非小细胞肺癌

非小细胞肺癌患者的脑转移预后很差。在没有有效干预的情况下，患者平均存活率仅为 6 个月。在这里，我们介绍了一名 59 岁男性，患有非小细胞肺癌和多发性脑转移瘤并接受放射治疗，随后患者通过贝伐单抗维持延长生存期。 案例分享 一位 59 岁的男性，于 2020 年 12 月 30 日出现咯血，无发热、气短、近期体重减轻或虚弱病史。胸部计算机断层扫描（CT）检查结果提示左肺下叶恶性肿瘤，活检后进一步证实。随后对患者的表皮生长因子受体 (EGFR) 状态进行了调查，结果为阴性。过去没有任何慢性病史，但家族史对其有重要意义。其叔叔、因皮肤鳞状细胞癌去世的祖父和因结肠癌去世的弟弟均患有肺癌。 诊断后，手术切除了癌变部分。手术后，患者又接受了 6 个周期的紫杉烷和铂类化疗，他在手术后的 4 个月内表现良好。但之后患者开始出现头晕、晕厥发作和四肢震颤，每天最多发作五次。腹部CT扫描显示肾上腺转移。做头颅CT，发现左额叶前部和枕叶有转移灶（图1）。 患者开始对脑转移瘤接受放射治疗，然后每月接受以贝伐单抗为基础的维持化疗。患者的临床状态明显好转，头晕、晕厥等脑转移症状完全消失。此外，对头部进行了重复 CT 扫描，结果显示与介入前状态相比，血管源性水肿减少（图 2）。 即使采用新兴的全身疗法，晚期肺癌患者的脑转移扩散通常也会带来不良的预后和高复发率。由于缺乏相关的分子生物学知识，治疗脑转移病例至今仍是一项巨大的挑战。然而，人们正在努力研究使肿瘤易发生脑转移的遗传因素和环境因素。 缺氧诱导因子 1 (HIF-1) 是一种主要的转录因子，在各种基因的缺氧表达中起核心作用。血管内皮生长因子是一种已知的 HIF1α 靶基因，已被证明可通过不依赖 HIF-1α 的途径被缺氧诱导。血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2) 是受体酪氨酸激酶的 151 kDa 成员 (RTK) 家庭。该受体在内皮细胞表面表达并控制血管生成，从现有脉管系统形成新血管，以及血管发生，即组织中新血管的从头形成。因此，VEGFR2 在人类发育和癌症进展中起着关键作用，是一种有价值的药物靶点。实际上，抑制 VEGFR2 和血管生成的疗法将适用于更多需要氧气才能生长的实体瘤。 脑转移的症状非常非特异性，从轻微的头晕和震颤到晕厥发作。不幸的是，到目前为止，我们还没有任何明确的治疗方法和姑息治疗来缓解患者的临床症状以及延长生存能力。在这则病例中，贝伐单抗维持治疗的患者的临床症状和放射学检查均得到改善，丰富了贝伐单抗这类抗血管生成药用于NSCLC脑转移患者的临床证据。 参考资料： https://www.jnma.com.np/jnma/index.php/jnma/article/view/7400/4214

不少中药属于药食同源，其中不乏生活中常用的香料，芳香怡人，易于获取，药用功效丰富，可煎煮内服、研末外用、烹制药膳等，保健用处多。 白豆蔻—消胀止呕除口臭 白豆蔻是天然的食品调味香料，也是一味治疗脾胃不适的常用中药，能够起到化湿行气、温中止呕的作用。 广州中医药大学附属第一医院药学部主管中药师廖小红表示，白豆蔻常用于调治脾胃病症，用时捣碎，常用3～6克。若湿气阻滞脾胃，出现脘腹胀满、不思饮食等症，可与藿香、陈皮搭配，化湿行气；如果胸腹虚胀、食少无力，多与脾虚湿阻气滞有关，此时白豆蔻搭配黄芪、白术、人参，可以化湿健脾；若胃寒疼痛、恶心呕吐，将白豆蔻研末后温酒送服，能够温中止呕；若是醉酒呕吐、妊娠呕吐，也可将白豆蔻煎水服用。白豆蔻性质辛温，胃热呕吐者不宜服用，阴虚血燥者慎用。 若饮食不节而伤食，出现口臭，可取白豆蔻3克以开水泡服，或每次咀嚼豆蔻仁1～2粒，再将汁咽下。 日常生活中需要注意区别使用一些与白豆蔻名字相似的药物。例如，豆蔻壳是白豆蔻的果壳，与白豆蔻相比温性略减、药力较弱，也可用于治疗湿阻气滞引起的胸脘痞闷、食少呕吐等症，常用3～5克；草豆蔻可用于寒湿郁结脾胃病症，常见胃痛胀满、恶心食少、乏力畏寒等；如果脾胃虚寒，出现久泻不止、脘腹胀痛、食少呕吐等表现，则适合使用肉豆蔻。 桂花—养颜健脾止咳喘 桂花甘甜清香，闻之令人神情舒畅，可以驱除湿气，净化身心，也常用于酒酿、糕点、糖酱等饮食，有不错的药用功效。 上海中医药大学附属龙华医院中医预防保健科主任医师方泓介绍，桂花的花蕾裂口、嗅到微香后3天是采花最佳时间，但未经处理的花瓣可能隐藏致病菌或寄生虫，而且味道苦涩、香味不足，因此不建议用采摘后的桂花直接泡水。 此时不妨将鲜桂花放在布袋中，挤去苦水，再用白糖拌匀，压紧密封于瓶罐中（忌金属容器），放置数天即可食用。 取同比例的桂花、红茶，一同放入茶壶中，注入90℃左右的开水，焖泡5分钟，制成桂花红茶，早晚各饮一次，有滋润肌肤、活血化瘀、润喉生津等功效。 若取薏米30克煮粥，待米烂熟后加入适量桂花、淀粉、糖稍煮即可，日常饮用这道薏米桂花粥，能够健脾化湿。 取糯米50克煮成粥，放入栗泥（栗子250克加水煮酥，去壳压泥）、白糖稍煮，撒入糖桂花后食用，这道桂花栗蓉粥可以温中散寒、暖胃止痛、补益脾肾。 将鲜桂花100克洗净干燥，与冰糖30克一同放入密闭容器，倒入低度白酒1000克拌匀封存，30天后启封，即为桂花酒，具有散寒消肿、止咳平喘的功效。 沉香—平喘通便解胸闷 沉香这味香料有很高的药用价值，善于理气调中，常用于治疗脘腹冷痛、呕吐、气喘、大便虚秘等中下焦的气滞病症。 广东省第二中医院副主任医师黄汉超表示，对于气喘、腹胀便秘、胸闷等病症，日常可将沉香加入药膳中食用。 沉香炖瘦肉：将沉香5克、灵芝20克、五味子5克、陈皮5克、瘦肉250克（洗净切块）一同放入锅中，加清水200毫升，隔水蒸炖2小时，加盐调味即可食用，能够补肾纳气、化痰平喘，适合慢性咳嗽、哮喘等人群，改善腰酸乏力、短气懒言、难眠、痰多色白等症。 沉香煲猪骨：将沉香5克、当归10克、肉苁蓉30克、猪尾骨500克（洗净切断）、少许生姜一同放入锅中，加入清水1000毫升，烧开后文火煲2小时，加盐调味即可食用，能够补肾润肠、导气通滞，适合有腹部胀闷不舒、矢气频频、嗳气等症的便秘人群。 沉香丹参饮：将熟附子10克先煎20分钟，再放入沉香5克、丹参30克同煮1小时饮用，有助平降逆气、温阳通脉，适合症见胸闷短气、畏寒肢冷的寒凝气滞型心绞痛人群，建议在医生指导下调整使用。 素来阴亏火旺、肾火旺盛、气虚下陷等人群需慎服沉香，或在医生指导下使用。 丁香—温胃暖肚止泄泻 丁香是家喻户晓的调料五香粉的主要成分之一，丁香油也常添加入食品、化妆品等，而其含苞待放的干燥花蕾，则可入药使用。 广东省中医院中药师邓凤翘指出，丁香有温中降逆、温肾助阳的功效，常用于胃寒呕吐、呃逆，或中焦虚寒、吐泻食少，以及尿频、腰膝酸冷、带下量多稀薄、阳痿等肾阳不足病症。 若日常使用丁香调理，可取一只鸡洗净切块，放入丁香5克，以及适量陈皮、姜葱、香油、生抽、清水，翻炒后盖锅焖煮至收汁，制成丁香鸡，可以温中补虚，适合素来食欲不振、手脚不温、虚寒腹痛的人群食用。 取丁香花2朵对折，与茉莉花5～6朵一起用沸水冲泡，制成茉莉花丁香茶，饮用前可再加入适量龙眼蜜。丁香的芳香不仅可以振奋精神、舒缓紧张情绪，还可以消除胃肠寒邪，尤其适合长期待在空调房内、胃肠饮食积滞有口气的人群。 此外，若将丁香5克、肉桂5克、适量生姜一起捣碎，填敷于肚脐，用纱布和贴纸固定，能够发挥温中散寒、止痛止泻的功效，适合感受寒邪或饮食生冷引起的腹痛、腹泻等症，但此处皮肤有破溃者禁用。 需要注意的是，药用丁香与观赏丁香是不同的植物，不可混用；丁香不应与郁金一起服用；平日体质阴虚内热，或热证呕吐、呃逆的人群不宜使用。 小茴香—温中助眠暖颈椎 小茴香是厨房中常用的香料之一，更是一味调治疾病、养生保健的重要中药，性味辛温，能够散寒止痛、理气和胃。 河北省中医院药学部高楠介绍，日常若有恶心反酸、消化不良、食欲不振、胃痛等症，可将小茴香、肉桂、丁香等打粉，贴敷于神阙穴（肚脐），改善上述症状。 牛宏超 摄 将炒小茴香30克用纱布包好，与1只洗净的猪肚一同放入砂锅内，加水后文火慢炖1小时，少量食盐调味，即成小茴香猪肚汤，可以补益肝肾、温中理气、健脾和中，对消化性溃疡有一定辅助治疗作用。 若取小茴香6克、红糖适量，加水500毫升共同煮沸，代茶饮用，有助缓解经寒腹痛、胃寒腹痛、肠胀气等病症。 日常抓一把小茴香放入布袋中，再加入小茴香一半量的食盐，封口后摇匀，睡觉时放在枕边，小茴香中含有的茴香醇、茴香醚等成分可以发挥镇静神经的作用，从而改善失眠病症。 此外，取茴香籽50克用生盐炒热，放入小布袋系紧，趁热敷在颈部30分钟，每天两次，坚持一周左右，可缓解感受风寒邪气之后出现的颈椎僵硬疼痛等不适。 若平素阴虚火旺，或小肠、膀胱及胃腑病症属于热证者，不宜使用小茴香，以免加重不适；癫痫者及怀孕早期禁食小茴香。

随着肺癌免疫治疗时代开启，患者实现生存获益的同时，治疗模式也逐渐发生转变。其中免疫新辅助治疗逐渐成为潜在可切除肺癌患者的重要治疗模式之一。中南大学湘雅二医院肿瘤中心吴芳教授团队带来一例非小细胞肺癌（NSCLC）免疫新辅助治疗术后达病理完全缓解（pCR）病例。 ⅢA期驱动基因阴性 肺腺癌患者基本情况 40岁男性患者，咳嗽咳痰伴胸痛3月余，于2020年8月25日来院就诊。 患者自诉2020年5月初无明显诱因出现咳嗽咳痰，咳嗽为阵发性叠声咳，夜间为甚，痰为白色粘液痰，量少，不易咳出，偶有痰中带血；伴右侧胸痛明显，咳嗽时加重，无明显缓解因素；无明显发热、盗汗、咯血、头痛头晕、恶心呕吐、腹痛腹泻等症状。患者自起病来、精神食纳睡眠欠佳，体重近3月来下降约3Kg。 患者吸烟20余年，20-30支/天，戒烟1月；无饮酒史。 肺功能检查示：中度通气功能障碍，肺弥散功能正常。 PET-CT示：右肺上叶尖段和前段糖代谢增高团块影，考虑周围型肺癌；右肺门、纵隔（2R、4R）多发糖代谢增高的淋巴结影，考虑淋巴结转移可能性大。 PET-CT影像学资料 右上肺穿刺肺活检示：（右上肺）支持分化较差的腺癌。 免疫组化示：CK（+），CK5/6（-），P40（-），TTF-1（+），NapsinA（+），CK7（+），Syn（-），CD56（-），P63（-），Ki-67（40%+），P53（60%+）。 基因检测示：CDKN2A、CYLD、GRM3、TP53突变；EGFR、ALK、ROS1、MET、HER2、RET、BRAF、KRAS均为阴性。 TMB-L：4.6个突变/Mb；MSS。 PD-L1（免疫组化）示：PD-L1（+），TPS 30%+。 临床诊断：原发性支气管肺癌（右上肺周围性分化较差的腺癌，cT2bN2M0 IIIA期驱动基因阴性，PD-L1 TPS 30%）。 免疫联合化疗新辅助治疗， 术后免疫维持治疗 经胸部肿瘤多学科讨论，建议该患者先行新辅助治疗（免疫联合化疗），再决定手术时机。 2020年9月9日至2020年12月10日行4周期免疫治疗（帕博利珠单抗200 mg，d1）＋TP方案（培美曲塞900 mg d1，卡铂500 mg d1）新辅助治疗。 4周期新辅助治疗后，于2021年1月5日复查PET-CT，达部分缓解（PR）。 治疗前后PET-CT影像学资料 2022年1月15日在全麻下行胸腔镜下右上肺肺癌根治术+胸膜粘连松解+肺修补+喉返神经探查术。 术后病理评估达pCR。（右上肺）2×1×2 cm大的灰白灰褐质硬区。镜下见质硬区为增生的纤维和渗出物，局灶较多淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润，切片未见癌残留，支气管残端切片未见癌；淋巴结（12枚）均为阴性。 术后，予以患者免疫维持治疗。于2021年2月25日至2022年3月1日进行帕博利珠单抗（200 mg d1 Q3W）治疗。 2022年3月2日，胸部CT评估示患者达完全缓解（CR）。 胸部CT影像学资料 患者治疗经过总结 新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗探索 目前多项荟萃分析显示，辅助化疗及新辅助化疗对Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者5年总生存（OS）率提高非常有限，仅达5％左右。 得益于免疫治疗时代的到来，现阶段潜在可切除的肺癌患者辅助免疫治疗也成为了临床实践探索的重点方向。目前，公认的辅助免疫治疗机制包含：激活效应T细胞，杀伤肿瘤微转移灶，降低复发可能性；调节肿瘤手术后的免疫抑制状态。新辅助免疫治疗可以增强针对肿瘤抗原的全身性T细胞应答，缩小肿瘤的同时，增强对微转移肿瘤的检测和杀伤，从而减少术后复发。 既往有多项Ⅱ期临床研究发现，相较于免疫单药新辅助治疗，免疫联合化疗新辅助治疗在pCR率和主要病理缓解（mPR）率层面均有显著提升。 新辅助治疗探索方面，CheckMate-816研究是全球首个肺癌免疫治疗联合化疗新辅助治疗Ⅲ期临床研究，该研究是一项随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示，术前接受纳武利尤单抗联合化疗组的pCR率达24%，而单用化疗组仅为2.2%。在次要终点方面，纳武利尤单抗+化疗组的mPR率是单用化疗组的4倍（36.9%vs 8.9%）。在接受手术切除的患者中，纳武利尤单抗+化疗组的mPR率显著高于单用化疗组（46.8%vs 12.7%）。 辅助治疗探索方面，IMpower010研究是首个在早期肺癌辅助免疫治疗中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，对于接受根治性切除术的PD-L1 TC≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，辅助化疗后使用阿替利珠单抗相比最佳支持治疗（BSC）可显著改善无病生存期（DFS）。 KEYNOTE-091研究是一项随机、对照临床试验，主要评估帕博利珠单抗vs安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除（肺叶切除术或肺切除术）后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。中期分析结果表明，无论PD-L1表达情况，帕博利珠单抗用于手术切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗，相比安慰剂，均显著改善了患者的DFS。 且现阶段专家共识建议： Ⅲ期非小细胞肺癌治疗期需要多学科讨论； Ⅲ期可从新辅助治疗中获益，驱动基因阴性Ⅲ期患者倾向于新辅助免疫治疗； 新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期，每2周期复查评估以制定后续治疗计划； 新辅助免疫治疗后非进展患者，术后可继续维持免疫治疗至一年。 […]

▎临床问题： 阿美替尼是否可作为局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗？ 阿美替尼是国内获批的新型第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。但目前阿美替尼能否作为局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的一线治疗尚不清楚。 一项来自J Clin Oncol的3期双盲试验表明，阿美替尼可作为一线治疗EGFR突变型NSCLC的选择。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究在中国53个研究点共纳入429例局部晚期或转移性NSCLC首次治疗的患者。按1:1的比例随机分配接受阿美替尼（110mg）或吉非替尼（250mg）每日1次。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。 ▎主要发现： （1）与吉非替尼相比，阿美替尼组的PFS显著延长（危险比，0.46；95%CI，0.36-0.60；P<0.0001）；阿美替尼组的中位PFS为19.3个月（95%CI，17.8-20.8），而吉非替尼组为9.9个月（95%CI，8.3-12.6）； （2）阿美替尼组和吉非替尼组的客观缓解率和疾病控制率相似（客观缓解率分别为73.8%和72.1%；疾病控制率分别为93.0%和96.7%）； （3）阿美替尼组的中位缓解期为18.1个月（95%CI，15.2-不可估上限），而吉非替尼组为8.3个月（95%CI，6.9-11.1）； （4）阿美替尼组和吉非替尼组患者中，≥3级不良事件发生率（任何原因）分别为36.4%和35.8%。服用阿美替尼的患者中有23.4%和16.4%出现皮疹和腹泻（任何程度），而服用吉非替尼的患者中分别有41.4%和35.8%出现皮疹和腹泻。 ▎展望： 综上所述，阿美替尼是一种耐受性良好的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可作为一线治疗EGFR突变型NSCLC的一种选择。 参考资料： https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02641    

▎临床问题： Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性和有效性如何？ 联合使用PD-1或PD-L1抑制剂与新型抗-TIGIT免疫检查点抑制类药物（如Tiragolumab）可进一步放大对PD-L1-PD-1信号转导通路的靶向抑制效应。但这一疗法组合的安全性和有效性还有待验证。 来自Lancet子刊的一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验表明Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗NSCLC安全有效。 研究发表截图 ▎研究方案： 研究者于欧洲、亚洲和美国的41家医院中共招募入组275名受试者，随机分配（1:1）至接受Tiagolumab（600mg）联合阿替利珠单抗（1200mg）（n=67）或安慰剂联合阿替利珠单抗（n=68），每3周静脉注射一次。治疗分组对评估人员和受试者均设盲。该研究的共同主要终点为评估者在意向治疗人群中根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估所得的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），且对所有接受了至少一次研究药物治疗的受试者进行了安全性评估。 ▎主要发现： （1）经过5.9个月的中位随访（4.6-7.6），在意向治疗人群中，试验组的21名受试者[31.3%（95%CI 19.5%-43.2%）]与对照组的11名受试者[16.2%（95%CI 6.7%-25.7%）]达到了客观缓解（P=0.031）。 （2）试验组和对照组的中位PFS分别为5.4个月（95%CI 4.2至不可估上限）和3.6个月（2.7至4.4）[分层风险比，0.57（95%CI 0.37至0.90，p=0.015）]。 （3）试验组和对照组中分别报告了14例（21%）和12例（18%）治疗相关的严重不良事件。最常见的≥3级的治疗相关的不良事件为脂肪酶升高[试验组和对照组分别报告6例（9%）和2例（3%）]。此外，试验组还报告了2例治疗相关死亡事件（死因分别为发热和感染）。 ▎不足与展望： 该研究表明，Tiagolumab联合阿替利珠单抗在ORR和PFS方面较对照组有所改善，且这一组合疗法的耐受性良好，总体上安全性与阿替利珠单抗单药类似。这一组合疗法对于那些未经治疗的复发性或转移性NSCLC患者而言或是新的曙光。 参考资料： https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00226-1/fulltext

罗氏的tiragolumab是首个进入III期的TIGIT抑制剂，备受关注，而今年两项研究的失败，尽管还没有最终更多的细节公布，但股市的下跌已经表现出对靶点前景是否会步入IDO和IL-2全军覆没后尘的担忧。   5月11日，罗氏公布PD-L1+TIGIT联合一线治疗非小细胞肺癌三期临床SKYSCRAPER-01的中期数据研究结果公布，其TIGIT抗体tiragolumab +atezolizumab与atezolizumab单药对比作为一线治疗PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，该研究没有达到其主要终点之一的无进展生存期（PFS）。这是SHYSCRAPER系列试验失败的第二个，在两个月前，tiragolumab+atezolizumab+化疗联合治疗小细胞肺癌SCLC的三期临床SHYSCRAPER-02没有达到主要终点PFS。   A Tiragolumab早期NSCLC试验结果 Tiragolumab在早期试验中没有针对SCLC人群的试验，而开启NSCLC一线治疗试验的信心主要来自于名为CITYSCAPE的II期试验的成功。这个试验与SKYSCRAPER-01试验人群类似，不一样的主要是纳入人群为TPS≥1%，将TPS 1-49%与≥50%作为分层因素之一。   结果显示，在中位随访时间30.4个月后，在PD-L1高表达人群 (TPS ≥ 50%) 的中，tiragolumab+atezolizumab对比atezolizumab单药将疾病恶化或死亡的风险（PFS）降低了71%（mPFS=16.6 vs. 4.1个月；HR=0.29)；类似的，死亡风险（OS）降低了77%。 CITYSCAPE试验设计   CITYSCAPE试验疗效 虽然PD-L1高表达组人群例数较少，仅58例，但呈现的疗效结果显示联合疗法的潜力。但若将这个试验结果与Atezolizumab单药获批PD-L1高表达NSCLC一线治疗的Impower110试验比较，主要有两点区别，一是Atezolizumab单药在PD-L1高表达人群mPFS，在CITYSCAPE试验中仅有Impower110试验的一半，4.1 vs. 8.2个月；二是两个试验评估PD-L1高表达采用的标准不一致，CITYSCAPE放弃了在Impower研究中使用的是Ventana SP142试剂TC3（肿瘤细胞PD-L1表达≥50% ）或IC3（肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10%）的标准，改为使用与pembrolizumab一样的22C3 TPS≥50%。   尽管Impower110试验中也做过不同试剂检测PD-L1高表达的分析，534例可用SP142试剂与22C3试剂检测PD-L1表达状态人群中，有152例（28.5%）显示两种试剂都有PD-L1高表达，OS在22C3试剂检测PD-L1高表达人群中略好，HR分别为0.6和0.7，但不太了解为何II期换用了与之前其他试验不同的PD-L1检测试剂。 若与另一个双免疫疗法Pembrolizumab+ ipilimumab对比Pembrolizumab用于PD-L1 TPS ≥ 50%（22C3试剂）一线NSCLC治疗的III期试验KEYNOTE-598 试验对比，结果显示pembrolizumab+ipilimumab 的mOS（21.4 vs. 21.9个月）和mPFS（8.2 vs. 8.4个月）均未优于pembrolizumab单药。对比这个试验，CITYSCAPE试验中联合用药组PFS与Pembrolizumab类似。 SKYSCRAPER-01试验目前具体数据没有公布，尽管PFS缺乏统计学意义，但不一定表示转化为OS会失败，只是可能在这个试验中的表现没有之前预期的获益那么显著。 SKYSCRAPER-01试验设计   B 其他TIGIT抑制剂也在追踪肺癌一线治疗 另外开发得较快的两个TIGIT抑制剂也备受关注，因为都是TIGIT+PD-(L)1的组合用于NSCLC一线治疗的角逐。   默沙东的vibostolimab+Pembrolizumab用于PD-L1阳性（≥1%）的NSCLC一线治疗人群的III期试验KEYVIBE-003已启动，早在2020年的ESMO上也公布这一组合在NSCLC初治人群的结果，结果显示相较于全人群，在PD-L1阳性（TPS≥1%）人群ORR从24%提升至31%，mPFS在TPS≥1%也优于<1%的人群（8.4 vs. 4.1个月），但需要注意的是试验总人群为41个人，其中有TPS表达状态的患者仅25人。 vibostolimab+Pembrolizuma 用于NSCLC初治I期试验疗效结果 另一个就是Arcus和吉利德共同开发的TIGIT抑制剂domvanalimab，最近公布了名为ARC-7的II期试验的进行了第三次中期分析，这个试验纳入PD-L1 TPS≥50% 初治NSCLC患者，并随机进入三个用药组：zimberelimab（PD-1抑制剂）单药，domvanalimab+zimberelimab、domvanalimab+zimberelimab +etrumadenant（腺苷A2a/A2b双重受体拮抗剂）。目前结果两个联用组的ORR和DOR均优于zimberelimab单药组，且自前两次中期分析一来，联合组ORR都在相对于zimberelimab单药组有了更显著的提高。 […]

中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）成立于1997年，是由临床肿瘤学工作者与相关企事业单位自愿组成的全国性、学术性、非营利性专业学术团体。CSCO长期致力于开展临床肿瘤学继续教育和多中心协作研究，推动肿瘤诊断治疗的规范化，提高中国临床肿瘤学的学术水平。 本文着重介绍最新2021版非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）的CSCO指南中病理诊断部分，并与NCCN指南及ESMO指南进行了比对分析，包含了基于形态学HE染色和免疫组化染色的病理诊断部分，以及NSCLC的分子分型部分。 一、NSCLC的病理学诊断 2021版CSCO指南对于各诊断手段的推荐等级如下表： 细胞学诊断原则与组织标本诊断原则有所差异： 1. 细胞学标本诊断原则 与NCCN指南及ESMO指南相同的是，CSCO指南同样强调减少使用非小细胞肺癌-非特指型（non-small cell lung cancer， not-otherwise specified， NSCLC-NOS）的诊断。同时，细胞学制片及FFPE细胞学蜡块标本经病理质控后，均可进行相关驱动基因改变检测。 不同于NCCN指南及ESMO指南，CSCO指南阐述了以下三个要点： （1）对找到的肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的福尔马林（10%甲醛溶液）石蜡包埋（formalin-fixed paraffin-embedded， FFPE）细胞学蜡块。 （2）NSCLC细胞学标本病理分型不宜过于细化，仅作腺癌、鳞癌、神经内分泌癌或NSCLC-NOS等诊断，且在细胞学标本不进行大细胞癌诊断。 （3）细胞学标本可以接受“可见异型细胞”病理诊断，并建议再次获取标本以明确诊断，但应尽量减少此类诊断。 2.组织标本诊断原则 与NCCN指南及ESMO指南相同，CSCO指南同样强调手术标本及活检小标本诊断术语依据2021版WHO肺癌分类标准，手术切除标本诊断报告应满足临床分期及诊治需要（AJCC分期参数包括肿瘤大小、浸润程度、手术边缘情况以及是否存在淋巴结转移）。另外，对于晚期NSCLC患者小标本，尽可能少地使用免疫组化指标（TTF-1与P40两个指标同时被NCCN及CSCO指南推荐）以节省标本用于后续分子检测。 不同于NCCN指南及ESMO指南，CSCO指南对以下临床上常见问题进行了阐述： （1）手术标本病理诊断明确亚型 需要强调的是，很多病理亚型诊断须充分观察标本病理改变或评估肿瘤类型所占比例，只有在手术切除标本中才可以明确诊断，如原位腺癌（Adenocarcinoma in situ，AIS），微小浸润癌（Microinvasive adenocarcinoma， MIA），附壁型为主的腺癌、肉瘤样癌、腺鳞癌、大细胞癌，以及神经内分泌癌中的类癌、不典型类癌等类型。 （2）AIS及MIA的诊断 AIS及MIA的诊断不能在小标本及细胞学标本完成，术中冰冻诊断也有可能不准确。如果在小标本中没有看到浸润，应归为肿瘤的贴壁生长方式，可诊断为腺癌，并备注不除外AIS、MIA或贴壁生长方式的浸润性腺癌。 NCCN指南强调，对于长径＜3cm的已切除病变，确定浸润程度至关重要。CSCO同样强调，<3cm临床表现为毛玻璃影成分的肺结节手术切除标本应全部取材，方可诊断AIS或MIA。 （3）肺腺癌病理亚型及比例 手术标本腺癌需确定具体病理亚型及比例（以5%含量递增比例）。按照各亚型所占比例从高至低依次列出。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%亦应列出。 （4）腺鳞癌诊断标准 NCCN指南与CSCO指南同时强调，腺鳞癌诊断标准为具有鳞癌及腺癌形态学表现或免疫组化标记显示有两种肿瘤类型成分，每种类型至少10%以上。小标本及细胞学标本不能做出此诊断。 （5）神经内分泌肿瘤诊断标准 NCCN指南与CSCO指南同时强调，在具有神经内分泌形态学特征基础上至少有一种神经内分泌标志物明确阳性（大于10%肿瘤细胞量）即可诊断神经内分泌肿瘤。而CSCO指南对此有更多的阐述，在少量SCLC中可以不表达神经内分泌标志物，结合形态及TTF-1弥漫阳性与CK核旁点状阳性颗粒特点也有助于SCLC的诊断。 （6）组织类型转化的问题 同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断尽量避免使用组织类型之间转化的诊断，如小细胞癌，治疗后转化为非小细胞癌。此种情况不能除外小活检标本取材受限，未能全面反映原肿瘤组织学类型，有可能原肿瘤是复合性小细胞癌，化疗后其中非小细胞癌成分残留所致。 二、NSCLC的分子分型 2021版CSCO指南对于各分子分型的推荐等级如下表： 中外指南对病理诊断要求有何不同？帮你整理好了！ CSCO指南在检测方法、样本需求及生物标志物上与NCCN及ESMO指南有所不同。 1. 检测方法 三版指南对各分子靶点的检测方法介绍内容相同。在CSCO指南中，补充强调了两个检测要点： 在标本量有限的情况下，可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因的技术，如多基因同时检测的PCR技术或二代测序技术（NGS）等。 检测实验室应根据组织标本类型选择合适的检测技术。当怀疑一种技术的可靠性时（如FISH法的肿瘤细胞融合率接近15%），可以考虑采用另一种技术加以验证。 […]

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，与第一代 EGFR TKI 相比，第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处。靶向药物可谓遍地开花，后代TKI耐药问题也紧随其后。那有没有一种方法，能让患者既能得到后代TKI一线治疗疗效高的益处，又不担心耐药问题的治疗方式呢？ 近日，在《LUNG CANCER》就发表了一篇 2 期临床试验，评估了一线使用奥希替尼和阿法替尼交替治疗对EGFR突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示出了令人鼓舞的疗效和安全性！ 研究背景 表皮生长因子受体 (EGFR) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 抗癌治疗的关键分子靶点 。临床试验表明，吉非替尼和厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 可显着提高 EGFR激活突变阳性晚期 NSCLC 患者的生存率。然而，患者通常最终会对这些药物产生耐药性，最常见的原因是EGFR出现继发性 T790M 突变 。 虽然已经开发出第二代和第三代 EGFR-TKI 来克服这种耐药性。尽管这些第二代药物可提高无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) ，但它们无法克服对 EGFR-TKI 的 T790M 依赖性耐药。在 T790M 阳性患者中，与细胞毒性化疗相比，其中一种药物奥希替尼可带来生存益处。然而，相当大比例的EGFR患者突变的 NSCLC 最终对奥希替尼产生耐药性，即使在经历了持久反应之后也是如此。因此，需要新的治疗策略来实现对此类型的NSCLC更有利的反应。 在之前评估了奥希替尼和阿法替尼是否可能以互补的方式发挥作用，尽管在奥希替尼处理的细胞中出现了具有 C797S 突变的耐药克隆，但在阿法替尼处理的细胞中检测到了具有 T790M 突变的耐药克隆。然而，值得注意的是，对于暴露于阿法替尼和奥希替尼组合的细胞，没有明显的抗性克隆，这表明这些 TKI 的组合抑制了 T790M 和 C797S 作为二次突变的出现。基于这些发现，奥希替尼和阿法替尼的组合似乎是一种有前景的治疗EGFR突变 […]

编者按： LIBRETTO-432是全球首个RET高选择性抑制剂Selpercatinib辅助治疗早期RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床研究。该研究于近日在中国完成全球首例患者给药。医学界特邀该研究的中国主要研究者、广东省人民医院吴一龙教授，以及礼来中国高级副总裁，礼来中国药物发展及医学事务中心负责人王莉博士，介绍RET融合阳性早期NSCLC辅助治疗现状，展望Selpercatinib为RET融合阳性NSCLC患者带来的治愈希望。 RET融合早期NSCLC的治疗——亟待治疗破局，打破复发魔咒 RET融合是NSCLC重要的驱动基因，存在未被满足的临床诊疗需求 吴一龙教授：肺癌是全球范围内最常见的癌症类型和最常见的癌症死亡原因，2018年全球有200万肺癌新发病例和176万肺癌死亡病例[1]。临床中大约有30%的NSCLC患者在诊断时处于疾病早期（IB-IIIA）阶段[2]。这些患者的标准治疗选择为根治性局部区域治疗联合或不联合辅助治疗，然后进行监测直至疾病进展或复发，但有高达三分之二的患者会发生肿瘤复发并最终死于转移性疾病[3-5]。此外，目前的辅助治疗研究大多关注于接受完全切除术后的患者，而很少关注到那些无法切除或未接受切除术但接受了以治愈性为目的的根治性放射治疗的早期患者。由此可见，早期NSCLC患者仍有巨大未满足的治疗需求，需要寻求更有效的辅助治疗手段，以进一步延迟局部治疗（手术和/或放疗）后的疾病复发或进展。 RET融合阳性NSCLC患者具有可识别的致癌驱动因素。但是，此类早期患者的辅助治疗仍主要参考与不携带驱动基因改变的NSCLC患者相同的标准治疗。有越来越多的证据表明，无论疾病分期如何，针对疾病潜在驱动基因进行治疗可以改善患者结局[6]。在晚期RET融合阳性NSCLC领域，高选择性RET抑制剂Selpercatinib已被证实具有明确的抗肿瘤活性和可控的安全性；目前已有RET抑制剂辅助治疗RET融合阳性早期NSCLC患者的临床研究，比如已经启动的全球多中心LIBRETTO-432研究。希望这些创新药物能够为早期RET融合NSCLC患者提供更有效的治疗选择，实现长期无复发生存。 全球首个RET高选择性抑制剂辅助治疗早期RET融合NSCLC患者的III期临床研究——LIBRETTO-432启动 吴一龙教授：LIBRETTO – 432（NCT04819100）[7-8]是一项评价在根治性治疗后使用Selpercatinib辅助治疗IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC患者的3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，主要终点是研究者评估的无事件生存期（EFS）。与以往辅助靶向治疗相比，该研究最大的不同是不仅纳入了根治性切除术后的患者，还纳入了根治性放疗后的患者，使得更多接受了不同形式根治性治疗的患者能够得到使用Selpercatinib的机会。研究主要的入排标准如下： ▎入组标准： 必须患有经组织学确诊的IB、II或IIIA期NSCLC（第8版）。 肿瘤中必须存在经聚合酶链式反应（PCR）或二代测序（NGS）检测出的激活的RET融合基因。 既往必须曾接受针对IB、II或IIIA期NSCLC的以治愈为目的的局部区域根治性治疗（手术或放射治疗）。 ▎排除标准： 如果已知存在NSCLC的其他致癌驱动基因突变。 小细胞肺癌证据。 根治性治疗后疾病复发或疾病进展的临床或影像学证据。 既往曾接受选择性RET抑制剂（例如，Selpercatinib或Pralsetinib）治疗。 值得一提的是，LIBRETTO-432是全球首个将RET高选择性抑制剂应用于辅助治疗的III期研究，计划在全球30个国家和地区开展，共入组170名患者，其中包括中国22家中心，广东省人民医院是中国的牵头单位。中国首家中心于2021年12月启动，并于2022年1月成功完成全球首例患者给药。Selpercatinib在RET融合阳性NSCLC患者晚期治疗中的疗效和安全性已经得到肯定，希望该疗法也能够为早期患者带来更多生存获益。目前，该研究在国内处于患者入组阶段，有符合研究要求的患者可以与研究中心或者申办方联系入组。 LIBRETTO-432研究设计（图片出处：2021 WCLC） 从“跟随者”到“引领者”——中国研究者在全球研究中的角色变化   LIBRETTO-432研究全球与中国同步启动，中国抗肿瘤药物研发速度与国际接轨 王莉博士：LIBRETTO-432是一项全球多中心III期关键性注册研究，共有全球30个国家和地区的203家研究中心参加该试验，其中22家来自中国。与以往大多数中国参与的全球多中心研究不同的是，中国研究中心在研究启动之初就全面加入了该试验，实现了中国与全球的同步研发。特别难能可贵的是，全球首例患者给药的里程碑事件也是由中国研究中心实现的。本研究中，中国研究中心的参与数目，研究中心启动速度、患者入组试验速度等各个方面，中国研究者的表现都令人称赞。 实际上，近年来中国在全球临床研究的角色变化是有目共睹的。我们逐渐实现了从“跟随者”的角色向“引领者”角色的转变。以Selpercatinib为例，该治疗方案是首个获FDA批准用于晚期RET改变阳性肿瘤的药物，主要基于早前报道的全球研究LIBRETTO-001的出色结果；随后LIBRETTO-321则是针对中国晚期RET改变阳性患者的II期研究；再到这次启动的III期LIBRETTO-432研究，中国与全球几乎同步启动并完成全球首例患者给药。越来越多的国际创新药物登陆中国时已经逐步抛弃了“桥接研究”的注册策略，实现了中国与全球同步研发的格局，也使得中国由此成为全球药物研发的积极贡献者。这样的变化是令人非常欣喜的，展现了中国抗肿瘤药物研究软实力和硬实力的蝶变。 探索Selpercatinib在早期肺癌患者的应用，LIBRETTO-432研究有望打造新治疗策略 王莉博士：RET融合作为一种新型基因改变发现于肺腺癌至今仅有10年[9]，以往的晚期治疗主要以化疗、多激酶抑制剂为主，Selpercatinib等高选择性RET抑制剂开启了新的治疗时代，或将使RET融合成为下一个“钻石突变”。LIBRETTO-432研究首次将RET抑制剂用于早期NSCLC患者的辅助治疗，如果这项研究能够顺利完成并达到主要终点，将为RET融合阳性NSCLC的早期患者带来更多治愈的希望。 正如大家所知道的，RET基因融合在NSCLC患者中的发生率比较低，仅为1%~2%[10]。所以LIBRETTO-432研究全球启动后，研究入组陷入开局困境。中国虽然启动晚于全球半年，但在启动后仅1个月，就完成了全球首例患者给药，开启了研究的第一个里程碑。中国患者基数庞大，中国研究者具有世界级临床研究能力和高效协作的精神，这些都使得中国能在全球研究中扮演更重要的角色。 专家简介   吴一龙 教授 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者 广东省医师协会（GDMDA)会长 广东省人民医院（GDPH）首席专家 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员 专家简介   王莉 博士 现任礼来中国高级副总裁、礼来中国药物发展及医学事务中心负责人，领导治疗领域医学团队、注册事务、临床项目管理、临床运营和医学科学等部门的20多个职能团队， 承担礼来自主研发及与合作伙伴共同研发的创新药在华的临床开发、注册和医学事务业务。  王莉博士积极致力于中国新药研发行业的发展，现任中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）任R&D工作组联席主席和药物信息协会中国分会(DIA China)临床科学社团指导专家。    参考文献： [1]Ferlay […]

▎临床问题： 针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者，PD-1抑制剂作为新辅助治疗方案的长期有效性与可行性如何？ 程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂已被证实在包括NSCLC在内的多种癌症中具有可行性和有效性。但很少有研究对PD-1抑制剂作为新辅助治疗的有效性进行长期随访评估。在这项对NSCLC患者进行为期3年随访的1b期研究中，报告了接受PD-1抑制剂作为新辅助治疗的患者的临床结局。Journal of Thoracic Oncology的一项研究表明：接受PD-1抑制剂作为新辅助治疗时，PD-L1表达阳性且肿瘤突变负荷高的NSCLC患者具有良好的临床结局。 研究发表截图 ▎研究方案： 对IA-IIIB期的NSCLC患者共使用两次剂量的信迪利单抗（静脉注射，200mg）。在第一剂信迪利单抗注射后的29至43天内进行手术切除治疗，其后再注射第二剂。所有患者在入组时和手术前都接受了正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT），以评估给予PD-1抑制剂后的肿瘤代谢情况。其次，该研究还在32名符合条件的患者中，评估了程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达，并对其进行探索性分析。主要终点为安全性。总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、事件生存率（EFS）和主要病理性反应（MPR）是关键的次要终点。平均随访时间为37.8个月。 ▎主要发现： 平均随访的37.8个月期间，在R0期接受了切除术的患者中，3年OS率为88.5%，3年DFS率为75.0%。 在PD-L1表达阳性的患者中，3年OS和DFS率分别为95.5%和81.8%。 8例患者肿瘤复发，其中包括了肿瘤局部复发、肺转移、脑转移和骨转移。 PD-L1≥1%的患者比其他亚组具有更有利的临床结局（HR，0.275；95%CI，0.078-0.976）。 从该研究团队在既往文章中首次报告以来，在3年的随访时间中没有再发生新的不良事件（AEs）。 ▎不足与展望： 总的来说，这项研究是对接受PD-1抑制剂作为新辅助治疗的NSCLC患者长期生存率的首次研究报告。且在为期三年的随访中，PD-L1表达阳性且肿瘤突变负荷高的患者具有更良好的临床结局。 参考资料： https://www.jto.org/article/S1556-0864(22)00216-7/fulltext    

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的一种类型，约占肺癌的80%-85%。中国患者NSCLC的EGFR突变率高达60.0%，针对晚期EGFR突变NSCLC患者，一线或二线标准治疗仍以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主，但是EGFR-TKI治疗耐药是NSCLC治疗失败导致肿瘤复发和疾病进展的主要原因。而针对驱动基因突变阴性的NSCLC患者，目前含铂双药化疗、免疫单药及二者的联合方案（联合或不联合贝伐珠单抗）是一线标准治疗，但二线治疗选择及疗效均非常有限。因此，如何进一步改善EGFR突变及驱动基因突变阴性NSCLC患者的生存获益是目前临床面临的重要挑战。 新一代抗体药物偶联物（ADC），常被比作“魔法子弹”。从现有上市产品来看，把它称为“靶向化疗”或许更为形象。它相当于给传统化疗药安上了瞄准镜，实现对肿瘤的精准靶向打击。现阶段ADC主要围绕HER-2，BCMA，EGFR，CD家族等相对成熟的靶点进行开发。到目前为止，全球共上市的14款ADC，7款用于治疗实体瘤，涉及到的靶点有EGFR，HER-2，Nectin-4，TROP-2和TF。但目前尚无获批肺癌适应症的ADC。 乐普生物ADC靶向EGFR荣登国际期刊JAMA 5月5日，国际顶级医学期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）发表了乐普生物MRG003的一项研究结果。本次发表的是一项由中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授牵头的1期非随机临床研究。研究显示：MRG003治疗晚期实体瘤患者具有可控的安全性，并且表现出了对EGFR阳性晚期头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌的良好抗肿瘤活性。 MRG003是乐普生物开发的一款处于临床试验阶段的靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）。一项在EGFR阳性晚期NSCLC患者中评估MRG003有效性和安全性的Ⅱ期临床试验中，NSCLC队列入组的3例患者（包括EGFR突变和驱动基因突变阴性），既往经EGFR-TKI或化疗治疗长达一年之余，疾病进展（PD），后续接受MRG003治疗仅2次（6周），靶病灶直径总和均缩小50%以上，达部分缓解（PR），显示出令人鼓舞的治疗活性。 本次在《美国医学会杂志-肿瘤学》上发表的是在晚期实体瘤患者中开展的一项非随机、开放标签、单臂、1期多中心研究，试验分为1a期剂量递增和1b期剂量扩展两部分。接受标准治疗失败或者无法接受标准治疗的晚期或转移性实体瘤患者在未进行EGFR预筛选的情况下被纳入1a期队列。1b期队列招募的是EGFR阳性的难治性晚期头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者。 截止至2021年3月29日，共22名患者参加了1a期试验，39名患者参加了1b期试验。研究确定的推荐剂量为2.5 mg/kg。研究结果显示：在1a期研究中，1名患者实现了部分缓解，5名患者实现了疾病稳定；在1b期研究中，8名患者实现了确认的部分缓解，12名患者实现了疾病稳定，头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者的客观缓解率（ORR）分别为40%、44%和0%，疾病控制率（DCR）分别为100%、89%和25%。 安全性方面，研究中89%的不良事件与MRG003治疗相关，大多数为1-2级。19名患者（31%) 报告了3级或更高级别的治疗相关不良事件，包括低钠血症、白细胞减少、中性粒细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶水平升高和发热性中性粒细胞减少。 ADC市场风起云涌，王者还得看DS8201 Trastuzumab deruxtecan（DS8201）是由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)。DS8201由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。3月28日，阿斯利康香港总经理和第一三共香港总经理联合向香港医疗机构和专科医生发出信函，告称ENHERTU®  (trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd、又称DS8201）在我国香港获得正式批准，用于不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌治疗。这意味着，香港市场已基本完成包装过渡和转换，也意味着适用的中国患者更加便利可及。 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。 DS8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS8201相关性间质性肺病（ILD）。 2022年1月17日，FDA优先审查DS8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 此次认定是基于 DESTINY-Breast03 的3期试验 (NCT03529110) 的结果。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = […]

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，通过特异性靶向结合人血管内皮生长因子（VEGF），抑制VEGF与其受体结合，抑制了肿瘤的血管形成，减少了肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应，从而抑制肿瘤细胞生长。贝伐珠单抗于2004年获美国食品药品监督管理局批准上市，并于2010年获准进入中国市场。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗目前已经被应用于多种恶性肿瘤的治疗。 1、适用疾病   国内医保适应证：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 国内说明书适应证：包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，难治性、复发性或转移性宫颈癌。 除上述六大说明书适应证外，贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 2、用法用量 3、不良反应及处理方法 4、毒理研究 5、药物相互作用 与舒尼替尼联用可能会发生微血管溶血性贫血的风险。 6、常见问题 （1）关于贝伐珠单抗用药期间出现高血压问题处理。 高血压是贝伐珠单抗用药期间最常见的不良反应，在用药期间可以参照以下管理流程处理（图1）。如果血压>160/100mmHg，应暂停贝伐珠单抗使用，建议进行药物干预，按下列管理步骤进行干预治疗（图2），每增加一种药物需至少2周后应重新测量血压进行评估。（注意：维拉帕米、地尔硫卓等CYP3A4抑制剂可能与贝伐珠单抗产生药物相互作用，影响疗效，不建议使用。） 图1 贝伐珠单抗治疗期间的血压(mmHg)管理流程（图源 参考文献[1]） 图2 初次服用降压药患者的治疗步骤（图源参考文献[1]） （2）关于贝伐珠单抗是否可以用于癌症维持治疗的问题。 临床研究显示，贝伐珠单抗单药或联合其他化疗药物维持治疗可以有效改善晚期非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、转移性结直肠癌、晚期乳腺癌等的PFS和OS，建议临床医生充分权衡患者的临床获益、不良反应、生活质量及经济情况，根据个体化原则及时调整治疗方案。 （3）关于贝伐珠单抗用药期间施行小手术的安全问题。 国外研究显示，在贝伐珠单抗用药期间，如果需要施行小手术（包括中央静脉置管/导管移除、胸腔引流、口腔手术、活检等），术前可能需要16-17天的停药过渡，术后如果继续贝伐珠单抗治疗，则需要9-14天的手术恢复期。 参考文献： [1] 唐欣颖, 匡泽民. 接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》:2019英国专家建议解读. 中国合理用药探索, 2020; 1: 11-15.

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，携带EGFR/ALK两大敏感突变的患者，往往存在较明显的临床特征，有助于临床工作者针对性开展检测和治疗。而在两大敏感突变之外，NSCLC中检出率在<5%的罕见突变，近年来关注度也迅速升温，靶向治疗进展非常迅速。 MET14号外显子跳跃突变、RET重排和BRAF V600E等罕见驱动基因突变，都已是有药可用的治疗位点，那么携带这些驱动基因的患者有何临床特点呢？近期一项来自我国学者的最新分析，就评估了不同驱动基因突变与NSCLC患者年龄的关系[1]。 研究揭示8大驱动基因突变 与年龄的相关性 这项发表在Journal of Cancer上的分析中，研究团队共评估了2025例初治肺腺癌（LUAD）患者的肿瘤组织样本二代测序（NGS）结果。研究定义≤50岁属年轻患者，≥70岁为老年患者，其余年龄段患者为中间组。 纳入分析的“临床可靶向驱动基因突变”共有8个，即：EGFR、ALK、KRAS、HER2 20号外显子插入突变、ROS1融合、RET重排、BRAF V600E突变和MET扩增/MET14号外显子跳跃突变。 各组患者的临床可靶向驱动基因突变检出率如表1所示，可见年轻患者的ALK突变、HER2 20号外显子插入突变和RET重排突变发生率显著更高（P<0.05），而老年患者的KRAS突变、MET扩增/MET14号外显子跳跃突变发生率显著更高，EGFR、ROS1融合和BRAF V600E突变发生率在年轻患者和老年患者间无显著差异[1]。 表1.研究中不同年龄组患者驱动基因突变的检出率差异 精准诊疗，助力NSCLC更大获益 除EGFR/ALK两大常见敏感突变外，上述多数驱动基因突变我国已有药可用，包括MET14号外显子跳跃突变外、RET重排、BRAF V600E突变和ROS1融合等。 01 MET14号外显子跳跃突变 特别值得注意的是，老年NSCLC患者中MET扩增和MET14号外显子跳跃突变发生率，均显著高于年轻患者。既往国内外研究普遍发现，如MET14号外显子跳跃突变更多见于老年患者，患者中位年龄为69-75岁[2-5]，此外患者往往为女性、不吸烟，病理分期处于早期[2-3]，但临床实践中也应对老年和组织学类型非腺癌的患者，积极开展MET基因检测。 而考虑到老年患者往往身体状况差、合并其他疾病等特殊性，对存在MET14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC老年患者，使用靶向治疗可能更具价值，如使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗，有望既取得良好的疗效，又较化疗减少治疗相关不良反应[5]。 以我国首个获批上市的MET-TKI赛沃替尼为例，近期在欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的临床II期研究最终生存数据显示，在患者中位年龄达到68.7岁的状况下[6]，赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变患者的中位总生存期（OS）可达12.5个月[7]，且客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均较高，提示显著且持久的缩瘤、疾病控制和生存获益。 基于MET14号外显子跳跃突变患者的临床特征以及TKI类靶向药物治疗的显著获益，临床工作中应积极开展相关检测，做到“精准治疗、检测先行”。我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》已提出，在临床实践中可使用NGS等检测方法，对MET14号外显子跳跃突变及其他驱动基因变异同时检测，也可单独检测其他驱动基因变异阴性的患者[8]。 02 BRAF V600E突变 在上述分析中，BRAF V600E突变发生率与NSCLC患者年龄无显著相关性[1]。而2016年美国学者对2237例NSCLC患者开展分析，发现在多因素分析模型中，BRAF V600E突变患者确诊时年龄相对更高[9]，但研究中仅发现24例突变患者，结论或存在一定局限性。 BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率约为2-4%[10]，靶向治疗主要采用BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合靶向治疗方案，以有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。近期BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼的联合方案，就在我国正式获批治疗BRAF V600E突变NSCLC的适应证，也是我国首个BRAF V600E突变靶向疗法。 达拉非尼+曲美替尼联合治疗的临床II期研究5年生存数据显示，用于经治或初治BRAF V600E突变NSCLC患者时，该联合靶向疗法的ORR分别为68.4%和63.9%，中位无进展生存期（PFS）分别为10.2个月和10.8个月，中位OS分别为18.2个月和17.3个月，5年生存率分别为19%和22%，提示靶向治疗对BRAF V600E突变NSCLC患者显著、持久的获益[11]。 03 RET重排 而RET重排与患者年龄的相关性，目前研究尚无一致定论，既往我国学者对6125例NSCLC患者的分析显示，84例RET重排患者确诊时中位年龄为58岁，与分析的患者整体人群无显著差异[12]。TKI类靶向新药普拉替尼（Pralsetinib），已在我国获批治疗含铂化疗经治的RET重排NSCLC患者适应证，用于铂类化疗经治和初治患者时，普拉替尼治疗的ORR分别为79%和62%[12]，且能够诱导持久缓解和长期病情控制。 总结 从现有研究分析数据来看，各个NSCLC罕见突变与患者年龄的关系不尽相同，其中MET14号外显子跳跃突变多见于高龄患者已较为明确，但RET重排、BRAF V600E突变与患者年龄的关系尚存争议，不能简单一概而论。 在上述驱动基因突变均已有治疗药物可用的状况下，临床实践中应考虑对患者尽量完善各个位点的检测，尽量避免因患者年龄而导致的判断失误和漏检，从而尽可能为NSCLC患者提供精准靶向治疗选择。 参考文献： [1].Wu X, Zhao J, Yang L, et al. Next-generation Sequencing […]

我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中RET基因融合的发生率占1.4%-2.5%。目前国内外已有针对RET基因融合的靶向药物获批上市，疗效显著。准确检测RET基因融合是实施RET抑制剂治疗的前提。然而，相对于常见的EGFR、ALK基因变异的检测，我国RET基因融合检测起步较晚，临床检测尚需进一步规范。 因此，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组、中华医学会病理学分会分子病理学组国家病理质控中心发布了《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》，本文特此整理以飨读者。 哪些人群应该做RET基因融合检测？ 表1 RET基因融合检测适用人群   送检标本类型有哪些？ 表2 常见送检标本类型 常用RET基因融合检测方法有哪些？ 目前常见的分子病理检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、即时荧光聚合酶链式反应（RT‑PCR）、二代测序技术等。其他技术平台，如数字PCR、Nanostring等也逐渐成熟，有待进入临床应用积累更多的临床实践经验。所有分子病理检测方法均具有缺点，也受所检基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响。必要时需行多平台检测互补和验证。 表3 非小细胞肺癌RET基因融合检测常见方法比较及推荐级别 RET基因融合临床检测流程和注意事项有哪些？ 依据文献及真实实践，专家组推荐下列流程，以有效筛选出RET基因融合的患者。（图1） 图1 NSCLC RET基因融合临床检测流程 RET 基因融合临床检测注意事项： 组织样本或者细胞学样本在 RET 基因融合检测前均需要由专业的病理医师进行肿瘤细胞含量评估，并根据样本类型、肿瘤细胞含量、样本质量合理选择检测方式。血液 ctDNA 可用于组织或者细胞学样本不可及时的补充检材，但临床使用时需向患者阐明其假阴性可能。 为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期非小细胞肺癌活检样本，建议一次性切出需要病理诊断和分子诊断的样本量，以保证基因检测的可行性。对于晚期初诊或者靶向治疗耐药后再次活检的患者，需要联合检测其他驱动基因变异或者检测可能的多种耐药机制时，建议患者使用高通量多基因检测方法，以保证使用有限的标本获得更多基因变异状态，选取最佳治疗策略，避免由于标本缺乏导致患者二次活检。 RET 融合在NSCLC中突变率1.4%-2.5%，临床应用时应考虑效率和成本。RET 基因融合检测需做好室内外质控，并建立有效的临床病理沟通机制。   参考文献： [1]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组,中华医学会病理学分会分子病理学组,国家病理质控中心. 中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识[J]. 中华病理学杂志,2021,50(6):583-591. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20210411-00273.

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。 在2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 在今年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会上，戈沙妥珠单抗被《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）纳入TNBC晚期解救治疗，Ⅱ级推荐，再度展现其实力。 而在5月3~5日（当地时间）正式召开的2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，戈沙妥珠单抗再度刷新疗效结果：根据ASCENT试验（NCT02574455）的事后分析，无论HER2表达如何， 戈沙妥珠单抗在转移性三阴性乳腺癌患者中均保持临床获益！ 无视HER2表达， OS/PFS保持双获益！ ASCENT是一项全球性随机III期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性TNBC患者的疗效和安全性。研究人员将既往接受2线或更后线化疗的复发或难治性转移TNBC患者，随机分配到21天周期的第1天和第8天静脉注射戈沙妥珠单抗10mg /kg或医生选择的化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）。 值得注意的是，已知HER2阳性患者不符合入选条件，研究人员确定HER2阴性状态的阈值为HER2 免疫组化（IHC）1+。主要终点是无脑转移患者群体中的PFS，次要终点是ITT人群中的无进展生存期 （PFS）、总生存（OS）、总缓解率（ORR）、生活质量、缓解持续时间（DOR）和缓解时间。 在分析中，研究人员通过IHC评分测量HER2表达对患者进行分层。HER2低表达者被定义为IHC评分为1+或2+的人；IHC0患者被定义为HER2阴性。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗显著改善了PFS！ 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位PFS： HER2低表达的TNBC患者 6.2个月（n = 63）vs 2.9个月（n = 60）；（HR，0.44；95% CI，0.27-0.72；P = .002）。 HER2阴性患者 4.3个月（n = 149） vs 1.6个月（n = 144）；（HR，0.38；95% CI，0.28-0.50；P < .001）。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗还改善了OS！其中戈沙妥珠单抗更是将HER2低表达TNBC患者的死亡风险降低了57%。 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位OS： HER2低表达的TNBC患者 14.0个月 vs 8.7个月； （HR，0.43；95%CI，0.28-0.67；P […]

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。 在2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 在今年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会上，戈沙妥珠单抗被《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）纳入TNBC晚期解救治疗，Ⅱ级推荐，再度展现其实力。 而在5月3~5日（当地时间）正式召开的2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，戈沙妥珠单抗再度刷新疗效结果：根据ASCENT试验（NCT02574455）的事后分析，无论HER2表达如何， 戈沙妥珠单抗在转移性三阴性乳腺癌患者中均保持临床获益！ 无视HER2表达， OS/PFS保持双获益！ ASCENT是一项全球性随机III期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性TNBC患者的疗效和安全性。研究人员将既往接受2线或更后线化疗的复发或难治性转移TNBC患者，随机分配到21天周期的第1天和第8天静脉注射戈沙妥珠单抗10mg /kg或医生选择的化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）。 值得注意的是，已知HER2阳性患者不符合入选条件，研究人员确定HER2阴性状态的阈值为HER2 免疫组化（IHC）1+。主要终点是无脑转移患者群体中的PFS，次要终点是ITT人群中的无进展生存期 （PFS）、总生存（OS）、总缓解率（ORR）、生活质量、缓解持续时间（DOR）和缓解时间。 在分析中，研究人员通过IHC评分测量HER2表达对患者进行分层。HER2低表达者被定义为IHC评分为1+或2+的人；IHC0患者被定义为HER2阴性。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗显著改善了PFS！ 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位PFS： HER2低表达的TNBC患者 6.2个月（n = 63）vs 2.9个月（n = 60）；（HR，0.44；95% CI，0.27-0.72；P = .002）。 HER2阴性患者 4.3个月（n = 149） vs 1.6个月（n = 144）；（HR，0.38；95% CI，0.28-0.50；P < .001）。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗还改善了OS！其中戈沙妥珠单抗更是将HER2低表达TNBC患者的死亡风险降低了57%。 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位OS： HER2低表达的TNBC患者 14.0个月 vs 8.7个月； （HR，0.43；95%CI，0.28-0.67；P […]

中国国家药监局（NMPA）公示显示，洛拉替尼（lorlatinib）片于4月29日在中国获批，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。刚刚结束的2022年美国癌症研究学会（AACR）大会重磅更新了洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究超36个月的随访数据[2]，洛拉替尼超过三年的一线无进展生存期（PFS）及较高的颅内（IC）活性得到国内外广泛关注。   本文将详解CROWN研究主要结果，带您领略洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的风采，并邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院陈公琰教授进行点评。 CROWN研究简介 CROWN研究（NCT03052608）是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究，2017年5月至2019年2月期间，共计296例既往未经治疗的晚期ALK阳性 NSCLC患者被纳入其中。全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg，QD；n=149）或克唑替尼治疗（250mg，BID；n=147），分层因素包括中枢神经系统（CNS）转移情况及种族。CROWN研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、以及客观缓解（OR）、颅内（IC）-OR、至颅内进展时间（IC-TTP）、缓解持续时间（DOR）、IC-DOR（全部经BICR）、安全性（图1）。并且，早在随访至18.3个月时，洛拉替尼就展现出一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的显著PFS获益和较高的IC疗效优势。[1] 图1. CROWN研究设计 本次数据更新至CROWN研究随访至36.7个月，洛拉替尼一线治疗结果中的三大亮点不容错过！[2,3] 亮点1：CROWN研究PFS超三年，洛拉替尼展现ALK一线治疗硬实力 本次数据随访截止至2021年9月20日，针对洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的PFS随访分别持续了36.7个月 vs. 29.3个月。此时，尽管洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，但显著长于克唑替尼组，两组患者经BICR评估的中位PFS分别为：NR（95% CI, NR-NR) vs. 9.3个月（95% CI, 7.6-11.1)；与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%（HR=0.27；95% CI，0.18-0.39）（图2A）。这一结果与研究者评估的PFS相一致，两组分别为NR（95% CI，NR-NR) vs. 9.1个月（95% CI，7.4-10.9个月)（HR=0.19；95% CI，0.131-0.274）。 与此同时，无论患者基线伴（图2B）或未伴（图2C）脑转移（BMs），洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。值得注意的是，与克唑替尼相比，洛拉替尼在BMs患者中的优势或更为显著，患者疾病进展风险显著下降了79%；在无BMs患者中，这一比例为71%。 图2. CROWN研究中的PFS结果 亮点2：洛拉替尼强效抑制颅内病灶，预防颅内疾病进展 ORR达83.3%，CR率超72%！洛拉替尼无惧基线脑转！ CROWN研究中，洛拉替尼组分别有37例vs. 112例患者伴 vs. 未伴BMs；这一比例与克唑替尼组高度吻合（克唑替尼组分别为37例 vs. 108例）。无论患者基线伴或未伴BMs，与克唑替尼相比，洛拉替尼均显著改善了患者的OR、IC-OR、DOR、IC-DOR。而对于基线存在≥1个可测量BMs灶的患者，洛拉替尼更是实力碾压克唑替尼，二者经BICR评估的IC客观缓解率（ORR）分别为83.3% vs. 23.3%；完全缓解（CR）率分别为72.2% vs. 7.7%（表1）。 表1. CROWN研究中经BICR评估的颅内缓解情况 超99%基线未伴脑转患者实现无IC进展，洛拉替尼展现“脑保护”软实力 经BICR评估，洛拉替尼治疗意向治疗人群（ITT，图3A）以及伴[图3B，HR=0.10（95% CI, 0.037-0.268）]或未伴[图3C，HR=0.02（95% CI, 0.002-0.14）]BMs患者的IC-TTP均优于克唑替尼。基线伴BMs亚组患者经洛拉替尼治疗后，仅有8/37例出现IC进展；反观基线未伴BMs亚组患者，仅1/112例出现IC进展，比例不足1%，这进一步表明洛拉替尼对于ALK阳性 NSCLC患者的脑部具有保护作用，能够预防脑转移的发生。 图3.BICR评估的至IC进展时间 亮点3：安全性良好，洛拉替尼一线治疗助力ALK阳性NSCLC患者长期高质量生存 洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的整体不良事件（AEs）发生率相似（100% vs […]

4月27日，《恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识》（以下简称《共识》）新闻发布会在线上召开。该共识由中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会牵头发起，恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）专家共识制定顾问专家组基于中国ALK阳性NSCLC患者治疗现状及临床实际需求进行共同编撰。日前，该《共识》已在《中华肿瘤杂志》正式发布。   与会专家线上合影 会议致辞 丁列明博士 贝达药业董事长   贝达药业董事长丁列明博士在致辞中指出，贝达的使命就是做好药，让老百姓生活得更好。2011年，贝达自主研发的第一个小分子靶向抗癌药埃克替尼获批上市，打破了进口药的垄断，至今已让30多万晚期非小细胞肺癌患者受益，基本解决了EGFR突变肺癌病人用药可及性问题，因其突出的创新和临床价值，荣获国家科技进步一等奖。2020年，作为中国首个针对ALK靶点的创新药，恩沙替尼获批上市，又一次打破进口药的垄断，填补这一领域的空白，并与埃克替尼一起，亮相国家“十三五”科技创新成就展，今年又获批一线治疗适应症。同时，恩沙替尼的全球多中心Ⅲ期临床研究顺利完成，数据优异，有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。 这次《共识》发表于中国最具权威性的肿瘤专业期刊《中华肿瘤杂志》，是令人振奋的好消息。《共识》基于中国ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗现状及临床价值进行严格审评，高度评价恩沙替尼研究结果，推荐恩沙替尼是治疗ALK突变阳性非小细胞肺癌的不二选择。这是中国医药创新的又一重大成果，也是中国专家们共同努力的结果。随着《共识》的发布，必将进一步指导恩沙替尼的临床实践，为患者提供更合理的精准治疗。 张力教授   中山大学肿瘤防治中心 《共识》通讯作者、中山大学肿瘤防治中心张力教授在致辞中指出，ALK突变被称为钻石突变，在ALK-TKI的治疗下，ALK阳性NSCLC患者更容易获得长期生存。恩沙替尼作为中国自主原研的ALK-TKI，从患者长期生存的角度而言，顺应性更好。恩沙替尼引起的皮疹表现与其他ALK-TKI药物不同，为了便于临床应用和为患者提供更多的治疗选择，在中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会的指导下，专家收集汇总了恩沙替尼常见的不良反应，并结合临床实践制定了明确的不良分级及具体处理方案，以期为临床医师提供相应的参考依据。   相信这一《共识》的制定和发布，对中国自主知识产权新药更加科学合理地应用于临床实践具有重要的指导价值，也便于临床医生在个体化精准诊疗过程中更加科学严谨地评估药物疗效与风险。希望大家能够一起将《共识》推广给战斗在临床一线的肺癌同道，也希望未来恩沙替尼能造福更多肺癌患者。 《共识》阐述 杨云鹏教授   中山大学肿瘤防治中心 《共识》第一作者、中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授对《共识》的撰写背景、主要内容、指导价值及用药指导意见进行了讲解。   撰写背景    ALK融合突变的NSCLC患者比例相对较少，却能幸运地获得更好的疗效和更长的生存期。自2007年ALK作为驱动基因在NSCLC中被发现后至今，全球已有三代ALK-TKI药物。在中国已获批的ALK-TKI中，有一代的克唑替尼和二代的阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼。    其中，恩沙替尼为中国自主原研药，于2020年11月获批二线治疗适应症并在中国上市，成为中国第一个用于治疗ALK突变晚期NSCLC的国产1类新药。2021年12月，恩沙替尼又被纳入国家医保目录，成为ALK领域第一个进入国家医保目录的国产创新药。2022年3月，恩沙替尼一线治疗适应症获批。2022年4月，恩沙替尼拟开展的第三项适应症研究的临床试验申请获得NMPA批准。   主要内容    为了更好地指导临床合理有效使用恩沙替尼，《共识》应运而生，主要内容分为四个部分：第一部分“流行病学概述”主要介绍了肺癌及ALK突变的流行病学数据；第二部分“恩沙替尼结构/临床前数据”中指出恩沙替尼的结构是基于克唑替尼改造的，因此拥有更好的与ALK的结合力及血脑屏障穿透力；第三部分“恩沙替尼临床数据”中介绍了美国的Ⅰ/Ⅱ期研究、国内Ⅱ期研究和Ⅲ期eXalt3研究及其带来的临床意义；第四部分“恩沙替尼治疗相关不良反应及处理”结合临床实践对恩沙替尼的常见不良反应制定了明确的分级及具体处理方案。   指导意义    《共识》对恩沙替尼常见不良反应的分级及每个分级的主要不良反应的界定、推荐处理方式、药物剂量管理建议等都进行了详细说明，具有重要的临床指导意义。另外，《共识》对恩沙替尼的适应人群、推荐剂量和主要副作用都进行了说明，也能从另一方面提升患者获益。 专家代表解读 周建英教授   浙江大学附属第一医院 浙江大学附属第一医院周建英教授表示，作为恩沙替尼国内II期临床研究的主要参与单位，感受到二代ALK-TKI恩沙替尼具有3个重要特点。首先，在这项研究入组的患者中，有1例患者生存至今已近5年，可见恩沙替尼疗效优异，特别是作为民族原研的ALK-TKI，恩沙替尼的上市打破了进口ALK-TKI的垄断局面。其次，ALK阳性NSCLC患者脑转移发生率高，是导致患者死亡的主要原因之一，恩沙替尼入脑能力强，且能够覆盖多个耐药位点，对脑转移病灶疗效较好。最后，恩沙替尼的安全性也较好。在具备的上述3个特点的基础上，相信恩沙替尼有能力让ALK阳性NSCLC患者获益。 刘晓晴教授   解放军总医院第五医学中心 解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授指出，针对新上市的药物撰写相应的临床应用共识，对临床医生规范、有效、安全地开展临床实践治疗，具有重要的临床参考和指导价值。   首先，《共识》很好地明确了恩沙替尼的临床适应症，对临床治疗开展提供了清晰地指导。其次，恩沙替尼作为唯一一个原研ALK-TKI，已进入国家医保目录，整体可及性更好，便于患者使用。此外，恩沙替尼作为国内创新药，积累了很多中国肺癌患者的临床数据，为后续进一步挖掘其临床治疗潜力打下了坚实的基础。最后，《共识》对处理恩沙替尼的不良反应给出了非常明确和清晰的指导策略，对开展临床安全治疗提供了很好的保障和参考。 刘俊峰教授   河北医科大学第四医院 河北医科大学第四医院刘俊峰教授表示，目前，ALK阳性NSCLC辅助治疗的疗效不尽如人意。鉴于ALK-TKI在晚期患者治疗中的优异表现，近期，贝达药业联合国内肺癌专家开启了恩沙替尼辅助治疗的研究探索。   目前，在ALK-TKI辅助治疗的研究领域，还没有相关研究展开，也没有成熟的循证依据。然而在临床实践中，在患者的知情同意下，有少数患者开展了ALK-TKI围手术期辅助治疗，尽管患者数量很少，但从现有的临床经验中我们发现，ALK-TKI围手术期辅助治疗能够帮助患者达到降期治疗、降低术后复发转移风险以及延长生存期的治疗目标。因此，我认为开展恩沙替尼辅助治疗的临床研究具有重要的意义和临床价值。 答记者问 张力教授 恩沙替尼上市后获得了广泛关注，对此，张力教授表示，尽管ALK阳性NSCLC的靶向治疗疗效很好，然而由于患者发病年龄较轻，所以，仍然有很多治疗需求未能得到满足。因此，目前临床仍然亟需疗效更好，副作用更低的药物。 恩沙替尼国内II期临床研究显示，对于克唑替尼一线治疗耐药患者，恩沙替尼二线治疗疗效突出，特别是对脑转移患者的治疗令人惊艳；其副作用主要是一过性皮疹，处理比较简单，临床使用中患者接受度更高。这一研究结果已经在《柳叶刀·呼吸医学》、JTO等国际知名高水平期刊获得发表，获得了国内外同行的广泛关注和认可。 在恩沙替尼上市后，目前获得的临床治疗反馈来看，也获得了较好的评价。随着恩沙替尼进入医保，药物经济性更好，临床可及性大大提高。 万江先生   贝达药业资深副总裁兼首席运营官 针对恩沙替尼的定位和出海计划，贝达药业资深副总裁万江先生指出，2013年，《光明日报》头版刊登了《贝达药业的中国梦》，内容是贝达药业的第一个产品凯美纳在中国成功上市的故事，凯美纳是中国第一个原研自主创新EGFR-TKI，恩沙替尼是贝达药业的第二个自主创新药。 对于国产创新药，需要从疗效、安全性、经济性、公平性和可及性一共五个维度进行考量，只有具备上述五点，中国创新药才能在满足中国患者治疗需求的基础上，同时有机会走出国门、走向世界。 《共识》中，不仅涵盖了恩沙替尼二线治疗的注册临床研究，也纳入了恩沙替尼全球多中心一线治疗临床研究的数据，而eXalt 3研究的结果也已经在JAMA Oncology上获得发表。美国FDA对全球上市产品的要求之一是临床研究中需入组欧美患者，而eXalt 3研究入组的患者就有一半左右来自欧美。因此，随着这一研究结果的公布，相信在不久的将来，将会迎来恩沙替尼在中国以外的其他国家如美国上市的消息。 […]

2022年4月23-24日，一年一度的“中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会”以线上、线下相结合的形式召开。在非小细胞肺癌（NSCLC）专场，中山大学肿瘤防治中心张力教授带来“2020-2021中国代表性NSCLC原创研究”的精彩报告。医学界肿瘤频道现将报告内容进行整理，以飨读者。 晚期NSCLC靶向治疗代表性II期研究 晚期NSCLC靶向治疗领域，经典突变、新药层出不穷；少见/耐药突变曙光初现。 EGFR经典突变   一项三代EGFR-TKI家族新成员伏美替尼治疗晚期EGFR T790M＋ NSCLC的Ⅱb期临床研究，纳入了EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者220例，患者接受一代、二代EGFR-TKI治疗后进展或携带原发性EGFR T790M突变。 纳入患者接受伏美替尼80 mg QD治疗，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。研究结果显示，ORR达74％，颅内ORR达66％，中位无进展生存期（PFS）达9.6个月。基于该研究，2021年3月伏美替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 EGFR-TKIs耐药   一项吉非替尼＋特泊替尼治疗MET扩增/过表达介导的EGFR继发耐药NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱb期研究，Ⅱ期研究部分纳入EGFR突变、T790M阴性、MET过表达/扩增，既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者。 纳入患者随机分到吉非替尼＋特泊替尼组，或标准含铂双药化疗组。主要研究终点为研究者评估的PFS。研究结果显示，意向治疗分析（ITT）人群中，PFS和总生存期（OS）均为阴性结果。MET IHC3＋/MET扩增亚组中，吉非替尼＋特泊替尼对比含铂双药化疗显著延长患者PFS和OS。这项研究表明，EGFR-TKI耐药后T790M阴性，MET扩增（拷贝数≥5或MET/CEP-7比率≥2）人群可能从EGFR-TKI＋MET-TKI双重靶向治疗中获益。 ALK经典突变 一项二代ALK抑制剂新成员恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK＋NSCLC的Ⅱ期临床研究，纳入ALK融合阳性，一线克唑替尼治疗耐药的晚期NSCLC患者共160例，接受恩沙替尼225 mg QD治疗。 主要研究终点为IRC评估的ORR，研究结果显示，ORR达52％，颅内ORR达70％，中位PFS达9.6个月。基于该研究，2020年11月恩沙替尼获NMPA附条件批准，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。 一项动态ctDNA检测解码恩沙替尼耐药的ALK依赖性与非依赖性路径的转化研究显示，ALK依赖性路径包含G1269A、G1202R、E1210K。ALK非依赖性途径中，TP53增加突变负荷，加速耐药发生。 少见突变（RET）   LIBRETTO-321研究评估了Selpercatinib（LOXO-292）在中国RET融合阳性实体瘤患者中的有效性和安全性。该研究纳入RET融合阳性，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者，接受Selpercatinib（LOXO-292）160 mg BID治疗。 主要研究人群包括NSCLC患者（n＝47），经中心实验室确认RET融合阳性的 NSCLC患者（n＝26），主要研究终点为IRC评估的ORR。研究结果显示，ORR达66％，颅内ORR达80％。基于该研究，Selpercatinib（LOXO-292）上市申请获NMPA受理，被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE ）纳入优先审评。 少见突变（MET ex14）   赛沃替尼关键性Ⅱ期临床试验纳入70例携带MET ex14跳跃突变，至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的晚期NSCLC或肺肉瘤样癌患者，接受赛沃替尼600 mg/400 mg QD治疗。主要研究终点为IRC评估的ORR。 研究结果显示，ORR达42.9％，中位缓解持续时间（DoR）达8.3个月，中位PFS达6.8个月。基于该研究，2021年6月赛沃替尼获NMPA附条件批准，用于用于治疗接受全身性治疗后出现疾病进展或无法接受化疗的MET ex14跳跃突变的NSCLC患者。   耐药突变（EGFR 20ins）   一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究纳入EGFR 20ins的晚期NSCLC患者，分为计量递增组，扩增组与2期队列，主要研究人群为含铂化疗耐药后，接受Mobocertinib（TAK-788）160 mg QD治疗的114例患者。 研究结果显示，ORR达28％，中位DoR达17.5个月，中位PFS达7.3个月，中位OS达24个月。基于该研究，2021年7月Mobocertinib（TAK-788）获NMPA受理，被CDE纳入优先审评。 耐药突变（HER2）   吡咯替尼用于HER2突变NSCLC患者Ⅱ期临床研究纳入60例HER2突变，至少一线含铂化疗后进展/不耐受的晚期NSCLC患者，接受吡咯替尼400 […]

一年一度的中国临床肿瘤学会（CSCO）于2022年4月23-24日在北京以线上+线下相结合的方式。这场盛大肿瘤学会，汇集了全国各地的知名学者！快来围观找药小编《2022CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》要点更新的深度解读！ 更新一：NSCLC基因检测更加全面 MET-14外显子跳跃突变检测，有Ⅱ级推荐上升至Ⅰ级推荐。（3类证据） 小编解读：METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。Savolitinib（赛沃替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。 更新二：早、中期原发性非小细胞肺癌的更新 ⅡA、ⅡB期NSCLC的治疗，新增“根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限 PD-L1 TC＞1%)”作为Ⅱ级推荐。 可手术ⅢA或B(T3N2M0)期 NSCLC的治疗，分层为T3-4N1或 T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔)治疗部分，新增“根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗(限PD-L1 TC＞1%)”作为Ⅱ级推荐。 小编解读：此次更新主要是基于一项来自全球、多中心、开放标签、随机的IMpower010 试验结果。 这项实验共纳入了1280 名患者纳入了该实验并接受了，1-4个周期的顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛治疗，其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的阿替利珠单抗或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS 进行了分层测试： （1）II 至 IIIA 期疾病且 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者； （2）II 至 IIIA 期疾病的所有随机患者； （3）意图IB 至 IIIA 期疾病的治疗 (ITT) 人群。 与最佳治疗方案相比，为期1年的阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗显著提高了PD-L1≥1% 人群的全切除II-IIIA期NSCLC患者(接受过以铂类为基础的辅助化疗)的无病生存期(DFS) (分层危险比[HR] 0.66；95%CI 0.50-0.88；p=0.004)。 更新三：IV期驱动基因阳性NSCLC更新 EGFR敏感突变一线治疗部分:上调“阿美替尼”至Ⅰ级推荐; EGFR敏感突变后线治疗部分:上调“伏美替尼”至Ⅰ级推荐; 新增“信迪利单抗+贝伐单抗+培美曲塞+顺铂”作为Ⅲ级推荐。   EGFR20号外显子插入突变后线治疗部分新增“Mobocertinib”作为Ⅲ级推荐 小编解读： 1.阿美替尼 阿美替尼是我国首个自主研发的三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），Ⅲ期AENEAS是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。试验共纳入429例携带EGFR19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者，并将他们1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。 研究结果显示，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR […]

政策简报 国家药监局发布医疗器械监督抽检结果 12批（台）产品不合格 20日，国家药监局发布公告称，为加强医疗器械监督管理，保障医疗器械产品质量安全有效，国家药品监督管理局组织对椎间融合器、半导体激光治疗机等5个品种进行了产品质量监督抽检，共12批（台）产品不符合标准规定。其中，椎间融合器2批次；半导体激光治疗机1台；二氧化碳激光治疗机1台；手持式超声诊断设备1台；手术无影灯7台。（国家药监局）   武汉同济医院被罚5900万   日前，武汉市医保局官网发布了一则《关于华中科技大学同济医学院附属同济医院违规使用医保基金情况通报》，通报称，根据举报线索，武汉市医保局对华中科技大学同济医学院附属同济医院2017年1月至2020年9月期间骨科高值耗材医保基金使用结算情况开展调查，发现该院骨科存在以不实耗材品规信息违规结算的问题，造成医保基金损失约2334万元。通报信息显示，武汉市医保局依据《社会保险法》《医疗保障基金使用监督管理条例》作出如下行政处理：1.责令整改；2.对该院自查并主动退回违规医保基金金额约1916万元处2倍罚款3831万元；对检查发现的骗取金额约419万元处5倍罚款2093万元，合计约5925万元；3.责令该院暂停骨科8个月涉及医疗保障基金使用的医疗服务；4.依法依规向有关部门移送该案问题线索。（武汉市医保局）   国家药监局已批准29个新冠病毒抗原检测试剂   20日，国家药监局再次审查批准2个新冠病毒抗原检测试剂产品。截至4月20日，国家药监局已批准29个新冠病毒抗原检测试剂产品。（国家药监局） 产经观察 强生2022年Q1总收入234.26亿美元 19日，强生公布2022年第一季度业务，总收入234.26亿美元，同比增长5%。其中制药业务收入128.69亿美元，同比增长6.3%。从业务单元划分上，强生将之前的医疗器械（Medical Devices）正式更名为MedTech，这也体现了公司管理层对业务布局调整方向上的新思考。（医药魔方）   吉利德或将进行重大转型   日前，吉利德对其业绩前景进行了长期展望。公司预计，到2030年肿瘤业务将占到总收入的三分之一。这也就意味着，公司未来需要进行重大转型。根据公司发布的财报，吉利德2021年肿瘤学收入主要来自六种产品，其中大部分来自乳腺癌药物Trodelvy（3.8亿美元）、细胞疗法Yescarta（6.95亿美元）以及Tecartus（1.76亿美元）。未来，这些药物销售量预计呈持续增长趋势。（新浪医药新闻）   凯莱英一季度净利润4.99亿元 同比增长224%   20日，凯莱英披露第一季度报告。报告期内，公司实现营业收入20.62亿元，同比增长165.28%；净利润4.99亿元，同比增长223.59%；扣非净利润4.86 亿元，同比增长 275.76%；基本每股收益1.91元。（企业公告）   罗欣药业证券事务代表杜恩斌辞职 朱雪云接任   20日，罗欣药业发布公告称，杜恩斌因个人原因申请辞去证券事务代表职务，辞职申请自辞职报告送达公司董事会之日起生效，辞职后不再担任公司及子公司任何职务。同时，公司同意聘任朱雪云为新任证券事务代表，任期自董事会审议通过之日起至第四届董事会任期届满之日止。（企业公告）   再生元2.5亿美元收购Checkmate、与SpringWorks开展多发性骨髓瘤疗法合作   日前，再生元宣布将以约2.5亿美元的价格收购Checkmate Pharmaceuticals及其下属的研究型免疫激活剂Vidutolimod，此外还表示将与SpringWorks Therapeutics进行临床试验合作，共同评估再生元REGN5458与SpringWorks药物nirogacestat联用在多发性骨髓瘤患者中的疗效。（新浪医药新闻）   强生达成阿片类药物和解 赔偿6.3亿元   据央视财经消息，当地时间18日，美国制药商强生公司与西弗吉尼亚州达成和解协议。根据协议，强生公司将向西弗吉尼亚州支付9900万美元，约合6.3亿元人民币，同时西弗吉尼亚州将不再追究强生公司在助长阿片类药物泛滥中的责任。（央视财经） 利用人工智能预测临床试验结果 机器学习新锐获5000万美元助力 今日，Unlearn公司宣布完成5000万美元的B轮融资，该公司致力于使用机器学习，构建患者的数字化双胞胎，从而让临床试验以更小的规模，更迅速地进行。（药明康德）   开发新一代树突状细胞疫苗！恒赛生物完成Pre-A轮融资   20日，中山恒赛生物科技有限公司宣布完成数千万元人民币Pre-A轮融资。本轮融资由富汇创投领投，恒粤投资跟投，融资资金将应用于树突状细胞（DC）疫苗产品的临床开发、新管线的研发以及团队招募等。（医药观澜） 药闻医讯 治疗非小细胞肺癌 阿斯利康/第一三共重磅ADC获优先审评资格 今日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方联合开发的抗体偶联药物（ADC）Enhertu的补充生物制品许可申请已经获得美国FDA授予的优先审评资格，用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌患者。他们曾经接受过一种前期全身性治疗。（药明康德） 针对胃癌 […]

2022年4月20日，FDA优先审查 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) 的补充生物制剂许可申请 (sBLA)，用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。他们曾经接受过一种前期全身性治疗。 值得一提的是，此前在 2020 年 5 月，这项适应症曾获 FDA 突破性疗法认定。这是DS8201在非小细胞肺癌领域的首个上市申请，标志着DS8201在乳腺癌及胃癌领域大展身手之后，又向 NSCLC 发起了冲刺。其申报是基于一项2期临床试验 DESTINY-Lung01 的积极结果。 肺癌HER2过表达、突变双管齐下 DESTINY-Lung01 是一项全球性、开放标签、多中心试验，旨在评估DS8201在 HER2 突变或 HER2 过度表达的不可切除和转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。 该研究分为2个队列。队列 1 用于HER2突变的患者（n = 90），队列 2 用于HER2过表达的患者。队列 1 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 或 5.4mg/kg 的DS8201，而队列 2 的患者接受剂量为 6.4mg/kg 的DS8201。   该研究的主要终点是客观缓解率，关键的次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、PFS 和总生存期。   结果显示：HER2 突变队列（队列2）患者在接受 DS8201（6.4mg/kg）治疗后，由 ICR 评估的客观缓解率（ORR）为 54.9%（95% CI: 44.2-65.4），其中包括 1 例完全缓解（CR，1.1%）和 […]

很多肿瘤患者都会找到相应的患者群，面对相同经历，很多话题说起来更加“感同身受”，能够很好的倾诉。但肺CA群往往“沉闷”。 我国2003-2015年的一项统计显示，乳腺癌患者五年生存率可达到82%；结直肠癌为56.9%；食管癌和胃癌分别为30.3%和35.1%；肺癌仅仅是19.7%，属于发病率高，临床治愈率很低。 如何更好的延长肺癌患者总生存期（OS）呢？靶向和PD-1免疫治疗看到一些曙光。国内肺癌免疫治疗从2018年的纳武利尤单抗（欧狄沃）获批二线治疗鳞状非小细胞肺癌开始。随后包括阿特珠单抗、帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗等相继获批。如此多的免疫治疗药物对肺癌治疗效果如何呢？小编整理了今年各项试验的数据帮助大家辨别下。 免疫单药与化疗单药（多西他赛）二线治疗效果对比 化疗药物单药与PD-1药物单药对比试验结果，是免疫治疗进入非小细胞肺癌的最早的“入门”试验，截止到目前已有四种药物与多西他赛的对比试验。 纳武利尤单抗Checkmate017 和Checkmate057试验 这两项是针对非小细胞肺鳞癌与非小细胞肺非鳞癌与多西他赛的对比试验。 非小细胞鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距明显，分别是12.3%和3.6%。 非小细胞非鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距进一步扩大到14%和2.1%。 无论PD-L1表达如何，都可保证患者在总生存期方面获益。 在一项针对国内患者群体的Checkmate-078试验，与化疗药物对比。三年随访数据结果，生存率从12%提升到19% RATIONAL-303是国产PD-1药物替雷利珠单抗在非小细胞肺癌中的试验，目前试验已经有了二年生存期的结果是近40%。 OAK研究是PD-L1药物阿替利珠单抗，目前看到应用于二线治疗时的患者四年总生存率可达到15.5%。 KEYNOTE-010是帕博利珠单抗的一项研究，这里的数据比较早，分为PD-L1高表达（≥50%）和PD-L1低表达的（1%-49%）两种情况，其中高表达时的三年总生存率达到34.5%，而低表达时为22.9%。 免疫单药与化疗单药一线治疗效果对比 PD-1免疫治疗在取得二线治疗优势后，开始向一线治疗渗透。 首先获批的是帕博利珠单抗 KEYNOTE-024和KEYNOTE-042两项试验因总生存期方面优势明显获得批准 KEYNOTE-024试验显示经帕博利珠单抗治疗的患者，在PD-L1高表达（≥50%）的人群中的五年生存率达到31.9%，而接受化疗的患者只有16.3%，几乎翻倍。 在KEYNOTE-042 试验中，将患者的PD-L1表达细分为三组，结果免疫组全面高于化疗组的中位总生存期，且与PD-L1表达正相关。 再来看下阿替利珠单抗Impower-110  与西米普利单抗的Empower-lung1研究 Impower-110显示在PD-L1高表达人群，阿替利珠单抗在PD-L1高表达的患者群体中，中位OS达到20.2个月，而使用化疗对照的患者，中位OS只有13.1个月。 Empower-lung1同样选择PD-L1高表达的人群，西米普利单抗的中位总生存期(OS)为22个月，化疗是14个月。 免疫单药一线治疗非小细胞肺癌，PD-L1高表达的患者获益更明显 免疫联合化疗一线治疗效果   PD-1免疫单药一线治疗非小细胞肺癌如何进一步提升患者的生存期呢？比较经典的联合治疗方案是一个成熟的思路。 仍是帕博利珠单抗，KEYNOTE189 和KEYNOTE407试验 在KEYNOTE189试验中，帕博利珠单抗联合化疗与帕博利珠单抗单药对比。 2年总生存率分别为45.7%和27.3%。 KEYNOTE407试验包括针对中国非小细胞肺鳞癌患者做的扩展研究。采用帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇进行对比。 结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为17.3 个月 vs 12.6个月。 两项国产免疫治疗药物Camel-sq 和GEMSTONE-302试验结果 Camel-sq是卡瑞利珠单抗或安慰剂分别联合卡铂和紫杉醇的对照试验，结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗组中位OS达到27.4个月，化疗组是15.5个月。联合治疗延长生存期近1年，3年的总生存OS率是42.8%。 GEMSTONE-302是舒格利单抗加卡铂和紫杉醇与安慰剂加卡铂和紫杉醇针对非小细胞鳞癌；以及舒格利单抗加卡铂和培美曲塞与安慰剂加卡铂和培美曲塞针对非小细胞非鳞癌分别进行对比。 截止到2020年，OS数据尚未成熟，但舒格利单抗联合组较安慰剂联合组已显现总生存获益。 阿替利珠单抗联合化疗一线治疗的 Impower-130和Impower-132试验 Impower130是阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+白蛋白紫杉醇对比，结果是中位OS18.6月vs13.9月。 Impower132是阿替利珠单抗+铂类+培美曲塞与安慰剂+铂类+培美曲塞进行对比。这组对比的结果是中位OS分别是18.1个月vs13.6个月。 Choice-01试验和Orient-11试验结果 Choice-01试验是特锐普利单抗联合标准一线化疗对比安慰剂联合化疗的到2020年公布数据时显示，中位 OS，特瑞普利单抗组尚未达到，而安慰剂为17.1个月。 Orient-11是信迪利单抗注射液或安慰剂联合培美曲塞和铂类，截至去年初公布的数据显示，中位OS仍未达到，对照组的中位OS为16.8个月。 PD-1与CTLA-4双免疫联合治疗 […]

肺癌死亡率在所有恶性肿瘤中位居第一，严重威胁人类健康。对于早期肺癌的治疗，外科手术是首选方式。III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者具有很大的异质性，手术前的新辅助治疗以及手术后的辅助治疗非常重要。在所有NSCLC中，我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50%  VS 西方患者10%~15%），基于ADAURA研究，奥希替尼获批用于IB-IIIB期R0切除患者的术后辅助治疗。成为首个获批用于早期NSCLC的靶向药。目前，针对术前新辅助，尚未有EGFR-TKI获批。术前化疗引起的肺损伤也可能使后续手术切除更加困难，关于最佳治疗方法尚无共识，术前治疗后手术切除的作用仍存在争议。 近日，我国Shao Feng、Zhang Qiang等医生发表了一篇案例报道，报道了阿美替尼用于术前新辅助的三个案例，一起来看一下吧~ 案例一： 一名 64 岁的中国男性高血压患者，40年吸烟史，于 2021 年 1 月因刺激性咳嗽和痰中带血到当地医院就诊，胸部计算机断层扫描 (CT) 显示 7.8 ×左上肺空间 4.9 厘米。肺穿刺活检示鳞癌，免疫组化显示PD-L1高表达，TPS≥90%，NGS检测EGFR突变（外显子19缺失），临床分期为IIIC（T3N3M0）。PET/CT示左侧肺癌伴阻塞性肺炎，左侧锁骨区、前腔静脉后方、主动脉窗、左侧气管旁区、双肺门淋巴结肿大，FDG代谢增加。大脑的磁共振成像 (MRI) 显示没有中枢神经系统 (CNS) 受累的证据，这使得她的恶性肿瘤兼容。 患者于 2021 年 1 月开始进行全身化疗，初始剂量为 400 毫克白蛋白结合紫杉醇和 0.4 毫克卡铂。在卡铂的第二次化疗输注期间出现皮疹和瘙痒，因此停止使用卡铂治疗。化疗2个周期后，客观肿瘤缓解通过RECIST 1.1（实体瘤疗效评价标准）评价为疾病稳定（SD）。2021年2月开始口服第三代EGFR-TKI 阿美替尼（110 mg/天）近8周后，影像学显示肿瘤明显消退，病灶体积缩小至2.2×2.0×1.8 cm，部分缓解（PR），临床分期降至 IB 期 (T2N0M0)。经外科医生评估后，患者符合手术条件，于2021年4月经患者同意行VATS左上肺叶切除术+淋巴结清扫术。术后病理示间质纤维肺组织伴大量淋巴细胞浸润，大量坏死组织，残留肿瘤细胞<10%（主要病理反应，MPR），被认为是鳞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼新辅助治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。10%的残留肿瘤细胞（主要病理反应，MPR），这被认为是鳞状细胞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼辅助治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。10%的残留肿瘤细胞（主要病理反应，MPR），这被认为是鳞状细胞癌治疗后的变化。检查的任何淋巴结中均未发现癌组织转移。经与患者讨论，愿意接受阿美替尼治疗，2022年2月影像学结果判断病情稳定。   案例二： 一名 68 岁的中国男性，3 级高血压于 2020 年 12 月入院，体检发现有 1 周的肺占位史。胸部 […]

临床问题： 血液肿瘤突变负荷（bTMB）能否作为局部晚期或转移性ⅢB至ⅣB期非小细胞肺癌（NSCLC）一线阿替利珠单抗单一治疗的预测标志物？ 回顾性研究表明，循环肿瘤DNA（ctDNA）中的肿瘤突变负荷（TMB）有望预测从PD-L1/PD-1抑制剂获得的收益。一项来自Nature Medicine的2期B-F1RST试验探究了bTMB能否作为局部晚期或转移性ⅢB至ⅣB期NSCLC（n=152）一线阿替利珠单抗单一治疗的预测标志物。 研究发表截图 研究方案： 在局部晚期或转移性ⅢB至ⅣB期NSCLC（n=152）患者中，使用一线阿替利珠单抗单一治疗。联合主要终点有：基于RECIST 1.1，由研究者评估的客观缓解率（ORR）；高、低bTMB亚组之间在预定的bTMB≥16（14.5个突变每兆碱基）临界值时，由研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括有：研究者评估的PFS、总生存期（OS）、不同bTMB临界值的应答持续时间以及安全性。 主要发现： bTMB＜16组与bTMB≥16组的研究者评估的PFS在统计学上无显著意义；然而，bTMB≥16组与更高的ORR相关，ORR随bTMB临界值增高而改善。 未观察到新增安全事件。 探究性分析表明，最大体细胞等位基因频率（MSAF）＜1%的患者比MSAF≥1%患者的OOR更高；然而进一步分析显示，这种效果是由较好的基线预后而非MSAF本身所致。 在36.5个月的随访期间，OS探究性分析发现，与bTMB＜16组相比，bTMB≥16组与更长的OS有关。 不足与展望： 总的来说，需要进一步研究和检测优化，以开发bTMB作为免疫疗法的预测性、独立的生物标志物或与其他生物标志物联合使用。 参考文献： [1].https://www.nature.com/articles/s41591-022-01754-x  

政策简报 河北启动新冠试剂及耗材调价   14日，河北省医用药品器械集中采购中心发布《关于做好新型冠状病毒相关检测试剂及配套耗材价格联动工作的通知》，要求相关企业在2022年4月19日17时前完成价格申报。据河北价格联动通知，本次联动产品范围包括新冠核酸检测试剂盒、新冠抗体检测试剂盒、核酸提取试剂（纯化试剂）、一次性病毒采样管。挂网指导价分别为：检测试剂6.8元/人份、提取试剂3.3元/人份、采样管（含拭子）2.3元/人份，该指导价与此前北京新冠试剂及耗材限价挂网要求一致。（河北省医用药品器械集中采购中心）   北京辅助生殖纳入医保工作暂缓执行   据人民网“领导留言板”13日消息，针对网民关于“北京辅助生殖纳入医保3月26日落地实施，去医院问了，说没这个政策”的留言，微博账号@北京12345 于13日回复称，北京市辅助生殖技术服务项目纳入医保支付范围工作暂缓执行。目前，国家医保局正在对相关政策进行统筹研究，我市将严格按照国家规定执行。（人民网） 产经观察 和铂医药任命Humphrey Gardner医生为首席医学官 14日，和铂医药宣布，任命Humphrey Gardner医生为公司首席医学官，负责领导公司产品的全球临床开发，包括管线战略、临床项目规划与运营，及产品注册等。在加入和铂医药前，Humphrey Gardner曾任Silicon Therapeutics首席医学官，Evelo Biosciences肿瘤业务主管，同时曾在诺华、阿斯利康及渤健担任重要领导职务。（医药魔方）  Moderna任命Jorge Gomez为首席财务官 13日，Moderna宣布任命Jorge Gomez为公司新任首席财务官，5月9日正式生效，向首席执行官Stéphane Bancel汇报。据悉，Gomez是在公司现任首席财务官David Meline退休之后正式开始任职。在加入Moderna之前，Gomez于2019年8月担任登士柏西诺德执行副总裁兼首席财务官、在通用汽车公司担任财务和业务领导职务等。（新浪医药新闻） 王熙博士将于5月2日加入美敦力 担任中国研发副总裁 12日，美敦力内部邮件宣布，王熙博士将于5月2日加入美敦力，担任中国研发副总裁，直接向美敦力高级副总裁、大中华区总裁Alex Gu汇报。同时，他也将加入大中华区执行委员会，并作为上海研发中心代表加入美敦力全球研发委员会。2021年9月，前美敦力大中华区研发副总裁彭扬决定寻求外部机会。此后，美敦力一边启动内外部人才评估寻找继任者；一边在过渡期间，由大中华区商业赋能与数字化市场拓展副总裁Noah Friedman暂代大中华区研发职责。(MedTalent医人才) 周新华辞任嘉和生物执行董事、总裁职务 14日，嘉和生物发布公告称，因投放更多时间于其他事务上，周新华决定提呈辞任执行董事，自2022年4月15日起生效。周新华同时辞任集团总裁职位。（企业公告） 高达1.1亿美元！箕星药业获得两款老花眼药物大中华区权益 13日，LENZ Therapeutics和箕星药业宣布，双方已就前者开发的针对老视治疗的药物LNZ100和LNZ101签订一项在大中华区开发和商业化的独家许可协议。根据协议，LENZ公司将获得高达1.1亿美元的预付款和里程碑付款，以及基于未来净销售额的特许权使用费。（药明康德）   上交所：终止派格生物科创板IPO审核 13日，上交所网站显示，因发行人撤回发行上市申请或者保荐人撤销保荐，上交所决定终止对派格生物医药（苏州）股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市的审核。资料显示，上交所于2021年8月受理派格生物的科创板IPO申请。（新浪医药新闻） 明德生物：2021年度净利润约14.13亿元，同比增加201.37% 13日，明德生物发布2021年度业绩快报，营业收入约28.3亿元，同比增加195.05%；归属于上市公司股东的净利润约14.13亿元，同比增加201.37%；基本每股收益14.79元，同比增加196.39%，主要原因为：受疫情影响，公司新冠核酸检测试剂和新冠抗原检测试剂收入大幅增长，随之带来相应利润的同步增长。此外，明德生物发布公告称，预计一季度净利13.5亿元-14.5亿元，同比增长295.61%-324.91%。（企业公告） 康泰生物：预计一季度净利同比增长893.93%-1092.72% 13日，康泰生物发布公告称，预计一季度盈利2.5亿元-3亿元，同比增长893.93%-1092.72%。2022年一季度公司主要产品四联苗销售收入较上年同期增长约231.35%，乙肝疫苗销售收入较上年同期增长约33.24%；此外，较上年同期相比，公司新增销售产品13价肺炎球菌多糖结合疫苗，致使公司净利润较去年同期实现较大幅度增长。（企业公告） 国新健康发布2021年度业绩快报 净亏1.758亿元 13日，国新健康披露2021年度业绩快报，该公司2021年度实现营业总收入2.53亿元，同比增长21.77%。归属于上市公司股东的净亏损1.76亿元，亏损同比收窄27.53%。扣除非经常性损益后的归属于上市公司股东的净亏损1.89亿元，亏损同比收窄21.60%。同日，国新健康发布2022年第一季度业绩预告，预计业绩亏损，报告期内归属于上市公司股东的净利润亏损约4,940万元，上年同期亏损5,626万元，同比亏损减少；基本每股收益亏损约0.0545元/股。（企业公告） 药闻医讯 完全缓解率89%！溶瘤病毒/Keytruda组合2期临床结果积极   14日，CG Oncology宣布，该公司的溶瘤病毒疗法CG0070与默沙东的抗PD-1抗体Keytruda联用，在治疗非肌层浸润性膀胱癌的2期临床试验中获得积极中期结果。这些患者对卡介苗治疗没有应答。中期结果显示，接受治疗3个月后，在18名可评估疗效的患者中，组合疗法达到89%的完全缓解率。（药明康德）   治疗非小细胞肺癌！ROS1/NTRK抑制剂注册性临床试验最新结果发布   日前，Turning Point Therapeutics公布了其精准疗法repotrectinib，治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的注册性临床试验TRIDENT-1的最新结果。试验结果显示，在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治的ROS1阳性NSCLC患者队列（n=71）中，确认完全缓解率（cORR）为79%，4例患者（6%）达到完全缓解（CR），52例患者（73%）达到部分缓解（PR）。在中位随访时间为接近10个月时，估计12个月时的持续缓解率和无进展生存率分别为85%和82%。（药明康德）   […]

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，打开了肺癌靶向治疗新世界的大门。非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，使得ALK被称之为“钻石突变”。目前在我国已用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布加替尼，在国外已应用于临床尚未在我国大陆上市的ALK抑制剂有三代的劳拉替尼。   目前，ALK-TKI已经成为晚期ALK重排NSCLC患者的标准治疗，但尚未有ALK-TKI获批用于早期NSCLC中的治疗。NSCLC 辅助化疗的历史已有近二十年，但是手术治疗后 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然徘徊在 44.5%~69%，治疗一度陷入瓶颈期。4 月 12 日，贝达药业宣布恩沙替尼新适应症获批临床，该试验有望改变用于 ALK 阳性 NSCLC 术后辅助治疗。这是早期ALK阳性NSCLC治疗的格局。 今年2月，我们曾经报道过一例阿来替尼治疗早期ALK阳性NSCLC的案例，我们再来回顾一下： 患者治疗经过 一名 51 岁不吸烟男性，因右脚麻木进行常规体检。他有高血压病史，并有口服药物来控制它。他和他的家人没有任何特定的恶性肿瘤病史。胸片示右上叶有一高密度结节。然后增强胸部计算机断层扫描 (CT) 显示一个直径为 31 毫米的结节，并伴有纵隔淋巴结肿大，具有离散的 4R 和 10R（图 1）。 图 1阿来替尼基线及 1 周期后 CT 扫描 通过支气管内8超声对 4R 和 10R 站进行经支气管针吸，增强脑磁共振成像 (MRI) 和正电子发射断层扫描计算机断层扫描 (PET-CT) 未证实远处转移的迹象，病理评估显示转移性肺腺癌，临床分期为IIIA（cT2N2M0）。   免疫组织化学 (IHC) 显示细胞角蛋白 AE1/AE3、甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、Napsin A 染色呈阳性，IHC 用单克隆抗体和荧光原位杂交（FISH）。FISH 中重排细胞的百分比为 […]

2022年度美国癌症研究学会学术年会大会（2022 AACR）于当地时间4月8-13日举行，带来国际肿瘤学领域治疗的最新前沿进展。上海海和药物研究开发股份有限公司具有全球自主知识产权的口服强效、高选择性的小分子MET抑制剂谷美替尼（SCC244）全球关键II期GLORY研究结果亮相本次AACR大会，并由本研究的全球主要研究者——上海市胸科医院陆舜教授进行口头报告。 研究表明，在治疗携带MET14外显子（METex14）跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，总体人群客观缓解率（ORR）为60.9%，初治人群ORR更是高达66.7%；中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月，并且对脑转移患者有效。医学界肿瘤频道对此进行了深度报道，并诚邀陆舜教授解读研究背后价值。 陆舜教授AACR报告截图 肺癌罕靶治疗进展不断， 任何一个“小群体”都值得被看见 在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织（WHO）Globocan数据库显示，2020年，中国有超过81万人新发肺癌患者，超过71万人死于肺癌[1]。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代，为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展，除了EGFR、ALK等经典靶点外，MET、EGFR20号外显子插入突变（EGFR exon20ins）、KRAS等少见或罕见靶点研究也逐渐引起重视，尤其是MET靶点的研究不断取得突破，为患者带来长期生存的希望。 MET通路的异常激活可引起肿瘤的发生发展，主要形式包括METex14跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达、MET激酶域突变和MET融合等。作为原发驱动基因，METex14跳跃突变在总体患者中的发生率约为2%-3%，其中肺肉瘤样癌（PSC）中的发生率较高，为20%-31.8%；MET融合在总体患者中的发生率为0.5%；MET过表达的发生率为25%-75%。此外，MET扩增作为原发驱动基因，在初治患者中的发生率为1%-5%；作为继发驱动基因，在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%-22%，在三代EGFR-TKI耐药后的发生率为15%-30%[2]。 陆舜教授介绍道：“针对MET靶点系列的研究距今为止差不多有38年的历史，但第一代、第二代MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在包括胃癌、肝癌、肺癌等多个癌种中的尝试和探索并不十分顺利。直到2015年，我们团队首次在发现了MET-TKI在METex14跳跃突变的患者中展现出显著的疗效，随后我们团队也一直致力于METex14跳跃突变对应新药的研发。” 针对METex14跳跃突变的相关研究进行得如火如荼，但要真正落地实践，仍存在一定“距离”和挑战。“我们面对的第一个挑战是诊断，前面已经提到MET有不同基因改变形式，因此应该如何从中筛选出METex14跳跃突变的获益人群是临床医生首要解决的问题。目前基因检测主要有两种方式——聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS）。第二个挑战就是如何为这部分患者选择合适的药物从而提高疗效。以往此类患者的治疗手段有限，疗效欠佳[3]，不管是化疗还是免疫治疗也未能提高此类患者的疗效[4-5]。目前中国获批治疗METex14跳跃突变NSCLC的药物仅有一款，也是由我担任主要研究者，总的来说可及性和选择都较为有限。”陆舜教授谈道。 研究设计匠心独运， GLORY研究“走出国门” GLORY研究是一项全球多中心、单臂、开放标签研究，纳入了既往接受不超过2种全身治疗或未接受全身治疗（不耐受化疗或不适合化疗）的METex14跳跃突变局部晚期或转移性NSCLC患者。入组患者接受谷美替尼300 mg QD，21天/每周期直至出现疾病进展、或不肯耐受毒性和死亡。并且分为初治队列和经治队列以探索谷美替尼不同应用时机。 为了更加客观、公正，GLORY研究主要研究终点为盲态独立评审估委员会（BIRC）评估的ORR。次要终点是ORR（由研究者评估）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、达到缓解时间（TTR），无进展生存率（PFS）和总生存期（OS）等。 值得一提的是，谷美替尼作为国产原研药物，而其关键II期GLORY研究则在全球展开，除了纳入中国NSCLC患者以外，还纳入了日本NSCLC患者。陆舜教授补充道：“谷美替尼在临床研发阶段已经走向国际化道路，并朝着被国际认可的本土创新抗肿瘤药的方向而努力”。 疗效与安全性兼具， 谷美替尼带来全新希望 从全球关键II期GLORY研究入组患者的基线肿瘤史来看，87.7%为IV期局部晚期或转移性NSCLC，意味着入组患者疾病分期都较晚，病情较重，从病理类型上来看，74%为腺癌，10例患者（13.7%）在基线即存在脑转移。 疗效结果显示：66.7%的初治患者疾病得到缓解，51.9%的经治患者疾病得到缓解，总体来看60.9%的患者疾病得到缓解；88.1%的初治患者疾病得到控制，74.1%的经治患者疾病得到控制，总体来看82.6%的患者疾病得到控制，无论是初治还是经治人群均高度有效。 同时谷美替尼展示了持久的肿瘤缓解：中位DoR为8.2个月，42例肿瘤缓解中30例（71%）缓解仍持续，预计谷美替尼的DoR有较大的上升空间。   脑转移是肺癌最为常见的转移部位，同时也是影响肺癌患者生存时间与生存质量重要的因素之一。发生脑转移的肺癌患者，平均生存时间仅为1-2个月，治疗也更为棘手[6]。如何高效、安全遏制肺癌脑转移患者的肿瘤进展，成为肺癌诊疗领域亟待突破的困境。而谷美替尼在脑转移患者中展现出的良好疗效，发挥出了其强大的入脑能力，突破了“肺癌脑转移难治”这一瓶颈，为更多基线即存在脑转移的NSCLC患者带来了希望——10例脑转移受试者中8例达到部分缓解（PR，由BIRC评估）；同时脑转移灶在研究者评估中被选为靶病灶的5例患者也达到了颅内肿瘤缓解。 陆舜教授表示：“全球关键II期GLORY研究极为可观的ORR、DCR证实了谷美替尼能够为METex14跳跃突变NSCLC患者带来快速且深度的缓解，有望进一步转化为长期获益。而长期疗效DoR更是展现出谷美替尼能为患者带来长远缓解的硬实力。” 从安全性数据上来看，常见治疗相关不良事件（TRAE，≥10%）中3级或3级以上AE发生率较低，尤其是肝肾毒性，总体安全性特征良好，意味着能为患者带来疗效和安全性的双重获益。 展望未来，中国MET靶点治疗之路必将走得更宽、更远 尽管METex14跳跃突变在我国NSCLC的群体中仅占一小部分，但考虑到我国NSCLC患者基数庞大，任何一个“小群体”都值得被看见，值得被关注。更值得一提的是，全球关键II期GLORY研究的数据结果将对中国、日本乃至更多地区的NSCLC患者精准临床实践产生重大的影响。 同时全球关键II期GLORY研究也能够回答更多临床问题，比如用药时机——GLORY研究纳入了初治和经治的患者，并且在两个人群中都能够看到谷美替尼的显著获益，同时谷美替尼也展现出一线使用的优势趋势。对于临床医生来说，谷美替尼的用药时机更加灵活，也有望覆盖更多的METex14跳跃突变的NSCLC患者。 陆舜教授谈道：“谷美替尼在METex14跳跃突变NSCLC患者中已经证实了其应用价值，我们也积极在MET扩增和MET蛋白过表达的实体肿瘤患者中开展临床研究，进一步探索适合谷美替尼精准靶向治疗的目标患者，力争让更多的患者获益。相信随着谷美替尼的步步推进，中国METex14跳跃突变NSCLC患者的生存现状也会‘更上一层楼’。“ 更令人惊喜的是，MET抑制剂谷美替尼片（研发代号：SCC244）已正式纳入优先审评品种名单（受理号：CXHS2200010国，公示日期：2022-02-17），“意味着在不久的将来，中国METex14跳跃突变NSCLC患者将迎来全新且强劲的治疗选择！”陆舜教授说道。 专家简介   陆舜 教授 主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴  上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任 中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长 DIA中国区顾问委员会副主席 上海市医学会肿瘤学会前任主任委员 中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员 上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长 国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员 美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表 国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委  上海市抗癌协会常务理事 中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员   […]

ALK+NSCLC 脑转移发生率高、预后差，亟需改善治疗现状 作为发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌严重威胁着广大患者的生命安全。非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比约为85%，其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。在所有分子亚型中，间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）被称为NSCLC中的“钻石突变”，突变率在5%-7%。而其被称为钻石突变的原因除了发生率低之外，更是因为ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使这部分患者的生存期可以得到大幅度的延长[1-3]。 尽管ALK-TKI能为ALK+NSCLC患者带来长期的临床获益，但其治疗过程中不可避免会出现脑转移。ALK+NSCLC患者基线脑转移患者比例较高，基线脑转移比例高达30%-40%；一代ALK-TKI对基线有脑转移的患者临床效果不佳，无法有效通过血脑屏障，使中枢神经系统（CNS）成为肿瘤生长的“避难所”，一线克唑替尼治疗后CNS转移的总发生率甚至可增加到约50%-60%[4]。 相比其他器官转移，脑转移严重影响患者预后，使患者的生活质量显著降低。诸多脑转移患者会有比较明显的脑转移相关症状如头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍，对于患者的生活质量、神经认知功能和生存时间构成巨大威胁[5]。有研究显示，NSCLC脑转移患者的生存时间较短，中位生存期（OS）仅为7个月（95% CI 2.63-18.8）（表1）[6,7]。此外，诊断5年后，CNS疾病的累积风险可达70%，使CNS成为肿瘤进展最常见的部位[8]。 表1. 脑转移患者生存时间 长久以来，改善ALK+NSCLC患者，尤其是脑转移患者的生活质量，成为临床上亟待突破的治疗难点。ALK+NSCLC 脑转移亟需能够高效入脑的药物，以改善患者预后、延缓CNS进展、延长患者生存时间。 当前，ALK+NSCLC脑转移的治疗现状如何？ 2021年，《Cancers（Basel）》杂志发表了一篇题为《Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis》的系统综述和Meta分析[9]，对比了洛拉替尼（Lorlatinib）、布格替尼（Brigatinib）、阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼和含铂化疗治疗ALK+ NSCLC的疗效和安全性，同时对脑转移患者进行亚组分析。最终入选了八项研究，分别为克唑替尼 vs. 化疗（PROFILE1014、PROFILE1029），阿来替尼 vs. 克唑替尼（ALEX、J-ALEX、ALESIA），塞瑞替尼 vs. 化疗（ACEND-4），布格替尼 vs. 克唑替尼（ALTA-1L），洛拉替尼 vs. 克唑替尼（CROWN）。 该研究使用优选概率排名曲线（SUCRA，较高值代表更有利）对脑转移亚组进行排名评估，结果发现洛拉替尼的PFS最高（SUCRA = 88.3%），其次依次是布格替尼（SUCRA = 88.0%）、阿来替尼（SUCRA […]