正大天晴公司宣布：国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，掀开晚期非小细胞肺癌治疗新篇章。 最近几年，肿瘤的新药研发速度正随着研究者们不断积累的技术进步，一步步刮起了肿瘤治疗界的新药风暴。从最近越发火热的“抗癌神药”PD-1抑制剂，到肺癌患者耐药的福音三代EGFR靶向药奥希替尼，再到肝癌患者十年来第一次革新的新药仑伐替尼… 然而在各种新药中，唯独缺少了我们中国自己研发的独立创新药物。国内患者即便有了国外上市的抗癌新药，也只能因为国内尚未上市的原因，迟迟无法接受新药的治疗，只能期待国内漫长的临床试验。 所幸，就在昨天，一款重磅的国产靶向药终于上市了！安罗替尼，这款可以横跨多个癌种使用的靶向药可以为肺癌、肠癌、肾癌、甲状腺癌、胃癌、肉瘤患者带来更好的生存收益！ 事实上，虽然安罗替尼还未上市，但“江湖”上早有它的传说。早在去年十月，安罗替尼就已经成为晚期非小细胞肺癌三线治疗新标准（详见：四款为中国人订制的靶向药：疗效喜人！）。 随后安罗替尼即将上市等各种利好消息一直在流传，终于，安罗替尼姗姗上市，为国产抗肿瘤新药正名，大国重器，实质名归！ 安罗替尼到底能为患者们带来多少收益？ 安罗替尼是近期上市的，唯一可以横跨多癌种的血管抑制剂。作为新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，安罗替尼能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。 图片来源：新浪医药新闻 同时，安罗替尼适应症很广，可用于治疗肺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、甲状腺癌、软组织肉瘤等。 该药在 2007 年申请获得化合物专利，2010 年 7 月申报临床，2011 年获得临床审批，2017 年申报上市，受理号为 CXHS1700001、CXHS1700002、CXHS1700003、CXHS1700004，之后很快纳入优先审批，至此已历经数十年。 之所以被称为横跨多癌种类，安罗替尼可用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗药物，还有很不错的数据： 437例至少2套方案治疗失败的患者，接受安罗替尼或者安慰剂治疗： 有效率：9.2% vs 0.7%——这很有趣，服用安慰剂的病人也不是100%无效的，存在千分之七的病人，即使不治疗，肿瘤也会明显缩小，或许是佛祖显灵了吧。 疾病控制率：81% vs 37% 无疾病进展生存期： 5.4个月 vs 1.4个月 总生存期： 9.6个月 vs 6.3个月 安全性也不错。 安罗替尼作为晚期非小细胞肺癌的三线治疗，能够带来 PFS（无进展生存期）和 OS（总生存期）双重获益，可作为重要的三线治疗选择。 安罗替尼的惊喜面世，为晚期 NSCLC三线治疗带来新的突破。期待价格也有惊喜，让更多患者能快速有效的用上，让“首仿之王”变成“造福之王”。
常有人问：有PD-1针对鳞癌的数据吗？ 一般大型Ⅲ期试验中，非小细胞肺癌（包含肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌这些）不做区分，根据PD-L1表达或者其他情况分类进行讨论，很少讨论病理分型和PD-1使用效果之间的关系。 不过，最近的一份报告研究了两个招募条件基本相同的Ⅲ期临床试验，所用药物都是Nivolumab（即我们俗称的O药）和多西他赛，最大的不同在于，CheckMate 017招募了272位肺鳞癌患者，CheckMate 057招募了582位非鳞非小细胞肺癌（主要是肺腺癌）患者。 试验设计： 参加试验的病人均为ⅢB/Ⅳ期的非小细胞肺癌患者，均已成年，且ECOG评分为0或1分，均在接受传统铂类化疗时或化疗后出现了病情的进展或复发。患者以1:1的比例随机分配到PD-1组（O药，3mg/kg，每2周）和化疗组（多西他赛，75mg/m2，每3周）。 如果病情出现进展，或是出现了不可接受的药物毒性作用，或是出现其他事先确定的特殊原因，则停止治疗。研究人员在开始时、治疗开始9周后对肿瘤的情况进行评估，并且在随后按照每6周评估一次的规律检查肿瘤的具体情况，随访已经持续两年以上。 结果分析： 在2年总生存率方面，在鳞癌患者中，PD-1组和化疗组分别为23%和8%；在非鳞癌患者中，PD-1组和化疗组分别为29%和16%。 总生存率方面，非鳞癌还是优于鳞癌（29%：23%），但是使用PD-1抑制剂相对化疗来说，鳞癌获益较多（15%：13%），因为化疗方面鳞癌受益不如腺癌明显，PD-1抑制剂将两者提升到差不多同一水平。总体而言，无论是哪种类型的非小细胞肺癌，PD-1抑制剂在2年总生存率对比多西他赛都有提高。 在有效率方面，本次报道的结果与之前的结果相同，PD-1抑制剂要优于多西他赛。 在持久疗效方面，PD-1抑制剂展现出了不俗的战绩，在27名出现明确疗效的鳞癌患者中，有10人（37%）在至少2年的随访过程中仍能保持很好的治疗效果，在出现明确疗效的56名非鳞癌患者中，这个数字为19人（34%）。相反的是，多西他赛在本次临床试验中并没有表现出对非小细胞肺癌长期的持续性的抗癌作用。 通过汇集分析（PA），研究人员还发现相较于多西他赛治疗，PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌使得死亡的相对风险减少了28%。 在不良反应方面，PD-1抑制剂优于多西他赛（68%：88%），3到4级严重不良反应更加明显（10%：55%）。 通过这项报道我们不难看出，在长期的临床效果和药物耐受性方面，PD-1治疗晚期非小细胞肺癌的效果都要明显优于多西他赛，希望这类免疫治疗能够使得越来越多的病人受益。 参考文献： [1] David R. Spigel, Everett E. Vokes, Esther Holgado, et al. Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and […]
BLU-667是一个全新的抗癌药，甚至连正式的名字都还没有，初次亮相就吸引了全世界的关注，即将成为肿瘤治疗领域的黑马 4月14号，美国芝加哥，一年一度的美国癌症研究协会年会（AACR）已经召开，这是全球最重要的肿瘤学会议之一，全世界众多肿瘤医生和制药公司的专家们欢聚一堂，畅谈肿瘤治疗的新进展，就像打擂台一样，比一下谁家的新药或者新技术更牛。 昨天，AACR杀出一匹黑马——BLU-667，虽然它还没有正式的名字，却引起了很多人的关注。一期临床数据显示：针对RET突变或者融合的肿瘤患者，BLU-667的有效率高达46%，控制率超过90%。 危重肺癌患者：坐着轮椅来参加临床试验，站着走出去 这位晚期非小细胞肺癌患者，74岁，有吸烟史。确诊癌症之后先进行了顺铂+培美曲塞和卡铂+紫杉醇的化疗，耐药之后通过基因检测发现有KIF5B-RET基因融合，于是参加凡德他尼+依维莫司的临床试验，肿瘤明显缩小，不过很快就耐药了，同时患者状态急剧恶化，发生了严重的呼吸困难，命悬一线，出门必须坐轮椅。 幸运的是，这位患者有机会参加BLU-667的临床试验，吃药两个月之后，肿瘤就开始缩小，五个月之后肿瘤缩小34%，达到了部分缓解的标准。当然，他的精神和身体状态也很快恢复，不再需要轮椅。 一位在现场的肿瘤专家评论道：这位患者坐着轮椅来参加临床试验，站着走出去。下面是患者用药前和用药两个之后的肿瘤变化情况，肿瘤明显缩小： BLU-667针对三种肿瘤，控制率超90% 这是昨天刚刚公布的临床数据： 临床设计：招募40位RET基因融合或者图的患者，包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和乳头状甲状腺癌患者。这些患者都经过基因检测，确定有RET基因融合或者RET基因突变。 临床效果：这40位患者经过评估， 18位患者肿瘤明显缩小，有效率45%，包括一位患者肿瘤完全消失；同时，20位患者肿瘤稳定不长大，肿瘤控制率高达90%。具体的临床数据如下： 副作用：BLU-667副作用比较小，大部分副作用都很轻微，3-4级比较严重的副作用发生的比例只有16%，包括ALT升高、高血压、疲劳、腹泻、中性粒细胞减少和白细胞升高。 请患者朋友注意：BLU-667目前没有上市，只是在临床阶段，只有通过去国外参加临床试验才能用到，而且患者必须得有RET基因融合或者突变。据了解在非小肺癌里面，大约1%-2%的患者具有RER基因融合，在甲状腺髓样癌中有超过60%的患者基友RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中有10%的患者具有RET基因融合。所以，做过多基因检测的患者，看看是否有这个RET基因突变或者融合。 参考文献： [1] Vivek Subbiah, et al., Precision Targeted Therapy With BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0338 [2] AACR poster
1 第一个主要由中国肺癌患者参与的临床试验数据公布：相比于标准化疗，PD-1抗体可降低32%的死亡风险（OS），客观有效率（ORR）提高四倍（17% VS 4%）。 2 肺癌大咖吴一龙教授指出：“这为经治晚期非小细胞肺癌患者提供了新的潜在治疗选择，具有突破性的意义。” 对癌症患者来说，有一种必须要了解的全新抗肿瘤药物——PD-1抑制剂：作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，它彻底打破了传统的癌症治疗模式，有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 前不久，权威的医学期刊《Journal of Clinical Oncology》发布了重磅临床数据： 经过5年随访，多线治疗失败的晚期肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo治疗，16%的患者依然健在，称得上是临床“治愈”。 国内肺癌治疗权威教授吴一龙称：“在过去，这是不敢想象的事情”。 详情参考：权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” PD-1抑制剂早已风靡全球，中国缺位！ 其实，早在2014年7月，第一款PD-1抑制剂就在日本上市，随后包括美国、欧盟、澳大利亚和香港在内的全世界60多个地区，都完成了PD-1抑制剂的上市，适应症包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肝癌和胃癌等，无数瘤患者受益于这种抗癌新药。 不过，在中国大陆地区，由于特殊的新药审批制度，PD-1抑制剂必须在中国肿瘤患者身上重新进行临床试验，才能通过审批，国内患者才能在国内医院使用。否则，患者只能去香港等地区购买。在咚咚肿瘤科，这部分患者并不在少数，他们需要面对的是亲自取药的长途跋涉和每年60-90万元的高昂药价。 历时两年半，PD-1抑制剂在中国患者的临床数据终于公布 2015年11月，老牌的PD-1抑制剂生产厂商-BMS公司就完成了Opdivo在中国首个三期临床试验的注册，计划招募450位中国晚期肺癌患者，评价PD-1抗体Opdivo对比化疗药多西他赛对中国肺癌患者的治疗效果。临床登记号：CTR20150767；临床试验代号：CheckMate -078。 图片来源：药物临床试验登记信息与公示平台 2015年12月11号，第一位中国患者入组该临床试验。 图片来源：药物临床试验登记信息与公示平台 2017年12月1号，BMS宣布：相比于传统的化疗药物，PD-1抗体Opdivo可以显著延长中国晚期肺癌患者的生存期，副作用更小，独立数据监察委员会（DMC）认为该临床试验已经成功，可以提前终止。 2018年4月13号，BMS公布CheckMate -078的关键临床数据：针对经过系统治疗的非小细胞肺癌患者，相比于标准的化疗药物多西他赛，PD-1抑制剂Opdivo在多个指标显示出了优势： 有效率方面，Opdivo组有效率17%，而多西他赛组只有4%； 生存期方面，Opdivo降低了32%的死亡风险和23%的疾病进展风险； 副作用方面，Opdivo治疗组发生3-4级严重相关不良事件的比例只有10%，而化疗组高达47%。 所以，这些临床数据说明：针对系统治疗之后的非小细胞肺癌患者，PD-1抑制剂比传统的多西他赛有效率更高，生存期更长，副作用更小。 该临床试验的首席研究者吴一龙教授指出：“肺癌在中国的发病率持续上升，是癌症死亡的首要原因。在CheckMate-078研究中，约90%的受试者来自中国。该研究首次证实，与化疗相比，免疫治疗药物nivolumab能够显著改善多项研究终点，包括总生存期在内。这为经治晚期非小细胞肺癌患者提供了新的潜在治疗选择，具有突破性的意义。” 目前，中国食品药品监督局已经受理了BMS公司提交的PD-1抑制剂Opdivo上市申请，Opdivo将成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物，预计今年的5-8月份，PD-1抑制剂就可能获批上市，国内患者就能直接在家门口使用最先进的抗癌药物了。 两年多来，咚咚肿瘤科已经写过数百篇关于PD-1抑制剂合理使用的科普文章，也曾专访过世界级免疫治疗专家，B7-H1（也就是PD-L1）的发现者，耶鲁大学教授陈列平教授，感兴趣的患者可以参考如下的科普文章： 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 关于PD-1使用的十大问题 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ 最后，咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下面的联系方式联系我们，从入组到用药，全程免费！ 详情参考：临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用，这几种癌症患者不容错过 参考资料： https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/opdivo-nivolumab-first-pd-1-inhibitor-demonstrate-superior-sur
4月4日，辉瑞宣布，Dacomitinib由于卓越的临床表现，已经获得FDA的优先评审，即将作为EFGR突变的、局部进展或转移的非小细胞肺癌的一线用药。结果将于今年9月份公布。辉瑞同时宣布，欧盟药品管理局也已经接受了Dacomitinib的申请。 Dacomitinib这个药，很多肺癌患者其实并不陌生，自从2004年一代EGFR药物易瑞沙（吉非替尼）在国内上市并掀起基因检测的狂潮时，EGFR二代三代药物的研发已经排上了日程。 从那时起，常常有一些神秘代码出现在患者交流论坛贴吧或者QQ群里，BIBW2992（阿法替尼）、PF299804（就是今天的主角Dacomitinib）、AZD9291（奥希替尼）、CO-1686（已经放弃研发）。 因为一代药物是可逆地与EGFR结合，研发人员希望二代药物有更强的效果，针对更广泛的人群，所以二代药物与EGFR的结合是不可逆的，而且针对HER2（erbb2）也有效果。 理论是美好的，现实是残酷的，二代药物Dacomitinib之前的临床试验经历告诉我们，不经基因分子类型选择地使用靶向药，患者基本不能受益，而且副作用也不小。 所幸药厂痛定思痛，吸取经验教训，再度启动临床试验，选择初治的EGFR肺癌患者，与易瑞沙头对头做对比，看谁疗效好。 试验设计： 这个随机的开放式III期临床试验名字叫ARCHER1050，对比Dacomitinib和目前EGFR肺癌患者一线用药易瑞沙的治疗情况。 一共入组452名患者，随机分到Dacomitinib（45mg每天）治疗组或吉非替尼（250mg每天）治疗组。 重要的是，本次试验Dacomitinib组有75%的患者是亚洲患者，易瑞沙组也有78%的亚洲患者，试验结果更能反映出亚洲病人的情况，对国内患者具有极强的参考价值。 试验结果： Dacomitinib组，有30.6%的患者2年以后依然无疾病进展，而易瑞沙组只有9.6%的2年无疾病进展率。中位无疾病进展生存期Dacomitinib为14.7个月，而易瑞沙为9.2个月。中位有效时间Dacomitinib为14.8个月，而易瑞沙为8.3个月。 然而总体有效率来说两者相当，Dacomitinib组有74.9%的患者有效，而易瑞沙治疗组为71.6%。也就是说，对易瑞沙有效的患者，同样也会对Dacomitinib有效，但是Dacomitinib相比起易瑞沙，更能延长耐药时间。 不良反应方面，Dacomitinib比易瑞沙有着更多的胃肠道副作用。这些胃肠道副作用包括腹泻，食欲减退和胃炎。Dacomitinib也更容易引起甲沟炎，皮炎痤疮。然而易瑞沙比Dacomitinib有着更多的肝损伤，表现为ALT的增高。最常见的3级以上副作用为皮疹（14%）和腹泻（8%）。 另一方面，三代药物奥希替尼也加入EGFR一线治疗的竞争大队，如果一二三代药物都获批用于一线治疗，对于患者基因类型和身体状况会进一步细分。比如EGFR罕见突变、HER2突变、肝脏不好可以选择二代药物。EGFR常见突变有脑转或者身体更弱的患者，建议直接上副作用更小、对脑转效果更好的三代药物。现在已经进入医保的一代药物也有优势，便宜容易获得。 欢迎EGFR突变肺癌患者和家属留言分享交流你家的用药情况~~~ 参考文献： Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase 3 trial. J Clin […]
不管是靶向治疗还是免疫治疗，肺癌在各瘤种中总是处在领跑位置。最近，MD安德森癌症中心教授George R. Simon博士在美国OncLive峰会上就晚期非小细胞肺癌靶向和免疫治疗的最新进展接受了采访。 免疫治疗碾压——联用最优解 在免疫治疗上，当其它药物还挣扎在免疫单药的突破时，肺癌已经在联药以及如何更好地联用上跑了很远。 其中，PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗（Yervoy）的针对非小的一线临床试验CheckMate-227正在进行，目前还在招募IV期非小患者，预计2020年结束，试验共分了4组，分别为： Simon博士说到，这个组合目前也招募了其它瘤种的患者，包括小细胞肺癌、间皮瘤和其它非胸部肿瘤。 靶向治疗碾压——二线提到一线 肺癌的另一个层面——靶向治疗。 EGFR阳性药物奥希替尼（AZD9291），因其III期FLAURA试验也在医生群体中引起了轰动。9291的一线使用，对比目前一线药物EGFR抑制剂吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯）显示了获益。9291本是FDA获批用于二线有T790突变的患者，目前又被FDA评为一线治疗EGFR阳性非小的“突破性疗法”。 对答环节 免疫治疗已在非小治疗中扮演重要角色，您的演讲中重点放在了哪里？ 我们讨论的药物不仅是PD-1、PD-L1和CTLA-4，现在还有更新的药物，包括各类研究者还在进行研究的处于早期临床试验的新型免疫检查点抑制剂。现在，这些新靶点在与已有的免疫检查点抑制剂进行联合。 在我的演讲中，我还讨论了PD-1和其它检查点抑制剂是怎样与疫苗和细胞因子疗法联合进行临床试验的。 那现在有哪些联用临床试验显示出希望了呢？ 目前走的最远的就是PD-L1和CTLA-4联用。这种联用在恶性黑色素瘤已经获批，在非小、小细胞肺癌和间皮瘤中得到广泛研究。 另一种在评估中的联用是PD-1抑制剂与OX40激动剂。还有一些其它的联用目前还处在早期探究中。通过I期剂量的试验，然后在进行II期和其它联用研究。 新药PD-L1抑制剂durvalumab有没有联用尝试呢？ 在最近的PACIFIC研究中，III期非小的患者在协同放化疗之后继续进行巩固疗法：随机分配使用Durvalumab对比安慰剂。 结果无进展生存期（PFS）显著延长：16.8个月VS5.6个月（HR：0.52，95%CI，p＜0.001）。虽然Durvalumab在PFS显示了数据优势，但目前该项适应症审批还在进行中。 如果durvalumab将要获批，会怎样改变治疗图景呢？ Durvalumab的获批将会极大地改变肺癌治疗图景。目前的标准治疗方案是给III期非小患者进行同步放化疗，但也就到此而已。现在，依据PACIFIC的数据，在完成同步放化疗之后，我们将继续进行一年的巩固durvalumab，频率为2周一次。 现在研究管线上有没有其它的值得关注的免疫疗法？ 免疫疗法目前在与化疗联用。而且已经有一个联用方案获批——Keytruda联合卡铂联合培美曲塞用于一线非鳞非小。另外我们前面提到，Opdivo联合伊匹单抗的临床试验CheckMate-227也在非小一线研究中，目前还在招募，瘤种还包括小细胞肺癌、间皮瘤和其它非胸部肿瘤。 您认为非小的免疫治疗前景如何？ 前景当然会变化，因为我们现在只看到了冰山一角。我们现在正将新发现的检查点抑制剂与已有的检查点抑制剂进行联合。 我们必须要了解这些检查点抑制剂的耐药机制，因为很多有缓解的患者最终还是进展了。我们在试图理解并使耐药机制放缓。这些研究还都在进行，将会对未来研究带来希望。 在会议当中，您也讨论到了EGFR突变的肺癌。那目前最大的未解需求在哪里？ FLAURA研究当中，osimertinib (AZD9291)虽然在无进展生存期上表现了巨大缓解。但最终所有的患者还是会进展，我们同样也必须发现AZD9291的耐药机制，然后研发新药克服耐药。这是要解决的第一个问题。 第二个是，在EGFR突变中，还存在着另外一种突变。他们不是典型的免疫EGFR突变（如19号外显子缺失/21号L858R突变）。针对这些非常见突变，如EGFR插入突变等，目前还没有出现好的药物，现在用的药物包括阿伐替尼。这些患者目前只能从现有的临床试验中获益。 随着免疫治疗和靶向药物的爆发，过去几年的研究极大地改变了肺癌图景。您觉得接下来会发生什么？ 新药在无进展生存期上开始超越现有老药物，这是一个很大的提高。我们现在看到无进展生存期可以提高到2年，总生存期可以推进到3-5年。 在过去10年，肺癌治疗图景已经发生巨大变化，但我们还只是触及了表面。新数据不断涌出，更多的研究等待完成，这些都将进一步加深我们对晚期非小细胞肺癌患者对更优治疗的理解。 相信一切会更好！ 来源：瑞弗健康 文章来源 1.http://www.onclive.com/web-exclusives/simon-says-immunotherapy-combo-regimens-on-horizon-in-nsclc?p=3
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