胰腺癌

根据2020年世界卫生组织（WHO）预测数据，全球胰腺癌发病人数为49.57万例，其中中国发病人数达12.50万例，约占全球总数的四分之一。此外，胰腺癌的治疗棘手，5年生存率不足10%，且80%-85%的胰腺癌患者为不可手术或转移性胰腺癌。 自上次CSCO胰腺癌诊疗指南于2020年更新后，新版《2022 CSCO胰腺癌诊疗指南》（简称《指南》）历时两年终于出炉。在本次指南会上，上海交通大学医学院附属仁济医院崔玖洁教授就《指南》中内科治疗部分进行了分享。“ 本次更新主要纳入了2020和2021年ASCO，2020和2021 ESMO，2021和2022 ASCO GI六大会议以及2020至今PubMed中发表的胰腺癌重要临床研究。医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 围手术期药物治疗进展 1.SWOG S1505：mFOLFIRINOX vs 吉西他滨／白蛋白紫杉醇（Gem／nabP）围手术期治疗可切除的胰腺导管腺癌（PDA）研究结果（随机II期临床研究），主要终点为2年总生存（OS）率（2020 ASCO）： 初治可切除胰腺癌患者在术前12周和术后12周均接受mFOLFIRINOX或吉西他滨／白蛋白紫杉醇治疗； 结果显示，mFOLFIRINOX组与吉西他滨／白蛋白紫杉醇组的2年OS率分别为43.1%（22.4个月）和46.9%（23.6个月）； 结论：围手术期mFOLFIRINOX和吉西他滨／白蛋白紫杉醇方案的疗效相似，安全性和手术切除率也相似。 2.ESPAC-5F研究：即刻手术对比术前吉西他滨联合卡培他滨或FOLFIRINOX或同步放化疗新辅助治疗临界可切除胰腺癌的四臂、前瞻性国际多中心随机II期研究（2021 ESMO）： 可切除的胰腺导管腺癌患者随机接受吉西他滨+卡培他滨+手术（n=20）或FOLFIRINOX+手术（n=20）或同步放化疗+手术（n=16）或即刻手术（n=32）。主要研究终点为手术切除率； 结果显示： 即刻手术的切除率与新辅助治疗后的切除率（62％vs 55％）无统计学差异（P＝0.668）； 新辅助治疗对比即刻手术患者的一年生存率更高（77％vs 42％，P＜0.001）； FOLFIRINOX方案的患者一年生存率最高（84％vs 79％ vs 64％）； FOLFIRINOX方案的毒性反应发生率较高，但总体可控； 本研究每个组入组人数相对较少，但对于临界可切除胰腺癌患者，应考虑新辅助治疗。 3.APACT研究（术后辅助治疗）5年生存数据更新（2021 ESMO）： APACT研究是一项比较nab-紫杉醇（Nab-P）联合吉西他滨（Gem）和Gem单药用于术后辅助治疗胰腺癌疗效及安全性的多中心、国际化、开放标签、随机化III期研究； 结果显示，主要终点（独立评审委员会评估DFS）在两组中没有显著差异（19.4个月 vs 18.8个月；HR 0.88；P=0.1824）； 但Nab-P＋Gem相比Gem单药治疗可改善胰腺癌患者的5年OS。两组中位OS分别为41.8个月和37.7个月；HR 0.80；P=0.0091，5年OS率分别为38%和31%。 4.Unicancer PRODIGE 24/CCTG PA6研究数据更新：比较mFOLFIRINOX与吉西他滨辅助治疗胰腺癌的安全性和有效性研究 结果显示，mFOLFIRINOX辅助治疗相比吉西他滨显著改善了胰腺癌的生存结局，可能是胰腺癌的有效辅助治疗方案； 单因素分析显示，完成所有周期治疗患者与未完成患者的5年OS率分别为41.9%和27.4%（P=0.002），且这一差异在两大治疗组内也存在； 该研究是目前患者生存期最长的胰腺癌辅助治疗研究。 晚期药物治疗进展 1.Zenocutuzumab治疗NRG1融合的晚期胰腺癌和其他实体瘤的疗效和安全性的I/II期研究（2021ASCO） 神经调节蛋白1（NRG1）是一种与HER3结合的配体，促进HER2／HER3异源二聚体和PI3K／AKT／mTOR信号的激活； 研究入组了存在NRG1基因融合的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤患者，患者接受Zenocutuzumab治疗直至疾病进展。主要研究终点为客观缓解率（ORR）； 结果显示，12例胰腺癌患者的ORR为42%，疾病控制率（DcR）为92%。这对于标准治疗失败后的晚期胰腺癌而言是非常好的效果； 获得客观缓解的患者多出现于治疗后两个月，且达到ORR患者的DoR时间较长。 2.吉西他滨＋白蛋白紫杉醇vs吉西他滨＋白蛋白紫杉醇＋度伐利尤单抗（D）＋Tremelimumab（T）一线治疗转移性胰腺导管腺癌的随机II期研究结果（2020 ESMO）： 研究入组患者较多，样本量为180例； […]

▎临床问题： 纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合立体定向放疗治疗难治性转移性胰腺癌患者的疗效如何？近日，一项来自JCO的随机2期研究评了纳武利尤单抗加或不加伊匹木单抗联合立体定向放疗（SBRT）对难治性转移性胰腺癌（mPC）患者的临床疗效。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究在2016年11月至2019年12月期间，将难治性mPC患者（n=84）以1:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗（n=41）或纳武利尤单抗/伊匹木单抗（n=43）联合15Gy SBRT治疗，并按体能状态分层。主要评价点是临床受益率（CBR），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST） 1.1定义为完全或部分缓解（PR）或疾病稳定的患者百分比。次要评价点包括安全性、缓解率、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。探索性分析包括与疗效相关的生物标志物。 ▎主要发现： 接受SBRT/纳武利尤单抗治疗的患者CBR为17.1%（8.0-30.6），接受SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的患者CBR为37.2%（24.0-52.1）。 在1例接受SBRT/纳武利尤单抗治疗的患者中观察到PR，并持续4.6个月；6例接受SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的患者达到PR，中位持续时间为5.4个月（4.2-未达到）。 SBRT/纳武利尤单抗组和SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组分别有10例（24.4%）和13例（30.2%）发生3级或以上治疗相关不良事件。 通过肿瘤比例评分或的联合阳性评分≥1%评估的程序性细胞死亡配体1的表达与临床益处无关。 治疗期间血清白细胞介素-6、白细胞介素-8和C-反应蛋白水平降低与总生存期提高相关。 ▎不足与展望： 综上所述，在难治性mPC患者中经SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗后，显示出有临床意义的抗肿瘤活性和良好的安全性。然而SBRT的作用尚不清楚，需要进一步研究。 参考资料： https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02511  

生酮饮食近些年来颇为热门，不但被用来减肥、治疗糖尿病，还有人说生酮饮食可以抗癌。当然，生酮饮食能不能抗癌，还得拿试验数据来说话。 近日，普林斯顿大学的Joshua D. Rabinowitz的一项研究就支持了生酮饮食的抗癌作用，而且抗的是“癌中之王”——胰腺癌。他们研究发现，生酮饮食可以改变胰腺癌细胞的代谢模式，提高胰腺癌的化疗敏感性。在小鼠中，生酮饮食让化疗的生存获益提高了近2倍[1]。 目前，相关的临床试验已经开始招募，正在进行之中。 生酮饮食所吃食物 生酮饮食指的就是一种高脂肪高蛋白极低碳水的饮食模式。在正常饮食下，葡萄糖是人体内主要的能源物质，肝脏和肌肉还会以糖原形式储存葡萄糖，以备不时之需。而在生酮饮食下，由于食物中的碳水化合物极少，人体被迫利用脂肪，脂肪代谢产生的酮体成为人体的主要能源物质，生酮饮食也因此得名。 生酮饮食诞生于1920年代，最初是用于控制癫痫，但随着抗癫痫药物的出现，生酮饮食的应用逐渐减少[2]。不过近些年来，生酮饮食又因为它的减肥作用火了起来。有人甚至认为，生酮饮食更接近原始人的饮食模式，是一种更为健康的饮食，还能治疗2型糖尿病和癌症。 生酮饮食抗癌是有一定理论依据的。癌细胞高度依赖糖酵解供能，需要从血液中摄取大量葡萄糖。而生酮饮食下，血糖水平很低，这就抑制了肿瘤的Warburg效应。此外，还有研究显示，生酮饮食会破坏肿瘤中的脂肪酸平衡，酮体本身也具有肿瘤抑制作用[3,4]。 生酮饮食下以脂肪供能为主 此次研究使用了小鼠的胰腺癌模型。胰腺癌被称为“癌中之王”，十分难以治疗，其中一个主要的原因就是胰腺癌的Warburg效应[5]。 胰腺癌内部是一个高度缺氧的环境，癌细胞依赖糖酵解供能，同时副产乳酸，维持肿瘤微环境的酸性。而在生酮饮食作用下，癌细胞没有葡萄糖可用，只能利用酮体。但与葡萄糖不同，酮体供能必须要有氧气。 研究显示，在生酮饮食作用下，小鼠的血糖水平显著降低，肿瘤的糖酵解被抑制。而且由于胰腺癌的缺氧微环境，肿瘤中的NADH/NAD+比值增加了40%，还原型的NADH堆积，肿瘤的氧化还原平衡被破坏。 癌细胞中氧化还原平衡的破坏也使其对化疗更为敏感。研究显示，单独的生酮饮食并不足以抑制胰腺癌的生长，但却能大幅提高胰腺癌的化疗敏感性。相比于不接受治疗，单纯的标准化疗平均能延长胰腺癌小鼠5.8天的寿命，而生酮饮食联合化疗平均可以延长16天，接近单纯化疗的3倍。 生酮饮食显著增强化疗效果，抑制肿瘤生长（左），延长小鼠寿命（右） 为了进一步验证生酮饮食对胰腺癌患者化疗的增效作用，研究人员已经于2020年底启动了相关的临床试验，预计总共将纳入40名患者。 不过在这里，咚咚也提醒各位癌友，生酮饮食还是存在一定风险的，比如造成肾结石、加重肝肾负担、造成酮症酸中毒等，严重时甚至可以危及生命。不建议各位癌友自行尝试。 参考文献： [1]. Yang L, TeSlaa T, Ng S, et al. Ketogenic diet and chemotherapy combine to disrupt pancreatic cancer metabolism and growth[J]. Med, 2022, 3(2): 119-136. e8. [2]. Wheless J W. History of the ketogenic diet[J]. Epilepsia, 2008, […]

政策简报 上海2022年第三批过评品种挂网采购 涉及87个品规！   20日，上海阳光医药采购网发布《关于公布2022年第三批通过仿制药质量和疗效一致性评价品种挂网采购的通知》（沪药事药品〔2022〕34号）。经梳理，此次共涉及阿卡波糖片、阿莫西林胶囊等87个品规的药品。（上海阳光医药采购网） 产经观察 罗万里重返默沙东 领导人类健康国际部 20日，默沙东宣布，罗万里将重回默沙东，领导默沙东人类健康国际部，并加入公司执委会，直接汇报于默沙东全球总裁兼首席执行官戴福财，人事任命自2022年8月1日起生效。（新浪医药新闻） 君实生物任命邹建军博士为全球研发总裁 20日，君实生物宣布，提名邹建军博士为公司执行董事，聘任其为公司副总经理并担任全球研发总裁，全面负责公司全球的研究与开发工作。此前（4月12日），恒瑞医药曾发布公告称，宣布首席医学官兼副总经理邹建军离职。（新浪医药新闻） 艾伯维终止与BioArctic帕金森病疗法合作   最新消息显示，艾伯维将终止与BioArctic在帕金森病和其他运动障碍方面展开的α-突触核蛋白抗体合作协议。2016年，两家公司签订了一项研究合作协议，共同开发和商业化针对帕金森病的BioArcti潜在治疗组合，双方合作的重点是α-突触核蛋白产品，该突变和聚集体产生的沉积物是帕金森疾病的标志之一。（新浪医药新闻）   迈威生物：2021年净亏损7.70亿元 亏损同比增长19.77% 21日，迈威生物发布年度业绩报告，2021年营业收入约1622.62万元，同比增加206.03%；归属于上市公司股东的净利润亏损约7.7亿元，亏损同比扩大19.77%；基本每股收益亏损2.57元。（企业公告） 丽珠集团：一季度净利润5.53亿元 同比增长6.47% 21日，丽珠集团披露2022年第一季度报告。报告期营业收入34.79亿元，同比增长3.86%，归属于上市公司股东的净利润5.53亿元，同比增长6.47%。(企业公告) 海辰药业2021年度净利润约2.86亿元 同比增加417.61% 21日，海辰药业发布年度业绩报告称，2021年营业收入约5.78亿元，同比减少18.12%；归属于上市公司股东的净利润约2.86亿元，同比增加417.61%；基本每股收益约2.38元，同比增加417.55%。（企业公告） 爱博医疗：一季度净利同比增长63% 21日，爱博医疗披露2022年第一季度报告，报告期内，公司归母净利润5869.03万元，同比增长63%。（企业公告） 利用人造组织修复器官功能 再生疗法新锐获1.1亿美元助力 今日，Satellite Bio公司宣布走出隐匿模式，完成总计1.1亿美元的种子轮和A轮融资。这家公司致力于利用生物工程学，制造组织疗法，修补、恢复或者替代关键器官或者组织的功能。（药明康德） 药闻医讯 美国FDA拒绝批准梯瓦精神分裂症长效药物   近日，梯瓦与合作伙伴MedinCell宣布，美国FDA已针对TV-46000/mdc-IRM（利培酮缓释注射混悬剂，皮下注射用）治疗精神分裂症成人患者的新药申请（NDA）发布了一封完整回应函。在公告中，梯瓦并没有披露FDA所指出的具体问题，但表示将与FDA合作解决这些问题。（新浪医药新闻）   李氏大药厂引进的抗肿瘤新药获批上市   今日，NMPA官网公示，李氏大药厂子公司兆科药业申报的抗肿瘤新药盐酸丙卡巴肼胶囊上市申请已获得批准。根据李氏大药厂早前发布的新闻稿，该产品此次获批的上市申请针对的适应症为：用于治疗晚期霍奇金淋巴瘤。（NMPA）   信立泰子公司特立帕肽注射液获得药品注册证书   21日，信立泰发布公告称，其子公司信立泰（苏州）药业有限公司收到国家药监局核准签发的“特立帕肽注射液”药品注册证书。“特立帕肽注射液”主要用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗，该产品为每天一次，注射前无需溶解，更方便患者使用。（企业公告）   石药欧意3大品种获批生产并视同过评   21日，NMPA官网显示，石药集团欧意药业的氢溴酸伏硫西汀片、注射用艾司奥美拉唑钠、硝苯地平控释片获批生产并视同过评。氢溴酸伏硫西汀片为抗抑郁药，石药欧意为该产品国产第四家；硝苯地平控释片为长效降压药，拟纳入第七批集采。(米内网)   恒瑞医药盐酸伊立替康脂质体注射液申报上市 治疗晚期胰腺癌 20日，恒瑞宣布已向药监局递交盐酸伊立替康脂质体注射液的上市申请，联合5-FU/LV二线治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌。（医药魔方） 治疗致命心脏疾病 潜在“first-in-class”疗法2期临床结果积极 今日，Windtree Therapeutics公司宣布，其潜在“first-in-class”疗法istaroxime，在治疗心源性休克患者的2期临床试验中获得积极结果，迅速提高患者的血压收缩压，这是治疗这类患者的关键临床目标。（药明康德） 君实启动新冠口服药VV116对比辉瑞Paxlovid头对头III期临床 日前，中国临床试验注册中心网站公示了君实生物/旺山旺水VV116头对头对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻度至重度新冠肺炎的多中心、单盲、随机、对照临床研究。公开资料显示，VV116是由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、旺山旺水生物医药有限公司等多家机构联合开发的一款新型口服核苷类抗SARS-CoV-2药物，通过靶向RNA依赖的RNA聚合酶抑制病毒RNA的合成。（新浪医药新闻） […]

▎临床问题： 除了乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌外，哪些癌症类型及其临床特征与BRCA1和BRCA2致病性突变有关？ BRCA致病突变基因检测在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌诊疗中的重要性已被广泛认可。还有其他哪些癌症类型及其临床特征也与BRCA致病突变有关，尚不清楚。来自JAMA Oncol的一项研究检测并评估了BioBank Japan的DNA样本和临床信息，以确定BRCA1和BRCA2致病性突变相关的其他癌症类型及其临床特征。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究在2003年4月至2018年3月期间，纳入了来自一个基于医院的多机构登记处BioBank Japan的63828名常见癌症类型患者和37086名对照的DNA样本和临床信息，在2019年8月至2021年10月期间进行数据分析。研究最终纳入65108名患者[诊断时的平均年龄，64.1岁；27531（42.3%）女性]和38153名对照组[登记时的平均年龄，61.8岁；17911（46.9%）女性]，通过基于多重聚合酶链式反应的靶序列方法鉴定BRCA1和BRCA2编码区和2bp侧翼内含子序列中的种系致病变异，通过比较每种癌症类型的患者和对照组之间的致病变体携带者频率，评估（可能的）致病性变异与每种癌症类型的相关性。 ▎主要发现： 与BRCA致病突变相关被定义为比值比（OR）＞4.0、P＜0.0001，BRCA1中的胆道癌（OR=17.4；95%CI 5.8-51.9）、BRCA2中的食道癌（OR=5.6；95%CI 2.9-11.0），以及BRCA1中的胃癌（OR=5.2；95%CI 2.6-10.5），此外还有BRCA2中的4种既定的癌症类型（OR=4.7；95%CI 3.1-7.1）。 BRCA1和BRCA2分别与2种和4种其他癌症类型有关联。根据亲属中报告的癌症类型数量的增加，胆道癌、女性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的携带者增多。 ▎不足与展望： 这项病例对照研究结果表明，BRCA1和BRCA2的致病性变异与7种癌症类型的风险相关，提示BRCA1和BRCA2基因检测具有更广泛的临床意义。 参考资料： [1]https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2791277    

胰腺癌是一种预后极差的侵袭性疾病，5年生存率仅为9%。超过80%的患者在诊断时肿瘤已进展至局部侵袭甚至远处转移。但T1、T2期胰腺癌患者经R0手术切除后，5年生存率可高达66.7%。   因此，早期诊断、早期治疗是改善胰腺癌患者总体预后的重要途径。   然而，我国胰腺癌的早期诊断率和国际先进水平仍有差距，胰腺癌高危人群早期筛查尚未普及，因此有必要制定中国高危人群胰腺癌筛查和监测的专家共识。   为此，中华医学会消化内镜学分会胰腺疾病协作组牵头，组织国内胰腺疾病领域专家，结合国内外研究进展，采用改良Delphi法，通过多轮投票与集体讨论的方式，针对胰腺癌早期筛查的目标、目标人群、起始筛查年龄、随访间隔、筛查项目及手术时机等问题，共提出了26条推荐意见。由南京大学医学院附属鼓楼医院消化科成立共识起草小组对共识意见进行起草和修订，最终制定《中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见(2021，南京)》。   一、胰腺癌早期筛查的目标 推荐意见1：发现Ⅰ期胰腺癌和高级别胰腺上皮内瘤变(PanIN)是胰腺癌早期筛查的目标。（证据质量：A，推荐强度：强） 二、胰腺癌早期筛查的目标人群 推荐意见2：不推荐对无症状非高危人群进行胰腺癌筛查。（证据质量：D，推荐强度：弱）   推荐意见3：遗传性胰腺癌高危个体、新发糖尿病、慢性胰腺炎、胰腺囊性肿瘤这4类人群为胰腺癌高危人群，推荐进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见4：推荐对具有胰腺癌家族史的个体进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B， 推荐强度：强）   推荐意见5：无论患者是否有胰腺癌家族史，推荐对Peutz-Jeghers综合征的患者［种系丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶11(STK11)基因突变携带者］以及种系细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂2A（CDKN2A）基因突变携带者进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：A，推荐强度：强）   推荐意见6：BRCA1、BRCA2、BRCA2定位协作基因（PALB2）、共济失调症突变蛋白（ATM）、mutL同源物1（MLH1）、mutS同源物2（MSH2）、MSH6或腺瘤性结肠息肉病基因（adenomatous polyposis coli, APC）突变携带者，且至少有1个受累的一级亲属，推荐对其进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见7：50岁以上且体重指数低和（或）不明原因体重减轻以及短期内血糖波动较大的新发糖尿病患者，推荐进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见8：无论年龄大小，遗传性胰腺癌高危个体中的新发糖尿病患者应接受胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见9：推荐对慢性胰腺炎患者进行胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见10：阳离子胰蛋白酶原基因 1(PRSS1)突变携带的慢性胰腺炎患者的癌变风险较其他慢性胰腺炎患者明显升高。对病因不明的慢性胰腺炎患者，推荐进行基因突变检测，尤其是PRSS1突变检测。（证据质量：C，推荐强度：弱）   推荐意见11：推荐对较高癌变风险的胰腺囊性肿瘤患者，包括黏液性囊性肿瘤（MCN）、实性假乳头状肿瘤（SPN）、囊性神经内分泌肿瘤（cNET）、胰腺导管内乳头状黏液瘤（IPMN）进行胰腺癌早期筛查。建议对MCN、SPN、cNET、主胰管型IPMN（MD-IPMN）和混合型IPMN（MT-IPMN）患者进行多学科讨论和择期外科切除术，将分支胰管型IPMN（BD-IPMN）患者纳入筛查程序。（证据质量：B，推荐强度：强）   三、胰腺癌早期筛查的起始年龄 推荐意见12：有胰腺癌家族史的个体推荐胰腺癌起始筛查年龄为50岁，或比最年轻的受累血亲年轻10岁；Peutz-Jeghers综合征患者或CDKN2A突变携带者推荐胰腺癌起始筛查年龄为40岁；BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6或APC基因突变携带者起始筛查年龄为50岁，或比最年轻的受累血亲年轻10岁。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见13：50岁以上新发糖尿病患者，若出现不明原因的体重减轻和（或）短期内血糖波动范围较大或新发糖尿病患者中有遗传性胰腺癌高危风险的个体，一经诊断，应开始接受胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见14：慢性胰腺炎患者推荐胰腺癌起始筛查年龄为40岁。（证据质量：B，推荐强度：弱）   推荐意见15：BD-IPMN患者诊断明确后，推荐开始接受胰腺癌早期筛查。（证据质量：B，推荐强度：强） 四、胰腺癌高危人群的随访间隔时间 推荐意见16：在没有胰腺异常，或无报警征象的情况下，对满足筛查条件的遗传性胰腺癌高危个体、新发糖尿病患者、慢性胰腺炎患者的监测间隔时间为12个月。若存在实性病变直径＜10 mm或可疑实性病变；主胰管直径5～9.9 mm；无明显病变情况下主胰管局限性狭窄或扩张≥6 mm等报警征象，则监测间隔时间为3～6个月。（证据质量：B，推荐强度：强）   推荐意见17：对于BD-IPMN患者，在没有报警征象的情况下随访间隔取决于肿瘤大小，肿瘤长径＜2 cm者随访间隔时间为12个月，直径2～3 cm者随访间隔时间为6个月。若出现新发糖尿病，IPMN所致的复发性胰腺炎，囊性肿瘤≥3 cm，增强的壁结节直径＜5 mm，囊壁增厚强化，主胰管直径为5～9.9 mm，主胰管直径改变伴远端胰腺萎缩，血清糖类抗原19-9（carbohydrate […]

要点提示 1.The Lancet Oncology：SBRT联合免疫与靶向治疗为胰腺癌术后复发患者带来新选择 2.新药：治疗实体瘤的CAR-T产品首次在我国获批II期临床试验 3.新药：HLX11已启动III期国际多中心临床试验 4.新药：双特异性抗体HBM7008在澳大利亚获批I期试验 01 The Lancet Oncology：SBRT联合免疫与靶向治疗为胰腺癌术后复发患者带来新选择 胰腺癌因其较差的预后，被称为“癌中之王”。目前对术后局部复发胰腺癌的免疫或靶向治疗的研究很少。The Lancet Oncology发表了一项立体定向放疗（SBRT）联合帕博利珠单抗与曲美替尼治疗术后局部复发胰腺癌的II期临床研究。 在这项研究中，入组患者经组织学证实为胰腺导管腺癌，携带有KRAS突变，PD-L1免疫组化染色阳性，东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0或1，在接受手术与化疗后出现局部复发。：实验组患者接受SBRT（35-40 Gy，分五次）联合帕博利珠单抗（200mg，静脉注射，每3周一次）与曲美替尼（2mg，口服，每天一次）治疗，对照组接受SBRT联合吉西他滨（1000 mg/m2，静脉注射，每个治疗周期的第1天和第8天注射，21天为一周期，共8个周期）。主要终点是总生存期（OS）。 实验组和对照组各纳入85名患者，中位随访时间为13.1个月（IQR 10.2-17.1）。实验组中位OS为14.9个月（95% CI，12.7-17.1）。对照组中位OS为 12.8 个月 （95%CI ，11.2-14.4）（ HR 0.69 95%CI，0.51-0.95；p=0.0021）。 最常见的3、4级不良反应包括丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高，血胆红素升高、中性粒细胞减少症和血小板减少症。实验组与对照组患者分别有19名和12名患者出现了严重的不良事件。两组均未发生与治疗相关的死亡 研究结果表明，SBRT联合帕博利珠单抗与曲美替尼的组合可能是手术后局部复发胰腺癌患者的一种治疗选择，但需要进行III期试验来进一步确认。 02 新药：国产实体瘤CAR-T产品获批II期临床试验 3月3日，科济药业宣布，其自主研发的CAR-T细胞候选产品CT041获中国国家药品监督管理局（NMPA）同意进入确证性II期临床试验。CT041是一种针对CLDN18.2靶点的自体CAR-T细胞候选产品。 公开数据表明，CT041治疗胃癌客观缓解率达61.1%，具有良好治疗前景。在此次II期临床试验中，CT041主要用于治疗既往接受过至少二线治疗失败的CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）。 03 新药：HLX11已启动III期国际多中心临床试验 近日，复宏汉霖研发的HLX11已在中国启动一项国际多中心III期临床试验，用于比较HLX11和原研产品（Perjeta）对早期或局部晚期HER2阳性且HR阴性乳腺癌的临床疗效。   2021年11月，HLX11已在I期临床研究中表现出与原研产品相似的药物代谢动力学特征及安全性。帕妥珠单抗生物类似药HLX11可阻断HER2与其他HER家族成员生成配体依赖型异源二聚体，进而抑制配体启动的细胞内信号转导，导致肿瘤细胞生长停滞和细胞凋亡。 04 新药：双特异性抗体HBM7008在澳大利亚获批I期试验 近日（2月28日），和铂医药宣布，HBM7008已获澳洲机构审查委员会（IRB）批准开展I期临床试验，治疗实体瘤。 HBM7008由和HBICE平台开发，是一款同时靶向肿瘤抗原B7H4和T细胞共刺激分子4-1BB的First-in-Class双特异性抗体。HBM7008是目前全球针对这两个靶点的唯一双特异抗体。   参考文献： [1]Xiaofei Zhu， Yangsen Cao， Wenyu Liu， et al Xiaoping Ju， Xianzhi […]

要点提示 J Clin Oncol：又一新型KRASG12C抑制剂在实体肿瘤中展现可观疗效 BLOOD：新CAR-T产品在原发性CNS淋巴瘤中展现安全性和有效性 新药：新型KRASG12C抑制剂在晚期胰腺癌中展现高疾病控制率 新药：新型c-MET抑制剂在我国获批临床 01 J Clin Oncol：又一新型KRASG12C抑制剂在实体肿瘤中展现可观疗效 Adagrasib（MRTX849）是一种口服、高选择性、小分子KRASG12C抑制剂。近日，一项首次报道Adagrasib应用于非小细胞肺癌、结直肠癌和其他含有KRASG12C突变的实体肿瘤患者的I/IB期的研究结果发表在Journal of Clincal Oncology。研究表明， Adgrasib （600mg每日两次）在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中显示出抗肿瘤活性，且耐受性良好。 官网截图 本研究中，研究者共招募了25名晚期KRASG12C突变实体瘤患者。患者口服Adagrasib 150mg每日一次、300mg每日一次、600mg每日一次、1200 mg每日一次，或600mg每日两次。研究者对安全性、药代动力学和临床活性进行了评估。 结果显示，基于安全性、耐受性和观察到的药代动力学特性，推荐的II期剂量（RP2D）为600 mg每日2次，尚未正式定义最大耐受剂量。中位随访19.6个月后，15例KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者中，有8例（53.3%；95% CI：26.6%-78.7%）使用Adagrasib 600mg每天两次治疗后，基于 RECIST评估达到确认的部分缓解，中位缓解持续时间为16.4个月（95% CI：3.1-不可估计），中位无进展生存期（PFS）为11.1个月（95% CI：2.6-不可估计）。两名KRASG12C突变型结直肠癌患者中，有一名患者使用Adagrasib 600 mg每天两次治疗后获得了部分缓解（缓解持续时间4.2个月）。在接受RP2D的患者中，最常见的治疗相关不良事件是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。最常见的3-4级治疗相关不良事件是疲劳。 02 BLOOD：新CAR-T产品在原发性CNS淋巴瘤中展现安全性和有效性 由于担心潜在的免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS），原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者常被排除在CAR-T研究之外。近日，一项在高度难治性PCNSL患者群体中进行的I/II期临床试验结果发表在BLOOD杂志。总体而言，靶向CD19的CAR-T产品Tisagenlecleucel在PCNSL这一高度难治的患者群体中安全有效。   官网截图 在这项研究中，12名复发性PCNSL患者接受Tisagenlecleucel治疗，中位随访时间为12.2个月。有7名患者（58.3%）观察到1级细胞因子释放综合征（CRS），在5名患者（41.6%）中观察到低级ICANS，只有1名患者观察到3级ICANS。7名患者（58.3%）出现缓解，其中有6名患者（50%）出现完全缓解（CR），3名患者在数据截止时持续完全缓解。没有与治疗相关的死亡。Tisagenlecleucel在外周血中倍增并转运到中枢神经系统（CNS）中。探索性分析发现，与基线相比，在输注后患者的脑脊液（CSF）中发现了T细胞、CAR-T细胞和巨噬细胞。 03 新药：新型KRASG12C抑制剂在晚期胰腺癌中展现高疾病控制率 近日，安进（Amgen）公司宣布了其KRASG12C抑制剂Sotorasib临床研究最新结果。Sotorasib在携带KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者中展现了可观的活性和获益/风险比。 在38名经过多线治疗的晚期胰腺癌患者中，Sotorasib治疗的客观缓解率为21%，疾病控制率为84%。在中位随访时间为16.8个月时，中位缓解持续时间为5.7个月，中位PFS为4个月，中位总生存期接近7个月。 04 新药：新型c-MET抑制剂在我国获批临床 近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）近日公示，奥赛康药业靶向c-MET的小分子抑制剂ASKC202获得临床试验默示许可，适应证为晚期实体瘤。此前，ASKC202已在临床前研究中证明了其活性，有望为c-MET基因突变患者提供新的治疗选择。 参考文献： 1.Ou SI, et al. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib […]

要点提示 Lancet Oncol：阿贝西利在p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现可观活性。 Lancet Oncol：PROfound研究疼痛及健康相关生活质量结局公布 新药：FDA批准Poziotinib HER2 ex20ins非小细胞肺癌适应证。 新药：治疗胰腺癌，Claudin18.2抗体zolbetuximab在国内获批临床。 01 Lancet Oncol：阿贝西利在p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现可观活性 肿瘤抑制因子p16ink4A（CDK4/6的内源性抑制因子）的缺失可导致肿瘤患者总生存期（OS）缩短。修复p16ink4A基因在临床前模型中已经展现了对间皮瘤的抑制作用，这提示了使用CDK4/6抑制剂治疗p16ink4A阴性间皮瘤的可行性。近日，一项相关研究在Lancet Oncol发表。结果显示，阿贝西利在先前接受过化疗的p16ink4A阴性间皮瘤患者中展现了良好的临床活性。 期刊官网截图 MiST2研究是一项单臂、开放标签、II期临床试验，对接受至少一个疗程含铂化疗后具有任何间皮瘤亚型（胸膜或腹膜）并伴有放射学进展的成年患者进行了p16ink4A免疫组化筛查。存在可测量病灶（根据RECIST v1.1） 、预期寿命≥12周、ECOG评分为0-1的p16ink4A阴性间皮瘤患者接受阿贝西利治疗（200 mg，每天两次）24周（每周期28天）。主要终点是12周时的疾病控制率（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）。 2019年9月31日-2020年3月2日期间，在26名存在p16ink4A缺失且接受至少一剂阿贝西利治疗的患者中，14名（54%；95% CI：36%-71%）在12周时达到了疾病控制。26名患者中有8名（27%）发生了任意原因引起的≥3级的不良事件；有3名（12%）发生了≥3级的治疗相关不良事件（腹泻、血小板减少、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高和肺栓塞）；6 名（23%）发生严重不良事件，导致1名（4%）患者停止治疗（腹泻、尿路感染、胸部感染、中性粒细胞减少性脓毒症、跌倒、咯血、下呼吸道感染和肺栓塞）。1名患者出现了与阿贝西利相关的严重不良事件（腹泻）；1名患者（4%）死于不良事件（中性粒细胞减少性脓毒症）。 02 Lancet Oncol：PROfound研究疼痛及健康相关生活质量结局公布 PROfound研究显示，在同源重组修复基因缺失的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，接受奥拉帕利治疗者的影像学无进展生存期（PFS）和OS均有显着改善，且明显控制了疾病进展。近日，研究者评估了PROfound研究中患者的疼痛以及健康相关生活质量 （HRQOL），该结果于Lancet Oncol发表。结果显示，相比内分泌治疗，奥拉帕利能够减轻疼痛负担且维持更好的HRQOL。 期刊官网截图 这项开放标签、随机、III期研究中，以下15个基因中存在突变 [BRCA1、BRCA2或ATM（队列A）和BRIP1、BARD1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D 和 RAD54L（队列B）]且在接受新一代内分泌后疾病进展的mCRPC患者随机分配（2：1）接受奥拉帕利（300 mg，口服每日两次）或恩杂鲁胺（160mg，口服每天一次）或阿比特龙（1000 mg，口服每天一次）加泼尼松（5mg，口服每天两次）治疗。本次报告的是预设的次要终点（队列A中疼痛、HRQOL、症状性骨骼相关事件以及首次使用阿片类药物治疗癌症相关疼痛的时间）。通过简短疼痛清单评估疼痛，通过癌症治疗-前列腺功能（FACT-P）评估HRQOL。 2017年2月6日至2019年6月4日，245名患者被纳入队列A（奥拉帕利组162名,对照组83名）。奥拉帕利组在数据截止时的中位随访时间为6.2个月，对照组为3.5个月。在队列A中，奥拉帕利组至疼痛进展的中位时间显着长于对照组（HR 0.44；95% CI：0.22–0.91；p=0.019）；奥拉帕利组在基线时未使用阿片类药物的患者首次使用阿片类药物治疗癌症相关疼痛的中位时间为18.0个月，对照组为7.5个月（HR 0.61；95%CI：0.38–0.99；Pnominal =0.044）；奥拉帕利组在治疗期间FACT-P总分有临床意义改善的患者比例高于对照组（10% vs 1%，优势比8.32；95% CI：1.64–151.84；Pnominal =0.0065）。两组均未达到首次出现症状性骨骼相关事件的中位时间（HR 0.37；95%CI：0.20–0.70；Pnominal=0.0013）。 03 新药：FDA批准Poziotinib HER2 ex20ins非小细胞肺癌适应证 近日，Spectrum Pharmaceuticals宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准EGFR/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI）poziotinib的新药申请，适应证为治疗携带HER2外显子20插入突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前poziotinib已获得相应的快速通道资格。 04 新药：治疗胰腺癌，Claudin18.2抗体zolbetuximab在国内获批临床。 近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示显示，Astellas旗下的注射用zolbetuximab在中国获得临床试验默示许可，适应证为转移性胰腺癌患者的一线治疗。 Zolbetuximab为靶向Claudin […]

要点提示 THE LANCET ONCOLOGY：伊布替尼-利妥昔单抗诱导或可减少年轻（≤65 岁）套细胞淋巴瘤患者化疗周期 JCO：儿童和青少年甲状腺癌放射性碘治疗与几种实体肿瘤的风险增加相关 新药：KRAS抑制剂治疗对应突变胰腺癌和胃肠道癌患者疾病控制率100% 新药：一线治疗晚期胃癌，自然杀伤细胞疗法获快速通道资格 01 THE LANCET ONCOLOGY：伊布替尼-利妥昔单抗诱导或可减少年轻（≤65 岁）套细胞淋巴瘤患者化疗周期 近日，一项探究依布替尼-利妥昔单抗诱导随后接续利妥昔单抗加高分馏环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松 （R-HCVAD） 与甲氨蝶呤-阿糖胞苷交替使用缩短初治套细胞淋巴瘤患者化学免疫治疗周期的研究在THE LANCET ONCOLOGY发表，结果显示伊布替尼-利妥昔单抗诱导用于年轻套细胞淋巴瘤患者的一线治疗是有效且安全的。   官网截图 研究者在初治的套细胞淋巴瘤患者中进行了单中心、单臂、II期试验。符合条件的患者年龄在65岁及以下，血清胆红素≤1.5 mg/dL，肌酐清除率≤30 mL/min，东部合作肿瘤组功能状态评分≤2，超声心动图心脏射血分数≥50%。患者接受12个周期的伊布替尼-利妥昔单抗诱导（A部分；每天口服伊布替尼560 mg，每周静脉注射利妥昔单抗375 mg/m2，前 4 周每周一次，随后在 第3-12 周期的第1天进行）。一旦患者完全缓解，立即给予四个周期的R-HCVAD与甲氨蝶呤-阿糖胞苷（B部分）交替治疗。如果患者没有完全缓解或有部分缓解，则接受两个周期的R-HCVAD与甲氨蝶呤-阿糖胞苷交替治疗，然后重新评估，总共8个周期。如果患者在接受R-HCVAD期间疾病稳定或进展，则退出研究。主要结局显示的是A部分之后的总缓解率。 结果显示2015年6月12日至2018年12月6日期间入组了131名患者。117名患者中有58名（50%）具有高Ki-67水平（≥30%）。131例患者中有129例（98%，95%CI：95-100）在A部分有缓解。最常见的3-4级不良事件是A部分的淋巴细胞减少 （14%）、皮疹（12%）、血小板减少症（9%）、感染（8%）和疲劳（8%）和B部分的淋巴细胞减少症（73%）、白细胞减少症（32%）、血小板减少症（30%）和中性粒细胞减少（20%）。研究中有1例死亡，但不认为与治疗相关。 结果提示伊布替尼-利妥昔单抗诱导用于年轻套细胞淋巴瘤患者的一线治疗是有效且安全的。这种方法可以最大限度地减少化疗周期的数量，从而减少与化疗相关的不良事件。新的临床试验中将下一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂引入前线治疗可能会完全避免套细胞淋巴瘤患者接受化疗的需要。 02 JCO：儿童和青少年甲状腺癌放射性碘治疗与几种实体肿瘤的风险增加相关 自20世纪80年代以来，分化型甲状腺癌（DTC）的发病率和放射性碘（RAI）治疗的使用均显着增加。RAI已被证实与白血病风险增加有关，但罹患第二实体恶性肿瘤的风险尚不清楚，且而儿童与青少年相比老年人更容易受到辐射的晚期影响。近日，一项探究与RAI治疗DTC相关的儿童和年轻人罹患第二原发恶性肿瘤的风险的研究在Journal of Clinical Oncology发表，结果显示儿童期和成年期DTC的RAI治疗与几种实体癌的风险增加有关。   官网截图 通过分析9个美国SEER癌症登记（1975-2017年）记录，研究者分别在45岁前确诊的生存期≥5-年和≥2-年的非转移性DTC患者中，使用泊松回归法估计了与RAI（是、否或未知）相关的实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的相对危险度（RR）。 结果显示在27050名生存期≥5年的幸存者（中位随访时间=15年）中，RAI治疗（45%）与实体恶性肿瘤风险增加相关（RR=1.23；95%CI：1.11-1.37），其中子宫癌（RR=1.55；95% CI：1.03-2.32）患病风险显著增加，唾液腺癌、胃癌、肺癌和女性乳腺癌的风险无显著性差异。 总实体癌和女性乳腺癌（最常见的癌症类型）的风险在≥20年DTC幸存者中最高（RR实体癌=1.47；95% CI：1.24-1.74；RR乳腺癌= 1.46；95% CI：1.10-1.95）。在32171名生存期≥2年的幸存者中，RAI与血液系统恶性肿瘤风险增加有关（RR=1.51；95% CI：1.08-2.01），包括白血病（RR=1.92；95%CI：1.04-3.56）。研究者估计，在儿童和年轻成人DTC幸存者中，6%的实体和14%的血液系统恶性肿瘤可归因于RAI。 此项研究表明，除白血病外，RAI治疗儿童期和成年期DTC与几种实体癌的风险增加有关，特别是在暴露后20多年，支持对这些患者进行长期监测的必要性。 03 新药：KRAS抑制剂治疗对应突变胰腺癌和胃肠道癌患者疾病控制率100% Mirati Therapeutics公司1月22日宣布，其KRAS G12C抑制剂Adagrasib在纳入携带KRAS G12C突变的经治胰腺导管腺癌和其他胃肠道（GI）癌症患者的临床试验KRYSTAL-1中表现出有效的疾病控制，截至2021年9月10日，可评估患者（n=27）中客观缓解率（ORR）为41%，疾病控制率（DCR）为100%。 […]

大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS，一度无药可用，使KRAS成为不可成药的靶点。相较于，那些炙手可热的“明星药品”的单药疗效，近日，有发现表明，由Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）牵头的联合用药，疗效也十分显著！或成为 KRAS治疗之路的又一突破口！ RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因，KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS信号失调将导致肿瘤生长，并且在肿瘤细胞与肿瘤微环境中起到关键作用，最终影响治疗效果。KRAS突变细胞与MHC I表达降低、PD-L1升高、肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞群增多相关，可招募MDSCs使其在TME聚集。 随着近年研究不断进展，Sotorasib进行了许多试验。但是，除NSCLC之外的其他癌症类型，Sotorasib的单药疗效并不理想，例如晚期结直肠癌患者的治疗反应率低至2%。此外，Sotorasib针对KRAS-G12C抑制一些实体瘤的同时也会诱发更高的疾病进展风险和更差的预后。为了扩大Sotorasib的适用范围并且减少患者对它产生的获得性耐药性，安进公司展开了CodeBreak101 试验。 日前，在2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会中，就更新了这项CodeBreaK 101研究（NCT04185883）数据，这是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验，旨在评估 Sotorasib 单药治疗以及与其他抗癌疗法联合治疗 KRAS p.G12C 突变晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和功效。其中主要包括Sotorasib联合曲美替尼（Trametinib）或阿法替尼（Afatinib）的最新数据结果。 Sotorasib联合曲美替尼， DCR可达86.7%！ 该研究共纳入了三组患者，共41名。 其中，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者组中，有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid，曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间，客观有效率(ORR)为20.0%，疾病控制率（DCR）可达到86.7%，中位无进展生存期（PFS）为4.2月。 在结直肠癌患者组中，Sotorasib 表现也十分出色！在中位随访时间7.1个月中，其客观有效率（ORR）11.1%，疾病控制率（DCR）可达到83.3%，据数据显示，有7名先前接受过抑制剂治疗的患者，其客观有效率（ORR）14.3%，疾病控制率（DCR）也可达85.7%！其联合效力，不容小觑！ 在中位随访时间7.1个月中，中位无进展生存期（PFS）达到4.2月。 在实验过程中，有41例患者发生了3级以上不良反应，4级2.4%，没有患者死于不良反应。 Sotorasib联合阿法替尼， DCR达75.8%！ 研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，并将之分为两个队伍： （1）在队列一中，共有10例患者，其中4例使用过Sotorasib，患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid； （2）在队列二中，共有23例患者，其中1例使用过Sotorasib，每名患者服用Sotorasib 960mg/bid，阿法替尼30mg/bid。 实验结果：在队列一中，患者的客观有效率（ORR）为34.8%，疾病控制率（DCR）可达到78.3%；在队列二中，患者的客观有效率（ORR）20%，疾病控制率（DCR）可达到70%。 在中位随访5.4个月中，仍有11例患者留在组内，其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%，疾病控制率（DCR）75.8%，中位无进展生存期（PFS）4.1月。 在实验过程中，队列一出现3级不良反应比例为30%，没有4级不良反应，TRAE为90%；队列二中，3级不良反应比例35%，4级不良反应9%，TRAE为83%，其中1例患者因不良反应死亡，11例（48%）患者减量，4例患者永久停药。 KRAS突变治疗的前世今生 KRAS是肿瘤的常见驱动基因，然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。 2018年8月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据；  2019 年 5 月 […]

近期看了一位来自最顶级的肿瘤医院的胰腺癌术后I期患者的辅助化疗方案，医生制定的是：吉西他滨+紫杉醇白蛋白结合型+PD-1抑制剂。当然，这是该肿瘤医院外科医生出具的治疗方案，内科通常不会犯这种错误。注意，这并不是标准方案，同样也属于效果可能更差、花费更高、死亡率甚至可能升高。一共有两个问题，分别说一下。 先写一下胰腺癌术后的权威标准化疗方案是什么，如下图所示。 1. Modified FOLFIRINOX（1类证据）：这是改良的奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶，2周方案，目前针对胰腺癌的最有效方案之一，但副反应大，需要身体状态良好才能进行。在III期临床试验中，用mFOLFIRINOX和单药吉西他滨做对比，用于胰腺癌术后都辅助化疗，mFOLFIRINOX的中位生存期是54.4月，吉西他滨是35.0 月，3年生存率是63.4%，而吉西他滨是48.6%。也就是说，mFOLFIRINOX明显胜出，是目前最有可能治愈胰腺癌术后患者的化疗方案。 2. 吉西他滨+卡培他滨（1类证据）：虽然也是1类证据，在III期临床试验证实，中位生存期在吉西他滨+卡培他滨组是28月，而单药吉西他滨组只有25.5月，虽然也有统计学差异，但是获益不多。（来自ESPAC-4研究） 所以，目前胰腺癌术后最好和最有证据的是mFOLFIRINOX方案，其次为吉西他滨加卡培他滨。如果只采用单药治疗，那么单药吉西他滨、卡培他滨或者氟尿嘧啶都可以选择。 上述的外科医生开具的方案存在两个问题： 第一个问题：注意指南，术后辅助化疗并没有吉西他滨+紫杉醇白蛋白结合型，因为这是一个在晚期胰腺癌很有效和最常用的方案，但是欠缺用于术后的循证医学证据。如下图所示，该方案明确建议在转移性的胰腺癌使用，并不一定适用于术后，两者不可混为一谈，因为有一定可能是失败的结果。退一步，即使真可能更好，也需要和患者家属交代，这是推理性质的试验性使用，只是有可能更优，存在风险。 第二个问题是PD-1抑制剂，明显属于胡用。看看上面第一个附图的术后指南，没有任何PD-1抑制剂的地位，根本就没有提及。甚至在晚期胰腺癌，PD-1抑制剂对胰腺癌就是几乎没用任何疗效，目前仅仅推荐用于特殊的dMMR胰腺癌，仅此而已。这例患者并不是dMMR的胰腺癌。所以毫无疑问，使用PD-1抑制剂只是增加副作用甚至轻微增加死亡风险，对病情毫无益处。 因此，结合这个病例，我给大家提两个注意事项： 1. 即使外科医生的手术做得很好，术后的辅助治疗建议咨询一位肿瘤内科医生，因为确实是术业有专攻。 2. PD-1抑制剂的滥用，触目惊心，太多的临床上，完全不适合用的例子也可能被医生忽悠使用。毫无疑问PD-1抑制剂是非常好的创新性免疫治疗，挽救了不少肿瘤患者的生命，但是，仅仅是对一部分肿瘤患者有效，不应该胡用在确定无效的患者身上，也请大家在使用前慎重考虑，了解清楚自己的情况是否适合再考虑使用。 3. 外科医生容易犯的错误是对药物和方案的理解不深，就按照自己的意思去理解甚至去“制造”一个新方案，往往容易犯错，可能会给患者造成损伤。肿瘤患者的治疗确实需要更加规范，临床医生制定方案请谨慎，希望医生可以选择最有证据的疗法并详细向患者交代明确。 知其然并知其所以然，这在医学上并不是很难，但就有不少医生囫囵吞枣和张冠李戴，甚至弄出原则性错误或笑话。 最后简单总结下结论： 1. 胰腺癌患者争取最大的治愈可能，就是手术根治切除加mFOLFIRINOX辅助化疗。 2. 胰腺癌术后，除了很罕见的dmmr类型，其余患者完全不应该加用PD-1抑制剂。 注： 最后是文献的部分原文，来自：FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer METHODS We randomly assigned 493 patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma to receive a modified FOLFIRINOX regimen (oxaliplatin [85 mg per square […]

要点提示 The Lancet Oncology：达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 JCO：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位总生存期（OS）长达6年 新药：恩沃利单抗获批上市！ 新药：PD-L1/CTLA4双抗+化疗治疗晚期胰腺癌获批Ⅲ期临床 新药：伏美替尼拟纳入突破性疗法 01 The Lancet Oncology：达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 目前，对于低或高级别胶质瘤患者仍迫切需要可改善其预后的治疗手段。一项发表于The Lancet Oncology的研究汇报，评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤的活性和安全性。   该汇报是ROAR篮子试验的一部分，纳入了18岁以上，ECOG评分0-2分的BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤患者，其中高级别胶质瘤患者45名（31名患者为胶质母细胞瘤患者），低级别胶质瘤患者13名。患者接受达拉非尼（150 mg bid）联合曲美替尼（2 mg qd）的治疗至患者不耐受、疾病进展或死亡。研究主要终点是研究者评估的意向治疗人群（ITT）客观缓解率[ORR，高级别胶质瘤队列：完全缓解（CR）+部分缓解（PR），低级别胶质瘤队列：CR+PR+轻微缓解（minor response，MR）]。   研究结果显示，在高级别胶质瘤队列中，经过中位时间12.7个月（IQR 5.4–32.3）的随访后，45名患者中有15名（33%；95%CI 20%-49%）通过研究者评估有客观缓解，其中3例患者达到CR，12例患者达到PR。在低级别胶质瘤队列中，中位时间32.2个月（IQR 25.1–47.8）的随访后，13名患者中有9名（69%；95%CI 39%–91%）通过研究者评估有客观缓解，包括1例CR患者、6例PR患者以及2例MR患者。共有31例患者出现３级以上不良反应，最常见的是疲劳[5（9%）]、中性粒细胞计数减少[5（9%）]、头痛[3（5%）]和中性粒细胞减少症[３（5%）]。   研究表明，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤治疗中，显示出了具有临床意义的活性，其安全性表现与其他瘤种患者一致。 02 JCO：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位OS长达6年 近期，CheckMate-067研究的最新长期随访数据于国际知名肿瘤期刊Journal of Clinical Oncology得以发表。CheckMate-067研究先前的研究数据已经证明纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗一线治疗无法切除III/IV期黑色素瘤的长期临床获益，此次数据更新报道了6.5年（最短随访时间）随访后的疗效和安全性数据。   研究纳入了945例无法切除III/IV期黑色素瘤患者，按1:1:1的比例随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（n=314）、纳武利尤单抗单药组（n=316）以及伊匹木单抗单药组（n=315）。   纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者在接受纳武利尤单抗（1 mg/kg q3w）联合伊匹木单抗（3 mg/kg q3w）治疗4个周期后接受纳武利尤单抗（3 mg/kg q2w）维持治疗，纳武利尤单抗单药组患者接受纳武利尤单抗（3 mg/kg q2w）联合安慰剂治疗，伊匹木单抗单药组患者接受伊匹木单抗（3 mg/kg q3w）联合安慰剂治疗4个周期。   研究的主要终点包括三组患者的无进展生存期（PFS）和OS，次要终点包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗于纳武利尤单抗单药治疗疗效、安全性评估以及黑色素瘤特异性生存期（MSS）。 […]

王先生最近发现岳母食欲比之前减退了很多，「胃痛」「腹胀」是她越来越经常提及的词，在当地医院以胃病治疗一段时间后一直没有好转的迹象。 「会不会是癌症？」这样的念头在王先生脑海里一闪而过。 在复旦大学附属肿瘤医院的各项检查结果验证了这个念头，肿瘤标志物CA19-9超标、胰腺占位这些陌生的词语印在眼前的检查报告上——是癌，而且是极其凶险的胰腺癌。 幸运的是，岳母虽然确诊胰腺癌，但尚处于早期阶段，可以通过手术完整地切除肿瘤。岳母康复后出院在家修养，回想起当初在医院的日与夜，王先生对岳母的病情和治疗仍存在许多疑问。每年十一月的第三个星期四是「世界胰腺癌日」，在这个特殊的日子里，医学界肿瘤频道诚邀复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科徐晓武教授与王先生面对面畅谈胰腺癌患者与家属最关心的问题。   「胃痛」「腹胀」不可忽视， 增强CT是「必杀器」 众所周知，胰腺癌早期多无明显症状——胰腺组织中的痛觉感受器分布不多，因此肿瘤早期局限在胰腺组织内时，不会出现明显的症状，就像王先生的岳母一样会觉得腹部有隐隐的不适感，但不足以提高警觉，这样的临床特征仿佛给胰腺癌的早诊蒙上了一层「薄纱」。 而揭开这层「薄纱」的方法是腹部增强CT「搭配」肿瘤标志物CA19-9检查，而不是体检中被大众熟知的腹部B超。   徐晓武教授指出：「40岁以上的人群一定要重视体检，每年查一下常见肿瘤标志物，比如CA19-9，癌胚抗原（CEA）等以及腹部的增强CT，这里要注意的是，腹部B超绝对无法代替CT检查。」   除此之外，家中直系亲属曾患胰腺癌、患有胰腺炎是胰腺癌的高危因素，血糖水平一直稳定突然控制不好的糖尿病患者要警惕胰腺癌的发生，这部分人群都要规律、早期地做针对性地检查。   微创还是开腹， 胰腺癌手术方式怎么选？ 王先生在平常和病友交流的过程中发现，每个胰腺癌患者的治疗方式不尽相同——有的患者是发现后直接进行了手术切除，而有一些患者则是先做了几个疗程的化疗，再进行手术切除。 究其背后的原因，徐晓武教授解释道：「具体的临床决策实际上是取决于患者的病情。如果是没有出现远处转移、病灶仅是局部符合完整切除条件的早期胰腺癌则会选择直接手术切除，术后再做辅助化疗。」   但临床上的实际情况复杂得多。如果患者已经出现远处转移或者有肿瘤标志物水平高等高危因素，为降低患者日后的复发风险并创造完整切除的条件，临床医生就会选择先控制全身症状再处理局部病灶即先做新辅助化疗，再进行手术切除。 随着医学的不断发展，手术切除目前也有不同方式。简单来说，可以分为传统的开腹手术、创伤更小的腹腔镜手术以及更加精细的达芬奇机器人手术。 徐晓武教授介绍道：「不同的手术方式就好比乘坐不同交通工具前往同一个目的地，达芬奇机器人手术、腹腔镜手术能够更好地当放大手术视野，减少创伤和出血，但循证医学证据证明不同的手术方式肿瘤治疗效果并无差异。因此，在临床具体决策时可根据患者意愿、医生擅长的术式等考虑点进行选择。」   胰腺癌手术切除脾脏， 是「错切」还是治疗需求？ 王先生看到岳母的术后病理标本的时候发现——切除胰腺的肿块时同时切除了脾脏，于是新的疑问来了：为何胰腺癌手术要切除脾脏？切除脾脏后会不会有什么后遗症呢？ 「首先不同手术的治疗目标是不一样的，对于基本不存在复发可能性的良性疾病，临床医生会尽可能地选择缩小切除的范围，做到精准切除。但胰腺癌作为高度恶性的疾病，肿瘤的根治性一定是在功能保留之前的。 胰腺肿瘤的切除要扩大范围即包括淋巴结的清扫手术，因此当胰腺后方走行的脾脏血管被切除后，脾脏也就失去了存在的意义。但对于成年人来讲，脾脏切除后的影响并不大。脾脏切除后的常见并发症是血小板升高，临床医生会给予阿司匹林来对症治疗，同时机体会逐渐适应脾脏切除后的身体状态，因此，很多患者并不需要终生服药。」徐晓武教授谈道。   胰腺癌术后的四大注意要点， 你必须知道！ 王先生的岳母手术非常成功，但这仅仅是王先生一家在对抗胰腺癌的路上迈出的成功的第一步。术后的恢复、饮食、辅助治疗、复查随访等都是一道道等待闯关的关卡，徐晓武教授整理了一下四大胰腺癌患者最关心的术后注意点： ■ 引流管是术后的「安全保障」   对于胰腺癌，特别是胰头部的肿瘤，标准的手术方式为胰十二指肠切除术，需要切除胰头、部分胃、胆囊、胆管、十二直肠以及部分小肠。这些器官切除后，需要进行诸如胰肠吻合，胆肠吻合，以及胃肠吻合等复杂的消化道重建。 因此，在手术结束时，临床医生会常规在各个吻合口以及手术区域，放置几根腹腔引流管，一方面是为了观察引流液的颜色和量，同时化验引流液淀粉酶等，判断有无术后出血及胰瘘等；另一方面，万一出现胰瘘，腹腔引流管也是一个安全措施，只要通畅引流，一般问题不大。正常人的腹水是淡黄色浆液性的，等到腹腔引流液量变少，颜色为淡红色或者淡黄色，复查CT提示腹腔无明显积液，就可以拔除引流管。 ■ 胰腺癌术后应该低脂高蛋白饮食 胰体尾切除术相对简单，不涉及胃肠道重建，术后饮食可以恢复的快一些。胰十二指肠切除术需要进行复杂的消化道重建，术后恢复饮食要谨慎。 当胃肠道功能慢慢恢复，排气通畅，患者便可以从流质饮食逐渐恢复到半流质饮食。术后1个月应当严格限制蛋白质和脂肪的摄入，一般从术后1个月开始，患者可以慢慢加一些优质蛋白，比如鸡蛋清，牛奶，瘦肉，鱼虾等。等到术后2个月左右，基本恢复到正常饮食。   ■ 辅助化疗必不可少   外科手术只是胰腺癌全程管理、一体化治疗过程中的重要环节，为了让患者取得更多的生存获益，术后辅助化疗是必不可少的。研究也表明，术后接受规律的辅助化疗，可以显著提高患者的无复发生存时间和总体生存时间。而没有接受术后化疗的患者，术后平均复发时间只有短短的6个月。 对于选择使用中药调理的患者，徐晓武教授建议广大胰腺癌患者去正规的中医院就诊，千万不要盲信偏方，可能不仅没有作用，甚至会导致严重的肝功能损害。   ■ 规律随访、尽早治疗   胰腺癌恶性程度极高，即使接受胰腺癌根治手术，术后两年内复发的比例也高达60%。导致复发率高的最主要原因，是一些肉眼看不到的胰腺肿瘤细胞，可能已经脱落进入血液循环，到达身体某个「隐秘的角落蠢蠢欲动」。 因此，一定要规律定期复查，每3个月复查一次肿瘤标志物，特别是CA19-9和CEA，每6个月复查一次腹部薄层增强CT或MRI进行动态监测。随着时间的延长，肿瘤复发的概率会越来越低，5年可以作为一个衡量标准，如果5年之后没有复发转移，即可认为疾病的复发风险极低了。

11月的第3个周四是世界胰腺癌日。   胰腺癌被称为“癌中之王”，最致命，最难发现，扩散最快。   不少胰腺癌患者发病前没有明显症状，而一旦确诊，往往已是中晚期，连手术的机会都没有。   恶性程度高，死亡率高，5年生存率低，一系列数据，让大家谈胰腺癌色变。   那么，面对被称为“癌中之王”的胰腺癌，我们真的无能为力吗？   “深藏不露”的胰腺癌   胰腺是仅次于肝脏的人体第二大消化腺，兼具内分泌和外分泌功能： 外分泌腺分泌胰液，富含消化酶，可帮助消化食物； 内分泌腺分泌内分泌激素，主要是胰岛素等，维持血糖稳态。   胰腺的解剖位置隐蔽，普通B超对胰腺小肿瘤的检出率低，因此常规体检很难早期发现胰腺癌。   此外，早期难被发现还有另外一个原因，那就是它几乎没有早期症状。只有到了晚期，长大的肿瘤压迫到周围神经引起癌痛才会引起警觉。正因如此，胰腺癌又被称为最狡猾、最会隐藏和伪装的癌症。   胰腺癌的病因至今不明，研究发现可能与以下几种因素有关：   如何做到早发现？ 1. 上腹部CT   目前临床主要依据上腹部增强CT帮助诊断胰腺癌。在CT影像中，2毫米的病灶都可以看得清清楚楚。 2. 验血查CA199   肿瘤通常在血液当中都有一些和它有关的肿瘤标志物，和胰腺癌有关的肿瘤标志物是CA199，所以还可以通过验血查CA199的指标。   如果发现CA199指标高了，就要高度警惕，80%的胰腺癌都会有CA199的升高。 3. 基因诊断   通过验血查CA199指标，大部分的胰腺癌都能发现，它的敏感度大概在76%。除此之外，目前也有了一些更新的、更好的办法来诊断胰腺癌。   通过基因可以使得诊断的比例更高，甚至很早期的胰腺癌都能被发现。   胰腺癌的早期预警信号   请大家牢记以下几点： 1. 食欲差   胰腺癌引起的食欲差有特殊的特点，越油腻的东西越不想吃。油腻的食物包括核桃、奶酪、炸鸡、红烧肉、蛋、炸鱿鱼圈、油条、大闸蟹、蛋糕甜品等高蛋白、高脂肪食物。   2. 饱胀感 胰腺是消化系统的一个重要器官，它出现了问题就会导致消化不好，可能表现的症状就是肚子会有一定的饱胀感。   3. 大便次数增多   […]

近日，来自美国癌症所（ACS）的研究人员，通过对美国国家卫生统计中心（NCHS）的数据进行分析，评估了近50年（1971-2019年）来，美国整体癌症和排名前15的癌症死亡趋势。   研究结果显示，在近50年来，美国整体癌症死亡率大幅下降；在排名前15的癌症中，有12种癌症死亡率显著下降。研究结果发表于《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）。   图片来源：123RF 研究指出，美国排名前15的癌症导致的死亡人数，占到了癌症总死亡人数的81%。具体来看，这15种癌症依次为肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、白血病、宫颈癌、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、口腔和咽癌、大脑及中枢神经系统癌症、肾癌以及食管癌。   整体来看，近50年来，美国整体癌症死亡率由1971年的198.9/10万人下降至2019年的146.0/10万人，下降了27%。   在排名前15的癌症中，有12种癌症死亡死亡率下降，其中下降幅度最大的3种癌症依次是胃癌、宫颈癌和结直肠癌，死亡率分别下降了72%、69%和56%；其次分别为卵巢癌（41%）、乳腺癌（39%）、前列腺癌（39%）、白血病（31%）、膀胱癌（27%）、肺癌（13%）、非霍奇金淋巴瘤（11%）；肾癌死亡率下降并不显著，仅为4%。   此外，在排名前15的癌症中，有3种癌症死亡死亡率出现上升。食管癌、大脑及中枢神经系统癌症，以及胰腺癌死亡率分别上升了8%、8%和3%。   图片来源：123RF   研究人员分析，自1971年以来，整体和大多数癌症死亡率显著降低与多种因素有关，包括在癌症预防、早期发现和治疗方面的改进。   手术、放疗、化疗、精准医疗和联合疗法的进步，有助于降低大多数癌症的死亡率。   与癌症死亡率整体下降的另一个因素是吸烟率的下降。1965年，美国人吸烟率为42%，而到了2018年则为14%。吸烟是多种癌症的危险因素，而戒烟则可以显著降低癌症发病和死亡风险。   从具体癌症类型看，乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌和前列腺癌死亡率的下降，部分原因与癌前病变和早期癌症筛查的增加有关。据估计，在1975年至2002年间，结直肠癌死亡率下降的原因中，50%与筛查有关。   乳腺癌死亡下降的主要原因则与辅助化疗相关。研究人员分析，在2000-2012年期间，乳腺癌死亡率下降的原因中，63%与辅助化疗相关。此外，胃癌、白血病和卵巢癌死亡率的下降，也更多地与治疗取得进展相关。   肺癌、口腔和咽癌，以及膀胱癌死亡率的下降，则在很大程度与吸烟人数减少相关。   胰腺癌死亡率增加，可能与美国肥胖率的增长，以及胰腺癌预防、早期检测和治疗方面没有真正的进展相关。   图片来源：123RF   研究最后强调指出，尽管在过去50年中，整体和多种癌症死亡率出现明显下降，但人们可以做得更好，如保持健康体重，降低肥胖率；积极参与到癌症筛查中，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和宫颈癌等，提前发现癌前病变或尽早在早期发现癌症，从而降低癌症死亡率。   研究人员表示，与癌症抗争，降低死亡率是一场“马拉松”，而不是“短跑冲刺”，需要长期的坚持。期望在未来10年中，以过去50年的进步为基础，在癌症预防、治疗等方面取得更多进展，如开发出更合适的胰腺癌筛查方法，更有效的液体活检等，从而识别早期风险，降低癌症死亡率，提高患者生存期和生活质量。     参考资料 [1] Tyler B. Kratzer, et al.,(2021). Progress Against Cancer Mortality 50 Years After Passage of the National Cancer […]

在所有类型癌症中，与胰腺相关的癌症侵袭性强、恶性程度高，患者生存期短。   起源于胰腺的癌症可分为胰腺导管腺癌（PDAC，约95%）和胰腺神经内分泌瘤（PNEN，≤5%）。患有这两种类型癌症的患者生存期短，除了与肿瘤自身特点相关外，还与症状易忽视、确诊时间晚相关。大约70%的患者确诊时已为4期，也就是晚期。因此，了解胰腺相关癌症可能导致的症状，关注自身健康变化，有助于早发现、早治疗，从而提高生存率。   近日，一项发表于《英国全科医学杂志》（British Journal of General Practice）的研究显示，有23种症状与胰腺癌相关癌症有关；患者在确诊前长达1年的时间内，会出现一些症状；尤其是在确诊前3个月内，还会出现一些新的症状。   图片来源：123RF   来自牛津大学（University of Oxford）等机构的研究人员，对254260名年龄在25岁及以上的参与者进行了随访分析。其中，24236名患有胰腺相关癌症；230024名为年龄、性别、地区相匹配的，未患胰腺相关癌症的对照人群。   在24236名患有胰腺相关癌症的参与者中，23640名患有胰腺导管腺癌；596名患有胰腺神经内分泌瘤。   研究人员对已发表的研究、试验等进行了分析，并确认了42种可能与胰腺导管腺癌和胰腺神经内分泌瘤相关的症状。随后，通过调查问卷，对所有参与者进行了调研，以统计是否存在上述42种症状，以及出现症状的时间和数量等。   此外，研究人员还统计了参与者的生活方式信息（吸烟状态和饮酒量），以及可能引起42种症状的疾病或胰腺相关癌症的潜在风险因素，如糖尿病、静脉血栓栓塞 (VTE)、库欣综合征、胰腺囊肿、急性胰腺炎、胆管炎、胃肠道癌症家族史等。   图片来源：123RF   调整其它因素影响后，研究人员发现，42种症状中，共有23种与胰腺导管腺癌相关；9种与胰腺神经内分泌瘤相关。在确诊前的不同时间里，出现的症状也有所区别。   具体来看，在确诊前1年内：   与胰腺导管腺癌相关症状主要有20种，包括腹泻，排便习惯改变，呕吐，消化不良，腹部肿块，腹痛，体重减轻，便秘，脂肪痢，腹胀，恶心，胃胀气，烧心，发烧，疲劳，食欲不振，瘙痒，背痛，口渴，尿色加深（小便赤黄）。 与胰腺神经内分泌瘤相关症状主要有7种，包括腹泻，排便习惯改变，呕吐，消化不良，腹部肿块，腹痛，体重减轻。 在确诊前3个月内，患者会出现一些新的症状： 与胰腺导管腺癌相关症状主要有3种，包括消化道出血，黄疸，吞咽困难。 与胰腺神经内分泌瘤相关症状主要有2种，包括消化道出血和黄疸。 黄疸和消化道出血，也是胰腺导管腺癌和胰腺神经内分泌瘤患者中最常见的2种症状。 此外，研究人员还发现，一些合并症与参与者胰腺相关癌症风险升高有关。2型糖尿病、静脉血栓栓塞、库欣综合征和胰腺囊肿，显著增加了胰腺导管腺癌和胰腺神经内分泌瘤风险。急性胰腺炎、胆管炎、胃肠道癌家族史和1型糖尿病，是胰腺导管腺癌的重要危险因素，但与胰腺神经内分泌瘤风险无关。   图片来源：123RF 研究最后强调，虽然上述23种症状并不是胰腺相关癌症特有的，也有可能是由于其他疾病引起。但该研究发现，患者在诊断前1年内，出现上述1种或多种症状的可能性更高。因此，无论如何，出现上述症状时都应及时就诊，尤其是胰腺相关癌症高危人群，或出现多种症状时，更要查找原因，并针对性治疗。 胰腺相关癌症高危人群主要包括：   长期大量吸烟者； 肥胖人群，体重指数（BMI）＞35 kg/m2，患病风险增加50%； 慢性胰腺炎，特别是家族型胰腺炎患者； 糖尿病病史＞10年，风险增加50%； 男性及绝经后女性； 家族中有多位直系亲属50岁以前患胰腺癌； 某些遗传综合征患者，如Peutz-Jeghers综合征、家族性非典型多痣及黑色素瘤综合征、Lynch综合征、家族性腺瘤息肉病； BRCA2基因和PALB2基因突变携带者。 图片来源：123RF   研究人员表示，当胰腺相关癌症发现越早时，患者的生存几率更高。如果人们想要更早地发现胰腺相关癌症，应意识到及早发现症状的重要性。 参考资料 [1] Weiqi […]

要点提示 CCR：Veliparib联合改良FOLFIRI（mFOLFIRI）方案并未为转移性胰腺癌患者带来生存获益 ANNALS OF ONCOLOGY：Ceralasertib联合度伐利尤单抗可为免疫治疗失败的转移性黑色素瘤（MM）患者带来新曙光 新药：国内第5款PD-L1抑制剂申报上市 新药：肿瘤疫苗UV1获美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格 01 CCR：Veliparib联合mFOLFIRI方案并未为转移性胰腺癌患者带来生存获益 研究表明，PARP抑制剂Veliparib联合mFOLFIRI对转移性胰腺癌具有初步活性。近期，国际肿瘤期刊Clinical Cancer Research报道了一项探究Veliparib联合mFOLFIRI方案二线治疗转移性胰腺癌安全性和有效性的研究。 研究将纳入的患者随机分配接受Veliparib联合mFOLFIRI方案（Veliparib 200mg，每日两次第1-7天；mFOLFIRI第3-5天）或FOLFIRI方案（周期14天）治疗。经过中位时间9个月（IQR 1-27个月）的随访后，结果显示，Veliparib联合mFOLFIRI组与FOLFIRI组患者中位总生存期（OS）分别为5.4和6.5个月（HR，1.23；P=0.28），中位无进展生存期（PFS）分别为2.1和2.9个月（HR，1.39；P=0.09）。 与此同时，与FOLFIRI组患者相比，Veliparib联合mFOLFIRI组患者3、4级不良事件发生率更高（69%对58%，P=0.23）。对同源重组DNA损伤修复（HR-DDR）基因缺陷与野生型患者，FOLFIRI组患者与Veliparib联合mFOLFIRI组患者的中位PFS为7.3个月vs 2.5个月（P=0.05），中位OS为10.1个月vs 5.9个月（P=0.17）。 综上，Veliparib联合mFOLFIRI的治疗方案并为转移性胰腺癌患者带来生存获益，而FOLFIRI方案在HR-DDR缺陷胰腺癌中具有进一步研究的价值。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：Ceralasertib联合度伐利尤单抗可为免疫治疗失败的MM患者带来新曙光 DDR通路是一个非常有希望、前景的抗肿瘤治疗策略，Ceralasertib（AZD6738）是一种口服Rad3相关（ATR）蛋白激酶抑制剂，而ATR蛋白激酶对DDR至关重要。近期，ANNALS OF ONCOLOGY发表了一项评估Ceralasertib联合度伐利尤单抗治疗经PD-1抑制剂治疗失败的MM患者疗效及安全性的研究。 研究结果显示，纳入研究的30名患者经治疗后的客观缓解率（ORR）为31.0%，疾病控制率（DCR）为63.3%，肢端、黏膜黑色素瘤的疗效反应更为明显。患者中位持续缓解时间（DoR）为8.8（3.8-11.7）个月，中位PFS为7.1（95%CI 3.6-10.6）个月，中位OS为14.2（95%CI 9.3-19.1）个月，常见不良事件主要是血液学相关事件，这些不良事件可以通中断治疗或减少药物用量得以缓解控制。 03 新药：国内第5款PD-L1抑制剂申报上市 10月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，李氏大药厂旗下兆科肿瘤药物有限公司研发的Socazolimab的新药上市申请已获国家药监局受理，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。Socazolimab是国内申报上市的第5款PD-L1抑制剂，是国内首款申报二线宫颈癌的此类产品。 今年2月5日，Socazolimab获CDE突破性疗法认定，其治疗复发性及转移性宫颈癌单药疗法的临床研究分为两阶段进行，首先是开放标记3+3剂量递增阶段，然后是关键扩展阶段研究。研究结果显示，Socazolimab展现出了良好的抗肿瘤疗效，且与患者PD-L1表达水平无关，患者应答持续时间、无进展生存期及总生存期均得到延长。 04 新药：肿瘤疫苗UV1获FDA快速通道资格 10月21日，FDA已批准通过肿瘤疫苗UV1与免疫检查点抑制剂联合用于不可切除或转移性黑色素瘤患者的快速通道指定，作为PD-1抑制剂帕博利珠单抗或CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的附加疗法。 UV1联合帕博利珠单抗作为晚期黑色素瘤的一线治疗被证明是安全有效的，UV1联合帕博利珠单抗的联合方案ORR可达60%，其中完全缓解（CR）率为30%，明显高于Keytruda单药治疗（ORR：33%~37%；CR率：5%~12%），中位PFS为18.9个月。随访21个月后，OS率为80%，中位OS尚未达到。   参考文献： [1]Randomized Phase II Study of PARP Inhibitor ABT-888(Veliparib)with Modified FOLFIRI versus FOLFIRI as Second-line Treatment of […]

适合吃什么油？ 每天吃多少油合适？ 动物油和植物油，怎么选？ 食用油是日常饮食不可缺少的食材，在烹调中的作用包括传热、改善菜肴的色泽和口感，还能促进食欲和增加饱腹感。但对于肿瘤患者来说，对“吃油”这件事儿存在很多疑问。 本篇文章我们总结了与食用油相关的小问题，一次解决大家的疑惑，让肿瘤患者安心“吃油”！ 肿瘤患者吃油有讲究！   35%的癌症由饮食因素造成，其中脂肪的过量摄人是促使癌症发生的关键因素，高脂饮食提高了乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和前列胰癌的发病率[1]。 那能不能不摄入脂肪呢？答案是否定的，肿瘤患者身体虚弱，需要足够的营养为身体“供能”，就要摄入高蛋白、高能量、高脂肪、低碳水化合物食物。 日常生活中，脂肪的来源除了肉类，主要靠日常炒菜用的食用油，包括植物油和动物油。 指南建议 《中国居民膳食指南》中对健康成人烹调油脂的推荐使用量为 25克。 脂肪由甘油和脂肪酸结合而成。脂肪酸可分为饱和与不饱和脂肪酸两大类。肿瘤患者应该尽量摄入不饱和脂肪酸，减少饱和脂肪酸的摄取。 天然油脂脂肪酸的组成 不饱和脂肪酸 在膳食油脂中最具代表性的是油酸。油酸在绝大多数的天然油脂中都存在，特别是在橄榄油、茶籽油等植物油脂中含量较多，此外在胡桃、杏仁等坚果中含量也很丰富。具有抗炎症、抗肿瘤、调节血脂、提高免疫力、预防心血管疾病及治疗精神分裂病等多种生理功能。 饱和脂肪酸 饱和脂肪酸存在广泛，特别是在陆生动物油脂如猪、牛油和热带植物油脂如椰子油、棕榈仁油中大量存在。大量的流行病学研究证实，膳食中摄入饱和脂肪酸越多，血液中甘油三酯和总胆固醇水平越高。 肿瘤患者如何选用食用油？   葵花籽油 葵花籽油中不饱和脂肪酸含量高达 90% 以上 ，人体消化吸收率高达96%以上[3]；葵花籽油富含维生素 E、胡萝卜素以及镁、磷、钠、钙、铁、钾、锌等营养物质，素有健康食用油之称。 橄榄油 橄榄油中含丰富的ω-3 多不饱和脂肪酸。 ω-3 多不饱和脂肪酸能降低癌肿中营养物质 （亚油酸） 的数量，使癌肿失去了其生长所需的营养； ω-3 多不饱和脂肪酸还能抑制肿瘤细胞生长，降低肿瘤发病率，防止某些癌变，如结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌等； ω-3 多不饱和脂肪酸还可以增加放疗及化疗的效果，主要是因其使癌细胞的细胞膜更易受到自由基的攻击，从而增加了化疗和放疗的功效[4]。 花生油 花生油中富含丰富的油酸和亚油酸，比例与橄榄油接近。此外，花生油中还富 含白藜芦醇等活性成分。研究表明，白藜芦醇具有抗菌、抗炎、抗过敏、抗血 栓作用，还具有抗氧化、抗自由基作用，且对冠心病、高血压具有一定的防治作用，还可抗癌、抗诱变剂抑制肿瘤的产生。 猪油 在现代的生活中经常存在这样一些现象——谈“肥”色变和断绝食用猪油，因为在一般观念中，猪油总是和油腻、肥胖、胆固醇高紧密相连，许多中年人更是把它们列为“禁品”。 但其实，与其他动物油相比，猪油的维生素A、E的含量比较高，也是B族维生素的良好来源。虽然猪油脂肪含量高达88.7%，适当食用也是有益的。 调和油 是根据使用需要，将两种以上经精炼的油脂（香味油除外）按比例调配制成的食用油。 根据不同的烹调方式选用不同的油： 凉拌或熟食拌油可利用烟点相对较低但富含单不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪酸的油类（如橄榄油、油茶籽油、麻油、压榨花生油等）； 一般的煎炒可用烟点相对较高的花生油、精练大豆油、玉米油或葵花油等富含单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的油脂； 在进行大量食品的煎炸时，则考虑使用起酥油、棕榈油、猪油等高饱和脂肪酸、烟点相对较高、热稳定性较好的油脂。 不要长期只吃一种品类的油，反式脂肪酸含量较多的油品要尽量少吃。 使用食用油时有哪些注意事项？   （1） […]

9月22日，媒体报道《欲望都市》演员威利·加森因癌症去世，享年57岁。24日，在发布的讣告中，其家人写道，他在洛杉矶的家中去世，“死因是胰腺癌”。   近年来，名人因患胰腺癌去世的报道屡见不鲜，如世界著名男高音帕瓦罗蒂、香港著名艺人沈殿霞、相声大师师胜杰等。   胰腺癌也成为大家谈之色变的恶性肿瘤。因为其起病隐匿，患者很容易被误诊为其他疾病，由此错过最佳治疗时机。   截图来源：CNN官网 为何被称为“癌症之王” 胰腺深藏在人体左上腹的最深处，与肝、胆、肠、胃等器官紧密相邻，其后方是错综复杂的血管和神经组织，特殊的位置也导致它更易“隐藏病情”。 胰腺癌之所以被称为癌症之王，是因为它有三个特点： 起病特别隐匿，由于胰腺的位置很特殊，引起的疼痛没有特异性，可表现为胀疼、钝痛、烧灼痛等，所以胰腺癌特别容易被误诊为胃病； 解剖位置复杂，往往初诊时已无手术机会。治疗效果差，胰腺癌手术后容易复发，加之对化疗、放疗等治疗敏感性欠佳，因此预后往往较差； 肿瘤恶性程度高，生存期短。 图片来源：123RF 哪类人群容易患胰腺癌？能否提前辨别风险，打胜这场癌症保卫战呢？   胰腺癌的常见临床症状 胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为： 上腹部不适、腰背部痛、恶心、腹胀、黄疸、新发糖尿病、体重减轻及大便性状改变等。   有时，急性胰腺炎也是胰腺癌的症状。还有部分患者平时没出现任何临床症状，在体检时发现。   患者出现食欲减退、体重下降等症状时多属中晚期表现。平时要多留意身体上的变化，如果出现了以上症状，应及时到医院做详细的检查。 哪些人是胰腺癌的高危人群？ 年龄：胰腺癌发病与年龄密切相关。随着世界范围内人口老龄化程度加剧，胰腺癌的发病率也越来越高。 吸烟：吸烟是胰腺癌最主要的危险因素。 遗传及家族史：对（1）存在胰腺癌易感基因，如ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、EPCAM、PALB2、STK11、TP53 等致病或可能致病的胚系突变；（2）家族内有胰腺癌病史（一级或二级亲属）的人，建议到医院做早期筛查，并定期做胰腺癌筛查。   其中，5%～10%的胰腺癌病人具有遗传易感基因。   表格来源：参考文献[2] 此外，近年来一些新研究也还在不断探索与胰腺癌风险有关的基因突变。 近日，发表在JAMAOncology上的一项多中心队列研究发现，具有种系致病性 ATM变异的个体患胰腺癌的终生风险增加。   这项针对美国和加拿大胰腺癌家族登记处的多中心队列研究，分析了来自具有致病性种系 ATM 变异的130个胰腺癌家族的谱系数据。研究结果显示，与非携带者相比，ATM变异携带者患胰腺癌的相对风险为 6.5倍（95% CI：4.5-9.5）。   此外，2018年，根据梅奥诊所发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的一项研究指出，有6个基因与胰腺癌风险增加存在明显的关系：BRCA1, BRCA2, CDKN2A, TP53, MLH1和ATM。携带这些基因突变的患者患胰腺癌的风险显著上升。   其他：高脂饮食、体重指数超标、酗酒、罹患糖尿病或慢性胰腺炎等也与胰腺癌发病具有相关性。   《中国胰腺癌诊治指南》（2021）中指出，胰腺癌无特异性临床表现，对于合并遗传易感基因的病人，应定期进行胰腺癌筛查。 图片来源：123RF 怎样预防胰腺癌的发生？ 胰腺癌这一癌症发生后进展很快，要认识到预防的重要性。作为消化系统肿瘤的一种类型，建议大家从以下几点着手，做好预防，尽可能减少胰腺癌发生的危险因素： 1、保持良好心态。做到劳逸结合，不过度疲劳。精神压力和过度疲劳是重要的癌诱因，它能引起机体免疫功能下降、内分泌失调、体内代谢紊乱等致癌条件增多。 2、调整膳食结构。比如，避免高动物蛋白和高脂肪饮食。研究显示，这类食物摄入过多，患胰腺癌的概率明显升高。此外，忌暴饮暴食和酗酒。这是导致慢性胰腺炎的主要原因，而胰腺在慢性炎症的刺激下也会增加致癌危险。 3、不吸烟。烟草中含有多种致癌物质，会增加患胰腺癌风险3倍以上，并且吸烟越多患病的概率越大。 […]

近年来，全球癌症发病率不断增长，随着社会经济发展，人口老龄化到来，癌症作为主要死因的情况日益突出。 为提高大家警惕及预防癌症发生…… 上海市抗癌协会和复旦大学附属肿瘤医院推出《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》，涉及的肿瘤扩展至14个，包括了详细的高危人群、筛查建议和预防建议。 那么，哪些人群是14种癌症的高危人群，什么样的方法去检查呢？ 肺癌 肺癌高危人群： 年龄>40岁至少合并以下一项危险因素者： 1. 吸烟≥20年包（每天1包持续20年或每天2包持续10年），其中包括戒烟时间不足15年者； 2. 被动吸烟者； 3. 有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）； 4. 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者； 5. 有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史者。 肺癌筛查建议： 1. 对于肺癌高危人群，建议行低剂量螺旋CT筛查。建议尽可能使用32层或以上多层螺旋CT进行肺癌筛查。扫描范围为肺尖至肋胴角尖端水平。基线CT扫描以后，根据病灶具体情况形态、大小、边界等特征，建议至专科医院咨询具体下一步诊疗计划； 2. 若检出肺内结节，根据结节不同特征磨玻璃、亚实性、实性结节及多发结节的具体情况进行低剂量螺旋CT复查； 3. 根据国情和效能以及我国人群特征不推荐将PET／CT作为人群肺癌筛查的方法。 肺癌预防建议：  1. 不吸烟或戒烟； 2. 对于有职业暴露危险的应做好防护措施； 3. 注意避免室内空气污染，比如被动吸烟、明火燃煤取暧、接触油烟等； 4. 大气严重污染时，避免外出和锻炼； 5. 有呼吸系统疾病者要及时规范地进行治疗。   肠癌 大肠癌高危人群：  1. 40岁以上有两周肛肠症状的人群； 2. 有大肠癌家族史的直系亲属； 3. 大肠腺瘤治疗后的人群； 4. 长期患有溃疡性结肠炎的患者； 5. 大肠癌手术后的人群； 6. 有家族性腺瘤性息肉病（FAP）和遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家族史的20岁以上直系亲属； 7. 45岁以上无症状人群。 大肠癌筛查建议：  1. 40岁以上有症状高危对象，经两周对症治疗症状没有缓解者，应及时作肛门直肠指检、大便隐血试验（FOBT）检查任指标阳性应进行肠镜检查。如FOBT阳性者经肠镜检查仍未示有异常，建议作胃镜检查，以排除上消化道出血。 […]

周期蛋白依赖性激酶(CDK)，是蛋白激酶家族重要成员之一；其中，CDK1对细胞周期的调控、检查点的激活、DNA损伤修复发挥着关键性的作用。故凭借信号通路的重要位点，CDK1抑制剂的开发受到了广泛的关注，尤其是其临床研究更多指向胰腺癌和胶质瘤，使得研究者对该靶点潜力充满憧憬。   重要的细胞信号位点 肿瘤细胞以持续分裂、增殖不受控制为特点，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK对肿瘤细胞的生存具有重要意义。人类细胞中，主要有以下几种CDK通过与相应周期蛋白cyclin结合对细胞周期进行调控：1）CDK4/6通过与cyclinD结合促进G1期的进程；2）CDK2通过与cyclinE结合促进G1/S过渡，与cyclinA结合促进复制起始，推动S期；3）CDK1与G2/M期表达逐浙增高到达顶峰的cyclinB相互作用，从而激活细胞进入M期，并维持M期保证有丝分裂的正常进行，防止细胞提前进入G1期。   CDKs之间的功能是否存在依赖及替代性，研究较多，尤其是CDK1 vs CDK2。试验证明，CDK1敲除小鼠是致死的，说明CDK2不能替代CDK1发挥功能；但CDK2敲除小鼠能够存活，说明CDK2的功能可以被其他CDK执行。体外研究表明，在正常细胞中，CDK2负责促进G1/S过渡和DNA复制起始。当CDK2缺失时，CDK1可以完全弥补CDK2的功能，通过与cyclinE结合促进细胞进入S期，通过与cyclinA结合促进DNA复制起始。   另，CDK1在细胞周期调控方面可以完全补偿CDK2的缺失，在其他方面的多种重要功能则是CDK2无法替代的，例如CDK1能通过BRCA1的磷酸化促进DNA双链断裂的同源重组修复过程和细胞周期检验点激活。因此，CDK1是许多生物学过程中调控的核心，包括细胞周期调控、DNA复制、DNA损伤修复等，并将这些生物学过程与细胞周期进程紧密联系起来。 图1.1  细胞周期中CDK1重要靶点的功能位置（见文末文献） 疾病定位：胰腺癌&胶质瘤 目前，针对于CDK1抑制剂的临床适应症开发，主要集中于胰腺癌和胶质瘤，尤其是胰腺癌。胰腺癌被称为“癌中之王”，早期诊断困难、治疗效果欠佳、病死率居高不下。胰腺组织由复杂的细胞组分构成，包括胰腺腺泡细胞、导管细胞、内分泌细胞(α细胞、β细胞、δ细胞等)以及基质成分(成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、星型细胞及各种免疫细胞等)。研究表明，胰腺组织发生癌变成为胰腺癌组织后，细胞类型更加复杂，且基质成分占胰腺癌组织的70%，肿瘤细胞不足30%。肿瘤细胞之间的差别以及基质成分的多样，构成了胰腺癌组织的肿瘤内异质性。胰腺癌的治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。但其中只有15-20%的胰腺癌患者可进行手术治疗，放疗和化疗对于胰腺癌的总体缓解率亦较低。另外，相较于乳腺癌、肺癌等其它肿瘤，缺乏有效针对胰腺癌的靶向药物。 图2.1  美国地区胰腺癌发病率趋势（1975~2016）（见文末文献） 临床药物：最高III期 截止目前，通过数据库查询，针对CDK1开发的药物尚无品种上市，临床最高进展为临床III期，如Rigosertib（III期）、BEY-1107（II期）、Zotiraciclib（II期）等，临床适应症主要集中于胰腺癌和胶质瘤，详细介绍如下。➢ Rigosertib（III期） 首先，这是一款泛靶点抑制剂，由Onconova Therapeutics开发，用于与阿扎胞苷联合治疗一线高危骨髓增生异常综合征(MDS)。2009年9月，FDA授予其MDS孤儿药地位；2011年3月，FDA授予胰腺癌孤儿药地位；2013年7月，在单药治疗中启动了低风险MDS的II期试验；2018年12月，提交了积极的初始疗效和安全性数据；2019年12月，更新了初始疗效和安全性数据。2020年3月，Onconova公司将该药物列为低风险MDS的II期，并进一步计划在2020年继续对目标患者人群进行临床研究。另，开发公司还在研究该药物用于治疗肾癌。➢ BEY-1107（II期） 开发公司为Beyondbio，为CDK1抑制剂，临床用于胰腺癌的治疗。2018年2月，韩国食品药品监督管理局(KFDA)批准了BEY-1107单独给药以及联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌的I/II期试验；5月，在韩国启动I/II期试验，为一项开放标签、单中心试验（NCT03579836；BEY-2018-01）临床试验，入组为胰腺癌患者，以评估BEY-1107单药治疗和与吉西他滨联合治疗的最大耐受剂量（MTD）、药代动力学（PK）、安全性和有效性。主要终点是每个队列中剂量限制性毒性(DLT)的数量和I期第4周时的最大耐受剂量(MTD)以及II期第4周期和第6周期后的疾病控制率。预计2021年进行胰腺癌、脑癌、肺癌的III期临床试验。Beyondbio公司还在研究用于治疗脑肿瘤、结肠癌、膀胱癌和肺癌的药物。➢ Zotiraciclib（II期） 开发公司为Adastra Pharmaceuticals，一种口服脑穿透性多激酶抑制剂，也是一种多靶点抑制剂，尤其是靶向CDK1/2/5/7/9，临床指向胶质母细胞瘤和间变性星形胶质细胞肿瘤的治疗。2017年11月，公布了I/II期研究结果，该研究评估了Zotiraciclib联合替莫唑胺治疗复发性间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤成人患者的疗效。患者接受zotiraciclib（第1、12、15和26天的起始剂量200 mg po）和替莫唑胺，给药方案为剂量密集型（125mg/m2/天，7次/7次关闭；n=9）或节拍型（50mg/m2/天；n=6)28天周期，在剂量密集组中，报告的DLT为4级腹泻（n=1；在200mg zotiraciclib剂量下）和4级中性粒细胞减少症（在250mg zotiraciclib剂量下，n=1）。在节拍型组中，接受200mg zotiraciclib的患者均未出现DLT，而接受250mg zotiraciclib的患者中有1/3的患者出现4级淋巴细胞减少症。2018年6月，针对间变性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤的Ib期试验启动；2019年11月，FDA授予Zotiraciclib孤儿药资格，用于治疗胶质瘤；2021年1月，完成Ib期试验并报告了积极数据。该品种当前已通过许可，于大中华区和东南亚地区用于肝细胞癌和胶质瘤的临床研究，2019年4月于中国招募了第一名患者。 中国地区专利申请情况 通过国内专利查询，于中国地区申请的CDK1抑制剂相关专利，内容与肿瘤相关&申请人主要有斯坦福国际研究院、霍夫曼拉罗奇有限公司、山东大学、中国医学科学院北京协和医院等。山东大学，于2011年申请的发明专利“周期蛋白依赖性激酶1抑制剂及其用途”，该专利申请号为201110146236.2。其发明公开了一种以CDK1为靶点的新型抗癌药物的筛选方法，包括以下步骤：1)CDK1蛋白三维结构的获取、分析及处理；2)小分子数据库的构建；3)计算机虚拟筛选系统的建立；4)生物活性筛选。同时应用本发明确定了5个具有CDK1抑制活性的新型先导化合物。中国医学科学院北京协和医院，于2019年申请的发明专利“周期蛋白依赖性激酶1抑制剂及其用途”，该专利申请号为201910441888.5。其发明属于癌症治疗领域，具体涉及一种周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)抑制剂及其在预防或治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖中的用途。同时，也涉及以周期蛋白依赖性激酶1作为靶点筛选用于预防或治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞增殖的活性成分的方法和周期蛋白依赖性激酶1在筛选上述活性成分中的用途。   1.Burden of Pancreatic Cancer: From Epidemiology to Practice. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020. doi.org/10.1016/j.cgh.2020.02.0542.细胞周期蛋白依赖性激酶1促进DNA合成并介导肿瘤细胞化疗耐受的作用机制研究.CNKI3.CN102019000441888C4.CN102011000146236C5.Cyclin-dependent kinases-based synthetic lethality: Evidence, concept, and […]

最新一期的全国癌症统计数据显示，2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万人，较2014年的380.4万增加12.5万，增长率为3.2%；这意味着，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5人被确诊为癌症。面对如此高的发病率，越来越多的人开始重视防癌筛查，希望能在早期发现，及时诊治。世界范围内，关于癌症筛查的研究有很多，有的已经达成较广泛的共识，也有相应的筛查指南或专家共识。 自2018年起，上海市抗癌协会联合复旦大学附属肿瘤医院都会发布《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》，最新版的《筛查推荐》新增了恶性黑色素瘤、膀胱癌、卵巢癌、骨肿瘤、软组织肉瘤、白血病6个瘤种，覆盖了20种常见恶性肿瘤的预防和早诊早治信息，每个癌种科普信息包括：高危对象、筛查建议和预防建议。建议全民收藏！ 癌症高风险人群最佳筛查时间表 癌症种类 肺癌 乳腺癌 肝癌 食管癌 胃癌 结直肠癌 宫颈癌 体检年龄 50~75 35~69 40~69 40~69 40~69 40~69 21~65 1 肺癌 高危对象 年龄>40岁，至少合并以下一项危险因素者： 1.吸烟≥20年包，其中包括戒烟时间不足15年者； 2.被动吸烟者； 3.有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触）者； 4.有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者； 5.有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史者。 注：年包：指每天吸烟多少包乘以持续多少年，例如20年包指每天1包持续20年或每天2包持续10年。 筛查建议 1.对于肺癌高危人群，建议行LDCT筛查。建议尽可能使用32层或以上多层螺旋CT进行肺癌筛查。扫描范围为肺尖至肋膈角尖端水平。基线CT扫描以后，根据病灶具体情况（形态、大小、边界等特征），建议至专科医院咨询具体下一步诊疗计划； 2.若检出肺内结节，根据结节不同特征，磨玻璃、亚实性、实性结节及多发结节的具体情况进行LDCT复查； 3.根据国情和效能以及我国人群特征，不推荐将PET/CT作为人群肺癌筛查的方法。 注：LDCT：低剂量螺旋CT 预防建议： 1.不吸烟或戒烟； 2.对于有职业最露危险的应做好防护措施； 3.注意避免室内空气污染，比如被动吸烟、明火燃煤取暖、接触油烟等； 4.大气严重污染时，避免外出和锻炼； 5.有呼吸系统疾病者要及时规范地进行治疗。 2 胃癌 高危对象 凡有下述情况之一者，均系高危对象： 1.60岁以上人群； 2.中重度萎缩性胃炎； 3.慢性胃溃疡； 4.胃息肉； 5.胃黏膜巨大皱褶征； 6.良性疾病术后残胃）； 7.胃癌术后残胃（术后6~12月）； 8.幽门螺杆菌感染者； 9.明确胃癌或食管癌家族史； 10.恶性贫血者； 11.有家族性腺瘤性息肉病（FAP），遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC）家族史。 […]

近些年来，癌症的治疗突飞猛进，不少癌症的生存率都有了大幅提高，唯独胰腺癌还在原地踏步。有人曾经预计，到2030年时，胰腺癌会成为仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因[1]。   不过在今年的ASCO年会上，冒出了不少可以用于胰腺癌的泛癌种靶向药，其中最受关注的KRAS靶向药sotorasib我们已经报道过了（参考文章：肺癌患者迎来“世纪突破”: 全球首个KRAS靶向药物获批上市, 能为患者带来多大获益？）。而靶向NRG1融合蛋白的zenocutuzumab[2]和靶向RET的融合蛋白的pralsetinib[3]同样在胰腺癌中有很好的效果。     NRG-1融合蛋白是在胰腺癌、肺癌等多种癌症中都存在的一个肿瘤驱动突变，多见于亚洲患者[4,5]。在肿瘤中，NRG1融合蛋白结合到HER3上，引导HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游的PI3K/AKT等通路，导致癌症。   Zenocutuzumab是一个双特异性抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，阻止异源二聚体的形成，并把NRG-1融合蛋白从HER3上赶走。    建议在WiFi环境下点击观看视频   此次试验中，研究人员招募了51名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者，其中12位胰腺癌患者，24位非小细胞肺癌患者和9位其它实体瘤患者完成了首次疗效评估，被纳入了分析。   这12位胰腺癌患者，肿瘤都已经发生了转移。而且，他们的胰腺癌都是KRAS野生型的，用不了靶向KRASG12C突变的sotorasib。在接受zenocutuzumab治疗后，12位胰腺癌患者的客观响应率达到了42%。   另外，接受治疗的非小细胞肺癌患者中，客观响应率是25%。全部45位患者中的客观响应率为29%。   在整个试验中，zenocutuzumab的安全性表现良好，没有患者因为出现不良反应需要减小药物剂量，只有不到5%的患者报告了3级以上比较严重的不良反应。     与NRG1融合蛋白相似，RET融合蛋白也是存在于胰腺癌、肺癌等多种癌症中的一个肿瘤驱动蛋白，常由10号染色体的着丝粒倒位产生[6]。   在试验中，研究人员使用靶向RET融合蛋白的小分子抑制剂普拉替尼，治疗了19位RET融合蛋白阳性的实体瘤患者，2人完全响应，8人部分响应，整体客观响应率达到了53%，中位反应持续时间19.0个月。   在其中有3位胰腺癌，在接受普拉替尼治疗后都出现了响应，包括一例持续了20.8个月的完全响应。   目前，普拉替尼已经在中国大陆获批用于非小细胞肺癌的治疗，用于胰腺癌等其它肿瘤的试验也在继续进行之中。   3位胰腺癌患者全部对治疗有响应，包括一例完全响应     参考文献： [1]. Allemani C,Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual […]

文章来源：国际细胞临床与研究   据估计，近三分之一的癌症死亡可归因于一种称为恶病质的消瘦综合征，这对患者及其家人来说可能是毁灭性的。恶病质（发音为 kuh-KEK-see-uh）的特点是骨骼肌质量急剧下降，通常伴有体重大幅下降，是一种代谢叛变，身体过度分解骨骼肌和脂肪组织，储存脂肪。患有恶病质的患者通常非常虚弱，走路可能是一项艰巨的任务。 1 恶病质的危害 恶病质发生在许多癌症中，通常在疾病的晚期阶段。它最常见于一部分癌症，以胰腺癌和胃癌为首，但也常见于肺癌、食道癌、结直肠癌和头颈癌。 恶病质不仅会降低癌症患者的生存率，还会干扰生活质量。患有恶病质的人对化疗等治疗的耐受性较差，并且通常会有更多的副作用。对于接受手术的人来说，术后并发症更为常见。恶病质还会加重癌症疲劳，这是癌症最烦人的症状之一。 2 恶病质的5个等级 2015 年发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项研究将癌症恶病质分为 5 个等级。研究人员发现，年级每提高一次，存活率就会显着降低。成绩如下： 恶病质的5个等级 0 级：无显著体重减轻（减重或增重小于体重的 2.4%），且 BMI 小于或等于 25 kg/m2 1 级：BMI 为 20 至 25 且体重减轻大于或等于 2.4%，或 BMI 小于 28 且体重减轻 2.5% 至 6% 2级：BMI为20～28，体重减轻2.5%～6%，或BMI≤28，体重减轻6%～11% 3 级：这包括 BMI 小于 20 且体重减轻小于 6% 的人，BMI 为 20 至 28 且体重减轻 6% 至 11% 的人，BMI […]

文章来源：国际细胞临床与研究   国家卫健委6月29日通报，全国新冠疫苗接种超12亿剂次，疫苗接种继续加速。全球新冠疫情形势仍然复杂严峻，助“一臂之力”，筑“免疫长城”。 疫苗无疑是人类与疾病斗争最具里程碑意义的发明之一，同样的在癌症的治疗过程中，疫苗也发挥了举足轻重的作用！今天我们要给大家介绍的是树突细胞疫苗！在了解树突状细胞疫苗之前，我们先来了解下什么是树突细胞。 树突细胞 树突细胞是一群异质性的免疫细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞。树突细胞是人体免疫应答的中心环节，因此被广泛用于癌症治疗，尤其是癌症疫苗的研究。   虽然人体的免疫系统中本来就有这种树突细胞，但数量和活力都不够围歼癌变细胞的程度。要将它们从病人体内分离出来用于生产疫苗，需要使用十分复杂的方法，花费高昂成本。研究人员指出，由于树突细胞引发的免疫应答可针对所有类型癌症，且副作用小，一旦研发成功，距离癌症被歼灭的那天就不远了。 树突细胞疫苗的由来 1973年，加拿大科学家拉尔夫斯坦曼在小鼠脾脏中发现了一种特殊的细胞，因其细胞膜伸出许多类似于神经细胞的树突故而得名-树突细胞(Dendritic Cells,DC)。 随后，他一直在研究这种细胞在人体抵抗病原体中发挥的重要性，以及它如何被用来治疗疾病。 34年后，他不幸被诊断为最为难治，预后极差的胰腺癌。于是他基于树突状细胞设计了一系列癌症治疗方案。包括三种树突细胞疫苗，最终研发出一种疫苗，在体外用自己肿瘤的RNA转染自己的树突状细胞，产生的树突状细胞在其表面表达肿瘤抗原，然后用激活的树突状细胞启动免疫应答。当这些树突状细胞注射回体内时，已经可以识别并攻击肿瘤细胞了。像他这样的胰腺癌患者存活时间一般是几周到几个月。但是，斯坦曼博士幸存了四年半的时间！最终，拉尔夫坚信他的树突状细胞疫苗延长了自己的生命。 2011年，诺贝尔医学奖授予在树突细胞疫苗领域做出杰出贡献的Steinman教授，但遗憾的是，他在颁奖礼前四天离世，但此后，开启了医学界对树突细胞疫苗研发的热潮。 树突细胞疫苗疗法的流程 树突细胞疫苗疗法的治疗过程大致分三大步： 1. 依次按患者的免疫组织化学诊断或者新近的DNA检测结果，分析HLA(人类白细胞抗原)，以及身体状态判断治疗的可行性。然后进行血液检查，采集制备疫苗所需的外周血液。此过程约需要1~2次门诊。约1%的患者HLA类型无法找到相应的抗原。 2. 根据患者个体癌细胞的特征，制备个性化树突细胞疫苗制剂。约需2~3周可制备1次使用的疫苗。一个疗程需要重复5~6次。 将培养好的树突细胞回注到患者内体。采用皮内注射方式，注射在腹股沟或者腋下，淋巴结分布密集的位置。 目前，多数DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。   树突疫苗在各大癌症中的研究盘点 树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段。 黑色素瘤——TLPLDC疫苗 在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。   在遵循临床研究方案（PT）人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高（62.9% vs 34.8%），表明疾病复发的相对风险降低了近50%。 在意向性治疗（ITT）人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善（38.5% vs 27%），但在该分析中，24个月总生存率（OS）的改善趋势更强（86.4% vs 75.1%）。 AV-GBM-1疫苗——胶质母细胞瘤 2020年4月8日，新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。 接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%，疗效格外显著。 肾癌——ilixadencel疫苗 ilixadencel（伊利沙定）是一款同种异体树突状细胞（DC）疫苗。研究显示，ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼（索坦，通用名：sunitinib）一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌（mRCC）患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久！ 卵巢癌—DCVAC/OvCA疫苗 在2019年第50届妇科肿瘤学会（SGO）年会上，一项二期临床试验SOV02最终结果公布：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期（OS）延长一年多。而且DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62％。总生存期（OS）显着增加13.4个月。中位数无进展生存率（mPFS）增加了1.8个月。即将开展全球III期研究。 肺癌—CCL21-树突疫苗 25％的患者病情稳定（肿瘤的大小不增加或减少）。在54％的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显著增加。副作用是可控的，主要限于流感样症状，恶心和疲劳。 脑瘤—DCVax-L疫苗 生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先导疗法DCVax®-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤（GBM）的III期临床研究的中期试验数据。 入组临床超过3年的患者中，67例(30％)存活超过30个月，44例(24.2％)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5~88.2个月。 淋巴瘤-树突疫苗 一项新的小型新研究表明，一种直接注射到单个肿瘤中的新型癌症“疫苗”可以激活免疫系统攻击全身的癌细胞。 在抗癌疫苗的治疗下，11名患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年！ 乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗 […]

“癌王”难治。被称为“癌王”的胰腺癌，不但发病隐匿，易于转移复发，还特别顽强，无论是化疗还是免疫治疗，用在胰腺癌上效果都不是很好，这也使得放疗在胰腺癌的治疗中有着重要的地位。 如今，一种药物Avasopasem manganes（AVA）可以大大加强胰腺癌放疗的效果。在最新的临床试验结果中，AVA相比安慰剂，让胰腺癌患者对放疗的响应率从11%上升到29%，中位生存期从10.9个月延长到20.1个月[1-2]。 另外，在头颈鳞癌中，AVA也能起到减轻放疗引起的口腔黏膜炎、皮肤纤维化等不良反应，增强治疗效果的作用[3]。一边减轻不良反应，一边增加治疗效果，AVA是如何做到的呢？ AVA的结构 放疗是一种古老的肿瘤治疗方法，在人类发现x射线后不久就将其用于肿瘤的治疗。在放疗中，起到杀死肿瘤细胞效果的，主要并不是射线本身，而是射线与水作用产生的各种活性氧自由基。这些活性氧氧化性很强，会对各种组织细胞造成氧化损伤，损伤到癌细胞就产生了放疗的效果，损伤到正常细胞则造成放疗的副作用。 活性氧是一大类物质的统称，包括羟基自由基、单线态氧、超氧阴离子、过氧化氢等等。它们的作用各有不同，其中在放疗里比较重要的是超氧阴离子和过氧化氢。 各种ROS及其转化 过氧化氢大家很熟悉，伤口消毒用的双氧水里的有效成分就是它。一些比较深的伤口，都需要使用双氧水来消毒，防止厌氧菌感染。我们的正常组织细胞中有过氧化氢酶，对过氧化氢有一定的耐受能力，要不也不能用双氧水来消毒伤口。而很多癌细胞中，过氧化氢酶的表达和活性有所下降，会对过氧化氢更为敏感[4]。 而超氧阴离子则相反，它对肿瘤细胞损伤小，而对正常细胞造成的损伤大，是放疗中正常组织细胞损伤的主要原因[4]。人体会通过超氧化物歧化酶（SOD）将超氧阴离子转化成过氧化氢，来减小超氧阴离子造成的损伤。大宝SOD蜜中的SOD指的就是这个超氧化物歧化酶，不过从大宝的价格来看，里面是没多少SOD的。 正常组织怕超氧阴离子不怕过氧化氢，肿瘤怕过氧化氢不怕超氧阴离子。那用SOD把放疗产生的超氧阴离子都给转化成过氧化氢，不就既能降低放疗的副作用，又能增强放疗的效果了吗。 AVA就是一种人工设计的SOD类似物，可以把超氧阴离子转化为过氧化氢。在多种癌症的小鼠模型中，AVA都起到了增加肿瘤对辐射敏感性，降低放疗副作用的效果。 AVA增强肿瘤对放疗的敏感性 临床试验中，AVA显著降低了接受放疗的头颈癌患者严重口腔黏膜炎的发病率、持续时间和严重程度，还把接受放疗的胰腺癌患者的响应率从11%提高到29%，中位生存期从10.9个月提高到20.1个月。目前，AVA应用于非小细胞肺癌放疗的临床研究也正在进行之中。 参考文献： [1]. Sishc B J, DingL, Nam T K, et al. Avasopasem manganese synergizes with hypofractionatedradiation to ablate tumors through the generation of hydrogen peroxide[J].Science Translational Medicine, 2021, 13(593). [2]. https://investors.galeratx.com/news-releases/news-release-details/galera-announces-updated-data-its-randomized-multicenter-placebo [3]. Anderson C M,Lee C M, Saunders D, et al. […]

PD-1抑制剂已经有不少搭档了：化疗、放疗（尤其是立体定向放疗）、抗血管生成药物（仑伐替尼、贝伐、阿昔替尼等）、CTLA-4抗体（伊匹木单抗）…… 不过，肿瘤多种多样，癌友的病情也是五花八门，因此仍然有较大的需求，需要研发更多更好的搭档，强强联合，进一步扩大免疫治疗的适应人群、进一步提高免疫治疗的有效率、进一步延长免疫治疗疗效的维持时间，以及“得寸进尺”地要求，进一步降低治疗的毒副作用、提高病友的生活质量。 1 癌王需用猛药 多药联合，有效率近60% 胰腺癌是为数不多的，发病率较高但整体而言对免疫治疗单药几乎彻底无效的实体瘤，不愧“癌王”的称号。 目前，针对晚期胰腺癌标准的治疗手段还是化疗，最主流的方案是：白蛋白紫杉醇联合吉西他滨。身体条件好、年轻力壮的病友，可以尝试三药联合：5-Fu+奥沙利铂+伊立替康；而年龄较大、体弱多病的病友，可以考虑单药吉西他滨治疗。 不过，这些传统治疗的疗效非常有限，中位总生存期不足1年，5年生存率低于5%。 截至目前，只有极少数（不到1%）的胰腺癌患者MSI阳性或者TMB高，可以尝试接受PD-1抑制剂免疫治疗；只有少数患者携带有BRCA突变，可以从奥拉帕尼等靶向药中获益。除此之外，绝大多数患者只能接受上述传统治疗。 如何进一步扩大能从靶向药、免疫治疗药物中获益的人群，是近年来学术界一直努力的方向。近日，《柳叶刀.肿瘤》发布了一项小规模临床试验的结果，所采用的方案非常有特色。 这项I期临床试验，主要是为了摸索CD40激动剂联合标准化疗以及尝试再联合PD-1抗体治疗晚期胰腺癌的安全剂量和可行性。 一共入组了30名患者，一共分成4组： ○ 前两组接受的是CD40激动剂联合标准化疗，CD40激动剂分别是低剂量（0.1mg/kg）和高剂量（0.3kg/kg）； ○ 后两组接受的是CD40激动剂+标准化疗+PD-1抗体O药，CD40激动剂同样再细分为低剂量（0.1mg/kg）和高剂量（0.3kg/kg）。 所入组的患者无MSI阳性、TMB高的病人，也没有BRCA突变的病人，的的确确是那些最普通、最难治的晚期胰腺癌患者。 接受治疗后，最常见的不良反应几乎都是化疗导致的：白细胞低、淋巴细胞低、贫血、中性粒细胞低，此外还有6名患者出现发热，2名患者由于化疗导致骨髓抑制纠正不及时合并感染、感染性休克而去世。（大剂量化疗虽然可以在晚期胰腺癌中取得一定的疗效，相比于什么药物都不用，肯定是显著地延长了患者的生存期，但是由于化疗导致的不良反应引起患者死亡的情况时有发生，因此的确亟待研发更多更好的新药） 说完不良反应，再来看看疗效数据。每组恰好有6名患者，一共24名患者疗效可评价：   汇总在一起的客观有效率为58%。其中第1、3、4组有效率都是67%，抗癌的控制率为83%-100%，疗效维持的中位时间为7.0-15.5个月，在CD40激动剂高剂量的2个小组，中位总生存期一组达到了20.1个月，一组尚未达到，远超历史数据（小于12个月）。 基于上述临床试验结果，目前2期临床试验已经启动，CD40激动剂的剂量锁定为0.3mg/kg，联合标准化疗，同时进一步分两组，一组联合PD-1抗体，一组不联合PD-1抗体，让我们等待扩大样本量以后的更精准的数据出炉。 2 GITR抑制剂 单用或联合PD-1，都有效 MK-4166，是默沙东公司研发的一款新型免疫检查点抑制剂，I/II期临床试验混在一起做，探索了该药单用或联合K药一起用，治疗多种实体瘤的有效率。近日，临床试验数据在《临床肿瘤研究》杂志上被正式发表。 48名晚期实体瘤患者接受了MK-4166单药治疗，65名患者接受了MK-4166联合PD-1抗体K药治疗。 癌种分布中最常见的是：消化道肿瘤30人、胰腺癌15人、肺癌8人、妇科肿瘤11人、恶性黑色素瘤20人，其它还有乳腺癌、头颈部鳞癌、泌尿生殖系统肿瘤、肉瘤、神经内分泌肿瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、间皮瘤、甲状腺癌等各种各样的实体瘤若干。 单药组有6人已经接受过PD-1抑制剂治疗失败或耐药，联合治疗组有12人已经接受过PD-1抑制剂治疗失败或耐药——之所以纳入这18人，主要是看看MK-4166能否逆转PD-1抑制剂耐药。 治疗后，单药MK-4166组3-4级不良反应发生率为4.2%，联合治疗组3-4级不良反应发生率为10.8%——应该说这样一个不良反应发生率是非常低的，常规化疗导致的3-4级不良反应发生率高达50%以上，而双免疫治疗PD-1抗体联合CTLA-4抗体，3-4级不良反应发生率也达到40%以上。 治疗的有效率方面，先重点看一下20名恶性黑色素瘤患者： 13名未接受过PD-1抑制剂免疫治疗的病人，5人肿瘤完全消失、3人肿瘤大部分缓解，客观有效率达到61.6%（这个有效率基本和双免疫治疗、PD-1抗体联合溶瘤病毒相当，不过双免疫治疗副作用明显更大，而溶瘤病毒需要瘤内注射）。 7名此前已经接受过PD-1抑制剂治疗，已经治疗失败、耐药的病人，入组接受治疗后无1例有效——说明MK-4166无法逆转PD-1抑制剂耐药。 在其他癌种里，还有1名卵巢癌、未分化甲状腺癌、头颈部鳞癌以及肛管鳞癌肿瘤大面积缩小，不过都是在之前未接受过PD-1抑制剂治疗的病人里。 综合在一起，我们可以初步发现，MK-4166单药或者联合PD-1抗体K药，在尚未接受过免疫治疗的病人里，有较高的疗效且不良反应轻微，不过该组合方案不能逆转PD-1抗体耐药。 3 TIM-3抗体 联合PD-1抗体，才是未来大方向 LAG-3单抗和TIM-3单抗，是除了CTLA-4抗体之外，最早发现、也是呼声最高的PD-1抑制剂的搭档，四五年过去了，依然尚未有成熟的LAG-3单抗或TIM-3单抗上市，从一个侧面说明这两个靶点抗癌效果，并不如一开始设想的那么好，至少单药使用疗效是一般的，需要联合PD-1抗体，才能在部分患者中获得成功。 LY3321367，是礼来公司研发的一款TIM-3抗体，近期该药物单药使用或联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的数据公布。30名患者接受的是单药治疗，28人接受的联合治疗。 单药治疗组，有效率只有3.3%，疾病控制率是40%。1名难治性的MSI阴性、PD-L1阴性、TMB低的小细胞肺癌患者客观有效，且疗效已经维持超过1年；这名患者此前已经接受过PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗，疾病进展后入组接受单药TIM-3单抗治疗，结果肿瘤大面积缩小，疗效长期维持，的确堪称成功案例，不过这个比例实在是有点低。 为了进一步探索TIM-3单抗逆转PD-1抑制剂耐药的能力，该临床试验专门入组了37例PD-1抑制剂治疗失败的患者，分成两大类： ○ 第一类，在入组之间接受过PD-1抗体治疗，但是压根没有起效过，一路都是肿瘤增大、疾病进展，这类患者属于原发耐药的患者； ○ 第二类，是入组之前接受过PD-1抗体治疗，治疗后肿瘤稳定甚至出现过肿瘤缩小，维持一段时间后，肿瘤增大、疾病进展，这类患者属于获得性耐药。 前一类原发耐药的23名患者，接受TIM-3单抗单药治疗或者联合PD-1抗体治疗，无1例出现客观缓解。 第二类14名患者，接受TIM-3单抗治疗后，客观有效率为7.1%，疾病控制率为50%，中位无疾病进展生存时间达到了7.1个月，这个数字比二线化疗药好。 因此，TIM-3单抗的适应人群，很可能是那些获得性耐药且耐药原因明确和TIM-3信号通路相关的病友。未来随着分子检测的进一步完善，把这部分患者精准的挑选出来，才有望实现真正的个体化精准治疗。 参考文献： [1]. BlockingTIM-3 in Treatment-Refractory Advanced […]