非小细胞肺癌

万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。 晚期肺癌“去化疗”时代引人期待 2021 WCLC上，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究（SHR-1210-II-202研究）结果登上大会壁报展示。 此次2021WCLC上公布的队列四研究共纳入25例未经系统治疗的驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC，接受阿帕替尼（250 mg po qd）+卡瑞利珠单抗（200 mg iv q2w）治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。结果显示，客观缓解率（ORR）达到40%，疾病控制率（DCR）为92%，中位无进展生存期（PFS）为11个月，在不同PD-L1表达人群中均有获益，且不良反应可控可管理。 图1肿瘤缓解情况 图2患者生存结局 此次数据的公布也提示了在临床中，对于无法耐受化疗或不愿意接受化疗的患者，卡瑞利珠单抗联合小剂量阿帕替尼的Chemo-free方案能够为患者提供另一选择。 另一项开放标签、二阶段设计评估在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中加用贝伐珠单抗的疗效的II期研究也在本次WCLC大会上公布。 研究纳入了42例在至少一次以铂为基础的化疗后病情进展的NSCLC患者，患者每3周接受一次阿替利珠单抗1200mg治疗，直到影像学进展（I期）。随后，患者接受贝伐珠单抗15mg/kg联合阿替利珠单抗1200mg，每3周1次（Ⅱ期）。 在单药治疗（I期）中，42例患者中有1例（2.4%）部分缓解，15例（35.7%）病情稳定，DCR为35.7%（95%CI为，21.6-52.0）。在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗（II期）中，24例患者中有3例（12.5%）部分缓解，18例（75.0%）病情稳定，DCR为87.5%（95%CI，67.6-97.3），中位PFS期为5.6个月（95%CI，4.1-7.1），OS为14.0个月（95%CI，10.7-17.4）。 图3疗效分析结果 任何级别最常见的不良事件（AE）包括皮疹（16.7%）、瘙痒（16.7%）和厌食症（312.5%）。据报道有2名患者（8.3%）患有高血压，均为Ⅱ级事件。结果提示，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性NSCLC患者中，显示出良好的耐受性和良好的抗肿瘤活性，对预测性生物标志物的进一步分析正在进行中。 CAF抑制剂或能扭转免疫治疗耐药 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境（TME）中关键的免疫抑制物。尼达尼布是一种抑制CAF的口服三激酶抑制剂。通过抑制CAFs调节TME可能提示着克服免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性的重要协同方法。基于这些根据观察结果，研究者启动了一项IB/II期试验，以评估尼达尼布、纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗晚期复发NSCLC的疗效。 2021WCLC会议上研究者报告了ICI预处理的联合方案II期的第一次中期分析，在18名可评估的患者中，4例（22%）有部分反应（2例确认），7例（39%）病情稳定，7例（39%）病情进展，DCR为61%。生存分析显示中位PFS为2.7个月（1.4，N.E.），OS为7.7个月（5，N.E.）。 图4疗效分析结果 研究者表示：纳武利尤单抗、伊匹木单抗和尼达尼布联合应用效果良好，进一步研究将继续进行。 免疫相关不良事件发生 与免疫治疗是否相关仍是未知数 既往有研究报道称免疫相关不良事件（irAE）与免疫治疗的疗效相关，然而这种关联的一致性并没有被证实。本研究旨在于进一步探讨ICIs治疗后irAE的出现是否与晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者的生存获益相关。 这是一项单中心回顾性队列研究，研究对象为2015年3月至2019年8月期间接受ICI治疗复发或转移性NSCLC的患者。入组患者接受≥1剂ICIs并有≥2次临床就诊，研究者对患者特征、irAE发生率和生存结果的临床数据进行了分析。 结果显示：277例患者中共有248名（89.5%）患者出现AE，≥3级的AE发生率为22.7%。irAE发生率为18.4%，≥3级的irAE发生率为5.8%。最常见的irAE包括甲状腺功能减退症（3.4%）、贫血（2.7%）、白细胞减少症（1.7%）、中性粒细胞减少症（1.6%）。 中位PFS和OS分别为6.8（95%CI，5.8-8.3）和21.5（95%CI，15.9-52.4）个月。一线治疗患者的中位OS为21.5（95%CI，15.9-NE）个月，二线患者的中位OS为18.2（95%CI，15.8-NE）个月；同时，相应的中位PFS分别为12.1（95%CI，5.7-21.5）和6.0（95%CI，5.3-8.3）个月。 研究者表示在患者的OS（P=0.6894）或PFS（P=0.7609）方面，未观察到irAE发生率的预后意义，irAE的发生似乎与aNSCLC患者术后生存率的提高无关，未来仍需进一步研究。 而本次WCLC上发布的另一项研究则显示出了相反的结果，研究者对接受帕博利珠单抗治疗NSCLC患者的电子记录进行了单中心回顾性分析，73位患者中33位发生0例irAE（45%），20位有1例irAE（27%），20位患者发生大于等于2例irAE（27%）。 irAE发病的中位时间为71天。至少1例irAE患者的中位PFS（mPFS）比0例irAE患者的中位PFS（285天比80天，p=0.03）更长。发生G1/2型和G3/4型病毒感染的患者的mPFS无显著差异（336.5天和235.5天，p=0.51）。当按器官类型对irAE进行分型时，mPFS存在差异。 因此，irAE到底与疗效有无关系？正向or负向？仍需更多研究数据予以解答！ 国产PD-(L）1单抗持续发力， 谁是下一个免疫疗法组合？ ▌ 非鳞+鳞状，舒格利单抗覆盖NSCLC全人群 Gemstone-302是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，目的是评估舒格利单抗（试验组）或安慰剂（对照组）与化疗相结合作为转移性鳞状（SQ）或非鳞状（NSQ）NSCLC一线治疗的有效性和安全性。 研究共纳入了479例患者，截止2021年3月15日，试验组和对照组分别有79例（24.7%）和12例（7.5%）仍在接受治疗。中位随访时间分别为17.8个月和17.5个月。与对照组相比，舒格利单抗+化疗组PFS更长，中位PFS分别为9.03个月vs 4.90个月（HR 0.48，95%CI 0.39-0.60）。 中位OS分别为22.83个月vs17.68个月（HR 0.67，95%CI 0.50-0.90）；ORR分别为63.4%和40.3%，中位持续时间（DOR）分别为9.82个月和4.37个月。 另外，在不同的病理类型和PD-L1表达状态中也观察到了临床获益。 图5不同PD-L1表达状态下的PFS 图6不同病例类型患者的PFS ▌ 特瑞普利单抗+化疗或成晚期NSCLC一线治疗新方案 CHOICE-01（NCT03856411）是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合一线化疗治疗晚期NSCLC。研究纳入了465名NSCLC患者，309名接受特瑞普利单抗治疗，156名接受安慰剂治疗。 在中期分析中，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组中研究人员评估的PFS有显著改善（HR=0.58，95%CI 0.44-0.77，P=0.0001），中位PFS分别为8.3个月和5.6个月。1年PFS率分别为32.6%和13.1%。在鳞状和非鳞状NSCLC以及PD-L1表达的亚组中，PFS均有显著改善。 图7疗效结果 截至2021年3月7日，OS数据还不成熟，单使用特瑞普利单抗的OS有延长趋势：中位数OS分别为21.0个月和16.0个月（HR=0.81，95%CI 0.57-1.17）。≥3级AEs发生率分别为76.3%和80.1%。结果提示，晚期NSCLC患者在标准一线化疗的基础上加用特瑞普利单抗有更好的PFS和ORR，比单用化疗的DOR更长，且安全性可控。 […]

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动突变基因之一，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗能显著改善晚期NSCLC患者的生存获益。但关注疗效的同时，安全性不容忽视。尽管肌酸激酶（CK）增高在大多数EGFR-TKI中并不常见，但其危害严重，临床需要引起高度重视。 01 CK增高可能意味着较严重的心肌损伤/坏死，以及各种肌病/肌肉损伤，脑部疾病/脑损伤 CK又称肌酸磷酸激酶（CPK），主要存在于骨骼肌与心肌，其次为脑组织，另有极少量分布于平滑肌、红细胞和肝脏等组织。主要功能是催化肌酸与ATP之间高能磷酸键的可逆性转移，为肌肉收缩和运输系统提供能量来源[1]。 病理性血清CK水平增高，一般提示含有CK的组织细胞通透性增强或细胞破坏，尤其是骨骼肌纤维的膜通透性异常或肌纤维损害。临床上如各类心肌炎、心肌缺血、心肌梗死、心包炎等，甚至重症上呼吸道感染或肺炎所致心肌缺氧，均可使血清CK与心肌型同工酶CK-MB水平增高。其次，各种肌病或肌肉损伤如进行性肌营养不良、重症肌无力、多发性肌炎、横纹肌溶解症等，以及全身性惊厥、癫痫大发作等持续肌肉痉挛状态，均可使血清CK及骨骼肌型同工酶CK-MM显著增高。还有各种脑部疾病与脑损伤，包括急性脑炎、脑膜炎、脑出血、脑血管疾病等，血清CK与脑型同工酶CK-BB常常同时增高[1]（图1）。 总体而言，当患者出现CK增高时，可能提示危及生命状况的严重症状，若患者同时出现胸痛或胸闷、意识混乱或丧失（即使是短暂的）、呼吸困难、麻痹、大量出汗、手臂或面部放射性疼痛、身体一侧突然无力或麻木、视力丧失或视力改变等严重症状时，应立即就医[2]。 图1. CK增高伴发的严重威胁生命的症状 02 CK增高在EGFR-TKI治疗中现高比例报道，临床应加以重视 在不同突变类型NSCLC的治疗中，CK增高是间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）常见的副反应之一，也是造成药物减量甚至停药，影响患者生活质量及预后的重要原因。而EGFR-TKI相关研究报道总体较少，其中APOLLO研究[3]和AENEAS研究[4]报告CK增高发生率较高，在APOLLO研究中CK增高的总发生率为19.6%，≥3级发生率为6.9%，并且CK增高是最常见的≥3级不良反应。而在AENEAS研究中CK增高的总发生率更是高达35.5%，≥3级发生率为7.0%。鉴于CK增高可能是心脏病发作或其他严重疾病的信号，临床需要引起充分重视。 03 奥希替尼一线治疗开创患者长生存新局面，且未报道CK增高 EGFR-TKI是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，可以显著延长患者的无进展生存时间（PFS），既往无论是EGFR-TKI单药还是联合治疗的研究均未获得具有统计学意义的总生存期（OS）获益。奥希替尼作为目前唯一*获批一线治疗适应证的三代EGFR-TKI，在其关键性FLAURA Ⅲ期临床研究中，取得了令人瞩目的突破性成果，打破了EGFR-TKI只有PFS获益而没有OS获益的尴尬局面。 早在2017 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会，FLAURA研究就已公布奥希替尼相比一代EGFR-TKI，其主要终点PFS具有显著获益（18.9个月 vs. 10.2个月，HR=0.46，95% CI：0.37-0.57）[5]；并且在2018年世界肺癌大会（WCLC）上，FLAURA研究还公布了中国队列的PFS数据，相比一代EGFR-TKI的9.8个月，奥希替尼的PFS也有显著延长，达17.8个月（HR=0.56，95% CI：0.37-0.85）[6]。基于以上两项研究，奥希替尼分别获得FDA及中国针对EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗适应证（图2）。 尽管PFS作为OS的替代终点，越来越多地被设计为研究的主要终点以及新药上市审批的评价标准，但OS获益仍被广泛接受作为评价抗癌药物疗效的金标准。因此，奥希替尼的OS获益依旧是研究者执着追求的目标。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的FLAURA研究[7]成果不负众望。结果表明，相比一代EGFR-TKI的中位OS为31.8个月，奥希替尼的中位OS显著延长，为38.6个月（HR=0.80，95.05% CI，0.64-1.00；P=0.046），疾病死亡风险降低20.0%。至此，奥希替尼成为迄今为止首个在PFS和OS均有显著获益的EGFR-TKI。 在安全性方面，不管是治疗1年、2年，甚至长达3年仍在研究阶段的患者中，奥希替尼组的患者比例都更高。其中，治疗3年仍在研究阶段的奥希替尼组患者比例高达28%，而对照组仅9%。尽管奥希替尼药物暴露时间更长，但其安全性良好，且未报道CK增高不良事件。并且FLAURA研究的患者报告结局[8]显示，奥希替尼组的生活质量评分均得到显著改善，对认知功能的改善更是具有统计学意义。 图2. FLAURA研究中患者仍在研究治疗阶段的情况 值得一提的是，2020年ESMO公布的FLAURA中国队列研究成果[9]， OS延长7.4个月，与全球研究获益趋势一致，为奥希替尼更多的造福中国患者增添了有力证据。并且从安全性角度来讲，在不良事件的性质和严重程度方面，奥希替尼组在全球队列及中国队列中具有类似的安全性结果，且同样未见CK增高的不良事件报道（图3）。 图3. FLAURA中国队列研究PFS及OS获益结果 总 结 奥希替尼一线治疗能有效延长患者生存，CK增高未见报道，安全性良好，能有效保障患者的生活质量，是晚期EGFR突变NSCLC患者的一线优选。   参考文献 [1].汪翼. 肌酸激酶升高的临床意义与特发性高肌酸激酶血症[J]. 中国实用儿科杂志, 2009, 024(006):494-496. [2].https://www.healthgrades.com/right-care/brain-and-nerves/elevated-creatine-kinase#:~:text=Creatine%20kinase%20or%20creatine%20phosphokinase%20is%20an%20enzyme,produce%20damage%20to%20the%20skeletal%20muscles%20or%20brain. [3].https://www.researchgate.net/publication/340998499_AACR_2020_APOLLOyanjiu. [4].Randomized phase III trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line […]

李大爷今年年初因为咳痰带血住进了医院，经检查后确诊了肺癌。医生建议他尽快手术，并做基因检测，便于确定后续的治疗方案。但李大爷并不认同，他认为战友也是得了肺癌，人家做了个手术就回家了，没有做基因检测，也没有再留院治疗，他认为医生是想“骗他多花钱”。 事实并非如此！肺癌在确诊时分型、分期不同，会导致治疗方案有所差异，这是情理之中的。 李大爷只知道跟老友得的都是肺癌，但却不知道他们的病情并不完全相同。因此，我们建议在确诊肺癌后，必须了解以下6个问题，以便让肺癌治疗少走弯路！ 是哪种类型的肺癌？ 肺癌主要起源于支气管黏膜上皮，根据病理分型主要包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。 非小细胞肺癌占所有肺癌类型的 80%~85%[1]，如在早期发现，经过治疗可以得到不错的治疗效果；但多数患者就诊时已处于中晚期，失去了手术根治的机会，因而需要采取综合方案进行治疗。 小细胞肺癌占肺癌类型的15%-20%，是起源于神经内分泌细胞的低分化肿瘤，其恶性程度高，相较于非小细胞肺癌，生存率更低。 肿瘤分期如何？是否有转移？ 肺癌确诊时的分期是决定预后好坏的关键因素之一。这是因为肿瘤的分期是根据肿瘤的大小、对周围组织器官的影响、淋巴结转移情况、远处器官转移情况等，将肿瘤分为I-IV期。 I 期为早期肿瘤，早期手术可将肿瘤组织全部切除，预后效果较好； II 期肿瘤，手术可以较大幅度地延长患者的生存时间； III 期往往需要一些新辅助治疗，手术效果欠佳； IV期表示肿瘤已经发生了远处转移，不主张再进行手术治疗，预后也是最差的。 如何治疗？ 手术、放化疗是比较传统的治疗肺癌的方法，除此之外，靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等多种治疗也越来越多地被应用到肺癌的治疗中。 临床上常有这样的情况：同样是肺癌，有的患者只需要做个手术就可以了，有的患者需要手术+辅助治疗，有的患者错过了手术时期就只能接受化疗。 那是因为，肺癌的治疗方案通常是综合患者的个人情况来制定的，在治疗开始之前，医生会跟患者或者家属沟通治疗方案，必要时候需要患者本人做出治疗决定。 5年生存率是多少？ 肿瘤分期与生存期的长短存在一定关联，早期患者5年生存率比晚期要好。美国统计报告显示[2] ：I期肺癌患者的5年相对生存率为57%，IV期患者的5年相对生存率为4%。 了解到自己的5年生存率之后，患者及家属可以对后续的经济状况、工作、生活等做出相应的安排。 治疗过程中会有什么副作用？ 患者除了要了解治疗的效果之外，还需要提前知道每种治疗方法所导致的不良反应。患者的耐受力不同，不良反应程度也不同。 如化疗可能导致恶心呕吐、脱发、腹泻、便秘、免疫力低下等；手术可能导致身体某些机能受到不可逆的损伤；放疗则可能导致皮疹、身体虚弱无力等问题。那些治疗后仍要回到工作、学习或其他社会活动中的患者，需提前了解这些治疗的不良反应，提前做好安排并做好应对这些不良反应的心理准备。 是否有合适的临床试验可以参加？ 临床试验的最终目的，是为了找到更多更好可以治疗患者疾病的手段和新药，以便帮助这类疾病人群接受更好的治疗，达到治疗疾病或提高患者的生存质量。 目前，临床试验项目成百上千，但入组条件各有差别，并不是所有患者都适合。患者在出现耐药后，可以先咨询一下主治医生是否有与自己匹配的临床试验，如果入组成功，很可能会为治疗带来新的希望！ 参考文献 1、周环,满凤媛,张卫红，等. 多层螺旋 CT 在肺癌诊断中的应用价值[J].癌症进展,2019,17(18):2131-2133. 2、Cancer treatment and survivorship statistics, 2019[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2019, 69(5).  

靶向PD-1的免疫检查点抑制剂极大的改善了癌症的治疗，让“晚期癌症不可治愈”成为了历史。目前，国产的PD-1药物也已经全面开花，年治疗费用最低不到2万元（参考：第5款国产PD-1面世! 首发即迎重磅消息: 年治疗费用低于2万! 或将引领免疫治疗进入“万元时代”），患者的经济负担也大大减轻。   不过，PD-1药物还存在有效率较低的问题，使用中也经常出现免疫相关的不良反应，甚至导致死亡。因此，人们也在寻找新的用于治疗癌症的免疫检查点，TIGIT就是其中最为接近临床应用的之一。   TIGIT是一种新的免疫检查点分子，在T细胞和NK细胞这两大类抗癌主力表面都有表达[1]。肿瘤中的CD155、CD112等分子可以结合TIGIT，通过多种途径抑制T细胞和NK细胞的活性[2]。在多种肿瘤中，都发现了肿瘤中TIGIT表达增多的现象，并且与较差的预后有关。   TIGIT通过多种途径抑制免疫   在临床前的试验中，TIGIT对多种肿瘤都有抑制作用，并能与PD-1药物产生协同效果，增强抗癌能力[3]。一项小鼠结肠癌试验中，单独阻断TIGIT能均匀轻微地抑制肿瘤生长，单独使用PD-1药物则让肿瘤先消退后复发，而联合应用TIGIT药物和PD-1药物则导致肿瘤完全消退[4]。   目前，BMS、罗氏、信达、百济神州等多家公司针对TIGIT的单克隆抗体，已经进行了不少的临床试验。尤其是罗氏的Tiragolumab，在非小细胞肺癌、食管癌等多个癌种中的试验都已经进行到了III期阶段，被FDA认定为“突破性疗法”。   非小细胞肺癌是PD-(L)1药物的主场之一，但依然存在有效率较低等问题。TIGIT抑制剂和PD-(L)1抑制剂间的协同作用，让TIGIT抑制剂成为进一步改善非小细胞肺癌免疫治疗效果的一个希望。   在II期临床试验CITYSCAPE中[5]，135位PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者被随机分配接受TIGIT抑制剂Tiragolumab和PD-L1抑制剂T药的联合治疗，或者单独使用T药治疗。   结果显示：Tiragolumab的加入显著改善了患者的预后，客观响应率从21%提高到了37%，中位无进展生存期从3.9个月延长到了5.6个月，而不良反应没有增加。尤其是PD-L1高表达（＞50%）的患者，加入Tiragolumab后客观响应率从24%提高到了66%。 食管癌也是PD-(L)1抑制剂的主战场，Ib期试验中[6]，21位转移性食管癌患者接受了Tiragolumab联合T药的治疗。18名可评估疗效的患者中，有5人部分缓解，客观缓解率27.8%，疾病控制率50%。有1名患者的疗效已持续2年。 安全性上，治疗没有出现4级以上的不良事件。主要的不良事件包括肿瘤进展（28.6%）、贫血（23.8%）、食欲减退（19%）、咳嗽（19%）、谷草转氨酶升高（19%）和淀粉酶升高（19%）。 此外，Tiragolumab联合用于小细胞肺癌和食管鳞癌的III期临床试验也已开始，还有不少I期和II期试验正在进行。希望这一药物能尽快惠及大众。 参考文献： [1]. Johnston R J,Comps-Agrar L, Hackney J, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumorand antiviral CD8+ T cell effector function[J]. Cancer cell, 2014, 26(6):923-937. [2]. Harjunpää H,Guillerey C. TIGIT as an […]

“神药”二甲双胍翻车了！ 在最新的两项临床试验中[1,2]，二甲双胍都没改善非小细胞肺癌患者的预后。其中一项试验里，二甲双胍还造成了严重的不良反应，导致患者的1年无进展生存率从63.0%降低到了34.8%，1年总生存率从85.2%降低到了47.4%。 山羊豆 二甲双胍这种药物，最早来自一种“毒草”山羊豆。1656年就有位英国植物学家记录了山羊豆的降糖作用[3]。后来人们发现，山羊豆的降糖作用源自其中的胍类物质山羊豆碱，许多具有类似结构的双胍类物质都有降糖作用，其中二甲双胍的副作用最小，得以突出重围，成为双胍类降糖药的代表[4]。 再后来，人们认识到2型糖尿病是非胰岛素依赖的。1998年，英国一项大型前瞻性研究证实，相比控制饮食、磺脲类降糖药和胰岛素，使用二甲双胍治疗2型糖尿病，不但能降低血糖，还可以降低心血管风险，提高生存率[5]，正式让二甲双胍坐上了“降糖神药”的宝座。 此时，二甲双胍还只是降糖药中的神药，还没有出圈。但随着它的应用日益广泛，特别2型糖尿病患者本身就是癌症的高危人群，2005年一项纳入31万人的大规模研究发现，相比其它治疗药物，2型糖尿病患者使用二甲双胍与癌症发病率降低23%相关[6]。 这项研究一石激起千层浪，让二甲双胍一个降糖药成了抗癌界的新宠，科学家们陆续发现在肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌等多种癌症中，二甲双胍都与发病率和死亡率降低有关[7,8]。降解PD-L1、给癌细胞断粮，新发现的二甲双胍抗癌机制也是层出不穷[9,10]。二甲双胍俨然成了医学界的一个“流量密码”。 二甲双胍降低肺癌风险的潜在分子机制 再加上抗癌新药价格屡屡上天，不少人都希望二甲双胍这样一个价格低廉的明星老药能成为新的抗癌助力。也有初步的临床试验证实，二甲双胍可以让接受靶向治疗的晚期EGFR突变肺癌患者的生存期延长14个月[11]。 不过最近，二甲双胍却在局部晚期非小细胞肺癌的治疗上翻了两次车。两项研究均认为接受同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者，服用二甲双胍并不能改善他们的预后。 第一项研究在UPMC Hillman癌症中心进行，一共招募了167名患者。其中81名对照组患者仅接受同步放化疗，86名二甲双胍组患者接受同步放化疗联合二甲双胍治疗。 中位随访27.7个月后，研究人员发现： ● 对照组患者的1年无进展生存率为60.4%，而二甲双胍组为51.3%，没有显著差异； ● 对照组的1年生存率80.2%，二甲双胍组80.8%，几乎就是一样。 ● 局部复发率、远处转移率，以及不良反应发生率方面，二甲双胍组合对照组间同样没有显著差异。 二甲双胍对无进展生存期和总生存期无显著影响 这项研究，充其量说二甲双胍对治疗局部晚期非小细胞肺癌没什么帮助，但也不至于有害。但在另一项研究中，二甲双胍显示出了对治疗的不利影响。 第二项研究在Juravinski癌症中心进行，一共招募了54名患者，二甲双胍组26人，对照组28人。所有患者接受60~63Gy的胸部放疗，伴有或不伴有巩固化疗。二甲双胍组患者每天还服用2g的二甲双胍，持续一年。 结果显示二甲双胍反倒对治疗有害： ● 二甲双胍组患者的1年无进展生存率和1年总生存率分别为34.8%和47.4%，均显著低于对照组的63.0%和85.2%； ● 服用二甲双胍让患者进步进展或死亡的风险增加了1.42倍，患者死亡的风险增加了2.80倍。 不良反应上，二甲双胍组患者有53.8%出现了3级以上不良反应，也高于对照组的25.0%。研究人员认为，正是二甲双胍额外造成的这些不良反应，影响了放化疗的剂量，才使得二甲双胍组患者预后较差。 二甲双胍显著降低患者的无进展生存期和总生存期 这两项研究与之前结果的矛盾可能有许多原因，比如研究中患者的特征，二甲双胍的剂量，联合应用的其它治疗方法等等，都有可能让研究出现截然相反的结果。最近又有研究提出，在患癌前开始服用二甲双胍才有用[12]，具体情况还需要更多研究来证实。 而对于患者，这两项二甲双胍无效的研究也提醒我们，对待新的研究结果一定要谨慎小心。千万不要看到哪个研究说什么药物有用就立马去尝试，光是无效还好，要是起了副作用就追悔莫及。 参考文献： [1]. Skinner H, Hu C,Tsakiridis T, et al. Addition of Metformin to Concurrent Chemoradiation inPatients With Locally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: The […]

近日，CDE官网显示，礼来的转染重排（RET）抑制剂Selpercatinib（塞尔帕替尼、LOXO-292、Retevmo）拟纳入优先审评，适应症包含：（1）RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；2）RET突变的需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者；3）RET基因融合阳性的需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。 塞尔帕替尼是继今年3月普拉替尼(pralsetinib，BLU-667)获批用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗后有望第二个上市的RET 抑制剂，且适应症更广。 No.1 塞尔帕替尼治疗RET融合， ORR为68%，入脑强 2020年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。 LOXO-292作为RET靶向药，开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）进行治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。 2020年WCLC公布了LOXO292治疗RET阳性NSCLC亚洲患者的数据，研究分析了全球各中心的亚洲人40例[日本（12例），韩国（11例），新加坡（5例），香港（5例），美国（5例），澳大利亚（1例）和法国（1例）]。 结果显示：亚洲患者ORR为60%，DCR为90%,中位随访的12个月未达到中位DoR。 LIBRETTO-001试验的ORR和DoR结果。该研究既纳入了初治患者，也纳入了经治的各种晚期实体肿瘤患者，包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET改变的实体肿瘤。结果如下： 图片来源：礼来官方微信 No.2 认识RET RET基因是原癌基因，RET异常表达会驱动癌症的发生。2017年《Clin Cancer Res》发表的在4871例已测序的癌症中，发现 RET变异总体频率为1.8%。RET常见的异常呈现方式有突变（38.6%）> RET融合（30.7%）> RET扩增（25%）> RET重排（3.4%）> RET CNV Gain（1.1%）= RET CNV Loss（1.1%）。 RET基因变异通常在MTC、MEN2A/B、PTC、NSCLC、CML等肿瘤中广泛存在，并且不同癌种的RET突变类型及频率差异较大 No.3 NCCN指南推荐 四大RET抑制剂 目前，NSCLC最新版（V5）NCCN指南建议针对RET融合的NSCLC患者，优先推荐塞尔帕替尼和普拉替尼，在一些情况下使用凡德他尼和卡博替尼。 No.4 普拉替尼治疗RET融合 NSCLC，DCR近100%！ 与塞尔帕替尼同样处于优先推荐的是普拉替尼，普拉替尼也是我国上市的收个RET抑制剂，普拉替尼国内的获批是基于2020年WCLC大会上公布全球性I/II期的ARROW研究中国内患者的数据结果。截至2020年5月22日， 共纳入10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者。结果显示：32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%), 包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例部分缓解待确认。疾病控制率为97%，其中1例不可评估，该研究结果与全球结果一致,且该药在中国患者人群中的安全性及耐受性良好。期待后续报道更多脑转移的数据。 普拉替尼除了可用于治疗化疗后进展的RET融合阳性的NSCLC患者，普拉提尼一线治疗RET融合的NSCLC患者，以及治疗RET突变的甲状腺癌患者，疗效更优。目前FDA已经授予普拉替尼3大适应症： 用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者（2020.9.4）。 用于治疗RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌成年及12岁以上儿童患者，（2020.12.2） 用于治疗RET融合突变阳性、需要进行全身治疗联合放射性碘治疗的难治性晚期或转移性甲状腺癌患者。 No.5 普拉替尼耐药， 新生代RET抑制剂在路上 靶向药物逃不掉的诅咒，耐药。对于RET抑制剂耐药后的处理，也是很多患者在初期选择RET抑制剂的时候需要考虑的后路。目前针对RET耐药后有两大新药再研发。 RXDX-105是Ignyta公司开发的强力RET抑制剂，2017ESMO大会报导了一项试验， 13例KIF5B-RET融合NSCLC患者的客观有效率是0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。显而易见，RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。 第二款药物是TPX-0046，这是针对RET抑制剂耐药的第二代抑制剂，在一项临床前研究中，该药物对多种RET改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。  

2016年的魏则西事件，让肿瘤的免疫细胞治疗一度陷入停滞，把肿瘤免疫治疗的江山拱手让给了PD-1等免疫检查点，仅有CAR-T还能依靠血液肿瘤占据一席之地。 不过近两年，肿瘤的免疫细胞治疗又真正取得了突破，开始攻占实体瘤。他们所瞄准的正是PD-1治疗无效的那部分患者。 最近，美国H.Lee Moffitt癌症中心的Benjamin C. Creelan团队，就使用肿瘤相关淋巴细胞（TIL）疗法治疗了20名PD-1单抗治疗无效的非小细胞肺癌患者。13位可评估的患者中，11人的肿瘤负担减轻，3人确认治疗有效，2名患者完全缓解并持续了至少1.5年。这也是TIL疗法首次在肺癌这一大癌种中崭露头角。 近些年来，PD-1抑制剂彻底的改变了肿瘤的治疗方式。尤其是肺癌领域，缺少特定突变，没有靶向药可用的非小细胞肺癌，都会优先推荐使用PD-1抑制剂。 不过PD-1抑制剂的治疗效果虽然好，不少患者长期获益，但有效率却不高。即使是PD-L1表达＞50%的患者，也有60%治疗无效[2]。这些患者急需更好的治疗方法。 在PD-1治疗中，PD-1抗体进入患者体内去激活免疫系统，真正起到抗癌作用的还是患者体内靶向癌细胞的肿瘤特异性T细胞。其实很多肿瘤里，已经浸润了不少的肿瘤特异性T细胞，只是被肿瘤的免疫抑制微环境给抑制住了。除了用PD-1抗体去激活这些T细胞，我们也可以把它拿出体外，扩增培养，让它脱离免疫抑制微环境，恢复活性，这就是TIL疗法。 相比于CAR-T等其它细胞疗法，TIL所用的肿瘤相关淋巴细胞是一个多克隆的混合物，会有各种靶向不同肿瘤抗原的T细胞存在，TIL疗法更不容易因肿瘤抗原表达不足而耐药[3]。此前，TIL疗法就已经用于PD-1治疗无效的黑色素瘤[4]。 肿瘤中的多种淋巴细胞 此次在肺癌中进行的试验一共招募了20名非小细胞肺癌患者，中位年龄54岁，一半吸过烟，PD-L1表达为0%的有8人，表达＞50%的有6人，4位患者具有EGFR突变。 研究人员从每个患者体内切取了一块肿瘤样本，用于培养TIL细胞。在培养TIL细胞的同时，患者接受了至少4个周期的PD-1单抗治疗。最终，一位患者对PD-1单抗持续响应，继续使用PD-1单抗治疗，3位患者因其他原因退出试验，16位患者接受了TIL治疗。 TIL治疗中，每位患者要先接受一次化疗，清除体内的淋巴细胞，给TIL细胞腾位置，让它能更好地在体内定植繁衍，更好地杀伤肿瘤。之后再输注TIL细胞和活化TIL细胞的细胞因子IL-2。 在输注TIL细胞一个月后的第一次CT检查中，有11名患者的肿瘤出现消退，肿瘤病灶直径中位减少35.5%。13名可进行疗效评估的患者中，6人治疗有效： ● 2人完全缓解，并持续了至少1.5年； ● 2人部分缓解，但随后出现了新的脑转移病灶； ● 2人部分缓解，在局部消融逃逸病灶后，临床缓解持续至输注TIL后6~17个月。 此外，还有一位患者的肿瘤体积增大，但穿刺活检显示为纤维组织，没发现肿瘤细胞。这位患者之后也保持了1.5年没有出现与肿瘤相关的症状。 16位患者的治疗效果 安全性上，治疗中主要发生的不良反应是淋巴细胞减少、贫血、血小板减少等血液方面的不良反应，以及低白蛋白血症等，大多与化疗和IL-2输注相关。 有两名患者在治疗中死亡，研究人员分析他们的死亡与本身肿瘤造成的身体状况恶化，以及治疗中淋巴去除化疗和IL-2引起的生理应激有关。而淋巴去除化疗和IL-2输注，是目前TIL治疗中确保TIL细胞能植入并扩增所必需的，这也成为限制TIL疗法应用的一个主要原因。 在未来的研究中，或许需要研发更好的TIL治疗方法，以减少对淋巴清除和IL-2输注的需求，让更多的患者可以耐受TIL治疗。 参考文献： [1]. Creelan B C,Wang C, Teer J K, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment foranti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial[J]. NatureMedicine, 2021: 1-9. [2]. Man J, MillicanJ, […]

根据国际癌症研究机构（IARC）数据，肺癌是导致癌症死亡的首要原因。随着靶向治疗和免疫治疗的发展，在过去十年中，非小细胞肺癌（NSCLC，占所有肺癌的85%）的治疗模式发生了巨大变化，NSCLC死亡率正在以每年2%以上的速度下降。但耐药、进展仍是挑战之一。 日前，耶鲁大学癌症中心（Yale Cancer Center）研究团队在《自然-医学》发表观点文章，梳理了可能引领未来十年诊疗方式的NSCLC个体化治疗进展，其中强调，新辅助和维持联合治疗，在潜在治愈早期NSCLC方面将发挥重要作用。我们跟随这篇文章盘点相关诊疗进展、展望治愈前景。 截图来源：Nature Medicine 论文指出，肺癌治疗中始终有一个策略：在早期、可能治愈的情况下使用最有效的疗法。 文章首先回顾了辅助放化疗的应用。NSCLC的辅助化疗时代始于十多年前。一项汇总分析证实，手术后以顺铂为基础的化疗显著提高了NSCLC患者的生存率，尤其是对于II期和III期可手术的NSCLC患者而言。目前辅助放疗的作用则仍有争议。2020年ESMO大会上，LungART随机研究初步结果公布，在III期（淋巴结阳性）NSCLC患者完全手术切除和辅助/新辅助化疗后，适形放疗对无病生存（DFS）的改善并不显著。不过，耶鲁癌症中心学者指出，对LungART的阴性结果需要谨慎看待，这项研究在2007-2018年期间开展，而这十年间NSCLC的治疗取得了重大进展。 如今，越来越多研究证据也表明，将靶向治疗和免疫治疗用于辅助或新辅助治疗具有显著的益处。 靶向药物用于辅助治疗 对于EGFR突变阳性肺癌，靶向辅助治疗的价值已经得到多项研究支持。 由吴一龙教授领衔的ADJUVANT-CTONG1104研究表明，在完全切除的II-IIIA期（N1-N2）NSCLC患者中，与标准辅助化疗相比，辅助吉非替尼（gefitinib）治疗显著延长无病生存期，尽管未转化成明显的总生存期差异，但研究团队在论文中指出靶向辅助治疗后再进行后续靶向治疗有望带来更长的总生存期，而这项研究中，限于药物可及性，不少患者复发后未再接受靶向治疗。 ADAURA研究有力表明了奥希替尼（osimertinib）为早期不同阶段（IB-IIIA）的EGFR突变NSCLC患者都带来显著获益，而且同时有效降低局部和远端复发风险。与接受安慰剂的患者相比，术后接受奥希替尼治疗的患者疾病复发或死亡风险降低约80%，特别是术后24个月时，奥希替尼组89%患者仍无癌生存，相比之下安慰剂组仅52%。尽管目前尚无长期生存数据，但初步结果支持靶向辅助治疗成为EGFR突变肺癌患者的治疗选择。 图片来源：123RF 有初步研究提示，由于病理学和基因组特征更具侵袭性，KRAS G12C突变与I-III期NSCLC完全切除后无病生存期更差相关。但总体而言，EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗数据开了个好头，我们期待其他突变NSCLC患者靶向辅助治疗的进展，包括ALK、BRAF V600、ROS-1和KRAS G12C突变等靶点。 免疫疗法用于更早期NSCLC 在耶鲁癌症中心的几位学者眼中，过去十年来早期NSCLC管理的最重要进展，当属免疫检查点抑制剂的应用。 PACIFIC试验结果显示，在同步放化疗后没有疾病进展的局部晚期（III期）、不可切除的NSCLC患者中，加用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）显著延长了无进展生存期和总生存期。度伐利尤单抗组和安慰剂组的初步5年生存率分别为42.9%和33.4%。 今年，IMpower 010 研究显示，II-IIIA期NSCLC患者手术和化疗后，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗显著改善了无病生存期，进一步支持了检查点抑制剂用于早期NSCLC。 图片来源：123RF 免疫检查点抑制剂在术前治疗的应用也初步展现希望。在一项小型试点（pilot）试验中，针对可切除的早期NSCLC，术前纳武利尤单抗（nivolumab）让45%患者达到了主要病理缓解，且肿瘤突变负荷（TMB）可预测疗效，提示肿瘤基因组特征在早期免疫治疗中有潜在指导作用。 不同于辅助治疗时肿瘤组织已经被切除或放疗消除（从而限制了对肿瘤抗原的获取），免疫检查点抑制剂用于新辅助治疗的潜在优势是，可以使T细胞和B细胞获得完整的肿瘤抗原库。3期随机试验CheckMate–816支持了这一假设，在可切除的IB-IIIA期NSCLC患者中，3个周期的纳武利尤单抗加化疗用于新辅助治疗，显著改善了病理完全缓解（24% vs 仅新辅助化疗2.2%）。 目前，还有不少2期试验正在探索新辅助免疫治疗方案用于NSCLC的早期干预。现有证据支持免疫疗法联合化疗来改善长期结局，包括为部分早期NSCLC患者带来治愈希望。 肺癌研究的下一个目标：治愈 文章指出，为了实现治愈的目标，肺癌研究领域接下来应进一步探索各种组合疗法。 针对TMB高或携带其他生物标志物的肿瘤，探索新辅助免疫疗法联合化疗与手术和/或放疗相结合； 针对致癌基因驱动的肿瘤（携带EGFR、ALK和ROS-1突变且TMB相对较低），探索新辅助/辅助靶向治疗。 针对KRAS G12C突变NSCLC，免疫检查点抑制剂和 KRAS-G12C抑制剂的组合应用可能会在早期疾病中带来更好的结局，特别是我们已经观察到针对第一代突变选择性 KRAS-G12C 抑制剂的多种耐药机制正在出现。 另一方面，我们需要更精准、在影像检查可以发现之前就早期监测到复发： 我们需要了解在新辅助治疗后，病理完全缓解、分子阴性（血浆中检测不到循环肿瘤DNA[ctDNA]）等指标与总生存等长期结局的相关性。 在M0疾病（检测到ctDNA但没有影像学检测的复发）的前瞻性临床试验中，对所有样本进行全面的基因组分析，对于识别分子特征以预测早期复发至关重要。 图片来源：123RF 目前，约50%的早期NSCLC患者生存期不足5年，这意味着，这部分患者的治疗还有很大的改善空间。多种靶向治疗和免疫治疗药物已用于晚期肺癌的治疗，非转移性NSCLC选择则相对有限。期待随着更多证据积累，更多创新疗法的应用向疾病早期阶段转移，让患者在早期就赢得更多的治愈机会。 研究通讯作者，耶鲁癌症中心Chris Boshoff博士表示，“使用合理的联合疗法来应对早期疾病、最大限度地根除肿瘤，可能会对NSCLC长期结局产生最大影响。”  

政策简报 国内首部非现场检查指南拟发布 近日，湖北省药监局官网发布《湖北省药品经营活动非现场检查指南（试行）》，公示期截至2021年8月11日，被业界人士称为“国内首部远程检查指南”。（湖北省药监局） 我国首个《拉曼光谱仪通用规范》12月实施 近日，国家市场监督管理总局、国家标准化管理委员会批准发布386项推荐性国家标准和3项国家标准修改单。其中，《拉曼光谱仪通用规范》将于2021年12月1日实施。（国家市场监督管理总局、国家标准化管理委员会） 产经观察 德琪医药与德睿智药共同推进难成药靶点小分子药物研发 9日，德琪医药与德睿智药宣布，两家公司达成合作，共同推进小分子抗肿瘤首创新药first-in-class的研发。（医药魔方） 和黄医药获得EZH2抑制剂大中华区权益 9日，和黄医药与Epizyme宣布开展合作，在大中华区包括中国大陆、香港、澳门和台湾进行TAZVERIK的研究、开发、生产以及商业化。TAZVERIK是由Epizyme开发的EZH2甲基转移酶抑制剂，已获美国FDA批准用于治疗某些上皮样肉瘤患者和某些滤泡性淋巴瘤的患者。（美通社） Ocular终止与再生元合作开发aflibercept缓释制剂 日前，Ocular Therapeutix与再生元宣布终止合作，暂停开发用于治疗湿性老年黄斑变性和其他严重的视网膜疾病的aflibercept缓释制剂，终止的决定于2021年8月5日开始生效。（新浪医药新闻） 英矽智能与祐森健恒达成合作 利用AI加速小分子创新药物研发 近日，英矽智能与祐森健恒宣布达成合作。根据协议，双方将聚焦癌症、自身免疫类疾病等领域未被满足的临床需求，结合英矽智能端到端人工智能药物发现平台的优势与祐森健恒小分子创新药物研发的经验，探索全新靶点的发现和成药性研究，针对难成药靶点开展化合物筛选、设计与合成，加速推进小分子创新药物的研发。（医药观澜） 梅奥心磁完成Pre-A轮融资 开展心脏电生理手术导航机器人临床实验 近日，心脏介入手术机器人公司梅奥心磁完成了Pre-A轮融资。融资所得将用于自建GMP洁净厂房体系及推进“提香”心脏电生理手术导航机器人的临床实验。（动脉网） PepGen融资1.125亿美元 助力多种肌营养不良治疗 近日，PepGen宣布完成1.125亿美元的融资。本轮融资获得的资金将用于推进PepGen主打项目：计划在2022年进入1期临床试验的潜在“best-in-class”疗法EDO51，用于治疗杜氏肌营养不良；计划在2023年初进入临床试验的EDODM1，用于1型治疗强直性肌营养不良，以及其它寡核苷酸候选疗法管线。（药明康德） EQRx即将登陆纳斯达克 近日，EQRx与CM Life Sciences III,Inc.共同宣布，双方已就业务合并最终协议达成一致，在今年四季度业务合并后，CM Life Sciences III将更名为“EQRx, Inc.”，在纳斯达克全球市场上市。（新浪医药新闻）   嘉葆药银完成Pre-A轮融资 8日，嘉葆药银宣布，公司完成亿元Pre-A轮融资，融资资金将用于推进管线药物的临床开发，完善研发团队及在全球拓展管线。（医药观澜） 科大讯飞拟分拆讯飞医疗IPO上市 近日，科大讯飞发布公告称，拟筹划控股子公司讯飞医疗分拆上市。本次分拆上市完成后，科大讯飞仍将维持对讯飞医疗的控股权。（医谷） 药闻医讯   人福医药：盐酸文拉法辛缓释胶囊获得美国FDA批准文号 9日，人福医药发布公告称，公司控股子公司宜昌人福收到FDA关于盐酸文拉法辛缓释胶囊的批准文号。（企业公告） 正海生物：高膨止血海绵申报医疗器械注册获受理 9日，正海生物发布公告称，公司于近日收到山东省药监局下发的医疗器械注册申请受理通知信息。产品名称：高膨止血海绵；临床用途：适用于鼻腔、中耳与外耳术后的暂时压迫止血和支撑；产品类别：第二类医疗器械。（企业公告） 达安基因：取得两个医疗器械注册证 9日，达安基因发布公告称，目前已取得NMPA颁发的医疗器械注册证两个，分别为沙眼衣原体核酸检测试剂盒和诺如病毒核酸检测试剂盒。（企业公告） 华为拿注册证入局医疗器械市场 日前，广东省药监局正式公布了《广东省医疗器械注册人制度试点批准产品名单》，华为拿到了医疗器械注册证，产品名称为：腕部单导心电采集器。（广东省药监局） 泰格医药维托拉生注射液上市申请拟纳入优先审评 9日，CDE官网显示，泰格医药维托拉生注射液的上市申请拟纳入优先审评，拟定适应症为：肌营养蛋白的基因缺失经验明可通过53号外显子跳跃治疗的杜氏肌营养不良。（CDE） 全球首个CD7 CAR-T疗法获批临床 日前，CDE官网显示，博生吉CD7 CAR-T细胞注射液的一项临床试验申请已获得临床试验默示许可，适应症为成人复发/难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤患者。（医谷） 国内首款B型血友病基因疗法获批临床 近日，CDE官网显示，信致医药自主研发的BBM-H901注射液获得药物临床试验批准，将正式启动注册临床试验，用于预防血友病B成年男性患者出血。这是国内首个获批进入注册临床试验的血友病AAV基因治疗药物，也是国内首个全身给药的罕见病基因疗法。（医谷） 复星凯特阿基仑赛注射液拟纳入突破性治疗品种 9日，CDE官网显示，复星凯特阿基仑赛注射液拟纳入突破性治疗品种名单，该药拟定适应症为：治疗接受过二线或以上系统治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤，包含滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。（CDE） […]

要点提示 JTO：MHC-II类通路相关基因的高表达或成免疫治疗疗效预测新指标 JAMA Oncology：S-1联合CCRT可安全、有效地用于老年食管癌患者 CANCER：铂类和PARP抑制剂可为双等位基因状态的BRCA突变胰腺癌患者提供长久获益 新药：“抗癌新药”达妥昔单抗β进入“在审批”状态 01 JTO：MHC-II类通路相关基因的高表达或成免疫治疗疗效预测新指标 ORIENT-11研究是一项随机、双盲、Ⅲ期对照临床试验，针对的是无EGFR敏感突变或ALK基因重排的晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，研究目的是比较信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于这类患者一线治疗的有效性和安全性，该研究更新的总生存（OS）结果和生物标志物分析结果发表于JTO。 官网截图 截止2021年1月15日，该研究中位随访时间为22.9个月，其中接受信迪利单抗联合治疗组的中位OS仍未达到，显著高于接受安慰剂联合治疗组的16.8个月。此外，该研究利用基线期组织样本进行了转录组测序，分析结果显示：在信迪利单抗联合治疗组中，免疫细胞浸润较高或者中等的患者有更好的无进展生存期；尤其值得注意的是，MHC-II类通路相关基因的高表达与患者更长的无进展生存期或者总生存期显著相关。 02 JAMA Oncology：S-1联合CCRT可安全、有效地用于老年食管癌患者 大多数老年食管癌患者不能完成标准同步放化疗（CCRT），因此亟需一种对老年患者有效且可耐受的放化疗方案。本研究评价了CCRT联合S-1与单纯放疗（RT）对老年食管癌患者的疗效及毒性反应，结果显示：S-1联合CCRT是可耐受的，在老年食管癌患者中提供了比单独RT显著的获益。 官网截图 该研究入组了298例年龄在70-85岁之间的食管癌患者，根据年龄（＜80 vs≥80岁）和肿瘤长度（＜5 vs≥5 cm）对患者进行分层，并随机分配（1:1）接受CCRT联合S-1或单纯RT，结果显示CCRT组的完全缓解率明显高于RT组（41.6%vs 26.8%；P=0.007）。存活患者的中位随访时间为33.9个月（四分位间距：28.5-38.2个月），CCRT组的2年总生存率显著高于对照组（53.2%vs 35.8%；危险比为0.63；95%CI 0.47-0.85；P=0.002）。CCRT组和RT组之间3级或更高毒性反应的发生率没有显著差异。 03 CANCER：铂类和PARP抑制剂可为双等位基因状态的g/sBRCA1/2突变胰腺癌患者提供长久获益 携带生殖系/体细胞BRCA1/BRCA2突变（g/sBRCA1/2）是胰腺导管腺癌（PDAC）的独特生物学亚组。近日有研究发现：在具有双等位基因状态的g/sBRCA1/2突变的患者中，铂类和PARP抑制剂提供了可观且持久的获益。 官网截图 在2011年1月至2020年6月期间，共确定了136例g/sBRCA1/2患者。对于接受一线铂类药物治疗的IV期疾病患者，双等位基因患者（n=39）的中位OS为26个月（95%CI，20-52个月），杂合子患者（n=4）为8.66个月（95%CI，6.2个月至未达到）。对于接受PARP抑制剂治疗的患者，双等位基因患者（n=25）的中位OS为26.5个月（95%CI，24-53个月），杂合子患者（n=2）的中位OS为8.66个月（95%CI，7.23个月至未达到）。 04 新药：“抗癌新药”达妥昔单抗β进入“在审批”状态 近日，中国国家药监局（NMPA）公示，百济神州引进的抗癌新药达妥昔单抗β（曾用名：迪妥昔单抗）的新药上市申请，其审评状态已更新为：在审批，这意味着这款产品有望于近期在中国获批。公开信息显示，达妥昔单抗β是GD2靶向单克隆抗体，曾被NMPA药品审评中心（CDE）纳入优先审评，拟开发用于多种神经母细胞瘤。 参考文献： [1]Updated Overall Survival Data and Predictive Biomarkers of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Non-squamous NSCLC […]

文章来源：基因药物汇     2021年8月3日，FDA授予阿特珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）的补充生物制剂许可申请（sBLA）优先审查资格。新适应症将用于PD-L1表达水平≥1%的非小细胞肺癌患者，作为手术或铂类化疗后的辅助治疗方案。 FDA的审查将基于Ⅲ期IMpower010试验的结果。该试验主要基于Ⅱ~Ⅲa期、PD-L1表达水平≥1%的非小细胞肺癌患者。   超过60%的患者无病生存3年！ 根据IMpower010试验的结果，将阿特珠单抗作为术后辅助治疗方案，与最佳支持治疗方案相比，能够将患者疾病复发或死亡的风险降低34%。 其中，接受阿特珠单抗治疗的患者，3年无病生存率为60.6%，最佳支持治疗的患者仅为48.2%。   辅助治疗地位日益上升，彻底“摆脱”癌症成为可能 近两年，越来越多的辅助治疗方案获得批准上市，并且被写入指南，成为推荐使用的方案。 从化疗到靶向、免疫治疗，许多近几年风头大盛、在晚期患者治疗中展现决定性优势的药物，如奥希替尼等，都已经将适应症推进到了围术期。 对于非小细胞肺癌来说，Ⅰ~Ⅲ期的患者都应当争取接受手术，但手术后如何“巩固疗效”、避免残留癌细胞而导致晚期复发和转移，是真正改善中早期患者生存期的关键。 免疫治疗的加入，正有力地将术后辅助治疗的效果提升到一个新的高度。我们相信，未来会有更多的患者，在手术以及术后辅助方案的帮助之下，无癌生存3年、5年、10年，甚至彻底地摆脱癌症，完全回归正常生活。  

文章来源：基因药物汇     2021年似乎是一个前沿医疗科技井喷式发展的年份。这种发展不仅体现于技术水平的提升、新药的问世，体现于原本没有治疗精准手段的癌症开始被纳入靶向治疗的适应症覆盖之下，也同样体现于癌症患者以及非患者人群对于前沿新药、新技术的关注度大幅提升。 越来越多的非患者群体开始关注这些前沿的医药科技，开始关注免疫药、单克隆抗体，开始关注放疗的技术进步；患者们也有了更多的渠道去了解那些与自身治疗息息相关的新药，就比如五月底、六月初最大的热点新闻之一——全球首款KRAS抑制剂Sotorasib（AMG-510）的震撼上市。 但Sotorasib的上市并非最后终点，紧随其后的还有许多项针对KRAS突变患者的重磅研究，就比如刚刚开启了临床试验的一项“靶向+免疫”方案，以及为数众多的同靶点新药。 今天，小汇将带领大家共同学习这些在KRAS突变非小细胞肺癌的治疗中占据了“一席之地”的重磅研究，和大家一起来了解一下，目前KRAS突变有哪些最前沿的治疗手段？除了已经上市的药物以外，还有哪些KRAS突变患者可以期待的新药？ 简单的KRAS介绍：关键性“枢纽” 我们常说的KRAS是一种基因的名字，属于RAS家族，而它编码合成的蛋白质名称为K-ras。在整个细胞生长的信号调控中，RAS家族基因合成的蛋白质起着枢纽的作用。 KRAS的上游通路 在上游，EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3、ErbB4等位于细胞表面的受体，需要依赖RAS家族的蛋白质将外界的信号传递入细胞内。 这样的信号传递机理，导致的正是KRAS突变患者对于EGFR抑制剂原发耐药的结果。以靶向治疗为例，帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验（NCT00364013）中，研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗（FOLFOX4）治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。 结果显示，在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 KRAS的下游通路 在下游，RAS家族的蛋白质能够将信号传递给许多条重要通路，包括RAS-RAF-MEK-MAPK-PLA/ETS通路、RAS-PI3K-PDK1-AKT通路等等。 如此关键性的地位，直接导致的结果是，因(K)RAS突变导致的癌症，不仅种类非常多，在所有癌症当中的占比也很高。有统计结果认为，近三分之一的人类癌症因KRAS突变导致。 至此，KRAS突变及其治疗的重要性尽显。 KRAS的治疗：三十年磨一剑，一剑创出新路！ 笼统地说，既然KRAS的地位相当于一个“枢纽”、沟通内外，那么抑制它的作用效果、并且杀伤这部分因KRAS突变而癌变的细胞，自然也就有至少五类思路。 第一，限制它的上游通路。 这样的思路在KRAS突变癌症的治疗中并没有发挥理想的效果，EGFR抑制剂等甚至被证实，对于KRAS突变患者的疗效更差。 第二，限制它本身。 尽管KRAS突变的重要性一直备受关注，但相关药物以及治疗方案的研发进展一直不太理想。自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。 直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。 至2019年，Sotorasib（AMG510）同样在Nature震撼登场，才向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史，KRAS抑制剂的研究终于走上了正轨。 01 Sotorasib：疾病控制率80.6%！ Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK 100试验结果。根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。 这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。 对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。 此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。 02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力，有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。 根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。 根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。 03 ARS-3248：新药潜力值得重视 2019年5月，ARS-3248这款来自Araxes Pharma公司子公司Wellspring Biosciences的新药，正式获得FDA批准开始进行临床试验。这同样是一款以KRAS G12C为靶点的新药，作用机理与Sotorasib及Adagrasib等相似，因此也具有非常值得期待的潜力。 目前这款药物的Ⅰ期临床试验正在进行中。 04 D-1553：国研药物，或将迎来井喷时代 随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。 第三，限制它的下游通路。 以RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路为例，当上游（RAS或RAF）发生突变、过表达时，阻断下游的MEK，同样可以影响整条通路的作用效果，进而抑制癌细胞的增殖。 基于这样的思路，研究者们进行了使用MEK抑制剂、PIK3CA抑制剂等药物治疗KRAS突变患者的临床试验，收获了一定的效果。 […]

文章来源：基因药物汇   PD-1抑制剂的诞生，将大量无法使用靶向治疗方案的非小细胞肺癌患者一并纳入了精准治疗的“羽翼”之下。但是什么时候适合使用PD-1抑制剂进行免疫治疗、又应该选择什么方案呢？ 下面这五道简单的问题基于当前的CSCO指南，能够方便快捷地帮助大家筛选合适的治疗方案。 1、不可手术的晚期或转移性（Ⅳ期）鳞状非小细胞肺癌，还是非鳞状非小细胞肺癌？ A. 鳞状非小细胞肺癌-转至题目5 B. 非鳞状非小细胞肺癌-转至题目2   2、是否存在驱动基因（我国主要检测EGFR、ROS1、ALK）突变？ A. 无驱动基因突变-转至题目3 B. 驱动基因突变阳性-查看方案Ⅰ   3、【无驱动基因突变的非鳞非小细胞肺癌】是初治吗？确诊之后做过别的系统治疗吗？ A. 是初治-查看方案Ⅱ B. 已经做过一线治疗-转至题目4   4、一线治疗的疗效如何？ A. 疗效不佳，需要更换方案-查看方案Ⅲ B. 疗效不错，想巩固治疗-查看方案Ⅳ   5、【鳞状非小细胞肺癌】是初治吗？确诊之后做过别的系统治疗吗？ A. 是初治-查看方案Ⅴ B. 已经做过一线治疗-转至题目4   方案Ⅰ：用靶向治疗方案吧。 从目前已有的研究来看，并不支持驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者一线使用免疫治疗。二线或三线以后治疗也不太推荐。 这不仅仅是因为驱动基因突变阳性的患者使用靶向药物的疗效更好，也是因为相当一部分驱动基因阳性患者根本不能从免疫治疗中获益。 包括EGFR与ALK等，使用免疫药物治疗，尤其是在一线使用免疫治疗时，响应率非常不理想。   方案Ⅱ：众多方案可选。 近两年，国内免疫治疗的发展非常迅速，获批新药众多，疗效数据也都不错，指南更新的内容很多。 从2020年的CSCO指南到2021年的CSCO指南，无驱动基因突变的非鳞非小细胞肺癌的一线治疗推荐方案，Ⅰ级推荐增加了2个方案、Ⅱ级推荐增加了1个方案、Ⅲ级推荐增加了2个方案，发展非常迅速。   方案Ⅲ：二线治疗的选择，越来越丰富了。 同样是受益于免疫治疗研究的蓬勃发展，2020年至2021年，晚期非鳞非小细胞肺癌及鳞状非小细胞肺癌的免疫二线治疗，Ⅱ级推荐均增加了1个方案。   方案Ⅳ：多药终于实现非小细胞肺癌“全覆盖”。 2020年的CSCO指南中，鳞状非小细胞肺癌一线治疗仅有2个推荐方案，均为Ⅰ级推荐；如今，鳞状非小细胞肺癌一线治疗，Ⅱ级和Ⅲ级推荐分别增加了3项及2项，多款PD-1/PD-L1抑制剂终于实现了从非鳞非小细胞肺癌到鳞状非小细胞肺癌的“全覆盖”，患者的治疗选择比之前丰富了很多。   方案Ⅴ：延长无进展生存期的关键。 将得瓦鲁单抗作为不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗后未进展的患者的巩固疗法，这一适应症已经获得了FDA与NMPA的批准。 在PACIFIC研究中，接受得瓦鲁单抗治疗的患者中位无进展生存期为16.8个月，而同期使用安慰剂的患者，中位无进展生存期仅有5.6个月！再加上得瓦鲁单抗治疗并不会让患者的不良事件发生率大幅提升，患者的耐受性非常好，这种巩固疗法的优势立现。  

  肺癌，是全球癌症死亡的首要原因。2020年全球新发肺癌约220万例，并导致近180万人死亡。而吸烟是肺癌的主要风险因素。有研究发现，吸烟者一生中患肺癌的风险，是不吸烟者的22倍；全球肺癌死亡的2/3与吸烟有关。 戒烟则有助于降低肺癌风险。戒烟10年内，肺癌的发生率将降低，约为继续吸烟者的50%。此外，对于肺癌患者来讲，戒烟还有助于降低死亡风险。   据一项发表于《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）的研究发现，在确诊非小细胞肺癌（NSCLC）后及时戒烟，将有助于提高生存率、降低疾病进展风险，相比于继续吸烟者，戒烟者寿命延长了近2年。   图片来源：123RF   非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，约占所有肺癌病例的85%。在非小细胞肺癌患者中，超过80%有吸烟史；约40%-50%在确诊时为当前吸烟者。   在这项研究中，来自世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）和俄罗斯医学科学院（Russian Academy of Medical Sciences）等机构的研究人员，对517名早期（1A-3A期）非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了随访分析。   所有受试者的平均年龄为61岁；88.5%为男性；在确诊肺癌时，均为当前吸烟者（确诊肺癌前1年及以上的时间里，每天至少吸1支烟）。   通过调查问卷，研究人员统计了受试者的年龄、性别、身高、体重、慢性疾病史（包括糖尿病、高血压等）、生活方式、吸烟史、饮酒量，以及肿瘤分期、治疗方式、治疗后肿瘤进展情况（局部复发或转移）和死亡等信息。此外，在研究期间每年对受试者进行1次随访，以更新相关信息。   图片来源：123RF   统计发现，确诊非小细胞肺癌后，220名（42.6%）受试者戒烟（其中8名在随访期间重新吸烟）；其余297名（57.4%）受试者继续吸烟。   在平均长达7年的随访期间，共发生327例（63.2%）死亡，包括273例（52.8%）癌症特异性死亡；172名（33.7%）受试者的肿瘤发生进展。所有受试者的中位总生存期（OS）为5.2年，3年和5年中位总生存率分别为65.1%和50.9%。   调整其它因素影响后，研究人员发现，确诊非小细胞肺癌后戒烟，与受试者生存期改善和疾病进展风险降低相关。   具体来看，戒烟者的中位总生存期为6.6年，而继续吸烟者为4.8年，相差21.6个月，近2年的时间。戒烟者的3年和5年生存率分别为74.5%和60.6%；而继续吸烟者为66.2%和48.6%。   戒烟者的中位无进展生存期为5.7年，而继续吸烟者为3.9年，同样相差21.6个月。戒烟者的3年和5年无进展生存率分别为67.2%和54.4%；而继续吸烟者为58.3%和43.8%。   在非小细胞特异性死亡方面，戒烟者从确诊至因非小细胞肺癌死亡的中位时间为7.9年；而持续吸烟者为6.0年，时间减少了22.8个月。   相比于继续吸烟者，患非小细胞肺癌后戒烟，与全因死亡风险降低33%、癌症特异性死亡风险降低25%和疾病进展风险降低30%相关。   此外，研究人员还发现无论肿瘤分期、患者吸烟量、接受了哪种治疗或确诊后戒烟时间长短，戒烟对死亡和疾病进展风险的有益影响，都持续存在。   图片来源：123RF   研究人员分析，确诊非小细胞肺癌后继续吸烟，可能通过多种机制对患者生存期和疾病进展产生影响，包括烟草烟雾及香烟中含有的致癌物，可能会促进肿瘤生长；增加细胞损伤、基因突变和免疫抑制；增加肿瘤对治疗的抵抗力；以及引发并发症等，增加非小细胞肺癌患者肿瘤进展和死亡风险。而当患者戒烟后，他们往往愈合更快，治疗副作用更少，肿瘤复发的机会也更低。   由于该研究是观察性研究，只是显示了非小细胞肺癌患者在确诊后戒烟，与生存期延长和死亡风险降低相关，并未表明因果关系。而且研究也存在局限性，如吸烟量依赖于患者回忆，可能也会对研究结果产生影响。研究人员认为，还应开展更多研究，来证实该研究的发现，明确戒烟对非小细胞肺癌患者产生有益影响的机制。   研究最后强调，许多肺癌患者认为，一旦确诊肺癌再戒烟已为时过晚。但该研究发现，戒烟从不会太晚，即使患了肺癌，戒烟仍然有明显的益处，有助于延长生存期，降低癌症复发或转移风险。研究结果提示我们，应鼓励吸烟的肺癌患者在确诊后尽早戒烟，无论其累积吸烟史、肿瘤分期和治疗状况如何。   研究第一作者、世界卫生组织国际癌症研究机构Mahdi Sheikh博士表示：“该研究的发现，为大幅度提高吸烟的非小细胞肺癌患者的总生存期和无进展生存期提供了一个重要机会。对于非小细胞肺癌患者来讲，戒烟是‘与治疗一样必要的’。”     参考资料 [1] Mahdi […]

文章来源：医世象   2021年7月19日，由元码基因科技（苏州）有限公司（以下简称元码基因）自主研发的“人EGFR/KRAS/BRAF/PIK3CA/ALK/ROS1基因突变检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”获得国家药品监督管理局（NMPA）三类医疗器械注册证（国械注准20213400525），正式获批上市。   元码多基因检测试剂盒获批截图 该试剂盒可用于体外定性检测非小细胞肺癌患者FFPE样本中EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1基因的变异状态，为临床医生选择吉非替尼片、盐酸埃克替尼片、甲磺酸奥希替尼片、克唑替尼胶囊等靶向药物的非小细胞肺癌个体化治疗提供辅助性参考依据。     全面覆盖非小细胞肺癌用药基因 该试剂盒可一次检测涵盖非小细胞肺癌NCCN指南推荐的重点基因和NMPA批准已上市的所有非小细胞肺癌靶向药物治疗靶点，并覆盖肿瘤相关基因的点突变、缺失、融合（重排）等多种变异类型，是目前国内非小细胞肺癌检测基因数和位点数最为全面的产品之一，可为患者提供最为经济、有效的肺癌靶向用药解决方案。     大规模临床试验验证 总符合率高 本试剂盒的临床试验历经一年多时间，在包括中国医学科学院北京协和医院、首都医科大学附属北京胸科医院、潍坊市人民医院三家临床试验中心完成，共1200多例临床样本。 在与已上市产品（荧光PCR法）的比较研究中，总符合率大于98%，在与金标准（Sanger测序法）的比较研究中，总符合率大于96%。在与EGFR、ALK、ROS1已上市的伴随诊断试剂进行比较研究，总符合率大于99%，体现了检测结果的高度一致性。 回顾性靶向药物药效研究共100多例有效样本，各靶点人群接受相应靶向药物治疗的客观缓解率与既往药物临床试验客观缓解率范围基本相符，均达到了临床预期水平。   周期快，通量灵活，满足用户多样化需求 该多基因检测试剂盒基于Illumina测序平台开发，精确度高，实验快捷，便于操作，可满足临床用户的多样化需求。 报告周期快：配套元码基因自主研发的自动化生信分析和报告系统，从样本接收到出具检测报告最快可在3天内完成，第一时间交付检测结果，为患者提供精准用药指导。 通量灵活：一次MiseqDx测序通量适合医院小批量多批次操作，无需凑样本烦恼。 临床获益全面：还可同时检测RET、MET、NRAS、HER2、CYP2C8、ERCC1、ERCC2、XRCC1、GSTP1、MDR1等肺癌靶向化疗用药等相关基因，以及信号通路中的关键基因的热点突变，帮助临床医生更好的挖掘肿瘤靶向化疗治疗的全面有用信息！   多年来，元码基因一直致力于将先进的基因组学技术应用于临床实践，此多基因检测试剂盒的获批，是公司努力为用户提供更精准的靶向治疗方案的见证，是元码基因布局肿瘤NGS领域的重要里程碑。此外，元码基因科研团队一直致力于肿瘤的精准治疗研究，在肺癌研究领域已发表多项有重要临床医学意义的学术成果[1]-[20]。 未来，元码基因将结合最新技术成果和临床数据积累，围绕NGS测序平台继续探索和开发新技术、新产品，推动肿瘤精准诊疗的临床发展，加强基因检测在中国肿瘤临床的普及应用。         参考文献 [1]．Li, C., Wang, Y., Su, K., Liu, Y. and He, J. (2021) Presentation of EGFR mutations in 162 family probands with multiple primary lung […]

自咚咚肿瘤科迈入癌症科普领域后，我们前前后后已经报道过数十种，甚至上百种抗癌药物了。每一个抗癌药物都凝聚着研发人员们数不清的努力，也能为不同的患者们带来实实在在的抗癌疗效。 当然，疗效有好有坏，每一款抗癌药物能为患者们带来的疾病控制时间与生存期也都不尽相同。在我们历次的报道中，有一类药物每一次都能站在疗效的最巅峰，甚至远远优于目前风头正劲的免疫治疗PD-1抑制剂。 它是ALK抑制剂。在临床上，ALK抑制剂有个独特的外号叫做“黄金靶向药”，而肺癌患者存在的ALK突变，则被我们称呼为“钻石突变”。 这么多华丽丽的外号，ALK抑制剂到底有多牛？这就是我们今天这篇文章科普的主题。癌症治疗的临床中我们通常把患者达到无瘤评价，并且持续存活5年时间的状态叫做“临床治愈”；而在我们今天报道的临床实验中，ALK抑制剂能帮助超过一半的患者（接受ALK抑制剂治疗的患者）实现5年以上的生存期，在某种意义上达到“临床治愈”的标准。 在过去，从未有任何一个实体瘤治疗药物能达到如此优异的疗效。把ALK抑制剂称为最接近“治愈”实体瘤的抗癌药物，一点都不为过。 究竟ALK抑制剂是如何带来如此优异的疗效的？我们还要从ALK抑制剂的前世今生说起。 1 百花齐放，ALK抑制剂的前世今生 ALK基因的融合突变如今被我们广泛的认知，是源于其多发生在肺癌患者身上。事实上，ALK最早是在淋巴瘤的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，即ALK）；2007年，日本学者Mano领导的研究团队第一次证实ALK融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因，通过ALK抑制剂的使用，能明显的抑制由ALK基因融合突变驱动的肺癌。   2007年Soda等在Nature发表关于ALK融合基因的论文 于是，ALK抑制剂正式开启了治疗肺癌患者的道路。所谓“钻石突变”，代表的就是罕见且有效： 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中3~7%的非小细胞肺癌患者会发生ALK融合突变，在一些回顾性统计中ALK突变多出现在年轻、吸烟的肺癌患者中。自2007年ALK基因融合突变在肺癌中被发现后，研究者们立即开始了药物的研发。 2011年，口服小分子ATP竞争性ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，这是第一款针对ALK突变的靶向治疗药物，为ALK靶点的靶向治疗揭开序幕。 之后，随着研究的深入，又相继出现了了二代ALK靶向药物塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）以及国产的恩沙替尼（Ensartinib）。其中布加替尼（Brigatinib）、以及三代ALK靶向药物劳拉替尼（Lorlatinib）仍尚未在中国上市。目前第四代ALK抑制剂TPX-0131还在早期研发阶段。 与ALK抑制剂研发蓬勃发展相呼应的，则是ALK抑制剂为患者们带来的惊人疗效，也就是它被称为“钻石突变”的原因。 2 ALK抑制剂疗效惊艳，超过60%患者生存期突破5年，无限趋近于“临床治愈” 上文中提到，癌症患者的生存期超过五年在临床治疗中是一个里程碑式的标志，它意味着癌症患者可能真正治愈了癌症，不再复发；而对任意一款靶向药物来说，哪怕能够提升患者一个月的生存期，也代表着这个药物取得了非常不错的成绩——毕竟癌症治疗的难度大家都有目共睹。   在这样的背景下，更凸显出ALK抑制剂惊艳所有人的优异疗效。   在刚刚结束的全球顶尖癌症学术会议，2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ALK抑制剂最重磅的临床研究，J-ALEX研究公布了其68个月（5.6）年的随访数据。长达5.6年随访的临床数据，让我们真正感受到了ALK抑制剂让人瞠目的疗效。   J-ALEX研究是一项三期临床研究，共纳入了纳入了207例年龄≥20岁、未经任何ALK靶向药物治疗的ⅢB期或转移及复发性ALK阳性的非小细胞肺癌患者。207例患者分别均分为两组，分别接受ALK抑制剂克唑替尼和ALK抑制剂阿来替尼的治疗。 有意思的是，本着人文精神，这个临床实验设置了Cross over机制，如果其中一种靶向药物出现了耐药，可以交换到另一个靶向药物组继续治疗，确保治疗的有效性。 举个例子，患者A在克唑替尼临床组用药出现耐药后，可进入到阿来替尼组继续使用ALK抑制剂，直到阿来替尼同样耐药后再做出组。 这样有意思的机制，直接造就了J-ALEX研究堪称“逆天”的治疗数据： 截止ASCO大会中的报告时间，阿来替尼组进行了68.8个月的中位随访时间，克唑替尼组进行了68.0个月的中位随访时间。在随访期间，仅有40.8%的患者（阿来替尼组）和39.4%（克唑替尼组）发生了死亡，因此两组均没有中位生存期的的数值（远超68个月，即5.6年），而仅有5年生存率，分别为60.85%（阿来替尼）vs 64.11%（克唑替尼）。 60%以上的5年生存率是什么概念？在部分人群中，高血压、糖尿病等慢性病的5年生存率甚至都达不到60%以上。在ALK抑制剂的帮助下，对于ALK融合突变的非小细胞肺癌患者来说，他们真正实现了把癌症变为慢性病的终极目标，真正实现了癌症患者“与癌共舞”。 J-ALEX研究注定在癌症治疗历史中写下浓墨重彩的一笔。 把激动的心情抛在一边，J-ALEX研究设置了非常有意思的Cross over机制，两组ALK抑制剂间的患者可以“共通”，而在最后两组ALK抑制剂的临床数据也非常相似（5年生存率阿来替尼60.85% vs 克唑替尼64.11%）。 那么，对于ALK突变的非小细胞肺癌患者而言，到底应该先用阿来替尼还是克唑替尼？事实上，最终的临床数据给我们的答案非常清晰： 在患者的治疗中，哪种药物更加方便，就选用哪种药物。毕竟两者最后的5年生存率基本一致。患者可以综合考虑两种药物的药物价格、获取方便程度等来决定服用哪种药物。   J-ALEX研究创造的癌症治疗药物的奇迹，是我们第一次见证了癌症（准确的说是实体瘤）作为慢性病被控制的一天。这是历史性的一天。   除了做好科普，祝福这部分拥有“钻石突变”——ALK突变的肺癌患者们能更多的感受到“临床治愈”的喜悦，我们也更加希望和期待在不远的将来能有更多重磅癌症药物出现，真正实现把癌症彻底转变为慢性病的终极目标！  

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 The Lancet Respiratory Medicine：埃克替尼对比标准辅助化疗用于II-IIIA期伴EGFR 敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗的多中心、随机、 开放、III期临床研究（EVIDENCE研究） CLIN CANCER RES ：预测仑伐替尼在不可切除肝细胞癌中生存获益的药效学生物标志物：来自III期REFLECT研究 JNCI：吸烟与按肿瘤相关巨噬细胞浸润分类的结直肠癌发生率之间的相关性 Caners：结直肠癌患者体重指数（BMI）与肿瘤学结局的相关性：一项基于大规模人群的研究 01 The Lancet Respiratory Medicine：埃克替尼对比标准辅助化疗用于II-IIIA期伴EGFR 敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗的多中心、随机、 开放、III期临床研究（EVIDENCE研究） 日前，The Lancet Respiratory Medicine在线发表了上海市肺科医院周彩存教授和广州医科大学附属第一医院何建行院长共同牵头的埃克替尼对比标准辅助化疗用于II-IIIA期伴EGFR 敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗的多中心、随机、 开放、III期临床研究（EVIDENCE研究）的成果。   文章发表截图   该研究为国内首个非小细胞肺癌术后辅助治疗领域的注册临床研究，全国共29家中心参与，研究历时六年，入组322例II-IIIA期术后EGFR突变阳性受试者，按1:1随机分组，试验组给予EGFR-TKI埃克替尼125mg ，每天三次（TID）口服治疗2年，对照组给予标准辅助化疗组长春瑞滨/顺铂或培美曲塞/顺铂化疗4周期后随访，直至复发、不耐受或死亡。主要研究终点为无病生存期（DFS），关键次要研究终点为3年和5年DFS率、总生存期（OS）和安全性。   研究结果显示，埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗，术后辅助靶向治疗显著地延长了患者DFS，且安全性更优。辅助靶向治疗组中位无疾病复发时间DFS为47.0个月，标准辅助化疗组中位DFS为22.1个月（HR=0.36，95%CI 0.24-0.55，p＜0.0001）；DFS按临床特征各亚组分析均显示辅助靶向治疗组优于标准辅助化疗组。辅助靶向治疗组和标准辅助化疗组3年DFS率分别为63.9%和32.5%。在安全性方面，辅助靶向治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组，3级及以上不良事件发生率为11% vs 61%。辅助靶向治疗组患者常见不良反应为皮疹，而标准辅助化疗组常见不良反应为胃肠道反应如恶心、呕吐，以及血液学毒性。   EVIDENCE研究结果证明，埃克替尼是EGFR基因敏感突变NSCLC患者术后辅助治疗的一种“高效低毒”的方式，也为针对携带EGFR敏感突变NSCLC的术后辅助治疗提供了重要的循证依据。 02 CLIN CANCER RES ：预测仑伐替尼在不可切除肝细胞癌中生存获益的药效学生物标志物：来自III期REFLECT研究 日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，评估了血清或组织生物标志物与REFLECT的疗效结局之间的相关性。    文章发表截图   REFLECT试验证实，在不可切除的肝细胞癌中，仑伐替尼对OS的影响不劣于索拉非尼。该研究通过ELISA测定血清生物标志物（VEGF、ANG2、FGF19、FGF21和FGF23），评估了血清生物标志物水平相较于基线的药效学变化，以及临床结局与基线生物标志物水平的相关性。   研究中，407例患者被纳入血清分析（仑伐替尼组n=279；索拉非尼组n=128）；58例患者被纳入基因表达分析（仑伐替尼组n=34；索拉非尼组n=24）。两种治疗均与VEGF增加相关；两种治疗中仅仑伐替尼与FGF19和FGF23增加相关。在第4周期第1天，与无应答者相比，仑伐替尼治疗组应答者的FGF19和FGF23增幅更大（分别为FGF19：55.2%vs18.3%，P=0.014；FGF23：48.4%vs16.4%，P=0.0022）。   […]

文章来源：环宇达康国际医讯   1982年，研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了第一个人类肿瘤基因–RAS，成为癌症研究中的一个关键里程碑！ 然而遗憾的是，从发现这一靶点至今的40年里，没有任何一款直接针对此突变的靶向药物获批。因此，RAS基因家族成为最臭名昭著的靶点之一，也是人类抗癌史的一个噩梦，人们一直认为RAS是一种“坚不可摧”蛋白质，让无数存在这种突变的肿瘤患绝望。 打破40年沉寂！史上最难治靶点KRAS迎来新药 RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，几乎覆盖了所有的癌症类型，每年在全球造成100万人死亡。 其中，KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。 细胞生长和存活的关键调节因子 KRAS信号 突变的KRAS活性不受控制 KRAS异常信号 既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！   两年前，当我们看到众多病友们发来的基因检测报告中出现的KRAS靶点，还只能遗憾的告诉患者，新药正在研发中…. 全球肿瘤医生网医学部一直在关注这一致命突变的最新进展近期，针对这一特定的突变类型，终于迎来了曙光！ 研究发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。 2021年5月29日，针对特定的KRAS G12C突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 同时，另一款备受瞩目，临床数据惊艳的KRAS G12C明星药物也加紧了上市步伐！ 重磅喜讯！KRAS G12C明星药物MRTX849登陆中国！ Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性： 强效：在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力 半衰期长：唯一一种半衰期约为 24 小时的KRAS G12C抑制剂 高选择性：对KRAS G12C突变型的选择性比野生型 KRAS 和其他蛋白质的选择性高 1,000 倍以上 治疗指数宽：临床前研究证实安全性和耐受性很高 此外，经过初步的人体临床试验证实，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。 2021年6月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 更值得振奋的是，2021年6月1日，中国再鼎医药与Adagrasib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成合作协议，获得在中国开发和独家商业化Adagrasib的权利，这意味着，这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验，加快在中国的上市步伐，中国KRAS患者终于等到了希望！ 注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部（4006667998）看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。 疾病控制率高达96%！KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效！ 在公布的代号为KRYSTAL-1（NCT03785249）I / II期试验数据中，Adagrasib的研究结果备受瞩目，登上了各大医学媒体的头条，因为这款药物对于特定突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率高达96%！此外，这款药物针对结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌等多种实体瘤有效。全球肿瘤医生网医学部为大家整理了相关的数据供大家参考。 01 非小细胞肺癌-疾病控制率96%！获得FDA突破性治疗指定 丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说，在参加该试验的51名KRAS […]

文章来源：医学界肿瘤频道     要点提示 NEJM：MRI靶向活检或可减少前列腺癌过度诊断 JTO：免疫联合铂类化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），获益不受脑转移状态影响 JTO：阿替利珠单抗治疗转移性NSCLC，OS获益受PD-L1表达水平影响 CCR：CXCR4拮抗剂+PD-1抑制剂+化疗三联治疗转移性胰腺癌疗效初显 01 NEJM：MRI靶向活检或可减少前列腺癌过度诊断 高过度诊断率和不必要的活检是组织性前列腺癌筛查实施的关键障碍。近日，在NEJM杂志上发表的一项试验结果显示，在MRI结果阳性时再行活检在检测有临床意义的前列腺癌方面并不劣于标准活检，并且可减少无临床意义的癌症检出率。   网站截图   研究人员进行了一项基于人群的非劣效性前列腺癌筛查试验，通过邮件邀请50-74岁一般人群男性参与。其中前列腺特异性抗原（PSA）水平≥3 ng/ml者以2:3的比例被随机分配至标准活检组或实验活检组（先行MRI，如果MRI结果提示前列腺癌，则进行靶向和标准活检）。   主要终点是意向治疗（ITT）人群中诊断为有临床意义癌症（Gleason评分≥7）的男性比例。关键次要终点是无临床意义的癌症（Gleason评分6）比例。   结果显示，在12750例男性患者中，1532例PSA≥3 ng/ml，并被随机分配接受活检：603例被分配到标准活检组，929例被分配到实验活检组。   在ITT分析中，实验活检组中有192例男性（21%）被诊断为有临床意义的癌症，而标准活检组中有106例男性（18%）被诊断为有临床意义的癌症（差异为3个百分点；95%CI -1~7；非劣效性P<0.001）。   实验活检组无临床意义的癌症百分比低于标准活检组[4%（41例） vs 12%（73例）；差异为-8个百分点；95%CI -11~-5]。 02 JTO：免疫联合铂类化疗治疗晚期非小细胞肺癌，获益不受脑转移状态影响 近日，在Journal of Thoracic Oncology杂志上发表的一项对KEYNOTE-021、189和407研究的汇总分析结果显示，对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，无论是否伴有脑转移，在所有PD-L1亚组（包括PD-L1肿瘤比例评分<1%的患者）中，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗+以铂类为基础的组织学特异性化疗均可改善临床结局，并具有可管理的安全性特征。该方案是晚期NSCLC初治患者（包括稳定脑转移患者）的标准治疗选择。   网站截图   研究共纳入1298例患者，其中171例有基线脑转移，1127例无基线脑转移。数据截止时的中位（范围）随访持续时间分别为10.9（0.1‒35.1）和11.0（0.1‒34.9）个月。   分析发现，伴和不伴脑转移患者的总生存期（OS）风险比（帕博利珠单抗+化疗/化疗）相似，分别为0.48（95%CI 0.32‒0.70）和0.63（95%CI 0.53‒0.75）；无进展生存期（PFS）风险比也相似，分别为0.44（95%CI 0.31‒0.62）和0.55（95%CI 0.48‒0.63）。   在脑转移患者中，帕博利珠单抗+化疗组和化疗组的中位OS分别为18.8个月和7.6个月，中位PFS分别为6.9个月和4.1个月。   无论脑转移状态如何，与化疗组相比，帕博利珠单抗+化疗组的客观缓解率（ORR）更高，缓解持续时间更长。   在脑转移患者中，帕博利珠单抗+化疗组与化疗组的治疗相关不良事件发生率分别为88.2%和82.8%；在无脑转移患者中分别为94.5%和90.6%。 03 JTO：阿替利珠单抗治疗转移性NSCLC，OS获益受PD-L1表达水平影响 近日，在Journal of […]

文章来源：环宇达康国际医讯     在过去的10至15年中，癌症基因组测序的发展已鉴定出许多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….这些发现使癌症学家们不断努力研发出一代又一代针对这些基因突变的靶向药物，使得癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。 然而，作为人类癌症中最常出现突变的致癌基因-KRAS基因，从最初发现至今已长达30年，被认为是一种“不可摧毁的”蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！ 直到2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 而对于在KRAS 突变中占比高达30%~40%的结直肠癌患者，另一款KRAS抑制剂Adagrasib（MRTX849）给大家带来了曙光。 KRAS突变与结直肠癌 RAS基因家族（NRAS，HRAS和KRAS）突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。其中KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。 近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。 针对这一特定的突变类型，非小细胞肺癌已经有一款药物AMG510获批，Adagrasib（MRTX849）也在近日获得了非小细胞肺癌突破性治疗指定，另外在结直肠癌治疗领域也有重磅数据出炉！ 疾病控制率94%！KRAS新药MRTX849重拳出击结直肠癌 在代号为 KRYSTAL-1 的 1/2 期试验 (NCT03785249)中， Adagrasib（MRTX849）在多种具有KRAS G12C 突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。其中包括接受过大量预处理的 CRC 患者，患者每天两次接受 600 mg adagrasib 治疗，数据非常振奋人心。 在可以评估的18名大肠癌患者中， 客观缓解率（ORR）：17%（3/18），其中两名仍在接受治疗。 疾病控制率（DCR）：高达94%，意味着18名患者中有17位能够临床获益，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。 对来自该早期试验的 110 名患者的安全性分析表明，Adagrasib（MRTX849）的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率较低，耐受性良好。最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。 初识MRTX849 Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。 除了上面的Adagrasib（MRTX849）单药治疗结直肠癌的临床试验，另一项国际 3 期 KRYSTAL-10 研究 (NCT04793958) ，正在将adagrasib (MRTX849) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 联合治疗先前治疗过的晚期KRAS G12C 突变型结直肠癌 […]

文章来源：国际细胞临床与研究   根据美国癌症协会的数据，被诊断为非小细胞肺癌并已扩散到身体远处的人的平均 5 年生存率为 6%。对于小细胞肺癌，相同情况下的 5 年生存率为 3%。得了肺癌是不是就意味着只能等死？并不是！ 来看2组真实的患者故事！ 患者故事一： 四期肺癌，使用TILs疗法4周后肿瘤缓解，9个月后完全消失 2019年2月，当了28年律师的Sheri Pummill不得不放弃自己的事业，开始新的斗争——抗癌！ 早在2017年3月，Pummill感觉呼吸困难，她以为是上呼吸道感染，开了些抗生素服用，却依然没有好转，通过CT扫描证实她患的是4期非小细胞肺癌！ 没法进行手术的Pummill肺部已经出现胸腔积液，并开始接受口服化疗方案。但几个月没有反应后，她被告知只剩下唯一的选择——标准化疗方案。 当化学疗法并不奏效时，她的女儿开始收集Pummill的病历，打算联系实习医院莫菲特癌症中心的新型细胞免疫疗法。 意外惊喜！她成为其中一名完全缓解的幸运儿 女儿给她约见的是莫菲特癌症中心的 Ben Creelan博士，此时他正在筹备一项TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法的临床试验。 这项临床试验是利用患者自身的活免疫细胞对抗癌症，早在之前成功治疗黑色素瘤后，目前正在对非小细胞肺癌的疗效进行评估。外科医生通过切除患者的肿瘤，并在实验室内解剖并培养T细胞。然后，这些可以检测和侵袭肿瘤的细胞在至少一个月的过程中被扩增到数十亿个细胞。一旦被注入患者体内，T细胞大军便可以寻找并杀死癌细胞。 在TILs治疗之前，Pummill接受了nivolumab（一种免疫检查点抑制剂）的治疗，以便让TILs发挥更大的杀伤效果。在2019年3月，她终于接受了TILs治疗。 那种感觉就像是死了又重生了！她激动地形容治疗后的感觉。 在治疗4周后，CT扫描显示，她的肺部肿块缩小了38%，直到9个月后，再次扫描已经没有任何肿瘤了，已达到完全缓解！ CT扫描图（图1位治疗前，图2是治疗4周后，图3位治疗40周后） 患者故事二： 生命仅剩6个月，他不信命！积极寻求更多治疗方法 2019年8月，对于46岁的托尼·伯顿来说简直是如遭晴天霹雳，他不幸的在那个夏天被诊断出4期肺癌，医生告知他预后很差，可能只有4~6个月的生存时间。然而他拒绝相信生命就此走到尽头，倔强的他急于寻求更多治疗方法。   柳暗花明又一村，尝试新型TILs疗法让他转危为安 幸运的是，伯顿的第二个医生，路易斯维尔健康大学布朗癌症研究所的杰森·切斯尼博士给了他希望，提供了一次参加医学试验的机会，该医学试验为一项新型的免疫疗法。 伯顿的主治医生切斯尼解释道：“这是一种基于细胞的免疫疗法。目前正在全球范围内多家知名癌症中心开展临床试验，布朗癌症中心是包括肯塔基州和印第安纳州唯一提供这一疗法的癌症中心。” 这种免疫疗法也是被大家熟知的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法。 伯顿很荣幸成为布朗癌症中心首位接受治疗的肺癌患者，他的成功将给更多的患者带来希望。 它不是药物，而是治疗过程有些类似于骨髓移植。研究人员将这一小部分宝贵的细胞提取出来在体外进行大量的扩增再回输到伯顿体内，相当于把体内抗癌的“兵力”扩大到千万亿级别，将体内的癌细胞清除干净。 伯顿说，到目前为止他已经切除了6个肿瘤。 “到今天为止，我只剩下一个肿瘤。我希望下一次扫描肿瘤会完全消失。”他说。   切斯尼说，目前的免疫疗法已经使癌症死亡人数降低了25％。而这种治疗方法已被淋巴瘤患者证明是有效的，他希望美国FDA在明年正式批准该治疗方法。 从没有治疗方法到肿瘤完全消失，从生存期只剩6个月到只剩下一个肿瘤，给Sheri Pummill和伯顿带来生存希望的tils疗法，到底是一种什么样的神仙存在呢，我们一起来认识一下。 tils肿瘤浸润淋巴细胞 随着肿瘤免疫学研究的不断发展，肿瘤免疫疗法已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗方式。其实患者手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞——肿瘤浸润淋巴细胞。 科学家研究发现，在癌症的早期阶段，免疫系统试图动员一些特殊的淋巴细胞来攻击肿瘤，这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并可以深入肿瘤组织。科学家将其命名为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。 TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。是由免疫界泰斗Rosenberg及其团队发现的。 tils具体实施步骤： 第一步，我们得到病人的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞（浅蓝色）以及体积小而圆的T淋巴细胞（红色，绿色，深蓝色）； 第二步，将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养； 第三步，在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群； 第四步，用病人的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下（红色），其余的丢弃（绿色，深蓝色）； 第五步，用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞（DC）进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL，三周内培养10亿个TIL；最后，回输给预先做了清髓的肿瘤病人。 目前，TILs疗法预计2021年提交上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。 国际细胞临床与研究提醒患者： 国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，国际细胞临床与研究不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。 […]

文章来源：基因药物汇   非小细胞肺癌是除小细胞型以外的肺癌亚型的统称，约占所有肺癌患者的85%左右。同时非小细胞肺癌也是靶向治疗发展最迅速的领域之一，指南推荐患者需检测靶点数量多达12种。 但靶向治疗的发展仍未能完全跟上患者的需求，仍有很大一部分患者即使检测到了驱动基因突变，也没有获批的靶向治疗药物可选择。 好在，随着靶向药物研究的发展，越来越多的突变亚型患者等到了新药。   HER2：历时九年，从13%到62%的跨越 在非小细胞肺癌中，HER2基因突变主要分为基因扩增和突变两种类型，均可导致HER2异常激活。其中HER2基因突变的检出率约为1%~2%，HER2过表达的检出率约为2%~4%。 由于HER2与EGFR（HER1）同属于HER家族，因此一部分具有泛HER抑制效果的EGFR抑制剂同样可以作用于这一靶点。自2012年的阿法替尼开始，临床上对于HER2阳性非小细胞肺癌的治疗方案研究从未间断，但疗效并不能满足期望。 拓展阅读：七款药物、历时九年，从13%到62%的飞跃！HER2非小细胞肺癌靶向治疗缓解率提升四倍！ 从阿法替尼的13%、达克替尼的12%，到近期公开了疗效数据的ADC药物Enhertu的缓解率61.9%、中位无进展生存期14个月，这类肺癌患者的治疗现状终于有了长足的进展。 图左：阿法替尼治疗，整体缓解率13%，中位治疗持续时间3个月； 图右：达克替尼治疗，整体缓解率12%/0。 波齐替尼治疗，整体缓解率25%，中位无进展生存期5.5个月。 他索替尼（Tarloxotinib）治疗，整体缓解率22%。 T-DM1治疗，整体缓解率44%，中位无进展生存期5个月。 Enhertu治疗，整体缓解率61.9%（HER2突变）/24.5%（HER2过表达），中位无进展生存期14个月（HER2突变）/5.4个月（HER2过表达）。   KRAS：曾经“不可成药”，终于迎来“克星” RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，最常见的亚型为KRAS突变。但不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。 从研究者的角度来说，这类靶向药物的研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于RAS一度被视为“不可成药”的靶点；从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于各类现有方案均不敏感，患者生存期难以保障。 直接作用于KRAS的药物进展较慢，因此研究者将目光放在了KRAS所涉及的通路的上游及下游。 PLK1抑制剂Onvansertib（PCM-075）已经在结直肠癌的治疗中展现出了一些效果，MEK抑制剂曲美替尼联合多西他治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者整体缓解率33%。此外KRAS突变的患者对于免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）的响应率较高，缺乏治疗手段的患者也可以考虑接受免疫治疗。  拓展阅读：与近三分之一的人类癌症有关！曾经“不可成药”的突变，终于迎来了大批“克星”！ 就在近期，几款KRAS抑制剂的研究终于有了全新的进展，曾经“不可成药”的靶点终于迎来“克星”。 在CodeBreaK100试验中，Sotorasib（AMG-510）治疗的整体缓解率为37.1%，疾病控制率80.6%，中位治疗时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。 在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib（MRTX849）治疗的整体缓解率45%，疾病控制率96%，中位治疗时间8.2个月。   EGFR ex20ins：新药打破长期难治“困境” EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。 但即便如此，仍有一部分EGFR突变亚型的患者，对于各类现有的EGFR抑制剂均不敏感。EGFR外显子20插入突变（ex20ins），正是可能导致这一困境的原发突变之一。 拓展阅读：打破短生存期“魔咒”，生存期延长两倍！EGFR难治亚型肺癌患者即将迎来新药！ EGFR ex20ins患者生存期究竟如何？许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。 奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。 但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。 Mobocertinib（TAK-788）治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。 Amivantamab（JNJ-6372）治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。 Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间6.5个月。   3.49年 vs 2.08年：靶向治疗，改写患者生存期的关键 一项针对不同类型癌症患者的统计结果显示，存在驱动基因突变且接受了靶向治疗的患者，中位总生存期为3.49个月；存在驱动基因突变且未接受靶向治疗的患者，中位总生存期为2.38年；不存在驱动基因突变的患者，中位总生存期为2.08年。 我们经常将靶向治疗药物称作癌症患者治疗中的“特效药”正是因为此。这一年的期望生存期差距，对于无靶向治疗药物可用的患者来说犹如天堑。而靶向治疗药物所做的事情，就是让“天堑”变“通途”。 我们衷心希望每位患者都能找到适合自己的“特效药”，收获“长生”。  

文章来源：基因药物汇 为了规范癌症的治疗，各国的权威癌症学会都会根据本国的药物上市情况以及技术发展情况，发布权威的癌症诊疗指南，协助癌症专科医生的工作。这些指南主要按癌种撰写，内容翔实，薄则数十页、厚则上百页，基础扎实的专业医生看得懂，癌症患者们却被挡在了高高的门槛之外。   但癌症患者也有了解自身疾病、知悉治疗方案的迫切需求。为此，基因药物汇对主要的癌症指南及相关知识进行了系统化梳理，打破知识的壁垒，以科普的语言，带大家共同学习癌症指南中的知识。   对于非小细胞肺癌患者，尤其是晚期及转移性的非小细胞肺癌来说，能否用上靶向药，几乎成为了治疗难度低或高的分界线。 而靶向治疗药物同样也是当前非小细胞肺癌新药研发最重要的方向之一。随着研究的发展，越来越多的亚型被纳入靶向治疗的适应症当中，患者的生存期明显延长。   01 非小细胞肺癌患者应该重视哪些靶点？ 简单来说，受到CSCO指南重点关注的靶点包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、HER2、RET、MET、NTRK，以及免疫治疗的标志物PD-L1和TMB。而CSCO指南中提及的推荐检测方案，除了常规的第一代检测以外，还包括二代测序技术（NGS）以及主要用于难以获得病灶组织的患者的cf/ctDNA技术。 在这些推荐检测的靶点当中，有一部分靶点已经有了上市药物，一部分靶点对应的靶向治疗药物仍处于临床试验阶段。因此，参与临床试验同样也是受到指南认可的、适合特定患者选择的寻求治疗的手段。 02 驱动基因阳性的患者，应该如何选择治疗方案？ 不可手术，且无法使用放疗方案的Ⅲ期非小细胞肺癌患者（Ⅱ级推荐中靶向治疗方案推荐），以及Ⅳ期驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，CSCO指南推荐的靶向治疗方案主要包括： EGFR   ALK   ROS1   BRAF V600E   03 无驱动基因、非鳞非小细胞肺癌患者应该如何选择治疗方案？   04 无驱动基因、鳞癌患者应该如何选择治疗方案？   05 还有哪些值得重视的靶点？ 除了上述已经被写入CSCO指南的靶点及药物以外，还有部分靶点，在非小细胞肺癌的治疗中同样发挥着至关重要的作用。 RET RET抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普雷西替尼（Pralsetinib）已经获得了FDA的批准，其中普雷西替尼更是已经在国内上市，获批了二线治疗适应症。上市药物已经获得了NCCN指南的推荐，相信很快CSCO指南也会及时更新。   MET ex14跳跃突变 目前已经在世界任何国家上市的MET抑制剂共三款，分别是特普替尼（Tepmetko，Tepotinib）、卡马替尼（Tabrecta®，Capmatinib）以及在中国获批上市的沃利替尼（Volitinib，Savolitinib）。上市药物已经获得了NCCN指南的推荐，相信很快CSCO指南也会及时更新。   KRAS G12C KRAS是非小细胞肺癌非常常见的突变类型，目前世界上首款获批的KRAS G12C抑制剂为Sotorasib（AMG-510），被誉为又一款革命性的抗癌新药。目前这款药物尚未进入中国，但许多同类药物的临床试验已经在国内开展。   NTRK NTRK抑制剂治疗非小细胞肺癌的疗效，也在多项临床试验中得到了证实。最新的NCCN指南已经将这类药物写入推荐当中，相信待药物获批后，CSCO指南也会及时更新。  

文章来源：国际细胞临床与研究   肺癌是全球癌症相关死亡率的首要原因。对于早期(I和II期)非小细胞肺癌(NSCLC)患者以及一些合适的局部晚期(IIIA期)非小细胞肺癌患者，完全手术切除肿瘤病灶是最佳治疗方法。尽管近两年肺癌的早期诊断和治疗方面取得了进展，有效改善了生存率，但术后复发仍然是一个重要问题。 据统计，手术切除后，30%-75%的肺癌患者会发生复发，其中包括大约15%的I期肺癌患者。多数复发性肿瘤发生在远处病灶，且超过 80%的复发性肺癌发生在切除后的前两年内。复发是很多肺癌患者抗癌失败的重要原因，如何避免术后复发是每个患者和家属都关注的话题！   规 范 有 效 的 初 次 治 疗 至 关 重 要！ 首次规范化的治疗直接关系患者的生存质量和治疗效果。临床治疗中，许多患者由于初次诊疗时，首次手术方式不恰当，或者治疗方案不合理，甚至诊断错误，这都将为日后的“复发”、“转移”埋下祸根。所以早期非小细胞肺癌患者在接受治疗前，一定要咨询国内外权威专家，保证治疗方案的准确性。 非小细胞肺癌的治疗方法在国际和国内已有一定的规范，且不断根据新的数据予以更新。患者在初次就诊时，就应该选择专业的、有资质的医院就诊治疗。一般而言，肺癌的治疗一般有以下几大原则：对于临床早期（即一、二、部分三期早）的患者，主要施以手术治疗。对术后检测还有复发高危因素的病人，应作术后辅助全身治疗；部分Ⅱ期和Ⅲ期的病人，可根据病情，可先行全身性治疗，缩小病灶，然后再手术。当然Ⅳ期有远处转移不适宜手术治疗的患者，可用药物治疗。 造 成 肺 癌 复 发 的 四 大 主 要 原 因！ 肺癌复发的机会取决于许多因素，包括肺癌的类型，诊断肺癌时肺癌的分期，以及对原始癌症的治疗情况。总体来说，有以下四个原因： 1.局部治疗不彻底。比如初次手术时，切缘为阳性，也就是说肿瘤没有切干净，或者该清扫的淋巴结没有清扫，造成术后发生快速的复发转移； 2.治疗方法的选择。单纯临床治疗往往给病人身体造成损伤，即便肿瘤得到一定的控制，但由于治疗造成了患者免疫力下降，也就为肿瘤的复发和转移埋下了隐患。比如化疗属于系统治疗，主要治疗全身可能存在的癌细胞。不幸地是，化疗副作用大，损伤自身的免疫功能，并且容易发生耐药，即使进行化疗，癌细胞也可能存活并在以后持续生长。 3.缺少巩固性治疗。常规治疗后，许多患者认为就可以高枕无忧了，其实不然，既使在康复期, 复发和转移率仍然很高。  4.其他原因。有时，原始肿瘤中的细胞会通过血流或淋巴通道扩散到远处，但这些细胞太小，无法通过影像检查发现；肿瘤干细胞存在，肿瘤临床分期偏晚及机体的内环境失调等因素都可以造成癌症的复发转移。 肿瘤本身的特异性差别很大，每个患者肿瘤的恶性程度、生长速度都不同，但总体来说，只要病人免疫力低下，那么不管肿瘤是早期还是晚期，在治疗后复发和转移的危险性都存在。 五 大 预 防 肺 癌 的 方 式 先 收 藏 肺癌早、中期手术复发的问题仍然是影响生存期的重要因素。因此我们要积极的采取各种手段预防癌症的再次卷土重来！ 一，定期复查 […]

文章来源：e药环球   肺癌是全球第二大常见癌症，也是导致癌症死亡的主要原因。 世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年全球约有220万肺癌新发病例和180万肺癌死亡病例。其中，37%（81.2万）的肺癌新发病例和39.8%（71.5万）的死亡病例发生在中国。   非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，约占80%-85%。在非小细胞肺癌中，MET（间质-上皮转化因子）是驱动基因之一，约1%-3%的患者会发生MET外显子14跳跃突变，其中在肺肉瘤样癌（一种罕见非小细胞肺癌）中最为普遍，约占13%-22%。这些患者的年龄往往较大，预后普遍较差。   近日，一款选择性MET抑制剂——赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）的获批上市，为具有MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者带来新的希望。   截图来源：NMPA官网   据中国国家药品监督管理局（NMPA）公示，赛沃替尼的适应症为： MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。值得一提的是，该药的获批也意味着，中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂。 选择性MET抑制剂 MET是一种受体酪氨酸激酶，在许多类型实体瘤中表现出功能异常的现象。MET基因的异常，不仅在肿瘤生长、血管新生和肿瘤转移中起重要作用，同时也是EGFR基因突变靶向治疗后获得性耐药的重要机制之一。MET外显子 14跳跃突变是MET突变的主要类型，也是导致MET通路持续激活的主要原因。   赛沃替尼是一种强效且高选择性的口服MET抑制剂，采用创新设计，降低了强肾毒性问题。强肾毒性是阻碍其他选择性MET抑制剂发展的主要原因。   在全球范围内的多项临床研究中，赛沃替尼在多种MET基因异常的肿瘤中均表现出了良好的临床疗效，以及可接受的安全性特征。   图片来源：123RF 抗肿瘤活性显著而持久，安全性可控 公开资料显示，赛沃替尼在中国的上市申请，基于一项2期临床试验结果。根据6月21日发表在《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）上的数据，在MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者中，赛沃替尼显示出令人鼓舞的客观缓解率，具有良好的有效性及安全性；而且无论病理亚型和既往治疗如何，都观察到了相似的肿瘤缓解。   该研究由上海市胸科医院陆舜教授领衔，在中国32家医院开展，共有70例具有MET外显子14跳跃突变的患者入组接受赛沃替尼治疗（每日一次；600mg，体重≥50kg或400mg，体重＜50 kg）。   中位随访17.6个月的数据显示：在肿瘤可评估的61例患者中，客观缓解率（ORR）为49.2%，对治疗有反应的患者均为部分缓解；疾病控制率（DCR）为93.4%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月。   在所有70例患者中，客观缓解率为42.9%，疾病控制率为82.9%，中位响应时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.3个月，其中7例患者（10%）缓解持续时间至少达到了12个月。患者中位无进展生存期为6.8个月，6个月和12个月的无进展生存率分别为52%和31.9%。中位总生存期为12.5个月。   图片来源：123RF   从不同非小细胞肺癌亚型来看：25例肺肉瘤样癌患者中，客观缓解率为40%，中位缓解时间17.9个月，中位无进展生存期5.5个月；其他非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为44.4%，中位缓解时间8.3个月，中位无进展生存期6.9个月。   同时，无论患者既往是否接受过治疗，赛沃替尼治疗都带来了缓解：在既往接受过治疗的42例患者中，客观缓解率为40.5%，中位缓解时间9.7个月，中位无进展生存期6.9个月；在既往未接受治疗的28例患者中，客观缓解率为46.4%，中位缓解时间5.6个月，中位无进展生存期5.6个月。   安全性评估结果显示，所有接受治疗的70例患者都经历了至少一种与治疗相关的不良事件，32例患者（46%）发生了≥3级或治疗相关的不良事件，其中最常见的包括谷草转氨酶升高（9例），谷丙转氨酶升高（7例）和外周水肿（6例）。17例患者（24%）发生了治疗相关的严重不良事件，最常见的为肝功能异常（3例）和超敏反应（2例）。1例肺肉瘤样癌患者因肿瘤溶解综合征死亡，研究者评估为与赛沃替尼很可能有关。   图片来源：123RF   赛沃替尼获批上市，为具有MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者，带来了新型治疗选择。我们期待，随着该药物的上市，能为更多非小细胞肺癌患者延长生存期，改善生活质量。      

文章来源：基因药物汇   2021年6月25日，FDA授予Adagrasib（MRTX849）突破性疗法指定，用于已经接受过全身治疗的KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌患者。 这是继Sotorasib（AMG510）之后，又一款非常有希望获批上市的KRAS抑制剂。两款药物的适应症非常相似，目前Adagrasib的疗效已经在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-01试验中取得了一些验证，仅从当前已有的数据中分析，Adagrasib具有不亚于Sotorasib的出色潜力。 研究者表示，他们将在今年的下半年内提交Adagrasib的新药上市申请，并进一步促进Adagrasib的推广，以改善KRAS G12C患者的治疗现状。   曾接受过多种治疗的患者，疾病控制率96%！ 对于KRAS突变长期以来没有靶向治疗选择，因此化疗、免疫治疗都可能成为患者的选择。在Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期试验中研究者关注了这一点，纳入的79例患者均接受过前线治疗，包括化疗及免疫治疗等。其中，患者的平均治疗线数为2线，92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 结果显示，在51例病灶可评估的患者中，45%的患者达到了临床缓解；此外，患者的疾病控制率达到了96%。 2021年ELCC大会上公开的最新研究数据显示，当Adagrasib的给药剂量为每天两次、每次600 mg时，患者的整体缓解率为43%（Ⅰ/Ⅰb期）和45%（Ⅱ期）。 根据早期公布的研究数据，从患者开始接受治疗到达到临床缓解的中位时间为1.5个月；中位治疗持续时间为8.2个月，大部分患者对于治疗的应答持续时间超过了11个月。   KRAS：曾经“无药可用”的难治突变型 KRAS突变的癌症患者在“问药”过程中经历过的困难比许多其他突变型的患者更多。即使是在靶向治疗发展最快的近几年，他们也不得不选择化疗或免疫治疗作为一线治疗的手段。许多时候，KRAS突变出现在基因检测报告上，仅仅只是在告诉我们，“有一部分药物，这位患者不能用了”。 RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与近30%的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。 由KRAS基因编码合成的K-Ras蛋白是一种与细胞生长及分裂（增殖）相关的重要蛋白质，其作用相当于一个特殊的“开关”。当KRAS基因的特定部位按照特殊顺序发生突变，K-Ras蛋白结构变化时，可能导致恶性肿瘤的发生，包括肺腺癌、粘液腺癌、胰腺导管癌、结直肠癌，以及一部分白血病等。 KRAS突变型癌症的靶向治疗的发展一直比较困难，不仅仅是因为KRAS抑制剂的研发遭遇了多重瓶颈，也是因为其它已有的药物（比如EGFR抑制剂）在KRAS突变型癌症的治疗中遇到了前所未有的困难。 结直肠癌中KRAS的阳性率大约在30%~50%，多项研究证实，当患者的肿瘤表达KRAS突变时，EGFR抑制剂西妥昔单抗及帕尼单抗的疗效将会减弱甚至无效。 以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似甚至更高的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 在肺癌中也观察到了相似的特点。携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对于厄洛替尼的响应率大约为60%，而携带KRAS突变的患者，对于厄洛替尼或吉非替尼的响应率仅有5%或更低。 这样的特点，使KRAS突变一度被视为“不可成药”的难治突变型，患者治疗困难。   KRAS抑制剂：新药打破治疗困境 从已经上市的KRAS G12C抑制剂到正在临床试验的G12D抑制剂，KRAS突变亚型的靶向治疗也逐渐走入了正轨。 因KRAS突变而驱动的人类癌症占比超过20%，因此KRAS一直是临床上一个颇具吸引力的药物靶点。但K-Ras蛋白的结构缺乏明显的小分子高亲和力结合位点，药物开发抑制比较困难。   G12C抑制剂 2013年的一项研究开启了KRAS小分子抑制剂的理论先河，此后2019年，首款KRAS抑制剂Sotorasib（AMG510）震撼登场，真正使KRAS驱动的癌症的靶向治疗成为了可能。 与此次获得突破性指定的Adagrasib相似，Sotorasib也主要用于KRAS G12C突变亚型患者的治疗。这是KRAS突变中比较常见的突变亚型，患者占比较高。 除了Sotorasib和Adagrasib，这一靶点的靶向治疗药物还有杨森生物研发的ARS-3248，以及我国药企自主研发的D-1553等。   G12D抑制剂 除了G12C，KRAS突变还有一个非常常见的突变亚型，G12D。这个靶点的药物研发比G12C更加困难，且阳性检出率更高，在结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌中的检出率分别可以达到45%、45%、17%。 但好在，目前已经有一部分药物在临床前研究中展现出了真滴这一突变的治疗潜力。其中包括KRAS G12D抑制剂ARS-3248，这款药物能够与对应的蛋白质选择性、可逆性结合，并在胰腺癌、结直肠癌等多类实体瘤的模型中展现出了使肿瘤消退的潜力，预计将开启临床试验项目。   小汇有话说 我们常说，靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的两大“支柱”，就像是人的“两条腿”，要相互配合、共担重担才能走得更稳。 对于KRAS突变的癌症患者来说，靶向治疗这根“支柱”一度无法发挥效果，患者不得不依靠免疫治疗——幸好KRAS突变驱动的癌症对于免疫检查点抑制剂治疗相对比较敏感，这才让患者有了些许“喘息之机”。 而Sotorasib和Adagrasib这两款KRAS抑制剂很好地承接了这种现状。两款药物的适应症均为已经接受过治疗（包括免疫治疗）的KRAS突变患者，能够使此前及此后的KRAS突变患者都有机会接受效果更好的靶向治疗，让这两大“支柱”都承担起了治疗的重任。 我们非常期待一款中国的KRAS抑制剂正式问世，能够为国内患者提供同样的接受治疗的机会。D-1553是一个开始，也许它能够成为国研KRAS抑制剂的“领跑”，其后也可能会有更多药物走入临床试验。我们期待看到更多的新药、好药，为国内患者带来新的希望。    

文章来源：环宇达康国际医讯   NCCN全称美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ），每年都会发布各种恶性肿瘤临床实践指南，已成为全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考，意义重大。 2021年6月，NCCN官网将非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南更新至第五版，主要是两大重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市，实现了EGFR 20ins和KRAS两大靶点0靶向药的突破，对肿瘤患者意义重大，指南及时将这些抗癌“特药”纳入指南，给病友们带来新的选择和希望。全球肿瘤医生网医学部为病友们整理了指南更新的最新治疗方案，希望给大家带来帮助。 NCCN指南：非小细胞肺癌需要检测的十大靶点 目前，非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR（19del和L858R）、EGFR 20ins、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、PD-L1十大靶点。 注： 最新版指南推荐的检测中，将敏感的EGFR突变阳性，分为EGFR突变阳性（19del和L858R），以及EGFR 20外显子插入突变阳性，此靶点之前没有专门获批的靶向药物，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可用药靶点，这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 最新版指南推荐的检测中，增加了KRAS G12C阳性突变，此靶点堪称史上“最难治”靶点，研发40年终于在今年迎来新药AMG510这款重磅药物上市。 肺癌NCCN指南十大靶点治疗方案更新解读 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表皮生长因子受体。主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。 常见突变：外显子19和21，占90%，称为经典型突变。 罕见突变：10%为外显子18和20的突变。 FDA批准的药物： 厄洛替尼（特罗凯） 阿法替尼（Gilotrif） 吉非替尼（易瑞沙） 奥希替尼（Tagrisso） 达克替尼（Vizimpro） amivantamab-vmjw（Rybrevant） NCCN指南推荐: EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推荐一线治疗首选奥希替尼，其他推荐为厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼，达克替尼以及厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐单抗。 EGFR 20 ins插入突变：将amivantamab-vmjw纳入到铂类化疗后进展的EGFR 20 ins阳性患者的使用推荐中，给这部分患者带来了新的选择和希望。 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）用于铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 原文链接：里程碑！FDA重磅宣布：非小细胞肺癌EGFR 20ins首款靶向药Rybrevant获批上市 除了刚刚获批的RYBREVANT，针对EGFR 20号外显子插入突变这一突变类型，近两年许多新药试验均在如火如荼地进行当中，给这部分曾经无药可治的患者带来了春天。目前多款国内和国际的明星新药正在招募，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部进行评估。 KRAS 作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 2021年5月29日，这一“魔咒”终于被打破！针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“全球首款KRAS革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS […]

文章来源：基因药物汇   近两个月内，世界肿瘤医学界经历了一番风起云涌，各类新药新方案迭出，多个领域迎来了零的突破，“硬茬”难治突变靶向药物震撼上市。 而在国内，抗癌药物的研发与上市同样迅速。如今，更多患者不再需要借助出国就医或国际会诊开具处方的方式来用上新药。药物获批上市的进度越来越快，患者与药物之间的距离越来越接近。 就在前两天，靶向/免疫/细胞三大领域均有重磅药物获得批准，向所有患者宣告中国的抗癌药物研发与临床试验正在逐渐与国际接轨。   靶向治疗 靶向治疗是癌症精准治疗的两大“支柱”之一。凭借越来越多的治疗性靶标，以及疗效更好的新药，靶向治疗已经成为了众多晚期癌症患者心目中的最可靠的“救星”之一。   01 中国首款MET抑制剂沃利替尼获批 2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官方网站更新了一条全新的批准消息，宣布批准沃利替尼（Volitinib，Savolitinib）的上市申请，用于治疗MET外显子14跳跃突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 根据2020年ASCO大会上公布的数据，使用沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。 亚组分析结果显示，初治患者整体缓解率54.2%，疾病控制率达到了95.8%，中位缓解持续6.8个月；在经治患者中，沃利替尼治疗的整体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率同样高达91.9%。 曾经接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者，中位无进展生存期达到了13.8个月。   02 “疗效太好”的索凡替尼，获批神经内分泌瘤 2021年6月18日，和黄医药（HUTCHMED）宣布，索凡替尼（Surufatinib）的新适应症获得NMPA批准，可以用于治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者。 这是索凡替尼的第二个神经内分泌肿瘤适应症，至此，胰腺和胰腺外神经内分泌肿瘤两类患者，都可以在治疗中选择索凡替尼，这款曾经在Ⅲ期临床试验中因“疗效太好”而提前终止的药物了。 作为此次批准的依据，SANET-p试验果显示，接受索凡替尼治疗的患者，整体缓解率为19.2%，中位无进展生存期为10.9个月；而使用安慰剂的对照组患者，整体缓解率仅有1.9%，中位无进展生存期为3.7个月；独立评审委员会评估得到的无进展生存期数据较长，但同样差距显著（13.9个月 vs 4.6个月）。   03 首款国产ADC维迪西妥单抗获批 2021年6月9日，NMPA网站上公布了一条全新的批准通知：由我国荣昌生物自主研发的创新抗体-药物偶联物（ADC）维迪西妥单抗（RC48-C014）获得批准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者。 这是我国获准上市的首款国产ADC药物，不仅代表着多线耐药的HER2阳性胃癌患者拥有了全新的后线、末线治疗选择，也标志着我国的癌症精准治疗进入了一个全新的时代。 2020年ASCO会议上公开的一项Ⅱ期试验结果显示，接受维迪西妥单抗治疗的患者中，24.6%达到了临床缓解，中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.5个月。   2021年ASCO会议上的更新结果中囊括了127例患者，包括了46.5%的曾经接受过3种或以上方案（包括曲妥珠单抗）治疗的患者。   结果显示，所有患者的整体缓解率为18.1%；曾经接受过2种方案治疗的患者整体缓解率为19.4%，3种或以上方案的患者为16.9%。整体来说，111例曾经接受过不少于2个周期治疗的患者整体缓解率为20.7%。   所有患者的中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为7.6个月。与既往的方案相比，这部分末线治疗患者的疗效取得了一定的提升。 这三款最近获批的靶向药物分属于三类不同的靶点，应用于三种不同的癌症，但其相同之处在于，都为该领域的患者带来了全新的选择方案，甚至是该领域“零的突破”。 这三款药物均由我国药企自主研发，代表着我国抗癌药物研发的顶尖成就。相信大家也注意到了，近几年，我国抗癌新药的临床试验项目数量远超往年。正是这越来越多的新试验，构建了新药成长的沃土，让患者们用上新药、好药的愿望成为现实。 免疫治疗 尽管靶向治疗的覆盖面越来越广，但也仍然存在部分患者，没有驱动基因突变，或查不出已经有应用价值的治疗性靶标。在以前，这部分患者只能考虑化疗，甚至没有治疗方案可以选择；而如今，免疫检查点抑制剂的出现为这部分患者带来了希望，逐渐成为了癌症精准治疗的另一个“支柱”。   01 非小细胞肺癌一线“通杀”：替雷利珠单抗 2021年6月22日，NMPA官方网站更新了一条全新的批准消息，宣布批准替雷利珠单抗（百泽安，Tislelizumab，BGB-A317）的新适应症，联合化疗（培美曲塞+铂类化疗），用于一线治疗不可切除的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者。 2021年1月，替雷利珠单抗曾获批用于一线治疗晚期肺鳞癌。至此次获批非鳞非小细胞肺癌一线适应症，替雷利珠单抗终于做到了非驱动基因突变的非小细胞肺癌一线治疗全覆盖！ 根据RATIONALE 304试验的结果，替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗的方案，用于一线治疗Ⅲb或Ⅳ期非鳞状非小细胞肺癌，疗效显著超过了培美曲塞+铂类化疗。   试验共纳入334例患者，中位随访9.8个月。至结果发布时，接受替雷利珠单抗方案治疗的患者中有43.5%仍在接受治疗，而接受单纯化疗的患者中仅有18.0%仍在接受治疗。   中位无进展生存期：9.7个月 vs 7.6个月 整体缓解率：57.4% vs 36.9% 疾病控制率：89.2% vs 81.1% 中位缓解持续时间：8.5个月 vs […]

文章来源：医学界肿瘤频道     要点提示 新药：首个国产MET抑制剂赛沃替尼获批上市 新药：中国首款CAR-T疗法正式获批 前沿：信迪利单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的国际多中心III期临床研究（ORIENT-15）达到主要研究终点 新药：PD-L1抗体联合化疗一线治疗肺癌在华获批 新药：替雷利珠单抗针对肺癌和肝癌的两项新适应证获批上市 前沿：一线治疗宫颈癌，K药组合疗法显著延长患者总生存期 01 新药：首个国产MET抑制剂赛沃替尼获批上市 6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，和黄医药赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中国获批，这意味着和黄医药迎来了第3款获批新药。公开资料显示，赛沃替尼是一种小分子MET抑制剂，本次申请的适应证为：间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）。值得一提的是，该药的获批也意味着，中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂。   NMPA官网截图   MET是一种受体酪氨酸激酶，在许多类型实体瘤中表现出功能异常的现象，它在肿瘤生长、血管新生和肿瘤转移中均起重要作用。赛沃替尼是一种强效且高选择性的口服小分子MET抑制剂。在全球范围内的多项临床研究中，赛沃替尼在多种MET基因异常的肿瘤中均表现出了良好的临床疗效，以及可接受的安全性特征。 02 新药：中国首款CAR-T疗法正式获批 中国国家药监局（NMPA）最新公示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）已正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。   NMPA官网截图   该上市申请的适应证为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。  03 前沿：信迪利单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的国际多中心III期临床研究（ORIENT-15） 6月23日，信达生物宣布由信达生物与礼来联合开发的创新药物PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗（顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的随机、双盲、国际多中心III期临床研究（ORIENT-15）期中分析达到主要研究终点。 基于独立数据监察委员会（IDMC）进行的期中分析，不论PD-L1表达情况，信迪利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗显著延长了患者的总生存期（OS），达到预设的优效性标准，安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。相关研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布。 04 新药：PD-L1抗体联合化疗一线治疗肺癌在华获批 6月23日，罗氏（Roche）宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了其PD-L1抗体阿替利珠单抗（商品名：Tecentriq，泰圣奇）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。值得一提的是，今年4月，阿替利珠单抗刚刚在华获批单药治疗PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗适应证。因此，本次获批是阿替利珠单抗在肺癌领域获批的第三项适应证。 据报道，此次获批是基于IMpower132临床试验的全球以及中国列队的结果。IMpower132是一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在探索阿替利珠单抗联合化疗，对比单纯化疗一线治疗EGFR/ALK阴性、未经化疗的转移性非鳞NSCLC的疗效和安全性。 05 新药：替雷利珠单抗针对肺癌和肝癌的两项新适应证获批上市 2021年6月22日晚间，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肺癌和肝癌的两项新适应证上市申请（sDNA）已获得批准。根据早前发布的新闻稿，这两项sDNA针对的适应证分别是：联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者、治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。截至目前，替雷利珠单抗已在中国获批5项适应证。   NMPA官网截图   替雷利珠单抗是一款人源化lgG4抗程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体，设计目的是为最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合。临床前数据表明，巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了抗PD-1抗体的抗肿瘤活性。此前，NMPA已批准替雷利珠单抗三项适应证，涵盖一线晚期鳞状NSCLC、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。   此次NMPA的批准，使得替雷利珠单抗成为一款可同时用于晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的一线免疫疗法。同时，它还在肺癌、霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌之外，获批适应证扩展至又一新的癌种——HCC。 06 前沿：一线治疗宫颈癌，K药组合疗法显著延长患者总生存期 2021年6月22日，默沙东（MSD）公司宣布，其PD-1抑制剂Keytruda，与含铂化疗联用（加或不加贝伐珠单抗），在一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的关键性Ⅲ期临床试验中达到了主要终点。中期分析显示，无论PD-L1状态如何，相比同类含铂化疗（加或不加贝伐珠单抗），这种组合疗法为患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）提供了有统计学意义与临床意义的改善。 新闻稿指出，K药是在这一患者群体中，首个作为一线治疗获得积极结果的癌症免疫疗法。试验中观察到的药物安全性特征与之前研究保持一致。默沙东计划在即将召开的医学会议上公布具体研究结果，并将数据提交给监管机构。     参考文献： [1]https://mp.weixin.qq.com/s/gRYLUP80-ttd-w-l3Jq5Eg [2]https://mp.weixin.qq.com/s/1GTwXRB1_e1UGfR0KrUV7Q [3]https://mp.weixin.qq.com/s/P2Cj1EoSAyqI0j3yigi9Lw [4]https://www.wuximediatech.com/content/post/detail.html?sn=abf4ed30a5bd4faa907404c5cf6b05b6&from=wechat [5]https://mp.weixin.qq.com/s/N-vjyGjTVSomsfPAvtEy2w [6]https://mp.weixin.qq.com/s/QoX903XUQkidfcgkihJY2w

文章来源：环宇达康国际医讯   NCCN全称美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ），每年都会发布各种恶性肿瘤临床实践指南，已成为全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考，意义重大。 2021年6月，NCCN官网将非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南更新至第五版，主要是两大重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市，实现了EGFR 20ins和KRAS两大靶点0靶向药的突破，对肿瘤患者意义重大，指南及时将这些抗癌“特药”纳入指南，给病友们带来新的选择和希望。全球肿瘤医生网医学部为病友们整理了指南更新的最新治疗方案，希望给大家带来帮助。 NCCN指南：非小细胞肺癌需要检测的十大靶点 目前，非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR（19del和L858R）、EGFR 20ins、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、PD-L1十大靶点。 注： 最新版指南推荐的检测中，将敏感的EGFR突变阳性，分为EGFR突变阳性（19del和L858R），以及EGFR 20外显子插入突变阳性，此靶点之前没有专门获批的靶向药物，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可用药靶点，这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 最新版指南推荐的检测中，增加了KRAS G12C阳性突变，此靶点堪称史上“最难治”靶点，研发40年终于在今年迎来新药AMG510这款重磅药物上市。 肺癌NCCN指南十大靶点治疗方案更新解读 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表皮生长因子受体。主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。 常见突变：外显子19和21，占90%，称为经典型突变。 罕见突变：10%为外显子18和20的突变。 FDA批准的药物： 厄洛替尼（特罗凯） 阿法替尼（Gilotrif） 吉非替尼（易瑞沙） 奥希替尼（Tagrisso） 达克替尼（Vizimpro） amivantamab-vmjw（Rybrevant） NCCN指南推荐: EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推荐一线治疗首选奥希替尼，其他推荐为厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼，达克替尼以及厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐单抗。 EGFR 20 ins插入突变：将amivantamab-vmjw纳入到铂类化疗后进展的EGFR 20 ins阳性患者的使用推荐中，给这部分患者带来了新的选择和希望。 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）用于铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 除了刚刚获批的RYBREVANT，针对EGFR 20号外显子插入突变这一突变类型，近两年许多新药试验均在如火如荼地进行当中，给这部分曾经无药可治的患者带来了春天。目前多款国内和国际的明星新药正在招募，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部进行评估。 KRAS 作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 2021年5月29日，这一“魔咒”终于被打破！针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“全球首款KRAS革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名–Lumakras。原文链接：里程碑！全球首款KRAS靶向药AMG-510（Sotorasib）震撼上市！ FDA批准的药物：Sotorasib（Lumakras） […]