11月11日，GSK宣布撤回PARP抑制剂尼拉帕利二线治疗卵巢癌的部分适应症。早在今年9月，FDA撤回了尼拉帕利末线治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症，同时撤回的还有奥拉帕利和卢卡帕利末线治疗卵巢癌的适应症。PARP抑制剂几近全军覆没，卵巢癌后线治疗又该何去何从呢？ 死亡率最高的妇科恶性肿瘤——卵巢癌 卵巢癌被称为“妇癌之王”，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，虽其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但病死率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌的治疗是全球公认的难题。一方面，由于缺乏早期筛查手段，且没有典型症状，大部分患者被确诊时已经达到晚期，给治疗带来挑战；另一方面，卵巢癌极易复发，经过标准的“肿瘤细胞减灭术+含铂化疗”疗法，依然有高达70%的患者会在3年内复发，且复发后的患者通常会不断复发，治疗也变得越来越困难。为了延缓复发，以往最常用的方法是持续化疗，然而长期化疗的毒性太大，患者通常无法耐受；靶向治疗方面，抗血管生成药物曾被寄予厚望，能够在卵巢癌的维持治疗中使复发时间延长，但却能未达到长期控制的目标。 PARP抑制剂与卵巢癌 BRCA是非常重要的抑癌基因，主要在DNA突变过程中其修复作用，BRCA基因突变与卵巢癌的发病高度相关。携带BRCA基因突变的人群，其卵巢终生患癌风险高达11%-39%，而普通人群的患癌危险性仅为1.3%。BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷，通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复，通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡。 BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷，通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复，通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡”，但能造成同源重组修复功能缺陷（HRD）的，除了BRCA还有许多其它因素。 近年来PARP抑制剂的出现，彻底颠覆了卵巢癌的传统治疗模式,并展现了迄今为止在卵巢癌患者中从未有过的获益。 目前，FDA已经批准了 3 种类型的 PARP 抑制剂用于卵巢癌的治疗：奥拉帕利 、尼拉帕利和卢卡帕利。 SOLO1 试验数据 (NCT01844986) 显示，奥拉帕利对铂类化疗完全或部分反应且具有胚系或体细胞BRCA突变的患者的一线维持治疗中位 PFS 为 56.0 个月。根据 PAOLA-1 试验数据 (NCT02477644)，奥拉帕利还与贝伐单抗联合用于化疗期间使用贝伐单抗且有反应且有 HRD 证据的患者，中位 PFS 为 37.2 个月。 PRIMA 研究 (NCT02655016) 所示，尼拉帕利作为一线铂类应答者的维持剂不仅在BRCA /HRD 人群中而且在同源重组修复正常 (HRP)/BRCA 野生型患者中也显示出益处。该试验招募了更多不同的患者群体，包括有残留疾病、IV 期疾病和接受过新辅助化疗的患者。对于整个人群，中位 PFS 为 13.8 个月，相对化疗降低了 38% 的进展或死亡风险，其中 HRP 人群的此类风险降低了 32%，BRCA突变人群的风险降低了 60%。尼拉帕利每天服用一次，而奥拉帕利每天服用两次，不良事件特征略有不同，血细胞减少更为显著。 NOVA 试验 (NCT01847274) 显示，在铂类敏感复发中，尼拉帕利也可延长中位 PFS。同样，在BRCA突变队列中发现最大的益处（21 个月vs 5.5 个月），其次是 […]
病例介绍 基本情况：患者女性，54岁，因“体检发现血CA125升高，下腹胀1月”入院治疗。 既往史：否认疾病史，其父死于“食道癌”。 入院情况： 妇科专科体格检查：腹膨隆，移动性浊音阳性，子宫附件触不清，后穹隆结节感； 入院血液学检查：血常规，血生化，传染性检查无异常，CA125＞10000KU/L； 会诊外院CT：双侧中等量胸腔积液，少-中等量腹水，大网膜广泛增厚，考虑种植性转移；大量盆腔积液，左侧附件区不均质占位，恶性肿瘤考虑；盆腔内另见粟粒样结节。 其它辅助检查：胸水未见恶性肿瘤细胞证据；腹水找到小灶异性细胞巢区 初步诊断：1，盆腔恶性肿瘤，首先考虑卵巢来源；2，恶性腹水； 治疗经过： 手术治疗：2017年11月安排患者行卵巢癌根治[全子宫+双侧附件切除+卷地毯式全盆腔腹膜切除+大小网膜切除术+减瘤术+阑尾切除术+膈肌肿瘤切除+膈肌修补术+肝部分切除术（右侧）+肠修补术+输尿管松解术（左侧）+肠造瘘术（回肠）]了。 术中情况： 盆底可及10cm*8cm*8cm实性为主肿块，固定于盆腔；子宫，双侧附件，部分乙状结肠，直肠，阑尾，大网膜包裹其中，累及膀胱浆肌层。 大网膜呈饼状，实性，质硬，约15cm*8cm*15cm，累及横结肠系膜血管，横结肠浆肌层，脾门，两侧盆腹壁，小网膜呈饼状挛缩，肝脏上面散在粟粒样病灶，肝脏右叶表面，肝圆韧带及胆囊表面多发粟粒样结节及结节状病灶，部分融合成团。 腹壁腹膜，膈肌表面，肝肾隐窝，直肠表面，小肠及其系膜表面，结肠及其系膜表面密布直径0.2cm-2cm结节状病灶，左侧输尿管粘连。 盆腔淋巴结，腹主动脉旁淋巴结未及肿大。 手术切除情况：腹膜、肠系膜及肠表面散在直径2mm病灶（R1切除）。 术后病理：左右卵巢低分化癌（符合高级别浆液性腺癌），累犯左输卵管系膜，右输卵管全层，转移或者浸润至阑尾，大网膜，小网膜，盆腔腹膜，胆囊表面，右肝表面，直肠表面，小肠系膜，横结肠表面，肝肾隐窝，右侧膈肌。 术后基因检测结果：BRCA2突变，c.7409dfs（p.T2471Hfs*4）。 术后诊断：卵巢高级别浆液性腺癌并腹盆腔多脏器转移（IIIC期）。 术后化疗： 术后患者于2017年12月—2018年5月行7疗程TC方案化疗：紫杉醇注射液（175mg/m2 )+卡铂注射液（AUC=6），化疗期间患者CA125进行性下降，后维持于正常水平。 图1.术后维持化疗期间患者CA125变化情况 二次手术： 2018年5月，患者因“肠梗阻，肠造瘘口坏死”接受二次手术。 PARP抑制剂（PARPi）维持治疗阶段： 鉴于患者术中所见病情较术前评估更差，且初次术后为R1残留、复发风险高，基因检测为BRCA2突变。因而，于2018年5月二次手术后，患者开始使用PARPi奥拉帕利单药维持治疗，维持治疗至今已达33个月，患者CA125始终维持在正常范围，未出现病情进展征象。 图2.奥拉帕利维持治疗期间患者CA125变化情况 专家点评 手术切除和术后系统性含铂化疗，目前仍是卵巢癌治疗的标准“范式”。虽然多数卵巢癌患者对铂类化疗药物敏感，但往往会遭遇快速复发，通过更有效的维持治疗延缓复发，对改善患者预后、提高长期生存率有重要意义。 对存在复发高危因素的高危患者，维持治疗方案的选择更是至关重要，本例患者术前即有中等量胸腔积液、少-中等量腹水、大量盆腔积液、大网膜广泛增厚等情况；术中见脾门受肿瘤侵犯，胆囊表面有多发粟粒样结节及结节状病灶，小网膜呈饼状挛缩，均是术前CT检查未见的情况（术前Suidan评分3分，术后实际应评8分）；术后腹膜、肠系膜及肠表面残留散在直径2mm病灶，实际手术为R1切除。上述因素均提示患者卵巢癌术后的复发风险极高，需要有效的维持治疗药物。 而对患者术后进行基因检测时，检出BRCA2突变阳性，是PARP抑制剂治疗的优势人群，预后较好。PARPi已经全面改写了铂敏感卵巢癌维持治疗的格局，奥拉帕利用于卵巢癌维持治疗的临床III期SOLO-1研究在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的研究5年随访数据显示，奥拉帕利治疗组患者的中位无进展生存期（PFS）可达56个月，患者5年PFS率达到48%，显著优于安慰剂对照组的21%，甚至超过了铂类化疗时代BRCA突变患者的5年总生存率[1-2]，给患者带来了临床治愈的希望。SOLO-1的亚组分析显示，与BRCA1突变相比，BRCA2突变(中位PFS，NR)的PFS获益更大(41.4个月），揭示了BRCA2突变的患者(PFS HR，0.20)似乎比BRCA1突变的患者从维持奥拉帕尼中获得更大的益处。 值得一提的是，本例患者术后存在残留病灶，而SOLO-1研究中也有21%的患者属于此类情况，相关亚组分析数据显示，存在残留病灶患者接受奥拉帕利治疗后的中位PFS为29.4个月，较安慰剂组（11.3个月）同样可显著延缓复发（HR=0.44, 95% CI: 0.25-0.77）[3]；而本例患者使用奥拉帕利治疗，至今PFS已达到33个月，超过了SOLO-1研究表现，也再次证实了奥拉帕利用于复发高危患者的重要价值，以及临床完善基因检测、指导用药选择的必要性。 参考文献： [1].Banerjee S, Moore K N, Colombo N, et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian […]
PARP抑制剂的竞争格局正在加速变化。 文 | haon 目前，已经有4款PARP抑制剂被中国国家药监局（NMPA）批准上市，分别是阿斯利康的奥拉帕利、再鼎医药的尼拉帕利、恒瑞医药的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利，具体获批时间及适应症详见下图： 随着越来越多PARP抑制剂斩获新适应症并进入医保放量，这一产品的竞争格局正在加速变化。 阿斯利康&奥拉帕利： 一家独大的地位正渐渐瓦解 上市时间及售价： 2018年奥拉帕利在中国上市，上市价格的为24790/盒（150mg*56片）。 2019年进入医保后，奥拉帕利降价为9464元/盒。 202年进入医保后，奥拉帕利价格进一步降至5712元/盒，每28天2盒推荐用量（报销前）。 2021年奥拉帕利新获批的“携带BRCA1/2突变（胚系和/或体细胞系）且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的单药治疗”适应症未进医保，因此最新价格同2020年进入医保目录后的价格不变。 业绩及市场份额： 在国内，奥拉帕利凭借先发优势在前期快速占据主导市场。根据米内网三大终端六大市场数据显示（下简称）数据查询。2018年—2021年，奥拉帕利中国市场医院终端+零售终端销售收入分别为1986万元、2.39亿元、9.49亿元、11.63亿元。 数据参考：米内网等 可以看到： 2018—2019年，奥拉帕利上市初期主要依靠零售终端放量，因此，零售终端的销量远远大于医院终端。 进入2019年医保新增目录后（2020年3月1日开始执行），2020年奥拉帕利医院市场开始爆发，从3165万元陡增到7亿元的销售额，涨幅超21倍，不过同期，奥拉帕利零售终端仅小幅增长20%。 到了2021年，由于竞争对手入场等原因，奥拉帕利医院终端的增速开始放缓（+32%）。同时在零售终端，奥拉帕利销售收入出现了轻微下滑趋势（-4.6%）。 到了2022年Q1，根据IQVIA截至2022年3月我国医院端PARP抑制剂使用数据（下称：IQVIA最新医院端数据）统计，由于奥拉帕利最新获批适应症并未进入2021国家医保目录等因素，当季医院端的销售收入约为2.96亿元，较2021年Q4增速仅为14%，与奥拉帕利2021年医院终端32%的整体涨幅相比已经大幅降低。 而从市场份额上看，从21年Q1到22年Q1的一年时间里，奥拉帕利的市场份额也从89.1%下降到了65.7%。 再鼎医药&尼拉帕利： 黑马之姿瓜分市场 上市时间及售价： 2019年12月，尼拉帕利获NMPA批准，上市后价格为24990元/盒（100mg*30粒）。 2020年进入医保后（2021年3月1日开始执行），尼拉帕利价格降至5778元/盒。 2021年尼拉帕利新增适应症也成功进医保（2022年1月1日开始正式执行），据悉，尼拉帕利最新医保后降至4584元/盒（报销前，仅供参考），每月2盒的用量（患者体重＜77kg推荐剂量）。 业绩及市场份额： 再鼎引进的尼拉帕利自2019年底获NMPA批准上市后，随着适应症覆盖范围的扩大及全部进入医保放量，市场份额不断扩大。 数据参考：企业财报等 财报显示—— 2020年，尼拉帕利年销售额为3210万美元（约¥2.17亿元）。 2021年，尼拉帕利销售规模大涨近两倍至9358万美元（约¥6.3亿元）。 2022年Q1单季就实现营收2960万美元（约¥1.99亿元），较2021年同期1260万美元（约¥0.85亿元），涨幅约135%。 同样根据上述“IQVIA最新医院端数据”统计，由于2021年尼拉帕利所有适应症均成功进医保等原因，2022年Q1，尼拉帕利销售收入达1.47亿美元，较2021年Q4的收入大涨34%，在同类产品中当季涨幅领先，市场份额也攀升至32.6%。 恒瑞医药&氟唑帕利： 医院终端市场开始猛发力 上市时间及售价： 2020年12月氟唑帕利获NMPA批准上市，这是首个国产PARP抑制剂药物。上市后价格为：3388元/盒（50mg*36粒），且在此基础上可执行2+2”的循环慈善赠药政策，若按患者每月3盒的用量，进入医保前，患者平均月治疗费用为8470元(完全买赠)或10164元。 2021年6月氟唑帕利新增适应症获批。 2021年底，氟唑帕利两项适应症均成功进医保，价格降至1928元/盒（报销前，仅供参考），一个月5盒用药量。 业绩及市场份额： 根据米内网数据查询，氟唑帕利2021年在医院终端+零售终端销售收入分别为：1020万元、622万元，合计为为1642万元。 数据参考：米内网等 根据“IQVIA最新医院端数据”统计，在氟唑帕利在全部适应症进入医保后（2022年1月1日开始正式执行），2022年Q1销售收入达到540余万元，较上季度270余万元，大涨100%，截至2022年Q1，氟唑帕利医院端市场份额占比约1.2%。 百济神州&帕米帕利： 市场规模暂时忽略不计 上市时间及售价： 2021年5月，帕米帕利获NMPA批准上市，据悉，上市建议售价为7000元/盒（20mg*60粒）。 2021年，帕米帕利成功进医保（2022年1月1日开始正式执行），据报道，进医保后，帕米帕利医保价格3216元/盒（报销前，仅供参考），一个月2盒用药量。 业绩及市场份额： […]
三阴性乳腺癌（TNBC）因其治疗缺乏靶向受体，和其他分型的乳腺癌相比，TNBC具有侵袭性强、转移风险大、临床预后差等特点，使其成为近年来研究的热点和临床攻克的难关。 昨日，我们介绍了在《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）中，抗TROP2-ADC戈沙妥珠单抗首登晚期TNBC治疗Ⅱ线推荐（点击跳转原文）。 今天我们聚焦这个新增推荐，横跨早晚期TNBC，对抗BRCA突变乳腺癌的主力军——PARP抑制剂奥拉帕利！ 在2022版指南中，关于奥拉帕利主要有2大更新： ● 早期TNBC： 早期新辅助治疗后后未达到pCR伴BRAC突变的TNBC，术后奥拉帕利辅助强化更优（Ⅱ级推荐） ● 晚期TNBC： 对于紫杉醇治疗失败患者，新增奥拉帕利方案（Ⅲ级推荐） 早期TNBC： 3年iDFS 率提高8.8%！ 01 现时，有近91% 的乳腺癌患者在疾病早期确诊，约5%患者存在BRCA突变。高达30%具有高危临床和/或病理特征(如BRCA突变)的患者在最初几年内复发。对这部分高危早期患者而言，新治疗方案的研发迫在眉睫。 本次指南对早期乳腺癌新辅助治疗后后未达到pCR伴BRAC突变的TNBC，增加了奥拉帕利的推荐，主要基于OlympiA研究的积极结果。 这项研究探究了使用奥拉帕利或安慰剂对TNBC患者（80%以上存在BRCA 突变）进行辅助强化治疗的疗效。结果显示，奥拉帕利组患者的3年iDFS率提高了8.8%（85.9 % vs. 77.1%）；3年OS率提高了3.7%（92 % vs. 88.3%）。并且无论患者HR状态、BRCA基因状态、既往是否接受含铂化疗，奥拉帕利组均取得明显优势，且不良反应可控。 OlympiA研究为新辅助治疗后未获得pCR的患者有了新的治疗选择——若患者存在BRCA基因突变，可以选择奥拉帕利。这类患者目前有两种选择，奥拉帕利或卡培他滨，那么究竟如何进行选择呢？ 针对转移性乳腺癌患者的OlympiAD研究提供了很好的参考：对于三阴性乳腺癌新辅助化疗后未获得 pCR且伴有BRCA突变的患者，术后奥拉帕利辅助强化治疗可能优于卡培他滨。同时OlympiAD研究还是奥拉帕利用于治疗晚期TNBC的重要证据。 晚期TNBC： 进展风险降42%！ 02 在三阴性晚期乳腺癌治疗中，对于紫杉醇治疗失败患者，Ⅲ级推荐中新增了奥拉帕利方案，这一新增则主要基于OlympiAD研究。 这项国际随机多中心的III期临床研究，旨在比较奥拉帕利与标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。研究纳入302例既往接受≤2线包括蒽环和紫杉类化疗，BRCA 1/2突变HER2阴性晚期乳腺癌患者，主要终点为PFS。 结果显示，奥拉帕利较化疗可显著延长PFS，两组中位PFS7.0个月 vs. 4.2 个月（HR=0.58，P=0.0009）；客观缓解率（ORR）分别为 60% vs. 29% ；完全缓解（CR）率分别为 9% vs. 2%；奥拉帕利组的不良反应也相对更轻。 但基于在中国仍未有相应适应证和临床研究结果，奥拉帕利在今年仅进入Ⅲ级推荐。希望随着国内临床研究的推进，奥拉帕利能造福更多乳腺癌患者！ 关于奥拉帕利 奥拉帕利是全球及国内上市的首个PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复缺陷（HRD）细胞/肿瘤DNA损伤应答（DDR）的靶向治疗药物。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DDR机制，导致复制叉停滞、崩溃并产生DNA双链断裂（DSBs），使癌细胞死亡。PARP药物的这类作用机制被称为“合成致死理论”，在一系列PARP依赖性肿瘤类型中获得了持续的阳性结果。 2018年8月，奥拉帕利在我国上市，一线维持治疗BRCA突变的晚期卵巢癌患者；2021年6月扩展新的适应症，治疗BRCA1/2突变的转移性去势抵抗前列腺癌。目前，奥拉帕利已经在全球斩获了多项适应症，包括去势抵抗前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、输卵管癌、腹膜癌。 在乳腺癌治疗领域，在2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于治疗既往经治进展的gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，正式向晚期乳腺癌发起挑战。 而在2021年ASCO大会上，基于重磅研究OlympiA，奥拉帕利写入第五版2021NCCN指南，改变了现有的早期乳腺癌临床方案。
前言 前列腺癌是全球男性发病率第2位、致死率第5位的恶性肿瘤[1]，是广大中老年男性健康的重要威胁。随着PROfound和PROpel两项III期临床研究结果的先后公布，奥拉帕利已成为晚期前列腺癌治疗中的重要药物，有望为患者带来更多生的希望。本文特别邀请中山大学附属孙逸仙纪念医院的黄健院长与刘皓教授，就奥拉帕利这种新型药物在晚期前列腺癌中的治疗策略展开介绍。 奥拉帕利的抗癌机制 “合成致死”是奥拉帕利最广为人知的抗癌机制：奥拉帕利可以通过“直接抑制”和“PARP捕获”两种方式抑制PARP活性，导致DNA复制叉的停顿和崩溃，最终诱导携带同源重组修复（HRR）基因突变的肿瘤细胞因无法完成DNA修复而死亡。奥拉帕利的III期临床研究PROfound明确证实了奥拉帕利单药治疗能够为经NHA（阿比特龙或恩扎卢胺等）治疗进展的HRR/BRCA突变患者带来更显著的生存获益[2]。 除了单药治疗，奥拉帕利通过调控AR受体依赖的转录活性，能够增强阿比特龙药物活性，从而达到联合使用1+1>2的协同抗肿瘤效果。而阿比特龙能够诱导HRR缺陷表型，增加奥拉帕利的敏感性。最新公布的PROpel研究结果也证实了奥拉帕利联合阿比特龙对比阿比特龙单药治疗，能够帮助转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线患者取得更好的生存获益[3]。 “ 那么在奥拉帕利取得两项关键III期临床研究的前提下，如何帮助患者选择最合适的治疗方案呢？答案是需要根据患者既往所接受的治疗，更加精准的挑选目标人群。 未经NHA治疗的mCRPC患者 对于既往未经NHA治疗的mCRPC患者，常规治疗方案是使用NHA。COU-AA-302和PREVAIL研究结果显示[4]，阿比特龙或恩扎卢胺在一线mCRPC患者中的中位生存时长分别为34.7和35.3个月，均不足3年。而真实世界研究显示，由于约50%的患者在mCRPC一线治疗进展后并未接受其它有效治疗，实际的mCRPC患者中位生存时长甚至不足两年[5]。因此，加强mCRPC患者的一线治疗是延长mCRPC患者生存的重要治疗策略。 PROpel研究纳入了796例未经阿比特龙治疗的一线mCRPC患者，按1:1分入奥拉帕利联合阿比特龙治疗组或阿比特龙单药治疗组。研究的主要终点显示联合治疗组对比单药组有显著的疗效优势：中位rPFS 24.8 vs 16.6个月，HR 0.66，95%CI 0.54-0.81, P＜0.0001；亚组分析显示，HRR突变和非突变患者均能从联合治疗中获益；PROpel的OS数据目前尚未成熟，但KM曲线已经出现分离，意味着已经出现了OS获益的趋势（HR 0.86）。因此，PROpel研究结果显示未经NHA治疗的mCRPC患者适合接受奥拉帕利+阿比特龙的联合治疗方案。 经NHA治疗进展的mCRPC患者 对于已经接受过NHA治疗且进展的mCRPC患者，由于不同的NHA之间可能存在交叉耐药，指南并不推荐在mCRPC阶段使用NHA序贯治疗[6,7]。伴随着越来越多精准治疗药物的出现，该阶段的患者可能通过基因测序和精准治疗获益。奥拉帕利是国内唯一获批前列腺癌适应症的PARP抑制剂，可用于经NHA治疗进展且携带BRCA突变的mCRPC患者。 在奥拉帕利的PROfound研究中显示，与对照组相比，奥拉帕利能够降低BRCA和ATM突变患者66%的影像学进展或死亡风险（7.4个月 vs 3.6个月，HR=0.34；95%CI 0.25-0.47；p<0.0001）和31%的全因死亡风险（19.1个月 vs 14.7个月HR=0.69；95%CI 0.50-0.97；p=0.0175）。而在所有HRR突变的患者中，奥拉帕利同样能够降低51%的影像学进展或死亡风险（5.8个月 vs 3.5个月HR=0.49；95%CI 0.38-0.63；p<0.0001）以及21%的全因死亡风险（HR=0.79；95%CI 0.61-1.03）。所以，对于经NHA治疗进展的mCRPC患者，因及时通过基因检测明确突变特征，帮助HRR/BRCA突变患者通过奥拉帕利治疗获益。 总结 奥拉帕利作为一类新型抗肿瘤药物通过两项关键III期临床研究，改变了晚期前列腺癌的治疗格局。但需要注意的是，奥拉帕利单药/联合治疗方案的目标人群有所不同。对于联合治疗方案，适用于未经NHA治疗的一线mCRPC患者。而单药治疗则更适用于经NHA治疗后进展且携带HRR/BRCA突变的患者。在具体的临床实践中，需要找准人群，积累经验，更好的造福患者。 参考文献： [1] GLOBOCAN 2020 Statistics. http://gco.iarc.fr. [2] Hussain M, et al. N Engl J Med 2020;383:2345-57. [3] 2022 ASCO GU […]
要点提示 Lancet Oncol：尼拉帕利在DNA修复基因缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌中显示出抗肿瘤活性 Cin Cancer Res：奥拉帕利维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌的亚洲患者中疗效显著 Thoracic Cancer：脂质体紫杉醇+铂类方案新辅助化疗局部晚期可切除食管鳞状细胞癌获益显著，肿瘤降期明显 新药： 艾伏尼布片在中国获批，治疗急性髓系白血病 01 Lancet Oncol：尼拉帕利在DNA修复基因缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌中显示出抗肿瘤活性 转移性去势抵抗性前前列腺DNA修复基因缺陷（DRD），这些缺陷可通过抑制PARP 蛋白而容易受到合成致死的影响。日前，THE LANCET Oncology在线发表了GALAHAD研究，评估了PARP抑制剂尼拉帕利在既往接受雄激素信号抑制剂和紫杉烷治疗后进展的携带DRD的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。 研究发表截图 这项研究为多中心、开放标签、单臂的Ⅱ期临床试验，招募了年满18岁的组织学确诊的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，且经血液、肿瘤组织或唾液样本测序证实存在DRD。受试患者每日口服尼拉帕利300 mg（每天1次）直到治疗终止、死亡或研究终止。主要研究终点是客观缓解率（ORR）。 2016年9月28日至2020年6月26日期间，共招募了289例患者，其中182位（63%）既往接受过三线或更多的针对前列腺癌的系统治疗。223例（77%）患者被纳入了总体疗效分析人群，包括BRCA突变队列（n=142）和非BRCA突变队列（n=81）。中位随访了10.0个月后，BRCA突变队列的ORR为34.2%（95%CI：23.7-46.0）。 在安全性分析人群中，最常见的需紧急治疗的任何级别的不良反应包括恶心（58%）、贫血（54%）和呕吐（38%）；最常见的3级及以上的不良事件包括贫血（33%）、血小板减少症（16%）和中性粒细胞减少症（10%）。在134例至少发生过一次严重的需紧急治疗的不良反应的患者中，最常见的也是血液学不良反应[血小板减少症（6%）和贫血（4%）]。 该研究表明，尼拉帕利用于既往积极治疗过的携带DRD（特别是BRCA突变）的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的耐受性良好，而且表现出积极的抗肿瘤活性。 02 Cin Cancer Res：奥拉帕利维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌的亚洲患者中疗效显著 在铂敏感复发性（PSR）卵巢癌（OC）患者中，与安慰剂相比，奥拉帕利单药维持治疗显著提高了无进展生存期（PFS）。然而，尚且缺乏亚洲人群的证据。日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项L-MOCA研究，评估了奥拉帕利单药在亚洲PSR OC患者中的疗效和耐受性。 研究发表截图 该研究为开放标签、单臂Ⅲ期临床研究，患者每天2次口服奥拉帕利300 mg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是中位PFS。 研究结果显示，2018年至2020年间，225例患者入组，224例接受奥拉帕利治疗。35.7%的患者接受过≥3个疗程的化疗，35.3%的患者在最后一次以铂为基础的化疗后完全缓解，41.1%的患者无铂间隔≤12个月。 数据截止时（2020年12月25日），总体患者中位PFS为16.1个月；BRCA突变亚组和野生型BRCA亚组的中位PFS分别为21.2个月和11.0个月。99.1%的患者发生不良事件；48.7% 的患者发生3级及以上不良事件；9.4%的患者因与治疗相关的不良事件而停止治疗。 该研究显示，无论BRCA状态如何，奥拉帕利维持治疗在亚洲PSR OC患者中疗效显著，且耐受性良好。L-MOCA研究强调了奥拉帕利在这一亚洲人群中具有良好的应用前景。 03 Thoracic Cancer：脂质体紫杉醇+铂类方案新辅助化疗局部晚期可切除食管鳞状细胞癌获益显著，肿瘤降期明显 日前，Thoracic Cancer在线发表了一项研究，评估了脂质体紫杉醇联合铂类新辅助化疗对局部晚期可切除食管鳞状细胞癌 (ESCC) 患者的疗效和安全性。 研究发表截图 该研究收集了2018年7月至2019年10月接受脂体紫杉醇+铂（顺铂、奈达铂或卡铂）术前新辅助化疗的局部晚期可切除ESCC患者。主要研究终点为R0切除术率，次要研究终点为病理完全缓解（pCR）率、1年和2年总生存率（OS）率、1年和18个月无病生存（DFS）率和安全性。 本研究共纳入32例符合条件的患者。所有患者均接受了新辅助化疗和手术。R0切除率为93.8%，pCR率为12.5%，肿瘤降期14例（47.8%）。中位随访时间为31.0 个月（95%CI：30.1-31.9）。1年和2年OS率分别为96.9%和78.1%，中位OS未达到；1年和18个月DFS 率分别为86.7%和76.7%，中位DFS未达到。新辅助化疗相关3-4级不良事件发生率为21.9%，包括中性粒细胞减少（21.9%）和白细胞减少（9.4%）。 该研究表明，脂质体紫杉醇联合铂类作为新辅助化疗对局部晚期可切除ESCC患者提供了良好的R0切除率和生存率，肿瘤降期效果显着，且安全性可控。 04 […]
奥拉帕利是我国首个上市的PARP抑制剂，用于治疗卵巢癌和乳腺癌。目前为止，奥拉帕利在卵巢癌领域已经获批了包括维持和挽救四大适应症： ■ 具有BRCA1/2胚系突变的卵巢癌患者，经三线以上的治疗； ■ 初治卵巢癌，接受肿瘤细胞减灭术继以铂类为基础的一线化疗后达到临床完全或部分缓解，患者具有BRCA1/2胚系或体系突变，维持治疗； ■ 铂敏感复发卵巢癌，患者目前处于临床完全或部分缓解，维持治疗； ■ 用于BRCA基因突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。 由于几乎所有候选患者都接受过化疗，因此在开始奥拉帕利治疗时，不良事件 (AE) 耐受性和稳定的生活质量是一个重要的考虑因素。一方面，经过大量预处理的复发性疾病患者可能已经表现不佳或正在耐受不良事件的状态；另一方面，开始奥拉帕利作为一线维持治疗的症状负担较低的患者可能希望了解其与其他治疗方案相比的耐受性。 在随机临床试验(rct)中，奥拉帕利的常见不良反应包括恶心、疲劳、呕吐、贫血和味觉障碍（通常发生在>30%的患者中，除了味觉障碍）。在2期试验中，使用≥2线的铂类化疗预处理的患者中出现呕吐、恶心和疲劳，在一线维持治疗中出现贫血(SOLO1)。在中国和日本现实世界患者的小型研究中也观察到类似的AEs和发生率。 在这里我们介绍四例通过调整奥拉帕利的剂量来改善不良反应的案例供大家参考和学习~ 病例1 患者严重贫血 2011年8月，一名51岁的患者被诊断为IV期伴有腹膜和肝转移的HGSC。她接受了六个周期的新辅助PC、全腹子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术（TAH-BSO）和减瘤术，然后还进行了六个周期的佐剂吉西他滨和卡铂。22 个月后，正电子发射断层扫描 – 计算机断层扫描 （PET-CT）显示复发，伴有广泛的腹膜和淋巴结节转移。然后她开始服用奥拉帕利，并已经接受了29个月。 在以奥拉帕利 400 mg BID（胶囊剂型）开始治疗后，患者出现疲劳和头晕。除了 2 级贫血（血红蛋白 [Hb] = 9.0 g/dL）外，前2 个月的全血细胞计数正常；开始奥拉帕利3 个月后血液检查显示全血细胞减少（Hb = 3.8 g/dL；血小板 [PLT] = 127 × 109/L；白细胞计数 = 3.2 × 109/L)，具有高网状细胞计数 (7.81%)。血清维生素 B12 和叶酸水平，以及铁含量正常。 患者输浓缩红细胞三个单位后，奥拉帕利剂量减少到 300 毫克 BID，Hb 水平增加到 9 g/dL，PLT 增加到 185 × 109/L。两个月后，Hb […]
无法切除的胆管癌(CCA)仍然是一种预后较差的癌症，患者的中位生存期只有大约9个月。实验室研究显示，PARP 抑制剂（PARPi）可增加肿瘤突变负荷、提高 PD-L1 表达，以增强 ICIs 的反应率，由此 PARPi 与抗 PD-1/PD-L1 单抗存在协同效应。在此，研究人员对一项II期、单臂、开放标签研究提供了一个中期数据更新，在该研究中，调查了奥拉帕利联合帕博利珠单抗在一线基于吉西他滨的治疗后CCA患者中的安全性和有效性。 胆管癌二线也可靶免联合治疗， 中期分析疗效可期 总共有36例经组织学证实的晚期胆管癌患者将被纳入这项试验。患者接受帕博利珠单抗，200mg/Q3W，口服奥拉帕利300mg，每日两次。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点是安全性。在基线、治疗开始后第三周和疾病进展时收集肿瘤活检组织检测ERCC1, PD-1/PD-L1表达、IDH1/2突变状态和免疫细胞(CD3和CD8)反应。 截至2021年9月26日，12名患者入选并接受了至少一剂奥拉帕利加帕博利珠单抗治疗。所有患者的中位年龄为62岁(47-74岁)；10例患者诊断为胆管癌，2例为胆囊癌。根据RECIST v1.1标准评估，1例患者出现部分缓解(PR)(-50%)，4例患者稳定疾病(SD)(1例患者有希望持续缓解，肿瘤缩小23%)，7例患者疾病进展。三名患者仍在接受治疗(1名PR，2名SD)。 在安全性方面，3级治疗相关不良事件(AEs)包括贫血(N = 2)和腹泻(N = 1)。1/2级AEs包括血小板减少(N = 2)、贫血(N = 1)、皮疹(N = 1)和腹泻(N = 1)。这一中期试验结果表明，奥拉帕尼联合派姆单抗对晚期胆管癌患者具有可接受的安全性和可控的毒性。 实例： 奥拉帕利+PD-1治疗 肝内胆管癌达完全缓解 患者男性，43岁。2015年8月27日经B超检查发现肝占位性病变，并伴有腹痛，腹泻，恶心或呕吐的症状。于2015年9月8日在华中科技大学同济医学院附属同济医院（简称同济医院）肝胆外科全麻下进行了V段肝切除+ IV段部分肝切除+胆囊切除术。 手术后，患者接受3年过继免疫治疗。2018年9月28日行肝磁共振成像（MRI）+灌注加权成像（PWI）+弥散加权成像（DWI）显示，肝门和腹膜后淋巴结肿大，并考虑了肿瘤转移。 2018年10月11日行PET-CT示：肝门和腹膜后的多个淋巴结肿大并具有新陈代谢（SUVmax：12.3）; 这些发现表明存在病灶转移。该患者于2018年10月12日在同济医院肝胆外科再次住院。 2018年10月13日，CA19-9水平为41.92 U / mL（正常值：<34 U / mL），CEA，AFP和CA-125水平正常。并于2018年10月19日在全身麻醉下进行了胆管病变切除+门淋巴结清扫术（姑息）+胆总管空肠造口术。术后病理提示中/弱分化腺癌（CCA）侵犯了神经，同时伴有淋巴结转移。 2018年12月20日进行肝脏MRI + PWI + DWI检查; 肝胆显示术后改变，在肝右后叶下部观察到血管瘤，在肝中观察到多个囊肿，观察到长的T2加权信号，有限的肝门扩散和异质性增强（0.7×0.6 厘米），表示转移灶。复发部位在肝内，此外，肝门和腹膜后淋巴结肿大。 2018年12月29日行NGS检测，结果如下：TP53 p. R273H突变，突变频率：7.91％；BRCA1 p. […]
2021即将落幕，一年一度的年度盘点如约而至，在这一年里，乳腺癌领域都有那些不容错过的进展，一起跟随小编的步伐看一下吧~ 01 关口前移，奥拉帕利进军早期乳腺癌， 将复发风险降低42%！ 2021年12月1日 ，FDA 授予奥拉帕利一项补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于BRCA突变、高风险、HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者以前接受过新辅助治疗或辅助化疗。 该申请基于 OlympiA 3 期试验 (NCT02032823) 的结果，该结果在 2021 年 ASCO 年会上提出，并同时发表在新英格兰医学杂志上。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。 结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（风险比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% CI=4.5%-13.0%；分层HR=0.58；99.5% […]
2021即将落幕，一年一度的年度盘点如约而至~今天小编为大家带来的是：三阴乳腺癌篇。在接下来的几天“汝爱一生”还会为大家陆续带来HR+篇以及HER2+篇，精彩纷呈，不容错过~ 三阴性乳腺癌（TNBC）因其治疗缺乏靶向受体，和其他分型的乳腺癌相比，TNBC具有侵袭性强、转移风险大、临床预后差等特点，使其成为近年来研究的热点和临床攻克的难关。随着研究的不断深入与医药技术的发展，免疫治疗和新靶点药物展现出很好的应用前景。今天我们就聚焦三阴乳腺癌，看看今年都有哪些重大突破和进展： 01 关口前移，奥拉帕利进军早期乳腺癌， 将复发风险降低42%！ 2021年12月1日 ，FDA 授予奥拉帕利一项补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于BRCA突变、高风险、HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者以前接受过新辅助治疗或辅助化疗。 该申请基于 OlympiA 3 期试验 (NCT02032823) 的结果，该结果在 2021 年 ASCO 年会上提出，并同时发表在新英格兰医学杂志上。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。 结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（风险比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% […]
目前，NMPA批准上市的4款PARP抑制剂中，除奥拉帕利今年新申报的适应症未进医保外，其余适应症均可医保报销。 目前，已经有4款PARP抑制剂被中国国家药监局（NMPA）获批上市，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利。 在最新的《2021年新医保目录名单》公布后，新浪医药发现，除阿斯利康的奥拉帕利在2021年6月获批的“携带BRCA1/2突变（胚系和/或体细胞系）且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的单药治疗”适应症未纳入医保报销范围，4款PARP抑制剂其余所有适应症均已进入最新医保目录。 阿斯利康的奥拉帕利 2018年奥拉帕利在中国上市，上市价格的为24790/盒（150mg*56片）。 2019年进入医保后，价格为9464元/盒。 2020年进入医保后，价格降至5712元/盒，根据患者自付比例(5%-40%)算，若按患者每月2盒推荐用量，月治疗费在571至4570元之间，具体金额因地区而异。 2021年奥拉帕利申报的“携带BRCA1/2突变（胚系和/或体细胞系）且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的单药治疗”适应症未进医保，因此奥拉帕利的医保可报销适应症和2020年相比暂时没有变化。 2021年奥拉帕利是否降价都还未知悉。 再鼎医药的尼拉帕利 2019年尼拉帕利在中国上市，上市后价格为24990元/盒（100mg*30粒）。 2020年进入医保后，尼拉帕利价格降至5778元/盒，根据患者自付比例(按70%报销比例计算)，需自付费：1735元/盒，若按患者每月2-3盒的用量，最低仅需3000-4000元，具体金额因地区而异。 2021年尼拉帕利所有适应症均成功进医保，最新医保后的降价幅度都还未知悉。 恒瑞医药的氟唑帕利 2020年氟唑帕利获中国国家药监局（NMPA）批准上市，上市后价格为：3388元/盒（50mg*36粒），且在此基础上可执行2+2”的循环慈善赠药政策，若按患者每月3盒的用量，进入医保前，患者平均月治疗费用为8470元(完全买赠)或10164元。 2021年6月氟唑帕利新增适应症获批。 2021年氟唑帕利两项适应症均成功进医保，进入医保后的降价幅度都还未知悉。 百济神州的帕米帕利 2021年5月，帕米帕利获NMPA批准上市，据悉，上市建议售价为7000元/盒（20mg*60粒），按患者每月3盒的用量，进入医保前，患者月治疗费用为人民币2.1万元。 2021年帕米帕利成功进医保，进入医保后的降价幅度都还未知悉。 注： 以上4款PARP抑制剂具体获批时间及适应症查看上表。 各产品上市价格以及进入医保价格供参考，如有差误，还请留言指正。 1 PARP抑制剂的作用机制 PARP抑制剂是近年来全球医学领域的大热点，甚至被称为“抗肿瘤富矿”。 PARP抑制剂是利用“合成致死”概念研发出来首款也是目前唯一上市的靶点。 “合成致死”是指：当A基因和B基因当中任何一个基因发生突变，都仍有生存能力，但是当2个或以上的基因同时发生突变就会引起细胞死亡，从而起到抗肿瘤作用。 PARP抑制剂的“合成致死”搭档，主要为BRCA基因突变。 BRCA1或BRCA2基因突变往往会引起卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌、前列腺癌等恶性肿瘤，因此BRCA1或BRCA2基因对DNA修复很重要。 PARP抑制剂主要通过抑制PARP酶介导的DNA损伤修复机制，在携带BRCA基因突变的肿瘤中导致过度DNA损伤的积累，从而引发细胞死亡。它除了可以破坏DNA的修复外，还会阻碍核糖体的形成。这是一种细胞器，癌细胞依赖于它们进行爆炸性生长。 因此目前获批上市的PARP抑制剂主要针对于卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌、前列腺癌等恶性肿瘤。 2 联合用药——PARP抑制剂未来研究趋势 随着越来越多患者接受PARP抑制剂的治疗，针对PARP抑制剂耐药性机制的研究越来越引起重视。 联合治疗被认为是解决PARP抑制剂耐药性最有效的方式之一。 […]
今日，FDA 授予奥拉帕利一项补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于BRCA突变、高风险、HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者以前接受过新辅助治疗或辅助化疗。 关口前移， 奥拉帕利挑战早期高复发风险乳癌， iDFS减少42%！ 该申请基于 OlympiA 3 期试验 (NCT02032823) 的结果，该结果在 2021 年 ASCO 年会上提出，并同时发表在新英格兰医学杂志上。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。 结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（风险比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% CI=4.5%-13.0%；分层HR=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001）。DDFS […]
要点提示 Annals of Oncology：veliparib联合化疗维持治疗可改善晚期HER2阴性乳腺癌患者PFS 新药：降低早期乳腺癌复发风险42%，奥拉帕利获FDA优先审评资格 新药：治疗难治性卵巢癌，创新ADC达到关键性临床试验主要终点 新药：即开即用！T细胞疗法首次进入监管审评阶段 01 Annals of Oncology：veliparib联合化疗维持治疗可改善晚期HER2阴性乳腺癌患者PFS 在BROCADE3试验（NCT02163694）中，在卡铂/紫杉醇中添加聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂veliparib改善了晚期HER2阴性、胚系BRCA1/2突变乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）（HR 0.71，95%CI 0.57-0.88；P = 0.002）。其中有一队列患者在进展前停用卡铂和紫杉醇，并继续接受veliparib/安慰剂维持单药治疗，直至进展，本次报告了该队列的分析。研究结果显示：veliparib单药维持治疗具有可耐受的安全性特征，联合化疗后可延长PFS。 官网截图 患者以2：1的比例随机接受veliparib加卡铂/紫杉醇或安慰剂加卡铂/紫杉醇。在21天周期的第-2至5天给予Veliparib[120 mg，每日两次（BID）]或安慰剂，第1天给予卡铂（AUC 6 mg/mL），第1、8和15天给予紫杉醇（80 mg/m2）。进展前停用卡铂和紫杉醇的患者以300-400 mg BID的递增剂量连续接受盲态研究药物单药治疗。 研究结果显示：随机分配至veliparib + 卡铂/紫杉醇组的136/337例患者和随机分配至安慰剂 + 卡铂/紫杉醇组的58/172例患者在疾病进展前停用卡铂和紫杉醇，并继续接受盲态veliparib或安慰剂单药治疗。在该设盲单药治疗亚组中，研究者评估的veliparib组自随机化后的中位PFS为25.7个月，安慰剂组为14.6个月。在联合治疗和单药治疗期间，随时间变化的Cox模型的HR均有利于veliparib。 单药治疗阶段发生的任何级别不良事件（AE）主要是胃肠道事件。最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少症和贫血（veliparib组各4%；安慰剂组分别为5%和2%）。 02 新药：降低早期乳腺癌复发风险42%，奥拉帕利获FDA优先审评资格 2021年11月30日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已授予PARP抑制剂奥拉帕利的补充新药申请（sNDA）优先审评资格，用于辅助治疗已经接受过化疗新辅助或辅助治疗、携带胚系BRCA突变的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者。 03 新药：治疗难治性卵巢癌，创新ADC达到关键性临床试验主要终点 2021年11月30日，ImmunoGen公司宣布，靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物（ADCs）mirvetuximab soravtansine，在关键性Ⅲ期临床试验中获得积极顶线结果。 在治疗对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者时，mirvetuximab soravtansine达到32.4%的客观缓解率。这些患者都接受过血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗的治疗，并且高度表达叶酸受体α。该公司计划在2022年第一季度向美国FDA提交该药的生物制品许可申请（BLA）。 04 新药：即开即用！T细胞疗法首次进入监管审评阶段 2021年11月30日，Atara Biotherapeutics公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）已经接受了T细胞免疫疗法tabelecleucel（tab-cel）的上市许可申请（MAA），用于治疗EB病毒（EBV）相关的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+PTLD）。新闻稿指出，这是全球首款接受监管机构审评的即用型同种异体T细胞疗法。 参考文献： [1]H.S. Han.B.K. ArunB. KaufmanD. MaagC.K. RatajczakV. Diéras.Veliparib monotherapy following carboplatin/paclitaxel […]
据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。在乳腺癌患者中，约有70％的患者体内雌激素受体或孕激素受体表现为阳性，20％-30％的患者表皮生长因子受体2表现为阳性，但有部分乳腺癌患者体内的三种受体均表现为阳性，这种情况，我们称之为：三阴乳腺癌患者。 三阴乳腺癌的发病率一般比较低，只占所有乳腺癌患者的15％左右，但是因为其预后差、死亡率高，5年生存率不到85%，所以让很多人产生惶恐。也因此，三阴乳腺癌是当今科学家们研究的重点。除了传统的化疗以外，一些关键信号通路的靶向药已有获批，首当其冲的就是HRD以及PARP抑制剂。 HRD以及PARP抑制剂 HRR是正常细胞修复 DNA双链断裂损伤 (DSB) 的重要途径，HRR突变与卵巢癌以及乳腺癌等妇科肿瘤的发病密切关联。HRR相关通路突变可导致同源重组缺陷（HRD），不能正常修复 DNA双链断裂。在三阴乳腺癌中发生引起HRD的常见突变包括BRCA1/2的生殖系或体细胞突变、PALB2的生殖系突变以及BRCA1和RAD51的启动子甲基化。约10%的患者发生生殖系BRCA1/2突变，是DNA靶向细胞毒性药物（如铂类药物）和PARP抑制剂敏感性的重要生物标志物。 三阴性乳腺癌(TNBC)相关的关键致癌信号通路 PARP抑制剂：奥拉帕利和Talazoparib PARP抑制剂奥拉帕利和talazoparib分别根据III期OlympiAD和EMBRACA试验的结果获得FDA和EMA批准，用于治疗生殖系BRCA1/2突变的HER2-转移性乳腺癌患者。 01 奥 拉 帕 利 2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 OlympiAD研究是一项国际随机多中心的III期临床研究，评价口服PARP抑制剂奥拉帕利片剂与医生选择的标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的Her-2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。研究纳入302例胚系BRCA 1/2突变的Her-2阴性晚期乳腺癌患者，患者既往接受≤2线的化疗，既往化疗必须包括蒽环和紫杉类，如患者在辅助/新辅助化疗期间曾接受铂类药物。 试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势，目前已在中国大陆上市。 除此之外，在2021 ASCO大会上，还报道了一项奥拉帕利进军胚系BRCA（gBRCA）突变HER2-的早期乳腺癌患者的重磅研究。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 […]
要点提示 THE LANCET Oncology：奥拉帕利可延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者无进展生存期（PFS） JCO：术后低剂量放疗可为人乳头瘤病毒（HPV）相关口咽癌(OPC)患者带来更好的生存获益 新药：DS-1062联合K药一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期临床试验即将开展 新药：普特利单抗申报第2项适应证 01 THE LANCET Oncology：奥拉帕利可延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者PFS 对于晚期卵巢癌患者，寻找可延长患者生存甚至治愈的治疗方案仍有很大需求。SOLO-1研究初步数据分析显示，PARP抑制剂奥拉帕利可显著延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者的PFS。10月26日，国际知名肿瘤期刊THE LANCET Oncology发表了SOLO-1研究5年随访最新研究数据。 研究将纳入患者按2:1分配接受奥拉帕利（n=260）或安慰剂治疗（n=131），奥拉帕利组的中位治疗时间为24.6个月（IQR 11.2-24.9），中位随访时间为4.8年（IQR 2.8-5.3）；安慰剂组中位治疗时间与中位随访时间分别为13.9个月（IQR 8.0-24.8）与5.0年（IQR 2.6-5.3）。 奥拉帕利组的中位PFS为56.0个月（95%CI 41.9-未达到），安慰剂组为13.8个月（95%CI 11.1–18.2；HR 0.33，95%CI 0.25–0.43）。奥拉帕利组中有57名（22％）患者出现贫血，2名（2％）患者出现中性粒细胞减少，安慰剂组有22名（8%）患者出现贫血，6名（5%）出现中性粒细胞减少，两组患者分别有55名（21%）与17名（13%）患者出现严重不良反应事件，但在治疗期间或停药30天内未发现不良反应导致死亡。 该研究表明，奥拉帕利可以显著延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者PFS，为患者带来长期获益。 02 JCO：术后低剂量放疗可为人乳头瘤病毒（HPV）相关口咽癌(OPC)患者带来更好的生存获益 放疗可用来治疗HPV相关OPC，但同时会产生明显的毒副反应。近期，Journal of Clinical Oncology报道了一项比较HPV+OPC患者经口手术（TOS）术后接受减少剂量或标准剂量放射治疗（RT）疗效的研究。 研究对359名接受TOS治疗且符合研究条件的患者进行分组，A组（低风险组，n=38）;B组（中风险组，50 Gy，n=100）；C组（中风险组，60 Gy，n=108）；D组（高风险组，66 Gy联合顺铂，n=113），并进行了中位时间35.2个月的随访。结果显示，A、B、C、D组患者2年PFS率分别为96.9%（90%CI 91.9%-100%）、94.9%（90%CI 91.3%-98.6%）、96.0%（90%CI 92.8%-99.3%）、90.7%（90%CI 86.2%-95.4%）。 03 新药：DS-1062联合K药一线治疗NSCLC Ⅲ期临床试验即将开展 10 月 25 日，第一三共和阿斯利康共同宣布与默沙东达成第 2 项临床试验合作，将启动Ⅲ期临床以评估Trop-2靶向ADC药物Dato-DXd（DS-1062）与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合疗法一线治疗不伴有可靶向基因突变的 PD-L1 阳性晚期/转移性 NSCLC。本次合作的达成是基于该联合疗法在 TROPION-Lung02 […]
十月南京，丹桂飘香，第28届全国泌尿外科学术会议于10月22日-24日在南京成功召开。值此中华医学会泌尿外科学分会成立40周年盛会之际，全国泌尿外科精英云集，分享前沿学术进展和临床实践经验；在男性生殖肿瘤学分会场上海交通大学医学院附属仁济医院的薛蔚教授团队首次口头报告了1项奥拉帕利真实世界研究数据，这是首次报道奥拉帕利在中国人群的研究数据，下面让我们一睹为快。 晚期前列腺癌是老年男性健康的重要杀手，几乎所有未能取得根治的前列腺癌最终都会进展至肿瘤晚期——转移性去势抵抗阶段性前列腺癌（metastasis castration resistant prostate cancer, mCRPC）。在mCRPC阶段，肿瘤会表现出多种基因水平的结构和功能异常，其中同源重组修复基因（Homologous Recombination Repair，HRR）突变是常见的突变类型之一[1]。 随着以HRR突变为靶点的药物PARP抑制剂的诞生，特别是2021年6月PARP抑制剂奥拉帕利在中国获批用于携带BRCA基因突变，既往阿比特龙或恩扎卢胺治疗失败的转移性去势抵抗前列腺癌患者，晚期前列腺癌患者的治疗迎来新的转机，但尚未有在中国前列腺癌患者中的数据报道。 上海交通大学医学院附属仁济医院董柏君博士报告了奥拉帕利在真实世界的疗效，该研究是上海交通大学医学院附属仁济医院、上海第十人民医院、温州医学院附属第一医院三个中心合作开展的回顾性研究。 前列腺癌已经步入了精准诊疗，如何为mCRPC患者选择更合适的治疗是目前临床医生最为关注的课题，上海交通大学医学院附属仁济医院对此开展了深入的探索。上海交通大学医学院附属仁济医院既往的多中心小样本基于外周血ctDNA多基因靶向测序mCRPC分子特征的多中心研究发现，mCRPC患者存在较多的基因组改变，其中AR通路为56.7%，DNA损伤修复通路基因突变频率为61.7%，神经内分泌分化相关基因TP53、RB1为16.7%[2]。 在后续的扩大样本mCRPC精准治疗队列中，发现中国人群CDK12的突变频率显著高于欧美人群，携带CDK12突变的患者疾病进展快速，对新型内分泌治疗应答不佳；对于携带BRCA突变的mCRPC患者，奥拉帕利治疗显著延长其无进展生存（mPFS：10.7月）[3]。 此外，该研究证实mCRPC患者中配对组织样本和血浆样本的基因检测结果阳性一致性高达91.7%[3]，而奥拉帕利III期注册临床研究PROfound中组织和血浆配对样本的检测阳性一致性为82%[4]；国内外的数据充分说明对于不能提供组织样本或组织样本检测失败的mCRPC患者，血浆ctDNA样本基因检测是可靠的选择。 此次的研究纳入2017年12月到2021年6月期间39名自发接受奥拉帕利单药或联合阿比特龙治疗的mCRPC患者，患者初次诊断时肿瘤负荷高，81.8%的患者存在骨转移，87.2%的患者接受过新型内分泌治疗，61.5%的患者接受过多西他赛化疗。18名患者携带至少一个HRR基因致病突变，21名患者为HRR突变阴性；这些阴性患者部分携带HRR意义未明突变（Variant of Uncertain Significance，VUS）或其他DNA修复通路致病突变，由于缺少其他治疗方案可供选择，患者同意接受奥拉帕利治疗。 分析发现，总人群中40%的患者取得PSA50缓解，中位PSA无进展生存时间是3.1月。50%的HRR阳性患者取得PSA50缓解，PSA无进展生存5.3月；其中携带BRCA2突变的患者的获益最为显著，中位PSA无进展生存达9.5个月。PROfound研究中携带HRR基因突变人群在接受奥拉帕利治疗后PSA50缓解率为30%[3]，可见中国mCRPC患者在真实世界的治疗中可达到与研究中类似甚至更好的疗效。 同时在31.1%的HRR突变阴性的患者中也观察到了PSA缓解，治疗有效的突变阴性患者主要是携带HRR意义未明突变和其他DNA修复通路基因致病突变的患者。进一步分析发现3个临床意义未明突变位点通过计算机SIFT软件预测为对蛋白功能有害，而携带这些突变的3例患者均有较长的PSA缓解和PSA无进展生存，提示对于意义未明突变未来需要更加深入的基因解读，携带意义未明突变的患者可以考虑用药。在研究分析中，观察到多例接受奥拉帕利治疗后有效时间超过1年的长生存患者，提示即使在mCRPC二线接受奥拉帕利治疗，仍能够有长期的获益。 上海交通大学医学院附属仁济医院董博士研究报告表明中国真实世界中mCRPC患者可以从奥拉帕利治疗中获益，治疗效力与III期临床试验类似；此外，在携带HRR意义未明突变和其他DNA修复通路基因突变的人群中也观察到了奥拉帕利的治疗效果，提示对于意义未明突变需要更加深入的基因解读，可以根据患者情况考虑用药。 参考文献： [1].Abida, W., et al., Prospective Genomic Profiling of Prostate Cancer Across Disease States Reveals Germline and Somatic Alterations That May Affect Clinical Decision Making. JCO Precis Oncol, 2017. 2017. [2].Fan L, Fei X, Zhu […]
时隔49天，美国国家综合癌症网络NCCN于2021年8月16日悄然将乳腺癌临床实践指南更新至2021年第6版。本次更新内容不多，主要是根据KEYNOTE-522研究结果，新增了K药在早期高危三阴乳腺癌中的应用，让我们一起来学习一下吧~ 新增高风险三阴乳腺癌推荐方案: 术前帕博利珠单抗联合化疗， 术后序贯帕博利珠单抗 高风险三阴性乳腺癌新增推荐方案：术前帕博利珠单抗＋卡铂＋紫杉醇 → 术前帕博利珠单抗＋环磷酰胺＋多柔比星或表柔比星 → 术后帕博利珠单抗。 新增脚注j：高风险标准包括II～III期三阴性乳腺癌。术后帕博利珠单抗（2A类证据）可个体化。 参考文献：Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med, 2020;382(9):810-821 相关临床试验： 2021年7月27日，FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。此次批准是基于一项名为KEYNOTE-522的III期临床试验结果。 在KEYNOTE-522试验中，所有入组的患者按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。 所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。 中位随访 39.0 个月后，与化疗/安慰剂方案相比，K药方案将疾病进展风险降低了 37%（HR，0.63；95% CI，0.48-0.82；P […]
文章来源：基因药物汇 我们都知道，在一款新药获批的同时，FDA经常会同步批准一些伴随诊断手段，作为一种官方推荐的检测方案，更好地判断一名患者是否能够从这种新治疗方案当中获益。 奥拉帕利（Olaparib，Lynparza）是一款具有开创性意义的药物。从最开始的BRCA1/2突变，到现在的同源重组修复缺陷（HRD），自上市至今，奥拉帕利的适应症经历了多次显著的扩展，有力地扭转了卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等多类患者的生存困境。 而FDA也已经为它专门批准了多种伴随诊断方案，逐渐完善着这款药物的适用范围。2020年获批的三种伴随诊断手段都在告诉我们，对于想要使用奥拉帕利的患者来说，仅仅检测BRCA已经不够了！ FDA：使用PARP抑制剂前，推荐选择这些检测方案 2018年12月，奥拉帕利的卵巢癌一线维持治疗适应症获批时，FDA同时批准了BRAC Analysis CDx作为伴随诊断方案，用于鉴定患者的BRCA突变状态。 2020年5月，FDA批准了myChoice CDx作为奥拉帕利的卵巢癌适应症伴随诊断方案，用以检测患者的HRD状态。 同月，FDA再次批准了FoundationOne CDx和BRAC Analysis CDx作为奥拉帕利的前列腺癌适应症伴随诊断方案，用以检测存在同源重组修复（HRR）相关基因突变。 其中，FoundationOne CDx的324个基因中包含14个HRR相关的基因。这意味着，仅仅检测BRCA1/2突变，远不能完整地评估患者的HRD状态。 2020年11月，FDA批准了FoundationOne CDx作为奥拉帕利的前列腺癌适应症伴随诊断方案，用以检测存在有害的或疑似有害的胚系及体系HRR相关基因突变。 HRD检测：比BRCA更加全面的检测方案 看过这些FDA批准的伴随诊断项目，相信许多患者都产生了一些疑问：什么是HRD检测？HRD检测和BRCA检测有什么关系？为什么原本应当检测BRCA基因的患者，可以转而使用HRD检测？ 事实上，BRCA突变只是多种可能导致HRD的原因之一，其它HRR相关基因突变同样可能导致这一结果。以HRD最高发的癌种之一卵巢癌为例，根据现有统计学结果，存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中约占53%，其中仅有约20%的患者属于BRCA突变。 换句话说，进行HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的同源重组缺陷阳性人群。 标准的HRD检测包括BRCA1/2突变状态和基因组不稳定性状态的评分（GIS，或称HRD评分），是一种比单纯BRCA检测更能有效评估患者对PARP抑制剂敏感程度的检测方案。 PARP抑制剂治疗HRD阳性患者，疗效同样确切！ PARP抑制剂一直是靶向治疗药物中比较特殊的一种。它们从最初问世开始就用于治疗BRCA突变的患者，通过抑制一条与PARP相关的通路，来使因发生了BRCA突变而导致BRCA相关通路异常的癌细胞死亡。 随着研究的深入，研究者们发现，PARP抑制剂在各类因HRR相关基因突变而导致的HRD阳性疾病的治疗中同样具有非常出色的效果。目前，这些研究主要集中在几个HRD的“重灾区”，包括卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等。 根据PAOLA-1试验和PRIMA试验的结果，HRD检测结果与卵巢癌患者接受PARP抑制剂一线维持治疗的疗效有显著的关系。HRD阳性的患者，接受一线维持治疗的无进展生存期，显著长于HRD阴性的患者。 同样的结果也出现在尼拉帕利的临床试验中。在携带BRCA基因突变的患者中，尼拉帕利治疗的整体缓解率为29%；在不携带BRCA突变、但HRD阳性的患者中，尼拉帕利的整体缓解率为15%；在不携带BRCA突变、同时也不存在HRD状态的患者中，尼拉帕利的整体缓解率仅为3%。 这些研究结果均证实，即使不存在BRCA突变，HRD阳性的患者仍然可以从PARP抑制剂的治疗中获益显著。 不论初治或复发，均可从HRD检测中获益！ 随着越来越多的研究结果出炉，专家们对于PARP抑制剂治疗各类HRD阳性癌症的重要性已经给予了充分的重视。 以HRD最高发的癌症之一卵巢癌为例，根据多项权威指南推荐，BRCA突变是卵巢癌初治患者必须检测的生物标志物之一；部分指南（中国专家共识）也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。 不仅是初治患者，各类经过既往治疗后复发的卵巢癌患者同样可以从上述几种PARP抑制剂生物标志物检测当中获益。如果患者既往接受过检测，通常情况下不推荐检测同类项目；但如果患者既往接受的是BRCA检测，且结果为阴性，也可以考虑进行HRD检测，进一步进行评估。 根据Study19、NOVA、ARIEL3等多项研究的结果，铂敏感复发卵巢癌患者可以从各类PARP抑制剂（包括奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利等）的治疗当中获益，患者的无进展生存期明显更长。 而既往未进行过BRCA1/2或HRD检测且铂耐药复发的卵巢癌患者，若考虑PARP抑制剂单药作为后线治疗，仅需接受胚系和（或）肿瘤BRCA1/2检测。 同样，Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等多项研究也已经证实，PARP抑制剂末线治疗也可使患者生存期获益。 当HRD检测不可及，还有一根“救命稻草” HRR检测是一种针对同源重组修复（HRR）相关基因的检测，其中包含BRCA1/2的检测。如果说BRCA基因突变是导致HRD的一部分原因，那么HRR检测中包含的检测项目显然能够更全面地覆盖HRD的各种成因。 专家指出，当出于某些原因导致HRD检测不可及时，也同样可以考虑进行HRR检测，以判断患者同源重组修复通路其他基因是否存在有害突变，同时也可以预测患者接受铂类化疗的敏感程度。 哪些患者更适合做HRD检测？ 从目前市面上的产品来说，基础的BRCA检测是最多的，HRD和HRR检测比较少。也因此，相当一部分患者会陷入“已经做过了BRCA检测，究竟要不要再做一次HRD检测”，或“HRD检测比较贵，该不该多花一份钱”的纠结之中。 患者究竟需不需要进行更多或更复杂的检测？一次检测的价格并不便宜，这些额外花出去的钱真的值吗？ 对此，小汇给各位患者的建议是，大家应该根据患者的癌症类型、分期、预计选择的治疗方案，结合相关临床试验中得到的结果，并综合考虑自身经济承受能力来进行选择。 目前，几款已经获批上市的PARP抑制剂的适应症主要集中于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌这几个癌种，换句话说，这几个癌种的患者存在BRCA突变或HRD的概率比较大，接受HRD检测，发现存在HRD阳性、或者得到一些有价值的指导信息的可能性也会大一些。 01 乳腺癌 BRCA的全称是乳腺癌易感基因，对于乳腺癌的意义当然也是非同寻常。除了预测发病风险、指导精准治疗，BRCA及HRD检测对于乳腺癌治疗方案的选择以及最终疗效的评估也有非常重要的指导意义。 TNT研究结果显示，在发生了BRCA1/2体细胞突变的患者中，卡铂的响应率为68.0%，而在BRCA1/2突变阴性的患者中，卡铂的响应率仅有28.1%。 […]
文章来源：汝爱一生 2021年6月28日美国国家综合癌症网络NCCN将乳腺癌临床实践指南更新至2021年第5版。本次更新要点不多，主要是根据2021 ASCO临床肿瘤学会上发表的奥拉帕利OlympiA研究结果，让我们一起来看看吧~ HER2阴性乳腺癌新增推荐方案： 对于高风险且携有BRCA1/2突变患者推荐奥拉帕利 新增脚注h：对于BRCA1/2突变伴高风险患者（1）三阴性乳腺癌和病理肿瘤分期≥T2期或病理淋巴结分期≥N1期（1类证据）或（2）激素受体阳性且HER2阴性且淋巴结阳性≥4枚者，考虑辅助化疗后加奥拉帕利辅助治疗1年。对于BRCA1/2突变且激素受体阳性且HER2阴性乳腺癌术前化疗者，如果残留病变且临床和病理分期＋雌激素受体状态和肿瘤分级（CPS＋EG）评分≥3分，考虑奥拉帕利辅助治疗1年。 新增脚注j：在OlympiA研究中，患者未接受卡培他滨，因此没有关于测序或指导如何选择另一方案的数据。 新增脚注k：高风险组包括未病理完全缓解且CPS＋EG评分≥3分者。CPS＋EG评分系统根据临床和病理分期（CPS）以及雌激素受体状态和组织学分级（EG）估计复发概率。 HER2阴性乳腺癌新增推荐方案剂量用法：奥拉帕利300毫克口服，每天2次，28天一个周期，持续1年 新增脚注u：奥拉帕利现有片剂和胶囊。不过，由于剂量和生物利用度不同，请勿按毫克直接用胶囊代替片剂。 相关临床试验 01 FDA批准奥拉帕利用于晚期乳癌，将疾病进展风险降低42%！ 2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于治疗既往经治进展的gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，正式向晚期乳腺癌发起挑战。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 02 关口前移，奥拉帕利挑战早期高复发风险乳癌，iDFS减少42%！ 在今年的美国临床肿瘤学会年会（2021 ASCO）上，报道了一项奥拉帕利进军胚系BRCA（gBRCA）突变HER2-的早期乳腺癌患者的重磅研究。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 […]
文章来源：汝爱一生 内分泌治疗（ET）是雌激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗方案。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。氟维司群是目前唯一上市的一款SERD，但随着专利的过期，仿制药以及可以口服的二代三代SERD都争先挤入市场进入临床研究，将为HR+早/晚期乳腺癌患者提供更多的选择。 什么是SERD？ SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 罗氏新型口服SERD类药物GDC-9545： 氟维司群不再是一枝独秀 罗氏的Giredestrant（GDC-9545）是一种高效的三代非甾体口服SERD。其I期数据表明，giredestrant作为单一药物或与细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 （CDK4/6i） 哌柏西利联合使用均具有良好的耐受性和活性。单药giredestrant在先前用氟维司群和/或CDK4/6i 治疗的患者中也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在2021 ASCO大会上更新了其最新研究数据。 acelERA BC（NCT04576455）是一项随机、开放标签、多中心的II期研究。入组的患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。在每个28天周期的第1至28天，患者接受10、30、90、100或250 mg giredestrant。截止至2020年7月31日，平均剂量强度为98％；无不利事件（AEs）导致研究药物戒断；没有发生剂量限制毒性（DLTs）；未达到最大耐受剂量；并且对所有研究亚组均有临床反应。 最常见的不良事件为：疲劳（22例21%）、关节痛（18例17%）和恶心（17例16%）；主要为1/2级。相关3级不良事件不常见。总的来说，giredestrant单一给药耐受性良好，无DLT。不良事件通常等级较低，并与ETs的预期不良事件相一致。 礼来LY3484356首次人体试验数据公布： 用于晚期乳腺癌和子宫内膜癌 礼来在今年的ASCO大会同样携一款新型SERD药物LY3484356亮相。LY3484356是一种新型的口服生物利用的SERD，具有纯拮抗特性，可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。在进入临床前，LY3484356已显示出良好的疗效和药代动力学(PK)特性，包括ESR1突变体的抗肿瘤活性。在这里，我们介绍了一项正在进行的用于雌激素受体阳性晚期乳腺癌和子宫内膜样癌患者的首次人体1a/b期试验。 截止至2020年11月9日，入组了28例患者(乳腺癌n=24，子宫内膜癌n=4)，剂量为200-1200mgQD。平均年龄为59岁（年龄范围为35-80岁）。乳腺癌患者先前至少接受过≥2线治疗方案，包括内分泌药物氟维司群（46%）、CDK4/6抑制剂（83%）和化疗（33%）。在所有评估剂量中观察到LY3484356暴露的剂量比例增加，t1/2为25-30小时。在起始剂量水平（每天一次200毫克）下，未结合LY3484356的暴露量超过了使用氟维司群的暴露量。在16例可评估的患者中，11例(8例乳腺癌，3例子宫内膜癌)患者达到疾病稳定（SD），5例患者疾病进展（PD）。血浆ctDNA分析表明，突变等位基因频率降低，包括9/12的ESR1突变。 治疗突发性不良事件(TEAEs)主要为1-2级，包括恶心（32%）、疲劳（25%）和腹泻（18%）。唯一与治疗相关的3级AE是腹泻（n=1）。尽管加强了中心心电图监测，但未观察到心动过缓和QTc延长的TEAE。总之，LY3484356QD给药的安全性和PK性能良好，对接受过N线治疗后的ERABC和EEC患者具有初步疗效。 阿斯利康AZD9833中国获批临床， ORR达20% 2021年2 月 20 日，阿斯利康的AZD9833 （一款口服雌激素受体拮抗剂SERD）首次在中国获批临床，用于乳腺癌的治疗，目前在全球范围内处于 III 期临床阶段。一项I期研究（SERENA-1）已证明，AZD9833 具有良好的耐受性，并且在单独给药或与 CDK4/6 抑制剂哌柏西利联合给药时具有良好的抗肿瘤特性（Baird 等，SABCS 2020）。 SERENA-1 (NCT03616587) 是一项正在进行的 1 期、开放性研究，针对 ER+ HER2-晚期乳腺癌 (ABC) ，既往接受过≥1 次内分泌治疗和≤2 次化疗后的绝经前和绝经后妇女。截止至2020 年 1 月 20 […]
这几天，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行，我们给大家盘点一些值得关注的进展。 1 PD-1耐药了怎么办？ 随着PD-1/PD-L1药物的广泛使用，耐药问题也日益受到关注。本届ESMO中有两个克服PD-1耐药的新进展。 ① 王炸组合：客观缓解率超过50% 104位PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者，使用PD-1抗体K药（200mg，三周）+仑伐替尼（20mg）的王炸组合治疗，客观缓解率高达52.9%。 值得一提的是，对于PD-1/PD-L1联合血管抑制剂或者CTLA-4双免疫的患者来说，客观缓解率依然高于50%。 ② Enfortumab Vedotin数据更新：一年生存率50% 125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，之前接受过PD-1/PD-L1抗体和含铂类化疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。经过Enfortumab Vedotin治疗后，客观缓解率44%，18个月生存率34.2%。 2 EGFR靶向药：四代药又来了 EGFR作为肺癌里的“黄金突变”，一直以来研究热度极高。奥希替尼作为第三代靶向药，带给我们的惊喜还历历在目。此次，ESMO年会，继续带来了两个EGFR相关药物的新消息。 ① 奥希替尼辅助治疗：患者2年DFS率超过88% 682例接受完整手术切除的IB-IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，一组接受奥希替尼（80mg/天）治疗，另一组给予安慰剂治疗。 奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS分别为：IB期患者88% vs 71%；II期患者分别为91% vs 56%；IIIA期患者分别为88% vs 32%。 值得一提的是，低剂量的奥希替尼可透过血脑屏障，本次ESMO公布数据显示，奥希替尼降低了82%的脑转移或死亡风险，奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到。 这一结果也同期发布在了《新英格兰医学杂志》上。 ② EGFR进入4.0时代：万众期待的BLU-945进入临床 第三代靶向AZD9291的出现克服了EGFR T790M耐药问题，但作为靶向药，其耐药问题仍不可避免。 此次，ESMO年会上公布了一款全新EGFR靶向药的临床前数据，从细胞系和小鼠试验的结果中，BLU-945初露锋芒，对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变的细胞系杀伤力极大。 过去，许多研究采用联合治疗的方式解决耐药问题，但广大医生和患者们还是更加期待，有一款真正意义上的第四代靶向药出现。咚咚将持续关注进展，希望后续能有更多的临床好消息带给大家。 3 PARP药物 作为这几年癌症治疗领域的新星，PARP抑制剂也有两个重磅数据值得关注，不管是在卵巢癌或是扩展到整个实体瘤的治疗上，它们都有非常亮眼的表现。 ① PARP抑制剂续写卵巢癌治疗“辉煌”，奥拉帕利帮助卵巢癌患者5年生存期大幅提高 奥拉帕利名为“SOLO-1”的临床试验相关数据更新。根据5年随访数据显示，奥拉帕利将疾病进展或死亡风险降低67%。奥拉帕利组患者的无进展生存期达到56.0个月，而安慰剂组这一数值仅为13.8个月。 在接受治疗5年后，48.3%接受奥拉帕利治疗的患者疾病没有进展，而对照组这一数值只有20.5%。奥拉帕利的中位治疗时间为24.6个月，安慰剂组为13.9个月。 ② PARP抑制剂“出圈”：化疗+免疫治疗+尼拉帕利组合登场，针对末线患者疗效可期！ 另一个PARP抑制剂-尼拉帕利公布了三药联合治疗标准治疗失败后的实体瘤患者的前期数据。这三种药物是化疗药物（顺铂）+免疫药物（PD-1抑制剂信迪利单抗）+PARP抑制剂（尼拉帕利）。一共9位多线治疗失败的实体瘤患者，包括6例小细胞肺癌、2例肺鳞癌和1例卵巢癌患者。 结果显示：3例SCLC患者达到部分缓解（其中1例既往二线接受过PD-1抑制剂联合CTLA-4治疗）；3例患者疾病稳定（2例肺鳞癌，1例卵巢癌），实现了33.3%的客观缓解率，以及66.7%的疾病控制率。 虽然目前样本量较小，但这个临床的探索对未来多药联合方案，及免疫治疗耐药的应对方案都带来了非常积极的信号。 ③ 尼拉帕利治疗卵巢癌患者疗效显著，数据更新 本次ESMO会议上，PARP抑制剂尼拉帕利在卵巢癌的治疗上同样有不俗的表现。大会上，一项名为NORA的临床试验更新了尼拉帕利在铂敏感的复发性卵巢癌患者中的数据，该临床共纳入了265位卵巢癌患者，分为尼拉帕利组与安慰剂组。 研究结果显示：服用尼拉帕利的患者组无进展生存期较安慰剂组显著延长，分别为18.3个月 vs 5.4个月，大幅提高3倍。值得关注的是，在这些患者中，BRCA突变亚组的患者无进展生存期延长更显著，目前仍未达到其中位值。 4 AMG510 攻克最难靶点KRAS，数据更新 KRASG12C抑制剂AMG510，堪称这两年“最热”的抗癌药，一举打破“KRAS无药可用”的魔咒。ESMO期间，AMG510更新了临床数据，并荣登《新英格兰医学杂志》，招募129位KRASG12C突变的晚期癌症患者，包括59位肺癌和42位肠癌，一半的患者接受过三种药物之后后失败或无效，具体临床数据如下： ○ 59位非小细胞肺癌患者：客观缓解率32.2%，疾病控制率88.1%； […]
2015年中国癌症统计数据显示，我国每年新发卵巢癌5.21万例，平均每天新增143位患者。 目前我国每年新检出携带BRCA基因突变的新发卵巢癌患者约2,000人，从初始治疗阶段就启动PARP抑制剂维持治疗，有望通过精准靶向治疗使她们脱离卵巢癌反复复发的怪圈。 图片来源：摄图网 “不能告诉她吃药需要花多少钱，要是她知道那么贵，会拒绝一切治疗的！”许丽说。她今年35岁，是广州一名普通职员。爸爸离世较早，和妈妈相依为命的十几年里，许丽都是最坚强的那个人。 然而在跟我们谈起妈妈患病情况时，长久以来伪装的坚强瞬间崩塌，她哽咽着说，“我不能眼睁睁看着妈妈在我面前承受剧痛，不能眼睁睁看着她离我而去。我只想让她安心治疗，能够陪我久一点。” 1 疫情与癌症 当一切艰难都被碰上 2020年1月，许丽的妈妈被诊断为“卵巢癌”，此时CA125指标已经上升至90U/ml多（CA-125是一种肿瘤标志物，在某些癌症如上皮性卵巢癌患者中，血CA125值都会升高。正常CA-125范围在1-35U/ml）。 然而未来得及等许丽决定下一步怎么办，新冠爆发了。 图片来源：摄图网 “我在广州，我妈在江西老家，平时开车4个多小时的距离，现在我们只能在电话两头干着急。” 疫情期间，几乎所有的医院都只能保留发热门诊，进一步检查治疗只能暂时搁置。“我们现在收不了，等可以收入院患者的时候我通知您好吗？”结果这一等，就是一个多月。 2月底，心急如焚的许丽实在无法继续坐等下去，趁着广州解禁政策略有松动，许丽赶紧开车回家，带着妈妈去医院做进一步检查。 可惜，在疾病面前，时间没有跑赢扩散的速度。 住进当地医院之后，刘妈妈被确诊为卵巢癌IIIC期，已经进入了卵巢癌中晚期。“我看到结果的时候挺震惊的，这个病真的藏得很深，我妈妈之前一点感觉都没有，进展太快了，根本反应不过来。”许丽不敢在妈妈面前表露太多情绪，只告诉妈妈是卵巢囊肿，要做手术切除。 3月初，许丽陪妈妈在当地医院完成手术。手术切除了子宫、附件、阑尾，好在淋巴没有发现转移。 月底，刘妈妈便开始接受第一次化疗。“第4次化疗的时候，我妈检查发现有点肝损伤，而且还发现了肉眼可见的病灶。化疗反应太大了，第6次才刚结束，我妈的肝脏已经没办法再继续接受化疗了。” 中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授介绍说，卵巢癌发现晚，约70%患者确诊时已经是晚期；卵巢癌至今没有可靠的早期筛查手段。70%一线治疗达到完全缓解的卵巢癌患者3年内仍会复发。 在以PARP抑制剂为代表的靶向药维持治疗问世之前，多数卵巢癌患者在术后需完成6次以铂类药物为基础的化疗，达到缓解后停止治疗，进入随访观察期，直至肿瘤复发再进行治疗。 而后反复复发、反复化疗，患者逐渐发展为对铂类药物耐药，铂耐药后则缺乏有效治疗手段。这种无奈的被动等待给患者和家属带来了难以承受的心理及经济负担。 2 一扇未开的“门” 治疗之路阻隔重重 许丽说，“医生建议妈妈做BRCA基因检测，结果显示BRCA2基因有致病突变。医生说这是不幸中的幸运，因为对BRCA基因突变的新发患者，如果在化疗结束后用靶向药奥拉帕利进行维持治疗效果是最好的，甚至有治愈的可能和希望。” 可是生活总是擅长泼冷水。许丽在大夫、药房及医保处之间来回咨询，才了解到虽然今年开始奥拉帕利已经被纳入了国家医保，但是只针对铂敏感复发患者才可以报销，像妈妈这样初次治疗患者并不在医保范围。想吃药，就要自费。 图片来源：摄图网 许丽给我们算了一笔账：一次化疗报销后也需要1万多，护理及营养还需要5000左右，从手术到化疗，十多万已经花得一干二净。而自己也有家庭，孩子的教育、各种贷款等，如果再加上靶向药，对家庭而言是一座沉重的大山。 “我连护工都请不起，现在只能请亲戚帮忙照顾，周末我再从广州赶回老家。”许丽苦笑着说。 林仲秋教授介绍到，奥拉帕利是目前中国唯一获批用于BRCA突变晚期卵巢癌患者一线维持治疗的PARP抑制剂。 根据SOLO-1研究结果，相关分析预测其可以推迟复发36个月以上。奥拉帕利降低疾病进展或死亡风险70%。60%奥拉帕利组患者在3年内未发生疾病进展，没吃奥拉帕利组比例为27%。 奥拉帕利最常见的不良反应为恶心、乏力、呕吐、贫血等，大多为1-2级，可管理和控制，有助于提高患者依从性。 化疗的毒副作用影响了部分患者的生存质量，过程相对比较痛苦，所以有些患者有一种非常抗拒的心理。而奥拉帕利片患者可以带回家口服，毒副作用也相对较小，生存质量相应提高不少。 林仲秋教授说，临床研究显示，一线维持治疗从治疗初始阶段就进行干预，较复发维持治疗更有希望改善卵巢癌患者治疗结局。 但是奥拉帕利一线适应症尚未被纳入国家医保，这一扇未开的“门”，背后是两千多位亟待一线用药的患者和几千个家庭。 我们作为临床医生，在尽全力为患者提供规范化治疗同时，也希望PARP抑制剂一线维持治疗适应症能尽早进入国家医保，使得有适应症患者可以尽早用上好药，为每一个晚期卵巢癌患者争取更长的生存获益 这个周末，许丽又回家了。化疗已经结束了一段时间，妈妈的肝功能还没有恢复。而肝损伤也让母亲原本就差的胃口变得更加敏感，一闻到肉蛋的味道或者稍微刺激一点的食物就恶心呕吐。化疗后本应多吃一些食物补充营养，但是妈妈整个人又瘦了一圈。 许丽发来一条微信，说自己今天去医院办手续，碰到了同病房的病友。“她们也谈起了奥拉帕利，有几个阿姨刚听到有药的时候满眼希望，但是一听说对新发患者还不能报销就立马摇头。” 《我不是药神》把慢性粒细胞性白血病患者从人群目光的边缘推向聚光灯下。尽管卵巢癌死亡率和复发率在妇科肿瘤中均“名列前茅”，但过往因为治疗方案有限等原因，它始终是妇科肿瘤中“沉默的杀手”。每年2000多例的BRCA突变初治卵巢癌患者，更是一个未被关注的边缘群体。 我们不是药神，但我们可以为卵巢癌患者发出关爱的声音。 […]
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