克唑替尼

ALK基因融合突变被称为肺癌的“钻石突变”

期待劳拉替尼尽快上市，造福广大患者

布加替尼疗效远超克唑替尼

用于克唑替尼耐药患者，能穿透血脑屏障，颅内疗效好。

“如果能把癌症变成慢性病就好了， 患者每天吃一两次药， 就能控制住癌症， 这，并不是梦。”   事实上，已经有一小部分患者把癌症当做慢性病来治，而且是全世界死亡率最高的肺癌。每天吃一两次药，病情就被控制住了，部分患者已经活过8年。 他们都有一个共同点：一个叫做ALK的基因出了问题。 这个ALK基因鬼使神差的跟另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因融合（简称ALK+），这些患者大约占肺腺癌患者的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。PS：大型三甲医院都有ALK基因融合的检测，直接咨询医生！   ALK+：癌症中的钻石突变，新药层出不穷   ALK+的肺癌患真的很幸运，无需承受化疗之苦，可以直接使用靶向药治疗，每天吃一两片药就行，效果特别好，稍不注意肿瘤就吃没了。另外，针对ALK靶点的靶向药众多，从一代到第四代都有。因此，有人戏称ALK+是癌症中的钻石突变。 第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果已经很好了。但它也有致命的缺点——控制不了脑转移。不少患者使用一段时间之后，脑子里会长肿瘤。要知道，肿瘤脑转移可不是闹着玩的，治疗手段很少，患者的预后非常差。 为了克服克唑替尼的不足，很多药厂在研发新一代的ALK抑制剂，比如咚咚已经多次介绍过的这个新药-Alectinib。临床数据显示：ALK+的肺癌患者，确诊之后直接使用Alectinib比克唑替尼好很多，有效率高达80%-90%，部分患者可以活过8年之久。详情参考：靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 2018年5月17号，也就是昨天，罗氏更新了Alectinib的临床数据：对于初治的ALK+肺癌患者，直接使用Alectinib治疗的中位无进展生存期高达34.8个月，是老药克唑替尼的三倍多（10.9个月）。这意味着，只靠Alectinib一个药物，近50%的晚期转移的肺癌患者，可以实现三年的无进展生存。 这个临床试验代号ALEX，是一个全球多中心的三期临床试验，主要是比较新药-Alectinib跟老药-克唑替尼克唑替尼谁的效果更好，从2014年就开始招募患者。   临床设计： 招募303位初诊的ALK阳性非小肺癌患者：152位使用Alectinib，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。   临床数据： 有效率方面，Alectinib组的总体有效率是82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%。如果只看有明确脑部病灶的患者，Alectinib组的有效率81%（21位患者里面17位有效），克唑替尼组的有效率只有50%（22位患者里面11位有效）。  无进展生存期方面，经过两年随访，Alectinib组的无进展生存期（PFS）历史性的达到了35.4个月，克唑替尼组只有10.9个月，Alectinib足足提高了3倍无进展生存期，堪称钻石突变中的钻石药物。具体PFS数据如下： ‍副作用方面，Alectinib组的患者发3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%。所以，Alectinib的副作用更小。 所以，相比于老药克唑替尼，新一代的药物Alectinib有效率更高，生存期更长，副作用更小。据小道消息，Alectinib最快有可能在今年9-10月份获批上市，造福国内的肿瘤患者，希望价格可以便宜些。   十年积淀，造就传奇药物，拯救无数患者   从2007年ALK基因被发现，到2011年第一代药物克唑替尼上市，再到2017年新一代药物Alectinib上市，这短短十年，前后一共有5种药物密集出现，ALK+的肺癌变得不再可怕，不少患者实现了长期生存。 2007年，日本的Mona教授首次在肺癌患者中发现了ALK基因融合现象，经过研究，Mona教授认为ALK可能是产生肺癌的一个“元凶”，并提出阻断“元凶”可以治疗肺癌的想法。 2008-2009年，克唑替尼首次在ALK+肺癌肿瘤患者中显示出临床疗效，客观缓解率为57%。 2011年，鉴于克唑替尼的疗效实在太好，美国FDA批准了其ALK+肺癌的适应症。 也就是说，从发现ALK靶点到克唑替尼上市，一共用了4年时间。值得一提的是，克里唑替尼的主导发明人是华裔科学家崔景荣博士，为她点赞： （崔景荣博士） 2014年，新一代ALK抑制剂Ceritinib获批上市，用于克唑替尼耐药的肺癌患者。 2015年，新一代ALK抑制剂Alectinib获批上市，用于克唑替尼耐药的肺癌患者。 2017年4月，新一代ALK抑制剂Brigatinib获批上市，用于克唑替尼耐药的胞肺癌患者。详情参考：肺癌重磅新药Brigatinib：肿瘤控制率86% 2017年12月，FDA批准Alectinib用于ALK+肺癌患者的一线治疗，有效率、生存期和副作用全面碾压老药克唑替尼。 2018年2月，下一代的ALK抑制剂Lorlatinib同时获得美国、欧洲和日本药监局的受理，有可能八月份之前上市。详情参考：数据更新：有效率超90%，抗癌新星Larotrectinib再传捷报，上市在望 希望，有更多像ALK一样的靶点被开发出来，我们再用十年或者更短的时间，将更多的癌症变成慢性病。 最后，来一个福利。目前咚咚正在招募EGFR突变的肺癌患者入组国产9291的临床试验，要求患者是一代TKI药物（易瑞沙/特罗凯/凯美纳）耐药而且具有T790M突变的肺癌患者（药物详情可看：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！），符合条件的患者可以联系咚咚助手小青。   参考文献： [1] Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II […]

肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤，没有之一。不过，有些肺癌患者很“幸运”，他们具有ALK基因融合（简称ALK+），每天吃两次药，就能控制住病情，部分患者可以轻松度过8年，像治疗高血压/糖尿病一样“治好了”肿瘤。 根据治疗指南，ALK+患者最先使用的药物应该是ALK抑制剂，效果很好。目前，美国FDA已经批准了多种ALK抑制剂，包括第一代的克唑替尼以及最新一代的Ceritinib和Alectinib，有效率高达70%-90%。 所以，对于ALK+的肺癌患者来说，克唑替尼/Alectinib几乎是能治愈肿瘤的“抗癌神药”。 详情参考：靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抑制剂堪称另外一个“抗癌神药”，其优势在于：对多种肿瘤都有效果，有效率在20%-40%；副作用小；一旦起效，患者可能实现长期生存。 详情参考：关于PD-1使用的十大问题，我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 那么，问题来了： 把这两大抗癌神药联合在一起使用，会不会真的可以治愈肿瘤呢？ 最近，权威的《Journal of Thoracic Oncology》杂志公布一组重磅临床试验数据(Spigel et al., 2018)，试验代号Checkmate-370，结果让人大跌眼镜：13位患者使用PD-1联合克唑替尼，5人发生严重的副作用，其中2人死亡。 临床设计： 招募13位ALK+的晚期肺癌患者，直接使用PD-1抗体Opdivo（240mg，2周一次）联合克唑替尼（250mg，每天两次）进行治疗。药物剂量按照FDA批准的单药使用时的标准剂量。这个临床试验最重要的目标是安全性和耐受性。 临床结果： 13位患者中，5位患者由于发生严重的肝损伤（至少3级）副作用而停药，其中2位患者死亡。这两位患者中，一位发生了4级的肺炎+3级的横纹肌溶解+3级的转氨酶升高副作用，最后可能由于肺炎死亡；另外一位患者发生了4级的肝衰竭。这5位患者的具体情况如下，其中13号在联合治疗30天后死亡，11号在联合治疗40天后停药，75天之后由于副作用死亡。 ‍13位患者中，只有5位患者有效，有效率38%。PS：克唑替尼单药的有效率都超过60%，联合治疗并没有带来任何的获益。 所以，由于如此严重的毒副作用，这个临床试验被终止了，剩下的肺癌患者采用ALK抑制剂单药或者化疗的治疗方案。 关于这个临床试验，有以下几点大家需要注意： 1：PD-1抑制剂是这几年很火爆的抗癌药，在经历了PD-1单药治疗的时代之后，全世界都在研究PD-1的联合治疗方案，希望把有效率从20%提高更多。但是，毕竟PD-1是一个新的药物，有很多摸不准的脾气，对于比较激进的患者、医生和制药公司，这个临床试验都值得反思：13位肺癌患者用生命证明有些联合治疗很危险。 2：对于ALK+的肺癌患者，目前看，还是应该继续按照靶向治疗的方案治疗。这篇文章中的作者也有提到，我们并不知道为什么PD-1联合克唑替尼的副作用这么大，这是很可怕的事情。根据临床数据，在PD-1单药的临床试验中，由于肝功能损伤导致的患者终止临床试验的比例只有0.3-1.5%；在克唑替尼单药的临床实验中，这个比例是2.3%。但是，两者联合治疗，发生严重肝损伤的比例高达38%（5/13）。同时，现在还有其它的PD-1/PD-L1抑制剂联合其它的ALK抑制剂（比如Ceritinib和Alectinib）的临床试验正在进行，具体的临床数据还没有详细的公布，咚咚会密切关注。 3：目前来看，PD-1比较靠谱的联合治疗方案包括：CTLA-4抗体Yervoy（恶黑），化疗（肺癌），仑伐替尼（肾癌），阿昔替尼（肾癌），IDO抑制剂（多种肿瘤）。另外还有一些很值得期待的联合方案，比如联合放疗、联合细胞因子药物等。 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？   参考文献： Spigel, D.R., Reynolds, C., Waterhouse, D., Garon, E.B., Chandler, J., Babu, S., Thurmes, P., Spira, A., Jotte, R., Zhu, J., et al. (2018). Phase 1/2 […]

人类与恶性肿瘤的博弈已经经历了千年。早在公元前3000年的古埃及文献中就有对恶性肿瘤以及用火钻灼烧掉肿瘤的记载，古书上对这种疾病的记述是：没有治疗方法（There is no treatment）[1]。这是人类已知的对恶性肿瘤的最早描述。 在二战中美国陆军在研究如何防范芥子气中毒的研究中发现了氮芥可以治疗淋巴瘤。之后的不久，哈佛医学院的儿童病理学专家Sidney Farber首次展示了化合物氨喋呤可以缓解儿童急性白血病，至此肿瘤化疗时代来临。Sidney Farber也被誉为现代化疗之父，哈佛医学院著名的癌症中心Dana-Farber也因他而命名。 随着人们对肿瘤成因和发展的深入研究，越来越多的肿瘤致病基因以及维持肿瘤生长的基因突变被鉴定出来。直到上世纪80年代，科学家们发现了专门靶向某些肿瘤的特定分子靶点可以达到杀死肿瘤或控制生长的效果，其副作用也相对传统化疗要小得多。从此，肿瘤治疗进入到分子靶向的精准治疗时代。 目前的肿瘤治疗理念依然以器官系统来分类肿瘤，甚至以器官系统来规定抗肿瘤药物的适应症。然而时常导致黑色素瘤的BRAF V600突变也可以发生在某些原发性肺癌的癌细胞里；时常发生在乳腺癌中的BRCA1/2突变也会发生在胰腺癌中。 那么医生是否可以根据基因变异而不是组织器官来将肿瘤分类？ 医生可以根据不同癌种的同一基因变异给病人开同一种药物治疗吗？ 对于同样的基因变异，不同器官不同癌种又有什么样的不同反应？ 这些问题都将有可能从我们要介绍的这个大型临床试验得到答案。 TheTargeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) 是美国临床肿瘤学会ASCO有史以来首次发起的临床试验。发起该项临床试验的原因是因为FDA批准的药物适应症限制该药物适应症以外的使用，例如BRCA1/2突变的靶向药Olaparib，FDA只批准了具有BRCA1/2基因突变的乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤的使用，而其他癌种则无法使用或很难得到医保报销。这就使得Olaparib在BRCA1/2突变的其他肿瘤的应用受到限制，研究人员无法收集到超适应症使用的安全性和有效性等数据资料。这极大地限制了精准医学的发展和突破，也极大地限制了目前已经上市药物的使用范围和适应人群。 TAPUR是一项非随机的临床试验，旨在研究目前已经上市的靶向药对于治疗具有相对应的基因变异的超适应症癌种的晚期肿瘤病人的安全性和有效性。参与该试验的药物为来自全球7所著名制药公司的19种FDA已经批准上市的靶向药和免疫药。这7家公司分别为阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、礼来、罗氏、默沙东和辉瑞制药。该试验自从2016年3月发布以来，已经募集到超过600名患者，而总募集人数将达到1060人。参与试验的机构来自美国20个州的超过100家医院，并会进一步扩大。 患者入组条件为标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤，多发性骨髓瘤或B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，且符合可以接受的体力状态和器官功能。 入组病人将跨FDA所规定的药物适应症，跨癌种，只要有肿瘤组织的基因检测报告，ASCO的分子肿瘤委员会就会为患者配对合适的靶向药。FoundationOne，Illunima等基因检测公司均为TAPUR的指定基因检测伙伴。 因为该临床试验是非随机试验，所以无对照组，只要患者的基因检测能够对应得上这19种靶向药物的靶点，且不在FDA通过的药物适应症范围内，经过体能评分和血液及影像学检查，就可以免费使用针对患者肿瘤特定靶点的靶向药物。 TAPUR 的观测终点为药物有效或疾病稳定至少16周，其他观测终点为无疾病进展生存率，总生存率，治疗时间，3-5级不良反应等。 因为是跨癌种超适应症治疗，TAPUR采用了非常独特的评价药物适用与否的方法：首先每个药物组纳入10个病人。如果1个及以下的病人有效，则该药物适应症取消；如果至少有2个病人有效，则该药物对应的适应症再纳入18个患者；如果这总共28为患者中至少7人有效，则该组继续纳入病人持续研究，否则该组取消。 就这样，从2015年最初设计试验时的10-15个药物扩展到现在的19种靶向药和16个治疗组（有两种靶向药联合用药组）。而且由于试验前期结果非常好，入组患者年龄也从18岁下限改为12岁，从最初的35个病人扩展到目前超过600例病人入组。 虽然试验到目前为止还没有公布任何数据结果，但是这个试验从创立之时起就已经打破陈规，打破了肿瘤治疗规范，为更多的患者探索已有药物的新适应症，也为肿瘤精准治疗的突破开疆破土。 你可以想象得到吗？在不久的将来，肿瘤医院将不再以胸部肿瘤，乳腺肿瘤，妇科肿瘤，胃癌，肠癌来划分科室部门，而是以第17号染色体相关肿瘤，EGFR突变肿瘤等来区分肿瘤，归类治疗。   参考资料： [1]American Cancer Society www.cancer.org [2]www.tapur.org [3]www.clinicaltrials.gov NCT02693535 [4]www.asco.org

十年时间，ALK+的肺癌患者，从很倒霉进阶为“最幸运”的癌症患者！   对晚期癌症患者来说，如果有一种药，每天吃两次，就能控制住病情，像高血压或者糖尿病一样，该多好！患者和家属就无需整日提心掉胆，担心副作用，纠结治疗效果，过上正常人的生活。 彻底治愈癌症是全人类的终极梦想：多少年来，无数的科学家和医生在朝着这个方向努力，挥洒着青春和热血。不过，癌症确实太复杂，完全攻克还需更多的研究和积累。更现实的目标是： 把癌症变成慢性病！   1：ALK基因融合，不幸中的万幸 事实上，有一小部分患者已经把癌症当做慢性病来治，每天吃两次药，就能控制住病情，而且是全世界发病率和死亡率最高的肺癌。 他们有一个叫做ALK的基因出了问题。这个ALK基因不太安分，偶尔会跟另外一个叫做EML-4的基因“亲密接触，互相交织到一起，我们称之为EML4-ALK基因融合（简称ALK+）。ALK+的患者大约占肺腺癌的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺癌患者身上，偶尔也会出现在肠癌患者身上。PS：大型三甲医院都有ALK基因融合的检测，直接咨询医生！ 2007年，日本的Mona教授在肺癌患者中发现了ALK基因融合现象，认为ALK可能是产生肺癌的一个“元凶”，并提出阻断“元凶”可以治疗肺癌的想法。随后，华裔女科学家崔景荣（Jane Cui）开发了第一代针对ALK靶点的药物——克唑替尼，并于2011年被FDA批准上市，正式开启了ALK+患者的“欢乐旅程”。随后，ALK抑制剂一代接着一代，效果也越来越好，有些患者可以轻轻松松活过8年之久。 所以，有人称ALK基因融合是癌症中的钻石突变，原因很简单：药物太多，效果太好，一不注意肿瘤就消失了。从发现ALK融合，到第一代ALK抑制剂上市，只用了四年时间；现在已经有至少有六种ALK抑制剂处于临床或者已经上市，造福了无数的肺癌患者。必须为这些科学家们点赞，下图为崔景荣博士。   ‍2：ALK抑制剂，一代更比一代强 第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果已经很好了。但它也有致命的缺点——控制不了脑转移。不少患者使用一段时间之后，脑子里会长肿瘤。要知道，肿瘤脑转移可不是闹着玩的，治疗手段很少，患者的预后非常差。 于是，为了克服克唑替尼的种种不足，一大波二代/三代/四代的ALK抑制剂接踵而来，包括Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等，以后可能还会有更多。 这些新一代药物在安全性、有效性和入脑能力方面，都比第一代的克唑替尼好很多。尤其罗氏的Alectinib，是专门针对ALK靶点研发的具有更高选择性、更高效力的新一代抗癌药，在疗效和安全性上“完爆”老药克唑替尼。 2017年11月7号，基于一个大型三期临床试验ALEX，美国FDA批准Alectinib可用于ALK+肺癌患者的一线治疗。临床数据显示：ALK+的肺癌患者，一线直接使用Alectinib有效率高达80%-90%，脑转移与颅内进展风险下降超过80％，部分患者甚至可以轻松活过8年！ 下面，我们简单总结一下Alectinib一线用于ALK+肺癌患者的临床数据。   大数据：ALK+患者一线使用Alectinib，有效率超80％   迄今为止，Alectinib一线用于ALK+的肺癌患者，一共进行过两个大规模临床试验：ALEX和J-ALEX，都证明了新药Alectinib在生存期、脑部保护作用和副作用方面“完爆”老药克唑替尼。   1：ALEX试验：Alectinib入脑能力更强，延长15个月生存期 ALEX是一个全球多中心的三期临床试验，主要是比较新药Alectinib跟老药克唑替尼克唑替尼谁的效果更好，从2014年就开始招募患者。 临床设计：招募303位初诊的ALK阳性非小肺癌患者：152位使用Alectinib，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 临床数据：有效率和生存期方面：Alectinib组的有效率82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%，差不多；不过，Alectinib组的中位无进展生存期（PFS）历史性的达到了25.7个月，而克唑替尼组只有10.4个月，Alectinib足足提高了15个月，大写的牛。 更为突出的是，相比于老药克唑替尼，新药Alectinib可以更高效的预防和治疗脑转移。Alectinib组的患者用药12个月之后，只有9.4%的患者发生了脑部进展；而在克唑替尼组，41.4%的患者都发生了脑部进展：Alectinib降低了84%的脑部进展风险。具体的临床数据如下： 数据来源，2017 ASCO，LBA9008 ‍副作用：Alectinib组的患者发3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%，Alectinib的副作用更小。   2：J-ALEX试验：Alectinib有效率92% J-ALEX也是一个大型的三期临床试验，不过是在我们的邻国日本进行，从2013年11月份就开始招募患者。跟ALEX一样，J-ALEX临床试验中，ALK+的肺癌患者也是随机分成两组，一组使用新药Alectinib，另一组使用老药克唑替尼。 经过长期随访发现：Alectinib组患者的有效率高达92%，中位无进展生存期25.9个月，发生3-4级副作用的比例26%；而克唑替尼组患者的有效率只有79%，无进展生存期10.2个月，副作用比例高达54%。很明显，Alectinib的有效率更高，无进展生存期更长。 所以，新药Alectinib在生存期、脑部控制和副作用方面，都毫不留情的“碾压”老药克唑替尼。也正是由于这个新药“完爆”老药的临床数据，FDA很快就批准了Alectinib一线用于ALK+的患者。 除了这两个临床试验，还有一些来自真实世界的回顾性研究很值得关注，更能反映真实世界中，ALK抑制剂的神奇效果。   小数据：部分ALK+肺癌患者轻松度过8年   在2017年6月召开的美国临床肿瘤学会（ASCO，全球最权威的肿瘤学术组织）年会上，两个日本的医生团队公布了两组来自真实世界的临床数据，很震撼：ALK+的晚期肺癌患者经过多线治疗之后，一半的患者可以活至少8年。 第一组数据来自于日本九州癌症中心。医生们分析了60位ALK+肺癌患者的病历资料，其中67%的患者一线治疗方案是化疗（用化疗的原因应该是当时ALK抑制剂还没有上市），33%的患者的一线方案是ALK抑制剂。他们发现：这些患者的中位生存期是186周，也就是说一半的患者可以活三年半。值得一提的是：那些一线使用第二代ALK抑制剂（Alectinib或者Ceritinib）的患者，中位生存期高达416周，整整八年！ 第二组数据来自于静冈癌症中心，一共统计了14位ALK+的肺癌患者，一线用药包括Alectinib或者克唑替尼。经过分析，这14位患者的中位生存期是36.8个月，‍其中一线治疗使用克唑替尼的患者，五年生存率30%；而一线治疗使用Alectinib的患者，5年生存率高达75%。 PS：以上都是来自真实世界的小规模临床数据，会存在一些误差，毕竟人数太少了，仅供参考。 从2007年NSCLC中的ALK-EML4融合被发现，到2011年第一代ALK抑制剂克唑替尼克唑替尼上市，到现在Alectinib、Ceritinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等多种药物百花争艳，只用了10年时间，ALK+的肺癌患者就从只能化疗到有6种靶向药可以选择，不少患者可以轻松的度过5-8年，不得不说这是科学的巨大进步，我们离将肿瘤变成慢性病更近了一步。 我们期待更多像ALK融合一样的现象被发现，每位肿瘤患者都有这么多的好药可用：一天吃一两次药，轻松控制肿瘤。还有，价格最好便宜点！   参考资料： [1]Peters, S., et al., Alectinib versus […]

合并脑转移，尤其是脑膜转移的实体瘤患者，生存期极短。 这类患者挑选药物的关键参数有三个： 首先这个药物要能透过脑子，进入到病灶里，大分子单抗、一小部分特殊设计的小分子靶向药以及若干个化疗药，可以实现这一点； 其次，这个药物要能抗癌，有的药物虽然能进入脑子，但是不能对付病人所患的原发癌，那也是白搭； 最后，副作用要能承受，不少患者及一小部分医学界的专家都在尝试直接通过腰椎穿刺，往脑脊液里打药，但是这么做的风险是很大的，时不时出现严重的甚至致命性的副作用，奉劝各位病友三思而后行。 闲言少叙，今天分享一个利用小分子靶向药成功控制肉瘤脑转移、脑膜转移的正能量案例。这个案例近期发表在学术论文中，由美国佛罗里达州的Tarek M. Mekhail教授提供。 炎性肌纤维母细胞瘤，多数时候是一种良性疾病；但是，偶尔这种肿瘤也会恶变，全身到处转移，预后很差。一般这种到处转移、缺乏有效治疗手段、生存期又短的变种，也称为炎性肌纤维母细胞肉瘤。 然而，天无绝人之路。近期大量的研究发现，这种病人中一部分（30%-50%）患者携带有ALK基因激活突变，尤其是在肺癌中常见的ALK融合突变。因此，很多科学家都在尝试利用ALK抑制剂，治疗携带ALK突变的炎性肌纤维母细胞肉瘤。这里报道一例很特别的案例： 一个身体一直很健康的18岁姑娘，在2014年由于止痛药无法缓解的剧烈头痛就诊。医院查了脑部MRI，结果令人震惊：姑娘脑部有多发的肿瘤性占位，最大的有5厘米，大部分位于左侧的额叶。全身检查又发现，姑娘肺部有一个6厘米的占位，位于右肺中叶。因此，主管医生首先考虑是肺癌脑转移。 但是，从片子上看，实在是不太像是典型的肺腺癌、肺鳞癌或者小细胞肺癌之类的普通的肺癌——来者不善，因此医院安排了脑部手术，一来可以取得病理，更重要的是肿物切除以后可以减轻脑部的症状以及可能发生的脑疝之类的致命性的风险。 病理结果也是出‍人意料：ALK突变阳性的炎性肌纤维母细胞肉瘤！下图显示ALK染色阳性： 患者脑部手术后一个月，就出现了另一侧的脑转移。外国医生敢想敢干，竟然又安排了一次开颅手术+伽马刀治疗；然后才犹犹豫豫地开始吃起了第一代ALK抑制剂，克唑替尼。服药2个月后，肺部病灶缩小了50%，堪称神效；脑部病灶稳定。因此主管医生又安排了胸部手术，把肺原发灶给切了。术后恢复良好，这时候小姑娘体内已经没啥可见病灶了，因此她就继续吃着克唑替尼，回去上大学了。 3个月后，小姑娘脑部病灶复发进展（作为第一代靶向药，克唑替尼对于控制脑转移的能力就是很差的）。于是她开始吃最古老的第二代ALK抑制剂塞瑞替尼（即色瑞替尼），管用了8个月，脑部病灶又开始进展。患者再一次接受了伽马刀治疗。然后药物换成了比较新的第二代ALK抑制剂艾乐替尼，又管用了8个月。这一晃已经到了2016年1月了，姑娘的脑转移大爆发了，而且出现了脑膜转移、脊膜转移。而且脑部、脑膜以及脊髓膜，都是多发的，这一次真是凶多吉少了。 但是，ALK抑制剂不是还有好几个没试过么，怎么能轻言放弃。因此，主管医生又给病人吃了最新一代ALK抑制剂劳拉替尼。服药数周后，患者的症状明显缓解；服药3个月后，复查头部和脊髓的MRI，发现脑膜、脊髓膜上的转移灶完全消失了，脑实质内的病灶保持基本稳定。截止目前，患者依然存活，距离确诊肉瘤合并脑转移已经近3年。下图显示最新的复查结果：脑实质内的病灶基本稳定，而脑膜上的病灶已经完全消失。   参考文献： [1]Metastatic Anaplastic Lymphoma Kinase-1 (ALK-1)-Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Sarcoma to the Brain with Leptomeningeal Involvement: Favorable Response to Serial ALK Inhibitors: A Case Report. Am J Case Rep, 2017; 18: 799-804

  肿瘤的靶向治疗，从上个世纪90年代开始，已经红火了二十多年，涌现出十几类、几十个成功的抗癌药，其中尤以格列卫、赫赛汀、美罗华、安维汀（阿瓦斯汀）等几个最为著名。 靶向药的精髓，就是要找对靶点。靶点也可以是一个突变的基因，可以是一条异常激活的信号通路，也可以是癌细胞异于正常细胞的任何一种特征。但是，要清晰地界定“靶点—靶向药—药物疗效“三者之间的联系，有时候非常困难。太多的时候，医学界其实并不清楚某一种药到底为何有效，到底为何无效。 今天，举一个特别的例子。腺泡状软组织肉瘤（ASPS），是一种相对少见的肿瘤，是软组织肉瘤中预后相对较好的一种癌症。这种病，常见于儿童和青少年，对化疗等传统治疗不敏感；一旦发生全身多处转移，生存期也不长，因此急需研发新的药物（当然，目前看来，抗血管生成药物，比如培唑帕尼、西地尼布以及舒尼替尼、安罗替尼等药物，疗效不错；此外，PD-1抗体用于这种病，疗效也很不错）。 十多年前，医学界就知道导致ASPS发病的重要原因，是TFE3基因发生了融合突变（有点类似于肺癌里的ALK或者ROS-1基因，和其他一些基因融合在一起，成了癌基因）。TFE3融合突变以后，会激活下游的MET基因信号通路异常活化，在超过80%的ASPS患者中，MET蛋白表达是阳性的，不少患者还是高表达。因此，一直以来，学术界都在尝试用MET抑制剂治疗ASPS，也零星有一些成功的案例。 2014年，JCO杂志就报道过2例利用MET抑制剂替万替尼（Tivantinib），成功治疗ASPS的案例： 第一例是一个2007年1月确诊的15岁的姑娘。确诊以后做了大腿肿瘤切除术+局部放疗，不到1年就出现了肺转移，主管医生切除了右肺转移灶，2007年底开始接受索拉非尼治疗。服药3个多月，肺部转移灶增多、增大，因此开始入组替万替尼的临床试验，肿瘤保持稳定略有缩小，截止论文发表时，疗效已经维持了5年多。 第二例是一个12岁的男孩，确诊的时候就是原发灶左侧大腿，同时合并双肺转移。患者进行了大腿的放疗和手术，休养一段时间后开始接受格列卫治疗（这个决策，有些奇怪），服药3个月后，肺部转移灶增大增多，然后于2009年3月入组了替万替尼的临床试验。此后患者肺部结节略有缩小，然后一直保持稳定，截至目前已经超4年。 此外，上周Annals of oncology也报道了另外一个MET抑制剂，克唑替尼治疗ASPS的二期临床试验结果。48名晚期ASPS患者，接受了克唑替尼治疗。其中45位患者疗效可评价，包括40位免疫组化证实为MET蛋白阳性的患者和5位阴性的患者。治疗结果显示：1位MET阳性的患者肿瘤明显缩小，达到了客观缓解的标准；另外还有1位MET阴性的病友，也达到了客观缓解的标准（肿瘤缩小超过30%）；35位患者疾病稳定。总的疾病控制率为82.2%：MET阳性患者，控制率为90%，1年生存率为97.4%。主要的副作用：恶心、呕吐、视力模糊、腹泻以及乏力。 ASPS疾病发展比较惰性，MET抑制剂似乎很难让肿瘤大幅度缩小，但是基本可以控制其进一步进展和转移。当然，也有专家怀疑，即使不治疗，有一部分单独合并肺转移的青少年ASPS患者，也可以长期保持稳定。因此，MET抑制剂对于ASPS真正的价值，有待三期临床试验，进一步证实。   参考文献： [1]TFE3 fusions activate MET signaling by transcriptional up-regulation, defining another class of tumors as candidates for therapeutic MET inhibition. Cancer Res. 2007 Feb 1;67(3):919-29. [2]Tivantinib (ARQ 197), a selective inhibitor of MET, in patients with microphthalmia transcription factor-associated tumors: results of […]

导读Intro 地球人都知道肺癌的靶向药多，EGFR/ALK/BRAF，今天来看看，ROS1！ 肺癌治疗最重要的一个部分，靶向药对于各位咚友而言并不陌生。 “特罗凯、易瑞沙、AZD9291（泰瑞沙）……”资深的咚友随口就能列出一系列肺癌靶向药的名字。确实如此，在靶向药的帮助下，肺癌患者才有希望真正把“长期生存”这个目标最终达成。而与肺癌靶向药对应的基因突变也一直是我们科普与报道的重点： 有EGFR突变，吃易瑞沙/特罗凯和AZD9291，大家都知道：有效率80%，肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗！ 有ALK融合，吃克唑替尼/色瑞替尼等，轻轻松松度过八年：基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 有BRAF V600E突变，吃达拉非尼+曲美替尼，有效率超60%：双靶向有效率64%：成指南推荐首选治疗 有NRG1融合，试试2992，看起来效果不错：肺癌又有新靶点！NRG1融合吃对靶向药，病情缓解近一年！ …… EGFR、ALK、BRAF、RET…这些靶点都是肺癌患者在治疗过程中非常关注的。一旦发现这些基因发生突变意味着有了对应的靶向药，均能大大提高患者的生存期。 现在，随着基因测序技术的发展，又一个过去被大家忽略的重要靶点——ROS1融合在临床中被关注到可以通过靶向药控制肿瘤生长，成了可以造福广大肺癌患者，大大提高生存期的一个靶点。 1：什么是ROS1融合？ ROS1融合，指的就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起，两个基因变成了一个融合的基因。下图是常见的跟ROS1基因融合类型： ‍2：ROS1融合出现的比例？ 据统计，肺癌患者中出现ROS1融合的比例在1%-2%之间，常见于年轻的不抽烟的女性肺腺癌患者。对于EGFR和ALK阴性的患者来说，ROS1融合出现的比例高达5%。 3：ROS1融合可以用什么药？ 前不久，ALK和ROS1靶点权威-Alice T. Shaw在JTO杂志总结了ROS1靶点的最新进展[1]，一起学习一下，下图就是Alice T. Shaw，美女医生！ 有意思的是，ROS1融合的患者使用ALK融合的抑制剂，效果很不错，比如克唑替尼和色瑞替尼，有效率都超过了60%。另外，初步的临床数据显示，多靶点抑制剂卡博替尼对ROS1融合的患者也有效，尤其是克唑替尼耐药的患者。   克唑替尼：有效率72%   2014年，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了ROS1融合的非小细胞肺癌患者使用克唑替尼的临床数据[2]，有效率高达72%。基于这个临床结果，美国FDA于2016年批准克唑替尼可用于ROS1融合的肺癌患者。 临床设计：招募50位ROS1融合的非小细胞肺癌患者，使用克唑替尼治疗，每次250mg，一天两次。 临床结果：36位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达72%，包括3位患者的肿瘤完全消失。更厉害的是，中位无进展生存期高达19.2个月，意味着一半的患者在用药之后19.2个月之内没有进展症状。 下图是一位患者在在用药7周之后的PET-CT对比图，肿瘤缩小48%。   色瑞替尼：有效率62%   今年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据[3]，有效率高达62%。值得一提的是，对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。 临床设计：招募32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，每次750mg，一天一次。包括8位有脑转移的患者。 临床结果：32位患者中，20位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达62%，包括1位患者的肿瘤完全消失。值得注意的是：这32位患者包括两位之前克唑替尼耐药的患者，使用色瑞替尼都没有效果。 对于8位脑转移的患者，2位患者的脑部肿瘤明显缩小，3位患者的肿瘤稳定不进展，所以总的脑部肿瘤控制率63%。 副作用：色瑞替尼副作用不小，常见的1-2级副作用包括腹泻（78%）、恶心（59%）和厌食（56%）。   劳拉替尼：有效率36%   除了克唑替尼和色瑞替尼，其它的ALK抑制剂也有针对ROS1融合患者的小规模临床试验数据，比如劳拉替尼、Brigatinib和Entrectinib，有效率大概50%-86%。 在今年10月份召开的世界肺癌大会上，劳拉替尼（Lorlatinib）公布了针对ROS1患者的二期临床数据，招募了47位已经治疗过的ROS1阳性患者，使用劳拉替尼进行后续治疗，有效率36%，具体数据如下：   卡博替尼：克唑替尼耐药也有效   卡博替尼是一个非常神奇的抗癌药，堪称肿瘤界的“混世魔王”，据说可以同时抑制9个靶点，其中就包括ROS1融合：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼 更神奇的是，卡博替尼可能针对克唑替尼耐药的患者也有效。 临床研究发现，ROS1融合的患者长时间使用克唑替尼，也会发生耐药，其中一个原因就是ROS1基因发生了基因突变，比如G2032R和D2033N突变。ALK的其它抑制剂比如色瑞替尼对这两个点位的突变的患者可能也无效，不过，有临床数据表明这个 “混世魔王”卡博替尼可能有效。 2016年5月份，《Clin Cancer Res》杂志报道了一位ROS1融合的患者，先使用克唑替尼，耐药后使用卡博替尼肿瘤完全消失的例子。 这位肺癌患者50岁，肺腺癌，胸膜转移，先使用了培美+顺铂+贝伐的化疗方案进行治疗；后来通过基因检测发现了CD74-ROS1融合，使用克唑替尼进行治疗，每天250mg，一天两次，效果非常好，肿瘤缩小了64%。 不幸的是，18个月之后，出现脑转移，克唑替尼部分耐药，医生对他进行了脑部放疗，同时继续使用克唑替尼治疗。 […]

导读Intro 新一代ALK抑制剂Lorlatinib公布重磅二期临床数据：一线使用，有效率高达90%；对于2-3种ALK抑制剂+化疗都耐药的多线治疗失败的患者，有效率依然有39%，大赞！ 得了癌症，都是不幸的：患者经常去医院，吃药打针很遭罪；家属忙前忙后，担惊受怕也很累…… 相比较而言，有靶向药吃的患者，是“幸运”的。不少靶向药的效果很好，副作用小，患者每天吃几粒药丸就好，跟正常人一样，还可以天天跳舞遛弯，家属也省心。 比如，对于全世界死亡率最高的肺癌患者来说：如果EGFR基因发生突变，可以用易瑞沙、特罗凯、凯美纳、吉泰瑞（2992）、泰瑞沙（9291）等药物，效果非常好。  另外，还有一小撮肺癌患者（占‍肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药： 有效率高：第一代ALK抑制剂克唑替尼的有效率达到了75%，新一代ALK抑制剂艾乐替尼的有效率高达82%，一不注意肿瘤就给“消失了”。详情参考： 绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年 有效率82%，肺癌“新药”艾乐替尼完爆“老药”克唑替尼 肺癌重磅新药Brigatinib：肿瘤控制率86% 有效时间长：有的患者可以持续八年，几乎治愈了，详情参考： 基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 将肿瘤变成慢性病，或许从它开始——Alectinib 可用的药物多：目前，FDA已经批准克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼和Brigatinib用于ALK患者，还有一批临床阶段的新药，比如X-396、TPX-0005和今天要介绍的Lorlatinib，效果也都很好。一代接一代，源源不断。 鉴于此，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变，比中彩票都幸运。 更幸运的，在最近召开的世界肺癌大会上，一款全新的针对ALK患者的抗癌药——Lorlatinib公布重磅二期临床数据：针对不同类型的ALK患者，有效率最高达90%；更重要的是，对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果；同时，Lorlatinib针对ROS1阳性的患者有效率也不错。 临床设计： 招募227位ALK阳性和47位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，使用Lorlatinib治疗，剂量100mg，每天一次。   临床数据： 对于30位初治的ALK阳性患者来说，一线直接使用Lorlatinib治疗：27位患者肿瘤明显缩小，有效率90%；2位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率97%；只有一位患者无效。具体的数据如下： 对于59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者来说，Lorlatinib作为二线或者三线药物使用，有效率依然高达69%。具体如下： 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，Lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，有效率依然有39%。具体如下：   副作用： 患者使用Lorlatinib后，最常见的副作用包括血液胆固醇和血脂升高，发生的比例分别为81%和60%。没有患者由于副作用死亡。   再次祝福ALK+的肺癌患者，或许，肿瘤成为慢性病，会先从这里开始！也希望其它靶点的靶向药有这样的好药，一代耐药换下一代，源源不断！ 参考文献： [1]WCLC 2017， Abstract OA.05.06 [2]Solomon, B.J., et al., First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014. 371(23): p. 2167-77.

5月10号，权威医学杂志《柳叶刀》发布重磅数据：ALK阳性患者使用新药Alectinib比使用“旧药”Crizotinib有效率高（92% vs 79%），副作用小（3-4级副作用，26% vs 52%），有可能改写ALK阳性晚期肺癌的一线治疗方案。 确诊肺癌之后，运气很重要。 如果患者有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯和9291等药物，效果非常好；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 另外，还有一小撮患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药，有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 按照目前的肺癌治疗指南：对于刚刚确诊为ALK融合的患者来说，最先使用的药物应该是克唑替尼，美国FDA在2011年批准克唑替尼上市，中国CFDA在2013年批准上市，商品名赛可瑞。克唑替尼耐药之后，可以使用Ceritinib/Alectinib/Brigatinib等药物。据说，目前已经有第四代的ALK抑制剂在开发，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病不再是梦。 不过，根据最新的临床数据，这些新确诊的ALK融合的肺癌患者一线用药有了新选择——艾乐替尼（Alectinib）。2017年5月10号，权威医学杂志《柳叶刀》公布了一项重磅临床数据：对于新确诊的ALK融合的肺癌患者，使用艾乐替尼比使用克唑替尼的有效率高，副作用小。 这个三期临床试验代号J-ALEX，在日本进行，从2013年11月份开始。 临床设计 招募207位3B-4期的初诊的ALK阳性非小肺癌患者：103位使用艾乐替尼，口服300mg，每天两次；104位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 临床数据 艾乐替尼组的患者的有效率是92%，中位无进展生存期至少20.3个月，而使用克唑替尼的只有79%，无进展生存期10.2个月。很明显，艾乐替尼的有效率更高，无进展生存期更长。PFS的数据如下：   副作用 艾乐替尼组的患者发3-4级副作用的比例是26%，而克唑替尼组的比例是54%。所以，艾乐替尼的副作用更小。 除了这一项研究数据， JCO杂志在今年3月份公布了一个二期临床数据： ALK融合的患者一线使用艾乐替尼，60%的患者在三年内没有进展，具体参考：60%肺癌长期生存：第二代ALK抑制剂战绩辉煌！ 2015年12月，FDA已经批准艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐药的ALK融合的肺癌患者，所以，艾乐替尼现在是可以买到的，但是据说价格也不便宜。   参考文献： Toyoaki H., et al., Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label,randomised phase 3 trial. Lancet, 2017: S0140-6736(17)30565-2

“ FDA批准新的ALK抑制剂Brigatinib上市，针对克唑替尼耐药的肺癌患者，有效率55%，控制率86%。 得了癌症，是不幸的。但相比较而言，有靶向药可以吃的患者，是“幸运”的。 对于晚期肺癌患者来说：有EGFR突变，可以用易瑞沙、特罗凯和9291这些效果很好的靶向药，舒舒服服的过2年；有C-Met、ROS-1、RET等基因问题的患者，也可以吃不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 不过，有一小撮患者（占肺腺癌的3%-5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等药可用。效果简直一个比一个好，很多患者可以很容易的实现无瘤状态，而且据说已经有第四代的ALK抑制剂在开发了，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病很不是梦。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 这不，五一节之前，FDA又送给了ALK融合的肺癌患者一份大礼，又有新药了。 4月29号，美国FDA加速批准了日本ARIAD公司研发的抗癌新药——Brigatinib（又叫AP26113）上市，适应症是克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，剂量每天180mg。 FDA是基于一个数据非常出色的二期临床试验批准Brigatinib上市，临床试验代号ALTA： 临床设计 招募222位ALK阳性而且使用克唑替尼之后耐药的晚期非小细胞肺癌患者，随机分成两组，A组患者每天口服90mg；B组患者前七天每天口服90mg，接下来每天口服180mg。 临床数据 A组的客观缓解率是45%，1名患者肿瘤消失；B组的客观缓解率是55%，5名患者肿瘤完全消失。AB两组的疾病控制率都超过了80%。尤其值得一提的是，对于脑转移的患者来说，A组42%的患者颅内肿瘤有明显缩小，而B组有67%的患者颅内肿瘤缩小。 副作用 最常见的3级以上的不良反应（A/B）为：肌酸磷酸激酶升高（3%/8%），高血压（4%/5%），肺炎（3%/5%），皮疹（1%/4%），脂肪酶升高（3%/2%），局限性肺炎（2%/3%）。 对于ALK融合的肺癌患者来说，使用第一代ALK抑制剂克唑替尼的有效率很高，不过，部分患者在用药1年之后就会出现耐药，需要换药了。至于耐药的原因，有的患者是因为出现了ALK的耐药突变，比如L196和G1202位点，还有些患者是因为出现了脑转移（克唑替尼入脑能力比较弱）。 耐药并不可怕，有新药可以克服就行。对于这些克唑替尼耐药的患者来说，可以继续使用新的ALK抑制剂，比如诺华的色瑞替尼(Ceritinib)、罗氏的Alectinib等，当然也包括今天的这个Brigatinib。这些新药可以克服很多的克唑替尼的耐药突变（下图），也有很好的入脑能力，可以很好的控制脑部的新发病灶。 对于ALK突变的肺癌患者，Brigatinib是一个重磅的新药。只希望价格可以便宜点，造福更多的患者！   参考资料： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-brigatinib-for-alkpositive-nsclc [2]www.jto.org/article/S1556-0864(16)32884-2/pdf 

上一期，萝卜给大家介绍了EGFR突变的晚期肺癌，如果合并脑转移，除了手术、放疗、化疗、贝伐和PD-1抗体之外，还可以尝试新药：AZD3759。 文章发出去以后，没有EGFR突变的晚期肺癌病友不干了：我们没有EGFR突变，怎么办？有没有新药？ 本期就来谈谈肺癌里第二常见的突变：ALK基因重排、ROS-1基因重排。对于这类病人，已经有不少靶向药上市了：克唑替尼、色瑞替尼、alectinib以及五一小长假的前一天刚刚上市的brigatinib等。 除了这几个药，还有一个对脑转移病灶控制能力不错的、号称是“第三代ALK/ROS-1抑制剂”的Lorlatinib，这个药上周被美国FDA授予“突破性新药”资格认定，将在同等条件下，享受上市审查的绿色通道。萝卜医生，今天就来讲讲这个药。 Lorlatinib，小名PF-06463922，还没有正式的中文名，根据音译，很多病友把它称为劳拉替尼，差不多这么回事吧，也不知道药厂最后会不会采纳。目前在研发当中的ALK抑制剂很多，各有千秋。值得一提的是，最早上市的第一代抑制剂克唑替尼是辉瑞公司生产的，但是去年罗氏公司宣布其所生产的alectinib，在疗效上完全碾压克唑替尼；为了挽回颜面和市场竞争中的优势地位，辉瑞公司强力推出了这个劳拉替尼；当然，brigatinib是半路杀出的程咬金啦。ALK抑制剂的江湖“兵家必争“、”兵荒马乱“呀，给大家看一行汇总的图： 上图中列出了各种ALK抑制剂具体的靶点，以及对常见的耐药突变的敏感性。从上图上可以看出，如果单独比较战胜各种敏感和耐药突变的能力方面，前几天已经上市的brigatinib是最强大的，几乎可以克服目前已知的全部敏感突变以及全部耐药突变，简直战斗力爆表，也正因此，这个药已经获批上市了，而lorlatinib刚刚获得“突破性新药“资格认定，尚未正式上市。 但是，劳拉替尼也有自己独特的优势：对付脑转移似乎更有一套。I期临床试验中，共有54例患者接受Lorlatinib治疗，其中41例为ALK突变的肺癌，12例为ROS1突变的肺癌，另外1例突变状态不确定；20例患者接受过一种靶向药治疗，27例患者接受过至少2种靶向药治疗；39例患者在基线时伴有脑转移。 对于这样一组非常难治、高频脑转移的晚期肺癌病人，劳拉替尼的疗效是不错的：接受过一种靶向药治疗失败以后的病人，有效率是57%；已经接受过两种靶向药治疗均失败的病人，有效率是43%。39例合并脑转移的病人：28%的病人脑转移灶完全消失，39%的病人脑转移明显缩小，67%的病人脑转移得到了控制，不再继续增大。 副作用方面：乏力，高胆固醇血症，谵妄，皮肌炎，低磷血症，呼吸困难，肝肾功能损害等，一般都能控制。其中，比较严重的副作用，主要是：高胆固醇血症，需要口服降脂药控制。 这个药物，目前已经进入三期临床试验，让我们拭目以待。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-lorlatinib-breakthrough-designation-for-nsclc [2]Lorlatinib Is Active in Drug-Resistant NSCLC. Cancer Discov. 2016 Aug;6(8):OF1. doi: 10.1158/2159-8290. [3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03052608?term=lorlatinib&recr=Open&rank=1

作者：菠菜 三年的临床随访数据表明，肺癌新药Alectinib一线用于ALK融合的非小肺癌，六成患者一直没有进展！ 有些患者有EGFR突变，可以用易瑞沙、特罗凯和9291这些效果很好的靶向药，舒舒服服的过2年；对于有C-Met、ROS-1、RET等基因问题的患者，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 不过，还有一小撮患者（占肺腺癌的3%-5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等神药可用，效果一个比一个好，很多患者可以很容易的实现无瘤状态，而且据说已经有第四代的ALK抑制剂在开发了，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病很不是梦。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 最近，权威杂志JCO发布了第二代ALK抑制剂艾乐替尼（又叫阿雷替尼，英文名Alectinib，代号CH5424802）的一个更新的一期临床数据，疗效非常的惊人。这是在日本进行的一个二期临床，代号AF-001JP，对国内患者很有参考价值[1]。 临床设计：招募46位3B-4期的ALK阳性的非小肺癌患者，之前没有使用过克唑替尼，直接口服300mg 艾乐替尼，每天两次。46位患者里面有14名脑转移的患者。 临床数据：经过三年的随访，46位患者中，还有28位患者肿瘤没有进展，其中25位还在吃Alectinib，中位无进展生存期还没有达到，漂亮的数据；对于14位脑转移的高危患者，还有6位患者依然健在，脑部和全身的肿瘤没有进展的迹象。 副作用：常见的副作用包括肝功能异常，味觉障碍，便秘等，三级副作用的比例27.6%，没有发生致命的副作用。 对于ALK融合的患者，克唑替尼是目前被FDA批准的一线治疗药物。不过克唑替尼的入脑能力不强，部分患者后期会出现脑部进展，还会出现一些耐药位点，比如L1196M突变等。以色瑞替尼、艾乐替尼为代表的二代ALK抑制剂可以很好的客服克唑替尼的这些缺点，都有比较强的入脑能力，而且针对部分克唑替尼耐药的患者依然有效，FDA已经批准这些药物上市，针对的是克唑替尼耐药的患者。 所以，对于有ALK融合的患者来说，按照克唑替尼-耐药-色瑞替尼/艾乐替尼-耐药-更新的药物，这样治疗下去，效果都不错。更重要的是，根据大型三期临床试验J-ALEX的临床试验结果，艾乐替尼一线用于ALK融合的非小肺癌的患者的临床数据比克唑替尼好很多，使疾病进展和死亡风险降低了66%。 所以，以后ALK突变的肺癌患者一线治疗会有新的选择。 我们更希望的是，以后所有的肿瘤患者都有钻石突变患者的运气，有这么多好药可以用。 参考文献： [1]Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II Study in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: AF-001JP. J Clin Oncol, 2017: p. JCO2016705749.

作者：芒果 得了肿瘤后，运气很重要。 对于肺癌患者来说：如果有EGFR黄金突变，可以通过易瑞沙、特罗凯和AZD9291舒服的度过1-2年，甚至更久；如果有ALK钻石突变，可用的药很多，克唑替尼、艾乐替尼、X-396等等，可以很容易实现无瘤的状态，舒服很多年；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等；如果有KRAS突变，抱歉，靶向药大概率没戏了，不过如果刚好又是吸烟的患者，且PD-L1阳性表达， PD-1抗体或许是不错的选择；如果啥都没有，大概率只能化疗和免疫治疗了。 在精准医疗盛行的今天，希望所有的患者都能找到最适合自己的治疗方案。 今天，我们采访了一位已经创造了7年奇迹的四期肺癌患者，看看他这一路的艰辛和经验。 访谈对象：墨飞，非小细胞肺腺癌 采访时间：2017年3月6日（60分钟） 内容概况：在墨尔本Peter MacCallun癌症中心治疗，后参加克唑替尼的临床试验。 1 您好，首先想了解下您的年龄、肿瘤类型，确诊时间等基本情况 我今年62岁，是非小细胞肺腺癌，2009年7月确诊。2009年7月墨尔本是冬天，当时正在流行猪流感，而我时常有咳嗽的症状，所以有点担心是不是感染了这种病毒，就去看了GP（全科医生）。当时开了七天的消炎药，但吃了之后照咳不误，除了咳嗽之外还有背痛，例如刷碗十分钟就感觉背痛，起初以为是腰椎间盘突出也做了检查。一直没好转后来再去看GP，就照了X光，报告出来就确诊了：右肺下叶肿瘤，大小是7*6cm。 2 最开始的治疗措施是怎么样的，当时的治疗对身体有什么样的影响吗？ 确诊后就进入墨尔本的医院（南半球唯一一家专治癌症的医院）。当时我咨询我的住院医生：网上都说癌症是分期的，那我这属于第几期？他说你这第四期！咱就不再往下问了。 我跟我的化疗医生（主治医生）说：什么药有效，您尽管用，我保证尽我所能去承受。 最开始，我的医生还推荐我参加一个新药的临床试验（西地尼布，Cediranib）。但检查时发现脑子里也有瘤，不符合参加实验的标准。没有参加实验。就开始进行传统化疗，（卡铂+紫杉醇）。化疗打了四次，每次是三周，效果挺好，肿瘤缩小到4.9*4.4cm；在这四次化疗之间，做了全脑放疗，打了五天，每天4个Gy，共20gy。最后几天很难受，头晕脑胀、脱发、恶心还吐，人的状态也是晃晃悠悠的，全脑放疗应该是最不舒服的经历，放疗、化疗前后进行，人是很痛苦。但是，终归熬过去了，2009年不太好过。 当时我也很茫然，啥都不懂。在治疗过程中也很想找一些有关癌症的信息，或者是华人的朋友或者组织，后来发现墨尔本有个华人的癌症协会（新生会），加入之后大家互相“话聊”、鼓励，交流治疗情况、对癌症有了一定的了解，还接触到了一种气功开始锻炼，这样慢慢的感觉心情好多了，也强身健体。 3 跟朋友分享、运动锻炼都对身体比较好，那接下来治疗措施是怎么样的？ 后来医生给我停了这个化疗药，开始换新药（培美曲塞），用了几次感觉还挺不错，每次验血的状态都还比较正常，暂时没被打垮，肿瘤也缩小到了2.3*3.1cm！有个小插曲，本来有天我正准备验血，突然就听到一声“你好”，我四处搜索居然有人会讲中文。后来发现是我的主治医生，他从走廊里出来很高兴的说：“药很好，肿瘤一半被打掉了”（医生敬业呀！）！ 但是打了八次之后，身体就开始出现偏瘫的症状，左边的腿和胳膊突然就没有知觉了，眼睛有时也看不清，顺序也没了，字形也变了。后来发现因为脑袋里有三个小瘤子，全在右脑，其中一个因为长大了而且造成积水，使左边的胳膊这些受到了影响。还有一次我晚上起来上厕所，突然一下没知觉了，睁开眼发现躺在地上了。后来，医生们决定手术，把其中一个瘤子取出来。虽然手术医生认为瘤子的大小（1.6cm）不符合手术标准，后来还是做了。 4 那手术之后又开始尝试新的方式吗，对身体有什么不良反应吗？ 手术拿掉了头部的一个肿瘤，接下来又继续通过放疗和手术解决掉了脑部另外的两个小的肿瘤，这样脑部的肿瘤算是控制住了。一直到了2014年，管放疗的主治医生告诉我说：头上已经控制住了，希望以后不要在医院见到你了，祝你早日康复。 手术之后，我们用肿瘤组织做了基因检测，发现有ALK基因突变。当时刚好有新药（克唑替尼）的临床试验，主治医生就介绍我去参加，庆幸的是有脑转移的患者也可以参加。我也很幸运的符合各项条件，用上了克药。参加临床试验之前，医院进行了各项的检测和记录，方便对比克药的效果。在克药之前，我试过特罗凯，结果副作用很大，脑袋上流脓，睡觉一晚上枕巾都是湿的。 5 那您这也是非常幸运了，使用之后对身体有什么不良反应吗？ 对啊。我也觉得自己很幸运，通过手术和放疗解决了脑部肿瘤，接下来又可以参加新药的临床试验。从2010年八月份，我正式用上了上临床试验的克药（当时还是临床试验），副作用确实比化疗小多了，但也不是一帆风顺。好像是十月或十一月份，出去运动的时候，走在路上突然就胸闷，喘不过气了，慢慢蹭着回家。两天后，医生检查后说必须马上放胸水。 第一次放胸水，当时医生可能也不是很熟练，一针啥都没扎着，第二针才出，然后医生后来说可能放的速度稍微快了一点，放了半截，就突然感觉喘不过气，后来医生照了X光发现右肺塌陷了，而且当时放出来的水都是红的（可能把什么给扎破了），从那以后我的右肩膀就比左肩要低一点。 又过了一段时间，继续吃克药（克唑替尼），一次CT发现左右肾上长出东西，医生也挺紧张，非常担心这个情况不好，医生的意思要是实在不行的话，就停止试验，让我回去继续用对我很有效的化疗药。后来医生决定再穿刺看看，用了CT导向穿刺，感觉三两下就把组织取出来了，发现肾里的不是瘤子，而是一个囊肿。医生也舒了一口气，只要不见大就没关系。然后主治告诉我：你这种情况在临床试验中很罕见，全球范围出了有四例相同症状，我就是其中之一。 接下来就一直使用克药，后来CT上发现主要的病灶在水里看不清楚，也有医生说太小了看不清楚。再问主治医生，到底是在水里看不见还是太小了，哪个是正确的，医生就说两个都正确，小的看不到了是正确的。胸水比较多，所以克药从什么时候发生作用，瘤子是怎么个变化，这个就没有太明确的记录。一直延续下来，报告是说：没有变化，稳定，没有新的病灶发现。 6 过程确实非常艰辛，但是您这也算是非常幸运了，身体在向着好的方向发展。 是的，当时也琢磨是不是有什么别的原因，当时有了解到关于酸碱体质的问题，我当时也很重视，红肉是酸性的，我也就不吃了，也去网上查了一些新疆的产品，慢慢对饮食开始非常重视，而且家人也都给我提供帮助，看了一些有关的视频、养生堂的节目等。当时就觉得是药三分毒，就用了一些中式方法，喝绿豆汤，还有五红水提高免疫力，保证红细胞水平，每天都喝，喝了很长很长的时间。 得病后，国内媒体上了解到到很多健康饮食的信息： 古人说：病从口入 现代健康专家、达人说：先进厨房、后进药房 不要“糊吃、海喝、加瞎抽” 生、蒸、煮、拌，比煎、炒、烹、炸，要好得多、得多、得多！ 健康的东西不好吃，好吃的东西不健康。在这个食品极大丰富、同时慢性疾病也像井喷式发展的时代，就不能只凭味觉、嗅觉去吃；为了健康，就需要花点精力，动动脑子了。得病后。北京电视台的养生堂、健康北京、我是大医生，还有央视的健康之路，就成了我最喜欢、常看的节目，丛中学到很多健康知识。健康饮食是一个病人可以自己掌控的、重要的辅助疗法。我上世纪90年代初来到澳洲时，没有一点健康意识。每天的午饭，麦当劳巨无霸套餐。胖了很多，1米7的个头，2007年时，体重达到93公斤！现在体重就维持在70公斤左右。 更重要的是我的老伴陪着我，每次上医院也送我，形影不离吧，我也确实挺幸运的。还有就是要找对医生，一个对你负责的医生；再就是保证心情平和，健康饮食，适量锻炼。另外还想提一句，澳洲这边社会福利很好，看病免费，住院免费，药费基本免费（但对稀有癌症来讲，有效的药进入PBS（澳洲的FDA）也有很多困难，很多人还要自费，天价呀。）不能工作政府还提供养老金，可以维持基本的生活水平，没有要为日常生活操心的压力，这也是缓解心情的一个很大的因素，所以，我很感谢澳洲政府。现在中国国内也在发展，也在一点点缩小这种差距。 7 那您现在身体情况如何，肿瘤已经完全消失了吗，药还是继续在吃吗？ 吃了两年克药，肿瘤消失了，身体状态也在慢慢地向正常人方向靠拢，可以看出来，以前新生会出去组织活动，我走路很慢一直是最后一个，现在我走路的速度也比之前快多了，精气神比较好。 基于我现在的状况，我也问过医生关于可不可以慢慢的减药、停药。但是医生就说，不行。因为一停药，癌细胞就会又发展起来。我觉得可能是因为他这个药是抑制剂，抑制alk突变，可以让癌细胞发展不起来，不吃药可能又会复发吧，就像其他慢性病，如高血压，每天要吃降压药，二型糖尿病病人，每天要打胰岛素一样，肺腺ALK，就要每天服用抑制剂。我是这样理解的。 还有就是放疗的时候，我问医生有什么副作用？住院医生说：全脑放疗两三年以后，就做不了高等数学。反正我从来就没学过高等数学，但是也不知道是老了还是放疗的结果，现在就有点忘事，所以综合来说，现在应该叫与癌共存的状态吧。 8 那您对其他咚友们来还是什么好的建议一起分享一下吗？ 一路走来，我觉得饮食是很重要的一方面，病从口入，中国也说，先进厨房后进药房，胡吃海喝是导致癌症高发的主要原因之一。还有一点就是癌症指标也挺有意思，我这个医生从来不查癌症指标，我曾经问过他要不要检查一下癌症指标，他说，不用。有一次我回国探亲去医院查了一下，然后有一项指标不太正常，回来我就问这个医生，他说这个不是很准，很多东西都会影响指标的变化，我当时那个指标正常值应该是几百，我当时查的结果好像是一千多，医生说这个是少的，真要出事那得上万。 另外就是关于锻炼，锻炼也是病人可以自我掌控的、重要的辅助疗法。我感觉适量足够就行，有时有朋友除了吃饭，睡觉，就是走路，我个人觉得这种方法也不好，最后恐怕会得不偿失。适量就行。我个人的标准就是第一天运动完了，第二天不觉得累，还能做同样量的运动就行。 我现在的基本状况就是，和正常人还有差距，但是差距已经缩短了许多，还在进一步缩短。 9 感谢您的支持，祝您跟家人一起好好享受生活，一直开心幸福！ […]

作者：萝卜 前两天，萝卜被患者“投诉”了：一个肺癌的病友，给我发了他花了三万多块钱做的基因检测报告：组织+血，两份标本，各测了300多个基因。组织检测发现了11个突变的基因，血液学检测发现了9个突变的基因；其中两者重叠的部分，有7个基因。基因检测的报告，洋洋洒洒有58页。各种专业词汇，各种推荐的药物，各种备选的临床试验，各种语言的参考文献……病友懵逼了，这么多备选的新药；下一步，到底该选哪一个靶向药呢？ 萝卜花了15分39秒，仔仔细细看了他的基因检测报告，告诉他的答案是：没有哪一款靶向药适合！ 什么？这怎么可能？ 这么多基因突变，你没看见么？！ 报告上不是白纸黑字写着ALK基因突变，我们在XX病友群里听说，这个突变不是可以用克唑替尼和色瑞替尼么？这么常见的基因，你都不懂？！！ 实在没有已经上市的靶向药，那么多临床试验的新药，难道也不行么？！！！ 这个病友的基因突变：P53、KRAS、CREB1、EZH2、GNA11、POU5F1、ALK等7个基因。P53和KRAS，分别是公认的最难对付的抑癌基因、癌基因，至今没有任何药物能战胜这两个基因突变；中间的4个与癌症相关的基因，压根没有对应的靶向药。ALK基因，的确是肺腺癌中非常著名的、有药可用的“好基因“。 但是，这位病友的ALK基因突变，并不是常见的有药可用的ALK融合突变/基因重排，而是一个内含子区域的点突变；针对这个点突变，我们几乎可以肯定的是——没有多大意义。 同一个基因，不同位置，不同类型的改变，含义可能是截然不同的！ 随着越来越多的病友，选择做基因检测；随着越来越多的病友，渴望尝试靶向药；萝卜，今天给大家简单科普一下，基因突变与靶向药选择的话题。 1 同一基因，不同位置 说了这么多年，很多病友搞不懂，到底什么是基因。萝卜给大家两张图：  上面一张图，身上像穿着斑马服一样的棒子，就是染色体。每个人体内的每一个细胞（生殖细胞等个别特殊细胞除外）都有46条染色体，其中的一半遗传自母亲，一半遗传自父亲。基因就坐落在色上，每条棒子（就是染色体）上被涂成黑色的区域里，或许就纵行排列着几十个甚至几千个基因……可以把染色体想象成由成百上千个珍珠串起来的项链，每一个珍珠就是一个基因。 这张图就是某个具体的基因（肺癌里大名鼎鼎的EGFR基因，位于人类的第7号染色体上）局部放大的示意图。每个基因又可以看成是由一个个外显子串起来的冰糖葫芦。EGFR这个基因由28个外显子，也就是28颗冰糖串起来的；相邻的外显子之间的区域，就是内含子。目前的科学认为，外显子是功能强大的，是指挥细胞的司令部；而内含子，甚至被认为是“垃圾区域“，几乎没有功能（当然，这一观点，近年来有所改变），因此上面那位病友ALK基因的突变发生在内含子区域，萝卜就劝他不要乱试靶向药了，因此很大的概率是不会有什么效果的。 基因突变发生在同一个基因的不同位置，意义可能是完全不同，甚至截然相反的。肺腺癌的EGFR基因就是一个很好的例子：21号外显子，第858位上发生一个点突变，L858R，就是著名的敏感突变，这样的病人对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等靶向药非常敏感，有效率能达到70%甚至更高。而20号外显子，790位发生一个点突变，T790M，就是著名的耐药突变，这样的病人，对上述的靶向药通通失灵，必须鸟枪换炮，使用AZD9291这样的新一代靶向药。 当然，EGFR基因有28个外显子呢，每个外显子还有很多很多的位置，不同的位置上的突变，代表的含义可能完全不同。各位病友，一定得看清楚了；不明白的地方，要多问（请教你的主管医生，或者也欢迎大家来萝卜的app问诊），否则花了冤枉钱，还耽误了病情。 2 同一基因突变，不同肿瘤 这个观点，萝卜已经无数次强调了。推荐大家读如下这几篇文章： 老药“别”用治肠癌: 效果拔群！ 3 HER2肺癌的福利 HER2这个基因，是EGFR基因的堂兄弟，同一个家族的。 HER2基因的扩增（也就是正常人的一条染色体上只有1个HER2的珍珠，而有些人的癌细胞上一条染色体上有好几个叫做HER2的珍珠，成倍成倍的多起来了，这肯定是要乱套了嘛！），在乳腺癌、胃癌以及部分肠癌里，很常见。针对HER2基因扩增的乳腺癌病人，目前已经有赫赛汀、拉帕提尼、T-DM1、帕妥珠单抗等诸多药物上市（后面两个，国内没有上市，国外及香港已经上市）。 HER2基因的扩增，在肺癌里似乎并不常见；近年来，大家逐渐发现的是另外一种奇特的HER2突变：HER2基因20外显子的插入突变，尤其以HER2基因20外显子775位YVMA插入突变，以及20号外显子780位GSP插入突变，最常见——也就是在HER2基因20号外显子正常结构的边上，硬生生多出来一串东西——妖孽！ HER2基因20外显子插入突变，大约占所有肺腺癌患者的2%-3%。目前不少研究发现，这样的病人，对阿法替尼（你看看，由于突变类型不一样，选择的靶向药，可不是上面提到的对付乳腺癌的那几个药哦；所以一定要搞清楚自己到底是什么位置的什么突变，否则可能张冠李戴，病急乱投医）这个药物敏感。 这是一个携带有HER2基因20外显子775位YVMA插入突变的病人，在接受了四五种其他药物的治疗纷纷失败以后，尝试了阿法替尼，用药2个月后，病灶就明显缩小了。 这是一个携带有HER2基因20号外显子780位GSP插入突变的病人，在接受了2种不同的化疗方案累计20个月后，疾病进展，尝试了阿法替尼，肺部病灶就明显缩小；不过不久后，就出现了脑部的新发病灶，医生选择了手术切除。目前病人依然健在。 正是基于这样一些零星的报道和一些小规模的数据，目前生产阿法替尼的药厂已经发起了针对HER2基因20号外显子插入突变的肺癌病人的正式的、免费的二期临床试验，大陆地区也将在近期开始招募病人，敬请期待。 当然没有耐心等待的病人，也可以自己去香港等地区购买阿法替尼这个早已在国外上市的靶向药。 参考文献： [1]Song Z, Yu X, Shi Z, Zhao J, Zhang Y. HER2 mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Oncotarget. […]

记录一位肺癌患者的治疗经过，患者是ALK突变，刚开始使用了第一代ALK抑制剂克唑替尼，耐药后联合PD-1抗体keytruda，然后停掉克唑替尼换成第二代ALK抑制剂AP26113，结果肝和肾上腺的转移灶消失了，看看患者总结的具体治疗经过： 2014年10月24日咳血后CT，北京某医院说是3b期，不想治疗，后来上了一个假中医的当吃中药到2015年2月；公园2月4日锻炼碰到一病友劝说宁愿治死不能等死、中医只能锦上添花，西医却会雪中送炭。于是第二天住院化疗，吉西他滨+顺铂一个疗程，无效（因为天天咳血，一天三箱卫生纸，右锁骨上淋巴还和鸡蛋一样大）。 2015年2月18（农历年三十）出院，第一粒克唑替尼，中午就两大碗羊肉面，还没出正月长了十斤，第三天就不咳血了。肝上病灶1公分。 2015年5月： CT复查，所有病灶都在缩小 2015年7月： CT复查，部分进展，咳嗽有血点。肝上病灶2公分。 2015年7月23日：PD-1抗体Keytruda 100mg，两周一次，打了两次。 2015年8月中旬：咳血加重，说明克唑已无效，K药效果还未充分发挥（因为刚吃上克一个月，右锁骨上淋巴小了大半后就再没有缩小，用上keytruda 三四天天后又开始缩小，所以我觉得keytruda有效）。 2015年9月初：CT复查，右肺上叶，支气管堵死，肝部4cm（肝内转移灶钙化），肾上腺新发，D-2聚体370多，所以停克，想单药keytruda，停了2天老板娘不同意，于是上了ap26113 （那两天高烧39），结果咳的痰非常怪，让医生看，说是气管里的肿瘤分泌物咳出，右肺上叶通了，淤血咳出来了。反正是ap26113 3天后就不咳血了。之后ap26113联合keytruda从9月12号到现在，体重从74公斤长了8公斤，老板娘说脸上明显比以前有血色了。 2015年11月3号：上午做B超，肾上腺和肝部的病灶都没有了。 每位患者都有自己的治疗历程，每位患者和患者家属都是英雄，大家加油。

除了克唑替尼和色瑞替尼，你还知道治疗ALK突变肺癌的药物么？