子公司吉林天成制药的药品复方脑肽节苷脂注射液及全资子公司通化谷红制药的药品谷红注射液将于2021年12月31日24时退出黑龙江省医保目录。复方脑肽节苷脂注射液2020年在黑龙江营收1.19亿元，谷红注射液2020年在黑龙江营收1.26亿元，分别占公司2020年度营业收入的0.75%、0.79%。（企业公告） 产经观察 A股新贵义翘神州上市 首日收涨68% 16日，义翘神州在创业板上市，发行价高达292.92元/股，是A股史上最高发行价新股。首日收涨68%，两机构席位买入1.32亿元，一机构卖出3001万元。（新浪医药新闻）   英科医疗：上半年净利同比预增191%-212% 16日，英科医疗发布公告称，预计上半年盈利56亿元-60亿元，同比增长191.47%-212.29%；报告期内公司安徽生产基地有新增丁腈手套生产线投产，使得公司报告期内手套产能同比大幅增长。（企业公告） 九洲药业半年报：上半年净利2.75亿元 同比增长112% 16日，九洲药业披露2021年半年度报告。报告期内，公司实现营业收入18.68亿元，同比增长85.34%；归属于上市公司股东的净利润2.75亿元，同比增长112.32%。（企业公告） 长春高新：预计短期内生长激素产品不会进入国家集采 16日，长春高新董秘张德申表示，就现有情况来看，公司预计短期内生长激素产品不会进入国家集采，目前只有个别省份拟进行集采事项，相对来说影响较小。（证券时报）   药闻医讯 百济神州「达妥昔单抗β」获批上市 16日，NMPA官网显示，百济神州达妥昔单抗β获批上市，用于神经母细胞瘤。达妥昔单抗β是一款单克隆抗体，可与神经母细胞瘤细胞上过度表达的一个GD2的特定靶点结合。（NMPA） 安进PDE-4抑制剂在华获批 16日，安进阿普米斯特片在华新药上市申请已获得NMPA批准，用于治疗银屑病。阿普米斯特是一款小分子PDE-4抑制剂，可通过升高细胞内环磷酸腺苷水平，抑制炎性介质的生成，并增加抗炎细胞因子。（医药魔方）   诺华VEGF受体抑制剂「雷珠单抗」新适应症获批 16日，NMPA官网显示，诺华雷珠单抗新适应症上市申请获批，据推测用于治疗早产儿视网膜病变和糖尿病视网膜病变。（NMPA） 南京正大天晴「仑伐替尼」获批上市 16日，NMPA官网显示，南京正大天晴的仑伐替尼获批上市，成为该品种国产第3家仿制药。仑伐替尼是血管内皮生长因子受体1～3、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体α、RET及KIT抑制剂，是中国第二个上市的肝癌一线靶向治疗药物。（NMPA） 信达PD-1一线胃癌适应症3期临床达到主要终点 16日，信达生物宣布，与礼来联合开发的创新药物PD-1抑制剂达伯舒®联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌的随机、双盲、多中心III期临床研究期中分析达到主要研究终点。（生物探索） 诺诚健华新型TYK2抑制剂ICP-332完成首例受试者给药 16日，诺诚健华宣布，公司自主研发的新型酪氨酸激酶2抑制剂ICP-332在中国完成首例受试者给药。ICP-332是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药，属于新型口服TYK2抑制剂。（美通社） 捷思英达ERK激酶抑制剂获批临床 16日，捷思英达宣布收到NMPA核准签发的《临床试验通知书》，其细胞外调节激酶抑制剂JSI-1187胶囊获准开展用于治疗MAPK信号通路突变晚期实体瘤患者的临床试验。JSI-1187主要用于针对MAPK激酶通路突变恶性实体瘤的精准治疗。（医药魔方） 恒瑞医药HRS2300片获批临床 16日，恒瑞医药发布公告称，公司于近日收到NMPA核准签发关于HRS2300片的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。HRS2300能够抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用，拟用于肿瘤相关适应症的治疗。目前全球尚未有同类药物获批，亦无相关销售数据。（企业公告） 恒瑞医药SHR-A1921申报临床 16日，CDE官网显示，恒瑞申报了一款新的ADC产品SHR-A1921，其适应症为HER2+晚期/转移性乳腺癌。（CDE） 应世生物IN10018治疗铂耐药卵巢癌获得FDA快速通道认定 16日，应世生物宣布，公司旗下黏着斑激酶抑制剂IN10018治疗铂耐药卵巢癌获得FDA快速通道认定。应世生物的临床前及Ib/II期研究临床数据表明，IN10018联合化疗在铂耐药卵巢癌患者中具有显著协同抗肿瘤效果。（美通社） 硕世生物3项产品获得沙特阿拉伯食品药品管理局认证 16日，硕世生物发布公告称，公司新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒、核酸快速提取试剂、核酸提取仪3项产品于近日获得沙特阿拉伯食品药品管理局的认证。（企业公告） 药明巨诺CAR-T细胞疗法上市或推迟 16日，药明巨诺发布公告，称其靶向CD19自体嵌合抗原受体T细胞疗法瑞基仑赛注射液作为复发或难治B细胞淋巴瘤三线疗法的新药上市申请仍在审评审批中。瑞基仑赛是美国细胞疗法公司Juno开发的一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。NMPA官网显示，瑞基仑赛在8月1日就进入行政审批阶段。根据《药品注册管理办法》第一百条，行政审批决定应当在20日内作出。如今已过去半个多月，瑞基仑赛注射液上市或许会推迟。（企业公告） 阿斯利康开展首个胰腺导管腺癌一线治疗II期研究 近日，阿斯利康在美国临床网登记first-in-class抗LIF单抗AZD0171联合抗PD-L1单抗度伐利尤单抗和化疗一线治疗胰腺导管腺癌的II期临床试验。目前，全球尚无用于PDAC的免疫疗法获批。（医药魔方） 极目生物脉络膜上腔注射疗法获东盟十国及印度独家权益 15日，极目生物宣布与Clearside Biomedical, Inc.达成授权许可补充协议，就其核心产品ARVN001的独家开发和商业化权益覆盖地区，由大中华区及韩国扩大至包含东盟十国及印度。ARVN001是一款糖皮质激素曲安奈德专利混悬液，通过专利脉络膜上腔微注射器进行脉络膜上腔给药，目前葡萄膜炎性黄斑水肿适应症在研。（贝壳社） 口服抗病毒疗法最新结果发布 对所有新冠变种有效并有预防潜力 日前，Atea […]

8月6日，博生吉自主研发的自体CD7 CAR-T细胞注射液（PA3-17注射液）的临床试验申请获默示许可，适应症为成人复发/难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤（r/r T-ALL）。 T-ALL是一种侵袭性的血液系统恶性肿瘤，占成人ALL病例的20%。目前，对于T-ALL的治疗，同种异体干细胞移植（SCT）仅推荐用于首次复发但可能再次诱导达到完全缓解状态的患者，r/r T-ALL预后较差，缺少有效的治疗方案。尽管FDA批准了奈拉滨用于治疗至少两种方案无效或复发的T-ALL，但奈拉滨尚未在我国上市，且CR率不足30%。CD7作为T细胞表面的特异性靶点，CD7 CAR-T有望为r/r T-ALL患者提供新的治疗路径。 01 CD7和CD7 CAR-T CD7是T细胞表面的高特异性靶点，与大多数T细胞血液肿瘤的发生和发展息息相关，包括幼稚T细胞肿瘤（T-ALL/LBL/NKT细胞白血病）和成熟T细胞肿瘤（外周T细胞淋巴瘤、NKT细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤）。 作为跨膜蛋白，CD7和抗体或者抗体衍生物结合后会迅速内化，这使得针对CD7分子的抗体非常适合作用药物运输工具。目前，针对CD7的开发主要集中于CAR-T疗法，但是，与靶向B细胞表面膜受体的CAR-T细胞疗法不同，靶向CD7的CAR-T疗法存在“自相残杀”的风险。 自相残杀的风险：与表达CD7的T细胞相同，CAR-T细胞也是一种T细胞，在细胞膜表面同样表达CD7，这一特征导致免疫细胞和肿瘤细胞拥有相同的靶点。因此，CD7 CAR-T不仅会杀灭CD7高表达的肿瘤细胞，亦会“误杀”同样表达CD7的CAR-T伙伴，最终导致CAR-T细胞被快速清除。值得注意的是，这个问题并不会发生在CAR-T回输入患者体内阶段，在CD7 CAR-T体外培养阶段，便已出现“自相残杀”的问题，最终导致CAR-T细胞的数量大幅降低。 图：“自相残杀”示意图 针对这一问题，普遍的做法是通过基因编辑敲除CAR-T细胞表面的CD7和TCR，即制备不表达CD7的CAR-T细胞。如此，由于CAR-T细胞不表达CD7，因此不会发生“内讧”，进而齐心协力清除肿瘤细胞。 但是，敲除CD7后的CD7 CAR-T并非“无懈可击”，继发性免疫缺陷仍可能是潜在的问题。众所周知，CAR-T细胞凭借超强的清除作用，在肿瘤治疗中疗效十分显著。过去，CAR-T细胞疗法更多用于B细胞表面的靶点，如CD19、BCMA等，尽管接受CAR-T细胞治疗的患者常出现B细胞缺陷，但可通过持续输注丙球蛋白补充B细胞。但以T细胞为靶细胞的CAR-T疗法，大量清除T细胞后可能使患者出现严重的免疫缺陷，因此有科学家担心可能使患者出现类似艾滋病的问题，即由于免疫缺陷导致的感染。 对于这一问题，CD7阴性的T细胞或许可缓解免疫缺陷的问题。有研究表明，CD7阴性的T细胞同样具有一定的免疫功能，在一定程度上弥补CD7阳性T细胞缺失造成的免疫缺陷。但是，考虑到CD7阴性T细胞数量较少，仅占T细胞总数的10%左右，究竟能发挥多大的免疫作用仍需要进一步研究。 02 CD7 CAR-T细胞临床进展 目前布局CD7 CAR-T的企业并不多，国内主要为亘喜生物和博生吉。 （1）亘喜生物的GC027是基于TruUCAR平台的一款靶向CD7的异体CAR-T候选产品，由无需人类白细胞抗原（HLA）匹配的健康供者T细胞制备，适应症包括CD7阳性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）等，目前处于临床Ⅰ期。与培养周期较长、无法量产的自体CAR-T细胞相比，异体CAR-T细胞能够在患者需要治疗时马上使用，避免患者错过最佳治疗时机。 TruUCAR是亘喜生物的通用型CAR-T平台。通过敲除TCR，TruUCAR可诱导患者产生长期免疫抑制，促使通用型CAR-T细胞在体内扩增并杀死肿瘤细胞，无需使用CD52单抗联合化疗清除人体淋巴细胞以规避移植物抗宿主病（GvHD）。  TruUCAR平台 数据来源：亘喜生物 针对CD7 CAR-T可能引发的“自相残杀”问题，亘喜生物通过纳米技术及内质网技术，将CD7引入CAR-T细胞内，使细胞表面不表达CD7，避免了CAR-T细胞间的相互干扰。针对异体GvHD问题，通过运用CRISPR/Cas9技术干扰TRAC位点，清除细胞表面的TCR，规避GvHD风险。 在2021年AACR上，亘喜生物公布了GC027的Ⅰ期临床数据。截至2021年2月4日，试验纳入6名T-ALL受试者，ORR达100%，MRD-CR达83%（5/6）。在接受治疗6个月后，5名患者中的3名仍然保持MRD-CR状态（60%）。安全性方面，所有患者均出现不同程度的细胞因子释放综合症，但未观察到神经毒性事件（ICANS）或移植物抗宿主病（GvHD）的发生。 总的来说，GC027治疗T-ALL表现出良好的疗效，且安全性可以控制，未发生GvHD和ICANS是药物亮点，但仍需更长期的追踪以观察药物的长期疗效和安全性。 （2）博生吉深耕于CD7靶点，自2012年便开始研制CD7单域抗体，先后开展了CD7免疫毒素和CD7-CAR-NK的研发，并最终研制成功国际上首个First-in-class潜力的自体CD7 CAR-T细胞。目前，公司的研发管线涵盖自体和异体CD7 CAR-T细胞产品，均已申报临床。 PA3-17是公司自主研发的基于纳米抗体的自体CD7 CAR-T产品，5月17日临床试验申请获NMPA受理，8月6日获NMPA默示许可。与通用型CAR-T细胞疗法相比，PA3-17无需通过基因编辑敲除TCR，避免了基因编辑的相关风险。此外，PA3-17在体内呈现优越的扩增和持续性，因此疗效和安全性有望提升。 在2020年EHA会议上，张明智教授公布了PA3-17的临床前研究结果和Ⅰ期早期临床试验结果。试验纳入3名T-ALL患者，结果显示ORR达100%，其中CR达66.6%（2/3），PR达33.3%（1/3）,三名患者均未出现神经毒性，CRS分别为1名2级，2名1级。总的来说，PA3-17临床疗效显著，且安全性较好。 除了自体CD7 CAR-T细胞注射液外，公司亦布局了异体CD7 CAR-T细胞疗法。5月27日，公司的异体CD7 CAR-T细胞注射液的临床申请获NMPA受理，有望于近期获默示许可。公司的异体CD7 CAR-T细胞采用高度优化的全自动制备工艺，成本显著降低。 03 小结 目前，r/r T-ALL患者的选择较少，预后较差。CD7 CAR-T凭借优异的疗效和安全性数据，有望为r/r T-ALL患者提供更佳的治疗选择。当然，并非所有淋巴瘤患者均适用CD7 CAR-T疗法，患者首先须通过骨髓流式报告或病例免疫组化报告确定CD7的表达，通常70%以上的表达才建议使用。 此外，无论亘喜生物或博生吉的CD7 CAR-T疗法，目前均处于Ⅰ期临床，受试者较少，未来尚需更多的数据以支撑其疗效和安全性。衷心希望CD7 CAR-T疗法顺利进展，早日开花结果。  

政策简报 国内首部非现场检查指南拟发布 近日，湖北省药监局官网发布《湖北省药品经营活动非现场检查指南（试行）》，公示期截至2021年8月11日，被业界人士称为“国内首部远程检查指南”。（湖北省药监局） 我国首个《拉曼光谱仪通用规范》12月实施 近日，国家市场监督管理总局、国家标准化管理委员会批准发布386项推荐性国家标准和3项国家标准修改单。其中，《拉曼光谱仪通用规范》将于2021年12月1日实施。（国家市场监督管理总局、国家标准化管理委员会） 产经观察 德琪医药与德睿智药共同推进难成药靶点小分子药物研发 9日，德琪医药与德睿智药宣布，两家公司达成合作，共同推进小分子抗肿瘤首创新药first-in-class的研发。（医药魔方） 和黄医药获得EZH2抑制剂大中华区权益 9日，和黄医药与Epizyme宣布开展合作，在大中华区包括中国大陆、香港、澳门和台湾进行TAZVERIK的研究、开发、生产以及商业化。TAZVERIK是由Epizyme开发的EZH2甲基转移酶抑制剂，已获美国FDA批准用于治疗某些上皮样肉瘤患者和某些滤泡性淋巴瘤的患者。（美通社） Ocular终止与再生元合作开发aflibercept缓释制剂 日前，Ocular Therapeutix与再生元宣布终止合作，暂停开发用于治疗湿性老年黄斑变性和其他严重的视网膜疾病的aflibercept缓释制剂，终止的决定于2021年8月5日开始生效。（新浪医药新闻） 英矽智能与祐森健恒达成合作 利用AI加速小分子创新药物研发 近日，英矽智能与祐森健恒宣布达成合作。根据协议，双方将聚焦癌症、自身免疫类疾病等领域未被满足的临床需求，结合英矽智能端到端人工智能药物发现平台的优势与祐森健恒小分子创新药物研发的经验，探索全新靶点的发现和成药性研究，针对难成药靶点开展化合物筛选、设计与合成，加速推进小分子创新药物的研发。（医药观澜） 梅奥心磁完成Pre-A轮融资 开展心脏电生理手术导航机器人临床实验 近日，心脏介入手术机器人公司梅奥心磁完成了Pre-A轮融资。融资所得将用于自建GMP洁净厂房体系及推进“提香”心脏电生理手术导航机器人的临床实验。（动脉网） PepGen融资1.125亿美元 助力多种肌营养不良治疗 近日，PepGen宣布完成1.125亿美元的融资。本轮融资获得的资金将用于推进PepGen主打项目：计划在2022年进入1期临床试验的潜在“best-in-class”疗法EDO51，用于治疗杜氏肌营养不良；计划在2023年初进入临床试验的EDODM1，用于1型治疗强直性肌营养不良，以及其它寡核苷酸候选疗法管线。（药明康德） EQRx即将登陆纳斯达克 近日，EQRx与CM Life Sciences III,Inc.共同宣布，双方已就业务合并最终协议达成一致，在今年四季度业务合并后，CM Life Sciences III将更名为“EQRx, Inc.”，在纳斯达克全球市场上市。（新浪医药新闻）   嘉葆药银完成Pre-A轮融资 8日，嘉葆药银宣布，公司完成亿元Pre-A轮融资，融资资金将用于推进管线药物的临床开发，完善研发团队及在全球拓展管线。（医药观澜） 科大讯飞拟分拆讯飞医疗IPO上市 近日，科大讯飞发布公告称，拟筹划控股子公司讯飞医疗分拆上市。本次分拆上市完成后，科大讯飞仍将维持对讯飞医疗的控股权。（医谷） 药闻医讯   人福医药：盐酸文拉法辛缓释胶囊获得美国FDA批准文号 9日，人福医药发布公告称，公司控股子公司宜昌人福收到FDA关于盐酸文拉法辛缓释胶囊的批准文号。（企业公告） 正海生物：高膨止血海绵申报医疗器械注册获受理 9日，正海生物发布公告称，公司于近日收到山东省药监局下发的医疗器械注册申请受理通知信息。产品名称：高膨止血海绵；临床用途：适用于鼻腔、中耳与外耳术后的暂时压迫止血和支撑；产品类别：第二类医疗器械。（企业公告） 达安基因：取得两个医疗器械注册证 9日，达安基因发布公告称，目前已取得NMPA颁发的医疗器械注册证两个，分别为沙眼衣原体核酸检测试剂盒和诺如病毒核酸检测试剂盒。（企业公告） 华为拿注册证入局医疗器械市场 日前，广东省药监局正式公布了《广东省医疗器械注册人制度试点批准产品名单》，华为拿到了医疗器械注册证，产品名称为：腕部单导心电采集器。（广东省药监局） 泰格医药维托拉生注射液上市申请拟纳入优先审评 9日，CDE官网显示，泰格医药维托拉生注射液的上市申请拟纳入优先审评，拟定适应症为：肌营养蛋白的基因缺失经验明可通过53号外显子跳跃治疗的杜氏肌营养不良。（CDE） 全球首个CD7 CAR-T疗法获批临床 日前，CDE官网显示，博生吉CD7 CAR-T细胞注射液的一项临床试验申请已获得临床试验默示许可，适应症为成人复发/难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤患者。（医谷） 国内首款B型血友病基因疗法获批临床 近日，CDE官网显示，信致医药自主研发的BBM-H901注射液获得药物临床试验批准，将正式启动注册临床试验，用于预防血友病B成年男性患者出血。这是国内首个获批进入注册临床试验的血友病AAV基因治疗药物，也是国内首个全身给药的罕见病基因疗法。（医谷） 复星凯特阿基仑赛注射液拟纳入突破性治疗品种 9日，CDE官网显示，复星凯特阿基仑赛注射液拟纳入突破性治疗品种名单，该药拟定适应症为：治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤，包含滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。（CDE） […]

  这位漂亮的女孩叫做Emily Whitehead。今年5月，她迎来了无癌生存9年的纪念日。和过去八年一样，她在社交平台上晒出了照片，站在阳光下，举着牌子，宣告自己又平安走过了一个年头。看到这样的照片，总不禁让人有些鼻酸。   Emily可能是近些年来最有名的一位癌症康复者了，连美国前总统奥巴马都专门接见过她。这一切与她曾战胜了可怕的病魔有关，更因为她应该是第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的患者，并且如大家所见，她的治疗取得了巨大的成功。   CAR-T疗法是一项完全不同于传统治疗的新型癌症治疗手段。2012年起，CAR-T细胞免疫治疗如同一匹黑马，闯进了人们的视野。这些年来，我们不断关注着CAR-T治疗的各类临床数据，也始终在进行着相关科普报道。   2017年8月，首个CAR-T免疫疗法在美国上市，如今又是四年过去，从2012至2021年我们等待了整整了9年时间，终于迎来了这个历史性的时刻—— 6月22日，中国国家药监局（NMPA）最新公示显示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）已正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。 这条消息立刻就在癌症治疗圈子中刷屏了。毕竟CAR-T治疗的上市，可以说完全补足了中国抗癌领域中的最后一块拼图，让我们的癌症治疗水平来到了世界前列。就在复星凯特的CAR-T细胞治疗产品上市让我们惊喜的当口，另一条关于它的传闻开始迅速流传，甚至火上了微博热搜： 网传复星凯特的CAR-T治疗药物阿基仑赛注射液的一张药品销售订单显示，该产品的零售价为120万元/袋（约68ml）。 对此，复星凯特公司回应称，CAR-T细胞治疗产品定价将根据价值、疗效、成本等各项因素综合考量制定，目前定价方案尚未最终确定，正在进行多方沟通中。 尽管复星凯特已经暂时否认了120万/袋这样的“天价抗癌药”的传闻，但关于CAR-T的治疗费用问题依然深深的刺激到了人们的神经。这可能是国内迄今为止上市的单次治疗费用最贵的抗癌药品。 网传价格120万元/袋的“天价抗癌药”，到底贵不贵，又到底值不值？事实上，关于CAR-T治疗昂贵的治疗费用问题，并不仅仅只有我们遇到，早在2017年全球首款CAR-T治疗在美上市后，关于CAR-T治疗昂贵的讨论就没有停止过。 美国食品药品监督局（FDA）目前共批准了诺华的Kymriah，吉利德凯特的Yescarta和Tecartus，百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma5款CART-T疗法，这些产品定价在37.3万美元和47.5万美元之间（折合人民币为240.8万元至306.6万元之间）。   为何CAR-T治疗都是如此高价？这就要从它的治疗原理——个性化定制说起了：   CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。   CAR-T治疗，简单来说就是以下几步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞； 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，这个普通的T细胞就摇身一变成为了一个“特种部队”，随身携带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动攻击的强力战士； 第三步 制造出这些“特种部队”以后，药厂们需要把它们进行体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞； 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 当然，对于复杂的CAR-T治疗来说，这只是非常简单的说法，具体操作过程中还有非常复杂的临床操作要进行。所有的这些步骤，都显示出它的一个显著特点：需要进行个性化定制。即使是同一靶点，因基因设计和工艺不同有可能造成质控检项和标准的不同，不能照搬。不能流水线式制作生产，就代表着CAR-T治疗天生就带着昂贵的标签属性。   那这样昂贵的抗癌治疗药物，疗效究竟如何呢？   本次复星凯特的CAR-T疗法上市申请的适应症为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。   在疗效上，此前YESCARTA的注册性研究显示，在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者1年随访结果显示：最佳总缓解率为82%，完全缓解率达到了54%；2年随访结果：中位随访27.1个月，仍有39%的受试者持续缓解，其中37%的受试者持续完全缓解。   2019年12月公布了3年随访结果：中位随访时间39.1月，总生存率为47%，中位生存时间达到25.8月。   2020年12月公布了4年随访结果：中位随访时间51.1个月，中位总生存期（OS）为25.8个月，4年OS率为44%。   虽然它的治疗目标是非实体瘤人群，但针对淋巴瘤患者们而言，如此优异的疗效也对得起它高昂的价格了。就像文章开头的小姑娘Emily一样，CAR-T治疗完全具备帮助癌症患者实现临床治愈，长期生存的潜力。   而在文章的最后，我们还是要绕回CAR-T治疗可能面临的“神药天价”问题。   事实上，对于这个问题我们的患者有着“丰富”的经验：   历史总是惊人的相似，在PD-1抑制剂海外上市之初，中国患者使用PD-1抑制剂的价格是每月8万元。   在短短几年的时间里，随着PD-1抑制剂新药的不断上市，以及国家政策的不断支持，药物价格负担下降了近40倍，PD-1的经济负担由每月8万降至每月2000。这充分体现了国家对患者们的关心与支持。（详情参考：每月八万到每月两千: 从抗癌神药PD-1近40倍的价格降幅, […]

文章来源：基因药物汇   近两天，重磅KRAS抑制剂Sotorasib（也就是大家熟知的AMG510）获得FDA批准的消息刷爆了朋友圈。所有人都在为同一个好消息奔走相告——KRAS这个曾经“不可成药”的靶点，终于迎来首款获批靶向药了！ 此次Sotorasib获批的适应症是接受过至少1线其它方案（包括化疗及免疫治疗等）治疗的KRAS G12C突变阳性晚期非小细胞肺癌患者。这一适应症有效覆盖了KRAS突变中最常见的亚型。虽暂时未达一线，但却能够使占到了更大比例的经治患者获益。 趁着这股热潮，小汇今天就带大家一起梳理一下，KRAS突变和AMG510都有哪些特点？以及除了AMG510，还有哪些药物是KRAS突变患者可以期待的？   KRAS突变：曾经“不可成药”的“难题” RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。 从研究者的角度来说，靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点；从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。   01 耐药 以靶向治疗为例，帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验（NCT00364013）中，研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗（FOLFOX4）治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。 结果显示，在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。   02 新药 以KRAS为靶点的新药的研发也遇到了不小的困难，自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。 直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。 至2019年，我们这篇文章的主角Sotorasib（AMG510）同样在Nature震撼登场，公开了首项研究数据，10例受试患者中5例患者达到临床缓解，向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史。 KRAS抑制剂的研究，终于走上了正轨。   KRAS抑制剂：解开“难题”的关键 包括大名鼎鼎的Sotorasib在内，多款依据2013年论文中思路研发的KRAS抑制剂“迎难而上”，相继投入临床试验，取得了令人瞩目的疗效。   01 Sotorasib：疾病控制率80.6%！ Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK 100试验结果。根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。 这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。 对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。 此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。 02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力，有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。 根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。 根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。   03 ARS-3248：新药潜力值得重视 2019年5月，ARS-3248这款来自Araxes Pharma公司子公司Wellspring Biosciences的新药，正式获得FDA批准开始进行临床试验。这同样是一款以KRAS G12C为靶点的新药，作用机理与Sotorasib及Adagrasib等相似，因此也具有非常值得期待的潜力。 目前这款药物的Ⅰ期临床试验正在进行中。   04 D-1553：国研药物，或将迎来井喷时代 随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。 […]

文章来源：国际细胞临床与研究   国家卫健委6月29日通报，全国新冠疫苗接种超12亿剂次，疫苗接种继续加速。全球新冠疫情形势仍然复杂严峻，助“一臂之力”，筑“免疫长城”。 疫苗无疑是人类与疾病斗争最具里程碑意义的发明之一，同样的在癌症的治疗过程中，疫苗也发挥了举足轻重的作用！今天我们要给大家介绍的是树突细胞疫苗！在了解树突状细胞疫苗之前，我们先来了解下什么是树突细胞。 树突细胞 树突细胞是一群异质性的免疫细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞。树突细胞是人体免疫应答的中心环节，因此被广泛用于癌症治疗，尤其是癌症疫苗的研究。   虽然人体的免疫系统中本来就有这种树突细胞，但数量和活力都不够围歼癌变细胞的程度。要将它们从病人体内分离出来用于生产疫苗，需要使用十分复杂的方法，花费高昂成本。研究人员指出，由于树突细胞引发的免疫应答可针对所有类型癌症，且副作用小，一旦研发成功，距离癌症被歼灭的那天就不远了。 树突细胞疫苗的由来 1973年，加拿大科学家拉尔夫斯坦曼在小鼠脾脏中发现了一种特殊的细胞，因其细胞膜伸出许多类似于神经细胞的树突故而得名-树突细胞(Dendritic Cells,DC)。 随后，他一直在研究这种细胞在人体抵抗病原体中发挥的重要性，以及它如何被用来治疗疾病。 34年后，他不幸被诊断为最为难治，预后极差的胰腺癌。于是他基于树突状细胞设计了一系列癌症治疗方案。包括三种树突细胞疫苗，最终研发出一种疫苗，在体外用自己肿瘤的RNA转染自己的树突状细胞，产生的树突状细胞在其表面表达肿瘤抗原，然后用激活的树突状细胞启动免疫应答。当这些树突状细胞注射回体内时，已经可以识别并攻击肿瘤细胞了。像他这样的胰腺癌患者存活时间一般是几周到几个月。但是，斯坦曼博士幸存了四年半的时间！最终，拉尔夫坚信他的树突状细胞疫苗延长了自己的生命。 2011年，诺贝尔医学奖授予在树突细胞疫苗领域做出杰出贡献的Steinman教授，但遗憾的是，他在颁奖礼前四天离世，但此后，开启了医学界对树突细胞疫苗研发的热潮。 树突细胞疫苗疗法的流程 树突细胞疫苗疗法的治疗过程大致分三大步： 1. 依次按患者的免疫组织化学诊断或者新近的DNA检测结果，分析HLA(人类白细胞抗原)，以及身体状态判断治疗的可行性。然后进行血液检查，采集制备疫苗所需的外周血液。此过程约需要1~2次门诊。约1%的患者HLA类型无法找到相应的抗原。 2. 根据患者个体癌细胞的特征，制备个性化树突细胞疫苗制剂。约需2~3周可制备1次使用的疫苗。一个疗程需要重复5~6次。 将培养好的树突细胞回注到患者内体。采用皮内注射方式，注射在腹股沟或者腋下，淋巴结分布密集的位置。 目前，多数DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。   树突疫苗在各大癌症中的研究盘点 树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段。 黑色素瘤——TLPLDC疫苗 在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。   在遵循临床研究方案（PT）人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高（62.9% vs 34.8%），表明疾病复发的相对风险降低了近50%。 在意向性治疗（ITT）人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善（38.5% vs 27%），但在该分析中，24个月总生存率（OS）的改善趋势更强（86.4% vs 75.1%）。 AV-GBM-1疫苗——胶质母细胞瘤 2020年4月8日，新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。 接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。 肾癌——ilixadencel疫苗 ilixadencel（伊利沙定）是一款同种异体树突状细胞（DC）疫苗。研究显示，ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼（索坦，通用名：sunitinib）一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌（mRCC）患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久！ 卵巢癌—DCVAC/OvCA疫苗 在2019年第50届妇科肿瘤学会（SGO）年会上，一项二期临床试验SOV02最终结果公布：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期（OS）延长一年多。而且DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62％。总生存期（OS）显着增加13.4个月。中位数无进展生存率（mPFS）增加了1.8个月。即将开展全球III期研究。 肺癌—CCL21-树突疫苗 25％的患者病情稳定（肿瘤的大小不增加或减少）。在54％的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显著增加。副作用是可控的，主要限于流感样症状，恶心和疲劳。 脑瘤—DCVax-L疫苗 生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先导疗法DCVax®-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤（GBM）的III期临床研究的中期试验数据。 入组临床超过3年的患者中，67例(30％)存活超过30个月，44例(24.2％)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5~88.2个月。 淋巴瘤-树突疫苗 一项新的小型新研究表明，一种直接注射到单个肿瘤中的新型癌症“疫苗”可以激活免疫系统攻击全身的癌细胞。 在抗癌疫苗的治疗下，11名患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年！ 乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗 […]

文章来源：114肿瘤资讯   随着医学的发展，免疫疗法逐渐成为最有可能攻克癌症的方法。   目前CAR-T疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著疗效，同时在实体瘤的治疗中也颇具潜力，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。   治疗3周，大脑里5个肿瘤消失了 当Richard Grady被诊断为脑癌时，他就已经是复发性胶质母细胞瘤了。而且在他的脑袋里发现了5个肿瘤，脊椎处也有1个，医生告诉他，他只剩下不到两个月的时间了。   这让Richard Grady陷入了绝望，但不能放弃治疗，于是他决心参加关于CAR-T细胞治疗恶性肿瘤的临床试验，尽管不知道未来会怎样，但如果不尝试，等待他的只有死亡。   经过6次的细胞回输治疗，结果让医生们都大为惊讶，因为在输入细胞的地方，肿瘤没有生长。   3周后，Richard Grady拿到了他的脑部扫描结果，他脑部的5个肿瘤全部消除了！这真是个奇迹，就连医生都很惊喜，他所有的肿瘤都在消退。   无癌生存超9年 2019年8月，著名的癌症免疫学家Bruce Levine教授在twitter上更新了一条激动人心的消息：迄今为止，全球首个接受CAR-T治疗的成年白血病患者Bill Ludwigs已经成功存活超过9年！   Bill Ludwigs是一名来自美国新泽西州的退休狱警，当他被确诊患有慢性淋巴性白血病后,便开始了漫长的抗癌之路，经过手术、化疗等治疗后结果仍然没有好转，由于经过太多次的化疗，导致他产生了化疗的副作用–白细胞升高。   直到2010年8月，Bill Ludwigs偶然接受了CAR-T治疗，在第一次治疗的1周后，Bill出现了严重的副作用，但在1个月后，他体内的癌细胞逐渐消失，白血病也消失了。每个回输的CAR-T细胞至少消除了1000个癌细胞！   与Bill一同接受治疗的还有2名白血病患者，在3名患者中，单次治疗后就有2名患者体内的癌细胞被完全清除，呈现完全缓解，另1名患者达到部分缓解。   以下是1名患者接受治疗83天后的对比图，可见疗效格外令人惊艳！   治疗2个月，肿瘤明显缩小 一名54岁被确诊为晚期卵巢浆液性腺癌女性患者，先后接受8次紫杉醇联合顺铂化疗，以及吉西他滨加奥沙利铂4个周期治疗，达到疾病稳定。   然而在2017年8月，肝部出现新小病变，2018年3月病变扩大，随后接受阿帕替尼治疗后疾病再次稳定。   2018年10月肿瘤发生复发，随后在12月接受PD-1-meso CAR-T细胞首次治疗，2019年1月接受第二次输注。     治疗2个月后，患者复查发现肿块明显缩小，肿瘤标志物水平也降低，也没有引起明显的不良反应，同时患者的身体状况改善，日常生活不受影响。   CAR-T细胞疗法：抗癌锋芒尽显 CAR-T疗法全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。   简单说来，就是技术人员从患者自身血液中分离出T细胞并将其激活，再给这些分离出的T细胞们配备上“GPS导航系统”，即CAR(肿瘤嵌合抗原受体)；这些原本战斗力一般的T细胞就被改造成了“超级战士”，即CAR-T细胞。   一旦将回输到体内，“GPS导航系统CAR”就会指引这些“超级战士”专门识别善于伪装的肿瘤细胞，高效地杀灭他们，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 CAR-T细胞疗法在国内外治疗难治复发转移性B淋巴瘤、横纹肌肉肉瘤、肝细胞癌和多发性骨髓瘤等临床试验研究中，展示了良好的安全性和有效性，可以称为是目前最有可能在实体瘤取得突破的T细胞免疫疗法。 […]

文章来源：医学界肿瘤频道     要点提示 新药：首个国产MET抑制剂赛沃替尼获批上市 新药：中国首款CAR-T疗法正式获批 前沿：信迪利单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的国际多中心III期临床研究（ORIENT-15）达到主要研究终点 新药：PD-L1抗体联合化疗一线治疗肺癌在华获批 新药：替雷利珠单抗针对肺癌和肝癌的两项新适应证获批上市 前沿：一线治疗宫颈癌，K药组合疗法显著延长患者总生存期 01 新药：首个国产MET抑制剂赛沃替尼获批上市 6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着和黄医药迎来了第3款获批新药。公开资料显示，赛沃替尼是一种小分子MET抑制剂，本次申请的适应证为：间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）。值得一提的是，该药的获批也意味着，中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂。   NMPA官网截图   MET是一种受体酪氨酸激酶，在许多类型实体瘤中表现出功能异常的现象，它在肿瘤生长、血管新生和肿瘤转移中均起重要作用。赛沃替尼是一种强效且高选择性的口服小分子MET抑制剂。在全球范围内的多项临床研究中，赛沃替尼在多种MET基因异常的肿瘤中均表现出了良好的临床疗效，以及可接受的安全性特征。 02 新药：中国首款CAR-T疗法正式获批 中国国家药监局（NMPA）最新公示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）已正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。   NMPA官网截图   该上市申请的适应证为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。  03 前沿：信迪利单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的国际多中心III期临床研究（ORIENT-15） 6月23日，信达生物宣布由信达生物与礼来联合开发的创新药物PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗（顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的随机、双盲、国际多中心III期临床研究（ORIENT-15）期中分析达到主要研究终点。 基于独立数据监察委员会（IDMC）进行的期中分析，不论PD-L1表达情况，信迪利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗显著延长了患者的总生存期（OS），达到预设的优效性标准，安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。相关研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布。 04 新药：PD-L1抗体联合化疗一线治疗肺癌在华获批 6月23日，罗氏（Roche）宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了其PD-L1抗体阿替利珠单抗（商品名：Tecentriq，泰圣奇）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。值得一提的是，今年4月，阿替利珠单抗刚刚在华获批单药治疗PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗适应证。因此，本次获批是阿替利珠单抗在肺癌领域获批的第三项适应证。 据报道，此次获批是基于IMpower132临床试验的全球以及中国列队的结果。IMpower132是一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在探索阿替利珠单抗联合化疗，对比单纯化疗一线治疗EGFR/ALK阴性、未经化疗的转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。 05 新药：替雷利珠单抗针对肺癌和肝癌的两项新适应证获批上市 2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肺癌和肝癌的两项新适应证上市申请（sDNA）已获得批准。根据早前发布的新闻稿，这两项sDNA针对的适应证分别是：联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者、治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。截至目前，替雷利珠单抗已在中国获批5项适应证。   NMPA官网截图   替雷利珠单抗是一款人源化lgG4抗程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合。临床前数据表明，巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了抗PD-1抗体的抗肿瘤活性。此前，NMPA已批准替雷利珠单抗三项适应证，涵盖一线晚期鳞状NSCLC、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。   此次NMPA的批准，使得替雷利珠单抗成为一款可同时用于晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的一线免疫疗法。同时，它还在肺癌、霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌之外，获批适应证扩展至又一新的癌种——HCC。 06 前沿：一线治疗宫颈癌，K药组合疗法显著延长患者总生存期 2021年6月22日，默沙东（MSD）公司宣布，其PD-1抑制剂Keytruda，与含铂化疗联用（加或不加贝伐珠单抗），在一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的关键性Ⅲ期临床试验中达到了主要终点。中期分析显示，无论PD-L1状态如何，相比同类含铂化疗（加或不加贝伐珠单抗），这种组合疗法为患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）提供了有统计学意义与临床意义的改善。 新闻稿指出，K药是在这一患者群体中，首个作为一线治疗获得积极结果的癌症免疫疗法。试验中观察到的药物安全性特征与之前研究保持一致。默沙东计划在即将召开的医学会议上公布具体研究结果，并将数据提交给监管机构。     参考文献： [1]https://mp.weixin.qq.com/s/gRYLUP80-ttd-w-l3Jq5Eg [2]https://mp.weixin.qq.com/s/1GTwXRB1_e1UGfR0KrUV7Q [3]https://mp.weixin.qq.com/s/P2Cj1EoSAyqI0j3yigi9Lw [4]https://www.wuximediatech.com/content/post/detail.html?sn=abf4ed30a5bd4faa907404c5cf6b05b6&from=wechat [5]https://mp.weixin.qq.com/s/N-vjyGjTVSomsfPAvtEy2w [6]https://mp.weixin.qq.com/s/QoX903XUQkidfcgkihJY2w

癌症，作为一种可怕的疾病，已有上千年的历史。近几十年来，随着医学和技术的发展，人类在抗击癌症方面，有了诸多进展，一些治疗癌症新方法出现，如靶向疗法、免疫疗法，为人们对抗癌症提供了有力的武器。 癌症免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T），也取得突破性进展，在治疗癌症，尤其是血液癌症方面，CAR-T疗法表现出革命性的潜力。   近日，中国迎来了首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。中国国家药品监督管理局（NMPA）最新公示，CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（又称：益基利仑赛注射液，代号：FKC876）正式获得批准上市。 截图来源：NMPA官网 公开信息显示，阿基仑赛注射液适应症为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。 什么是大B细胞淋巴瘤 淋巴瘤是起源于淋巴结或结外淋巴组织的一组异质性肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，其中后者更为多见。   弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中常见的一种非霍奇金淋巴瘤，并且属于临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤，其发病率占非霍奇金淋巴瘤的31%～34%，在亚洲国家一般高于40%。   2011年，一项由中国24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告指出，在中国，弥漫大B细胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。   图片来源：123RF CAR-T疗法有何特别之处 在人体内，有一类被称为T细胞（也称T淋巴细胞）的免疫细胞。它们来源于骨髓造血干细胞，并在胸腺中成熟，然后“迁移”到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥着免疫功能，是人体免疫系统的守卫者。   通常，T细胞能识别并杀灭侵入人体的细菌、病毒，以及人体内的肿瘤细胞等。大多数情况下，肿瘤细胞刚刚形成，就会被T细胞发现和快速消灭。   而CAR-T疗法，通过基因工程技术，在体外将患者T细胞进行改造，使其表达能够特异性识别肿瘤细胞表面靶点的受体——嵌合抗原受体（CAR），随后再输回患者体内发挥高效抗肿瘤作用。   目前，CAR-T疗法在多种血液癌症的临床应用中取得了显著效果，明显改善了患者预后。截止目前，全球已有4款CAR-T疗法获批上市。现在中国，也终于迎来首款CAR-T疗法。   图片来源：123RF 阿基仑赛注射液带来持久获益 阿基仑赛注射液是复星凯特于2017年从吉利德科学（Gilead Sciences）旗下公司Kite公司引进Yescarta技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。   此前，Yescarta已在美国获批用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。同时，它也是欧洲第一款获批上市应用的CAR-T产品，适应症有复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤。   在一项名为ZUMA-1的注册临床试验中，评估了Yescarta在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中的疗效和安全性。ZUMA-1的随访结果显示，Yescarta治疗为患者带来持久获益：   随访2年（中位数，27.1个月），客观缓解率、完全缓解率和持续缓解率分别为83%、58%和39%；   随访≥4年（中位数，51.1个月），Yescarta治疗给患者带来了持久的缓解，中位总生存期（OS）为25.8个月，4年总生存率达到44%。   图片来源：123RF 未来有更多希望 目前，CAR-T细胞疗法作为高危大B细胞淋巴瘤一线治疗方案的研究正在进行。一项名为ZUMA-12的2期临床研究中期结果显示，Yescarta用于一线治疗高危大B细胞淋巴瘤，单次输注后85%患者产生应答 （ORR），74%患者获得完全缓解（CR）， 中位随访期9.3个月70%患者仍持续缓解。   在第62届美国血液学年会（ASH）上，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Sattva S.Neelapu博士总结道，ZUMA-12作为首个将CAR-T细胞疗法用于高危大B细胞淋巴瘤一线治疗的临床研究，中期分析数据显示了显著的临床获益和可控的安全性，为CAR-T细胞疗法在高危大B细胞淋巴瘤中探索起了积极引领作用。 小结 作为一种新的癌症治疗手段，阿基仑赛注射液在中国获批，将为中国接受了二线或以上系统性治疗后，复发或难治的大B细胞淋巴瘤患者带来新生的希望和机会。我们期待，随着更多研究的开展，CAR-T细胞疗法，能为更多癌症患者带来生存获益。     “本文转载自e药环球 （ID: ey_global），未经授权不得二次转载。   版权说明：本文经药明康德内容团队微信公众号e药环球授权转载，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。  

文章来源：环宇达康国际医讯   在过去的十年中，免疫疗法已经改变了人们对转移性癌症一定会死的看法，免疫疗法让医学家们第一次认为癌症是有可能治愈的疾病，或者将其转变为慢性疾病，这就是每个人都对免疫疗法感到非常振奋的原因。 2013年冬天，36岁的苏·斯科特（Sue Scott）经过多轮化疗，放疗和手术均失败了，她的晚期癌症正在迅速蔓延。她已经计划好了自己的葬礼。然而在放手一搏参加了一项新型免疫疗法临床试验后，只短短几个月的治疗，她的肿瘤就全部消失了！如今，她已经成功无癌跨过五年，医生宣布她已经被临床治愈了！ 参加了美国国家癌症研究院（NIH）免疫疗法试验的Susan Scott和负责人Christian Hinrichs博士合影（图片来源：NIH)   癌症或许在十年前降临 2011年夏天，Scott开始注意到自己分泌物中出现了异常的血液斑点，11月份，她被确诊为晚期宫颈癌，肿瘤已经有2.5cm左右，所以医生说她的癌症可能已经发展了好几年，甚至可能十年或更长时间。 医生告诉她，她的癌症是由人类乳头瘤病毒（HPV）引起的，这是最常见的性传播感染。 在完成了标准治疗后，医生说她的肿瘤缩小了，在影像学检查中它们已经消失了。Scott觉得这是不幸中的万幸，她终于可以摆脱癌症了。 癌症正在“杀死”她！她为自己准备葬礼 然而，刚刚3个月，她就出现了严重的腹痛。医生说，她的癌症复发了….而且这一次，医生红着眼睛告诉她，她的肿瘤转移到了肝脏和结肠，并挤压了输尿管，已经没有更好的治疗方式了。 Scott的母亲僵在那里，而Scott绝望的说一定还有办法。   “我还可以再次接受更高剂量的辐射么？” “不。你已经接受了任何人所能接受的最大辐射量。” “那么，化疗呢？”  “不。目前没有化学药可以战胜转移性宫颈癌。” 空气凝固，大家陷入了长久的沉默。 她只能选择一种很危险的手术，切除阴道，膀胱，结肠和直肠以及生殖器官等所有有可能存在癌细胞的器官，即便如此，她的生存期也不足一年…. Scott拒绝了这种过于残忍的手术，因为这样的生存与死无异，她开始为自己准备葬礼。 奇迹出现！参加新型免疫疗法临床试验，肿瘤被全部清除 2012年6月，一位医生告诉Scott，美国国立卫生研究院临床中心进行的一项免疫疗法试验，尽管希望渺小，但也有可能奏效。 最终Scott决定放手一搏，与现在相比，不会有更糟的结果了。 免疫疗法是利用患者的免疫系统攻击肿瘤，来解决迄今仍无法解决的医学难题：如何在癌症扩散后将其杀死。 而美国国家癌症研究院的免疫界泰斗Rosenberg教授团队研发的TILs疗法攻破了这一难题！ Rosenberg公布的一项93例接受TIL治疗的黑色素瘤患者的数据表明，有52例对该疗法有反应。52人中有20人看到他们的癌症消失了，尽管其中一个人在19个月后复发，其余的人五到九年都没有癌症。 Christian Hinrichs博士就是用这种试验性的新型TILs疗法治疗Scott。 参加临床试验是有风险的，大部分参加临床试验的晚期患者不会有效，奇迹总是发生在极少数人身上。 医生对Scott说，即使参加试验她可能也活不到一年，因为她全身至少有七个肿瘤在生长：一个在她的肝脏上，另一个像李子一样大小的肿瘤已经可以直接在肚子上看到，结肠附近有一个肿瘤，另一个已经开始阻塞她的一侧输尿管。 Scott却说，“即使对我不起作用，也许医生也会在我身上找到如何帮助下一位来到这里的妇女，也许这是我可以为世界提供的最后礼物！”在那年圣诞节的信中她告诉家人，她决定将她的身体捐献给科学！ 2013年，她正式入组临床试验，Hinrichs博士首先切除肝脏肿瘤，从中分离出能破坏肿瘤的一些免疫细胞。（那些战斗细胞，称为肿瘤浸润淋巴细胞，即TIL，在实验室中扩增数亿级别后被注入患者体内。） 3月，TILs细胞培养好了。它们在一个IV袋里，看起来像炼乳。实际上这里面是750亿个能够精准识别并杀伤肿瘤细胞的肿瘤浸润淋巴细胞！这些宝贵的免疫细胞浩浩荡荡进入Scott体内开始“追杀”癌细胞。 一个月后，她的复查结果显示：肿瘤明显缩小了。特别是腹部凸起的肿瘤已经不见了。Scott激动的哭了，因为她一直不敢触碰那个满是肿瘤的地方，现在它却奇迹般的消失了，就好像从来没出现过一样。 治疗两个月后，Scott的复查结果再次震惊了所有人，包括她自己，影像学检查显示，她的体内已经没有任何癌症的迹象。Scott开心的笑了，又哭了，她觉得这是几年来自己第一次畅快的呼吸。 2015年5月，Hinrichs博士第一次将他参与的这项临床试验的初期结果在肿瘤会议上公布，9名患者中的2名-Scott和Aricca Wallace女士的转移性肿瘤全部消失了，完全缓解时间已超过两年。 2018年3月，两位度过人生中最艰难时光的抗癌姐妹共同庆祝彼此战胜癌症五年，医生宣布他们已经被临床治愈！ 两名晚期癌症患者Sue Scott和Aricca Wallace女士庆祝彼此在一项新型免疫疗法中成功“治愈” TILs疗法会成为攻克癌症的新希望吗？ 故事远远没有结束。 2019年，Scott和Aricca Wallace参加的这项试验的二期数据也正式公布了，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率（ORR）为高达44％。 基于这项惊艳的数据，2019年5月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，用于治疗化疗期间或之后病情进展的复发、转移或持续性宫颈癌患者。 这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，LN-145疗法将在2021年递交上市申请，加快其上市的进程，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。 什么是TILs疗法？ TIL，全称Tumor Infiltrating Lymphocytes，是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等。 这些细胞虽然珍贵，但却是每个肿瘤患者体内都存在的，是我们的机体在发现体内的癌细胞后调动免疫大军中深入到肿瘤组织内部，对肿瘤有最强的识别、抵抗和攻击作用的一支“超能敢死队”。到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。 […]

文章来源：国际细胞临床与研究   对于免疫疗法来说，很多人比较熟悉的是CAR-T疗法和PD-1，但这只是冰山一角。今天小编要分享的一种细胞免疫疗法——TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法，此法在实体瘤的治疗上表现出优秀的临床结果。因为它，更多癌症患者有了治愈的希望。 黑色素瘤 许多研究现在已经证明了 TIL 疗法对某些转移性黑色素瘤患者的益处。 2020 年对接受 TIL 治疗的黑色素瘤患者的长期随访更好地定义了人们对转移性黑色素瘤和 TIL 治疗的预期。研究中的患者曾接受过大量治疗的转移性黑色素瘤，其中许多人过去曾接受检查点抑制剂治疗，但有进展。因此，他们预期的中位总生存期将少于八个月。 TIL 治疗的反应率为 36%，疾病稳定率为 44%，疾病控制率为 80%。对于那些做出反应的人，在 18 个月的随访中没有达到中位反应持续时间（超过 50% 的人继续做出反应）。 这种方法的好处是它是一种单一的治疗方法，并且在前两周后副作用并不常见。 在这种情况下，TIL 的底线是，对于转移性黑色素瘤，TIL 疗法在靶向疗法（BRAF 抑制）和检查点抑制剂之上提供了另一条治疗线。 其他癌症 有一些研究已经完成或正在研究黑色素瘤以外的癌症。 TIL 疗法已导致胆管癌、宫颈癌和结肠癌患者的肿瘤大小消退。 在一名患有转移性雌激素受体阳性乳腺癌的患者中发现了一个令人兴奋的发现。乳腺癌细胞往往很少有突变（低突变负荷），而且由于这些细胞不像许多癌细胞（如肺癌、黑色素瘤和膀胱癌中发现的那些）那样异常，使用检查点抑制剂的免疫疗法已显示出相对的小小的承诺。 具有高突变负荷的癌症更有可能对 Keytruda 等检查点抑制剂产生反应。 该患者接受了 TIL 治疗，该 TIL 旨在解决该人肿瘤中的四个突变。她对 TIL 治疗有完全和持久的反应，并且在输注完成 22 个月后仍然没有癌症。 值得注意的是，TIL 是为了解决她的肿瘤中的突变而创建的，而不是像上面讨论的黑色素瘤研究那样简单地在她的肿瘤中发现的 TIL。   对于与人乳头瘤病毒 (HPV) 相关的癌症，由于这些癌症的独特分子外观，人们认为 TIL 疗法可能会有所帮助。在一项针对转移性 HPV 相关癌症（如宫颈癌、头颈癌和肛门癌）患者的小型研究中，研究人员注意到治疗反应率为 28%。 虽然相对较小，但发生在对任何可用疗法没有其他反应的人群中。此外，十分之一的患者获得了完全缓解，并且在治疗后至少四年仍然存在。 […]

文章来源：国际肝胆资讯   免疫治疗已成为肝细胞癌综合治疗不可或缺的一部分。免疫疗法已被证明对早期HCC、晚期HCC或肝移植后HCC复发的患者有效。临床上，最常用的免疫治疗是使用CTLA-4和PD-1等单克隆抗体的免疫检查点抑制。然而，它并不能从根本上解决在杀死肿瘤细胞时免疫系统减弱和免疫细胞失活的问题。   T细胞通过基因编辑在细胞表面表达肿瘤抗原识别T细胞受体(TCRs)或嵌合抗原受体(CARs)，提高免疫细胞的特异性和应答性。根据以往的研究，TCR-T细胞治疗在实体肿瘤的治疗上明显优于CAR-T细胞治疗，是目前最有前途的实体肿瘤免疫细胞治疗方法之一。无独有偶，在今年的ASCO会议上就报道了TCR-T细胞治疗难治滑膜肉瘤患者和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者的疗效和安全性。结果显示，滑膜肉瘤患者的总缓解率达到了41.4%，疾病控制率达到了86.2%。 TCR-T细胞疗法靶点选择及常见靶点 TCR靶点的选择是TCR-T细胞治疗的关键。一般来说，确定靶肿瘤抗原有两个标准：首先，抗原只在肿瘤中表达；第二，有足够多的病人可以从治疗中受益。因此，有三种肿瘤抗原可以作为TCR-T细胞治疗的合适靶点，包括癌睾丸抗原、致癌病毒抗原和新抗原。新抗原通常是癌细胞和个体所特有的，因此，它们是设计T细胞免疫治疗的理想靶点，也可能成为发展其他癌症患者免疫治疗的潜在靶点。 在目前的TCR-T细胞治疗中，以肿瘤睾丸抗原(cancer testosterone antigen, CT)为靶点的TCR-T细胞是最常用的。CT可在多种肿瘤组织中表达，但在除睾丸、胎盘和胎儿卵巢外的正常组织中不表达。由于其独特的表达，已成为肿瘤免疫治疗的理想靶抗原。最常用的抗原靶点是NY-ESO-1。NY-ESO-1抗原在各种肿瘤中的表达频率不同，蛋白表达频率也不同。NY-ESO-1 mRNA在前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和肝细胞癌中高表达，在口腔鳞状细胞癌和食管癌中低表达。2011年，首次报道了针对NYESO-1的TCR-T细胞治疗对黑色素瘤和滑膜肉瘤都有效。 肝癌首个TCR-T细胞疗法旗开得胜，1例患者达CR！ 在2020年国际肝病大会（ILC）上，公布了基于T细胞的首款肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP研究的最新结果，显示1例患者CR，所有患者AFP水平均下降！这意味着肝细胞癌患者将有更多的选择和希望！   ADP-A2AFP研究采用的是特有的TCR-T（T细胞受体-T细胞）技术平台SPEAR（特定肽增强亲和力受体）T细胞治疗技术。这是一项首次在人体内进行的开放性研究，采用改良的3+3设计，目标剂量逐渐增加：1亿（队列1），10亿（队列2）和12-60亿（队列3）转导SPEAR T细胞以评估安全性，包括剂量限制毒性（DLT）。   ADP-A2AFP研究共纳入了9例晚期肝细胞癌患者，这些患者都是手术后接受局部治疗，失败或不耐受，临床上没有标准治疗方案的晚期患者。9名患者分别接受了不同剂量的新型TCR-T技术–SPEAR（特定肽增强亲和力受体）T细胞治疗，其中队列1为2例，队列2和队列3均为3例，剂量扩展组1例。   在队列1和队列2中，分别对5例患者进行了1亿和10亿个转导细胞剂量的治疗，所有患者的最佳反应均为SD。队列2中的一例患者在治疗一个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小！     而队列3中的研究结果则作为口头报告出现在2020 ILA大会上。截至2020年2月10日，在第3队列中，3名患者(1 M, 2 F)接受了56亿、50亿和51亿个转导细胞的治疗。   患者出现细胞减少(G4白细胞减少、淋巴细胞减少和中性粒细胞减少)，以及与淋巴消耗化疗相关的发热性中性粒细胞减少，随后恢复。未见T细胞相关肝毒性的报道，但有1例患者出现肝化学异常，可能与ADP-A2AFP有关，目前正在评估中。到目前为止没有DLT的报告。3例患者中，1例患者出现血清AFP持续降低，并且完全缓解（CR），另外两例患者疾病进展，但AFP水平均有下降。   目前还没有T细胞相关的靶向或脱靶毒性的明确报告，也没有协议定义的DLT出现。总体而言，接受低剂量治疗的患者最佳反应是病情稳定；在接受最高剂量的4名患者中一名患者获得完全缓解，并已持续6个月以上，这位患者在治疗前外周血AFP水平很高，经治疗后明显下降并恢复正常，这些数据也支持继续研究。目前，已有6个TCR-T细胞疗法治疗HCC的临床试验正在进行中。我们也期待能有更多新的治疗方案造福更多患者。   参考来源 Reference 1、Lu F, Ma X-J-N, Jin W-L, Luo Y and Li X (2021) Neoantigen Specific T Cells Derived From T Cell-Derived […]

2016年时，罹患滑膜肉瘤的大学生魏则西在去世前发文控诉了打着“细胞治疗”幌子的医疗骗局，一时让“细胞治疗”这一概念成为了人人喊打的过街老鼠。 但其实魏则西接受的细胞治疗，应该算是个李鬼，本身是一个已经被证明无效的方法，纯粹是为了骗钱。而如今，正牌的细胞治疗确实在滑膜肉瘤的治疗上取得了不小的成就。 近日，细胞免疫治疗领域的引领者Adaptimmune Therapeutics公司宣布，他们的细胞治疗产品afami-cel在治疗滑膜肉瘤的II期临床SPEARHEAD-1试验中获得了初步的成功，2位患者在治疗后完全缓解。相关结果将于6月4日由MSKCC的Sandra D’Angelo在今年的ASCO年会上报告，报告摘要现已上传到ASCO官网[1]。 ASCO官网上的报告摘要 通过过继细胞进行的免疫治疗，关键的一个问题是怎么让输入的免疫细胞高效的识别肿瘤。比如已经用于治疗血液肿瘤的CAR-T疗法，就是通过人工转入的嵌合抗元受体（CAR）来帮助T细胞更好的识别杀伤癌细胞。 而TCR-T疗法与CAR-T类似，只是把用来识别癌细胞的受体，由直接识别癌细胞表面抗原的CAR，换成了识别HLA-抗原复合物的TCR。这样做的好处是TCR-T可以识别肿瘤细胞内部的抗原，但会受到HLA亚型的限制，只能用于HLA亚型相匹配的患者。 Afami-cel就是这样一种TCR-T产品，它利用患者自身来源的T细胞，通过一个经过人工改造的TCR识别被HLA-A2呈递的MAGE-A4抗原。其中HLA-A2是最常见的HLA-I类分子，在汉族中大约占50%[3]，MAGE-A4则在滑膜肉瘤中则有52.9%的阳性率[4]。在临床前试验中，afami-cel表现出了强大的抗肿瘤作用，没有发生交叉免疫反应。 此次II期临床试验中，共有37名HLA-A2阳性且肿瘤表达MAGE-A4的滑膜肉瘤患者和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者接受了afami-cel治疗，33人已完成第一次疗效评估。 在已完成疗效评估的29位滑膜肉瘤患者中：2位患者完全缓解，10位患者部分缓解，13位患者疾病稳定，总缓解率达到了41.4%，疾病控制率达到了86.2%。完成首次疗效评估的4位脂肪肉瘤患者中，有1位部分缓解，2位疾病稳定。 安全性上，接受afami-cel治疗的患者中一共出现了19例细胞因子释放综合征，不过其中95%都属于2级事件。有6位患者出现了较为严重（3级以上）的血细胞减少。目前没有发现免疫效应细胞相关神经毒性综合征。 对于这样的结果，MSKCC的Sandra D’Angelo表示：“SPEARHEAD-1的初始数据表明，afami-cel疗法有潜力为滑膜肉瘤患者提供一种有希望的新治疗选择。而目前滑膜肉瘤患者的医疗需求很大，尚未得到满足。” Adaptimmune Therapeutics公司目前也计划在明年向FDA提交生物制品许可申请，将afami-cel用于治疗滑膜肉瘤。 参考文献： [1]. https://meetinglibrary.asco.org/record/195713/abstract [2]. Sanderson J P,Crowley D J, Wiedermann G E, et al. Preclinical evaluation of anaffinity-enhanced MAGE-A4-specific T-cell receptor for adoptive T-celltherapy[J]. Oncoimmunology, 2020, 9(1): 1682381. [3]. 陆盛军. 中国人群常见HLA-A2亚型间抗原特异性差异的实验研究[D].华中科技大学,2009. [4]. Kakimoto T,Matsumine A, Kageyama S, et al. […]

文章来源：基因药物汇   在讨论疗效数据之前，我们想先与大家一起分享一个来自黑色素瘤患者的故事。 约翰（John S.）先生是曾经是位骑行爱好者，他热爱那种高速飞驰在开阔道路上、劲风扑面而来的快乐。但一场癌症剥夺了他所有的快乐，像是个笼子，把他拘在了一间又一间小小的病房里。 约翰的妻子是第一个发现他背上奇怪形状黑点的人。他们的家庭医生不以为意，告诉他们这没有什么好担心的，但五年之后，这个小黑点变成了一个渗着脓液的大疙瘩。 活检显示这是一个恶性黑色素瘤病灶，于是约翰接受了外科手术。但结果并不理想，手术不够彻底，剩余的癌细胞开始在他的全身扩散。 约翰的医生为他尝试过各种治疗手段。药物治疗、放疗，包括两轮伽玛刀，但似乎没有任何一种方案能够阻止这种疾病的进展。扩散的癌细胞侵袭了他的整个身体，肿瘤在他的皮肤下面清晰可见。 但就在这个时候，命运一般的邂逅发生了。约翰的一位主治医生将他推荐给了一个临床试验项目——肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的临床试验项目。 项目负责人Eric Whitman医生接纳了约翰入组，并为他做了治疗。这是一项试验性的治疗方案——提取患者肿瘤病灶组织中的T淋巴细胞，试验室培养及扩增后一次性回输完成，然后在很短的几个月甚至几天内，就可以见证成功或者失败。 约翰很幸运，也很坚强，他的治疗成功了——TIL疗法就像是一把钥匙，打开了将约翰封入其中的那扇门，将他从癌症中释放了出来。 现在，他又能将他尘封的爱好打开，给摩托车清清灰，再次回归自由的怀抱了。 一次回输，见证奇迹 为约翰创造了奇迹的TIL疗法，是一种新兴的细胞免疫治疗手段，也是继CAR-T之后的第二种明确能够使晚期癌症患者获益、且非常接近FDA批准的细胞免疫方案。 TIL的全称是Tumor Infiltrating Lymphocytes，即肿瘤浸润淋巴细胞，是一类深入肿瘤组织间质中的、具有更强杀伤能力的淋巴细胞，主要类型包括T细胞和NK细胞等。治疗前，研究者会从患者体内提取肿瘤组织样本，并取得其中的TIL，在试验室中进行扩增，后将扩增后的细胞回输入患者体内。 与其它循环于血液中的同类T及NK淋巴细胞相比，TIL对于癌细胞的识别能力及攻击能力更强大，一定程度上能够突破癌细胞及肿瘤组织的免疫抑制效果。 说到这里，相信大家也都明白了，TIL疗法与CAR-T疗法相似，都属于过继性免疫疗法，需要在提取免疫细胞后进行试验室内扩增并回输到患者体内，甚至部分制剂同样也会为TIL附加嵌合抗原受体（CAR）。但TIL疗法中所采用的免疫细胞比起CAR-T疗法更加强大，因此一度被视为最有希望追赶甚至超越CAR-T疗法的新型实体瘤T细胞疗法。 Eric Whitman医生是抗黑色素瘤的TIL疗法LN-144（Lifileucel）的研究者，为许多患者实施过这种具有创造性的治疗方案。这些患者大都是已经尝试过各类手段的末线患者，几乎没有任何治疗选择。 而新型的TIL疗法，却让他们中的一部分人抓住了新的希望。 持久应答，临床治愈 与所有的免疫治疗方案一样，TIL疗法的优势在于持久应答。且与CAR-T疗法相似的，TIL疗法具有使患者达到临床治愈的潜力。 根据2021年AACR年会上Jason A. Chesney博士进行的报告，TIL疗法LC-144已经在其Ⅱ期C-144-01试验中展现出了出色的潜力。 该研究已经公开了中位随访28.1个月的研究结果，患者的整体缓解率为36.4%，其中临床完全缓解率占到了4.5%；此外还有43.9%的患者保持疾病稳定，疾病控制率为80.3%。 患者对LN-144治疗的应答非常持久，至随访28.1个月时仍有超过50%的患者保持着临床缓解。而通过现有手段长期检测不到癌细胞或病灶，且各项指标正常、癌症不复发的患者可以被视为临床治愈，因此TIL疗法与CAR-T疗法一样，是一种具有临床治愈潜力的细胞免疫治疗手段。   这种缓解与患者的BRAF突变状态及PD-L1表达水平、肿瘤负荷、转移情况及前线治疗方案等等无关，曾经接受过CTLA-4抑制剂（79%的患者曾经接受过伊匹木单抗治疗）、BRAF/MEK抑制剂等等治疗的患者，仍然对于这种方案有响应。 Chesney博士指出，在试验的几个剂量组中，不论患者接受的TIL细胞数量是多还是少，都可以观察到目标病灶直径缩小。换句话说，即使有些患者的TIL细胞活性不足，培养的倍数较少、最终得到的细胞数量达不到最理想的标准，也仍然有一定的希望可以通过治疗缓解疾病。 黑色素瘤本身就是一种对于免疫治疗比较敏感的癌症类型，TIL疗法的成功，显然具有独特的优势。 抗癌“黑科技”，创造新“奇迹” 与放疗、化疗、靶向治疗等相比，细胞免疫疗法问世不久，尤其是在实体瘤领域尚处于一个“摸着石头过河”的阶段，有一些令人眼前一亮的出色数据，也有一些让人担忧的新闻，可以说是“喜忧参半”。 但从临床试验的角度来说，在正规机构规范接受细胞治疗临床试验的患者，整体疗效还是比较让人满意的。几款国内外的CAR-T、TIL细胞和癌症疫苗方案在末线治疗阶段取得了举世瞩目的成就，NK及DC等虽未有颠覆性成果，但也是受到FDA等权威机构重视的新型治疗及辅助手段。 我们始终认为，应该用客观、科学而辩证的态度来看待细胞免疫治疗。发展的实质是新事物超越或替代旧事物的过程，新生的事物应当对旧事物采取“扬弃”的态度，继承并发展其中合理的、积极的东西，并否定其中错误的、腐朽的部分。 细胞免疫治疗是一种新生的事物，它具有蓬勃的活力，以及大量尚未被完全挖掘的潜力。同时，它所代表的、使用免疫能力治疗癌症的思路，也符合广大患者更高疗效、更少副作用的需求，是一个值得深入发掘的方向。 也许它尚且不够完善，但我们也不应该将其全盘否定，而是谨慎地、科学地参与其中，获取其“利”、摒弃其“害”，为肿瘤患者争取更有效的治疗、更长的生存期。