最近几十年，肺癌靶向药的发展可谓是非常迅速，靶向治疗也为肺癌患者提供了更高的生存率，尤其是对于驱动基因阳性的患者来说，靶向药的出现给他们带来更多的生存希望。 但是，尽管靶向药相对于化疗来说副作用已经很小了，基于个体差异，有些患者仍然遭受着靶向药带来的严重副作用，下面就来了解一下靶向药物常见的副作用及其处理办法。 1 皮疹 EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的临床症状EGFR-TKI所致的皮疹／痤疮样皮疹多在靶向药物治疗后l周．2周发生，常发生于皮脂腺丰富的部位，严重时下肢亦可受累甚至遍及全身；多伴有瘙痒和皮肤干燥，常使患者心烦意乱，影响日常生活和夜间睡眠，还可能导致正常治疗无法继续，严重影响肿瘤的治疗效果，其中又以皮疹／痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见。 处理办法：1级患者可通过涂抹外用抗生素或激素类药物进行处理；2级患者需要在涂抹外用抗生素或激素类药物的基础上，口服抗感染药物；3级患者需调整TKI药物的剂量，并进行激素强化治疗，可同时外用抗生素类和激素类药物；4级患者需停用靶向药物，其余处理与3级相同。无论处于哪一级别，患者都应保持皮肤清洁，避免搔抓，避免用碱性洗液或肥皂清洗皮肤，以免造成更多的皮肤刺激。 2 腹泻 在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期临床研究中，腹泻的总体发生率报道为9.5％-95.2％，≥3级的发生率为1％-14.4％。腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、粘脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等）表现。腹泻分级标准如下： 处理办法：1级和2级需给予密切观察，改变饮食（如清淡饮食，少量多餐），口服止泻药物，持续腹泻时间较长者需将TKI减量，直至恢复至1级；3级及以上患者需要住院治疗，暂停口服TKI，并进行粪便检测，服用止泻药物，必要时需要静脉加用抗生素治疗。 3 口腔黏膜炎 EGFR-TKI药物引起的口腔粘膜炎，常在用药开始第13-19天出现。病人口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂，进一步形成点状、片状溃疡，可波及上下唇、双颊、舌、口底粘膜溃疡表面覆伪膜、渗血，引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。 处理办法：1级如溃疡疼痛影响进食，可在进食前使用麻醉类药物涂布于溃疡处，进食少渣、滑润食物，避免酸、热、辛辣食物，每天进餐后即刻口腔清洁，使用小头软毛牙刷，刺激性小的牙膏，餐后使用含漱液，每次10 mL，含漱3 -5分钟，之后可使用促进粘膜愈合药物涂抹于口腔内部，以促进粘膜愈合；2级，在1级治疗的基础上，如口腔粘膜干燥可使用人工睡液，口腔湿润凝胶，保持室内湿度适宜，保证每日水的摄入量；3级及以上者，需减量或停用TKI，如疼痛明显需全身给予吗啡类药物和抗焦虑药物，必要时给予肠外营养。除此以外，需要保持口腔清洁，保证每日均衡营养及水的摄人，禁烟酒，禁用含有酒精的含漱剂，唇部干燥可使用无刺激性油膏。 4 肝损伤 TKI药物引发的肝损伤其临床表现通常无特异性，部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。因此对于肺癌患者口服靶向药出现以上症状无法解释时需要考虑肝损伤的可能。 处理办法：及时停用可疑肝损伤药物；充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗；急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。由于在多数人群中机体对药物的肝毒性可产生适应性，ALT和AST的暂时性波动临床上很常见，真正进展为严重肝损伤和肝衰竭的情况相对少见，因此，多数情况下血清ALT或AST升高而无症状者并非是必须立即停药的指征。但出现TBil和(或)INR升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发急性肝衰竭/亚急性肝衰竭的危险。 5 间质性肺疾病 间质性肺疾病是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。EGFR—TKI导致的间质性肺疾病虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命。主要临床症状常见以咳嗽(以干咳为主)起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。 处理办法：对于患者来说，一旦在口服TKI期间出现了明显的干咳，呼吸困难或发热等症状时，应立即就医。临床上一旦发生或怀疑间质性肺疾病时，应立即停止EGFR-TKI，尤其为2级以上者，需立刻停用；若有引起或加重间质性肺疾病的合并用药，可换用其他对间质性肺疾病无影响的药物；对于确诊或高度怀疑EGFR—TKI相关性间质性肺疾病的患者，应立即开始以糖皮质激素治疗，根据分级的不同使用不同程度和剂量的激素。同时需要进行相应的对症支持治疗，并注意补充钙及维生素D，监测血糖，预防消化道出血。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. 中国抗癌协会肺癌专业委员会.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,2019,22(2):57-81. CN-66260
但其实，靶向药对服药要求更加苛刻。发挥疗效需要与癌细胞上的靶点相互作用。不科学、不合理的用药，不仅等于”白吃“，甚至还会有比传统化疗更多的副反应。
任何一款药品，都有自己的使用剂量。同一款药品，用于不同的病人，有时候剂量是一样的；但是，更多的时候，剂量是不一样的。主要的原因有如下的几点： 首先，同一款药品可能有不同的功效，比如甲地孕酮，医生给有的病人开这款药，是为了开胃；医生给妇科肿瘤的病人的开这款药，有时候是为了抗癌——后者的剂量，自然是要更大一些的。 其次，很多药品的剂量，是需要根据患者的身高、体重、肝肾功能的状态来进行“私人订制”或者因人而异地调整的。比如： ○ 绝大多数化疗药的剂量都需要根据身高、体重来换算； ○ 仑伐替尼这个靶向药的剂量，用于晚期肝癌患者，一般需要按照体重分类来推荐，60kg以上的病友，推荐12mg每天；60kg以下的病友，推荐8mg每天。 这也很容易理解，体型壮硕的人，吃馒头都要多吃一个才能吃饱，吃药也是类似的道理。 最后，还有一种情况，是广大病友最困惑、问题最多的情形。几乎所有药物的剂量，都需要结合患者使用以后的副作用情况，进行微调。这本来是一句正确的废话，但是到底如何微调，由此衍生出众多的问题： 大夫，我家老伴吃了这个药恶心、腹泻厉害，停了4天，这两天身体好一点了，是不是重新吃回去，还用原来的剂量么？ 大夫，我母亲上一个疗程用了免疫治疗后，出现了严重的肺炎，用激素处理肺炎花了一个多月，PD-1抗体的使用耽搁了一个多月，会不会影响疗效？ 大夫，我爸晚期肺癌一线、二线化疗都失败了，医生推荐了安罗替尼，可是这个药有三种不同的剂量，我们是从高剂量开始吃，副作用扛不住了再减量好；还是先从最低剂量的开始吃，吃一阵副作用不大，再往上加，哪一种策略更好？ …… 今天，咚咚给大家几点实用的小建议。 01 因副作用而减量，通常不影响疗效；死扛着原剂量导致停药，则得不偿失 绝大多数时候，医生会按照药品说明书上建议的最大剂量，推荐患者使用某种药物。这个剂量也是多个临床试验摸索出来的，大部分病友能耐受且疗效较好的剂量。 但是，如果少数病友使用了这个剂量后，出现了严重的不良反应，那么该减量还是应该果断减量——减量后副作用变轻，患者能继续服药更长时间。这样做，比死扛着硬要接受最大剂量的药物，副作用扛不住，从而早早地停药，最终疗效要更好。这方面，已经有众多研究的数据。 近期，发表在IJC杂志上的一项纳入了782名索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的回顾性研究，再一次证实了这一点。 索拉非尼使用以后会出现高血压、手足综合征、出血、蛋白尿等一系列可能的不良反应，当然总体的发生率并不高，但是用的人多了以后，总有人或多或少会“中招”。782人用药，随访观察下来： ○ 540名患者一直坚持800mg这个医生推荐的最大剂量，也就是说近70%的患者还是可以耐受的； ○ 另外242名患者由于不良反应，经历了不同程度的药物减量：43名患者减量到了600mg，156名患者剂量减半到400mg，剩下的11名患者减到了200mg。 疗效和生存分析显示：相比于没有减量的患者，那些因为副作用不耐受主动把剂量减低到600mg甚至是400mg的病友，生存期并没有缩短。而那些把剂量减低到了200mg的病友，生存期明显缩短。 无独有偶。美国科学家曾经做过这样一个有趣的临床试验： 晚期肠癌患者，三线治疗的选择之一是瑞戈非尼。这个药官方推荐的最大剂量也是最佳剂量是160mg，绝大多数人就是从160mg开始吃，副作用不能耐受的就减量，减量到120mg甚至80mg，如果还不能耐受的就停药。 现在把患者分成2组，一组是按照传统的方式从高到低吃药；另一组反过来，先吃80mg或者120mg，吃1-2周后，副作用觉得还能耐受的，升级到160mg，160mg依然能耐受的就继续吃，吃不消的退回来，如果一开始80mg或者120mg的时候就不能耐受的，就不尝试160mg这个剂量了，甚至还要往回减量。 这样一组先从低剂量开始导入，逐步爬坡，寻找最佳剂量的方式，在小规模II期临床试验中，被证实反而可以诱导更好的生存期，因为有更多的病友没有因为一开始就接受最大剂量治疗不耐受直接放弃。 综上所述，化疗药、靶向药使用的精髓，还是那句古话“留得青山在，不愁没柴烧”，在病友自己能承受的不良反应下，尽可能延长用药时间，细水长流，这远比一次性抛出所有筹码更加明智。 02 PD-1：在一定范围内，疗效与剂量、间隔关系不大 与化疗药、靶向药等能直接杀灭癌细胞的药物不同，PD-1抑制剂等免疫治疗药物，本质上只是一个导火索或者说是一个打火机，这类药物的功能是引燃患者身体里的抗癌免疫反应，让机体自身的免疫细胞去杀癌。 这类药物起效的根本决定因素，还是患者自身的免疫系统是否足够强大以及肿瘤本身是否非常狡猾，与注射进入患者身体内的PD-1抑制剂药物的浓度或者说剂量，并非那么直接相关。 事实上，众多临床研究已经显示，在相当大的剂量范围内（比如从1mg/kg到10mg/kg，相差10倍的剂量范围）和相当广的时间间隔内（2周一次到6周一次，相差3倍的时间跨度），PD-1抑制剂的疗效都是非常相似的。 因此，由于药物不良反应的处理、由于医院床位需要等待、由于各种突发状况等导致PD-1抑制剂药物使用耽搁若干天，或者药物的剂量这一次是100mg，下一次是200mg，其实本质上讲，对疗效的影响并不大。 参考文献： [1]. Effectivenessof sorafenib dose modifications on treatment outcome of hepatocellularcarcinoma: Analysis […]
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