当前位置: 首页非小细胞肺癌

非小细胞肺癌

横扫抗癌圈的「神仙抗癌药2.0」递交上市申请!大部分肺癌患者均可能受益,HER3-DXd延续前辈的神奇疗效!

横扫抗癌圈的「神仙抗癌药2.0」递交上市申请!大部分肺癌患者均可能受益,HER3-DXd延续前辈的神奇疗效!

如果说癌症治疗领域近些年最大的突破,一定属抗体偶联药物(ADC)药物莫属了。   就在今年3月,被称为癌圈「神仙抗癌药」的ADC类药物DS-8201就凭借其史无前例的惊艳疗效,在国内获批上市,刷爆了所有医药人和患者的朋友圈。 参考文章:苦等4年,肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市!「史无前例」的神奇疗效,这款药物凭啥直接封神? 这款「神仙抗癌药」有多厉害:它可以在一个月内让濒危的肺癌患者“起死回生”,临床试验中也可以让6线治疗后,几乎无药可用的乳腺癌患者实现惊天大逆转。(具体数据参考上文链接) 一句话总结:这类划时代的抗癌药作为一种全新的抗癌疗法,叫做抗体偶联药物(简称为ADC类药物)。 “起死回生”患者的一个月取得的临床疗效,黑色的小点就是癌症病灶 而就在12月22日,DS-8201的原研厂商,第一三共宣布其全新的ADC类药物,DS-8201的「同门师兄弟」HER3-DXd在美国的生物制品许可申请(BLA)获FDA受理并予以优先审评。 通俗来说,这就代表着HER3-DXd在美递交了上市申请。此次它申请的适应症为既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌,PDUFA日期为2024年6月26日。而根据FDA既往的做法,HER3-DXd很有可能早于2024年6月。 HER3-DXd一旦获批,相信我们又将迎来另一个与DS-8201相似的跨时代药物,可以预见的是,「神仙抗癌药2.0」很快就要来了! 为什么它值得我们抱以如此期待?无论是临床机制、疗效、适应范围,它的获批都意味着有大批的肺癌患者将大幅获益,远超我们的预期。 在创造了DS-8201这样重磅的抗癌药物后,第一三共通过相似的作用机制(临床上叫做毒素Dxd和可切割连接子)打造的重磅药物HER3-DXd,到底具备什么特点?我们给大家一一讲解: HER家族,癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变,各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国,约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。 针对EGFR突变,我们目前已经有了从一代到三代多种靶向药物,能帮助患者实现超过2年的中位无进展生存期,甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 事实上,EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体突变,也被称为HER1(ErbB1)突变;HER2(ErbB2)突变是它的家族突变,乳腺癌患者和肺癌患者应该更为熟悉,正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在乳腺癌中,约15%~20%的患者存在HER2突变,在肺癌中,存在HER2突变的患者比例相对较低,仅有不到5%。 接下来就是HER3(ErbB2)突变,这也正是我们今天的主角——「神仙抗癌药2.0」HER3-DXd所针对的靶点。 HER3在多种类型的癌症中均有表达,包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等,其中,它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%,也就意味着理论上绝大部分的肺癌患者都可能受益于这款药物。 此外,HER3过表达还与非小细胞肺癌的转移与患者存活率降低正相关。这些因素都在证实着HER3-DXd具备了针对肺癌患者的广谱抗癌药重要条件! 高效、低毒,最重要的还是广谱,HER3-DXd完全具备了担当「神仙抗癌药2.0」的潜力!   抗癌亲兄弟,上阵父子兵 HER3-DXd的惊艳疗效 本次HER3-DXd申请上市,主要是基于其关键性的II期临床研究——HERTHENA-Lung01的相关数据。这是一项全球性、多中心,总计招募225位患者的临床试验,评估HER3-DXd治疗既往接受过EGFR靶向治疗和铂类化疗后病情进展的EGFR突变、局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。而最终它展现出的临床数据非常惊艳,也让我们对它的上市充满了期待。 临床数据显示:在接受了HER3-DXd的治疗后,HER3-DXd组的患者ORR达到了29.8%,其中包括1例完全缓解和66例部分缓解;中位缓解持续时间(DOR)为6.4个月。   而在更早期的日本肿瘤内科学会(JSMO)年会公布的数据中,HER3-DXd有着更为优异的表现:   共102位EGFR突变的非小细胞肺癌患者参与了HER3-DXd一期临床试验队列。在这个队列中,平均入组患者为4线治疗,也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗,几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。   在经历了23个月的中位随访后,HER3-DXd彻底颠覆了这一认知:在这部分患者中,HER3-DXd创造了有效率(疾病控制率)78.4%的奇迹!客观缓解率(ORR)为40.2%,其中包括了1例完全缓解(CR)、40例部分缓解(PR)、39例疾病稳定(SD)。     不仅有效率高,有效时间也很长,HER3-DXd治疗的中位缓解持续时间(DOR)为7.6个月,最新中位无进展生存期(PFS)为6.4个月,中位总生存(OS)为15.8个月。 对于4线治疗的非小细胞肺癌而言,完全算得上史无前例的数据。在亚组既往接受过三代EGFR-TKI和铂类化疗的78例患者中,其疗效结果也是一致的。 PFS和OS数据 针对EGFR耐药患者 HER3-DXd同样表现不俗 除了HER3-DXd本次公布的临床数据数据过分“惊艳以外”,在既往公布的临床数据中,这款「神仙抗癌药2.0」还有一个最重要的特点:针对EGFR耐药患者,它同样有着不俗的疗效。 EGFR药物对肺癌患者的重要性不言而喻,但它的耐药同样也是患者们的噩梦。截止目前,我们仍未有一个非常明确的有效疗法解决EGFR耐药患者的治疗问题。 而HER3-DXd,具备非常优异的治疗潜力。 在2021年的ASCO会议中,H第一三共公布了其一期临床另一个队列的临床数据,重点针对EGFR耐药的非小细胞肺癌患者(耐药突变包括EGFR C797S 突变、MET 基因扩增、HER2 突变、BRAF融合等)。   最终的临床数据同样让我们感到惊喜:客观缓解率(ORR)达到39%,中位缓解持续时间(DOR)达到6.9个月,无进展生存期达到8.2个月,堪称EGFR耐药患者的“救星”。 数据来自:2021 ASCO 在2022年的ASCO会议上,第一三共再次公布了队列2的临床数据,这一队列在非小细胞肺癌患者中广泛评估了不同类型基因突变的疗效,包括KRAS G12C/G12D突变、EGFR外显子20插入突变、RET融合等等,HER3-DXd也表现出了值得期待的疗效和可控的安全性。 来自:2022 ASCO […]

小D
不限于G12C,覆盖KRAS基因突变的任何位点,这种靶向药的组合起效了

不限于G12C,覆盖KRAS基因突变的任何位点,这种靶向药的组合起效了

肺癌是我们国家发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤,肺癌的85%是非小细胞肺癌亚型,非小细胞肺癌的肺腺癌有较高的概率可以靶向治疗。KRAS基因突变是一个比较常见的基因突变,KRAS基因突变本身可以驱动肿瘤的发生,长期使用EGFR靶向药治疗的患者可能会因为KRAS基因突变而耐药。所以通过药物阻断KRAS基因一直是大家的理想(这里用了“理想”这个词,希望理想汽车别起诉我们)。 最近有几款针对KRAS基因的靶向药获批,但是这些靶向药都是针对KRAS基因的G12C位点突变。但是很多的时候KRAS基因的突变并不是发生在G12C位点,还可能发生G12D、G12V等不同的位点。但是针对这些KRAS基因的突变位点就暂时没有什么药物了。下面我们癌度为大家解读一篇最新发布的文,看看人家的研究思路,以及相应的治疗数据能给KRAS基因突变的病友有什么参考。 KRAS基因的信号通路,靶向治疗的思路 一般来说靶向药治疗某个基因突变的肿瘤,应该从道理上有合理的逻辑性。我们看下面的这个图示。从信号通路的传递来看,KRAS基因位于EGFR的下游,而MEK这个基因位于KRAS基因的下游。所以为何EGFR靶向药一直用,KRAS基因在下游激活后就导致EGFR靶向药不管用了,这个与水流的疏通、阻断道理是类似的。 图1、KRAS基因信号通路 MEK基因在KRAS基因下游,如果说KRAS基因的特定位点没有靶向药,使用MEK基因的靶向药按说应该有道理。Binimetinib(比美替尼)是一种针对MEK1/2的抑制剂,可以抑制上游BRAF基因突变的癌细胞的生长。其实黑色素瘤已经在使用MEK抑制剂曲美替尼联合BRAF基因抑制剂达拉非尼治疗。 所以按照这个思路,使用MEK的靶向药在下游阻断,来治疗KRAS突变的癌症,这个想法是合乎逻辑的。但是多项临床试验发现MEK靶向药对KRAS基因突变的肺癌,治疗应答仅为0%到12%,疗效是不大让人满意。所以就有人探索将下游的BRAF靶向药联合起来,这个疗效数据大家自己去查询下。但是今天我们给大家介绍的研究是将KRAS基因的EGFR靶向药组合起来。也就是上游和下游一起来进行堵,来看看相应的治疗效果。 比美替尼联合厄洛替尼起效了 这是一项开放标签1/1B期临床试验,入组的是IV期非小细胞肺癌,着重针对的患者是携带EGFR或者KRAS基因突变的肺癌患者。由于是比较早期的研究探索,这个临床试验主要是评估联合治疗的安全性。治疗效果是次要评估目标。 联合治疗的不良反应 经过了剂量探索,这个研究组推荐的2期临床试验的用药剂量如下:EGFR靶点的靶向药厄洛替尼每天100毫克,比美替尼每天2次每次15毫克(一周吃5天,停药2天)。从不良反应看都是常见的皮疹、痤疮、腹泻、疲劳和恶心。三级以上的不良反应发生的概率会比较低。 组合靶向药的治疗的应答率 上图是整体的治疗效果情况,43个入组的病人。17个患者携带EGFR基因突变,22人携带KRAS基因突变。在KRAS基因突变的肺癌患者中,1名患者已经确定为部分缓解(占比5%),8名患者病情稳定(占比36%),整体的疾病控制率是41%。EGFR基因突变的从未接受靶向药治疗的9个患者,8个患者达到了部分缓解,治疗应答率达到了89%。如果是之前接受过靶向药治疗就没有出现部分缓解,也就是如果EGFR耐药了,单独加MEK靶向药似乎不大管用,因为耐药的原因可能根本不是KRAS突变了。 讨论和启示 通过今天的文章,希望给大家一个结论那就是如果是KRAS基因突变的恶性肿瘤,通过EGFR的靶向药厄洛替尼联合MEK靶向药比美替尼可能会起效,这些药物还都能弄到,这对于一些不是KRAS基因G12C位点的很多癌症患者来说,确实是一个治疗思路。使用的两种靶向药都不是直接针对KRAS基因本身的,所以是不会限制是什么KRAS基因的突变位点。 当然如果是EGFR基因突变的肺癌患者,是不是在靶向药治疗期间联合用MEK的靶向药,会让患者的治疗效果更好?尤其是直接被安排用了三代靶向药的患者,或者可能算是一个可以探索的尝试吧。尤其是基因检测没有其他信号的情况下,在KRAS基因的下游尝试堵一下MEK基因,也可能会柳暗花明。

玉米
肺癌「钻石靶点」再迎新突破!癌症疫苗三联使用,100%阻断肿瘤转移,治愈率70%!

肺癌「钻石靶点」再迎新突破!癌症疫苗三联使用,100%阻断肿瘤转移,治愈率70%!

非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗基本上分成互斥的两类,有驱动突变的患者可以使用相应的靶向药,没有驱动突变的患者可以使用免疫治疗。如果有驱动突变的患者去使用免疫治疗,大多数情况下非但不会增加疗效,还可能大幅提升副作用。 但在最近,波士顿儿童医院的一组科学家就找到了给有驱动突变的NSCLC患者进行免疫治疗的方法,有望实现真正的治愈[1,2]。 他们针对ALK阳性NSCLC,找出了其中具有免疫原性的ALK肽片段,将其制成疫苗。在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中,ALK疫苗与免疫检查点抑制剂和ALK抑制剂联用可以实现70%的治愈率,并能100%阻断肿瘤转移。 ALK蛋白 靶向治疗是NSCLC治疗的重要一部分,有效率高,疗效好,副作用小,但却存在获得性耐药的问题。 就算是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂,一线使用阿来替尼或布格替尼的患者大多会在3年内耐药,耐药后虽可换用洛拉替尼,但一般也只能再控制疾病一年[3,4]。 与靶向治疗相反,免疫治疗的特点是有效率相对较低,但起效后长期获益明显。只是在有驱动突变的NSCLC中,由于肿瘤突变负荷低,免疫治疗难有很好的效果,阻碍了这两种方法的联用。 不过研究人员注意到,ALK突变似乎可以成为一个例外。 在ALK+非小细胞肺癌中,ALK蛋白几乎只由癌细胞表达,正常组织中基本不存在。更关键的是,ALK蛋白具有免疫原性: ● 在ALK+淋巴瘤患者中,存在针对ALK蛋白的免疫反应,并与疾病分期、肿瘤负荷和复发频率负相关[5]; ● 部分ALK+非小细胞肺癌患者体内存在高水平ALK自身抗体,并与较好的预后相关[6]; 有高水平ALK自身抗体的NSCLC患者预后更好 换句话说,ALK+癌细胞表面的ALK蛋白,本身就可以成为免疫系统攻击肿瘤的识别靶点,帮助控制肿瘤。 不过在ALK+非小细胞肺癌中,由于某些未知原因,ALK特异性T细胞反应不足以让免疫治疗产生明显疗效,那如果再加上ALK疫苗呢? 研究人员分析了ALK蛋白序列,将其中具有免疫原性的肽片段制成了ALK疫苗,在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中测试了ALK疫苗、ALK抑制剂(ALK-TKI)、免疫检查点抑制剂(ICI)之间不同组合的疗效。 单独使用ALK抑制剂洛拉替尼可以使小鼠体内肿瘤完全消失,但停药后又会再次复发;单独使用ICI不能使肿瘤缩小;而将ALK抑制剂与ICI联用,也无法推迟停药后的肿瘤复发。这与人类患者中的情况基本一致。 而接种ALK疫苗后,小鼠体内产生明显的抗ALK免疫,并可一定程度的控制肿瘤,当与ALK抑制剂和ICI联用时疗效更好。其中疗效最好的组合是ALK疫苗+洛拉替尼+CTLA-4抑制剂,接受该方案治疗的10只小鼠中有7只得到治愈,治愈率70%。 洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂的组合治疗效果最好,治愈率70% 另外,ALK+非小细胞肺癌也是非常容易脑转移的一类肿瘤,小鼠模型中不治疗的情况下脑转移发生率达到了100%,现有方案治疗下脑转移的发生率也很高,但加上ALK疫苗就能100%阻止脑转移的发生: ● 单独使用洛拉替尼,脑转移发生率87.5%; ● 洛拉替尼+PD-1抑制剂,脑转移发生率80%; ● 洛拉替尼+CTLA-4抑制剂,脑转移发生率44.4%。 但洛拉替尼+ALK疫苗、洛拉替尼+ALK疫苗+PD-1抑制剂、洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂,脑转移发生率都是0%。 含有ALK疫苗的组合均可100%阻止脑转移 研究人员认为,这一方法将可用于任何ALK+癌症,除了NSCLC还有淋巴瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和间质瘤等。特别是这些肿瘤有不少都会影响年轻患者,如果能通过ALK疫苗实现治愈将会更有意义。 参考文献: [1]. Mota I, Patrucco E, Mastini C, et al. ALK peptide vaccination restores the immunogenicity of ALK-rearranged non-small cell lung cancer[J]. Nature Cancer, 2023: 1-20. [2]. https://www.nature.com/articles/s43018-023-00592-1 [3]. Camidge […]

小D
众望所归:洛拉替尼纳入国家医保,全面提升药物可及性,惠及更多患者

众望所归:洛拉替尼纳入国家医保,全面提升药物可及性,惠及更多患者

洛拉替尼纳入医保目录,助力更多ALK患者获益,开启ALK 3.0全面可及新时代。   非小细胞肺癌(NSCLC)是常见的肺癌类型,占所有肺癌的80%-85%,具有预后差、早期诊断难等特点[1]。近十年来,随着人们对NSCLC发病机制的认识不断深入,间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因被发现是NSCLC的第二种常见肿瘤驱动基因,可通过异常激活细胞内信号传导来促进肿瘤细胞的生长[2]。ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是其精准治疗手段,为ALK阳性NSCLC患者显著提高了生存获益。 2022年4月,在抗肿瘤活性、克服耐药、治疗脑转移等方面均表现出显著优势的三代ALK-TKI洛拉替尼于国内获批上市,为患者带来新的治疗选择。2023年1月,洛拉替尼加速纳入新版国家医保药品目录,为患者极大减轻了经济负担,患者迎来了更多生存希望。为了了解洛拉替尼纳入医保后在ALK阳性晚期NSCLC患者中的应用前景,“医学界”特邀福建省肿瘤医院林根教授就此分享个人学术见解及用药感悟。 全面布控,精准打击 对于洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的应用,林根教授表示已经有高级别的循证医学证据作为支撑,即国际、多中心、Ⅲ期临床研究CROWN,这项研究奠定了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC中的一线标准治疗地位。 林根教授回顾了这项研究的重点数据:“在跟克唑替尼头对头对比一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的研究中,洛拉替尼的数据非常亮眼。中位随访36.7个月时,克唑替尼组的中位无进展生存期(PFS)为9.3个月,而洛拉替尼组的中位PFS仍未达到,根据预测有望超过60个月;PFS HR值更是少见的低至0.27,令人惊艳。与此同时,两组3年的PFS率分别为63.5%和18.9%,相对克唑替尼,洛拉替尼展现出显著的PFS获益[3]。” 图1. CROWN研究意向治疗(ITT)人群中两组患者的PFS数据 不仅如此,林根教授对于洛拉替尼的颅内疾病控制能力也非常关注:“在基线伴脑转移的患者中,洛拉替尼组的颅内客观缓解率(IC-ORR)达83.3%,颅内完全缓解(IC-CR)率高达72.2%;洛拉替尼组经盲态独立评审中心(BICR)评估的中位颅内进展时间尚未达到,而克唑替尼组仅为7.3个月,洛拉替尼使这部分患者的颅内疾病进展风险下降了90%(HR=0.10)。另外,对于基线无脑转移患者,洛拉替尼可延缓其脑转移的发生。在CROWN研究基线无脑转移的患者中,洛拉替尼组仅1例出现颅内进展,而克唑替尼组则有25例,洛拉替尼组的3年无颅内进展率高达99.1%,颅内疾病进展风险下降98%(HR=0.02),提示洛拉替尼对于颅内疾病的控制能力同样出色。” 图2. CROWN研究基线无脑转移患者的颅内应答情况 2022年,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上更新公布了CROWN研究亚裔人群数据,结果显示洛拉替尼一线治疗中国ALK阳性晚期NSCLC患者与全球人群获益一致,洛拉替尼为中国患者带来了新的有效治疗手段。对此,林根教授表示:“洛拉替尼在亚裔人群中的表现依旧出众,洛拉替尼组和克唑替尼组经研究者评估的中位PFS分别为尚未达到和9.2个月(HR=0.24),3年PFS率分别为63%和12%;洛拉替尼组BICR评估的3年颅内无进展率高达98%,颅内进展风险降低97%(HR=0.03),洛拉替尼表现出与总体人群一致甚至更优的颅内获益[4]。” 在洛拉替尼的安全性方面,林根教授提及:“对于能够高效入脑的药物,在治疗过程中不可避免会出现中枢神经系统(CNS)反应,但洛拉替尼的CNS相关不良事件绝大部分为1-2级,可通过暂停用药和减量得到有效控制。总的来说,洛拉替尼服用方便且安全性良好,利于患者进行长期用药及管理。洛拉替尼有望改写中国ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗格局,并期待洛拉替尼成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物。” 优化排兵布阵,助力患者更长生存 在不断更新迭代的ALK-TKI的加持下,ALK阳性晚期NSCLC的中位生存期已高达5-7年,林根教授认为优化ALK-TKI的排兵布阵对于延长患者生存期意义重大,其中关键在于“好药先用”,原因有以下几点: 1.ALK融合基因突变的基因组背景相对单纯,肿瘤突变负荷(TMB)值较低,即ALK融合基因突变在某种意义上来说是一种相对纯粹、高度依赖于ALK通路的驱动基因[5]。若将强效药物用于一线治疗,更利于疾病控制,且不易出现耐药。 2.ALK-TKI用于一线、二线治疗疗效差异较大,且耐药机制也不同。通常来说,ALK-TKI用于二线治疗的耐药机制相对一线治疗更加复杂,更不利于后续治疗策略的制定。因此,尽早应用疗效更好的药物有利于患者的长期获益。 CROWN研究表明,洛拉替尼用于一线治疗可显著降低患者的疾病复发或死亡风险,更可使70%以上基线伴脑转移的患者颅内病灶完全消失,同时,洛拉替尼具有更广谱强效的抗ALK耐药突变活性,可克服耐药,改善患者临床结局。 从获批到进入医保洛拉替尼加速药物可及,降低患者用药经济负担 对于洛拉替尼在获批上市不到1年时间内纳入国家医保,林根教授表示:“洛拉替尼进入医保后,患者获益明显,更低的价格使更多患者能‘吃得起好药’、能‘长时间吃药’,从而提高生存期和生活质量。后疫情时代,肿瘤患者的经济负担更重,洛拉替尼纳入医保将显著降低患者的用药经济负担,提高药物可及性,临床医生也能有更多选择为患者制定更合适、更高效的治疗策略,助力ALK阳性晚期NSCLC患者整体生存期的提高。“ 专家简介   林根 教授 福建省肿瘤医院内科主任医师 参考文献: [1]桑梓,刘晓会,黄晓宇,耿明飞. 非小细胞肺癌中ALK、KRAS蛋白表达及其临床意义[J]. 实用癌症杂志, 2022,37(08):1246-1249. [2] 王可,李娟,孙建国,李力,张西,张建勇,余敏,叶贤伟,张明,张瑜,姚文秀,黄媚娟.间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议(2021年版)[J].中国肺癌杂志,2021,24(12):815-828. [3] Benjamin J. Solomon, et al. AACR2022, Abstract #CT223. [4] Zhou Q, et al. 992P. ESMO 2022. [5] Liu SY, […]

玉米
横空出世四代靶向药,期待BLU-945奏响EGFR+非小细胞肺癌交响新乐章

横空出世四代靶向药,期待BLU-945奏响EGFR+非小细胞肺癌交响新乐章

距离第一个针对非小细胞肺癌(NSCLC)EGFR突变的靶向药物吉非替尼(Gefitinib,商品名易瑞沙)上市,已经过去了整整20年。EGFR突变型肺癌人群在“不幸”之外得到了“幸运”的眷顾——随着一个个小分子抑制剂的诞生和上市,无数EGFR+患者活过了3年、5年、10年。但晴空中的一朵乌云——耐药,却一直未能从这些患者的抗癌故事中散去:对于确诊的NSCLC患者,“突变”这个词想且只想听一遍。 EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动突变,在亚洲患者中占比高达40%-60%。其中最常见的是被称为经典突变或敏感突变的19号外显子缺失(19del)和21号外显子 L858R 点突变,占全部 EGFR 突变的90%。针对EGFR突变的一代(与靶点可逆结合)、二代药物(与靶点永久结合)主要通过结合这些突变的EGFR抑制其激活。但经过一段时间的治疗后,大部分患者会产生耐药,主要的原因是EGFR基因上第20号外显子上发生T790M突变。 2015年,第一个针对T790M突变的药物奥希替尼(Osimertinib,商品名泰瑞沙)在美国食品药品监督管理局(FDA)的获批拉开了三代药物的帷幕。随后,基于FLAURA研究结果,奥希替尼也获FDA批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。但“历史”一再重演,新的、复杂的耐药突变的出现让很多患者面临新的生存考验。而到目前,FDA没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。 在奥希替尼耐药机制中,“C797S反式”突变因占20%左右的比例而格外引人注意,多款新药以此为靶点、期待有新突破产生。等待进入赛场的四代药物中,BLU-945虽然不是第一个,却是最让人振奋的一个。 BLU-945的早期研究证实,其可有效抑制携带激活的L858R或外显子19缺失突变以及获得性T790M和C797S突变的三重突变EGFR。BLU-945目前唯一获批开展的临床研究SYMPHONY,缩写单词的意译为“交响曲”。 图表 1 BLU-945在ClinicalTrials.gov网站的登记信息 尽管只登记了一项研究,但这部“交响曲”的“乐章”不少,包括: 分期 Phase I 主要设计 1A:单药治疗 1B:联合奥希替尼 分期 Phase II 主要设计 单药治疗(以I期确定的剂量) 单药治疗(以I期确定的剂量) 单药治疗(以I期确定的剂量) 联合奥希替尼治疗(以I期确定的剂量) T790M&C797S T790M C797S _ 在 2022 年 AACR 大会上, SYMPHONY 的I期单药研究结果显示出振奋人心的疗效。Ⅰ期研究主要终点为BLU-945治疗的最大耐受剂量(MTD)、Ⅱ期临床研究推荐剂量(RP2D)、安全性和耐受性,次要终点为客观缓解率(ORR)。截至 2022 年 3 月 9 日,33 名 EGFR 突变 NSCLC 患者接受了五种不同剂量的(范围:25-400mg QD)BLU-945 治疗。 剂量方面,在25、50、100、200、400mg QD 剂量爬坡阶段RP2D暂未达到,正在进行600mg QD的探索。BLU-945在所有测试剂量下通常都具有良好的耐受性,无4级或5级不良事件(AE)发生。严重AE仅2例(6%)被认为与研究药物相关:1例3级呕吐和1例3级转氨酶升高,无患者因AE导致治疗中止。值得注意的是,AE中与EGFR野生型抑制相关的非常少,这意味着其可能能够与其他TKI联合使用,解决多种耐药机制而不增加毒性。 […]

玉米
汇总:非小细胞肺癌靶向药及定价、医保报销条件

汇总:非小细胞肺癌靶向药及定价、医保报销条件

靶向药物是针对特定基因突变的明确致癌位点来设计的药物。在非小细胞肺癌患者中,靶向治疗大大改善了治疗,使患者在获得良好治疗效果的同时,生活质量得到很大的提高。 一、非小细胞肺癌驱动基因(靶向基因) 目前为止,国内外权威的非小细胞肺癌诊疗指南及专家共识认可的非小细胞肺癌驱动基因(靶向基因)只有以下9大基因且必须符合指定突变类型。 二、非小细胞肺癌驱动基因对应的靶向药分类 1. EGFR突变靶向药 2. ALK融合突变靶向药 3. ROS1融合/重排突变靶向药 4. MET突变靶向药 5. RET融合/重排突变靶向药 6. BRAF V600E突变靶向药 7. HER2突变靶向药 8. KRAS G12C突变靶向药 9. NTRK融合/重排突变靶向药 三、非小细胞肺癌靶向药定价及医保报销条件 目前国内已上市的NSCLC靶向药的价格及医保情况汇总如下: 注: 1.部分药品价格可能更新不及时与实际有差异,以就诊医院及药店实际价格为准。 2. 以下内容为个人总结,仅供参考,可能有疏漏,具体价格、价格用量等以医院实际处方为准 1. EGFR突变靶向药定价及医保报销条件 2. ALK突变靶向药定价及医保报销条件 3. ROS1突变靶向药定价及医保报销条件 4. MET突变靶向药定价及医保报销条件 5. RET突变靶向药定价及医保报销条件 6. BRAF突变靶向药定价及医保报销条件 7. HER2突变靶向药定价及医保报销条件 8. NTRK突变对应靶向药定价及医保报销条件 四、非小细胞肺癌靶向药经典临床实验的疗效数据(含颅内有效率) 为方便理解,先解释一下“ORR、PFS、OS及颅内有效率”的定义。 ?ORR(客观有效率):肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例。ORR=CR(完全缓解)+PR(部分缓解),即通俗意义所指的“药物有效概率”。 ?PFS(无进展生存期):从随机化开始到肿瘤发生进展或死亡的时间。类似通俗意义所指“靶向药耐药时间”。 ?OS(总生存期):从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。 ?颅内有效率:脑转移可测量病灶缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例,即通俗意义所指的“药物入脑效果”。 以下数据仅供参考: 注:“/”代表相关研究中未提及或未达到试验终点 1. EGFR突变靶向药临床实验疗效数据 2. ALK突变靶向药临床实验疗效数据 3. ROS1突变靶向药临床实验疗效数据 4. […]

玉米
盐酸安罗替尼 | 国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物

盐酸安罗替尼 | 国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物

盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能有效地抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维生长因子受体和干细胞生长因子受体等激酶的活性,进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。 2018年5月,国家药品监督管理局(NMPA)批准盐酸安罗替尼上市。基于盐酸安罗替尼对进展或复发SCLC患者的良好疗效和安全性,2019年8月,NMPA批准其用于进展或复发的SCLC患者的三线治疗,盐酸安罗替尼成为了国内唯一获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物。 目前,盐酸安罗替尼已获批多个适应症,如下: 1.用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者,在开始治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。   2.用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。  3.附条件批准用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌(SCLC)患者的治疗。 4. 附条件批准用于具有临床症状或明确疾病进展的、不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。 5. 用于进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。 规格:(1)12mg;(2)10mg;(3)8mg。 推荐剂量及服用方法 盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次 12mg,每日 1 次,早餐前口服。连续服药 2 周,停药 1 周,即 3 周(21 天)为一个疗程。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服,确认距下次用药时间短于 12 小时,则不再 补服。  剂量调整  使用过程中应密切监测不良反应,并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。 盐酸安罗替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度,建议在医师指导下调整剂量: 1. 第一次调整剂量:10mg,每日一次,连服 2 周,停药 1 周; 2. 第二次调整剂量:8mg,每日 一次,连服 2 周,停药 1 周(关于剂量调整方法请参考表 1~ 2 及【注意事项】)。如 8mg 剂量仍无法耐受,则永久停药。  发生非出血性不良反应时,首先应参照表 1 的总原则进行剂量调整。当发生出血的不良反应时则参照表 2 进行剂量调整。 要特别关注的不良反应 1. […]

玉米
非小细胞肺癌液体活检怎么做?适用于哪些罕见靶点?

非小细胞肺癌液体活检怎么做?适用于哪些罕见靶点?

在精准医学时代,分子分型对于指导非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗至关重要。然而,如何准确、快速的进行分子分型仍存在一定的挑战。近年来,液体活检技术快速发展,临床实用性证据日益增多,在NSCLC治疗中的应用愈加广泛。那么液体活检与组织活检相比有哪些优势与不足之处?液体活检在NSCLC罕见靶点检测中的价值如何?本文将对此进行阐述。 液体活检知多少? 液体活检检测主要包括循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(ctDNA)、外泌体、microRNAs(miRNA)、外周血循环RNA、肿瘤诱导的血小板(TEPs)和循环肿瘤血管内皮细胞(CTECs)。液体活检在肺癌领域的应用包括早期诊断、指导治疗和预后预测等[1]。 ctDNA作为最常用的液体活检生物标志物,目前已经获得了国内外多个权威指南的推荐。那么什么是ctDNA呢?在正常人的血浆中,存在着来自正常细胞的细胞游离DNA(cfDNA),但水平较低。不过在应激条件下,包括运动、炎症、手术或组织损伤,cfDNA水平会增加。而ctDNA属于一种cfDNA,是凋亡或坏死的肿瘤细胞释放的小核酸,编码肿瘤细胞的基因。进入血液中的ctDNA数量受多种因素影响,比如肿瘤位置、大小、转移、血管浸润、肿瘤状态和分期。因此,ctDNA的比例差异很大,从<0.1%到>90%不等[1]。 目前,ctDNA检测技术主要包括ARMS、数字PCR和二代测序(NGS),它们都可以对ctDNA进行定性和定量分析,并通过DNA扩增准确检测ctDNA[1]。不过根据国际肺癌研究协会(IASLC)发布的晚期NSCLC液体活检共识,ctDNA检测应优选NGS[2]。共识指出,由于指南推荐的在晚期NSCLC中评估的癌基因靶点越来越多,无论是在未接受治疗的患者中,还是靶向药物获得性耐药的患者中,血浆ctDNA检测应通过临床验证的NG平台进行,而不是单基因、基于PCR的方法。如果由于技术和经济限制,在血浆NGS检测不可及的情况下,单基因或多重方法可能是合适的替代方案。然而,单基因检测不完整,如果结果为阴性,则必须进行额外的生物标志物检测[2]。 组织检测与液体活检如何选择? 组织检测具有高敏感性和高特异性,以往被认为是分子分型的“金标准”[2]。然而组织活检存在诸多的局限性。有研究显示,只有18%的NSCLC患者具有足够的肿瘤样本,可以指南推荐的8种基因组生物标志物(EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600E突变、RET融合、MET扩增、MET14号外显子跳跃突变、HER2突变)进行完整的组织基因分型[3]。而且,与液体活检相比,组织活检收集、处理和分析的周转时间更长,特别是需要二次活检时[2]。 而液体活检具有周转时间短、创伤小、易于重复检测等优势,在一定程度上能够弥补组织活检的局限性。而且,液体活检能够克服既往治疗后的肿瘤异质性,因此其可能是监测靶向治疗疗效的优选方法,可用于评价微小残留病变(MRD)和耐药机制[2]。不过液体活检也有其局限性,尤其假阴性(实际存在于肿瘤中但未检测出的变异)是ctDNA检测的一个重要问题,可能是由于血浆ctDNA水平低、检测灵敏度不足或“非脱落”肿瘤(即肿瘤本身不释放ctDNA)所致[4]。 IASLC晚期NSCLC液体活检共识指出,血浆 ctDNA 现在可以被认为是对新诊断晚期 NSCLC 患者基因分型的有效工具,其结果通常与组织分析结果互补。在致癌基因驱动的NSCLC中,酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗后出现获得性耐药时,首选ctDNA来评估耐药机制(血浆优先);如果血浆ctDNA不能提供信息,则重复组织活检。由于易于连续采样和患者接受度高,ctDNA也逐渐成为实时监测的首选方法[2]。另外,共识指出,对于携带致癌基因的NSCLC患者,液体活检不仅可作为组织分析的补充,也可以作为诊断时的生物标志物评估和监测靶向治疗疗效的初始方法(血浆优先)。血浆优先的方法适用于在多种临床环境中识别靶向治疗的耐药机制[2]。 ctDNA可用于哪些NSCLC罕见靶点的检测? 除此之外,今年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)精准医学工作组发布一份关于ctDNA应用于肿瘤临床实践的报告,其中对晚期NSCLC ctDNA检测进行了推荐[4]。除了常见的EGFR突变外,专家组还推荐ctDNA用于ALK融合、MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、RET融合等NSCLC罕见靶点的检测。具体适应症和推荐如下表所示: 表1 NSCLC ctDNA检测推荐 针对不同的罕见靶点突变NSCLC,目前已经有多项研究证实了ctDNA液体活检的价值。VISION和GEOMETRY mono-1研究显示,ctDNA可用于检测MET14号外显子跳跃突变,但检测结果为阴性时应考虑采用组织样本复测[5,6]。BFAST试验是第一个前瞻性地使用基于血浆的NGS识别具有驱动基因突变的NSCLC患者的临床研究。在2219例接受筛查的患者中,98.6%的患者获得了基于血浆的NGS结果。其中,5.4%的患者检测出ALK阳性,与既往文献报道的结果一致;中位随访时间为12.6个月,研究者评估的经确认客观缓解率(ORR)为87.4%,独立审查机构(IRF)评估的经确认ORR为92.0%,与ALEX研究报道的结果接近[7]。此外,在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布的BFAST研究的ROS1队列结果,同样支持采用基于血浆的NGS用于检测ROS1基因融合状态,并指导治疗[8]。 简而言之,虽然组织检测仍是NSCLC基因检测的“金标准”,但液体活检的作用亦不容忽视。特别是在组织标本不可及或不足时,液体活检将为更多的NSCLC提供精准诊断的机会,提高ALK、MET、ROS1等罕见靶点的检出率,进而指导后续精准治疗,让患者更大程度获益。未来期待随着检测技术的发展,液体活检在NSCLC全程管理中发挥更大的价值。 参考文献 [1]Li W, et al. Liquid biopsy in lung cancer: significance in diagnostics, prediction, and treatment monitoring. Mol Cancer. 2022;21(1):25.  [2]Rolfo C, et al. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A […]

玉米
国际肺癌宣传月|晚期NSCLC治疗方案大盘点

国际肺癌宣传月|晚期NSCLC治疗方案大盘点

目前中国肺癌发病在男性癌症患者中处于首位,女性癌症患者中列于次位。由于各种原因,在医院就诊的患者中大多已是晚期,但晚期肺癌并不能直接等同于死亡。随着医学的高速发展,晚期肺癌的治疗手段已从单纯的化疗时代变为靶向、免疫等综合治疗,各种治疗手段的相互结合,促成了个体化诊疗的趋势,也极大的提高了晚期肺癌患者的生存率。 免疫治疗篇  新的临床研究证据进一步确立了PD-(L)1单抗联合化疗作为标准治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的地位,;在驱动基因阴性晚期NSCLC的后线治疗中, PD-(L)1单抗联合靶向/免疫新药初步显示了较好的疗效;对于驱动基因阳性晚期NSCLC的后线治疗,若EGFR-TKI耐药,则采取PD-(L)1单抗联合化疗和抗血管治疗的综合治疗策略,若EGFR发生罕见突变,应使用PD-(L)1单抗联合抗血管治疗。 免疫单药 目前,中国获批晚期NSCLC一线单药治疗的PD-1/PD-L1包括帕博利珠单抗和阿替利珠单抗两种,NCCN指南推荐的免疫单药带包括cemiplimab。 帕博利珠单抗 根据 3 期 KEYNOTE-042 研究 (NCT02220894) 的 5 年随访结果显示,与铂类化疗相比,一线帕博利珠单抗单药治疗与PD-L1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者相比,OS更长,且无EGFR / ALK改变。无论PD-L1 TPS如何,总生存期(OS)结局都有利于帕博利珠单抗。 阿替利珠单抗T药在国内拿下晚期NSCLC一线治疗的适应症主要是基于全球多中心III期临床试验IMpower110的研究结果。与化疗相比,阿替利珠单抗组可以显著降低41%的死亡风险!无进展生存期得到显著延长[中位PFS分别为8.2 vs 5.0月,HR=0.59(95%CI:0.43,0.81),P=0.0010。在安全性方面,无论是严重不良事件(AEs)还是3-4级AEs发生率上,阿替利珠单抗都明显更低,3-4级免疫相关性肺炎2.4%;3-4级治疗相关不良反应仅14.3%,远低于化疗。 西米普利单抗 2021年2月22日,FDA批准PD-1抑制剂cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达≥50%、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。成为了继K药、T药后又一款即将获批单药用于PD-L1高表达人群的免疫药物。 此次获批使基于Ⅲ期EMPOWER-LUNG1研究(NCT033088540)。在ITT人群中,与化疗相比,西米普利单抗在OS方面有所改善,分别为22.1个月(95%CI,17.7,NE)和14.3个月(95%CI,11.7-19.2)(HR,0.68;95%CI,0.53-0.87; P = .0022)。Cemiplimab也比化疗改善了PFS,中位PFS分别为6.2个月(95%CI,4.5-8.3)和5.6个月(95%CI,4.5-6.1)(HR,0.59; 95%CI,0.49-0.72; P <.0001)。 免疫联合化疗 在无较好的靶药可用时,最新NCCN指南上推荐免疫联合化疗作为非小细胞肺癌(NSCLC)及小细胞肺癌(SCLC)一线的优选治疗方案。FDA也在短短近半年内,相继批准了免疫联合化疗的三项适应症: Keytruda+铂类+培美曲赛一线治疗晚期非鳞NSCLC;Keytruda+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC;阿特珠单抗(Tecentriq)+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞NSCLC。此外更有另外两项适应症已受理:Tecentriq+化疗一线治疗广泛期SCLC或晚期NSCLC。 免疫联合抗血管 免疫联合抗血管生成治疗已经通过III期IMpower150等RCT临床研究证明为一线治疗新选择。IMpower150主要入组未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者(EGFR/ALK阳性患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后)随机分为三组:A组(ACP),PD-L1单抗Atezolizumab+卡铂+紫杉醇治疗4或6个周期之后Atezolizumab维持治疗;B组(ABCP),ACP联合贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后Atezolizumab+贝伐珠单抗维持治疗;C组(BCP),卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后贝伐珠单抗维持治疗。 结果显示,在驱动基因阴性的患者中,ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月(HR=0.80),整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月(HR=0.80)。 免疫联合免疫 2020年5月15日,FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(Checkmate-227研究显示:双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月,HR=0.73,与单纯化疗相比,双免降低了全球患者27%的死亡风险)。 2020年5月26日,FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)(Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示:联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月,随访21个月依然未达到中位OS,但可以看到更为显著的获益趋势, HR 0.33,双免降低死亡风险67%。半年OS率100%,一年OS率93%,创晚期NSCLC一年生存率新高)。 靶向篇 目前针对EGFR、ALK、ROS1等基因靶点的靶向药物已在晚期NSCLC患者中证实了其卓越的疗效与安全性,显著延长了该突变晚期患者的生存时间。随着一代又一代靶向药的诞生,与肺癌共同生存超过5年的患者越来越多,如今肺癌变得已不再那么可怕。 EGFR: 一线全身治疗前发现EGFR19del 和L858R突变,首选方案:奥希替尼(1 类);其他方案:厄洛替尼(1 […]

玉米
肺癌、乳腺癌等5大癌种创新疗法临床结果公布

肺癌、乳腺癌等5大癌种创新疗法临床结果公布

11月5日下午,2022年“CSCO学术年会-创新药物临床研究数据专场”召开,与会专家针对肺癌、乳腺癌、卵巢癌等具有较大医疗需求缺口但缺乏创新治疗方案的肿瘤领域,带来多项优秀原创性临床研究。研究指出,多款新型靶向疗法在早期临床研究中初步疗效显著,且可显著延长患者的中位生存期。   肺癌中的“棘手亚型”,非小细胞肺癌多款创新疗法初步疗效显著   肺癌是全球第二高发肿瘤,主要包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两种亚型,其中NSCLC约占85%。国内多位专家牵头开展了新型靶向药物治疗NSCLC的临床研究,并在会上汇报了初步的疗效和安全性数据。   “中国NSCLC患者EGFR 20ins突变约占NSCLC的0.3-0.9%,国内尚无靶向药物获批,预后很差,临床存在未满足需求。”中国医学科学院肿瘤医院段建春教授在汇报中指出,YK-029A是一款口服不可逆第三代EGFR-TKI,基于1b期20ins初治队列数据结果已获NMPA突破性疗法认证。在早期研究初步分析中,YK-O29A片可以显著提高初治患者的客观缓解率(ORR为68.4%),大部分受试者在接受YK-029A片治疗后具有良好的获益,且不受是否存在脑转移、突变类型、突变插入位置的限制。   此外,北京协和医院王孟昭教授在会上公布“舒沃替尼(DZD9008)在携带EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者中的2期关键性研究初步结果”。他指出,舒沃替尼(DZD9008)是一种口服、高效、不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂,目前正在全球进行临床开发。研究结果显示,92%受试者给药后出现靶病灶体积显著缩小,舒沃替尼针对不同EGFR Exon20ins突变亚型均显示了显著的抗肿瘤活性,且起效时间快,多数受试者首次肿瘤评估即出现客观缓解。   北京协和医院王孟昭教授   HER2阳性乳腺癌脑转移比例高达50%,创新药物显示初步抗肿瘤活性   HER2阳性乳腺癌因其恶性度高、侵袭性强、预后较差,一直是乳腺癌治疗中的难点和重点。“且患者发生脑转移的比例高达50%,预后极差,而现有大部分化疗或大分子靶向药物不能有效通过血脑屏障。”   复旦大学附属肿瘤医院张剑教授在会上发布DZD1516用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的1期临床研究初步数据,数据显示,DZD1516是一种口服、高效、可逆的高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂,具备优异的血脑屏障穿透能力,并显示初步抗肿瘤活性。   延长患者中位生存期将近3倍,晚期卵巢癌一线维持治疗再迎新选择   卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位,但病死率居妇科恶性肿瘤之首。PRIME研究作为中国最大规模的晚期卵巢癌一线PARP抑制剂维持治疗的3期临床研究,其试验结果既填补了PARP抑制剂在中国卵巢癌一线维持治疗中循证医学证据的空白,同时也再次验证,无论生物标记物状态如何,尼拉帕利单药维持治疗都是一线含铂化疗后的优选治疗方案。   中国医学科学院肿瘤医院李宁教授在PRIME研究汇报中表示,尼拉帕利一线维持治疗可以显著延长ITT(意向治疗分析人群)的中位无进展生存期(PFS24.8个月vs 8.3个月)。与安慰剂相比,尼拉帕利个体化起始剂量作为新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗,具有统计学意义和临床意义的PFS获益。

玉米
贝伐珠单抗的10种适应症,用法用量,我们总结好了!推荐收藏

贝伐珠单抗的10种适应症,用法用量,我们总结好了!推荐收藏

一文总结~ 说起贝伐珠单抗相信很多临床医生并不陌生,在临床上它常与许多化疗药物一起应用,是多种抗癌药物的「黄金搭档」。目前,有许多癌症正受益于贝伐珠单抗的治疗,今天肿瘤君就来为大家介绍一下贝伐珠单抗的临床适应症及具体用法用量,一起来看看吧~ 一、国内医保适应证:转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 1、转移性结直肠癌(mCRC) 贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗; 用法用量:联合化疗方案时,5mg/kg体重,每两周给药一次(5 mg/kg/q2w)或7.5mg/kg体重,每3周给药一次(7.5mg/kg/q3w); 备注:持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 2、非小细胞肺癌(NSCLC) 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC的一线治疗; 用法用量:贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重,每3周给药一次(15 mg/kg/q3w); 备注:贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期,随后给予贝伐珠单抗单药治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 3、复发性胶质母细胞瘤(rGBM) 用法用量:贝伐珠单抗静脉输注推荐剂量为10mg/kg体重,每两周给药一次(10mg/kg/q2w); 备注:持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 4、肝细胞癌一线治疗 用法用量:与阿替利珠单抗联合使用1200mg后,静脉输注贝伐珠单抗15 mg/kg,q3w;使用信迪利单抗200mg后,静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg,q3w; 备注:持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 二、国内说明书适应证:包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌,难治性、复发性或转移性宫颈癌。 5、难治性、复发性或转移性宫颈癌 用法用量:与「紫杉醇+顺铂」或「紫杉醇+托泊替康」方案联用,推荐剂量为15 mg/kg,q3w; 备注:持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 6、复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌: 用法用量:初次手术切除后的III/IV期疾病:贝伐珠单抗推荐剂量为一次15 mg/kg,每3周1次(15mg/kg/q3w),与「紫杉醇+卡铂」化疗方案合用最多6周期,随后单独使用贝伐珠单抗15mg/kg/q3w; 本药的总用药时间最多22周期或持续用药直至疾病进展,以先发生者为准; 三、除上述说明书适应证外,贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 7.转移性肾癌 联合α-干扰素,或PD-1单抗用于转移性肾癌; 用法用量:治疗双周方案:10mg/kg;3周方案:7.5mg/kg。 8.晚期转移性乳腺癌 联合紫杉醇或者卡培他滨用于转移性乳腺癌治疗; 用法用量:双周方案:10mg/kg;3周方案:15mg/kg。 9.放射性脑损伤 用法用量:贝伐珠单抗推荐剂量为5mg/kg,每2周1次(5mg/kg/q2w),共4个疗程;或贝伐珠单抗7.5mg/kg静脉滴注1次,每3周1次,根据病情使用2~4个疗程。 不适用于存在出血、囊变的放射性脑损伤病灶,有动脉血栓栓塞史或高风险患者应慎用。 10.胸腔积液、腹腔积液 在全身系统化疗的基础上加用贝伐珠单抗胸腔/腹腔灌注,可显著提高控制率 用法用量:推荐剂量为300mg固定剂量,每2周1次。 四、特殊剂量说明 儿童与青少年:对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。但是有18岁以下人群使用本药出现除颌骨坏死以外其他部位骨坏死的报道,本药未批准用于18岁以下人群; 老年人:在老年(65岁及以上)人中应用时不需要进行剂量调整。 五、贝伐珠单抗的常见不良反应管理 (一)高血压 1.在用药前,监测基线血压。对于那些在治疗前就有高血压的患者,开始贝伐珠单抗治疗前,应将血压控制在150/100mmHg以下;而对于已有高血压并发症的患者(如脑血管意外、肾病等),可能需要更严格的控制血压水平。 2.用药期间,加强血压监测。对于那些在治疗期间发生高血压或原有高血压加剧的患者,在治疗停止后,仍然应该规律性的监测血压。 3.处理方式:如果出现了高血压,则根据不同情况采取常规降压药物处理;若患者发生中度以上的高血压(收缩压高于160mmHg,舒张压高于100mmHg),应暂停抗血管生成药物,并给予降压治疗,直到血压恢复到治疗前水平或者低于150/100mmHg时,方可恢复抗肿瘤血管生成药物;若患者的高血压经治疗1个月,仍然未控制好或者发生高血压危象,应永久停用抗肿瘤血管生成药物。 具体到降压药物的选择上,除了维拉帕米、地尔硫卓、CYP3A4抑制剂是禁忌外,其他药物都可以常规使用。 (二)尿蛋白 1.在开始贝伐珠单抗治疗之前,尿常规检测; 2.尿蛋白水平在≥2g/24h,推迟抗血管生成药物治疗,直至尿蛋白水平恢复到<2 g/24 […]

玉米
奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

  所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面,就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关,所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南所推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑,是一柄高悬头顶的危险利刃,不知何时会落下。如果一直不耐药,那疗效固然好,患者得到的缓解就可以长期地维持下去,甚至生活如常人;而一旦耐药,病灶就会再次开始迅速地生长,癌症卷土重来。目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,但是也难逃“耐药”的宿命。   六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光,但是目前为止,FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者,从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态,进行针对性的处理。 一、缓慢进展,       可以继续用奥希替尼,配合局部治疗 研究显示,奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展,这些患者继续服用奥希替尼,配合上局部治疗,还能获益。因此,对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者,可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼: ①无症状进展; ②有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等); ③有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。 二、基因检测,找出耐药突变,       针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后,机体出现快速进展的情况,请迅速进行基因检测,根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1. C797S单发突变, 使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼,耐药后一般不会出现T790M的突变,但会发现C797S的单发突变,因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的,也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感,临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变, 目前仍在研 T790M和C797S同时出现,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗,有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后,出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变, 1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现,位于相对面的染色体上,治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍:上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。 4. 继发MET扩增, EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼,MET扩增的比例大致相同,15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼,在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%,DCR(疾病控制率)为69%,中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。 此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增,奥希替尼耐药后出现其他旁路激活,可以用相应的联合治疗方案,有部分的文献报道,都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变: 可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外(解决方案以上提过),还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。 三、基因检测后,无可针对的耐药靶点出现,        可选用新联合方案或安罗替尼 1. 先转归化疗,灵活用药, 可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%,中位PFS有4.4个月。除了常规化疗,研究显示间插治疗及再挑战(TKI耐药后穿插了其他方案后进展,再次用回之前用过的TKI)靶药的方法也有一定的临床疗效。 2. 安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间(OS),9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS,5.37个月 vs […]

玉米
多种PD1/PDL1抢占NSCLC适应症 肺癌战场战火升级!

多种PD1/PDL1抢占NSCLC适应症 肺癌战场战火升级!

9月16日,君实生物特瑞普利单抗新适应症获国家药监局批准,联合标准一线化疗用于未经治疗、驱动基因(EGFR/ALK)阴性的晚期非小细胞肺癌。 在我国,肺癌发病率和死亡率均居首位,其中80%-85%的患者为非小细胞肺癌(NSCLC)。肺癌靶向治疗的出现让患者的生存时间得到大大延长,但亚洲病人中,仍然有40~50%非小细胞肺癌患者的驱动基因为阴性,这类患者不适合靶向治疗,而传统含铂双药化疗的有效率约20-30%,患者总生存期(OS)仅一年左右。免疫治疗作为新一代治疗手段,显著延长驱动基因阴性患者的生存期。 业内有“得肺癌者得天下”的说法,开拓肺癌适应症是各大免疫药物积极努力的方向,目前已有多款PD1/PDL1纷纷拿下肺癌适应症。其中,阿替利珠单抗联合化疗获批小细胞肺癌一线治疗;度伐利尤单抗获批用于同步放化疗后未进展的不可切除、III期非小细胞肺癌(NSCLC);纳武利尤单抗获批二线治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC。在晚期NSCLC一线治疗战火升级,一起来看一下吧~ 鳞状NSCLC一线 目前,针对鳞状NSCLC一线治疗,数据如下: 非鳞NSCLC一线 在受众更广的非鳞NSCLC上,目前有六款免疫药物拿下适应症。 不区分组织分型 PDL1阳性患者可用免疫单药 大量研究证实,对于PDL1高表达的患者,使用免疫单药无需联合化疗也可获得很好的疗效,目前,中国获批晚期NSCLC一线单药治疗的PD1/PDL1包括帕博利珠单抗和阿替利珠单抗两种,NCCN指南推荐的免疫单药还包括cemiplimab。 NSCLC二线治疗 III期NSCLC的巩固治疗 度伐利尤单抗(英飞凡,I药)早在2019年12月就被NMPA批准同步放化疗后未进展的不可切除、III期NSCLC的巩固治疗. 免疫治疗正式进军早期NSCLC 随着研究发现,免疫治疗不但已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗方案,而且在早期NSCLC患者的新辅助治疗与辅助治疗中也有了全面发展!早期的NSCLC患者可以通过手术治疗,但仍有部分患者在术后会复发转移,因此免疫治疗关口前移、应用于早期可手术患者成为了近年来的研究热点。 2021 年 10 月 16 日,FDA 批准了 atezolizumab (阿替利珠单抗,T药) 用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗以及由 Ventana Medical Systems, Inc. 开发的 VENTANA PD-L1 (SP263) 检测设备,用作辅助诊断设备用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗,用于 II 至 IIIA 期非小细胞肺癌患者。这是第一个也是唯一一个可用于 NSCLC 辅助治疗的癌症免疫疗药物,是肿瘤药物发展史的重要里程碑! 该申请批准是根据IMpower010(NCT02486718) Ⅲ 期试验数据, 根据在2021年ASCO年会上更新的最新数据显示,中位随访时间为32.2个月(范围,0.57-5),在PD-L1 TC≥1%的Ⅱ~ⅢA期患者中,虽然T药组尚未达到中位无病生存期(DFS),但是T药相比对照组有显示的DFS获益,对照组中位DFS为35.3个月(HR=0.66,95%CI: 0.50~0.88,P=0.004),36个月DFS率60.0% vs 48.2%。 而CheckMate-159研究已证实,纳武利尤单抗单药和在纳武利尤单抗基础上联合含铂化疗,用于早期患者新辅助治疗的疗效。2020年10月,III期临床研究CheckMate-816达到病理完全缓解(pCR)的主要研究终点,该研究结果于2021年4月在美国癌症研究协会 (AACR) 年会上公布,证实O药联合化疗作为新辅助治疗能够为非小细胞肺癌患者带来获益。该研究是首个也是目前唯一证实免疫检查点抑制剂联合化疗能够为非小细胞肺癌患者带来获益的III期临床研究。 CheckMate-816结果显示,意向治疗人群(ITT人群)中术前接受纳武利尤单抗和化疗组的pCR率分别是24% VS 2.2%(比值比 [OR] 13.94,99%置信区间[CI]:3.49-55.75; […]

半夏
肺癌丨帕博利珠单抗(K药)系列研究汇总

肺癌丨帕博利珠单抗(K药)系列研究汇总

帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体,可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用,解除PD-1通路介导的免疫应答抑制,恢复肿瘤特异性T细胞免疫。小编整理了帕博丽珠单抗在非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)中的系列研究,有助于我们更深入的认识PD-1抗体—帕博利珠单抗。 系列研究概要 非小细胞肺癌  拉开研究序幕 1. KEYNOTE-001:初步确立了K药的使用方法和剂量,奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值,同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。  单药探索 2. KEYNOTE-010:PD-L1≧1%,K药对比多西他赛,二线,生存获益。 3. KEYNOTE-024:PD-L1≧50%,K药对比化疗,一线,生存获益。 4. KEYNOTE-042:PD-L1≧1%,K药对比化疗,一线,生存获益。  联合化疗探索 5. KEYNOTE-021:I-II期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。 6. KEYNOTE-189(非鳞):III期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。 7. KEYNOTE-407(鳞):III期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。  联合免疫探索 8. KEYNOTE-598:K药+Y药 vs K药,一线,双免没有任何获益。  术后辅助治疗 9. PEARLS/KEYNOTE-091研究:III期,帕博利珠单抗 vs 安慰剂,DFS为53.6 vs 42.0 个月,PDL1高表达无统计差异  III期不可切除 10. KEYNOTE-799:K药+同步放化疗,ORR约70%。 小细胞肺癌(已退市)  一线 11. KEYNOTE-604:OS失利,错失一线 三线 12. KEYNOTE-158、KEYNOTE-028:小样本,证据有限 不限瘤种 13. 基于生物标记物(MSI-H/dMMR、TMB-H)的第一个“广谱抗癌药” 非小细胞肺癌 拉开序幕 KEYNOTE-001 KEYNOTE-001研究为多队列1期扩大临床研究[1-3],旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性,剂量包括2mg/kg、10mg/kg,多瘤种,各线,以及无生物标志物区分的全体人群。KEYNOTE-001为帕博利珠单抗研究奠定了基础,初步确立了帕博利珠单抗的使用方法和剂量,奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值,同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。 在首次报道时[3],共495例患者接受帕博利珠单抗治疗(剂量水平为2mg/kg或10mg/kg,q3w;或10mg/kg,q2w)。中位随访时间位10.9个月,115例(23.2%)患者仍在持续接受治疗。患者随机分为训练集(182例)和验证集(313例)。结果显示,在总体人群中,帕博利珠单抗的ORR为 19.4%;其中394例经治患者和101例初治患者的ORR分别为18.0%和24.8%。最佳疗效为SD的患者为21.8%。帕博利珠单抗的ORR与用药剂量、疗程和组织学分析无相关性。截至本次分析,总体人群的中位DOR为12.5个月;其中经治患者和初治患者分别为10.4个月和23.3个月。总体人群的中位PFS为3.7个月,其中经治患者和初治患者分别为3.0个月和6.0个月。总体人群的中位OS为12个月。其中经治患者和初治患者分别为9.3个月和16.2个月。 生物标志物分析中,将182例分配至训练集将用于确定PD-L1 的cut-off值;最终确立将PD-L1 TPS≥50%作为cut-off值。验证集中的313例患者,经治和初治患者分别为223例和90例。在TPS≥50%的患者,帕博利珠单抗的ORR为45.2%,其中经治患者和初治患者分别为43.9%和50.0%。长期疗效数据显示,TPS≥50%的患者,中位PFS为6.3个月;其中经治患者和初治患者分别为6.1和12.5个月;中位OS尚未达到。 […]

半夏
肺癌,靶向及免疫治疗药物汇总表(2022年8月)

肺癌,靶向及免疫治疗药物汇总表(2022年8月)

2021年底《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》公布,新版医保目录于2022年1月1日起在全国范围内启用。 时隔半年多,又有很多病友们等到了救命新药!小编整理了在肺癌靶向、免疫治疗领域,经FDA、NMPA获批及NCCN指南推荐的40余个药物(截止2022年8月16日),并附医保支付价格及医保适应症等相关信息。供大家参看! 非小细胞肺癌 小细胞肺癌

半夏
“尴尬”的局部晚期非小细胞肺癌,究竟怎么治?

“尴尬”的局部晚期非小细胞肺癌,究竟怎么治?

如果说早期肺癌患者追求的是治愈,晚期肺癌患者追求的是长生存,那么某种程度上来说,局部晚期肺癌的患者就是在“夹缝之中求生存”。因为这群患者,有人能手术,有人不能手术;若手术了,术后治疗方案的选择也较复杂,不早不晚的局部晚期肺癌,究竟怎么治? “局部晚期”是什么? 在确诊为非小细胞肺癌(NSCLC)时,有接近三分之一的患者是局部晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)。大多数患者确诊时已失去了的最佳手术治疗机会,经过同步放化疗后,大多数患者仍会复发,5年生存率仅为15%~25%[1]。 那么哪部分患者是LA-NSCLC?在医学专业上,根据肿瘤的大小位置(T),周围淋巴结的转移情况(N),和远处器官的转移情况(M),也就是TNM分期,LA-NSCLC可分为ⅢA、ⅢB及ⅢC期。根据是否可手术,LA-NSCLC可分为可切除和不可切除LA-NSCLC。目前,LA-NSCLC的治疗模式主要为同步放化疗,但随着免疫时代的到来,有研究发现LA-NSCLC同步放化疗后使用免疫巩固治疗能提高患者的生存率,这为LA-NSCLC治疗拓展了诸多思路。 可切除LA-NSCLC治疗现状: 各方案联合守护 LA-NSCLC的异质性强,自然会导致一个现实的问题——临床治疗方案不好决策。目前,对于术前确诊为ⅢA-N2 期可切除的LA-NSCLC一般采用联合治疗模式,包括新辅助化疗+手术、诱导放化疗+手术、诱导化疗+放疗等手段。 2022年《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌(NSCLC)诊疗指南》[2]推荐,针对临床IIIA和IIIB期NSCLC患者,可进行手术+辅助化疗或根治性放化疗,也可采取新辅助化疗±放疗+手术。 值得注意的是,就放疗而言,ⅢA-N2 期 NSCLC 患者即便接受术后辅助放疗,患者仍较易复发,针对此类患者,术后放疗与否,未有明确定论。目前认为术后放疗更适用于多处纵隔淋巴结转移及伴有其他预后不良因素者。 近几年,随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展,其在可切除LA-NSCLC中也有着良好的疗效。对于可手术的IIIA期或IIIB(T3N2M0)期NSCLC肺癌患者,分层为T3-4N1或T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔),可选择根治性手术后,阿替利珠单抗辅助治疗(限PD-L1 TC≥1%)。分层为临床N2,预期无法行根治性切除术的患者,可选择度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗[2]。术后病理检测为EGFR敏感突变型,建议使用辅助靶向治疗,目前奥希替尼和埃克替尼已经获得EGFR敏感突变NSCLC辅助靶向治疗适应症,能够帮助患者改善生存。而对于不可切除IIIA、IIIB、IIIC期的NSCLC患者,建议进行多学科讨论选择适合患者的治疗手段[2]。 不可切除的LA-NSCLC治疗 现状:免疫加持 不可切除的 LA-NSCLC 包括无法切除的ⅢAN2、ⅢB 和ⅢC 期,标准治疗模式为同步放化疗,但经过同步放化疗后,不可切除 LA-NSCLC 患者的局部复发率约为40%,远处转移会出现在近半数甚至更多的患者身上[1]。针对不可手术LA-NSCLC患者,如PS评分为0-1,2022年《CSCO NSCLC诊疗指南》推荐可以用根治性同步放化疗或序贯化疗+放疗。此外,基于PACIFIC研究,PS评分为0-1的人群,推荐PD-L1抑制剂度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗。对于序贯化放疗或同步放化疗未进展的患者,基于GEMSTONE-301研究,可选择舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗。 PACIFIC[3]研究纳入713例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者,经同步放化疗后,将未出现疾病进展的患者按2∶1随机分为两组,用度伐利尤单抗和安慰剂分别维持治疗12个月,该研究最初在2017年《新英格兰医学杂志》报道了无进展生存期(PFS)的数据,免疫治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为 16.8 个月和 5.6 个月,证实了度伐利尤单抗在不可切除LA-NSCLC 根治性放化疗后维持治疗的有效性。PACIFIC研究的成功为III期不可手术切除NSCLC患者带来全新的治疗模式,并且成功延长了生存,改变了临床诊疗实践。 PACIFIC研究5年长期随访数据[4]在2021美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上进行了公布。中位随访34.2个月,度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位总生存期(OS)分别是47.5个月 vs 29.1个月,度伐利尤单抗可以显著延长中位OS,度伐利尤单抗组和安慰剂组的5年OS率分别是42.9% vs 33.4%,提示40%以上的度伐利尤单抗治疗患者在5年时仍然长期存活。这种模式能够使这部分患者得到生存获益,获得治愈可能,成为今后值得更多探索的新方向。 GEMSTONE-301是一项多中心、随机、双盲的III期临床试验[5],旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、局部晚期/不可切除的III期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性。试验结果显示,舒格利单抗作为巩固治疗显著改善盲态独立中心审阅(BICR)评估的PFS,与安慰剂联合化疗相比,舒格利单抗联合化疗将疾病进展或死亡风险降低50%[mPFS: 7.82 vs 4.9 月, HR=0.50 (95% CI: 0.39,0.64),p<0.0001]。 免疫治疗在LA-NSCLC维持巩固的成功,比起传统的放化疗,显著改善Ⅲ期肺癌患者的预后,同时也打开了维持巩固治疗的先河。但每例患者都是单独的个体,不同的患者对生物制剂有不同的反应,临床中要结合患者实际情况进行方案的制定,帮助患者更多获益。   参考文献: [1].闫兰芳,武云,局部晚期非小细胞肺癌治疗现状及展望[J],癌症进展,2021年10月19 (19) [2].中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌(NSCLC)诊疗指南(2022) [3].Antonia SJ, Villegas A, Daniel […]

半夏
收藏!非小细胞肺癌免疫治疗适应症汇总

收藏!非小细胞肺癌免疫治疗适应症汇总

据国家癌症中心最新统计,肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,每年新发病例约82.8万,占新发癌症总数的24.6%,每年死亡病例约65.7万,占所有癌症死亡人数的29.71%[1]。其中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌患者的80%以上[2]。     免疫治疗在非小细胞肺癌中的治疗地位愈发重要。   截止2022年8月31日,共有8个PD-1/L1药物获NMPA/FDA批准用于非小细胞肺癌患者中。 注:NMPA:中国国家药品监督管理局;FDA:美国食品与药品管理局   1. 帕博利珠单抗(可瑞达) NMPA:联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗未携带EGFR和ALK基因突变的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。   NMPA:单药一线治疗肿瘤表达PD-L1(TPS≥1%)且未携带EGFR或ALK基因突变的NSCLC(包括III期不适合手术切除或放化疗或转移性患者)。   FDA:联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC。   FDA:单药治疗含铂化疗药物治疗进展或进展后且肿瘤表达PD-L1(TPS≥1%)的转移性NSCLC患者。对于存在EGFR或ALK突变的患者应在接受FDA批准的靶向药物进展后才可使用该药物。   2. 纳武利尤单抗(欧狄沃)   NMPA:用于治疗EGFR和ALK基因突变阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。   FDA:Opdivo 3mg/kg与Yervoy1mg/kg的组合疗法(O+Y组合),用于一线治疗无EGFR或ALK基因突变、肿瘤表达PD-L1(≥1%)的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)成人患者。   FDA:Opdivo 与Yervoy的组合疗法,联合含铂类双药化疗一线治疗无EGFR或ALK基因突变的复发性或mNSCLC成人患者。   FDA: Opdivo与含铂双药化疗联用,作为新辅助疗法,治疗可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者,不论患者PD-L1表达情况如何。 3. 阿替利珠单抗(泰圣奇)   NMPA:联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR和ALK基因阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。   FDA:用于一线治疗经FDA批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因变异的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 FDA:联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂一线治疗转移性且不携带EGFR或ALK突变的非鳞状NSCLC。 FDA:含铂化疗方案治疗进展或进展后转移性NSCLC。携带EGFR或ALK基因突变患者应在接受过FDA批准的靶向治疗进展后才可使用该药物。 4. Cemiplimab(Libtayo) FDA:用于单药一线治疗PD-L1表达>50%的晚期非小细胞肺癌患者。   5. 卡瑞利珠单抗(艾瑞卡) NMPA:联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌。   NMPA:联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 6. 信迪利单抗(达伯舒) NMPA:联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。   […]

半夏
重磅!「神仙抗癌药」获批:DS-8201续写传奇,连续斩获肺癌乳腺癌适应症,开启全新抗癌时代

重磅!「神仙抗癌药」获批:DS-8201续写传奇,连续斩获肺癌乳腺癌适应症,开启全新抗癌时代

最近,“神仙抗癌药”DS-8201再次刷屏,接连拿下两个新的重磅适应症:   8月5日,FDA批准DS-8201用于不可切除或转移性的HER2低表达乳腺癌,改写了乳腺癌的分类标准[1]。   8月11日,FDA又加速批准DS-8201用于HER2突变的非小细胞肺癌,成为首个用于肺癌的HER2靶向疗法[2]。 1 改写乳腺癌分类标准   HER2突变是乳腺癌中常见的一个基因突变,针对HER2也诞生了曲妥珠单抗等不少HER2靶向药。但这些靶向药都有一个缺点,只在HER2免疫组化评分为3+的高表达患者中有较好的疗效,但对评分为1+和2+的低表达患者疗效不佳。   实际上,在乳腺癌中,HER2高表达患者只占15%~20%,而其余以往被认为是HER2阴性的患者中,其实有63.2%都是HER2低表达。只是这些患者HER2表达较低,癌细胞可能对HER2信号也没那么依赖,无法从传统的HER2靶向治疗中获益。   DS-8201是一个抗体偶联药物,与传统HER2靶向药通过抑制HER2功能杀死癌细胞不同,它的杀伤作用主要依赖抗体上搭载的细胞毒性载荷,对癌细胞是否依赖HER2信号没那么敏感。   在今年ASCO上公布的DESTINY-Breast04试验中,DS-8201相比化疗,让HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月,中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月[4]。数据一经公布就在会场引起了经久不断的掌声。     此次获批正式让HER2低表达乳腺癌成为一个新的乳腺癌分类,也让更多的患者可以从HER2靶向治疗中获益,尤其是那些原本被认为是三阴乳腺癌的患者。   2 首个肺癌HER2靶向药物   HER2也是非小细胞肺癌中较为常见的一个突变,发生率在2%~4%左右[5,6]。与乳腺癌中不同,肺癌的HER2突变以20外显子的插入突变HER2YVMA为主,这也使得现有的HER2靶向疗法在肺癌中疗效不佳,无一获批[7]。   而DS-8201改变了这一切。在DESTINY-Lung01研究中,接受DS-8201治疗的91位HER2阳性非小细胞肺癌患者,1人完全缓解,49人部分缓解,共有84人的肿瘤缩小,客观缓解率和疾病控制率分别达到了55%和92%[8]。     随后的DESTINY-Lung02研究中,DS-8201又在目前的52名HER2阳性肺癌患者中,取得了58%的客观缓解率和8.7个月的中位疗效持续时间。   FDA也因此加速批准了DS-8201用于接受过全身治疗的HER2阳性不可切除或转移性非小细胞肺癌,让它成为了首个用于肺癌的HER2靶向疗法。   目前,相关的III期临床研究正在进行之中,期待“神仙抗癌药”能再次给我们惊喜。 参考文献: [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer [2]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung?utm_medium=email&utm_source=govdelivery [3]. Waks A G, Winer E P. Breast cancer treatment: a review[J]. Jama, 2019, 321(3): 288-300. [4]. Modi […]

小D
ADC药物爆发,半年营收翻倍

ADC药物爆发,半年营收翻倍

继FDA提前4个月加速批准DS-8201用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者,这款明星药物近日又再获治疗HER2突变NSCLC新适应症,DS-8201在2022年H1的销售额突飞猛进,预计下半年又将借助新适应症实现大幅增长。 目前全球已有14款ADC获得批准,100多款产品处于临床阶段。ADC药物已是创新药领域的热门赛道,也被业界称之为有望成为下一个“PD-1”。而国内第一梯队成形,争相出海,竞争愈演愈烈…… DS-8201再获重磅肺癌适应症 上半年营收翻倍 近日,美国FDA宣布,加速批准阿斯利康和第一三共联合开发的抗体偶联药物(ADC)Enhertu(DS-8201)扩展适应症,用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这也是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。 据了解,此次加速批准是基于多中心、随机、双盲、剂量优化DESTINY-Lung02研究的积极结果。在包含52名患者的主要疗效分析队列中,Enhertu达到58%的确认客观缓解率(ORR,95%CI:43,71),中位缓解持续时间为8.7个月(DOR,95%CI:7.1,不可评估)。 而就在几天前(8月5日),FDA提前4个月加速批准DS-8201用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者,成为该类适应症的首款HER2靶向疗法。 DS-8201是由第一三共研发的HER2 ADC药物。资料显示,T-DXd(DS-8201)是新一代靶向HER2的抗体偶联药物,由人源化抗HER2抗体trastuzumab通过一种四肽(GGFG)linker偶联拓扑异构酶-I抑制剂喜树碱衍生物(DXd)构成。T-DXd在乳腺癌、肺癌、胃癌等多种实体瘤的临床研究中疗效卓越,有望颠覆HER2阳性实体瘤诊疗指南。 2019年3月,阿斯利康与第一三共签订全球合作开发和商业化协议,以首付款13.5亿美元+潜在里程碑55.5亿美元的金额大手笔获得Enhertu,交易总额高达69亿美元。 DS-8201此前已获批用于三线治疗HER2阳性乳腺癌,2019年12月,FDA批准了DS-8201上市,商品名为Enhertu,用于治疗接受过2种或以上抗HER2疗法的治疗的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者;2022年5月5日,FDA批准Enhertu扩展适应症,用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者,这些患者曾经接受过一种抗HER2靶向疗法的治疗;7月,欧盟也批准了enhertu用于Her2阳性乳腺癌二线治疗…… 而且,DS-8201二线治疗HER2阳性乳腺癌显著优于T-DM1。对比HER2抑制剂乳腺癌疗效,DS-8201也碾压其他疗法。DS-8201一直备受业界关注,在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,该药更是凭借在针对“HER2低表达”乳腺癌的3期临床研究的结果惊艳四座。 阿斯利康最新财报显示,2022年上半年DS-8201销售额达到2.05亿美元,相较于2021年同期增长了超过2倍,仍处于高速增长阶段。毫无疑问,随着治疗HER2低表达乳腺癌、HER2突变NSCLC等新适应症的获批,DS-8201将进一步拓宽其应用范围,扩大市场规模。 据统计,Enhertu在日本以外的全球区域2022H1销售额达到3.97亿美元。2021年,Enhertu全年销售额为4.26亿美元,同比增长123%,是目前销量第三的ADC药物。前两名是罗氏的Kadcyla(恩美曲妥珠单抗)、Seagen的Adcetris(维布妥昔单抗),销售额分别为21.78亿美元、13.06亿美元。 此外,目前Enhertu已经在中国申报上市,预计有望在年末至明年初获得批准,可能会同时获批HER2阳性和HER2低表达两个适应证。 HER2靶点最热 ADC药物迎来爆发期 ADC药物是创新药领域的热门赛道,目前在全球和中国都有大量ADC药物在研。 据国金证券统计,从全球来看,已有14款ADC药物获批上市,II期至Ⅲ期产品梯队分布,还有大量处于I期阶段的ADC候选药物;从国内的研发进展来看,已有5款ADC药物获批上市,处于Ⅲ期阶段的ADC候选药物多大13种,预计国内在2-3年内即将迎来ADC药物的爆发期。 图片来源:国金证券研究所研究报告 从靶点来看,HER2是最为热门的靶点,目前在全球和中国都有大量的HER2 ADC候选药物处于临床研发中。 在国内,荣昌生物自主研发的HER2 ADC维迪西妥单抗是首个获批上市的国产ADC药物,在适应症上采用了差异化策略,目前已有胃癌、胃食管交界处癌、尿路上皮癌三项适应症获批上市,HER2阳性乳腺癌目前处于II/Ⅲ期临床中;恒瑞医药目前进展最快的候选药物HER2 ADC 产品SHR-A1811已经进入Ⅲ期临床;科伦药业的HER2 ADC A166也处于关键临床阶段…… 此外,EGFR、TROP2、CLDN18.2、c-Met也是国内外研发项目较多的靶点。 从研发进展来看,从2020年1月批准第一款ADC产品恩美曲妥珠单抗以来,中国在两年多的时间内已经批准了5款ADC产品的11项适应症,还有2款ADC处于NDA阶段。目前处于Ⅲ期阶段的还有13个的ADC候选药物,整体管线丰富。 图片来源:国金证券研究所研究报告 从重点关注企业来看,荣昌生物、云顶新耀已有ADC产品获批上市;恒瑞医药、东耀药业、科伦药业、信达生物、华东医药的ADC产品的多项适应症已经处于临床Ⅲ期阶段。 值得关注的是,当前多款国产ADC药物已实现“出海”,包含有荣昌生物的维迪西妥单抗、石药巨石生物的抗Claudin18.2抗体药物偶联物SYSA180、科伦药业的两款ADC药物、礼新医药的ADC药物LM-302等。另一边,华东医药近期透露,计划在三年内立项开发不少于10款ADC创新产品并积极推动临床注册研究。 数据显示,全球ADC药物的整体市场规模在2021年超过50亿美元,虽然目前还不如一个超级重磅炸弹产品的年销售额,但随着越来越多的创新性ADC药物获批,该市场潜力无限。 ADC药物也被业界称为将是下一个“PD-1”,不少药企入局其中,相关交易也如火如荼。据启德医药统计,2017年到2021年4年里,ADC药物交易首付款翻了2.5倍,交易总金额更是翻了3.84倍。 全球已有14款ADC获得批准,100多款产品处于临床阶段。据预测,ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元,尽管ADC药物市场潜力巨大,但同时赛道竞争也相当激烈。

半夏
2022 WCLC 热点——局部晚期NSCLC相关研究进展

2022 WCLC 热点——局部晚期NSCLC相关研究进展

约1/3的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在初次诊断时已是III期,然而尽管积极地采用了标准治疗,但局部晚期NSCLC患者的临床结局仍然不佳,III期 NSCLC 的5年总生存(OS)率约为20%[1]。大多数患者在根治性治疗后最终复发,超过60%的复发表现为出现远处转移。因此,肿瘤治疗预后的生物标志物等相关指标探索成为临床研究热点。 2022年世界肺癌大会(WCLC)于2022年8月6-9日在奥地利维也纳举行。本文整理编辑了关于局部晚期NSCLC疾病风险预测和治疗相关的三项研究[2-4],现分享给各位读者。 NADIM II研究:治疗前ctDNA水平可显著预测OS和PFS[2] (摘要号:MA06.03) 根据2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)报道的NADIM II试验发现,与单独化疗相比,新辅助纳武利尤单抗(NIVO)加卡铂化疗改善了可切除IIIA期NSCLC患者的病理完全缓解(pCR)率,没有增加高级别不良事件的发生率,并提高了手术率。美国食品药品监督管理局(FDA)最近批准了新辅助NIVO联合化疗用于可切除NSCLC(IB期肿瘤≥4cm或淋巴结阳性IIIA期)患者。但是在临床上,目前缺乏能够预测疾病进展和死亡风险的指标。 NADIM II研究纳入可切除的临床IIIA期(根据AJCC第7版)NSCLC,ECOG PS 0-1,且无已知EGFR/ALK突变的患者。在治疗前,所有患者采集血浆样本中的循环肿瘤DNA(ctDNA),并进行二代测序(NGS)分析。之后,这些患者随机接受NIVO 360mg+紫杉醇200mg/m2+卡铂(AUC=5)的新辅助治疗,每21天(+/-3天)为一个周期,治疗3周期,随后进行手术;或接受紫杉醇200mg/m2+卡铂(AUC=5)治疗,每21天(+/-3天)为一个周期,共3个周期,然后进行手术。手术后,经病理评估证实为R0切除的患者在术后第3-8周(+7天)开始辅助给药NIVO(480mg Q4W),持续6个月。 在从54例患者得到的治疗前血浆样本中,有52例(91.4%)检测到基线ctDNA,并发现肿瘤大小与之显著相关(P=0.006)。并且,治疗前ctDNA水平与无进展生存期(PFS)和OS显著相关(表1)。与高ctDNA水平的患者相比,基线时低ctDNA水平的患者PFS(HR=0.19,95%CI:0.07-0.52,P=0.013)和OS(HR=0.13,95%CI:0.04-0.45,P = 0.001)改善显著。 该研究结果显示,基线 ctDNA 水平可有效预测疾病进展和死亡风险高的患者,并可协助制定相应的后续治疗。 表1.不同基线ctDNA水平患者的PFS和OS的风险比(HR) ESPATUE研究长期随访数据更新[3] (摘要号:MA06.08) 2015年,ESPATUE 试验结果显示,对于可手术切除的III期NSCLC,经放化疗治疗和手术切除治疗的患者5年OS和PFS相似,且治疗效果均良好(Eberhardt et al, J Clin Oncol 2015)。而随着肺癌领域的快速发展,越来越多的III期NSCLC患者经历了长期生存(LTS)。免疫检查点抑制剂(CPI)的新治疗原则对不同肺癌分期患者的LTS均显示出一定的影响,因此,需要重新评估ESPATUE试验的数据集,以寻找最佳的局部治疗方法。现研究人员随访了该试验中直至2022年1月所有仍存活的患者,根据随访结果更新了LTS数据,并报告了不同的治疗策略和竞争死亡风险。 ESPATUE研究从2004年1月到2013年1月共入选246例患者,这些患者接受3个疗程顺铂+紫杉醇诱导化疗治疗和45Gy放疗+顺铂+长春瑞滨同步放化疗治疗,治疗结束后共有161例患者(65%)经多学科讨论评估可行手术切除,这些可手术切除的患者被随机分到继续接受65-71Gy的放化疗组(A组,n=80)或手术组(B组,n=81)。 在末次随访(2022年1月)时,246例患者中有37例仍然存活,仍存活患者的中位随访时间为129个月,A组存活患者为15例,B组存活患者为16例。随机分组后的5年OS率为A组[43.8(32.7-54.2)],B组[43.2(32.3-53.6)];10年OS率为A组[28.3(18.8-38.5)],B组[29.9(20.2-40.3)];p=0.70。随机分组后的5年PFS率为A组[30.0(20.4-40.2)],B组[29.2(19.7-39.4)];10年PFS率为A组[23.3(14.6-33.1)],B组[19.8(11.8-29.4)];p=0.94。 表2总结了两组的竞争死亡风险:首次肺癌死亡(DfFLC)、治疗相关死亡(TRD)、共病死亡(DfCMB)、非肺癌继发性癌症死亡(DfSCwLC)、继发性肺癌死亡(DfSLC)。 表2.竞争死亡风险 III期NSCLC患者的LTS率显示出令人鼓舞的5年OS、PFS率和10年OS、PFS率,而且在以手术或放化疗作为根治性局部治疗时,两者之间是没有显著差异的,两种治疗都是非常好的治疗方法,均可作为预后良好的治疗策略。同时,竞争性死亡风险分析显示,在DfFLC、TRD、DfCMB、DfSCwLC和DfSLC中,两组之间没有相关差异的明确信号。DfCMB和DfSLC被证明是局部晚期NSCLC患者的主要长期风险指标。这些重要的III期数据可以作为基线信息,与包括CPI免疫治疗在内的未来可行的治疗方案进行对比。 一种深度学习模型可有效预测NSCLC新辅助免疫治疗中的MPR[4] (摘要号:MA06.09) 在NSCLC患者中,有相当大比例的患者不能通过新辅助免疫治疗实现主要病理缓解(MPR)。一项多中心队列研究利用CT图像构建并验证一种深度学习模型,来预测接受新辅助免疫治疗的NSCLC患者的MPR。 该研究纳入2019年1月至2021年12月在同济大学附属上海市肺科医院、中国科学院大学宁波华美医院、南昌大学第一附属医院和浙江大学医学院附属邵逸夫医院接受NSCLC新辅助免疫治疗后接受根治性手术的患者,共274例,回顾性收集了新辅助治疗给药前2周内的基线特征和胸部CT图像。其中,上海市肺科医院的患者按7:3的比例被分为训练队列(142例)和内部验证队列(61例),其他中心的所有患者均被分到外部验证队列(71例)。 研究结果显示,超过半数的患者(54.0%,n=148)被评估为MPR。在内部验证队列和外部验证队列中,深度学习模型区分MPR的曲线下面积(AUC)分别为0.73(95%CI:0.58-0.86)和0.72(95%CI:0.58-0.85)。将临床特征整合到深度学习模型中后,组合模型在内部验证队列(AUC:0.77,95%CI:0.64-0.89)和外部验证队列(AUC:0.75,95%CI:0.62-0.87)中取得了令人满意的性能。 表3.所有入组患者的临床病理学特征 图.深度学习模型和组合模型的AUC 该研究首次探讨了深度学习对NSCLC新辅助免疫治疗疗效的预测价值,所提出的深度学习模型可以有效地预测接受新辅助免疫治疗的NSCLC患者的MPR。   参考文献: [1]Sonam Puri,  Andreas Saltos,  Bradford Perez, et al. […]

半夏
FDA正式批准卡马替尼上市 多款新药铸剑MET新武器!

FDA正式批准卡马替尼上市 多款新药铸剑MET新武器!

近日,卡马替尼(Tabrecta)已获得 FDA 的常规批准,用于治疗经 FDA 批准用于 MET 外显子 14 跳跃的突变的成年转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。该决定是基于 2022 年 5 月的2 期 GEOMETRY mono-1 试验 (NCT02414139) 的初步结果:初治人群中使用卡马替尼 ORR 为 67.9%(95% CI,47.6%-84.1%),DCR 为 78.3% (95% CI, 66.7%-87.3%);在接受过治疗的患者中,ORR 为 40.6%(95% CI,28.9%-53.1%),DCR 为 96.4%(95% CI,81.7%-99.9%)。 小靶点大潜力——MET   METex14是一种能够独立致癌的驱动基因,如下图所示,在NSCLC中,其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后,位列第四,发生率为3%-4%,与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%;而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤,占NSCLC的0.1%~0.5%。 四大靶向药物铸剑MET靶点新武器! 当前MET抑制剂主要分成四种,Ia型小分子抑制剂(克唑替尼),Ib型小分子抑制剂(卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼),还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等;II型小分子抑制剂(卡博替尼、Merestinib和Glesatinib)以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等,如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab(JNJ-372)等,目前正在全球开展临床试验。 01 克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变,心有余力不足! 克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC,但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物(Ia型)。NCCN指南指出,克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验,共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者,接受克唑替尼治疗的整体ORR为32%,CR为5%,PR为27%;中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示,初治患者(n = 24)的ORR为25%,经治患者(n = 41)的ORR为37%。最常见的与治疗相关不良反应(≥20%)为水肿,视力障碍,恶心,腹泻,呕吐,疲劳和便秘。 此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验,治疗MET 14外显子跳跃突变,但整体疗效都不是很理想,ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关,它是ATP竞争性多靶点的TKI(type Ia),其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域,但选择性较低,可能存在一些脱靶效应导致的不良反应,且疗效有待进一步提高。 02 卡马替尼:首个获批用于治疗METex14的靶向药物 […]

半夏
ASCO指南新增肺癌治疗推荐!驱动基因阴性IV期又添选择

ASCO指南新增肺癌治疗推荐!驱动基因阴性IV期又添选择

随着肺癌诊疗步入靶向时代,在非小细胞肺癌(NSCLC)疾病进程中发挥关键作用的多个基因已有靶向药物可用,对于表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)等驱动基因阳性的晚期NSCLC患者,多数靶向药物治疗均能有效延长患者的生存期(OS),并改善患者生活质量,但靶向药物无法惠及驱动基因阴性的患者[1]。 过去几十年,驱动基因阴性的晚期NSCLC患者只能采用传统的放化疗进行治疗。近年来,随着免疫药物的应用,越来越多的PD-L1表达的这部分患者从免疫治疗中获益,这也使这部分患者的治疗手段逐渐多样化。针对驱动基因阴性的晚期NSCLC患者,目前是根据病人的PD-L1的表达,来进行免疫单药或者免疫联合治疗的选择。 近日,美国临床肿瘤学会(ASCO)更新了关于IV期NSCLC系统治疗的临床实践指南,本次更新主要指向的临床问题为驱动基因阴性的IV期NSCLC患者的一、二、三线疗法的有效性,其中尤为强调针对不同PD-L1表达情况的鳞癌(SCC)患者或非SCC患者的一线疗法[2]。 图1 指南发表截图 肺鳞癌、肺腺癌,PD-L1表达水平不同,一线疗法方案不同! 1 PD-L1高表达的非SCC患者 ▌ 更新要点: 新增推荐1.5、1.6 对于PD-L1高表达(TPS≥50%)、PS 0-1的非SCC患者,临床医生可提供单药阿替利珠单抗、西米普利单抗的治疗(推荐强度:高)。 新增推荐1.7 对于PD-L1高表达(TPS≥50%)、PS 0-1的非SCC患者,临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗,或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗(推荐强度:低)。 删除原先的推荐1.5 不再推荐其他检查点抑制剂的单用及联合化疗的应用。 ▌ 相关研究: IMpower110试验中,相较于化疗组,PDL1高表达的患者接受阿替利珠单抗治疗后OS显著延长(20.2个月vs13.1个月)[3]。 EMPOWER-Lung 1Ⅲ期试验中,比较了PD-L1 TPS≥50%、有吸烟史且驱动基因阴性的晚期NSCLC患者使用西米普利单抗与化疗的疗效。该研究最新数据显示,接受西米普利单抗治疗的患者有明显的OS和PFS优势[4]。 2 PD-L1低表达或阴性的非SCC患者 ▌ 更新要点: 新增推荐2.7 对于PD-L1低表达(TPS 1%-49%)或阴性(TPS 0%)、PS 0-1的非SCC患者,临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗,或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗(推荐强度:低)。 ▌ 相关研究: 基于CheckMate 227和CheckMate 9LA试验的结果,相比单纯化疗,纳武利尤单抗+伊匹木单抗(17.2个月vs12.2个月)和纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗(16.8个月vs9.8个月)均可明显延长PD-L1表达阴性患者的OS[5,6]。 CheckMate 9LA试验中,纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗方案可用于PD-L1低表达患者,但该方案三种药物的组合复杂、风险高、疗效不确定,因此推荐强度为低。 3 PD-L1高表达的SCC患者 ▌ 更新要点: 新增推荐3.3、3.4 对于PD-L1高表达(TPS≥50%)、PS 0-1的SCC患者,临床医生可提供单药阿替利珠单抗、西米普利单抗的治疗(推荐强度:高)。 新增推荐3.5 对于PD-L1高表达(TPS≥50%)、PS 0-1的SCC患者,临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗,或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗(推荐强度:低)。 删除原先的推荐3.3 不再推荐其他检查点抑制剂的单用及联合化疗的应用。 4 PD-L1低表达或阴性的SCC患者 ▌ 更新要点: 新增推荐4.5 对于PD-L1低表达(TPS 1%-49%)或阴性(TPS 0%)、PS 0-1的SCC患者,临床医生可提供单用纳武利尤单抗和伊匹木单抗,或纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合2个周期的含铂化疗(推荐强度:低)。 […]

半夏
非小细胞肺癌 vs. 小细胞肺癌,临床表现和诊断有何不同?

非小细胞肺癌 vs. 小细胞肺癌,临床表现和诊断有何不同?

肺癌是全球癌症死亡的首要原因,约占所有癌症死亡人数的18.4%。 从病理和治疗角度,肺癌大致可以分为 非小细胞肺癌(NSCLC)和 小细胞肺癌(SCLC)两大类,其中非小细胞肺癌约占80%-85%,其余为小细胞肺癌。 今天,我们就借由一组图,看看非小细胞肺癌&小细胞肺癌有哪些区别?

半夏
肺癌EGFR突变靶向用药(值得收藏)

肺癌EGFR突变靶向用药(值得收藏)

有人说,“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。 EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右,而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变,相比泰国、越南等国家,我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。 我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是:女性,中年,无吸烟史,非小细胞腺癌。 肺癌EGFR突变的靶向药物主要的EGFR-TKIs,不同的EGFR突变对应有不同的药物。 根据FDA、NMPA批准和《CSCO指南:非小细胞肺癌(2022)》、《NCCN 临床实践指南:非小细胞肺癌(2022.V3)》指南推荐整理出非小细胞肺癌的EGFR靶向用药表,如下: 表中的EGFR-TKIs可以根据药物特性分为一代、二代、三代。 一代EGFR-TKIs药物特点:药物与靶点的结合并不牢固,是可逆的,药物存在脱靶情况,药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。 二代EGFR-TKIs药物特点:是不可逆的,可以与靶点永久结合。对于某些靶点,二代TKI比一代更有效,如 G719X,L861Q 和 S768I;另外二代比一代的作用靶点更为广泛,不仅可以抑制 HER1(EGFR),还可以抑制 HER2。二代的药物有阿法替尼、达克替尼。 三代EGFR-TKIs药物除了与常见的敏感靶点及罕见靶点以外,还作用于特定的耐药基因突变。使用一、二代 EGFR-TKI 一段时间后,往往会发生获得性耐药,其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变,而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效。目前已经获批的三代EGFR-TKI药物有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。 四代EGFR-TKIs药物,EGFR 基因上出现 C797S&T790M 顺式突变,可导致奥希替尼耐药。目前四代 TKI 如 EAI045、TQB3804 正在临床试验中,初步结果显示有一定疗效。 靶向药耐药后如何治疗? 第一代EGFR抑制剂耐药处理: EGFR 20外显子T790M突变:使用三代TKI,AZD9291(奥西替尼);MET扩增:联合克唑替尼治疗。 第三代EGFR抑制剂耐药处理: 1) 基因检测后,当C797S突变是反式突变的话,可以9291联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变,预后较差,进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗, 2) MET扩增,可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。 3)基因检测HER2突变,可以选择阿法替尼。HER2扩增,可以使用TDM1或拉帕替尼。 4)当检测出PI3CA突变,可以使用9291联合mTOR抑制剂,如依维莫司等。 5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时,可以选择9291联合依托泊苷。

半夏
贝伐珠单抗的4大常见不良反应,如何处理?附:贝伐珠单抗注射液说明书

贝伐珠单抗的4大常见不良反应,如何处理?附:贝伐珠单抗注射液说明书

相信大家对于抗血管生成药物——贝伐珠单抗都不陌生,其广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗,如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等,并已纳入这些恶性肿瘤诊疗指南的全球推荐标准方案。   然而,尽管这款抗肿瘤血管生成药物已经成为医生治疗肿瘤的一个强有力的重要武器,它的不良反应仍然不容小觑!究竟有哪些不良反应?临床医生应当如何处理呢? 一、高血压 贝伐珠单抗的副作用大多与其作用机制相关,一般而言,这些副作用都是可耐受的,其中最常见的就是高血压。   要知道,肿瘤的生长、扩散与转移都依赖着新生血管的生成,因此抑制肿瘤新生血管的生成能起到抑制癌细胞增殖的效果,贝伐珠单抗就是以此机制来发挥其药效的,但当贝伐珠单抗抑制血管内皮生长因子VEGF的活性时,还会使血管收缩,从而导致血压升高。 但值得庆幸的是,贝伐珠单抗引起的高血压是可控可治疗的。临床研究表明,85% 的高血压能得到了缓解,而在出现高血压后,89% 的患者仍能持续贝伐单抗的治疗,只有 4% 的患者需停药。 处理原则: 在用药前,监测基线血压。如有高血压病史,或患者血压值较基线明显升高,则推荐开始使用降压药,目标血压为140 mmHg/90mmHg(1mmHg=0.133 kPa),针对高危患者,则需控制血压为130mmHg/80mmHg。 用药期间,加强血压监测。降压药物可选择:血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB)、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂。 若患者发生中度以上的高血压(血压高于160 mmHg/100 mmHg),且降压药暂不能控制,则应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗,直至血压恢复至可控状态,如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病,则需停用贝伐珠单抗。 二、出血 出血也是贝伐珠单抗治疗期间发生率较高的一个副作用,在贝伐单抗的相关实验中,发生≥3级咯血的发生率为1.0%~4.4%。 由于肿瘤血管排列紊乱,在使用贝伐珠单抗后周围的肿瘤组织也易出现结构异常,从而导致血管结构失去支撑,因此会有出血现象的发生。临床中可观察到的常见出血事件有皮肤黏膜出血、鼻出血、消化道出血、肺出血及脑出血等。 ‍ 处理原则: 用药前筛查出血高风险人群: 伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC; 长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者; 原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者; 既往具有动脉硬化症病史的患者; 具有消化性溃疡的患者等; 近期瘤块中有出血征象的患者,使用抗血管生成药物时应持谨慎态度; 3个月内发生过肺出血、咯血(>3ml的鲜红血液)的患者禁用。 用药过程中:①发生1级出血事件,不需调整抗血管生成药物剂量,如少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理,也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等;②发生2级出血事件,需暂停治疗并积极止血后可以考虑继续使用抗血管药物;③发生≥3级出血事件,应该永久停用。 三、蛋白尿 除了高血压之外,蛋白尿也是一种与贝伐珠单抗作用机制相关的副作用。贝伐珠单抗是通过抑制肿瘤血管的新生和再生来起到抗癌效果的,当它在抑制VEGF活性时,会破坏肾小球滤过屏障,引发蛋白尿。 按严重程度来分,蛋白尿可划分为4个等级,从1到4级依次为临床无症状、一过性、微量蛋白尿和肾病综合征,其中临床无症状的患者较为多见,而肾病综合征较为罕见。   但实际上,仅3%出现蛋白尿的患者需永久停用贝伐珠单抗,因此出现蛋白尿的现象也是可控的。在IV期临床试验SAiL研究中,79%的蛋白尿事件能得到解决或改善,其中93%的患者仍可以继续贝伐珠单抗的治疗。 处理原则: 用药前应进行尿蛋白的检测 24 小时尿蛋白定量:尿蛋白水平在 ≥2g/24h,推迟抗血管生成药物治疗,直至尿蛋白水平恢复到<2g/24h。 用药过程中出现蛋白尿后,根据尿蛋白的情况调整药物的使用:尿蛋白 1+~3+ 或 24 […]

半夏
全球首个PD-1抑制剂头对头研究结果公布:信迪利单抗奏响国产免疫药物肺癌一线治疗“最强音”

全球首个PD-1抑制剂头对头研究结果公布:信迪利单抗奏响国产免疫药物肺癌一线治疗“最强音”

CTONG1901[1]研究,全球首次前瞻性头对头对比两个PD-1抑制剂(信迪利单抗VS帕博利珠单抗)之间的疗效及安全性,奏响国产免疫药物用于肺癌一线治疗的“最强音”! PD-1/PD-L1抑制剂单药/联合化疗的治疗方案,目前已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的标准选择。多个我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂,它们在临床实践中的表现,已经不逊色于国外进口药物。但截至目前,尚未有临床研究采用“头对头”前瞻性设计,直接对比不同免疫治疗药物在肺癌中的疗效,国产PD-1/PD-L1抑制剂与同类进口药物,疗效方面,究竟谁能够更胜一筹呢? 在刚刚落幕的2022 ASCO年会上,由广东省人民医院吴一龙教授团队主导的CTONG1901研究(摘要号:Abstract #9032),首次直接对比了中国原研PD-1抑制剂信迪利单抗与国外研发的PD-1抑制剂帕博利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。     优秀疗效带来信心,CTONG1901研究为中国原研免疫治疗药物“提气” CTONG1901研究是一项开放标签、随机、II期临床研究,由吴一龙教授带领的中国胸部肿瘤协作组(CTONG)发起。该研究头对头对比了信迪利单抗与帕博利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。马智勇教授指出,“此前很少会进行两个PD-1抑制剂直接对比的研究,PD-1抑制剂大多是和单纯化疗进行对比。” 在研究设计上以PD-L1表达水平作为分组因素,共将患者分为4组。其中PD-L1 TPS≥50%的患者,随机接受信迪利单抗(A组)或帕博利珠单抗(B组)单药治疗;而PD-L1 TPS<50%的患者随机接受信迪利单抗+化疗(C组)或帕博利珠单抗+化疗(D组)联合治疗。研究主要终点是ORR(RECIST 1.1)。   图1.CTONG1901研究整体设计 汇总单药治疗与联合治疗疗效,信迪利单抗组ORR达51.6%(16/31),帕博利珠单抗组30.3%(10/33)。作为一项入组样本量较小的II期研究,CTONG1901研究尚不能得出两种PD-1抑制剂孰优孰劣的结论,但马智勇教授表示,“可以肯定的是,信迪利单抗无论是单药还是联合化疗,疗效与帕博利珠单抗都没有差异,而且这是国内乃至国际上,首个直接对比两种PD-1抑制剂一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的临床研究。我想当初发起这项研究,说明我国临床研究者和制药企业,对自主研发的免疫治疗药物充满信心,研究结果也证实它们的疗效完全可以比肩国外进口药物。”   图2.各组患者的缓解率及疾病控制率情况 马智勇教授认为,CTONG1901研究的成功,不仅进一步验证了信迪利单抗的国际品质和在晚期肺癌一线治疗中的地位,提升了临床工作者对其疗效和安全性的信心。从更高的层面来看,还将为我国自主创新药物进一步进军国际市场带来信心。 立足中国患者人群,信迪利单抗具备明确治疗优势 信迪利单抗在我国获批肺癌治疗的适应证,是基于其ORIENT系列研究,目前已有一线治疗的ORIENT-11/12研究[2-3],以及ORIENT-31[4](EGFR-TKI耐药患者)等多项大型III期临床研究取得成功。ORIENT系列研究纳入的是中国患者,对我国临床实践用药有更好的指导价值。 在马智勇教授看来,“信迪利单抗的临床研究做得非常扎实,提供了很好的循证医学证据,而且在后续的真实世界使用中,也能看到信迪利单抗的不良反应发生率低,没有特殊不良反应发生,安全可控,得到了临床上的普遍认可。” 而基于ORIENT-11/12研究,信迪利单抗已获批局部晚期或转移性非鳞NSCLC和鳞状NSCLC两大人群一线治疗适应证,且两项适应证均在2022年被纳入最新国家医保目录。 马智勇教授指出,信迪利单抗被纳入医保,使更多患者以更友好的价格使用国际一流免疫治疗药物,显著减轻了患者的经济负担,提高了长期使用免疫治疗的药物可能性。尤其是随着NSCLC整体治疗效果的改善,通过长期治疗、实现长期生存的患者越来越多,减轻这些患者的负担意义不容小视,信迪利单抗能够为这部分患者提供可靠的选择。 立足当下、展望未来,信迪利单抗继续满帆远航 本次ASCO年会上CTONG1901研究的亮眼表现,还只是信迪利单抗众多临床研究之一。马智勇教授认为,ORIENT-11/12研究的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)等长期疗效数据,已经充分显示信迪利单抗在晚期NSCLC一线治疗中的地位和价值,下一步可以继续关注ORIENT-31等研究的NMPA获批。 而基于晚期NSCLC的临床研究成功,信迪利单抗还有望向NSCLC新辅助/辅助治疗,以及小细胞肺癌的治疗继续进军,实现肺癌治疗领域的全覆盖,乃至迅速登上国际舞台、走上国际市场。

半夏
确诊EGFR突变非小细胞肺癌,首先用什么药?耐药后再用什么药?一起来读读指南吧!

确诊EGFR突变非小细胞肺癌,首先用什么药?耐药后再用什么药?一起来读读指南吧!

我们先来看几组数据: 2020年,世界癌症死亡患者数量995.8万,新发癌症数量1929.3万,这两个数字之间的比值(死亡率与发病率比值,能够反映疾病的临床预后)是0.516; 2020年,中国癌症死亡患者数量300.3万,新发癌症数量456.9万,这两个数字之间的比值是0.657; 2020年,世界肺癌死亡患者数量179.6万,新发患者数量220.7万,这两个数字之间的比值是0.814; 2020年,中国肺癌死亡患者数量71.5万,新发患者数量81.6万,这两个数字之间的比值是0.876。 死亡率与发病率比值,计算时采用新发癌症病例总数与死亡人数计算比值,这个数值能够反映疾病的临床预后情况。整体来说,我国的癌症患者预后稍微低于世界平均水平;但是在肺癌这个单项上,我国患者的预后竟然已经基本与世界平均水平持平了! 这是为什么呢? 61%的肺腺癌患者,有“特效药”! 大约85%~90%的肺癌分型属于非小细胞肺癌,其中肺腺癌的占比又有约60%~70%,可以说是肺癌当中占比最大的一个群体。 我们常说不同国家、不同地区、不同人种的群体,罹患的癌症也有一定的差别,有独特的流行病学特征。举例来说,美国肺腺癌患者的EGFR突变率稍高于10%,而中国肺腺癌患者的EGFR突变率超过60%! 恰好EGFR抑制剂的研究成果也是非常丰富的,药物众多,疗效出色。这也不意外,很多专家将针对EGFR这个突变和对应的靶向治疗药物EGFR抑制剂,称作是“上帝送给东方人的礼物”。 别的不说,对于EGFR突变患者们,当年力排众议、坚持将易瑞(吉非替尼)沙引入中国并进行临床试验、后续推动其进入医保的吴一龙教授,肯定是一位当之无愧的“救命恩人”。 从2005年吉非替尼在中国获批至今,EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗已经迎来了不止一次的更新。这一次,我们以EGFR突变非小细胞肺癌的治疗为主题,为这部分患者们提供一些有价值的“解决方案”。 EGFR突变的非小细胞肺癌应该如何治疗?第一代和第三代的EGFR抑制剂该如何选择?哪种治疗方案更替有希望获得更长的生存期?除了常见的敏感突变亚型,其它亚型的患者还能够怎样治疗? Q1 检测什么靶点?只在刚确诊的时候测就够了吗? 在EGFR基因的外显子18、19、20、21上,所有拥有确定的或潜在的临床意义的突变,都要检测。专家指出,最好采用二代测序(NGS)检测。 指南当中将EGFR外显子19缺失(ex19del)和L858R突变单独列了出来,这两类突变就是我们所说的“敏感突变”。其中ex19del在所有EGFR突变中约占45%,L858R约占40%,所以也被称为“常见突变”。 除此以外所有的EGFR突变亚型都被叫做“罕见突变”,多数情况下接受现有的EGFR抑制剂治疗的效果不理想。不过在罕见突变当中,占比接近一半的外显子20插入突变(ex20ins)也被写入了指南,有了标准的靶向治疗方案。 即使是其它的突变亚型,对于治疗也有很大的参考意义。有机会的话,患者最好使用组织进行检测,如果缺乏组织样本,用血液进行检测也是有帮助的。 不论患者最初确诊时的检测结果是否存在EGFR突变,在每一个病情进展或者耐药的阶段,重新检测EGFR基因的状态,都是有价值的。一些案例当中,患者首次确诊时EGFR状态为阴性,但在接受一个阶段的化疗之后,EGFR转为阳性,同样可以接受靶向治疗! 一个案例:一位45岁的女性患者,确诊时全身多处溶解性骨病变,确诊为纵隔/锁骨上淋巴结、骨、肺右下叶以及双侧结节转移。 最初经聚合酶链反应(RT-PCR)检测,患者的EGFR突变呈阴性,也就是不存在EGFR突变,因此患者接受了培美曲塞+卡铂+唑来膦酸联合方案治疗。 患者经历了4个周期治疗后达到了临床部分缓解,此后继续接受了2个周期的铂类双药化疗;但随后再接受2个周期培美曲塞维持治疗后,疾病进展。 此时,患者接受了基于血液的二代测序(NGS)液体活检,结果显示了EGFR外显子19缺失(ex19del)突变。因此,患者开始接受EGFR抑制剂阿法替尼的治疗,缓解持续15个月。 Q2 有EGFR敏感突变,用第一/二代药,还是第三代药? 根据目前更新的最新指南,不论是NCCN指南还是CSCO指南,都推荐患者一线选择第三代EGFR抑制剂奥希替尼。 不论检测到的EGFR突变,是否是第一代/第二代药物的敏感突变亚型,都推荐患者选择以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂! 可能有患者会觉得,我确诊之后先用第一代药或者第二代药,耐药之后再用第三代药,采用这样的序贯治疗模式,不应该活得最久吗?直接用第三代药,那这第一代和第二代的药物,不就浪费了吗? 这就是我们所说的,奥希替尼为EGFR突变非小细胞肺癌治疗所带来的颠覆性突破了。关注基因药物汇的读者,对于“1 3”“2 3”和“3 X”这一组序贯治疗肯定是已经非常熟悉。“1 3”的58.0个月、“2 3”的47.6个月都让人非常眼热,是序贯治疗模式当中的成功典范。 但是我们要这么想——确诊之后就使用第一代EGFR抑制剂,也就是一线治疗选择第一代EGFR抑制剂,大概只有70%左右的患者能够获益;在这些获益的患者当中,只有大约50%~60%是因为EGFR T790M这个“关守突变”而耐药、后续有机会选择奥希替尼二线治疗的;这部分患者当中又只有大约70%的患者会对奥希替尼治疗有响应。 几个数据折算下来,只有大概25%的患者能够有机会去争一下这58.0个月的“中位总生存期(半数患者能够达到的生存期)”。也就是说,实际上只有1/8的患者能够达到58.0个月! 一线使用第二代EGFR抑制剂也是同理。理想虽然美好,但如果绝大部分患者都耐受不下来、完成不了治疗,那效果也发挥不出来啊! 但在奥希替尼冲击一线成功、FLAURA试验的结果公布的时候,这个问题终于被迎刃而解了。在FLAURA试验当中,奥希替尼一线治疗不仅达到了38.6个月的中位总生存期,缓解率也达到了80%。这是不需要患者先使用前代药物、再耐药发生T790M突变的! 一个小Tips:关于盲试。 由于EGFR突变真的很常见,再加上基因检测或多或少都会存在一些错误的概率,所以临床上还真有很多盲试成功的案例。 一名61岁男性,最初检测结果为EGFR突变阴性,一线培美曲塞+顺铂化疗获益4个周期、铂类双药2个周期后,同样也是在培美曲塞维持治疗时进展。 患者盲试了厄洛替尼+贝伐珠单抗的靶向治疗方案(9个周期后停用贝伐珠单抗,采用厄洛替尼单药方案治疗),获益时间长达6年!至治疗第7年,患者出现了影像学进展,但是没有症状,也没有出现淋巴结转移,因此还在继续用厄洛替尼,一直治疗到了第9年。非常惊人! 但是我们仍然不太推荐大家随便盲试。现在的基因检测(尤其是二代测序)的准确度越来越高,跟十年前已经完全不能比了;再加上可用的靶向治疗靶点也越来越多,仅EGFR是阴性,患者完全可能还有其它可用的靶向治疗方案,盲试只是极少情况下的选择。 Q3 有EGFR外显子20插入突变? 一线选择含铂化疗,不联合免疫检查点抑制剂以避免增加后续靶向治疗当中潜在的毒性;二线选择Amivantamab(JNJ-6372)或Mobocertinib(TAK-788)。 挺多患者问,明明有靶向治疗药物,为什么一线治疗还要选择化疗啊?不能直接用“疗效更好的药物”吗? 就目前的临床证据来说,一线选择化疗、二线再用EGFR/MET抑制剂的效果,是已经被证实的、疗效最好的方案。未来的试验能不能证实Amivantamab和Mobocertinib这两款药物在一线的疗效更好还是未知,临床治疗要讲证据、尽量少冒险或者想当然,所以目前推荐方案定为此。 同理的还有一些KRAS、MET等突变的非小细胞肺癌患者的治疗。我们不止一次遇到刚刚确诊、还未接受过化疗的患者前来咨询临床试验,其中许多突变还没有一线治疗的获批药物或临床试验,我们也会酌情建议患者先考虑标准治疗。 Q4 脑转移患者,选择哪种方案? 寡转移的,可以考虑采用手术或者放疗进行局部处理;全身治疗方案当中,最推荐奥希替尼。 […]

半夏
速览奥希耐药治疗策略和结果,几大联合方案不如专注新疗法?

速览奥希耐药治疗策略和结果,几大联合方案不如专注新疗法?

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗方案) 基因,一线治疗通常是第三代 EGFR TKI 奥希替尼。厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和达克替尼是第一代和第二代 TKI,也可以使用。然而,由于 TKI 获得性耐药,几乎所有患者最终都会出现疾病进展。虽然对抗 EGFR TKI 获得性耐药的常用策略仍然是标准的铂类化疗,但针对常见耐药机制(如 MET、HER2 和 HER3)的有希望的新型药物的临床研究越来越受到关注。 近日,发表在《Lung Cancer》上一篇关于EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的治疗策略和结果,有了新进展!快来一起看看吧~ EGFR-TKI 治疗与耐药现状 EGFR-TKI单药治疗是目前晚期 EGFR m NSCLC一线治疗的标准治疗。多项临床试验证明,与铂类双药化疗相比, TKI在改善无进展生存期 (PFS) 方面的功效。在第一代(厄洛替尼、吉非替尼)和第二代(阿法替尼、达克替尼)EGFR-TKI 的多项 3 期试验中,接受 EGFR-TKI 的患者的 PFS 达到 9 至 13 个月,显著长于 5 至 7 个月接受铂类双药化疗的患者的月 PFS。 在 T790M 阳性 […]

半夏
少见突变非小细胞肺癌研究新进展

少见突变非小细胞肺癌研究新进展

目前认为恶性肿瘤是一种基因病。简而言之,肿瘤就是人的体细胞由于基因发生了突变导致的恶性、生长失控。 基因组和蛋白组学的技术突破不断驱动肿瘤生物学向前发展,肿瘤进入了精准治疗的时代。 目前发现的非小细胞肺癌驱动基因不断增多,相应的靶向药物也不断丰富。 ALK靶点的靶向药物目前是三代同堂,总体上二代药物疗效优于一代药物,特别是亚洲人群;三代的ALK-TKI也即将登陆中国。 总的来说,达拉非尼联合曲美替尼获批用于治疗BRAF V600突变转移性非小细胞肺癌的首选方案。 MET 14外显子跳跃突变和MET扩增可作为NSCLC的原发驱动基因;MET扩增可作为EGFR突变NSCLC继发/共同耐药基因。 晚期NSCLC一线化疗获益非常有限,二线化疗的ORR更短,仅有6.8% 免疫治疗的ORR很低 PD-L1表达水平和TMB水平并不与免疫治疗的疗效相关 METex14 NSCLC中的TMB低于未选择的NSCLC 克唑替尼治疗METex14 NSCLC的疗效略优于化疗和免疫治疗,但ORR仍较低。 Capmatinib在METex14突变一线疗效优异,安全性可控;对脑转移效果也很不错。  特泊替尼、赛沃替尼对METex14突变也具有不错的疗效和可接受的安全性。 针对RET融合突变,目前可以选择普拉替尼或者LOXO-292。

半夏
非小细胞肺癌的生存数据和一些简单知识

非小细胞肺癌的生存数据和一些简单知识

原发性肺癌通常分为两大类:小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌包括很多种,常见的鳞癌、腺癌和大细胞癌都属于非小细胞肺癌,目前非小细胞肺癌的生存率高于小细胞肺癌。 以下资料来自美国的SEER数据库,2011年至2017年纳入的非小细胞肺癌患者,计算5年生存率。 注意,SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期,而是SEER分期,分为了Localized,Regional和Distant,基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚,通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据截图如下: 结果显示: 早期非小细胞肺癌的5年生存率为64%。 中期非小细胞肺癌的5年生存率为37%。 晚期非小细胞肺癌的5年生存率为8%。 所有非小细胞肺癌整体的5年生存率为26%,意味着只有1/4的患者确诊非小细胞肺癌后能活过5年,加上发病率高,是严重威胁人类生命健康的疾病。尽管如此,也要积极治疗,争取治愈机会。 最后,提一些小知识和建议: 1. 原发性肺癌和吸烟的相关性最为明显,重度吸烟者的肺癌发生率可以增加至普通人的20~30倍,所以戒烟最为重要,为了保护身体健康,强烈建议每位吸烟患者戒烟或者尽量减少吸烟。戒烟很艰难、需要很大的决心,但是会显著获益。 2. 非小细胞肺癌的初筛方式通常是胸部CT,当发现肺内肿物后,后续经常通过支气管镜检查或肺穿刺活检明确诊断。 3. 对于容易罹患肺癌的高风险的人群,在50~55岁及以上的人群每年建议一次胸部低剂量螺旋CT检查。 4. 成年人大约有40%以上的人会合并肺内结节,但是其中绝大多数为良性,主要和结节的形态和直径相关,通常直径越大,恶性的风险越高。 5. 胸部低剂量螺旋CT发现的结节通常可以分为实性结节、部分实性结节、非实性结节。通常非实性结节的风险最低。 6. 建议当发现可疑肺结节时,寻找专业团队进行评估,需要具有肺结节管理专长的多学科团队,包括放射科(胸部专业)、呼吸内科和胸外科。 7. 可以采用肺结节风险计算器来协助确定概率。(注明,我曾在写过的肺结节文章《肺结节的诊治处理规范及评估肺结节风险的网站》里提过该计算器网址,需要的可以查看。)

半夏
扫描下方二维码回复 666 获取解锁验证码
步骤:[ 打开微信]->[ 扫描上方二维码]->[关注"三阴姐妹互助圈"公众号输入 666 获取验证码],即可永久解锁本站全部文章
验证码: