非小细胞肺癌

2021年12月7日，美国国家综合癌症网络（NCCN）官网发布了2022年第一版非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南。为了能够及时跟进最新NSCLC诊疗理念的发展，“医学界肿瘤频道”将对重点的诊疗内容进行分析，以飨读者。 NSCLC诊断   ▎肿瘤大小分期：第七版和第八版AJCC分期存在差异 在美国癌症联合会（AJCC）第八版和AJCC第七版分期比较的内容中，新增了一条脚注。第七版所认定的肿瘤大小，包括浸润性部分和表皮／非浸润两个部分，而第八版在肿瘤大小的认定上存在不同，在该版指南中将NSCLC根据病理性质进行了划分，如果为非黏液腺癌。则肿瘤大小仅为浸润性部分，而非黏液腺癌，则包括浸润性部分和表皮／非浸润两个部分。 ▎肺结节的检查：新技术提升诊断精确性 在新版本的指南中，指出对于明确存在克隆相关性的分离肺结节，系列的研究建议采取下一代测序技术（NGS）进行大Panel的检测，标志着NGS逐步从研究走向临床应用。 ▎免疫组化检测：增加了神经内分泌癌的检测指标 对于怀疑具备神经内分泌分化的肿瘤，在既往NCAM（CD56）、嗜铬粒蛋白、突触小泡蛋白的基础上，增加了INSM1的检测，以明确是否是神经内分泌癌。 ▎分子检测：血清学检测可作为缺少组织样本时的补充 当所获得的组织较少时，实验室应该尽量最大限度的发挥该组织的检测价值，必要时可以采取外周血（血清循环肿瘤细胞DNA）进行分子检测。 此外，对于ⅠB～ⅢA期NSCLC，准备使用靶向治疗作为辅助治疗手段时，需要事先进行EGFR检测，同时，对于EGFR突变中占比不足10%的少见突变患者，亦在奥希替尼、阿法替尼等治疗中具备治疗反应，因此，亦要进行检测，以便寻找到用药依据。 ▎一、二代EGFRTKI治疗进展后进行T790M检测 在第一、二代EGFR－TKI治疗进展后，T790M的检测非常重要。因为对于T790M检测结果阴性的患者，不论是否有症状，在治疗上仅能进行局部根治性治疗之后，继续予第一、二代EGFR-TKI或联合抗血管生成药物治疗，因此，建议在患者治疗进展之后，进行大Panel检测，以明确是否有T790M以及其他耐药机制的存在。在血浆检测结果为阴性时，强烈建议使用组织学检查再予确认。当然，医生亦可能考虑将血浆检测和组织标本检测同时进行。 ▎基因突变和PD-L1检测：强推大Panel检测，力争发现更多罕见突变靶点 对于晚期或转移性NSCLC，在确定组织学亚型的过程中，既可以使用活组织检查，在不能取到足够样本的时候，亦允许使用血清学的检测。 值得注意的是在新版指南中，强烈推荐在条件许可的情况下进行大Panel的检测，以期可以发现更多罕见突变的靶点，从而为此类患者寻找到更加有效的治疗药物。在条件不许可的情况下，亦推荐患者参加临床试验，以获得大Panel检测机会。 在2021 V7版NCCN指南已有的检测结果中，增添了EGFR S7681、L861Q和/或G719X突变，并且将PD-L1从分子标志物的认定更换为了分子生物标志物。 ▎PD-L1检测：不同抗体、克隆和平台，存在较强的异质性 系列的抗体克隆已经被开发用于IHC的PD-L1检测，部分细胞染色的强度和比例可以比较，有些则不能，删除了既往指南中认为的部分细胞染色的强度和比例可以对等看待的部分，表明该领域尚存在较大异质性。 近年来，多种PD-L1检测手段得到获批，因此，在新版指南中进行了相应的更改，指出PD-L1检测的结果受到不同抗体、克隆以及检测平台的影响，甚至部分免疫检查点抑制剂还需使用特定的PD-L1检测手段。当前，这些已经获批，而非既往指南中潜在的PD-L1检测手段得到了病理学家和肿瘤学家的关注。 当前，部分PD-L1 IHC的克隆已被FDA批准用于特定的适应证，无需再使用多种IHC手段进行检测，前提是此类克隆已经在内部进行过可比性的验证。   ▎血清循环肿瘤细胞DNA检测大有可为，缺乏指导意见 对于血清循环肿瘤细胞DNA的检测，在新版指南中进行了更新和新增，指出虽然此类检测具备高度的特异性，但是敏感性低，假阴性的概率高达30%，因此，新版指南建议进行辅助检测，以提高检测效率。 与组织学检测相反的是现有的已经公布的指南，尚无针对血清循环肿瘤细胞DNA检测特性的指导意见。 新版指南新增的建议是在起始检测中，如果由于所获得的组织质量或者检测手段的原因，使得不能对所有已推荐的生物标志物进行检测时，可以考虑再次进行活检和/或采取血清循环肿瘤细胞DNA检测。 ▎MET扩增的检测 对于MET扩增，新版指南中指出，高水平MET扩增的定义正在根据检测的分析结果而处于不断演化之中，根据NGS的结果，当拷贝数超过10时则认定为高水平的MET扩增。 围手术期治疗   ▎更改了新辅助放化疗和新辅助化疗人群占比 最新版的指南显示在NCCN成员机构中，三分之一的患者接受新辅助放化疗，而三分之二的患者接受新辅助化疗。既往接受新辅助放化疗的人群占比为50%。 ▎奥希替尼作为术后辅助治疗，进一步细化了治疗人群 对于ⅢA（T1-2, N2; T3, N1）和ⅢB（T3, N2）的术后切缘阴性的患者，在使用奥希替尼治疗的基础上，进行了患者的进一步细分，明确指出为既往接受过辅助化疗的EGFG 19外显子缺失/L858R突变和不能使用含铂化疗治疗的患者，同时，将序贯放化疗更改为了序贯化疗以及可考虑与放疗进行联合。 ▎在术后辅助治疗阶段，对于放疗地位予以了提升 对于ⅢA（T4, N0）的患者，在同步放化疗或化疗后，再次进行手术，显示切缘为阳性的患者（R1，R2）将再次手术更改为了再次手术和/或放疗推量； 对于T1-2、T3（除浸润性）、N2淋巴结阳性，M0的患者在进行诱导化疗和/或放疗后未表现出明显进展的患者，可以进行手术和考虑放疗，而对于局部进展的患者，采取放疗（如果适宜）和/或化疗。 ▎奥希替尼围手术期治疗期别扩增，受益患者分型细化 对于既往接受过化疗且不能接受含铂化疗的患者，对于完全切除的EGFR19外显子缺失和L858R突变的ⅠB～ⅢA患者，可以使用奥希替尼80mg qd进行辅助治疗。 放射治疗   ▎SABR治疗失败患者应该采取积极随访和挽救治疗 大型回顾性研究显示，对于早期NSCLC患者（Ⅰ期和淋巴结阴性的Ⅱ期），在立体定向放疗（SABR）治疗之后出现局部转移或者局部复发的患者，进行密切的随访和挽救治疗，可以显著延长患者总生存期（OS）。 ▎SABR治疗的适应证予以了减少 […]

2021年12月10日，百济神州宣布，普贝希®（贝伐珠单抗注射液生物类似药）在中国商业化上市，这意味着中国肺癌、结直肠癌等晚期实体瘤患者迎来了抗癌新武器。近日，普贝希®的首张处方已经被开具，并开始向全国各大医院及药房供药。  在今年11月19日，普贝希®已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性结直肠癌（mCRC）患者。在适应症获批后不到1个月的时间，普贝希®在全国各地开售，让更多患者药物可及，为国内NSCLC和mCRC患者带来了福音。 疗效与安全性得到证实，普贝希®提高国内抗血管生成药物的可及性 普贝希®是一款血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，其通过与血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，从而阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。作为抗肿瘤血管生成的代表药物之一，贝伐珠单抗已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，包括肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌等多个实体瘤适应症。除了目前获批的NSCLC和CRC适应症外，百济神州也正积极扩展普贝希®的其他适应症，希望能提高更多国内肿瘤患者的药物可及性。 生物类似药（biosimilar）是指在质量、安全性和有效性方面与已批准生物原研药具有相似性的治疗用生物制品[5]。中华医学会临床药学分会《生物类似药临床应用管理专家共识》指出[6]，生物类似药在药理特性、生物活性、安全性、有效性等方面与原研药相似，具有可及性优势，可减轻个人与国家的医疗保健经济负担。 临床前、临床药代动力学以及国际多中心III期临床比对研究，均证实了普贝希®在临床疗效、安全性以及免疫原性上与贝伐珠单抗原研药物（安维汀®）具有高度相似性。 此外，2021年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其生物制品上市许可申请（BLA），这意味着普贝希®的药物品质同时受到了国内外权威机构的认可。 药物价格亲民、剂型便捷搭配，药物使用配备灵活性高   与同类药物相比，普贝希®的价格和药物剂型具有一定的优势。 普贝希®在终端的零售价格为3316元/瓶（400mg/16ml）与1147元/瓶（100mg/4ml）。与原研贝伐珠单抗注射液（100mg/4ml）市场价相比，普贝希®的价格更优（按照100mg单位剂量估算，400mg规格便宜约45%，100mg规格便宜约25%），同时相比其他贝伐珠单抗注射液生物类似药，此价格也颇具竞争力。据悉，根据生物类似物相关的医保政策，普贝希®将在各地陆续落地医保报销，必将进一步减轻了肿瘤患者的支付压力。 此外，除了100mg/瓶的常规规格外，普贝希®开发了国内市面上唯一400mg/瓶的大规格，双剂型的灵活搭配更加符合贝伐珠单抗的临床输注需求，大幅度提高了临床用药的便捷性。 以50-60kg的NSCLC患者为例，可以选择两瓶大瓶（400mg规格）普贝希®，而其他贝伐珠单抗生物类似药的药物配备则需要7-9瓶100mg规格药物。 由此可见，普贝希®的上市不仅丰富了临床选择，还提高了输注配药的便捷性，降低了产品包装及运输成本，有助于降低患者的经济负担，造福更多肿瘤患者。 目前，普贝希®已经在全国各家医院和药店开售，药物可及的药店清单请“点击这里”获取。（药店列表仅供参考，请提前致电确认药品库存，更多药店将陆续上线） 首张处方落地，加速惠及国内患者 在普贝希®的商业化上市后，全国多家医院第一时间为患者开具了治疗处方，以加速惠及国内患者。 福建省肿瘤医院首席专家、厦门弘爱医院肿瘤科主任黄诚教授表示：“贝伐珠单抗注射液作为抗肿瘤血管生成的代表性药物，已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗。我们很高兴地看到普贝希®的上市，其不仅与原研药在临床疗效、安全性和免疫原性上具有相似性，更能以高可及性和药物经济学效益惠及我国患者，同时，我们也期待其更多适应症的获批，从而造福更多患者及其家庭。” 福建省肿瘤医院胃肠外科主任陈路川教授表示：“作为临床医生，我们希望更多患者受益于医学的进步和发展。普贝希®作为目前国内唯一拥有双品规的贝伐珠单抗生物类似药，不仅丰富了临床选择，还提高了输注配药的便捷性，降低了产品包装及运输成本，有助于降低患者的经济负担，造福更多肿瘤患者。” 抗血管生成药物是晚期肿瘤患者重要的治疗药物，在中国高发的数个实体瘤（肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等）中是联合治疗方案的基石。随着普贝希®和今后适应症的扩展，势必能为更多中国患者提高药物的可及性，为提高国内实体瘤患者的生存预后贡献一份力量。   百济神州在积极推进普贝希®商业化进程的同时，也已启动其自主研发的抗PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗注射液）与普贝希®的联合疗法临床研究，以加速拓展适应症布局，惠及更多患者。   参考文献： [1]. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancerstatistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90. [2]. She J, Yang P, Hong Q, et al. Lung cancer inChina: challenges and interventions. […]

近十年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式发生重大转变。关键致癌性突变（如驱动基因突变和染色体重排）的存在，使得靶向治疗相比传统细胞毒性化疗显示出更高的敏感性。2007年间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变NSCLC被发现，为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向[1]。 目前已有多种ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世，临床研究也正在积极推进中。ALK-TKI改变了ALK融合阳性晚期NSCLC的临床治疗格局，使该类患者获得更为长期的生存获益。正是这样的良性发展态势，推动肿瘤科医生在考虑疗效的同时，越来越关注药物的安全性。由于每种ALK-TKI的结构不同，其毒副作用也有所差异。2019年的一项 META分析[2]，深入探索了不同ALK-TKI的安全性，特别是药物相关的严重不良事件（SAEs）。 META分析：一/二代ALK-TKI的安全性大PK，阿来替尼SAEs发生率均相对较低 研究者从数据库中检索出13253篇相关文献，接着从中筛选出23篇文献，其中2篇病例系列报道和2篇重复文献被排除。最后，该META分析共纳入19项研究的3307例患者，对一代ALK-TKI和二代ALK-TKI进行安全性分析。一代ALK-TKI为克唑替尼，二代ALK-TKI包括：塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼（Brigatinib），META分析结果显示，在一/二代ALK-TKI中，阿来替尼的安全性最优，主要体现在以下三个方面： 阿来替尼的SAEs发生率相对较低 在这项META分析中，几乎所有参与者都检测到了AEs。一/二代ALK-TKI的AEs总发生率如下：克唑替尼为98.27%（95%CI: 96.94-99.61），阿来替尼为96.24%（95% CI: 92.88-99.60），塞瑞替尼为99.45%（95% CI: 98.90-99.99），布加替尼为94.77%（95% CI: 92.47-97.08）。 在临床治疗中更为关注的SAEs方面，发生率并不像预期的那么低。克唑替尼为38.09%（95%CI: 26.93-47.26），阿来替尼为26.24%（95% CI: 14.15-38.33），塞瑞替尼为41.44%（95% CI: 37.15-45.73），布加替尼为41.68%（95% CI: 36.21-47.14）。阿来替尼的SAEs发生率比其他ALK-TKI更低，低了超过10%以上。 图1. 4种ALK-TKI的AEs和SAEs的发生率 阿来替尼的五大系统SAEs发生率均相对较低 ALK-TKI的SAEs涉及五个系统，包括：呼吸系统、神经系统、心血管系统、消化系统和泌尿系统。其中，相比其他系统的SAEs，ALK-TKI表现出更为明显的呼吸系统SAEs：克唑替尼为10.57%（95% CI: 7.22-13.92），阿来替尼为5.98%（95% CI: 3.59-8.38），塞瑞替尼为14.17%（95%CI: 10.85-17.48），布加替尼为13.48%（95%CI: 6.24-20.71）。 一代ALK-TKI克唑替尼在泌尿系统的SAEs发生率较高，为1.78%（95% CI: 0.77-2.78），而阿来替尼为0.01%（95% CI: 0.17-0.20），塞瑞替尼为0.78%（95% CI: 0.26-1.81），布加替尼为0.31%（95%CI: 0.46-1.08）。二代ALK-TKI（特别是塞瑞替尼和布加替尼）表现出更高的神经系统SAEs发生率：克唑替尼为3.88%（95% CI: 2.09-5.66），阿来替尼为3.07%（95%CI: 0.45-5.70），塞瑞替尼为8.84%（95% CI: 3.93-13.75），布加替尼为7.40%（95% CI: 4.70-10.10）。 总的来说，相比其他一/二代ALK-TKI，阿来替尼在五个系统的SAEs发生率相对较低。 图2. 4种ALK-TKI在五个系统的SAEs发生率 一/二代ALK-TKI的肺毒性明显，阿来替尼的严重肺炎发生率相对较低 该研究对一/二代ALK-TKI常见的SAEs进行分析，结果发现一/二代ALK-TKI均存在明显的肺毒性，不同ALK-TKI的具体SAEs发生情况有所差异。 ● 克唑替尼的SAEs发生率从大到小排列如下：肺炎为4.21%（95% CI: 2.13-6.30），血栓性疾病为3.71%（95% […]

9月，在第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会召开期间，2021版《CSCO非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南》[1]发布。在早中期NSCLC部分，指南新增了大家比较关注的辅助靶向治疗。对于早中期 NSCLC，临床医生如何应对才能使患者更大程度获益呢？ 2021 CSCO指南早中期NSCLC治疗更新要点 01 手术、放疗：“基石”地位稳固 对于IA、IB期NSCLC适合手术的患者，指南推荐解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术，微创技术下（胸腔镜）的解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术以及微创技术下（机器人辅助）的解剖性肺叶切除+肺门及纵隔淋巴结清扫术。对于IA、IB期NSCLC不适合手术的患者，可以采用立体定向放射治疗[立体定向体部放疗（SBRT）/立体定向消融放疗（SABR）]或各种先进放疗技术实施立体定向放疗。 IA、IB期NSCLC治疗 02 靶向治疗：新增辅助靶向治疗 2021版CSCO指南指出，对于IIA、IIB期NSCLC患者，若适宜手术患者在根治性手术后，检测为EGFR敏感突变阳性，则建议术后进行奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。 IIA、IB期NSCLC治疗 对于可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期NSCLC患者，若患者为术后病理检测为EGFR敏感突变型，根治性手术后推荐进行奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗。 IIIA或IIIB（T3N2M0）期NSCLC患者治疗 早中期NSCLC术后埃克替尼辅助治疗的推荐基于EVIDENCE研究[2]。EVIDENCE 研究是一项多中心、随机、开放Ⅲ期研，旨在比较埃克替尼和标准辅助化疗用于Ⅱ-ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗的疗效与安全性。结果显示，埃克替尼辅助治疗显著降低疾病复发或死亡风险64%（HR=0.36，P＜0.0001）；埃克替尼组和化疗组的中位无病生存期（DFS）分别为47.0个月vs22.1个月。 指南中对奥希替尼辅助治疗的推荐是基于ADAURA研究[3]。ADAURA研究是一项国际多中心III期双盲随机对照注册临床研究，评估在接受肿瘤完全切除术后EGFR 敏感突变阳性的IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）非鳞NSCLC者中，奥希替尼相比安慰剂辅助治疗的有效性和安全性。 结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者中，奥希替尼辅助治疗显著降低疾病复发或死亡风险83%（HR=0.17，P<0.001）；奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为未达到和19.6个月；在IB-IIIB 期（T3N2，AJCC8）患者中，奥希替尼辅助治疗显著降低疾病复发或死亡风险 80%（HR=0.20，P<0.001）；奥希替尼组和对照组的中位DFS分别为未达到和27.5个月。 专家点评 01 张宝荣教授：我国早中期NSCLC治疗现状及未被满足的治疗需求 肺癌早期无特异性症状，患者的警惕性不高，就诊时往往已经耽误了最佳治疗时机。通过筛查可实现肺癌的早诊早治，其中低剂量螺旋CT是临床常用的筛查方法，获得了国内外指南的一致推荐。如果查出肺结节，则需要有效地对结节进行鉴别诊断，快速明确其良恶性，尽早手术切除恶性结节，同时避免不必要的过度治疗。 对于早中期NSCLC，根治性手术是重要的治疗手段。然而，NSCLC完全切除术后，仍有约一半的患者在术后2年内出现复发或者转移。术后辅助治疗对于减少患者复发转移、延长患者生存期具有积极意义。目前，辅助化疗是应用最为广泛的辅助治疗手段，但是患者的5年生存率仅提高约5%。 近年来，靶向治疗在早期中NSCLC辅助治疗领域开展了大量探索，疗效和安全性的循证医学证据不断积累，未来也极具应用前景。2021版CSCO指南已经将辅助靶向治疗列为EGFR突变阳性患者的I级推荐。 此外，早中期NSCLC患者的治疗需求尚未被完全满足。比如说，NSCLC辅助免疫治疗数据则尚未成熟，有效性仍待进一步证实。随着基因检测技术的的开展，越来越多的NSCLC治疗靶点被发现，除了EGFR等大家熟知的靶点外，一些少见靶点的意义如何？今后是否有药物可以应用？这些都仍需进一步验证。 02 王林俭教授：EGFR突变阳性早期可手术NSCLC的未来探索方向 作为基层肿瘤科医生，我希望能够让我所治疗的患者生存时间更长一点，生活质量更好一点。ADAURA研究中，奥希替尼组取得了80%的3年DFS率，然而这意味着仍有20%的患者较早地出现了复发或转移。因此，下一步应探索如何在治疗前提早区分这部分高危患者，通过个体化治疗进一步降低复发风险，让更多的患者得到更好的获益。 另外，未来是否可以通过更简单、高效的检测方式来评估复发和转移风险呢？比如通过液体活检评估EGFR突变的循环肿瘤DNA（ctDNA）来动态跟踪辅助治疗期间的患者，如果存在高风险则可以尽早干预，以进一步改善患者预后。   小 结   综合来看，除了常规手术和放化疗之外，早中期NSCLC患者可选择的治疗手段越来越多。未来，随着更多新药的研发和上市，早中期NSCLC患者将有更多、更好的治疗选择   参考文献 [1]2021 版《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》 [2]He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for […]

2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。大会上公布了不少免疫联合治疗的研究进展，下一个免疫疗法组合到底如何？一起来看看。 晚期肺癌“去化疗”时代引人期待   2021 WCLC上，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究（SHR-1210-II-202研究）结果登上大会壁报展示。 此次2021WCLC上公布的队列四研究共纳入25例未经系统治疗的驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC，接受阿帕替尼（250 mg po qd）+卡瑞利珠单抗（200 mg iv q2w）治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。结果显示，客观缓解率（ORR）达到40%，疾病控制率（DCR）为92%，中位无进展生存期（PFS）为11个月，在不同PD-L1表达人群中均有获益，且不良反应可控可管理。 图1肿瘤缓解情况 图2患者生存结局 此次数据的公布也提示了在临床中，对于无法耐受化疗或不愿意接受化疗的患者，卡瑞利珠单抗联合小剂量阿帕替尼的Chemo-free方案能够为患者提供另一选择。 另一项开放标签、二阶段设计评估在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中加用贝伐珠单抗的疗效的II期研究也在本次WCLC大会上公布。 研究纳入了42例在至少一次以铂为基础的化疗后病情进展的NSCLC患者，患者每3周接受一次阿替利珠单抗1200mg治疗，直到影像学进展（I期）。随后，患者接受贝伐珠单抗15mg/kg联合阿替利珠单抗1200mg，每3周1次（Ⅱ期）。 在单药治疗（I期）中，42例患者中有1例（2.4%）部分缓解，15例（35.7%）病情稳定，DCR为35.7%（95%CI为，21.6-52.0）。在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗（II期）中，24例患者中有3例（12.5%）部分缓解，18例（75.0%）病情稳定，DCR为87.5%（95%CI，67.6-97.3），中位PFS期为5.6个月（95%CI，4.1-7.1），OS为14.0个月（95%CI，10.7-17.4）。 图3疗效分析结果 任何级别最常见的不良事件（AE）包括皮疹（16.7%）、瘙痒（16.7%）和厌食症（312.5%）。据报道有2名患者（8.3%）患有高血压，均为Ⅱ级事件。结果提示，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性NSCLC患者中，显示出良好的耐受性和良好的抗肿瘤活性，对预测性生物标志物的进一步分析正在进行中。 CAF抑制剂或能扭转免疫治疗耐药   肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境（TME）中关键的免疫抑制物。尼达尼布是一种抑制CAF的口服三激酶抑制剂。通过抑制CAFs调节TME可能提示着克服免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性的重要协同方法。基于这些根据观察结果，研究者启动了一项IB/II期试验，以评估尼达尼布、纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗晚期复发NSCLC的疗效。 2021WCLC会议上研究者报告了ICI预处理的联合方案II期的第一次中期分析，在18名可评估的患者中，4例（22%）有部分反应（2例确认），7例（39%）病情稳定，7例（39%）病情进展，DCR为61%。生存分析显示中位PFS为2.7个月（1.4，N.E.），OS为7.7个月（5，N.E.）。 图4疗效分析结果 研究者表示：纳武利尤单抗、伊匹木单抗和尼达尼布联合应用效果良好，进一步研究将继续进行。 免疫相关不良事件发生 与免疫治疗是否相关仍是未知数 既往有研究报道称免疫相关不良事件（irAE）与免疫治疗的疗效相关，然而这种关联的一致性并没有被证实。本研究旨在于进一步探讨ICIs治疗后irAE的出现是否与晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者的生存获益相关。 这是一项单中心回顾性队列研究，研究对象为2015年3月至2019年8月期间接受ICI治疗复发或转移性NSCLC的患者。入组患者接受≥1剂ICIs并有≥2次临床就诊，研究者对患者特征、irAE发生率和生存结果的临床数据进行了分析。 结果显示：277例患者中共有248名（89.5%）患者出现AE，≥3级的AE发生率为22.7%。irAE发生率为18.4%，≥3级的irAE发生率为5.8%。最常见的irAE包括甲状腺功能减退症（3.4%）、贫血（2.7%）、白细胞减少症（1.7%）、中性粒细胞减少症（1.6%）。 中位PFS和OS分别为6.8（95%CI，5.8-8.3）和21.5（95%CI，15.9-52.4）个月。一线治疗患者的中位OS为21.5（95%CI，15.9-NE）个月，二线患者的中位OS为18.2（95%CI，15.8-NE）个月；同时，相应的中位PFS分别为12.1（95%CI，5.7-21.5）和6.0（95%CI，5.3-8.3）个月。 研究者表示在患者的OS（P=0.6894）或PFS（P=0.7609）方面，未观察到irAE发生率的预后意义，irAE的发生似乎与aNSCLC患者术后生存率的提高无关，未来仍需进一步研究。 而本次WCLC上发布的另一项研究则显示出了相反的结果，研究者对接受帕博利珠单抗治疗NSCLC患者的电子记录进行了单中心回顾性分析，73位患者中33位发生0例irAE（45%），20位有1例irAE（27%），20位患者发生大于等于2例irAE（27%）。 irAE发病的中位时间为71天。至少1例irAE患者的中位PFS（mPFS）比0例irAE患者的中位PFS（285天比80天，p=0.03）更长。发生G1/2型和G3/4型病毒感染的患者的mPFS无显著差异（336.5天和235.5天，p=0.51）。当按器官类型对irAE进行分型时，mPFS存在差异。 因此，irAE到底与疗效有无关系？正向or负向？仍需更多研究数据予以解答！ 国产PD-(L）1单抗持续发力， 谁是下一个免疫疗法组合？ ▌特瑞普利单抗+化疗或成晚期NSCLC一线治疗新方案 CHOICE-01（NCT03856411）是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合一线化疗治疗晚期NSCLC。研究纳入了465名NSCLC患者，309名接受特瑞普利单抗治疗，156名接受安慰剂治疗。 在中期分析中，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组中研究人员评估的PFS有显著改善（HR=0.58，95%CI 0.44-0.77，P=0.0001），中位PFS分别为8.3个月和5.6个月。1年PFS率分别为32.6%和13.1%。在鳞状和非鳞状NSCLC以及PD-L1表达的亚组中，PFS均有显著改善。 图7疗效结果 截至2021年3月7日，OS数据还不成熟，单使用特瑞普利单抗的OS有延长趋势：中位数OS分别为21.0个月和16.0个月（HR=0.81，95%CI 0.57-1.17）。≥3级AEs发生率分别为76.3%和80.1%。结果提示，晚期NSCLC患者在标准一线化疗的基础上加用特瑞普利单抗有更好的PFS和ORR，比单用化疗的DOR更长，且安全性可控。  

要点提示 JTO：阿美替尼二线治疗表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）展现出良好数据 CCR：TAS-116联合纳武利尤单抗或可用于微卫星稳定型（MSS）结直肠癌的治疗 新药：TPX-0022胶囊获批临床 新药：创新mTOR抑制剂获美国食品药物监督管理局（FDA）批准 01 JTO：阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变局部晚期或转移性NSCLC展现出良好数据 APOLLO研究是一项验证阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非NSCLC中国患者疗效与安全性的多中心II期临床试验，研究纳入了224例接受过一代或二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后发生EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，并采用阿美替尼（110 mg po qd）进行治疗，研究的主要终点是独立中央审查（ICR）评估的客观缓解率（ORR）。 结果显示，ICR评估的ORR为68.9%（95%CI 62.6%-74.6%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95%CI 89.6%-96.2%），中位持续缓解时间（DoR）为15.1个月（95%CI 12.5-16.6），中位无进展生存期（PFS）为12.4个月（95%CI 9.7-15.0）。   在23例可评估的中枢神经系统（CNS）转移患者中的ORR、DCR以及DoR分别为60.9%（95%CI 38.5%-80.3%）、91.3%（95%CI 72.0%-98.9%）和12.5个月（95%CI 5.6-NR）。有16.4%的患者出现3级以上不良反应事件，最常见的不良反应为血肌酸磷酸激酶升高（7%）和丙氨酸转氨酶升高（1.2%）。   本研究表明，阿美替尼是一种疗效以及耐受性良好的三代EGFR-TKI，适用于经一代或二代EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者。 02 CCR：TAS-116联合纳武利尤单抗或可用于MSS结直肠癌的治疗 近期，国际知名肿瘤期刊Clinical Cancer Research发表了一篇口服HSP90抑制剂TAS-116（Pimitespib）联合纳武利尤单抗治疗结直肠癌和其他实体瘤的研究，以确定药物的推荐使用剂量。   研究共纳入了44例患者，其中29例直肠癌患者、8例胃癌患者、5例肉瘤患者、1例NSCLC患者以及1例黑色素瘤患者。在所有入选患者中，有11名患者先前接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。研究对患者采取了2周期TAS-116单药治疗（80-160 mg po qd）后联合纳武利尤单抗（3 mg/kg iv q2w）治疗的方案，研究的主要终点是剂量限制毒性（DLT）。   研究结果显示，在所有剂量水平下均未观察到DLT，因此160 mg被确定为TAS-116的推荐剂量。常见的3级以上不良反应是肝转氨酶升高（7%）、肌酐升高（5%）和血小板计数下降（5%）。有6例患者观察到肿瘤客观缓解，包括4例MSS结直肠癌、1例微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌和1例平滑肌肉瘤。   研究表明，TAS-116（160 mg）联合纳武利尤单抗具有可控的安全性，并展现出潜在的抗肿瘤活性，尤其是针对MSS结直肠癌患者而言。 03 新药：TPX-0022胶囊获批临床 11月23日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，Turning Point的TPX-0022胶囊临床试验申请获药监局批准，用于治疗MET基因变异的局部晚期或转移性NSCLC、胃癌或实体瘤。 TPX-0022是一种针对MET及相关癌症信号通路SRC和CSF1R的口服多靶点激酶抑制剂，具有新型三维大环结构，可抑制MET、CSF1R（集落刺激因子1受体）及SRC激酶，具有调节肿瘤微环境以增强其治疗效果的潜力。2021年6月和8月，TPX-0022分别获FDA授予快速通道和孤儿药资格，用于胃癌治疗。 04 新药：创新mTOR抑制剂获FDA批准 2021年11月23日，Aadi Bioscience公司宣布，FDA已批准创新mTOR抑制剂Fyarro（ABI-009）上市，用于静脉注射治疗局部晚期不可切除性/转移性恶性血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）成人患者。 […]

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的病理类型，大多数患者在确诊时已属晚期，在某些特定驱动基因突变阳性的患者中，由于靶向药物的出现，患者预后有了较大提升[1]。间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点[2]。   MET14号外显子跳跃突变患者在临床试验以及个案报道中均显示出对MET抑制剂的良好疗效，提示MET14号外显子跳跃突变是靶向治疗的良好指标[2]。针对MET14号外显子跳跃突变，临床存在多种检测技术，本文将为带您深入了解MET14号外显子跳跃突变的检测现状。 MET14号外显子跳跃突变是一种独立的肿瘤驱动基因 MET14号外显子跳跃突变导致c-Cbl酪氨酸结合位点丢失，从而引起蛋白酶体介导的MET蛋白降解率降低，使MET信号持续激活，最终导致肿瘤发生[1]。MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率为3%-4%，高加索人群中MET14号外显子跳跃突变的发生率高于日本人和中国人群（3.0%-4.9% vs 0.9%-2.8%）[1]。MET14号外显子跳跃突变的发生率因组织学而异：在腺癌中约为2%，在鳞癌中约为1%，在腺鳞癌中约为6%，在肺肉瘤样癌中约为13%[3]。既往研究显示MET14号外显子跳跃突变不与EGFR、ALK等NSCLC的其他驱动基因共存，提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因[4]。   NSCLC中检测到的驱动基因突变 精准检测MET14号外显子跳跃突变存在挑战 一项研究分析了60495例NSCLC患者的基因，共发现1387例（2.3%）NSCLC患者携带MET14号外显子跳跃突变。研究人员对这1387例患者进行检测，共检测出1393种MET14号外显子跳跃突变，横跨多个功能位点：供体区（donor，42%）、受体区（acceptor，4.7%）、多嘧啶序列（poly-pyrimidine tract，15%）、受体和多嘧啶序列（13%）、D1010（23%）、Y1003（2.1%）和全外显子缺失（whole exon deletions，0.3%）[5]。由此可见MET14号外显子跳跃突变类型多样且覆盖区域较广，精准检测MET14号外显子跳跃突变可能存在挑战。国内目前针对MET基因的靶向药让MET14号外显子跳跃突变肺癌患者看到了希望，但亟需精准、高效、便捷的检测方法对潜在的受益者进行筛选。 盘点目前MET14号外显子跳跃突变的检测技术 随着医疗水平的不断发展，检测技术不断提高，目前用于检测MET14号外显子跳跃突变的方法包括DNA二代测序（NGS）、14号外显子及其两侧内含子的Sanger测序、反转录-PCR（RT-PCR）和基于RNA的NGS检测等。与Sanger测序相比，RT-PCR和NGS检测具有更高的敏感性[1]。 ■ RT-PCR RT-PCR技术是近几年来用于诊断NSCLC微转移的最常用的技术，检测灵敏度比传统的免疫细胞化学方法高出10-100倍，可在106-107个正常细胞中检出1-10个肿瘤细胞[6]。RT-PCR法虽然能够较准确快速地探测到MET14号外显子跳跃突变的存在，但目前临床应用缺乏质量控制标准，基于mRNA层面的RT-PCR尚未获得相关指南及共识的推荐。 ■ NGS NGS是目前被认为可检测突变类型最广泛的检测方法，传统上基于毛细管的单基因测序的第一代技术（如Sanger测序法）已被NGS所替代，因为NGS允许大量平行测序，而且具有成本更低和通量更高的特点。与传统方法相比，NGS技术取得显著进步，包括对完整基因组、外显子组和转录组的全面测序[7]。NGS又可分为基于DNA水平的测序和基于RNA水平的测序。研究证实，基于RNA水平的NGS相比基于DNA水平的NGS检测，用于检测MET14号外显子跳跃突变更为精准[3]。   在一项实体瘤试验中，基于RNA水平的NGS检测出MET14号外显子跳跃突变的比例为4.2%，而基于DNA水平的NGS检测出MET14号外显子跳跃突变的比例为1.3%。用这两种方法检测286个样本发现，基于RNA水平的NGS检出了10例MET14号外显子跳跃突变，而基于DNA水平的NGS只检出了4例MET14号外显子跳跃突变[3]。不过RNA测序在临床实践中也存在技术方面的挑战，RNA比DNA更容易降解，这导致临床病例中获得的RNA质量可能会下降，特别是福尔马林固定的石蜡包埋样本[3]。不论是基于DNA水平和基于RNA水平的NGS都要求样本有较好的核酸质量，如果由于样本前处理或存储不当导致核酸质量下降则会严重影响检测的结果。 MET14号外显子跳跃突变检测已被纳入权威指南推荐   目前，MET14号外显子跳跃突变检测已被纳入2021年第6版美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC临床实践指南、2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南和2020版二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识[8-10]。   2021年第6版 NCCN NSCLC临床实践指南指出，对于MET14号外显子跳跃突变建议采用NGS基因检测，基于RNA水平的NGS显示出对检出结果的提升，不推荐使用免疫组化（IHC）技术进行检测[8]。2021版《CSCO NSCLC诊疗指南》指出，对于不可手术Ⅲ/Ⅳ期NSCC患者，可通过单基因检测技术或NGS在肿瘤组织中检测MET14号外显子跳跃突变，若组织标本不可及，可考虑利用循环游离DNA（cfDNA）/循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测[9]。《二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识(2020版)》指出，针对晚期新发或术后复发的NSCLC患者，结合患者实际临床情况，如需获得更多的潜在靶点信息，首次检测建议采用中国国家药品监督管理局（NMPA）或美国食品药品监督管理局（FDA）批准的检测产品，检测包括MET14号外显子跳跃突变和MET扩增等少见驱动基因变异[10]。 MET14号外显子跳跃突变检测被纳入2021年CSCO NSCLC诊疗指南   展望 最近批准检测MET14号外显子跳跃突变的辅助诊断方法有美国的FoundationOne NGS分析和日本的Archer MET分析。随着更多的基于肿瘤组织和血液NGS的使用，具有MET14号外显子跳跃突变的患者在接受全面的序列分析后被检测出来的概率越来越高[1]。不同的检测方法对于不同变异类型的敏感性不同，因此选择合适的检测方法至关重要。随着MET信号转导通路及其与肿瘤作用机制研究的深入，期待在目前检测方法的基础上会有更多新兴的检测方法被开发出来，这将对攻克肿瘤、改善人类健康起到重要作用。   参考文献： [1]周晔,于雁.MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌[J].国际肿瘤学杂志,2021,48(6):366-369. [2]尹利梅,卢铀. MET14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志,2018,21(7):553-559. [3]Socinski MA, Pennell NA, Davies KD. MET Exon 14 Skipping Mutations in […]

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，免疫、化疗耐药后治疗策略的问题主要涉及三个研究，分别是尼达尼布＋多西他赛二线治疗免疫联合化疗治疗失败的肺腺癌患者（摘要号：9033）、帕博利珠单抗（K药）＋二线化疗方案治疗PD-1/L1单抗耐药（摘要号：9073）和卡瑞利珠单抗＋化疗序贯阿帕替尼二线治疗化疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）（摘要号：e21051）。 摘要号9033：尼达尼布+多西他赛治疗免疫治疗失败NSCLC患者安全有效 虽然，免疫单药±化疗已经成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）目前的一线首选方案，然而，耐药后的治疗方案有限。 尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）及Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3），已被欧盟和其他国家/地区批准联合多西他赛用于化疗失败后晚期肺腺癌的治疗。 为了探讨尼达尼布联合多西紫杉醇治疗一线化疗二线免疫治疗后进展的晚期肺腺癌的疗效和耐受性（三线），研究者开展了前瞻性非干预性研究－VARGADO研究，在2019年的ASCO大会上公布了初步的研究结果显示尼达尼布+多西他赛治疗免疫治疗进展的肺癌患者，疾病控制率80%，安全性可接受。 在本次的ASCO大会上，主要对其研究队列C的初步疗效和安全性结果予以汇报，研究结果显示100例一线免疫治疗失败的晚期肺腺癌患者接受了尼达尼布+多西他赛治疗，客观缓解率（ORR）37.3％（22/59），疾病控制率（DCR）67.8％（40/59），中位无疾病进展生存（PFS）为4.4个月（95％CI 2.6-6.6）；一线免疫治疗9个月内疾病进展的患者（n=66）中，中位PFS为4.1个月（95％CI 2.5-6.6）；一线免疫治疗后9个月后疾病进展的患者中（n=34），中位PFS为8.5个月（95％CI 2.4-NR）。 总之，VARGADO研究队列C的结果显示对于一线免疫治疗失败的晚期肺腺癌患者接受了尼达尼布+多西他赛治疗之后，显示了令人鼓舞的临床疗效以及可控的安全性。 摘要号9073：K药＋二线化疗方案治疗PD-1/L1耐药患者后续也能获益 免疫联合含铂双药化疗是晚期NSCLC患者的标准治疗方法，但大多数患者最终都会出现疾病进展（PD）的情况，继续行免疫治疗是否可行尚不得而知。本次大会报告了K药+化疗治疗免疫治疗失败的晚期NSCLC的Ⅱ期试验的结果。 研究纳入了35例PFS＞3个月后出现疾病进展的患者，接受K药联合二线化疗方案[吉西他滨、多西他赛或培美曲塞（仅非鳞状组织学）]治疗，在中位随访18.1个月之后，结果显示使用RECIST 1.1和irRECIST标准评估的中位PFS分别为5.2个月（95％CI 3.6-11.2）和6.9个月（95％CI 3.8-12）；中位总生存（OS）为26.8个月（95％CI 13.4-30.9）；RECIST 1.1评估标准，23.5％的患者达到部分缓解（PR），53％的患者为疾病稳定（SD）；45.7％的患者经历了三级以上治疗相关不良反应，没有与治疗有关的死亡。 总之，与单药化疗的历史对照相比，在临床上能从免疫治疗中获益后进展的晚期NSCLC患者中，K药联合二线化疗方案延长了PFS。 但是，哪些患者可在进展后继续使用免疫治疗有待进一步研究。 摘要号e21051：卡瑞利珠单抗＋化疗序贯阿帕替尼二线治疗化疗失败NSCLC 卡瑞利珠单抗是一种IgG4（PD-1）单克隆抗体，联合化疗作为晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗能显著提高ORR和PFS。 阿帕替尼是一种血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）酪氨酸激酶抑制剂，研究已经明确表明，阿帕替尼可以缓解组织缺氧、促进肿瘤中CD8+T细胞浸润，增强卡瑞利珠单抗的抗肿瘤作用。 在既往的开放标签、多中心的Ⅰb/Ⅱ期研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期非鳞NSCLC已经显示出具有前景的抗肿瘤活性，2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，研究者报告了该方案在晚期鳞状NSCLC中的疗效和安全性数据。 鉴于此，研究者设计了这个前瞻性、开放性、多中心的观察性研究，旨在观察卡瑞利珠单抗联合化疗和序贯阿帕替尼对晚期NSCLC进行二线治疗的临床疗效和安全性。 研究一共纳入了18例一线含铂双药治疗复发或失败的患者，ECOG PS评分为1的有11例（61.11％），IV期患者15例（83.33％），结果显示在10例可评估疗效的患者中，完全缓解（CR）为0例，PR为2例，SD为6例，PD为2例，ORR达到20.00％，DCR达到80.00％；不良反应的总发生率低，安全可控。 总之，在这项针对肺癌的二线临床研究中，虽然入选的大多数患者都是PS评分较低和晚期的患者，但仍证实卡瑞利珠单抗+化疗序贯阿帕替尼在晚期肺癌患者中的有效性和安全性。 总结： 在对三个研究进行了深入的解读之后，展平教授指出PD-1/PD-L1耐药机制复杂，既涉及到肿瘤内、外部的耐药机制，还与宿主相关因素有关。 虽然免疫治疗耐药后尚无标准治疗方案，目前最重要且最有效的依旧是免疫联合治疗，主要包括：双免疫、免疫＋化疗、免疫＋放疗、免疫＋抗血管生成以及免疫＋新型药物。 未来，期待更多的免疫耐药后的III期随机对照研究结果给予我们更多答案。  

非小细胞肺癌（NSCLC）早期症状不典型，确诊时多处于晚期，失去手术机会，主要通过放疗和化疗延长生存期，但传统放疗、化疗效果不佳。有报道显示，NSCLC驱动基因靶向药物靶点确切、疗效佳、不良反应少，能显著改善NSCLC患者预后。 间质-上皮细胞转化因子（MET）是目前NSCLC分子治疗的又一重要靶点，然而与同时代分子靶点的瞩目成果不同的是，尽管目前已经研制出超过20种靶向MET及其配体肝细胞生长因子（HGF）的药物，但数个III期临床试验均以失败告终。近年来，越来越多的证据表明MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变患者中取得了良好的抗肿瘤效果，提示MET14号外显子跳跃突变或可作为NSCLC患者治疗的新靶点[1]。那么，MET14号外显子跳跃突变是否为独立的致癌驱动基因？MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率怎样？发生MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者有哪些特点？跟随本文一探究竟吧！ MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生情况 MET14号外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因 2016年，Award等利用二代测序的方法检测了933例NSCLC患者的基因，发现28例NSCLC患者中存在MET14号外显子跳跃突变，约占3.0％，并且这28例患者中均没有表皮生长因子受体（EGFR）或鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变[2]。另一项研究中，在其他驱动基因[EGFR/KRAS/间变性淋巴瘤激酶（ALK）/肉瘤致癌因子1受体酪氨酸激酶（ROS1）/转染原癌基因（RET）]阴性的45例东亚肺腺癌患者中，有17例患者（37.8％）为MET14号外显子跳跃突变[3]。Cortot等认为，MET14号外显子跳跃突变不与其他驱动突变共存，提示其代表了一种独立的致癌驱动基因[4]。 MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的发生率 MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。而在中国人群中，对968例中国NSCLC患者的DNA进行分析，发现仅有12例患者具有MET14号外显子跳跃突变，占腺癌患者的0.9%，明显低于高加索人群的发病率[1]。 发生MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的特征 2020 ASCO的一项口头汇报研究（Abstract 9511），对MET14号外显子跳跃突变患者的特征进行了探索。 该项研究基于二代测序技术（NGS）的杂交捕获方法，共捕获60,495例NSCLC患者的肿瘤DNA基因组图谱，其中1387例为MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者，约占总患者数量的2.3%。共发现>500个独特的MET14外显子突变（包括碱基替换、插入、缺失和跨越多个功能位点的复杂事件），导致外显子14在Y1003处跳跃、缺失或突变（图1）。 图1.1387例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的情况 与此同时，与MET14外显子野生型NSCLC患者相比，MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的肿瘤突变负荷（TMB）显著更低。MET14号外显子跳跃突变 vs. MET14外显子野生型NSCLC患者的中位TMB分别为3.6 vs. 7.0mut/Mb（P＜0.001）。同时，与受体区、多嘧啶序列（PPT）和D1010样本相比，供体区的TMB分布显著更低（图2）。 图2.MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的TMB分布 然而，与MET14外显子野生型NSCLC患者相比，MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中程序性死亡配体1（PD-L1）高表达（≥50%）比例更高。MET14号外显子跳跃突变 vs. MET14外显子野生型NSCLC患者中的PD-L1高表达比例分别为48% vs. 29%（P=5.5E-19）。PD-L1阳性率在MET14号外显子跳跃突变的各功能位点亚组的分布情况相似。在所有MET14号外显子跳跃突变NSCLC病例中，TMB和PD-L1表达无相关性（P=0.76）（图3）。 图3. MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的PD-L1表达情况 此外，全部MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，32%的MET14号外显子跳跃突变患者合并MDM2扩增，且剪接功能部位间患病率无显著差异；19%的MET14号外显子跳跃突变患者合并CDK4扩增，且CDK4扩增在多嘧啶通道中比供体突变中更常见（25% vs. 18%，P= 0.03）；12%的MET14号外显子跳跃突变患者存在MET扩增，且剪接功能部位间患病率无显著差异（图4）。 图4. 不同功能位点的MDM2、CDK4和MET扩增发生情况 该研究还对MET14号外显子跳跃突变合并其他基因突变情况进行了分析，由于研究队列中包含初治和治疗后的样本，因此合并其他突变可能代表获得性耐药。整体而言，MET14号外显子跳跃突变样本中同时发生KRAS突变的比例为3.2%。其中，88%发生在G12/G13/Q61密码子上。与此同时，MET14号外显子跳跃突变样本中有0.65%同时发生EGFR突变。目前，暂未观察到MET14号外显子跳跃突变样本中同时发生鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B（BRAF）V600E突变和ALK/ROS1/神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）融合（图5）。 图5. MET14号外显子跳跃突变合并其他基因突变 该研究中的36例患者提供了配对样本，配对样品的收集时间间隔为211天-4.4年（中位时间381天）。在第二次标本中检测到22/36例患者伴获得性MET14号外显子跳跃突变。在3/10个ctDNA样本和19/26个组织样本中检测到获得性突变，在1个ctDNA样本和5个组织样本中检测到多个突变。其中，9例患者具有≥1种获得性MET突变：D1228X（4）、Y1230X（3）、Y1003F（1）、D1228A/E/H + L1195V（1）；3例患者存在获得性MET扩增。其他获得性突变还包括ERBB2扩增和突变、EGFR ex19插入、KRAS扩增、PIK3CA突变、AKT2扩增等（图6）。 图6. 36例配对样本的获得性耐药突变情况 除此之外，研究人员还发现6个样本（5个组织样本，1个ctDNA）携带2个MET14号外显子跳跃突变（图7）。 图7.检测到携带多种MET14号外显子跳跃突变的病例 MET14外显子的跳跃突变显示了一种临床独特的NSCLC分子亚型，随着对肿瘤驱动因素和耐药机制的研究深入，相信在不久的将来，伴MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者将会获得更好的疗效和长期的生存。   参考文献： [1].尹利梅,卢铀. MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 中国肺癌杂志.2018;7(21):553-559. [2].Awad MM，Oxnard G R，Jackman DM，et al. […]

要点提示 ANNALS OF ONCOLOGY：信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著延长经EGFR-TKI治疗后进展EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）患者的PFS ANNALS OF ONCOLOGY：Cabozantinib联合阿替利珠单抗为晚期肝细胞癌（aHCC）治疗带来新选择！ 又一款国产PD-L1抑制剂来啦！泰特利单抗上市申请获受理 FDA孤儿药资格认定！亘喜生物双靶点CAR-T细胞疗法GC012F临床全球化再进一步 01 ANNALS OF ONCOLOGY：信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著延长经EGFR-TKI治疗后进展EGFR阳性nsqNSCLC患者的PFS ORIENT-31是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，探究了信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗生物仿制药）以及化疗治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者的疗效及安全性。 研究共纳入444例经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者，按1:1:1的比例随机分为A组（n=148，信迪利单抗+ IBI305+化疗）、B组（n=145，信迪利单抗+安慰剂2+化疗）以及C组（n=151，安慰剂1+安慰剂2+化疗）。研究的主要终点是独立放射检查委员会（IRRC）测定的无进展生存期（PFS）。   研究结果显示，IRRC测定的A、B、C三组患者的中位PFS分别为6.9（95%CI 6.0-9.3）个月、 5.6（95%CI 4.7-6.9）个月以及4.3（95%CI 4.1-5.4）个月。与C组相比，A组患者PFS显著延长（HR 0.464，95%CI 0.337-0.639；p<0.0001），B组患者亦显示出PFS获益的趋势（HR 0.750，95%CI 0.555，1.013；p=0.0584）。三组患者客观缓解率（ORR）分别为43.9%、33.1%和25.2%，3级以上不良事件发生率分别为54.7%、39.3%和51.0%。   以上数据表明，对于经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性nsqNSCLC患者而言，与单纯化疗相比，信迪利单抗联合IBI305以及化疗可显著改善其PFS。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：Cabozantinib联合阿替利珠单抗为晚期肝细胞癌（aHCC）治疗带来新选择！ 多激酶抑制剂Cabozantinib与免疫检查点抑制剂（包括阿替利珠单抗）的联合应用，在多种肿瘤的治疗中展现出了良好的抗肿瘤活性，COSMIC-312研究是一项开放标签、全球、Ⅲ期研究，评估了Cabozantinib联合阿替利珠单抗与索拉非尼单药治疗晚期aHCC的疗效及安全性。   研究纳入了837名aHCC患者，按2:1:1的比例随机分为C+A组（n=432，Cabozantinib 40 mg qd，阿替利珠单抗 1200 mg q3w）、S组（n=217，索拉非尼 400 mg bid）或C组（n=188，Cabozantinib 60 mg qd）。研究的主要终点是盲法独立审查委员会（BICR）根据RECIST1.1确定的PFS与总生存期（OS）。   研究结果显示，有30%的患者感染了乙型肝炎病毒（HBV），31%的患者感染了丙型肝炎病毒（HCV）。与S组患者相比，C+A组患者中位PFS显著延长（6.8个月 vs. 4.2个月，HR 0.63，99%CI 0.44-0.91；p=0.0012），但OS的中期数据未显示出统计学意义（HR 0.90，96% CI […]

要点提示 JCO：日本“忍者”研究发现，O药治疗铂耐药卵巢癌或不优于化疗！ JCO：卡培他滨维持治疗可改善新诊断转移性结直肠癌（mCRC）患者无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）无影响！ Clinical Cancer Research：Tepotinib在MET 14号外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现活性和安全性！ 新药：治疗子宫浆液性癌，新一代“合成致死”疗法获得FDA快速通道资格！ 01 JCO：日本“忍者”研究发现，O药治疗铂耐药卵巢癌或不优于化疗！ 近日，JCO发表了一项名为“忍者”（NINJA）的研究，该研究探索了在铂耐药卵巢癌患者中，纳武利尤单抗与吉西他滨（GEM）或聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）相比的疗效和安全性。结果显示，尽管在铂耐药卵巢癌患者中纳武利尤单抗的耐受性良好，但与GEM或PLD相比或未能改善OS和PFS。   期刊官网截图 该III期、多中心、随机、开放标签研究入组了316例铂耐药、耐药后接受≤1个治疗方案治疗、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分≤1的上皮性卵巢癌患者。患者随机分配（1：1）接受纳武利尤单抗（n=157；240 mg，每2周一次）或化疗（n=159；GEM 1000 mg/m2，30 min，第1、8和15天各一次，或PLD 50 mg/m2，每4周一次）。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、总缓解率、缓解持续时间（DoR）和安全性。 结果显示，纳武利尤单抗组和化疗组的中位OS分别为10.1个月（95%CI 8.3-14.1个月）和12.1个月（95%CI 9.3-15.3个月）（HR 1.0；95%CI 0.8-1.3；P=0.808）。纳武利尤单抗组和化疗组的中位PFS分别为2.0个月（95%CI 1.9-2.2个月）和3.8个月（95%CI 3.6-4.2个月）（HR 1.5；95%CI 1.2-1.9；P=0.002）。组间总缓解率无统计学差异（7.6% vs 13.2%；比值比 0.6；95%CI 0.2-1.3；P=0.191）。 纳武利尤单抗的DoR在数值上长于GEM或PLD（18.7个月 vs 7.4个月）。与化疗相比，纳武利尤单抗组观察到的治疗相关不良事件更少（61.5% vs 98.1%），无额外或新的安全性风险。 02 JCO：卡培他滨维持治疗可改善新诊断转移性结直肠癌（mCRC）患者无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）无影响！ 近日，一项对比卡培他滨维持治疗和主动监测（AM）对于mCRC患者疗效的研究在JCO发表。结果显示，尽管有强有力的证据表明卡培他滨维持治疗可改善患者的PFS，但患者的OS未受影响。   期刊官网截图 研究者在2014年3月-2020年3月期间，于英国88个研究中心入组了254例新诊断的、靶向子试验不可用或生物标志物检测失败的mCRC患者。患者随机分配（1:1）至卡培他滨维持治疗组（n=127）和AM组（n=127）。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、毒性和耐受性。 结果显示，存在证明卡培他滨维持治疗提升PFS的有力证据（HR 0.40；95%CI 0.21-0.75；P<0.0001），但未观察到OS的显著改善（HR 0.93；95%CI 0.69-1.27；P=0.66）。 卡培他滨维持治疗组的治疗依从性良好，毒性与预期一致，包括≥2级疲乏（25% vs 12%）、腹泻（23% vs 13%）和手足综合征（26% vs […]

要点提示 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 01 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，评价了泛HER抑制剂吡咯替尼在HER2扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。 研究发表截图 在这项前瞻性、多中心、单臂试验中，入组了通过新一代测序确定HER2扩增的晚期NSCLC患者，并以400 mg/天的剂量口服吡咯替尼。主要终点为6个月时的无进展生存期（PFS）。其他终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，入组队列包括27例HER2扩增患者。6个月PFS率为51.9%（95%CI：34.0%-69.3%）。中位PFS为6.3个月（95%CI：3.0-9.6个月），中位OS为12.5个月（95%CI：8.2-16.8个月）。经证实的ORR为22.2%（95%CI：10.6%-40.8%）。接受吡咯替尼作为一线治疗的患者的中位PFS为12.4个月。此外，30.8%接受表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的患者对吡咯替尼有反应。脑转移患者的ORR为40%。 所有患者均发生3级治疗相关不良事件（TRAE），TRAE发生率为2.2%，但未记录到4级或以上TRAE。腹泻是最常见的TRAE，在疾病进展时检测到HER2扩增缺失。 该研究表明，在HER2扩增的NSCLC患者中，吡咯替尼显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。 02 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 老年（≥80岁）患者历来在癌症临床试验中代表性不足。关于免疫检查点抑制剂（ICI）在老年患者中的疗效知之甚少。这些药物与免疫相关不良事件（irAE）相关，这可能与该人群的发病率特别相关。日前，JAMA Oncology在线发表了一项研究，深入探讨了老年癌症患者（年龄≥80岁）接受ICI治疗的临床结果和安全性。 研究发表截图 该研究为一项多中心、国际回顾性研究，对2010年至2019年间来自美国和欧洲18个学术中心的928名患有不同肿瘤的老年患者进行了单药ICI治疗。分析于2021年1月至2021年4月进行。 研究结果显示，ICI开始时928名患者的中位年龄为83.0岁。大多数患者[806例（86.9%）]接受了抗PD-1疗法。在整个队列中，最常见的3种肿瘤分别是NSCLC[345例（37.2%）]、黑色素瘤[329例（35.5%）]和泌尿生殖系统肿瘤[153例（16.5%）]。 NSCLC、黑色素瘤和泌尿生殖系统肿瘤患者的ORR分别为32.2%、39.3%和26.2%。NSCLC患者中位PFS和OS分别为6.7和10.9个月；黑色素瘤患者中位PFS和OS分别为11.1和30.0个月；泌尿生殖系统肿瘤中位PFS和OS分别为6.0和15.0个月。在组织学特异性亚组中，不同年龄亚组（年龄<85岁和≥85岁）的临床结果相似。 在所有928名患者中，383名（41.3%）经历了1级及以上irAEs，其中113名（12.2%），报告为3级至4级。irAE发作的中位时间为9.8周；219（57%）例发生在ICI启动后的前3个月内。137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。85岁以下、85至89岁和90岁以上患者的irAE发生率无显著差异。 尽管3级或更高的irAE发生率相似，但与90岁以下患者相比，90岁或以上患者因irAE停用ICI的频率是90岁以下患者的2倍以上（30.9%vs 15.1%），137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。 这项研究表明，ICI治疗在老年癌症患者中可能是有效的，且通常耐受性良好，但由于irAE导致ICI治疗中断的情况随着年龄的增长而更加频繁。 03 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期（EFS）的主要研究终点。在预设中期分析中，与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的EFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。此前，该联合疗法已达到了显著改善病理完全缓解（pCR）的主要研究终点。纳武利尤单抗联合化疗的安全性与NSCLC既往研究报道一致。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），之后进行手术治疗。主要研究终点是pCR和EFS，次要终点包括OS、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。 CheckMate-816是首个肺癌免疫新辅助III期临床研究，证实了新辅助免疫联合治疗能够为非转移性NSCLC患者带来具有统计学意义和临床意义的获益。此前，纳武利尤单抗联合化疗已被证实可在肿瘤pCR方面带来具有统计学意义的改善，且不会影响手术结果，如今最新研究结果显示同样也延长了患者的PFS、延缓了疾病复发或死亡。CheckMate-816的EFS数据进一步证明，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案有潜力改善非转移性早期癌症患者的长期治疗结局。 04 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 11月9日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，康诺亚CM350临床试验申请获国家药监局受理。这是国内申报的首款GPC3/CD3双抗。 CDE官网截图 GPC3在肝细胞癌、肺癌和胃癌中过度表达，但极少在正常组织中表达。靶向GPC3治疗实体瘤，尤其是肝细胞癌，是一种具有前景的治疗策略。CM350通过靶向GPC3阳性肿瘤细胞的GPC3及T细胞表面的CD3受体，并将其结合在一起并激活T细胞来杀死癌细胞。GPC3及CD3的双靶向激活T细胞及将T细胞重定向至参与及清除靶向肿瘤细胞。 在临床前研究中，CM350通过TDCC在从0.01nM开始的剂量水平下引起强效肿瘤细胞溶解，并在1nM下引起80%的溶解。   参考文献： [1]https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/11/08/1078-0432.CCR-21-2936 [2]Nebhan CA,Cortellini A,Ma WJ,et al.Clinical Outcomes […]

在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，舒格利单抗治疗III期非小细胞肺癌（NSCLC）的GEMSTONE-301研究[1]以口头报告的形式发布。结果显示，对于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者，舒格利单抗巩固治疗显著改善无进展生存期（PFS），降低疾病进展或死亡风险36%，并且总生存期（OS）数据也显示出明显的获益趋势。对此，医学界肿瘤频道特邀GEMSTONE-301研究的主要研究者——广东省人民医院、广东省肺癌研究所的吴一龙教授深入解读研究结果及其对临床实践的启示。   覆盖人群更广，GEMSTONE-301研究设计独具匠心 肺癌是我国人群恶性肿瘤发病和死亡的首要原因，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据，2020 年中国约82万人新发肺癌，约 71万人死于肺癌[2]。肺癌患者中约85%为NSCLC，而1/3的NSCLC患者在确诊时处于III期[3,4]。 在过去30年，III期NSCLC的治疗进展缓慢，标准治疗只有同步放化疗。2017年，PACIFIC研究[5]的出炉，首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存，被称之为III期NSCLC治疗的一场“海啸”，很快改变了临床实践。 然而，由于同步放化疗的毒性较大，很多患者都无法耐受。吴一龙教授介绍，在PACIFIC研究公布之前，欧美国家只有30%的III期NSCLC患者接受同步放化疗，现在也只有60%~70%的患者能够接受同步放化疗。比如在英国，迄今为止接受同步放化疗的患者比较仍不超过50%。而在中国，目前70%以上的医院仍采用序贯放化疗。“如果一种治疗模式只能针对一小部分人群的话，它的缺陷就非常大。” 吴一龙教授表示，GEMSTONE-301研究在设计上有诸多独到之处。 ● 首先，GEMSTONE-301研究最大的优势和特点就是，除了同步放化疗患者外，还纳入了序贯放化疗患者，覆盖人群更广。“2018年我们在GEMSTONE-301研究设计之初就明确提出，研究人群要至少涵盖90%的III期NSCLC患者。” ● 其次，GEMSTONE-301研究面对的是东亚人群，鉴于东亚人群中EGFR突变率更高，且免疫治疗对EGFR/ALK/ROS1突变人群的作用极为有限，GEMSTONE-301排除了这部分患者，大大减少了这种异质性对治疗效果的影响。“今年公布的PACIFIC研究5年结果再次证实了这部分患者并不能够从巩固免疫治疗中获益，证明我们的设计是非常对的。” ● 再者，由于GEMSTONE-301研究纳入了序贯放化疗的患者，而此类患者相对预后较差，因此研究中给予了患者两年的免疫巩固治疗，而非PACIFIC研究中的一年。 ● 此外，GEMSTONE-301研究中更为晚期的患者比例更高，仅29%为IIIA期患者，而PACIFIC研究中53%的患者均为IIIA期。 GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究对比 疗效显著，舒格利单抗巩固治疗显著改善PFS GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共纳入来自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序贯放化疗，69.6%的患者ECOG体力状况评分为1分，69.0%的患者为鳞状细胞癌，IIIA/IIIB/IIIC期患者分别占28%/55%/16%。患者按2:1随机接受舒格利单抗或安慰剂巩固治疗。 在中位随访14个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR 0.64，95%CI 0.48-0.85，P=0.0026）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45% vs 26%，18个月PFS率为39% vs 23%。 GEMSTONE-301研究中BICR评估的PFS结果 而且，无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。试验前接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs 6.4个月（HR=0.66）；试验前接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs 4.1个月（HR=0.59） GEMSTONE-301研究中序贯和同步放化疗患者的PFS结果 中位OS数据尚未成熟，但舒格利单抗组已经显示出明显的获益趋势（未达到 vs 24.1个月，HR=0.44，95%CI 0.27-0.73）；舒格利单抗组和安慰剂组的12个月OS率为89% vs 76%，18个月OS率为82% vs 60%。 GEMSTONE-301研究初步OS结果 此外，舒格利单抗的耐受性良好，未发现新的安全性信号。舒格利单抗组和安慰剂组的≥3级治疗期不良事件（TEAE）发生率分别为24.3%和23.8%。 未来可期，GEMSTONE-301研究有望获得OS阳性结果 针对GEMSTONE-301研究的最终OS能否有统计学和临床双获益，吴一龙教授进行了预测，并表示非常有信心获得OS的阳性结果。 ● 第一，GEMSTONE-301研究中同步放化疗患者的中位PFS间接看来似乎较短，为10.5个月，而PACIFIC研究为16.8个月，但两者的HR值非常接近，分别为0.66和0.52，均处于0.50~0.70的范围内，属于获益非常明显的人群。“而且，GEMSTONE-301研究纳入的患者分期偏晚，IIIB和IIIC期患者占了大部分的比例，所以PFS绝对数较小并不奇怪。”吴一龙教授补充道。 ● 第二，对照组数据与历史研究数据是否接近可以反映研究的“好坏”，而GEMSTONE-301研究中对照组（同步放化疗患者：6.4个月）的PFS数据与PACIFIC研究（5.6个月）间接对比下比较接近，提示研究结果非常稳健。 ● 第三，GEMSTONE-301研究（同步放化疗患者：43.5%）与PACIFIC研究（44.2%）的18个月PFS率非常接近。 “从以上数据可以看出，GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究中同步放化疗患者的关键结果都是非常接近的。”吴一龙教授说道，“因此，对于预测GEMSTONE-301研究的OS结果我非常有信心。而且，从目前的OS数据趋势图可以看出，虽然第一年舒格利单抗组和安慰剂组的OS曲线是重叠在一起，但在一年之后两条曲线明显分开。因此，我预计GEMSTONE-301研究的OS会获得阳性结果。” 小 结 GEMSTONE-301研究结果表明，无论是同步放化疗还是序贯放化疗后的III期NSCLC患者，舒格利单抗作为巩固治疗均具有优越的疗效和良好的安全性。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理舒格利单抗治疗不可切除的III期NSCLC的新药上市申请，让我们期待其能够早日获批上市，以尽早满足这部分患者迫切的治疗需求。  

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过781,000例[1]，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%[2]。我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50%VS西方患者10%~15%）[3]。针对EGFR突变，中国已经上市了三代靶向药物且大部分纳入医保，包括一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、二代EGFR-TKI（阿法替尼和达可替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼），那么临床上一线用药该如何选择呢？ 看疗效——长生存是终极目标 2019年8月，基于FLAURA研究数据，中国批准奥希替尼增加适应症，用于EGFR敏感突变（19号外显子缺失或L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。 FLAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼250mg PO QD或厄洛替尼150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 最终的结果显示，所有疗效终点指标均呈阳性，创下了多项突破性成绩： （1）主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险。 （2）关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54%VS44%。这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也间接表明1代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。 今年ASCO会议报道了一项III期AENEAS研究结果，和吉非替尼相比，三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变的肺癌患者，中位无进展生存期PFS显著延长了9.4个月（19.3个月VS9.9个月，HR0.46，P<0.0001），中位总生存期OS尚未达到[4]。 三代的奥希替尼和阿美替尼在PFS上，均显著优于一代TKI，且HR数值均为0.46，即针对初治的EGFR突变肺癌患者，一线选择阿美替尼或者奥希替尼均降低54%的疾病进展或死亡风险。但长生存是患者追求的终极目标，奥希替尼是目前唯一证明OS比一代TKI长的三代TKI。 看预后——无“后顾之忧”才是最佳选择 耐药是靶向治疗需要面对的重要课题，虽然一线使用三代EGFR-TKI显著延长了耐药时间，但耐药后的处理是临床亟待解决的问题，对其耐药机制和潜在治疗方案的探讨对后续治疗至关重要。 根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示[5]，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAF V600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。 值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。 EGFR20号外显子C797S位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一,虽然靶向C797S的最佳策略尚未确定，但已经出现了多种潜在的治疗方法。在一项纳入21例EGFRC797S患者的研究中有7例对EGFR/MET双特异性抗体JNJ-372有响应[6]。   在奥希替尼一线治疗中，约15%的疾病进展患者发生了组织学改变[7]；3%-5%第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后癌症进展的患者存在小细胞组织学类型转化[8]。因此对进展病灶的组织活检在后续治疗中至关重要。当发生小细胞肺癌转化时，建议使用铂+依托泊苷化疗。在58例EGFR+小细胞肺癌转化的回顾性研究中，54%的患者对铂+依托泊苷存在临床应答[9]。从发现组织类型转化后观察的中位生存时间是10.9个月（95%CI：8.0-13.7个月）。 上市多年来，奥希替尼耐药机制及处理方式已经初步明确，而对于刚刚上市的三代药物如阿美替尼，其耐药机制还有待探索，后续治疗方案也有待挖掘。 看性价比——医保报销更实惠！ 对于药物的临床使用，除了考虑药物的疗效之外，还需要考虑药物的适应症以及药价等因素，2021年新的医保政策于3月1日起正式落地执行，目前奥希替尼一、二线适应症均纳入医保，是目前唯一**一个一、二线治疗均被纳入医保的三代EGFR-TKI。 靶向药已经进入蓬勃发展的快车道，针对EGFR突变，中国已经上市了多款原研及仿制药物，给了患者更多的选择，对于新诊断的晚期EGFR阳性NSCLC患者，一线选择要综合考虑疗效、安全性、性价比和生存预后。   参考文献 1.Chen WQ, Sun KX, Zheng RS. Report of cancer incidence and mortality in different areas of China, 2014. China Cancer. 2018;27:1e14. 2.Kilgoz HO, Bender G, Scandura […]

作为肺癌中最大的病理类型之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占到其中85%，其中约20%的患者为局晚期（III期）患者。通常这类患者情况复杂且预后差异性较大。尽管部分患者通过根治性放化疗可实现长生存甚至临床治愈，但大部分患者仍不可避免地出现复发。 如何探索患者预后生物标志物（biomarker）以期调整后续治疗策略，如放疗结束后是否都需要进行巩固免疫治疗（PACIFIC模式）成为目前业内较为关注的热点话题之一。 美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）是全世界放射肿瘤学界规模最大、学术水平最高的放射治疗学术盛会之一，每年来自全球各地的放射肿瘤学专家学者聚集于此，就放射肿瘤学临床研究、物理技术及设备、放射生物学探索等话题进行交流。今年，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授团队与世和基因合作的一项关于III期NSCLC患者接受同步放化疗后进行循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测的研究成果以口头汇报亮相ASTRO年会，引起了国内外放疗专家的广泛关注。 “医学界”特邀本研究的通讯作者毕楠教授进行分享，现整理如下以飨读者。 ctDNA动态监测助力患者预后指导及巩固免疫治疗优势人群筛选 ▌ 作为国内外放疗领域的知名专家，也是本研究的通讯作者之一，能否简单介绍下该研究的主要内容以及开展这项研究的初衷？ 毕楠教授：本研究共纳入48例III期不可切NSCLC患者。在五个不同时间点分别采集患者的外周血分析其ctDNA的动态变化与预后的相关性。 目前在整个III期不可切肺癌中大约有15%的患者能够通过放化疗实现临床治愈，但在临床诊疗过程中，我们无从判断患者的预后情况，部分患者会在1年或更短时间内出现复发或转移。虽然随着同步放化疗后增加免疫巩固治疗的模式在III期肺癌中的广泛应用，使得这类患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有了明显改善，五年生存率达到43%，但这一模式仍存在一些问题：一方面巩固免疫治疗疗程较长，约1-2年；另一方面药物的价格会增加患者的经济负担，且部分患者出现严重的免疫相关不良反应。 所以，如果能够通过ctDNA动态监测来筛选不同预后的患者，那么是否就能够更有针对性地对预后较差的患者进行免疫巩固治疗，而预后良好的患者则给予常规的放化疗即可呢？ 既往在IV期BENEFIT研究中已经证实ctDNA能够很好地指导晚期EGFR突变NSCLC患者的靶向治疗，且与组织有较一致的临床获益。因此，作为一种非常好的无创动态监测方式，血浆ctDNA就成为了我们针对III期不可切肺癌患者研究的biomarker。 在研究的初期，我们致力于探索ctDNA能否作为后续治疗选择的依据并判断患者的预后。我们选取了接受治疗前、中、后三个时间点进行样本的采集，以便了解哪一个时间点与疗效显著相关。 通过近2-3年的样本收集与患者随访，结果显示III期NSCLC患者的预后与ctDNA的变化显著相关。但与我们预想不同的是，虽然基线ctDNA（放疗前）浓度随着肿瘤分期或肿瘤负荷的变大而增高，但患者本身的基线ctDNA状态与预后并没有显著相关性。 此外，对于放化疗后ctDNA清零的患者，其预后良好。这提示我们这类患者的预后与ctDNA是否呈清零有高度相关性，无论是PFS还是OS同样如此。这一结果对于今后指导患者预后以及巩固免疫治疗优势人群的筛选都具有非常重要的意义。以上就是我们研究的主要内容。 ▌ 在研究设计中，我们注意到共有5个时间点，能否请您具体谈谈为何如此设计？对于放化疗疗效评估的监测点，您有什么建议？ 毕楠教授：因为当时无法判别哪一个时间点的ctDNA和疗效具有强相关性，所以为了让研究能够做得更详实一点，对于每一个患者我们都采集了不同时间点的样本，期望能够找出与患者预后相关性最佳的时间点。 同时，我们在研究设计之初也参考了大量文献。据相关文献报道，放射治疗可能会促进肿瘤细胞的凋亡，增加肿瘤细胞ctDNA的释放。最终，我们选取了如下五个时间点： 【1】放疗前的血液样本，包含部分接受了诱导化疗的患者化疗前的血和放疗前的血； 【2】放疗中第四周的血液样本，此时放射治疗基本已发挥了一定作用，如果是比较敏感的肿瘤，这个时间点影像学复查可以观察到明显的肿瘤缩小；如果放疗中能够发现ctDNA与影像学存在较强的相关性，有助于指导放射治疗的剂量或强度，进行个体化的调整； 【3】放疗结束后一个月复查时的血液样本； 【4】放疗结束后三个月复查时的血液样本； 【5】肿瘤第一次复发进展时的血液样本。 研究结果显示，与肿瘤的预后、复发相关性最好的时间点是放疗结束后一个月。从机制上我们也可以认为：肿瘤分期越晚，负荷越大，因此治疗前的ctDNA浓度可能越高；如果肿瘤患者对放化疗敏感，那么经过治疗，其ctDNA浓度就会降低，这提示治疗是非常有效的，这部分患者也可能获得生存获益。另一方面，如果患者本身处于局晚期，但在治疗前ctDNA即为阴性，此时的情况则更为复杂： 【1】肿瘤仍处于局限位置，ctDNA未释放到血液中； 【2】血液中ctDNA无法反映肿瘤的状态。 因此，我们发现放疗结束后一个月的血液中ctDNA的结果能够更好地反映PFS和OS。 当然，未来如果能够进行更加深入的、机制上的研究，可能会对结果有更好的补充。并且，目前我们的患者还在不断地入组，同时我们也有一个独立的患者预后验证群，目前初步的结果也非常理想。我们仍以非常客观和谨慎的态度去对待临床验证结果，如果临床上仍能够验证出这个结果的话，那么放疗结束后一个月的ctDNA状态，可能对患者预后判断是非常好的预测性biomarker。 ctDNA动态监测指导后续治疗策略 ▌ 在未来ctDNA动态监测对于同步放化疗之后的治疗策略选择上是否具有指导价值以及还有哪些应用前景？ 毕楠教授：ctDNA的应用对于同步放化疗后的治疗选择具有重要的指导意义。 本研究采用世和基因474基因大Panel，这一Panel检测范围较广且专门纳入了具有放疗特征的基因。但目前我们研究结果的分析还处于初步阶段，只是从ctDNA是否清零和预后的相关性进行分析，这还处于一个“量”的阶段，在后期分析中希望更多观察肿瘤突变负荷（bTMB）的情况是否也与预后及巩固免疫治疗疗效相关。此外本次研究中还入组了不少同步放化疗后接受巩固免疫治疗的患者，而这些患者的ctDNA又有哪些动态的变化或ctDNA是否能预测巩固免疫治疗疗效也是我们探索的方向之一，在不久的未来，我们仍将进一步分析ctDNA与巩固免疫治疗的相关性以便能够为临床治疗方案的选择带来一些启示。 另外，目前已有的研究数据分析表明，对于放化疗后血液ctDNA阴性的患者其复发风险明显低于阳性患者，这一点有助于帮助后续考虑巩固免疫治疗但本身伴有一些并发症或经济原因而犹豫的患者。 例如，我们曾经遇见过一个同步放化疗后合并肺部感染历经1-2个月才恢复的患者，此时患者及家属比较犹豫是否有必要后续进行巩固免疫治疗；但通过监测患者ctDNA的变化发现，同步放化疗后血液中ctDNA已清零。在权衡利弊之后，家属及患者没有继续选择巩固免疫治疗。但目前这个患者的PFS已接近2年，各项复查结果仍非常理想。 因此在未来，我们会利用ctDNA动态监测技术，开展更大样本的研究来证明这一推断，希望这些分子层面的微小变化，最终能够帮助临床对III期不可切肺癌患者再次进行风险分层以及更好的个体化治疗。  

要点提示 THE LANCET Oncology：奥拉帕利可延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者无进展生存期（PFS） JCO：术后低剂量放疗可为人乳头瘤病毒（HPV）相关口咽癌(OPC)患者带来更好的生存获益 新药：DS-1062联合K药一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期临床试验即将开展 新药：普特利单抗申报第2项适应证 01 THE LANCET Oncology：奥拉帕利可延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者PFS 对于晚期卵巢癌患者，寻找可延长患者生存甚至治愈的治疗方案仍有很大需求。SOLO-1研究初步数据分析显示，PARP抑制剂奥拉帕利可显著延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者的PFS。10月26日，国际知名肿瘤期刊THE LANCET Oncology发表了SOLO-1研究5年随访最新研究数据。   研究将纳入患者按2:1分配接受奥拉帕利（n=260）或安慰剂治疗（n=131），奥拉帕利组的中位治疗时间为24.6个月（IQR 11.2-24.9），中位随访时间为4.8年（IQR 2.8-5.3）；安慰剂组中位治疗时间与中位随访时间分别为13.9个月（IQR 8.0-24.8）与5.0年（IQR 2.6-5.3）。   奥拉帕利组的中位PFS为56.0个月（95%CI 41.9-未达到），安慰剂组为13.8个月（95%CI 11.1–18.2；HR 0.33，95%CI 0.25–0.43）。奥拉帕利组中有57名（22％）患者出现贫血，2名（2％）患者出现中性粒细胞减少，安慰剂组有22名（8%）患者出现贫血，6名（5%）出现中性粒细胞减少，两组患者分别有55名（21%）与17名（13%）患者出现严重不良反应事件，但在治疗期间或停药30天内未发现不良反应导致死亡。   该研究表明，奥拉帕利可以显著延长BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者PFS，为患者带来长期获益。 02 JCO：术后低剂量放疗可为人乳头瘤病毒（HPV）相关口咽癌(OPC)患者带来更好的生存获益 放疗可用来治疗HPV相关OPC，但同时会产生明显的毒副反应。近期，Journal of Clinical Oncology报道了一项比较HPV+OPC患者经口手术（TOS）术后接受减少剂量或标准剂量放射治疗（RT）疗效的研究。 研究对359名接受TOS治疗且符合研究条件的患者进行分组，A组（低风险组，n=38）;B组（中风险组，50 Gy，n=100）；C组（中风险组，60 Gy，n=108）；D组（高风险组，66 Gy联合顺铂，n=113），并进行了中位时间35.2个月的随访。结果显示，A、B、C、D组患者2年PFS率分别为96.9%（90%CI 91.9%-100%）、94.9%（90%CI 91.3%-98.6%）、96.0%（90%CI 92.8%-99.3%）、90.7%（90%CI 86.2%-95.4%）。 03 新药：DS-1062联合K药一线治疗NSCLC Ⅲ期临床试验即将开展 10 月 25 日，第一三共和阿斯利康共同宣布与默沙东达成第 2 项临床试验合作，将启动Ⅲ期临床以评估Trop-2靶向ADC药物Dato-DXd（DS-1062）与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合疗法一线治疗不伴有可靶向基因突变的 PD-L1 阳性晚期/转移性 NSCLC。本次合作的达成是基于该联合疗法在 TROPION-Lung02 […]

在今年的ESMO大会上，阿斯利康和第一三共公布了DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）的最新临床数据，在非小细胞肺癌、子宫癌肉瘤等多个癌种中都取得了很好的成绩，还在乳腺癌头对头的battle中赢了前辈T-DM1。 此前，DS-8201已被批准用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌。 1 与T-DM1头对头 同作为靶向HER2的ADC药物，DS-8201免不了被拿来跟它的前辈T-DM1比较一番。此次ESMO大会上就有一个DS-8201和T-DM1头对头比较疗效的研究[1]。 这一研究一共招募了524名HER2阳性的转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配接受DS-8201治疗或T-DM1治疗。 研究显示，T-DM1组的中位无进展生存期是6.8个月，而DS-8201组的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让患者病情进展的风险降低了72%。 研究人员估计，DS-8201组的1年生存率在94.1%左右，而T-DM1组的1年生存率只有85.9%。相比T-DM1，DS-8201让患者死亡风险降低了45%。 DS-8201（T-DXd）的无进展生存期显著优于T-DM1 2 攻克肺癌，92%患者病情被控制 除了乳腺癌，DS-8201所靶向的靶点HER2在很多其它癌种中也有存在。比如说非小细胞肺癌中，大约就有1%呈HER2阳性。 在最新的临床试验中，研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者，其中95%都以前接受过铂类化疗，66%接受过PD-1治疗，中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下，91名患者中1人完全缓解，49人部分缓解，客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小，疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后，44名患者仍存活，15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 这一结果同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。 3 破解子宫罕见肿瘤 子宫癌肉瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤，兼具癌和肉瘤这两种不同恶性肿瘤的成分，恶性程度非常高。 在最新的临床数据中[3]，34名HER2阳性的子宫癌肉瘤患者接受了DS-8201的治疗，其中22名患者的HER2表达为2+或3+，10名患者的表达为1+。 在22名2+和3+的患者中，12人在治疗后缓解，客观缓解率55%。10人病情稳定，无人进展，疾病控制率100%。 在10名1+的患者中，7人部分缓解，客观缓解率70%。3人病情稳定，同样无人进展，疾病控制率100%。 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/trastuzumab-deruxtecan-t-dxd-vs-trastuzumab-emtansine-t-dm1-in-patients-pts-with-her2-metastatic-breast-cancer-mbc-results-of-the-randomi [2]. Li B T, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell LungCancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021. [3]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/efficacy-and-safety-of-trastuzumab-deruxtecan-in-her2-expressing-uterine-carcinosarcoma-statice-trial-ncch1615-a-multicenter-phase-ii-clinical  

靶向治疗是驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，奥希替尼也不例外。EGFR突变患者使用三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后无药可用，免疫治疗能否有效呢？10 月 18 日，信达生物宣布，信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗生物类似物）及化疗用于EGFR-TKI治疗失败（包含奥希替尼耐药）的 EGFR 突变非鳞状NSCLC的一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究（研究代号：ORIENT-31）第一次期中分析达到主要研究终点。这也是全球首个证实 PD-1 抑制剂联合抗血管药物以及化疗在 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变非鳞状 NSCLC 人群中显著提高 PFS 的前瞻性、双盲、多中心 III 期研究。 PD1+抗血管 强势逆转奥希替尼耐药 ORIENT-31研究是一项比较信迪利单抗注射液联合或不联合达攸同以及化疗用于经 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心 III 期临床研究（NCT03802240）。其主要研究终点为 BIRRC 根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。 研究计划入组 480 例。入组受试者包括一、二代 EGFR TKI 治疗进展且 T790M 阴性受试者，以及三线 EGFR-TKI 治疗后进展者。受试者按照 1:1:1 随机入组，分别接受达伯舒+达攸同+化疗（培美曲塞+顺铂）；或达伯舒+安慰剂+化疗；或安慰剂 +化疗。联合治疗 4 周期后，分别继续接受维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 由独立数据监察委员会（iDMC）进行的第一次期中分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，基于盲态独立影像评估委员会（BIRRC）评估，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗，对比化疗获得了显著且具有临床意义的无进展生存期（PFS）延长，达到预设的优效性标准。信迪利单抗联合化疗对比化疗数据尚未成熟，显示 PFS 获益趋势。具体研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布。 免疫单药治疗驱动基因阳性患者的疗效的局限、安全性的不确定性使得驱动基因阳性患者在临床上很少采用免疫治疗，临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者使用免疫治疗。肿瘤从萌芽期到长大需要血液供应氧气和营养物质，抗血管生成药物应运而生。免疫联合抗血管治疗也成了临床研究的热点。 ORIENT-31 研究是全球首个证实 […]

近年来，随着“精准医疗”概念的落地，就非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗而言，临床医生对于携带罕见突变患者的关注度越来越高，目前NTRK、MET 14号外显子跳跃突变等亚型的NSCLC患者已经能从对应的靶向治疗中显著获益，但如今对部分肺癌罕见突变靶点的诊疗仍处于探索阶段。 2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日至14日以线上会议的形式举办。会议期间香港中文大学的Tony S.K. Mok教授等分享了EGFR 20号外显子插入（EGFRex20ins）NSCLC的诊疗相关进展，“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 EGFR突变是NSCLC患者中发生率最高的突变类型，大约28%的NSCLC患者均携带EGFR突变[1]。在EGFR突变的NSCLC患者中，EGFRex20ins亚型的患者占4%-10%左右，发生率仅次于EGFR EX 19 del（46%）和EGFR L858R（38%）[2]。 图1：NSCLC中各驱动基因突变发生率及EGFR基因各亚型发生率 EGFRex20ins在很大程度上与其他已知NSCLC驱动基因互斥，其人口统计学模式与EGFR经典突变的分布规律相似——其在女性、非吸烟者、亚洲人中更加常见[3]。 目前就EGFRex20ins NSCLC的治疗而言，国际上获批的EGFR-TKI在前线治疗中展现的抗肿瘤活性均不够理想：   第一代EGFR-TKI：厄洛替尼/吉非替尼（客观缓解率[ORR]，8%-27%；中位无进展生存期[mPFS]＜3个月）[3] 第二代EGFR-TKI：阿法替尼（ORR，8.7%；mPFS，2.7个月）[4] 第三代EGFR-TKI：奥希替尼80mg（ORR，5%；mPFS，3.6个月）[5] 并且一项在2020 WCLC进行汇报的真实世界研究显示，EGFRex20ins的NSCLC患者相比普通EGFR突变（EGFR EX 19 del和EGFR L858R）患者总生存率（OS）和PFS均更低[6]。 图2：真实世界研究数据 EGFRex20ins——检测至关重要   对于携带罕见突变的NSCLC而言，驱动基因的及时检出和进行相应的靶向治疗对于患者预后的重要性不言而喻，但由于EGFRex20ins的异质性较高，传统的PCR检测方法的漏诊率超过50%，因此第二代基因测序（NGS）对于EGFRex20ins的检出十分重要。2021版美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南也对NGS检测的重要性做出了强调[7]。 在临床实践中可能存在患者负担不起NGS费用或在部分地区NGS可及性较低的情况，对于无法进行NGS的情况，微滴式数字多聚酶链式反应（ddPCR）是一种简单、高效、经济的替代手段[8]。 除此之外，由于在临床实践中存在组织活检不可能或效果不佳的情况，因此以循环游离DNA（cfDNA）等为基础的液体活检在肺癌驱动基因检测方面的应用也越来越被重视。 EGFRex20ins——新治疗手段   目前含铂化疗仍是EGFRex20ins NSCLC患者最常用的一线治疗方案，EGFR-TKI目前主要在二线治疗中被使用[9]。目前研究表明有潜力作为EGFRex20ins NSCLC患者治疗选择的药物包括Mobocertinib（TAK-788；EGFR/HER2 Exon20ins TKI ）、奥希替尼（第三代EGFR-TKI）、DZD9008（EGFR/HER2 Exon20ins TKI）、Amivantamab（EGFR、MET双特异性抗体）、波齐替尼 （EGFR/HER2/HER4 TKI）、CLN-081（EGFR广谱TKI）等[10,11]。 一项通过3D模型技术探究四种EGFR-TKI（阿法替尼、奥希替尼、Rociletinib、波齐替尼）与EGFRex20ins位点结合效果的研究显示，EGFRex20ins靶点的药物结合位点对药物的大小提出了一定要求，分子较大的药物很难与EGFRex20ins靶点结合，更小、更灵活的药物更适合作为EGFRex20ins的潜在治疗药物[12]。 波齐替尼   ZENITH 20研究入组了EGFR/HER2 ex20ins的NSCLC患者，其中EGFR点突变患者被排除。主要研究终点为ORR。 图3：ZENITH 20研究设计 ZENITH 20研究队列3（EGFR-TKI初治患者）结果显示，接受波齐替尼16mg每天一次治疗的患者ORR为27.8（95%CI，18.4%-39.1%），疾病控制率（DCR）为86.1%，中位缓解持续时间（mDoR）为6.5个月，mPFS为7.2个月[13]。 图4：ZENITH 20研究队列3数据 […]

M7824（bintrafusp alfa）是由德国制药巨头默克开发的First-in-Class（同类第一）PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白（bifunctional fusion protein），被誉为“二代PD-1”，曾在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）等在内的多种恶性肿瘤中展现出令人惊艳的临床数据，被视为多种难治性癌症的潜在的新型免疫治疗，默克更是雄心勃勃要将其与PD-1王者“K药”来一场王者对决，进行一线治疗NSCLC的头对头比较。 在目前以Fast-Follow（快速跟进）为主的中国创新药研发背景下，这一赛道上自然吸引了国内众多药企涌入，其中不乏知名企业，如恒瑞、普米斯、君实、创胜、泽璟等均有布局。 然而，仅仅三年，M7824就经历了接连折戟、联盟破裂的“水逆”，未来的研发之路布满阴霾。与之形成鲜明对比的是跟随者之中的领跑者恒瑞，后者近期捷报频传，进展不断，甚至已经率先抵达3期临床阶段。 相形之下，真可谓“冰火两重天”！     默克+GSK，M7824： 37亿欧元联姻在遭遇研发四连败后分道扬镳 M7824将TGF-β trap和anti-PD-L1机制结合在一个融合蛋白中，旨在通过对两种免疫抑制通路的同时阻断，恢复和增强抗肿瘤应答，控制肿瘤生长。 TGF-ß生物学是PD-(L)1抑制剂耐药的关键因素，该事实已得到广泛接受。M7824通过其独特的设计、创造性地解决了这一问题，让当时的肿瘤免疫治疗领域为之一振。 曾经风光无限 在临床前研究中，与单独使用抗PD-L1和抗PD-L1和TGF-β作为单药联合使用相比，M7824显示出了更为优异的抗肿瘤活性。 在十余种肿瘤类型、超过700例患者参与的14项1b期拓展队列中，M7824显示出了临床抗肿瘤活性，包括多种难治性癌症如晚期NSCLC、BTC、HPV相关癌症和胃癌。 二线治疗NSCLC：无论PD-L1表达水平均显示出持续缓解。 二线治疗BTC：ORR为20%，在所有人群中具有持久耐受性。 HPV相关癌症（潜在的泛瘤种治疗）：产生强烈应答，尤其是HPV+。 三线治疗胃癌：持久耐受，缓解率几乎是PD-(L)1抑制剂的两倍。 37亿欧元联盟 优异的临床前和临床研究数据让M7824备受瞩目，PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白因此一度曾被誉为“二代PD-1”，这一项目还吸引了另一制药巨头GSK的加入。 2019年2月5日，两大制药巨头默克（德国达姆施塔特）和GSK（英国伦敦）宣布建立全球联盟，共同开发和商业化M7824，覆盖八项高优先级免疫肿瘤学临床开发研究。 默克将从GSK获得3亿欧元的首付款，并有资格获得最高5亿欧元的潜在开发里程碑付款（由肺癌项目的数据触发），以及最高29亿欧元的未来批准和商业化里程碑，交易总的潜在价值高达37亿欧元。 根据协议，默克和GSK将会共同进行M7824的开发和商业化，合作产生的所有利润和成本将在全球范围内平分。 2021年四连败 然而，曾经被寄予厚望的M7824，发展却远不如预期。尤其是在进入2021年之后，M7824似乎迎来“水逆“，其研发一连遭遇四连败。 进入1月，M7824二线治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的2期研究（NCT03436563）因未显示出抗肿瘤活性以失败告终。 1月19日，在审查全部数据后，独立数据监测委员会（IDMC）建议终止M7824一线治疗PD-L1高表达的IV期NSCLC的3期III INTR@PID Lung 037研究，因为不太可能达到共同主要终点，尤其是无进展生存期（PFS）。基于该建议，默克终止了该研究，昭示着与“K药”直接竞争的失败。 3月16日，默克宣布了M784二线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 047研究的顶线数据，总缓解率（ORR）仅为10.1%，未达到预先设定的递交监管批准的阈值。 8月23日，基于IDMC进行的数据审查，默克决定终止M7824 +吉西他滨+顺铂一线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 055研究，因为不太可能达到主要终点总生存期（OS）。这是M7824在BTC适应症上的第二项失败，也宣告了其在BTC中的探索以失败告终。 INTR@PID项目的目标，是在一系列的临床试验项目中探索M7824在多种难治性癌症中的作用。根据此前默克公布的计划来看，M7824二线治疗（2期INTR@PID CERVICAL 017研究) 或联合治疗（1期INTR@PID CERVICAL 046研究）宫颈癌、联合治疗NSCLC（INTR@PID LUNG 005研究、INTR@PID LUNG 024研究）等研究还在进行中。 然而，随着这一疗法屡次遭遇失败，M7824在后续研究中能够显示出多大作用也将受到越来越多的质疑。 首当其冲的，便是全球战略的破裂。 最终分道扬镳 在接连折戟的背景下，2021年9月30日，默克宣布，与GSK共同决定，基于迄今为止产生的临床试验数据，尤其是INTR@PID Lung […]

现有的EGFR EXON 20插入突变靶向药物中，Amivantamab（JNJ-372）是唯一获批药物，Mobocertinib（TAK-788）已经申请上市，待批中，而CLN-081和DZD9008都是很有潜力的新药。 近日 ，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）正式受理武田制药的创新药物mobocertinib（TAK-788）的上市申请（NDA），用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 Mobocertinib（TAK-788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，是一种口服、一流、不可逆的 EGFR TKI。 在本次2021年国际肺癌研究协会 (IASLC)世界肺癌大会期间公布数据结果来看。无论患者之前是否接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂的治疗Mobocertinib 均会显示出临床活性！ 根据  (NCT02716116) 1/2 期试验的队列研究结果。截止2020 年 11 月 1 日，试验中所有 3 个部分的所有 PPP（n = 114）。在这项包括剂量递增、扩展和扩展 (EXCLAIM) 队列3 部分组成的 1/2 期试验中，研究人员正在探索 mobocertinib 在铂类预处理有或没有 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的亚组NSCLC患者中，局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。 主要终点是根据 IRC 评估的 RECIST v1.1 标准确认的 ORR；次要结局指标是研究者评估的 ORR、IRC 评估的 DCR、缓解持续时间 (DOR) 和 PFS。还评估了总生存期 (OS)。所有接受至少 1 剂莫博替尼治疗的患者均可评估安全性。 试验第 […]

表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，与第一代 EGFR TKI 相比，第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处，临床上该如何派兵布阵一直未有明确结论，一线使用一代、二代还是三代也众说纷纭。 近日，lung cancer 发布了一项真实世界、非干预性、全球性、多中心研究（UpSwinG）结果，展示了阿法替尼序贯奥希替尼的长生存奇迹。 研究背景  III 期 FLAURA 研究显示，一线使用奥希替尼中位无进展生存期 (PFS) 为17.7 个月，此外，奥希替尼还显示出优于吉非替尼/厄洛替尼的显著总生存期 (OS) 优势，基于该研究奥希替尼也被推荐用于晚期EGFR+NSCLC患者的一线治疗。然而，除了获得性耐药性之外，OS 受到后续治疗方案的影响，在亚洲，尤其是日本，与吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼没有改善患者的整体 OS。 T790M 突变的出现是第一代和第二代 EGFR TKI（包括阿法替尼）的主要分子耐药机制。虽然 T790M 的检出率因研究而异（主要是由于检测方法的差异），但在获得性耐药时似乎存在于高达 50-75% 的肿瘤中，Del19 患者的可能性最高。因此，原则上，大多数接受一线阿法替尼治疗的患者可以接受二线奥希替尼，这在这种情况下表现出很强的活性。 研究设计 UpSwinG 是一项在九个国家（英国、台湾、韩国、日本、法国、德国、奥地利、西班牙、意大利）进行的非干预性全球多中心研究 (NCT04179890)。在 2019 年 11 月至 2020 年 7 月期间，对在现实世界实践环境中接受治疗且符合标准的患者的电子健康记录进行了回顾性审查：纳入年龄≥18 岁且EGFR突变阳性（Del19 或 L858R）、TKI 初治、接受一线阿法替尼治疗的晚期非小细胞肺癌，在检测到 T790M 后，二线奥希替尼。排除活动性脑转移患者。 共有 […]

大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS，一度无药可用，使KRAS成为不可成药的靶点。相较于，那些炙手可热的“明星药品”的单药疗效，近日，有发现表明，由Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）牵头的联合用药，疗效也十分显著！或成为 KRAS治疗之路的又一突破口！ RAS基因家族包括NRAS、HRAS和KRAS三个基因，KRAS基因对人类癌症影响最大。KRAS信号失调将导致肿瘤生长，并且在肿瘤细胞与肿瘤微环境中起到关键作用，最终影响治疗效果。KRAS突变细胞与MHC I表达降低、PD-L1升高、肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞群增多相关，可招募MDSCs使其在TME聚集。 随着近年研究不断进展，Sotorasib进行了许多试验。但是，除NSCLC之外的其他癌症类型，Sotorasib的单药疗效并不理想，例如晚期结直肠癌患者的治疗反应率低至2%。此外，Sotorasib针对KRAS-G12C抑制一些实体瘤的同时也会诱发更高的疾病进展风险和更差的预后。为了扩大Sotorasib的适用范围并且减少患者对它产生的获得性耐药性，安进公司展开了CodeBreak101 试验。 日前，在2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会中，就更新了这项CodeBreaK 101研究（NCT04185883）数据，这是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验，旨在评估 Sotorasib 单药治疗以及与其他抗癌疗法联合治疗 KRAS p.G12C 突变晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和功效。其中主要包括Sotorasib联合曲美替尼（Trametinib）或阿法替尼（Afatinib）的最新数据结果。 Sotorasib联合曲美替尼， DCR可达86.7%！ 该研究共纳入了三组患者，共41名。 其中，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者组中，有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid，曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间，客观有效率(ORR)为20.0%，疾病控制率（DCR）可达到86.7%，中位无进展生存期（PFS）为4.2月。 在结直肠癌患者组中，Sotorasib 表现也十分出色！在中位随访时间7.1个月中，其客观有效率（ORR）11.1%，疾病控制率（DCR）可达到83.3%，据数据显示，有7名先前接受过抑制剂治疗的患者，其客观有效率（ORR）14.3%，疾病控制率（DCR）也可达85.7%！其联合效力，不容小觑！ 在中位随访时间7.1个月中，中位无进展生存期（PFS）达到4.2月。 在实验过程中，有41例患者发生了3级以上不良反应，4级2.4%，没有患者死于不良反应。 Sotorasib联合阿法替尼， DCR达75.8%！ 研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，并将之分为两个队伍： （1）在队列一中，共有10例患者，其中4例使用过Sotorasib，患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid； （2）在队列二中，共有23例患者，其中1例使用过Sotorasib，每名患者服用Sotorasib 960mg/bid，阿法替尼30mg/bid。 实验结果：在队列一中，患者的客观有效率（ORR）为34.8%，疾病控制率（DCR）可达到78.3%；在队列二中，患者的客观有效率（ORR）20%，疾病控制率（DCR）可达到70%。 在中位随访5.4个月中，仍有11例患者留在组内，其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%，疾病控制率（DCR）75.8%，中位无进展生存期（PFS）4.1月。 在实验过程中，队列一出现3级不良反应比例为30%，没有4级不良反应，TRAE为90%；队列二中，3级不良反应比例35%，4级不良反应9%，TRAE为83%，其中1例患者因不良反应死亡，11例（48%）患者减量，4例患者永久停药。 KRAS突变治疗的前世今生 KRAS是肿瘤的常见驱动基因，然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。 2018年8月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据；  2019 年 5 月 […]

中国人群中表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者占 40% 至 65%。既往针对EGFR突变的NSCLC患者，含铂双药化疗是标准治疗方案。近年，经过研究者们的努力，EGFR靶向药物的研究从一代到三代一直没有止步，相比含铂双药的标准治疗，已为患者带来更好的临床获益。尽管三线EGFR酪氨酸激酶抑制剂 ( EGFR -TKIs)奥希替尼具有强大的疗效，但靶向药物使用之后，面临着的是耐药问题。三代奥希替尼后，谁来解决这一问题呢？ 大型研究发现在三代奥希替尼耐药后，关于其耐药机制和应对策略的研究也日益完善。但是，后续的免疫单药或免疫联合化疗对具有 EGFR 突变患者的疗效不佳。TKI 后使用也免疫治疗应格外注意肺炎等毒性的发生。 针对EGFR C797S这一突变产生的耐药机制，布加替尼大放异彩！ EGFR C797S 分为顺式C797S （cis- C797S）或反式C797S ， T790M反式C797S突变对一代+三代TKI的组合敏感，而顺式C797S突变对一代、二代或三代TKIs无反应。在这项回顾性研究中，观察了携带EGFR T790M- cis- C797S 突变的晚期 NSCLC 患者的临床特征和真实世界的临床实践。在奥希替尼治疗后进展后，基于布加替尼的治疗和化疗联合抗血管生成治疗是相当可观的。携带EGFR 19del/T790M/ cis- C797S突变的患者比携带EGFR 21L858R/T790M/ cis- C797S突变的患者获得更好的生存获益。 布加替尼（AP26113），于2017年获FDA批准用于ALK阳性患者，但目前尚未在中国大陆上市。 西妥昔单抗，于2008年西妥昔单抗在全球获批R/M SCCHN一线适应症，是一种阻断EGFR二聚化的抗体，阻碍激酶对变构剂的敏感性。 据了解，这两种药物都可以克服临床前研究中的耐药性。并在一项回顾性研究中，5 名接受 布加替尼与西妥昔单抗联合治疗的患者取得了良好的结果，无进展生存期 (PFS) 达到 14 个月，客观缓解率（ORR）达到 60%。 而此研究共回顾了 46 例术后复发或转移的腺癌患者。经检测，这些患者在奥希替尼治疗后进展时携带cis -C797S 突变，且所有患者均于2017年1月1日至2020年10月31日在中国医学科学院、北京协和医学院、首都医科大学附属北京胸科医院接受了国家肿瘤中心/国家肿瘤临床研究中心/肿瘤医院治疗。C797S 突变的存在。根据实体瘤中的反应评估标准 (RECIST […]

要点提示 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 01 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后的辅助治疗以铂类药物联合化疗为主，但5年生存率仅提高4%-5%。因此，迫切需要新的辅助治疗策略以进一步改善结局。近日，The Lancet在线发表了一项研究，旨在比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗在接受根治性手术和铂类为基础的辅助化疗后的早期非小细胞肺癌患者中的疗效。 研究发表截图 该研究中，患者按照1:1随机分配，在铂类辅助化疗（1-4个周期）后接受辅助性阿替利珠单抗（每21天1200 mg；16个周期或1年）或最佳支持治疗（观察和定期监测疾病复发）。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。 这项研究共纳入1280名根治性手术患者，1269名患者接受了辅助化疗，其中1005名患者纳入随机分组，分别接受阿替利珠单抗（n=507）或最佳支持治疗（n=498）；每组各有495人接受治疗。 在Ⅱ-ⅢA期人群中，经过中位32.2个月的随访后，与对照组相比，阿替利珠单抗显著提高DFS：在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为60%，最佳支持治疗组为48%（HR，0.66；95%CI，0.50-0.88；P=0.0039）；在所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为56%，最佳支持治疗组为49%（HR，0.79；95%CI，0.64-0.96；P=0.020）；在意向性治疗人群中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为58%，最佳支持治疗组为53%（HR，0.81；95%CI 0.67-0.99；P=0.040）。在此次中期分析中，所有研究人群中的总生存期（OS）均未正式评估。 IMpower010研究是免疫辅助治疗Ⅱ-ⅢA期NSCLC的首项报告结果的Ⅲ期研究。其结果显示，与辅助化疗后的最佳支持治疗相比，在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期人群中以及所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗可显著改善DFS。这一积极的疗效结果以及与先前报告一致的安全性数据，表明辅助化疗后接受阿替利珠单抗治疗或是一种有前景的治疗选择。 02 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 个体化医疗旨在利用患者个体肿瘤的特异性，将正确的药物与合适的患者相匹配。然而，目前个性化疗法匹配的策略只为不到10%的癌症患者提供治疗机会。日前，Cancer Discovery在线发表了一项研究，该研究通过单细胞分辨率对患者活检进行药物谱分析，以直接定量药物作用。 研究发表截图 研究人员前瞻性地测试了一种基于图像的单细胞功能精准医学（scFPM）方法来指导143例晚期侵袭性血液系统癌症患者的治疗。 研究结果显示，56名患者(39%)接受了治疗，中位随访23.9个月时，30例患者（54%）的临床获益是其既往治疗的1.3倍以上，无进展生存期（PFS）显著延长。12例患者出现的缓解持续时间是其相应疾病预期持续时间的3倍。 该项研究表明，通过scFPM匹配的治疗在临床上是可行的，并且在晚期侵袭性血液系统癌症中是有效的。 03 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 近日，来自北京博仁医院的潘静主任团队在Journal of Clinical Oncology发表了一项研究，介绍了首个抗CD7 CAR-T细胞治疗复发和/或难治性（r/r）急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）单中心I期试验的数据，证明了同种异体健康供者来源的抗CD7 CAR-T细胞的安全性和短期疗效。 研究发表截图 研究人员放弃了采用患者T细胞制备CAR-T细胞，而转用供体来源CD7 CAR-T细胞治疗T-ALL。这项研究分成两个队列：初始供体来源T细胞（PDD）队列：先前接受造血干细胞移植（HSCT）并伴有持续供体嵌合体的患者接受来自其初始供体的产品；新供体来源T细胞（NDD）队列：未接受过HSCT的患者接受来自新供体的CAR-T细胞产品，如果完全缓解，该供体干细胞将在CAR-T细胞治疗后30天内被选定用于HSCT。研究主要终点为安全性，次要终点为疗效、T细胞持久性和免疫重建。 在被筛查的27例患者中，有20例接受治疗（PDD队列12例和NDD队列8例）：19例为复发T-ALL，1例为原发难治性T-ALL。 试验结果显示：90%（n=18）的患者获得完全缓解，7例患者继续进行干细胞移植。在中位随访6.3个月时，15例仍处于缓解状态。在输注后第6个月评估的所有5例患者中仍能检测到CAR-T细胞，此外，尽管患者的CD7阳性正常T细胞被耗尽，但CD7阴性T细胞扩张并可能缓解治疗相关的T细胞免疫缺陷。 不良事件包括1–2级细胞因子释放综合征（CRS）90%（n=18），3–4级10%（n=2），3–4级血细胞减少100%（n=20），1–2级神经毒性15%（n=3），1–2级移植物抗宿主病（GvHD）60%（n=12），1–2级病毒激活20%（n=4）。所有不良事件都是可逆的，只有一名患者在输注后5.5个月时死于真菌性肺炎。 该研究首次证明供体来源的抗CD7 CAR-T细胞在该患者群体中表现出有效的扩增，并获得了较高的完全缓解率和可控的安全性。 04 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 2021年10月12日，百时美施贵宝今日宣布，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗注射液已正式在中国上市。作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，伊匹木单抗注射液将与PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。这是国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启。 MPM是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤，由于诊断困难，大多数患者在确诊时已为晚期。 CheckMate-743研究是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究。该研究是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）用于既往未经治疗的MPM患者的治疗效果。在该研究中，303例患者随机接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合逸伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）治疗，持续治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，最长治疗时间为24个月。302例患者随机接受顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，每3周一次，持续6个周期，或出现疾病进展或不可耐受的毒性。 与化疗相比，双免疫联合治疗进一步将患者的死亡风险降低了27%，近1/4的患者在接受双免疫治疗后生存时间超过3年。这在包括NSCLC在内的多个瘤种中均得到了证实，展现了双免疫联合治疗为患者带来的持久疗效。 参考文献： […]

非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗可谓发展迅猛，日新月异。跟进前沿动态、兼具权威，NCCN指南已经成为全球医患共同关注的热点，也是NSCLC治疗的风向标。NCCN 非小细胞肺癌指南在2021年已经更新至第六版。都有哪些更新要点？一起来学习一下吧。 EGFR是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典突变，目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物。除了之外，0.1% – 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20Ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，一线治疗主要以铂类化疗为主，后续如何治疗EGFR 20ins一直是临床悬而未决的热点问题。此次NCCN指南的更新内容主要针对EGFR 20Ins这一靶点。（其他靶点用药我们在V5版指南已经详细解读，大家可点击链接查看。 更新一：Mobocertinib（TAK788）作为EGFR20Ins晚期或转移性NSCLC(PS 0-2)患者全身治疗进展后治疗选择（2A级推荐）。与TAK788并列作为EGFR20Ins的药物是amivantamab-vmjw（JNJ-6732) 。 更新二：Mobocertinib进展后，增加了Amivantamab-vmjw和系统治疗作为后续推荐治疗（2A类推荐）。 更新三：amivantamab-vmiw治疗进展后，增加了Mobocertinib和其他系统治疗作为后续推荐治疗（2A类推荐）。 针对EGFR20Ins，NCCN推荐amivantamab和Mobocertinib两种药物，接下来我们一起来看看两种药物的疗效如何。 1.Amivantamab 2021年 5月21日，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732) 上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。 FDA批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR 20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。 中位随访9.7个月后， 客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR 20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR 20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。 进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR 20ins均被证实有效。其中Helical Region（n=1）ORR高达100%；Near Loop (n=54) ORR为41%；Far Loop(n=8) ORR为25%。 amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。 2.Mobocertinib 2021年9月15日，美国食品药物管理局（FDA）批准了武田制药的mobocertinib上市，适应症为用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作为EGFR 20ins第二款获批药物，可以说是众望所归！ 获批基于一项试验 NCT02716116 1/2 期的结果。 试验的第 1 部分采用剂量递增的 3+3 设计，纳入了 ECOG 体能状态低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 […]

近日，科伦药业在CSCO年会上公布了SKB264的Ⅰ期临床数据。截至2021年4月28日，17例患者接受了至少一次疗效评估，SKB264总缓解率达41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）达70.6%。其中，5名三阴乳腺癌患者中2例实现部分缓解（ORR=40%），5名卵巢癌患者中3例实现部分缓解（ORR=60%）。安全性方面，三级以上不良事件主要包括中性粒细胞计数减少（27.78%，5/18）、白细胞计数降低（22.22%，4/18）和贫血（16.67%，3/18）。总的来说，SKB264在实体瘤患者中展现出良好的疗效和安全性，但目前样本量较少，仍需后续数据的支撑。 SKB264为一款TROP2 ADC，是科伦博泰ADC平台的重点品种。TROP2作为ADC领域研发的热门赛道，近年来吸引多家企业布局，包括云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物等。而ADC领域的龙头企业第一三共/阿斯利康同样深耕TROP2赛道，DS-1062全球研发已处于关键临床，国内于今年7月21日获批临床。TROP2 ADC国内大战一触即发，竞争格局如何，本文将一探究竟。 （一）Trop2 浅析 Trop2 是由TACSTD 2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，与肿瘤的发生和发展关系密切。研究发现，在人体不同的组织中，Trop2表达水平不同，其中乳腺的表达水平最高。在肿瘤细胞中，Trop2的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。此外，TROP2也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用，因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。总的来说，Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。  图：TROP2作用机制 （二）Trodelvy：率先上市 Trodelvy（Sacituzumab Govitecan，IMMU-132）是全球首个上市的Trop2 ADC药物，原研为Immunomedics。Trodelvy于2020年获FDA批准上市，适应症为三阴乳腺癌（TNBC）。2021年4月，Trodelvy再次获批尿路上皮癌适应症。根据吉利德财报，2020年，Trodelvy实现销售收入达4900万美元。 从结构上看，Trodelvy由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源单抗Sacituzumab、马来酰亚胺连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38，DAR等于7.4。 在结构上，SN-38的运用可谓十分亮眼。SN-38为伊利替康的活性代谢物，是一款中等毒性的DNA拓扑异构酶抑制剂，有效规避了微管抑制剂抗肿瘤谱狭窄等不足。通过中等毒素和高DAR的设计，Trodelvy不但保持了较高抗肿瘤的效力，而且有效降低了药物的脱靶毒性，兼顾疗效和安全性。  图：Trodelvy结构 数据来源：Immunomedics 作为首款上市的Trop2 ADC药物，Trodelvy的临床数据十分优异。在ASCENT研究中，试验纳入108名先前至少接受过两种标准治疗进展的TNBC患者，Trodelvy实现了33.3%的客观缓解率，其中CR达2.8%，mDoR达7.7个月，mPFS达5.5个月。尿路上皮癌适应症的获批基于国际性2期单臂TROPHY研究，在112名可评估患者中，Trodelvy实现27.7%的客观缓解率，其中完全缓解率达5.4%，部分缓解率达22.3%，mDoR为7.2个月。 在国内，Trodelvy的研发及商业化权益归属云顶新耀。2021年5月，NMPA已受理Trodelvy的生物制品上市许可申请，适应症为三线治疗转移性三阴乳腺癌。Trodelvy有望于2021年底获批上市。 （三）DS-1062：老将出马 DS-1062是由第一三共和阿斯利康联合研发的一款靶向Trop2的ADC药物。DS-1062由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab、可裂解半胱氨酸连接子和DNA拓扑异构酶DXd，DS-1062的DAR为4。 第一三共作为ADC领域的先行者和佼佼者，不断用创造性的理念完善ADC药物的研发思路。与大名鼎鼎的DS-8201相同，DS-1062同样采用了DXd，DXd作为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂，活性为伊利替康（SN-38）的十倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。从Payload的角度，与Trodelvy相比，DS-1062的小分子药物毒性更强，对靶细胞的杀伤能力更佳。 此外，DS-1062并未沿用DS-8201超高DAR的设计，而是将DAR控制在4。实际上，科学界对于高DAR一向存在质疑，高DAR可能削弱药物的均一性，造成更高的毒副作用，而将DAR控制在4的水平可以有效获得药物疗效和安全性的平衡。  图：DS-1062结构 数据来源：第一三共 目前，DS-1062重点布局了非小细胞肺癌和三阴乳腺癌适应症。在2020WCLC上，第一三共披露了DS-1062治疗晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究结果。175例既往标准治疗（包括靶向药、PD-1/L1、化疗等）失败的晚期NSCLC患者接受了DS-1062单药三种剂量水平（4mg/kg 50例，6mg/kg 45例，8mg/kg 80例）的治疗，其中6mg/kg组实现了21%的ORR，DCR达67%，PFS为8.2个月。 在2021年ESMO乳腺癌线上会议，研究者公布了DS-1062治疗TNBC的Ⅰ期临床数据。在21例可评价的患者中，DS-1062初步客观缓解率达43%，其中5例实现完全或部分缓解，DCR达95%。值得一提的是，研究还纳入2名先前接受过Trodelvy且疾病进展的患者。总的来说，针对TNBC适应症，DS-1062具有超越Trodelvy的潜力，但考虑到目前样本人群数量有限，后续仍需纳入更多的试验人群，以进一步确定药物疗效。 （四）国内Trop2 ADC布局：群雄割据 考虑到Trop2对于乳腺癌、尿路上皮癌及非小细胞肺癌等的治疗前景，国内也有一批企业重点布局了这一靶点。除了云顶新耀和科伦药业外，君实生物、诗健生物的TROP2 ADC均处于临床阶段，复旦张江的已提交IND，而石药集团、洛启生物、豪森药业等也拥有Trop2抗体专利，复宏汉霖license in日本Chiome旗下Trop2抗体中国区的商业化权益。 君实生物/多禧生物的JS108为为注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂，目前处于临床Ⅰ期。2020年7月21日，JS108获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，用于晚期实体恶性肿瘤的临床试验。2020年11月25日，上海君实生物的JS108的1期临床研究已完成首例患者给药。 诗健生物的ESG-401为一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物，该偶联物采用创新型的高度稳定可降解的联接子，在循环中极少释放游离毒素，在肿瘤组织高度富集并快速内吞，从而有效杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。在一系列临床前研究中，ESG-401表现出优异的安全性，在高剂量的重复给药的非人灵长类GLP安全性评价中，未观察到脱靶毒性和肿瘤组织以外毒性。2021年7月21日，ESG-401获批临床。 （五）总结 Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭和转移扩散息息相关，Trop2作为广谱肿瘤标志物，市场前景广阔。近年来，Trop2 ADC药物的研发进展迅速，Trodelvy已于2020年顺利通过FDA审批上市，并于当年实现了4900万美元的销售额。进入2021年，Trodelvy再获批尿路上皮癌适应症，有望进一步拓宽销售额。 聚焦国内，云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物均深耕于Trop2 ADC，其中云顶新耀已递交上市申请，有望率先获批上市。但在热闹研发的背后，须警惕同质化风险和研发失败的风险，数十家企业的研发扎堆或导致未来商业化阶段的激烈竞争，而百奥泰的Trop2 ADC已经折戟。  

对于早中期NSCLC患者，外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段。但尽管NSCLC患者接受了肿瘤完全切除术，所有术后患者仍都存在肿瘤复发转移的危险，且危险度随分期的增加而增加。因此需要在术后进行药物或其他形式的治疗，以进一步提高长期生存，这些术后的治疗手段统称为辅助治疗。   近日，中国抗癌协会肺癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组、中国胸部肿瘤研究协作组发布的《 Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》对于非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗做了更新与阐述。本文重点讲诉一下辅助靶向治疗。   一、EGFR突变阳性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗 治疗推荐意见： 1. EGFR突变阳性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1类证据，推荐）。 2. EGFR突变阳性的ⅠB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，可考虑应用奥希替尼辅助治疗（1A类证据，推荐）。 3. EGFR突变阳性的ⅡA、ⅡB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据）或埃克替尼（1B类证据）］辅助治疗（一致推荐）。 4. EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI［奥希替尼（1A类证据），吉非替尼（1B类证据），埃克替尼（1B类证据）或厄洛替尼（2类证据）］辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。   推荐依据：   既往研究发现ⅠA 期患者接受辅助化疗并无获益，故而ⅠA期NSCLC患者术后不推荐进行辅助化疗。另外，大部分EGFR-TKI 作为辅助靶向治疗的研究中并未纳入ⅠA 期NSCLC 患者，目前并无充分循证依据支持在EGFR 突变阳性ⅠA 期NSCLC 患者中使用辅助靶向治疗。   全球多中心Ⅲ期研究ADAURA研究纳入了ⅠB~ⅢA期（入组时采用IASLC/UICC第7版分期标准）肿瘤完全切除术后的NSCLC患者（既往基于医生判断患者用/不用辅助化疗），研究显示对于EGFR突变阳性ⅠB期患者（相当于IASLC/UICC第8版分期中的ⅠB期和部分ⅡA期患者，见表3），肿瘤完全切除术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险61%，对于此类患者可考虑采用奥希替尼辅助治疗。   对于EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，ADAURA临床研究显示EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者（相当于IASLC/UICC第8版分期中的ⅡB~ⅢB患者，见表3）术后使用奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险83%~88%，且能显著降低局部及远处复发风险。此外，ADJUVANT临床研究显示EGFR突变阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者术后使用吉非替尼治疗2年能够降低疾病复发或死亡风险44%，且中位总生存期（overall survival，OS）长达75.5个月。EVIDENCE研究显示埃克替尼辅助治疗2年能够降低Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险64%，而EVAN研究为Ⅱ期研究仅入组ⅢA期NSCLC患者，研究显示厄洛替尼辅助治疗2年能够降低ⅢA期NSCLC患者疾病复发或死亡风险73% 。因此对于EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐EGFR-TKI（奥希替尼，吉非替尼或埃克替尼）辅助治疗。需要注意的是，Ⅲ期NSCLC患者有较高的脑转移风险，而奥希替尼辅助治疗能降低脑转移或死亡风险82%，对于Ⅲ期患者优先推荐奥希替尼辅助治疗。     二、EGFR突变阴性的Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗   治疗推荐意见：   1. EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗（1A类证据，推荐）。 2. EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后常规不推荐辅助化疗，对于其中存在高危因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估意见以及患者意愿，可考虑术后辅助化疗（1类证据，推荐）。 高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等。 3. EGFR突变阴性的Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐进行辅助化疗（1A类证据，一致推荐）。   推荐依据：   2008年NSCLC顺铂辅助协作组（LACECG）对IALT、JBR10、ANITA、ALPI和BLT等5项大型含铂（卡铂或顺铂，不包含奈达铂、乐铂、奥沙利铂）化疗方案随机研究进行了荟萃分析，结果显示ⅠA期NSCLC患者化疗组与观察组比较，在OS指标上并不能获益，HR=1.40。故而，对于EGFR突变阴性的ⅠA期NSCLC患者，不推荐进行辅助化疗。   对于EGFR突变阴性的ⅠB期NSCLC患者而言，CALGB9633、JBR10等随机对照临床试验和LACECG的荟萃分析发现，ⅠB期NSCLC患者术后化疗并无明显生存获益，因此该类患者不常规推荐辅助化疗。但在CALGB9633试验以及2013年的一项回顾性研究显示，部分ⅠB期NSCLC患者可从术后辅助化疗中获益，因此存在高危险因素的患者，推荐进行多学科综合评估，结合评估结果和患者意愿后可以考虑术后辅助化疗。   另一方面，CALGB9633临床试验显示，对于肿瘤大小超过4 cm的N0 NSCLC患者，术后化疗仍能降低31%的死亡风险，且在该研究随访时间由74个月进一步延长至9.3年时，其死亡风险仍然能够下降23%（尽管差异无统计学意义），而在JBR10研究中，ⅡA期NSCLC患者术后辅助化疗可降低死亡风险34%（中位随访9.3年，差异无统计学意义），因此对于EGFR突变阴性的ⅡA期NSCLC患者肿瘤完全切除术后，目前仍推荐进行术后辅助化疗。   对于ⅡB~ⅢB期NSCLC患者而言，2008年LACECG的荟萃分析显示，ⅡB~Ⅲ期NSCLC患者术后化疗死亡风险可下降17%，该研究组在2010年的亚组分析同样显示术后采用长春瑞滨+顺铂方案辅助化疗的Ⅲ期NSCLC患者5年生存率提高14.7%。而在2010年一项纳入26项临床研究的荟萃分析结果显示，对于Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者术后化疗可升高5%的5年生存率，且在2010年JBR10临床研究中也发现Ⅱ期NSCLC患者术后化疗可降低32%的死亡风险。因此，对于ⅡB~ⅢB期EGFR突变阴性的NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐常规进行辅助化疗。 […]

CIO会议已经连续5年在中国举办，通过组织和报导世界知名专家的学术交流，为临床医生带来非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的最新进展，以指导临床诊疗、造福患者。 本次会议共分四个章节：非小细胞肺癌治疗领域新进展、EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗进展、聚焦真实世界肺癌治疗、肺癌临床诊疗：未被满足的需求。 01 非小细胞肺癌治疗领域新进展 ▎韩宝惠教授：驱动基因阳性晚期NSCLC治疗进展 随着精准医疗时代的到来，临床上对于存在明确致癌基因的肺癌患者的管理越来越精准。除了已经被广泛研究并且已有三代靶向药物的EGFR和ALK靶点外，ROS1、BRAF V600E、MET、NTRK、RET、KRAS等罕见靶点也已有获批药物，而HER2和NRG1靶点目前还未获批相关药物，临床上还需要更多努力来让更多驱动基因阳性NSCLC患者接受到疗效更佳、副作用更小的靶向治疗。 ▎加拿大不列颠哥伦比亚大学Barbara Melosky教授：驱动基因阴性晚期NSCLC治疗进展 近年来，驱动基因阴性NSCLC患者尤其是PD-L1≥50%患者在一线免疫治疗中取得了很可观的获益。随后KEYNOTE-042、CheckMate-227等研究证明了PD-L1≥1%的患者同样能从免疫治疗中获益[1,2]。免疫疗法和免疫联合疗法可以说是改变了NSCLC的治疗格局。 ▎广东省人民医院张绪超教授：肺癌肿瘤标志物检测年度进展 近年来肺癌肿瘤标志物的检测已经越来越成熟、规范，2021 版NCCN指南已经推荐对NSCLC患者进行EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK/1/2/3、MET 14外显子跳跃突变、RET和PD-L1表达水平进行常规检测[3]。 ▎免疫及靶向治疗均有很多未满足需求，分子检测应全面且精准——圆桌讨论 虽然目前化疗联合免疫治疗已经成为了驱动基因阴性患者的标准治疗方案，但免疫治疗仍然只对一部分患者有效，临床需求仍未被满足。 KRAS将是未来靶向治疗继EGFR之后的“主战场”，BI的广谱SOS1::KRAS抑制剂（BI 1701963）不仅作用于KRAS G12C，其对G12V/F/A/D、G13C、G60可能均有效，能从源头上阻断KRAS信号通路，因此临床医生对其十分期待。 未来肿瘤分子检测的需求是“又全又准”。二代测序（NGS）、液体活检、单细胞测序都是有潜力的检测手段，但还需要等待技术的成熟和成本的降低，达到时间、经济、技术的完美平衡。 02 EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗进展 ▎韩国成均馆大学三星医学中心Keunchil Park教授：EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗进展——聚焦亚裔人群 第一、二、三代EGFR-TKI在抗EGFR突变活性、一线治疗疗效、安全性、药物相互作用等方面均有一定区别。LUX-Lung 7、ARCHER 1050、FLAURA等研究均证明了阿法替尼、达可替尼、奥希替尼等二、三代EGFR-TKI相比第一代具有更大的获益[4-8]，但所有EGFR-TKI都要面对靶向治疗耐药的问题——T790M突变是第一、二代EGFR-TKI耐药的主要机制[9-12]，而第三代EGFR-TKI奥希替尼的获得性耐药机制尚未完全清楚[13]。 为了延长患者的无化疗间期，我们需要选择什么样的EGFR-TKI治疗顺序呢？最近的一些真实世界研究（RWS）数据和回顾性分析表明，采用序贯治疗策略可延长EGFR-TKI治疗的有效时间，延缓耐药的发生——最新发表的UpSwinG研究是一个非干预性全球多中心回顾性研究，阿法替尼序贯奥希替尼治疗队列共入组191例患者进行分析，其中118例亚裔患者，阿法替尼序贯奥希替尼的中位总生存期（OS）在亚裔患者中达到42.3个月，在亚裔EGFR Del19（Del19）患者的中位OS达到43.8个月[14]。 UpSwinG：阿法替尼序贯奥希替尼中位总生存时间[14] 与全球多中心的GioTag研究数据（亚裔Del19患者的中位OS为 45.7个月[15]）相互验证，均表明亚裔患者和Del19患者更能从阿法替尼序贯奥希替尼治疗中获益。 GioTag研究OS数据[15] ▎四川大学华西医院黄媚娟教授：EGFR非经典突变新进展 随着第二代测序（NGS）检测的广泛深入，EGFR的“非经典”突变并不罕见，占EGFR突变的10%-20%[16-18]。一、三代EGFR TKIs治疗非经典突变的有效率不高[19-21]，事后分析和RWS数据均显示，非经典突变（G719X、S768I、L861Q）患者对阿法替尼治疗应答良好：LUX-Lung 2/3/6的事后分析显示，阿法替尼治疗G719X、S768I、L861Q的ORR分别为78%、100%、56%，中位无进展生存期（PFS）和OS分别为10.7和19.4个月[20]；真实世界UpSwinG研究表明，阿法替尼治疗的至治疗失败时间（TTF）为11.3个月，一代EGFR-TKI为8.8个月，并且阿法替尼对于主要非经典及复合突变的效果较好，TTF分别达到14.3个月和12.6个月[22]。 UpSwinG主要研究结局：TTF[22] ▎EGFR-TKIs顺序治疗方案应个体化考虑，阿法替尼在EGFR非经典突变证据最多——圆桌讨论 临床上应该对患者进行个体化管理。阿法替尼具有不可逆性ErBb家族抑制作用，很少产生肝毒性。RWS数据表明“阿法替尼序贯奥希替尼（2+3）”的序贯治疗模式适用于亚裔和Del19患者。 EGFR非经典突变约占EGFR突变的10%-20%，可以分为主要非经典突变（G719X、S768I、L861Q）、Exon20插入突变、原发性T790M突变、复合突变、其他EGFR非经典突变[16]。 对于EGFR主要非经典突变（G719X、S768I、L861Q）而言，阿法替尼积累了EGFR-TKI药物中较多的临床数据，因此其一线应用目前没有争议，但临床医生仍要进行充分的NGS检测以探明患者合并了哪些突变位点。 03 聚焦真实世界肺癌治疗 ▎南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授：真实世界数据的重要性 RWS与随机对照试验（RCT）应为互相补充关系而非对立关系。临床上对于RWS数据的需求是存在的，因为RWS中会纳入通常被RCT排除的患者（例如，ECOG PS评分≥2，以及有合并症的患者）。RWS和RCT的一致性可以帮助临床医生在临床实践中作出决策。 ▎中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授：阿法替尼中国真实世界数据 中国医学科学院肿瘤医院和江苏省肿瘤医院开展了两项有关阿法替尼的RWS研究，均展现了与RCT一致的疗效和安全性[23,24]。在阿法替尼起始剂量为40mg/天的中国人群中，有10%-15%的患者需要降低剂量。在阿法替尼治疗期间发生疾病进展的患者中, 65.4%存在T790M突变, 多数T790M 突变患者使用了第三代 EGFR-TKI。 两项中国RWS数据[23,24] ▎韩国加图立大学首尔玛丽医院Jin […]

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，占所有肺癌的85％，其中EGFR 20ins患者占转移性NSCLC的1-2％，除此之外，0.1% – 4%的肺癌患者也会发生EGFR外显子20插入突变（EGFR 20Ins），该突变对EGFR-TKI靶向治疗不敏感。这一治疗格局随着mobocertinib的上市，得到了改变！患者临床治疗不在受限！为广大患者带来了新的选择与希望！ 2021年9月15日，美国食品药物管理局（FDA）批准了武田制药的mobocertinib上市申请，适应症为用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFR 20ins患者。Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向 EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作为EGFR 20ins第二款获批药物，可以说是众望所归！ 该决定是基于一项试验 NCT02716116 1/2 期的结果。 试验的第 1 部分采用剂量递增的 3+3 设计，纳入了 ECOG 体能状态低于2 的晚期 NSCLC 患者。其中6 名患者之前接受过铂类治疗。 在研究的第二部分，即扩展阶段，在以下 7 个队列中以 160 毫克的日剂量对莫博替尼进行了评估： 队列 1（n = 22）：既往接受过铂类治疗、患有难治性EGFR外显子 20 插入阳性疾病且没有活动性、可测量的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者； 队列 2：患有难治性疾病和HER2外显子 20 插入或点突变且没有活动性、可测量的 CNS 转移的患者； 队列 3：患有难治性疾病和EGFR或HER2外显子 20 插入或点突变以及可测量的活动性 CNS 转移的患者； 队列 4：初治患者或患有其他EGFR突变（有或没有T790突变、罕见EGFR突变）的难治性疾病患者； 队列 5：先前对 EGFR […]