帕博利珠单抗

早在2015年，美国《新英格兰医学杂志》刊登了一项PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称K药）单药用于经之前标准治疗无效的转移性结直肠癌的II期临床研究，其结果显示帕博利珠单抗单药治疗错配修复缺陷（dMMR）人群的疗效显著优于错配修复功能正常（pMMR）的患者，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未达到，而pMMR人群的中位PFS为2.2 个月 （95% CI, 1.4 -2.8）， 中位OS 5.0 个月（95% CI, 3.0 – 未达到） [1]。 帕博利珠单抗治疗dMMR和pMMR结直肠癌的PFS（A）和OS（B）[1] 2020年， III期临床研究KEYNOTE-177证实帕博利珠单抗单药一线治疗相较标准治疗方案（FOLFOX或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）显著延长晚期微卫星高度不稳定（MSI-H）/dMMR 结直肠癌（CRC）患者的PFS[2]。 2021年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式公布的KEYNOTE-177 OS数据分析结果显示，在36个月时，帕博利珠单抗组有61%的患者仍然存活，相比对照组提升了11%[3]。 KEYNOTE-177 OS分析结果 KEYNOTE-177确立了帕博利珠单抗单药作为这部分CRC患者的标准治疗方案。 2021年6月，基于KEYNOTE-177研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗单药一线治疗MSI-H/dMMR的不可切除或转移性CRC。在2021版CSCO结直肠癌诊疗指南中，该方案被作为I级专家推荐，证据级别1A[4]。 属于MSI-H/dMMR 的结直肠癌患者使用免疫治疗是幸运的，因为MSI-H/dMMR是目前最精准的免疫治疗生物标志物，也是帕博利珠单抗仅凭单药打败标准治疗的关键所在。 那么，KEYNOTE-177为精准免疫治疗带来什么启示？CRC免疫治疗是否必须继续高举“精准大旗”进军早期和局部进展期CRC？ 带着这些问题，本平台记者采访了中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事，中山大学肿瘤防治中心陈功教授。陈教授团队在2020年已率先在国内开展局部进展期MSI-H/dMMR CRC的免疫新辅助治疗，初步结果显示了惊艳的病理完全缓解率（pCR），而且患者普遍没有明显的副作用。 CRC免疫治疗可以更精准 陈功教授：既往CRC主要根据分期选择治疗模式，早期患者以手术治疗为主，晚期患者以全身治疗为主。随着精准医学的发展，现在我们可以通过MSI这一特殊的分子标志物，将结直肠癌患者分为免疫治疗有效的优势人群和免疫治疗无效的劣势人群，进而选择更加个性化和精准化的治疗模式。 KEYNOTE-177研究首次在大型Ⅲ期临床研究中证实，免疫检查点抑制剂一线治疗MSI-H/dMMR转移性CRC患者的疗效和安全性明显优于既往标准治疗。尽管由于化疗组有60%的患者交叉接受免疫治疗，免疫治疗相对化疗没有达到统计学意义上的OS延长，但是免疫治疗组3年OS率仍然达到了61%，而化疗组仅为50%，可以说取得了非常大的临床获益，很快改变了临床实践，得到了国内外指南的一致推荐。 精准医疗的前提是必须找到精准靶点，而另一个重要层面则是通过分子标志物来区分人群，从而进行精准治疗。在CRC诊疗过程中，MSI/dMMR的检测结果可以非常清晰地告知医生应该选择怎样的治疗方式。也就是说，临床医生只要看到CRC患者带有MSI-H/dMMR这一“标签”，就会想到免疫治疗的可能性，这正是通过分子标志物区分人群的意义所在。 需要注意的是，MSI-H/dMMR是CRC免疫治疗筛选的第一个标志物，也是当前免疫治疗的最精准的一个标志物。但是并非所有MSI-H/dMMR人群都对免疫治疗有效。如何更精准地选择免疫治疗人群？ 首先应确保MSI-H/dMMR的诊断正确；其次可以结合TMB（肿瘤突变负荷）进一步细分人群。 开展CRC新辅助治疗应先明确MSI状态 陈功教授：KEYNOTE-016研究和KEYNOTE-177研究证明免疫治疗在晚期MSI-H/dMMR CRC患者中非常有效，而免疫治疗在早期MSI-H/dMMR CRC患者中可能更加有效，原因在于早期患者的免疫状态较好，肿瘤负荷较轻。 2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的一项帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR实体瘤的Ⅱ期研究显示，接受新辅助免疫治疗的CRC患者的影像学缓解率为75%，在接受手术的患者中，有69%的患者获得病理完全缓解（pCR）。 这一研究结果与我们在临床实践中观察到的结果非常一致，2020年3月到2021年9月，我们治疗组共有43例MSI-H/dMMR结直肠癌患者接受了新辅助免疫治疗， 在接受手术的24例患者中，19例达到了pCR，另外3例患者术后残留癌细胞不到1%，接近pCR。 在临床实践中，对于早期CRC患者，通常推荐术后检测MSI状态。但是对于需要进行新辅助治疗的患者，建议在治疗前明确MSI状态，以决定是否入组新辅助免疫治疗临床试验。 作为一名外科医生，我相信未来免疫治疗一定会改变早期CRC临床实践，尤其是对一些手术风险比较高，会对器官功能带来很大影响的患者，例如低位直肠癌患者。我们可以大胆预测，未来不管是早期还是晚期CRC，只要患者为MSI-H/dMMR型，主流治疗方法可能都是免疫治疗，而其他治疗方法会成为配角。 各类联合治疗能否让“冷肿瘤”成为“热肿瘤” 陈功教授：对于晚期微卫星稳定（MSS）型CRC，近年来研究者尝试使用PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成和化疗，但是并没有取得突破；对于早期MSS型CRC，是否需要探索免疫联合抗血管生成和化疗在新辅助治疗中的价值值得商榷，目前还没有看到相关研究。 目前免疫治疗主要针对淋巴细胞，在这种作用机制下，其疗效已经到达峰顶，无论联合哪种治疗方法，以及进一步筛选优势人群，都只会取得一些很小的进步，很难有质的飞跃。因此，我认为要将MSS型CRC这类“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，需要进一步开展基础的免疫治疗机制研究，寻找其他抗肿瘤作用通路。 精准免疫是王道 陈功教授：通过标志物指导的精准治疗是癌症治疗未来的方向，免疫治疗也不例外，而现在的关键问题就是能不能找到能够满足临床需求的这样的一个标志物，例如微卫星高度不稳定（MSI-H）就是一个很好的标志物。其他癌症领域比较重要的标志物包括TMB、PD-L1表达，尤其后者最为重要，以肺癌为例，虽然现在所有肺癌病人都可以使用免疫治疗，但从临床获益的角度来说，PD-L1依然是一个很重要的标志物，例如PD-L1表达大于等于50或者大于等于20的患者，他的获益就明显优于PD-L1大于等于1或者阴性的患者；胃癌/胃食管结合部癌领域也如此。因此精准免疫是王道，也必定是未来发展方向。   参考资料： [1].Dung T. Le et al., PD-1 […]

近日，顶级期刊NEJM上公布了早期三阴乳腺癌使用K药新辅助治疗的III期临床试验Keynote-522的第四次中期分析结果[1]：在中位随访了39.1个月后，在新辅助治疗中使用K药+化疗的患者3年无事件生存率为84.5%，仅使用化疗的患者为76.8%。 相比仅使用化疗，K药的加入让早期三阴乳腺癌患者在3年内死亡或出现病情进展无法手术、局部或远处复发、第二癌症等不良事件的风险降低了37%。 三阴乳腺癌是乳腺癌中的“大魔王”。虽然乳腺癌整体的5年生存率已经达到了90%左右[2]，但哪怕是早期的三阴乳腺癌，5年生存率也只有77%[3]。 在2019年3月，FDA批准了免疫治疗药物T药用于晚期或转移性三阴乳腺癌的治疗。20年11月，K药也被批准用于不可切除或转移性的三阴乳腺癌。免疫治疗成为了晚期三阴乳腺癌治疗的一类重要方法（参考：星火燎原，免疫治疗正攻克最棘手的乳腺癌）。 当然，我们知道，免疫治疗要调动患者自身的免疫力，用得越早，患者自身越好，免疫力越强，就越容易获得更好的疗效。如果三阴乳腺癌患者能在疾病早期就用上免疫治疗，应当会有更好的疗效。 Keynote-522试验就测试了在三阴乳腺癌患者中早期应用免疫治疗药物K药的效果。研究一共招募了1174名II期或III期的三阴乳腺癌患者，其中784人被分配进入K药联合化疗组，390被分配进入化疗组。 K药联合化疗组患者要先接受一个或两个周期的K药联合化疗的新辅助治疗，之首接受根治性手术，术后继续使用K药做辅助治疗。而化疗组在新辅助治疗阶段仅使用化疗，而术后辅助治疗阶段只使用安慰剂。 在2020年2月的第一次中期分析中，K药联合化疗组的病理完全缓解率达到了64.8%，显著高于化疗组的51.2%[4]。这样的病理完全缓解优势能否带来患者的生存获益呢？ 在中位随访39.1个月时，K药联合化疗组的123位患者（15.7%）和化疗组的93位患者（23.8%）死亡或发生了病情进展无法手术、局部或远处复发、第二原发性癌症等临床不良事件，两组的3年无事件生存率分别为84.5%和76.8%。 在新辅助治疗和辅助治疗阶段加入K药，让早期三阴乳腺癌患者死亡或出现上述临床不良事件的风险降低了37%。 K药的加入显著增加了患者的3年无事件生存率 此次分析时，K药联合化疗组和化疗组分别有80名（10.2%）和55名（14.1%）患者死亡，估计两组的3年总生存率分别为89.7%和86.9%，尚无显著差异。但随着随访的继续，两组间生存率的差异应当会逐渐显著。 安全性上，K药联合化疗组和化疗组分别有34.1%和20.1%的患者发生了严重治疗相关不良事件，分别有4人和1人因治疗相关不良事件死亡。大多数的治疗相关不良事件都发生在新辅助治疗阶段。 研究负责人Peter Schmid教授表示：“这意味着三阴乳腺癌的治愈率大幅提高。仅在美国，这一新疗法每年将能拯救1万人的生命。” 目前，FDA已批准K药与化疗联合用于早期高危三阴乳腺癌的新辅助治疗，并在术后单独用于辅助治疗。 参考文献： [1]. Schmid, P., etal. (2022). “Event-free Survival with Pembrolizumab in EarlyTriple-Negative Breast Cancer.” New England Journal of Medicine 386(6):556-567. [2]. Siegel, R. L.,et al. (2021). “Cancer Statistics,2021.” CA: A Cancer Journal forClinicians 71(1): 7-33. [3]. Sikov W M,Polley […]

2021即将落幕，一年一度的年度盘点如约而至，在这一年里，乳腺癌领域都有那些不容错过的进展，一起跟随小编的步伐看一下吧~ 01 关口前移，奥拉帕利进军早期乳腺癌， 将复发风险降低42%！ 2021年12月1日 ，FDA 授予奥拉帕利一项补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于BRCA突变、高风险、HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗，这些患者以前接受过新辅助治疗或辅助化疗。 该申请基于 OlympiA 3 期试验 (NCT02032823) 的结果，该结果在 2021 年 ASCO 年会上提出，并同时发表在新英格兰医学杂志上。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 该研究的主要终点是无侵袭性疾病生存（iDFS），而次要终点包括远处无病生存 (DDFS)、总生存 (OS)、健康相关的生活质量和安全性。 结果表明：在中位随访 2.5 年后，接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS（风险比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%（95% CI=4.5%-13.0%；分层HR=0.58；99.5% […]

在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，它就是肿瘤治疗肿瘤治疗中的王炸组合，即PD-1单抗帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）。我们以前也盘点过“可乐CP”的疗效，十大癌种疯狂覆盖 王炸CP“可乐组合” 续写传奇（点击回顾），但是近日，ESMO IO21会议上公开了LEAP-007的最新临床数据，可乐组合一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的三期临床错过了总生存期（OS）的主要终点。 LEAP-007是一项评估帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的三期、双盲、随机对照研究。研究纳入≥18 岁，既往未接受治疗，IV 期 NSCLC，PD-L1 TPS ≥1%，ECOG PS 0/1，且无 EGFR、ROS1 或 ALK 突变。623 名患者按 1:1 随机分配至 帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W，最多 35 个周期）+口服 仑伐替尼（20 mg/d ）或安慰剂，直至疾病进展或出现不可耐药的毒性。主要终点是无进展生存期（PFS） 和 OS，次要研究终点是疾病缓解率（ORR）。 结果显示： 此次公开的最新临床数据，LEAP-007达到了PFS主要终点和ORR次要终点，但错过了最重要的OS主要终点。 （1）帕博利珠单抗+仑伐替尼 与 帕博利珠单抗+安慰剂相比，中位 OS 没有改善，两组中位OS分别为14.1 vs 16.4个月（HR 1.10；95% CI 0.87–1.39；P = 0.79744）。 （2）帕博利珠单抗+安慰剂 相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼的中位 PFS 更长，两组中位PFS分别为6.6 vs 4.2个月（HR0.78；95% CI 0.64–0.95；P = […]

索拉非尼的出现使得肝癌一线治疗步入精准治疗时代，随后纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的出现引领着肝癌免疫治疗，尽管局限在二线治疗。而在去年阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗的出现，肝癌一线治疗的方案发生率翻天覆地的变化，索拉非尼标准治疗地位下降，免疫联合方案占领主导地位！与此同时，用于肝胆肿瘤治疗的各类免疫联合方案层出不穷，甚至是局部联合免疫联合的三联方案也被提上日程。在此情况下，免疫单药进展如何？是否能有所突破？ 肝癌领域： OK两员大将冲在最前沿 结果一阴一阳 1、帕博利珠单抗一线单药治疗，mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。 中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。在与现有靶向药物索拉非尼和仑伐替尼相比，总生存期都有显著延长。 2、纳武利尤单抗二线适应症被撤回，一线治疗未达到统计学差异 CheckMate-459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。 相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%，索拉非尼组为55.1%；24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。除OS外，纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15% vs 7%）。 可以看出，尽管总生存期在数值上优于索拉非尼，但并无统计学差异，而且无进展生存方面也未有明显差异。纳武利尤单抗一线治疗晚期肝癌的尝试以失败告终。 胆道肿瘤领域： 单药治疗早期研究初显疗效 还需深入研究 1、帕博利珠单抗单药治疗未见成效 在KEYNOTE-028试验中，对之前接受过治疗的PD-L1阳性转移性实体恶性肿瘤患者接受了帕博利珠单抗单药治疗（10 mg/kg，每两周一次），入组了24个BTC患者。研究结果显示，中位随访5.7个月后，ORR为13%，中位OS和PFS分别为5.7个月和1.8个月。KEYNOTE-158篮子试验同样评估K药单药二线或后线治疗晚期实体瘤的疗效，入组了104例BTCs患者。在该患者群体中，ORR令人失望，仅为5.8%。可以看出，K药单药治疗晚期BTC患者的疗效并不乐观。 2、纳武利尤单抗单药治疗可观察到PFS获益 在一项多中心II期研究中，评估了纳武利尤单抗单药治疗难治性BTC患者的疗效，共入组54例晚期患者研究人员评估的ORR为22%，疾病控制率为50%。在意向治疗人群中，中位PFS为3.7个月，中位OS为14.2个月。亚组分析发现，在PD-L1高表达的患者中观察到具有统计学意义的PFS获益，但这一结果在OS分析中未得到证实。O药的疗效同样在日本30名BTC患者中进行了评估，但只有一名Lynch综合征患者有反应。所有患者的中位OS和中位PFS分别为5.2个月和1.4个月。 3、度伐利尤单抗单药治疗总生存达8.1个月 一项I期试验首次评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在晚期BTC患者中的作用，患者在12周时达到了16.7%的疾病控制率(DCR)，中位持续反应时间为9.7个月。然而，42例患者中只有2例(5%)出现部分缓解，中位总生存期为8.1个月。 4、新药M7824单药治疗疗效差强人意 其他ICIs单药已在高级BTC中进行了评估，包括Bintrafuspalfa(M7824)。最近发表的一项I期开放标签试验中，30例晚期BTC患者接受了M7824治疗。结果显示，ORR为20%，有27%的患者观察到持久缓解。 虽然目前单药治疗在晚期胆道肿瘤中的应用还处于中期，有成功有失败，但仍有很多新药/老药前仆后继，誓要在免疫联合时代为免疫单药治疗撕开一道口，毕竟在考虑疗效的同时，也要考虑性价比，对于患者来说，尽管联合治疗疗效很好，但双药治疗也意味着更加沉重的经济负担，我们也期待能有一款药物实现单药获益的疗效，给更多患者更多治疗选择！ 参考来源： Recent advances of immunotherapy for biliary tract cancer

两年前（2019年），PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（“可瑞达”国内俗称K药）凭借KEYNOTE-189, KEYNOTE-042和KEYNOTE-407这三项在肿瘤免疫治疗领域具有里程碑意义的III期临床研究， 一口气在国内获批三个一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）适应证。将国内晚期肺癌的免疫治疗从二线直接升级到了一线，而且覆盖了非鳞NSCLC和鳞状NSCLC，包括了免疫单药一线治疗精选人群（PD-L1 TPS 1%），以及K药联合化疗一线治疗不限PD-L1表达的全人群。 　　 　　两年后的今天，国内PD-1单抗如雨后春笋般涌现，激动人心。包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD-1联合化疗一线治疗晚期鳞和/或非鳞NSCLC的方案获批进入临床应用。虽然这些适应证获批所基于的临床研究参照了KEYNOTE-189和KEYNOTE-407这两个经典的PD-1联合化疗一线治疗的III期临床研究的核心设计理念，其结果也并未实现超越， 但不可否认的是，与K药一起， 这些PD-1单抗改变了无EGFR/ALK驱动基因突变晚期肺癌一线治疗的临床实践，加速了晚期肺癌治疗进入免疫治疗时代的步伐。 　　 　　在这两年间， K药带给我们另外一场截然不同风味的“盛宴”，让我们看见EGFR/ALK突变阴性晚期肺癌实现3年甚至5年长期生存的希望，以及K药治疗中国患者人群实现长生存的高级别循证医学证据。而正是依靠这些数据结果， K药在国产PD-1的包围中找到夹缝中生存和增长的力量和希望。 　　 　　近日， 在K药一线治疗晚期NSCLC三大适应证获批两周年之际，中国专家所呈现的中国智慧和中国人群OS数据印证了这种力量和希望。 　　　　 单药牛就是最牛 　　 　　2016年10月，KEYNOTE-024在欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会发布，首次证明相比几十年的标准含铂化疗，K药单药一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的不可切除局部晚期或转移性NSCLC可以带来显著PFS获益。广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长、中国胸部肿瘤研究协作组主席吴一龙教授当时指出，晚期肺癌治疗也许要“变天”，不仅是因为免疫治疗有望取代化疗成为基础治疗，而且可能首先晚期肺癌的“去化疗”。 　　 　　而且还展示了免疫单药一线治疗可以为精选NSCLC人群（PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC）带来31.9%的五年生存率。在2020年ESMO大会上， KEYNOTE-024中位随访59.9个月的OS数据发布， 结果显示K药单药一线治疗可以为精选NSCLC人群（PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC）带来31.9%的五年生存率。该研究结果也于近日发表于美国《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。 　　 KEYNOTE-024五年OS数据 　　 　　“肺癌去化疗是我们医生和病人的一个追求，但是这个追求必须有一定的基础”，吴一龙教授认为，“今天针对两类晚期肺癌患者的治疗我们已经可以做到去化疗：一种情况是带有驱动基因突变的NSCLC患者， 我们已经可以有药可用；第二类就是驱动基因表达阴性的PD-L1 TPS≥50%的NSCLC，是可以单用K药，完全不需要化疗。” 　　　　 3年或5年生存率 是评估PD-1疗效的最硬指标 　　 　　在这两年间， K药联合化疗一线治疗晚期非鳞和鳞状NSCLC的长期OS随访结果也相继出炉。KEYNOTE-189、KEYNOTE-407这两个2018年首次公布总生存（OS）阳性结果的III期临床研究都在2021年公布了三年OS生存数据，结果显示3年的生存率数据相比含铂化疗对照组都有明显的提升。 　　 KEYNOTE-189和407的三年OS数据 　　 　　3年、5年甚至10年的生存率毫无疑问是最能体现免疫治疗价值的疗效评估指标。中位总生存（OS）是当前最常用的一个评估抗肿瘤药物的疗效指标，但还不足以全面展现PD-1的优势，因为中位OS只是一个点， 代表了整个人群居中的患者的生存数据，即 50% 的患者达到的生存时间；但免疫治疗存在“拖尾效应”，跟踪时间越长，生存优势相比对照组越发凸显。在这种情况下，中位OS就无法准确、全面体现免疫治疗的疗效和其带来的生存价值。 　　　　 “中国智慧”尽显KEYNOTE“中国数据” 　　 　　在这两年间，中国专家牵头开展的研究也展示了K药治疗中国晚期肺癌人群所带来的长生存数据结果。 　　 　　由吴一龙教授牵头开展的K药单药一线治疗PD-L1 TPS≥1%的不可切除局部晚期或转移性NSCLC中国人群的研究KEYNOTE-042近期也发表了随访33.0个月的OS数据结果， […]

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，免疫、化疗耐药后治疗策略的问题主要涉及三个研究，分别是尼达尼布＋多西他赛二线治疗免疫联合化疗治疗失败的肺腺癌患者（摘要号：9033）、帕博利珠单抗（K药）＋二线化疗方案治疗PD-1/L1单抗耐药（摘要号：9073）和卡瑞利珠单抗＋化疗序贯阿帕替尼二线治疗化疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）（摘要号：e21051）。 摘要号9033：尼达尼布+多西他赛治疗免疫治疗失败NSCLC患者安全有效 虽然，免疫单药±化疗已经成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）目前的一线首选方案，然而，耐药后的治疗方案有限。 尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）及Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3），已被欧盟和其他国家/地区批准联合多西他赛用于化疗失败后晚期肺腺癌的治疗。 为了探讨尼达尼布联合多西紫杉醇治疗一线化疗二线免疫治疗后进展的晚期肺腺癌的疗效和耐受性（三线），研究者开展了前瞻性非干预性研究－VARGADO研究，在2019年的ASCO大会上公布了初步的研究结果显示尼达尼布+多西他赛治疗免疫治疗进展的肺癌患者，疾病控制率80%，安全性可接受。 在本次的ASCO大会上，主要对其研究队列C的初步疗效和安全性结果予以汇报，研究结果显示100例一线免疫治疗失败的晚期肺腺癌患者接受了尼达尼布+多西他赛治疗，客观缓解率（ORR）37.3％（22/59），疾病控制率（DCR）67.8％（40/59），中位无疾病进展生存（PFS）为4.4个月（95％CI 2.6-6.6）；一线免疫治疗9个月内疾病进展的患者（n=66）中，中位PFS为4.1个月（95％CI 2.5-6.6）；一线免疫治疗后9个月后疾病进展的患者中（n=34），中位PFS为8.5个月（95％CI 2.4-NR）。 总之，VARGADO研究队列C的结果显示对于一线免疫治疗失败的晚期肺腺癌患者接受了尼达尼布+多西他赛治疗之后，显示了令人鼓舞的临床疗效以及可控的安全性。 摘要号9073：K药＋二线化疗方案治疗PD-1/L1耐药患者后续也能获益 免疫联合含铂双药化疗是晚期NSCLC患者的标准治疗方法，但大多数患者最终都会出现疾病进展（PD）的情况，继续行免疫治疗是否可行尚不得而知。本次大会报告了K药+化疗治疗免疫治疗失败的晚期NSCLC的Ⅱ期试验的结果。 研究纳入了35例PFS＞3个月后出现疾病进展的患者，接受K药联合二线化疗方案[吉西他滨、多西他赛或培美曲塞（仅非鳞状组织学）]治疗，在中位随访18.1个月之后，结果显示使用RECIST 1.1和irRECIST标准评估的中位PFS分别为5.2个月（95％CI 3.6-11.2）和6.9个月（95％CI 3.8-12）；中位总生存（OS）为26.8个月（95％CI 13.4-30.9）；RECIST 1.1评估标准，23.5％的患者达到部分缓解（PR），53％的患者为疾病稳定（SD）；45.7％的患者经历了三级以上治疗相关不良反应，没有与治疗有关的死亡。 总之，与单药化疗的历史对照相比，在临床上能从免疫治疗中获益后进展的晚期NSCLC患者中，K药联合二线化疗方案延长了PFS。 但是，哪些患者可在进展后继续使用免疫治疗有待进一步研究。 摘要号e21051：卡瑞利珠单抗＋化疗序贯阿帕替尼二线治疗化疗失败NSCLC 卡瑞利珠单抗是一种IgG4（PD-1）单克隆抗体，联合化疗作为晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗能显著提高ORR和PFS。 阿帕替尼是一种血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）酪氨酸激酶抑制剂，研究已经明确表明，阿帕替尼可以缓解组织缺氧、促进肿瘤中CD8+T细胞浸润，增强卡瑞利珠单抗的抗肿瘤作用。 在既往的开放标签、多中心的Ⅰb/Ⅱ期研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期非鳞NSCLC已经显示出具有前景的抗肿瘤活性，2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，研究者报告了该方案在晚期鳞状NSCLC中的疗效和安全性数据。 鉴于此，研究者设计了这个前瞻性、开放性、多中心的观察性研究，旨在观察卡瑞利珠单抗联合化疗和序贯阿帕替尼对晚期NSCLC进行二线治疗的临床疗效和安全性。 研究一共纳入了18例一线含铂双药治疗复发或失败的患者，ECOG PS评分为1的有11例（61.11％），IV期患者15例（83.33％），结果显示在10例可评估疗效的患者中，完全缓解（CR）为0例，PR为2例，SD为6例，PD为2例，ORR达到20.00％，DCR达到80.00％；不良反应的总发生率低，安全可控。 总之，在这项针对肺癌的二线临床研究中，虽然入选的大多数患者都是PS评分较低和晚期的患者，但仍证实卡瑞利珠单抗+化疗序贯阿帕替尼在晚期肺癌患者中的有效性和安全性。 总结： 在对三个研究进行了深入的解读之后，展平教授指出PD-1/PD-L1耐药机制复杂，既涉及到肿瘤内、外部的耐药机制，还与宿主相关因素有关。 虽然免疫治疗耐药后尚无标准治疗方案，目前最重要且最有效的依旧是免疫联合治疗，主要包括：双免疫、免疫＋化疗、免疫＋放疗、免疫＋抗血管生成以及免疫＋新型药物。 未来，期待更多的免疫耐药后的III期随机对照研究结果给予我们更多答案。  

2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日举行。会议上公布了多项解读早期肺癌治疗及其预后因素的相关研究结果，让我们一睹为快！ K药用于早期NSCLC新辅助治疗结果出炉，静待更多数据   本次WCLC会议上公布了帕博利珠单抗用于早期非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助治疗的最终安全性分析、主要研究终点和更新的疗效结果。 研究者发起了 I 期单中心研究，以评估帕博利珠单抗新辅助治疗 I-II 期 （TNM v7） 可切除NSCLC的安全性，确定推荐的 II 期剂量/时间表 （RP2D/S） ，并通过残余存活肿瘤评估疗效（残余存活肿瘤≤10% 定义为主要病理反应，MPR）。 该研究共纳入了26 例患者，没有发生剂量限制毒性（DLT） 和 5 级治疗相关不良反应（TRAE）。2例患者（8%，95% CI 0-18%）发生了3-4 级 TRAE；1例患者同时患有 3 级脑炎和心肌炎（导致手术延期），还有1例患者同时患有 3 级脑炎和肝炎（手术后，分别发生在帕博利珠单抗开始应用后的124 天和 171 天）。   图1 安全性数据 影像学肿瘤直径变化的中位数为-5%（范围，-43% 至 70%）。根据 RECIST评估标准，1例患者（4%；95% CI 0-11%）评估为部分缓解（PR），21 例患者（81%；95% CI 66-96%）评估为疾病稳定（SD），2例患者（8%；95% CI 0-18%）评估为疾病进展（PD），另有两例患者无法评估。 7 例患者（27%，95% CI 10-44%）达到 MPR，3 例（12%，95% CI 1-24%）达到完全病理学缓解（pCR）。MPR 患者的治疗-手术间隔较长。在中位随访 […]

要点提示 Lancet Oncology：与白天相比，晚间输注免疫检查点抑制剂增加黑色素瘤患者死亡率！ Cancer Discovery：帕博利珠单抗辅助治疗显著改善高危黑色素瘤患者无复发生存期（RFS）！ 新药：T-DXd进入海南博鳌乐城先行区，终与国内患者“见面”！ 新药：“可异体回输”CAR-NK疗法获批临床，治疗晚期上皮性卵巢癌！ 01 Lancet Oncology：与白天相比，晚间输注免疫检查点抑制剂增加黑色素瘤患者死亡率！ 适应性免疫系统与昼夜节律的关系是一个新兴的研究领域，对免疫治疗有潜在的指导意义。近日，一项探究免疫检查点抑制剂（ICI）的输注时间与对黑色素瘤治疗疗效的研究在The Lancet Oncology发表。结果显示，在晚期黑色素瘤的多学科管理中，可考虑尽量安排16：30前进行输注。 期刊官网截图 纵向研究MEMOIR分析了2012年至2020年间，在美国特定三级癌症中心接受易伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，以及以这些药物为基础的联合治疗的所有IV期黑色素瘤成人患者（年龄≥18岁）。研究排除了接受输注少于4次的患者。主要结局为患者的总生存期（OS），研究者计算了OS与16：30后接受ICI输注之间的相关性（16：30为根据免疫昼夜节律相关研究中得出的时间点，代表晚上的开始）。 299例IV期黑色素瘤患者被纳入研究，中位随访时间为27个月。结果显示，16：30后，若增加20%的ICI输注（在患者接受的所有输注中），患者OS风险比（HR）为1.31（95%CI 1.00-1.71；p=0.046）。 对16：30后接受（n=73）和未接受（n=73）至少20% ICI输注的患者进行倾向评分匹配分析的结果显示，在16：30后接受至少20%的晚间输注与患者OS缩短相关（中位OS 4.8年；95%CI 3.9-无法估计；HR 2.04；p=0.038）。 02 Cancer Discovery：帕博利珠单抗辅助治疗显著改善高危黑色素瘤患者无复发生存期（RFS） 近日，一项探究帕博利珠单抗辅助治疗1年（648例患者）与高剂量干扰素α-2b治疗1年或伊匹木单抗那治疗3年（655例患者）相比是否可以改善RFS或OS的随机III期试验在Cancer Discovery发表。结果显示，对于术后高复发风险的黑色素瘤患者，与既往标准治疗免疫治疗相比，帕博利珠单抗辅助治疗显著改善了RFS，但未改善OS。 期刊官网截图 在中位随访时间47.5个月时，帕博利珠单抗组的RFS显著长于既往标准辅助免疫治疗组（HR 0.77；99.62%CI 0.59-0.99；p=0.002）。在所有患者中，帕博利珠单抗治疗与OS的改善无具有统计学显著意义的相关性（HR 0.82；96.3%CI 0.61-1.09；p=0.15）。帕博利珠单抗组3-5级治疗相关不良事件的比例为19.5%，干扰素α-2b组为71.2%，伊匹木单抗组为49.2%。 03 新药：T-DXd进入海南博鳌乐城先行区，终与国内患者“见面” 近日，第一三共与阿斯利康合作开发、推广的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）率先落地海南博鳌，与海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局现场举行了“海南抗体偶联药物领域创新战略合作”备忘录签约仪式。 T-DXd由第一三共开发，将人源化的抗HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与新型拓扑异构酶1抑制剂连接。此前，T-DXd曾在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的主席研讨会中亮相，且已在国内被纳入突破性疗法药物品种。 04 新药：“可异体回输”CAR-NK疗法获批临床，治疗晚期上皮性卵巢癌 近日，国健呈诺生物科技（北京）有限公司研发的“靶向间皮素（MSLN）嵌合抗原受体NK细胞注射液”（简称：CAR-NK注射液）治疗晚期上皮性卵巢癌的临床试验申请获批。这是国内首例获批临床的“现货型”异体来源的CAR-NK产品。   该CAR-NK疗法有以下特点：①使用NK细胞内源性基因CD244作为CAR结构骨架，提升CAR-NK细胞的杀伤性；②可快速杀伤肿瘤，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应；③不会产生细胞因子风暴，体内存留时间短，不会出现记忆性细胞；④可进行异体回输，不会产生移植物抗宿主病（GvHD）；⑤基于自动化智能制造的‘现货’产品，可进行标准化批量生产，减少治疗成本。 参考文献： 1. Qian, David C et al. The Lancet Oncology. Online first. […]

要点提示 NEJM：帕博利珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的疗效 JCO：氟嘧啶和奥沙利铂辅助治疗早发性结直肠癌3个月和6个月的依从性、毒性和疗效 前沿：KRAS/PD-1组合一线治疗肺癌Ⅰb期研究DCR达100％ 新药：国内首家ROR1抗体偶联药物申报 01 NEJM：帕博利珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的疗效 帕博利珠单抗对化疗期间进展的PD-L1阳性转移性或不可切除的宫颈癌有效。日前，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一项研究，旨在评估在伴有或不伴有贝伐珠单抗的化疗方案中加入帕博利珠单抗的相对益处。 研究发表截图 在这项双盲Ⅲ期研究中，研究人员以1：1的比例随机分配患有持续性、复发性或转移性宫颈癌的患者，每3周接受帕博利珠单抗（200 mg）或安慰剂治疗，最多35个周期铂类药物化疗。该研究的双重主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），分别在PD-L1综合阳性评分（CPS）为1分或更高的患者、意向治疗人群和PD-L1 CPS≥10分的患者中依次进行。所有结果均来自方案指定的第一次中期分析。 研究结果显示，在548名PD-L1 CPS为1分或更高的患者中，帕博利珠单抗组的中位PFS为10.4个月，安慰剂组为8.2个月（HR＝为0.62；95%CI：0.50-0.77；P＜0.001）。在意向治疗人群的617名患者中，PFS分别为10.4个月和8.2个月（HR＝0.65；95%CI：0.53-0.79；P＜0.001）。 在317名PD-L1 CPS为≥10分的患者中，PFS分别为10.4个月和8.1个月（HR＝0.58；95%CI：0.44-0.77；P＜0.001）。帕博利珠单抗组24个月时的OS率为53.0%，安慰剂组为41.7%（HR＝0.64；95%CI：0.50-0.81；P＜0.001）。帕博利珠单抗组和安慰剂组最常见的3至5级不良事件为贫血（30.3%vs 26.9%）和中性粒细胞减少症（12.4%vs 9.7%）。 由此可见，在同时接受联合或不联合贝伐珠单抗化疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中，帕博利珠单抗组的PFS和OS显著长于安慰剂组。 02 JCO：氟嘧啶和奥沙利铂辅助治疗早发性结直肠癌3个月和6个月的依从性、毒性和疗效 早发性结直肠癌（CRC）的发病率正持续升高。在预期寿命长于晚发性结直肠癌的人群中，制定最佳辅助治疗方案时应充分考虑患者的治疗依从性、不良事件和预期结果。日前，Journal of Clinical Oncology在线发表了一项研究探讨了两者治疗的依从性、毒性和疗效。 研究发表截图 该项研究对比了II期或III期早发性结直肠癌和晚发性结直肠癌患者的特征、治疗依从性和不良事件发生情况。为了减少因年龄或合并症的非癌症相关死亡导致的混杂因素，将复发时间（3年复发率）和癌症特异性生存率（5年癌症特异性死亡率）纳入考虑。 研究结果显示，在16349位患者中，有1564位（9.6%）是早发性结直肠癌。与晚发性结直肠癌患者相比，早发性结直肠癌患者有更好的体能状态（86%vs 80%，p＜0.01）、相似的T分期、更高的N2疾病率（24%vs 22%，p＜0.01），且更可能完成预定的治疗计划（83.2%vs 78.2%，p＜0.01），还可以接受更高的治疗剂量，特别是6个月治疗方案。 早发性结直肠癌患者更常发生胃肠道毒性；晚发性患者更常发生血液学毒性。与晚发性结直肠癌患者相比，早发性结直肠癌患者的癌症特异性预后明显更差，特别是高危的Ⅲ期结直肠癌患者：3年无复发生存率更低（54%vs 65%，95%CI：1.14-1.55，p＜0.001），5年癌症特异性死亡率更高（24%vs 20%，95%CI：1.00-1.47，p＜0.06）。在该亚组中，3个月或6个月治疗之间的预后无差异，PFS率相似（57% vs 56%，HR=0.97，95%CI：0.73-1.29，p=0.85）。 该研究表明，年轻是高风险Ⅲ期结直肠癌的不良预后因素，与极高的复发率相关，即便是患者的治疗依从性更好，能耐受更高强度的治疗。 03 前沿：KRAS/PD-1组合一线治疗肺癌Ⅰb期研究DCR达100％ 近日，Mirati公布了KRAS G12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）与默沙东K药（帕博利珠单抗）联用，一线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）Ib期临床试验（KRYSTAL-1）数据。7位接受评估的患者疾病控制率（DCR）为100%，肿瘤缩小幅度为37%-92%。 MRTX849是一种高选择性的有效口服小分子KRAS G12C抑制剂，通过优化可以维持长久的靶向抑制，这一特性对于治疗每24–48小时再生一次的KRAS G12C突变癌症非常重要。早期研究表明，该药半衰期长，组织分布广泛，耐受性好，在NSCLC、结直肠癌、胰腺癌和其他KRAS G12C突变的实体瘤中显示出单药疗效。 KRYSTAL-1部分研究结果显示，MRTX849联合帕博利珠单抗耐受性良好，未观察到4/5级不良事件或治疗相关停药。7名可评估的患者的DCR为100%，肿瘤缩小幅度达37%-92%。其中4名患者观察到部分缓解（PR），还有一名患者肿瘤缩小49%，在未确认PR之前接受手术切除肿瘤。中位随访时间为9.9个月时，7名患者中有5名仍在接受治疗，治疗时间已经有8-11个月。 04 新药：国内首家ROR1抗体偶联药物申报 11月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，默沙东靶向ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体1）的抗体偶联药物（ADC）Zilovertamab vedotin（MK-2140）临床申请获国家药监局受理。这是国内首款申报临床的ROR1 ADC。 CDE官网截图 ROR1是一种跨膜受体，在发育过程中表达受到严格控制。它存在于多种肿瘤类型中，但不存在于正常成人组织中。ROR1在多种血液系统恶性肿瘤中呈阳性，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。鉴于其独特的表达模式，ROR1成为了肿瘤特异性治疗靶标。 MK-2140是一款靶向ROR1的ADC。由靶向ROR1的人源化IgG1单克隆抗体（mAb），linker以及毒性载荷单甲基澳瑞他汀E（MMAE）三部分构成。 […]

要点提示 JCO：帕博利珠单抗 vs 化疗二线治疗晚期食管癌对患者生活质量的影响 CLIN CANCER RES：特瑞普利单抗在既往接受过治疗的晚期尿路上皮癌患者中的安全性、疗效和生物标志物分析 Front Oncol：西达本胺治疗中国复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的真实世界的疗效 新药：乐普生物PD-1第2项适应证纳入优先审评，二线治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤 01 JCO：帕博利珠单抗 vs 化疗二线治疗晚期食管癌对患者生活质量的影响 在Ⅲ期KEYNOTE-181研究中，帕博利珠单抗单药疗法相比化疗作为二线疗法可延长PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10分的晚期食管癌（EC）患者的总生存期（OS）。日前，Journal of Clinical Oncology报告了该研究中CPS ≥10分的鳞状细胞癌 (SCC)患者的预定的健康相关生活质量（HRQoL）的分析结果。   研究发表截图 HRQoL分析共纳入了387位SCC患者。在基线和第9周，两个治疗组的三份问卷的依从性和完成率相似。在此期间，在治疗组之间未观察到总体健康状况及生活质量评分具有统计学差异；从基线到第9周，两个治疗组的患者都表现出稳定的功能和QLQ-C30及QLQ-OES18的症状评分。 两个治疗组间的疼痛（HR＝1.22，95%CI：0.79~1.89）、反流（HR＝2.38，95%CI：1.33~4.25）和吞咽困难（HR＝1.53，95% CI：1.02~2.31) 恶化时间的分量表结果也相似。 此次分析表明，CPS≥10分的食管鳞状细胞癌患者采用帕博利珠单抗单药或化疗维持治疗的HRQoL无明显差异。 02 CLIN CANCER RES：特瑞普利单抗在既往接受过治疗的晚期尿路上皮癌患者中的安全性、疗效和生物标志物分析 免疫治疗为标准治疗失败的转移性尿路上皮癌（mUC）患者提供了二线治疗选择，但预测缓解的生物标志物仍有待探索。日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，旨在评估特瑞普利单抗在既往接受过治疗的mUC患者中的安全性、疗效和相关生物标志物。   研究发表截图 该研究中，mUC患者接受特瑞普利单抗治疗3 mg/kg，每2周1次。独立审查委员会根据RECIST v1.1每8周评估一次临床反应，评估了肿瘤PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和其他生物标志物。 研究结果显示：在意向治疗人群中（n= 151），85%的患者经历了治疗相关的不良事件（TRAE），20%的患者经历了3级及以上的TRAE。客观缓解率（ORR）为26%，疾病控制率（DCR）为45%。中位缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和OS分别为19.7个月（95%CI：13.9～NE）、2.3个月（95%CI：1.8～3.6）和14.4个月（95%CI：9.3～23.1）。 PD-L1＋组患者ORR优于PD-L1-组患者ORR（42％ vs 17％，p＝0.002）；TMB高组患者ORR优于TMB低组患者（48％ vs 22％，p＝0.014）。TMB高组患者还比TMB低组患者表现出更好的PFS（12.9个月 vs 1.8个月，p＜0.001）及OS（未到达到 vs 10.0个月，p＝0.018）。 该研究表明，特瑞普利单抗在mUC的二线治疗中表现出良好的抗肿瘤活性，并且安全性可控。PD-L1表达和TMB是研究中的两个独立生物标志物。 03 Front Oncol：西达本胺治疗中国复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的真实世界的疗效 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种临床上罕见的、异质性强的侵袭性成熟T细胞和自然杀伤（NK）细胞肿瘤，预后不良。PTCL占西方国家非霍奇金淋巴瘤的10％~15％，占中国非霍奇金淋巴瘤的25％~ […]

在这里，研究人员提供了KEYNOTE-240研究的事后分析结果，该研究检测了在二线治疗中，接受帕博利珠单抗加BSC治疗的晚期HCC患者的ALBI等级情况，以及由于ALBI分级增加而导致的肝功能恶化结果。 这是对KEYNOTE-240研究的回顾性分析，该研究是一项双盲、安慰剂对照、随机、III期研究。这项回顾性分析评估了基线ALBI评分的变化、到ALBI分级增加的时间、总生存期(OS)、基于RECIST v1.1的BICR评估的无进展生存期(PFS)以及客观缓解率(ORR)。 在KEYNOTE-240中，共有413名患者随机分配帕博利珠单抗+最佳支持治疗（BSC） (n = 278)或安慰剂+ BSC (n = 135)。在纳入意向治疗人群的413名患者中，407名患者可获得ALBI基线等级。在407例患者中，116例基线ALBI等级为1，279例基线ALBI等级为2，12例基线ALBI 3级。由于样本量小，未对ALBI 3级患者的数据进行分析。407名患者中共有3名被排除在基线变化分析之外，因为基线后的ALBI评分无法获得。 在ALBI等级1的患者中，帕博利珠单抗+ BSC的中位随访时间为21.3个月，安慰剂+ BSC的中位随访时间为22.9个月。在ALBI等级2的患者中，帕博利珠单抗加BSC的中位随访时间为21.3个月，安慰剂加BSC的中位随访时间为21.2个月。 ALBI评分与基线相比的变化！ 总的来说，帕博利珠单抗+ BSC和安慰剂+ BSC组之间的ALBI评分从基线到最后一次可测量的ALBI评分变化相似。同样，在分析ALBI评分时，两组的基线ALBI评分变化具有可比性。 至ALBI等级增加的时间！ 总的来说，帕博利珠单抗+ BSC组和安慰剂+BSC组至ALBI级升高的中位时间(即至肝功能恶化的时间)没有差异(7.8个月vs 6.9个月;HR = 0.863;95% CI: 0.625-1.192，基于411例患者的治疗人群)。在比较帕博利珠单抗+ BSC组和安慰剂+ BSC组对ALBI等级1(3.4个月vs 2.6个月;HR = 0.861)以及2级(18.0 vs 12.7个月;HR = 0.928)的患者时也观察到了类似的结果。这表明与安慰剂+BSC相比，帕博利珠单抗+BSC不会使肝功能恶化。 在接受帕博利珠单抗+BSC治疗的无应答者中，到ALBI级升高的中位时间为6.8个月(HR = 0.411;95% CI: 0.241 0.698)，表明与无应答者相比，对帕博利珠单抗+BSC治疗有应答者的肝功能得到了更好的保留。 不同ALBI分级患者的OS和PFS！ 与安慰剂相比，帕博利珠单抗加BSC有改善OS的趋势，无论基线ALBI级别如何。在ALBI等级1的患者中，中位OS分别为17.9个月和10.5个月(HR = 0.725)；在ALBI等级2的患者中，中位OS分别为12.8个月和11.1个月(HR = 0.827)。 与OS观察到的结果类似，不管ALBI等级如何，与安慰剂相比，帕博利珠单抗也显示了改善PFS的趋势。在ALBI等级1的患者中，中位PFS分别为2.8个月和2.7个月(HR=0.621)；在ALBI等级2的患者中，中位PFS分别为3.2个月和2.8个月(HR=0.778)。 不同ALBI等级患者的客观反应！ 尽管根据RECIST v1.1评估，两组患者中，在ALBI 1级患者中的ORR差异在数值上大于ALBI 2级患者(21.7% vs […]

1位66岁的恶性黑色素瘤男性患者，于2017年被诊断为IB期皮肤恶性黑色素瘤。他的原发病灶位于左锁骨周围，只有1.5毫米厚，无溃疡。 患者既往有扁桃体鳞状细胞癌病史。于是，给患者采取了西妥昔单抗+放疗的治疗方案。 2018年，患者因复发接受帕博利珠单抗治疗。 然而，第2周期的第十天，他因“复视，声音嘶哑，吞咽困难，发声困难”到医院就诊。进一步询问观察发现，患者在日间出现进行性上睑下垂，双侧发声麻痹和鼻反流的症状。   提问：根据患者的症状，你认为此时患者是什么情况？     A、放疗导致声音嘶哑、吞咽困难   B、重症肌无力样综合征   C、肿瘤负荷过重 （先思考1分钟再看答案） 主治医生认为，这个患者的症状特征与重症肌无力（MG）的典型症状相似。MG的首发症状常为上睑下垂、双眼复视，常出现吞咽困难、咀嚼困难、声音嘶哑、抬头困难、四肢肌肉无力等症状。晨轻幕重是该病症状的特点。 那么，患者是MG吗？ 实验室检查结果显示，血清抗肌联蛋白抗体（-），抗乙酰胆碱受体抗体（-），浦肯野细胞/神经元核抗体（-）。天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高。 脑部MRI无转移病灶证据。 这一结果让医生陷入了迷惑：患者出现典型的MG症状，但血清学报告却并无明显阳性结果。此时，患者已经出现了严重的吞咽困难和呼吸困难。   提问：此时，你会如何采取怎样的处理方式？     A、对症治疗，采用气管造口、胃造瘘   B、停用免疫治疗药物   C、使用胆碱酯酶抑制剂   D、使用糖皮质激素 （先思考1分钟再看答案） 主治医生推测，该患者虽然血清学报告没有明显的MG证据，但患者使用帕博利珠单抗后，出现MG，可能是免疫治疗所致不良反应——MG样综合征。因此，马上给患者停用了帕博利珠单抗，并使用甲基强的松龙 60mg tid。 针对患者的吞咽困难以及可能出现的呼吸困难，主治医生选择气管造口、胃造瘘，保证呼吸支持。 此后，患者的吞咽困难、复视、发声困难得到了缓解，但声音嘶哑并未回复。可喜的是，患者恶性黑色素瘤并未进一步转移，且生存期>30个月。 “罕见”不良反应发生率升高， 后果严重不容小觑     MG在免疫相关不良事件（irAE）中较为罕见，但事实上，在谷歌学术、PubMed上，免疫治疗所致MG已有58个病例报道，且发生率呈上升趋势。2018年，免疫治疗所致MG的病例数为7例；这个数据在2019年为13例；截至2020年5月31日，2020年已有6例病例报道。 这意味着在临床实践中，医生应充分认识到相关症状与免疫治疗之间的关系。 MG的病因与免疫系统密切相关。但免疫治疗所致的MG，与其他原因所致MG病理学特征并不一致，具体的细节还不能完全清楚。可以确定的是，免疫治疗引起的MG一样可以导致呼吸困难、吞咽困难、复视等典型症状。 尤其应当注意的是，MG患者主诉可能是易疲劳，但这一症状在肿瘤科相当常见。肿瘤患者可能因为肿瘤负荷大、营养摄入不足、肿瘤相关治疗等原因出现易疲劳的症状。因而，“易疲劳”极易被临床医生忽视。 患者一旦出现肌无力的症状表现，应当充分预见到出现重症肌无力危象的可能——患者可能出现呼吸肌麻痹，导致呼吸肌无力或呼吸停止，严重威胁患者生命安全。 有14例病例报道显示，患者在使用免疫治疗后发生了严重呼吸衰竭，需要进行气管插管维持正常呼吸。因此，临床上使用免疫治疗时，若患者出现MG样症状，应密切观察，及早干预。   免疫治疗所致MG有何特征？ 我们用数据说话    每种免疫抑制剂，都可能出现免疫相关MG。 全部58个病例报道中，因使用PD-1单抗新发的MG有36例，加重MG症状的有9例；在新发MG病例中20例血清学报告显示AChR抗体阳性，加重MG病例中7例出现AChR抗体阳性。 此外，还有4例使用CTLA-4抑制剂和2例使用PD-L1单抗后新发免疫治疗相关MG的病例报道。 由此可见，各种免疫抑制剂均可能发生免疫相关MG。   […]

昨日，默沙东(Merck)宣布PD-1单抗帕博利珠单抗治疗亚洲晚期肝癌(HCC)患者的III期KEYNOTE-394试验达到了总生存期(OS)的主要终点。研究发现，与安慰剂加最佳支持治疗相比，K药加最佳支持治疗（BSC）在OS方面有显著改善。该研究也达到了其无进展生存(PFS)和客观缓解率(ORR)的关键次要终点，与安慰剂相比，K药的改善具有统计学意义，且没有发现新的安全信号。 显著延长亚洲肝癌患者生命 帕博利珠单抗二线治疗 达到III期临床主要终点 基于Keynote-224研究，FDA加速批准帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗。Ketruda治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者，中位无进展生存期PFS为4.9个月，OS为12.9个月，12个月生存率为54%。在帕博利珠单抗在二线治疗HCC患者的III期临床KEYNOTE-240研究中，没有达到OS和PFS的主要终点。与对照组相比，K药组的PFS和OS都有一定程度地改善，死亡风险降低了22%。 此前，FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行公开会议，以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准。而这一决定可能是基于KEYNOTE-394验证性研究的潜在数据。 KEYNOTE-394是一项随机、双盲、III期临床试验，评估K药加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗对此前接受索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期肝癌患者的疗效。主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR、DOR和DCR。在该研究中，对索拉非尼进展或不耐受的患者随机分为帕博利珠单抗200mg/3周+ BSC组(n=278)和安慰剂+ BSC组(n=135)。 结果显示，K药+BSC组的中位无进展生存期为3.0个月，安慰剂+BSC组为2.8个月(HR, 0.775;95%CI,0.609-0.987;P= .0186)；中位OS分别为13.9个月和10.6个月(HR, 0.781;95%CI,0.611-0.998;P= .0238)。在长期随访中，免疫治疗组的中位无进展生存期为3.3个月，对照组为2.8个月(HR, 0.70;95%CI,0.56-0.89;P= .0011)；中位OS分别为13.9个月和10.6个月(HR, 0.77;95%CI,0.62 -0.96;P= .0112)。 帕博利珠单抗+BSC治疗的ORR为18.3% (95% CI, 14.0%-23.4%)，相比于BSC单独治疗的ORR为4.4% (95% CI, 1.6%-9.4%)。据默克公司称，该试验的完整数据预计将在即将召开的医学会议上公布。 一线单药mOS达17个月 安全可耐受 除了二线治疗，K药在肝癌一线单药治疗也显示出了不俗的疗效。KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。 中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。帕博利珠单抗的安全性与之前观察到的基本一致。这些发现支持了进一步评估基于帕博利珠单抗的方案在肝癌治疗中的疗效。 以帕博利珠单抗为基础的 联合治疗肝癌领域也有一席之地 01 Keynote-524研究， “可乐”组合书写肝癌一线神话 仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116试验结显示，中位随访10.6个月时，37名患者继续接受治疗；平均治疗时间为7.9个月。研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%；≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。最常见的是高血压(17%)。白细胞减少/中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AE。 02 帕博利珠单抗联合瑞戈非尼 一线治疗DCR达91% 该项1b期研究旨在验证瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性，并确定这一联合方案的初步疗效。在今年的ASCO会议上，也公布了该研究的最新数据。 研究入组的患者为既往未接受过系统治疗、巴塞罗那分期（BCLC）B期或C期的HCC患者，共35例（截至2020年7月24日）。研究将患者分为剂量限定队列29例，剂量扩展队列6例，患者接受瑞戈非尼治疗的剂量水平为120 mg。根据各组ORR、DCR、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）评估初步疗效。 35名患者瑞戈非尼起始剂量为120mg/天，22名患者瑞戈非尼起始剂量为80mg/天，用3周停1周，联合帕博利珠单抗200mg，每3周一次。研究显示，瑞戈非尼的最大耐受剂量为120mg/天。在使用120mg瑞戈非尼和使用80 mg瑞戈非尼的患者中分别有86%和50%发生3/4级紧急治疗不良事件(TEAE)。 在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中，10名(31%)部分缓解(PR)，18名(56%)病情稳定(SD)；疾病控制率(DCR)为88% 。在22例接受80 mg瑞戈非尼的患者中，4例(18%)PR, 16例(73%)SD；DCR是91%。从数据可以看出，在晚期HCC中，瑞戈非尼+帕博利珠单抗一线治疗有令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR ~90%)，且没有显示新的安全信号。由于TEAE，80mg组似乎比120mg组有更低的剂量减少率和中断率。由于随访时间较短，80mg队列的疗效数据尚处于初步阶段。 可以看出，帕博利珠单抗在肝癌治疗中的布局实现了从一线到二线，单药到联合的全面覆盖，也期待在未来的医学会议上看到KEYNOTE-394研究完整数据！  

欧洲肿瘤内科学会（ASCO）年会是最具影响力和权威性的全球顶级临床肿瘤会议之一，2021年ESMO年会已于9月16日~21日以全球虚拟网络会议的形式召开。今天，小编整理了两项关于K药的研究，涉及辅助以及新辅助治疗三阴乳腺癌。   KEYNOTE -355最终结果： 显著改善PD-L1 CPS≥10患者的PFS和OS 2020年11月13日，默沙东（MSD）宣布，美国FDA已加速批准其PD-1抑制剂Keytruda与化疗联用，用于PD-L1（[CPS]≥10）的不可切除局部复发性或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。 该适应症的批准基于名为KEYNOTE-355的III期临床试验的结果。KEYNOTE -355研究是一项双盲、随机对照、多中心的III期临床研究，全球共有29个国家或地区的209个研究中心参加，研究注册号为NCT02819518。研究纳入847例未经治疗的转移性或初治的局部复发不可手术的三阴性乳腺癌患者（DFS > 6个月），ECOG评分为0和1分，预期生命超过12周。脑转移、长期服用类固醇药物、自身免疫性疾病患者均被排除出该研究。 患者按照2:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗（200mg q3w）+化疗（白蛋白紫杉醇100mg/m2 d1,8,15 q4w，或紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w，或吉西他滨1000mg/m2 d1,8 q3w/卡铂AUC 2 d1,8 q3w）或安慰剂+化疗（剂量同研究组），至多给予35个周期帕博利珠单抗或安慰剂，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。 研究采用双重主要终点：不同PD-L1表达水平人群（CPS ≥10和CPS ≥1)和意向人群的无进展生存期（PFS，独立评估委员会采用RECIST V1.1标准评估）和总生存（OS）。 次要研究终点包括：客观缓解率（ORR)、反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR，包括CR+PR+SD ≥ 24周）。 在2021 ESMO大会上公布了KEYNOTE-355的最终结果：主要获益人群还是PD-L1 CPS ≥ 10的患者。 截至2021年6月15日，中位随访时间为44.1个月。在CPS≥10的肿瘤患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗+化疗显著改善了患者OS（23个月vs16.1个月）；在CPS ≥ 1肿瘤患者中，未达到帕博利珠单抗+化疗显著OS获益的p值边界（17.6个月vs16.0个月）；在ITT人群中帕博利珠单抗+化疗的OS为17.2个月，化疗单药的OS为15.5个月。帕博利珠单抗+化疗对PFS的获益与既往结果一致。 对于所有终点，都是K药治疗效果随着PD-L1富集而增加。 ORR： CPS≥10组，帕博利珠单抗+化疗达到52.7%，单用化疗40.8%； CPS≥1组，帕博利珠单抗+化疗达到44.9%，单用化疗38.9% ITT人群，帕博利珠单抗+化疗达到40.8%，单用化疗37%。 DCR： CPS≥10组，帕博利珠单抗+化疗达到65.0%，单用化疗54.4%； CPS≥1组，帕博利珠单抗+化疗达到58.6%，单用化疗53.6%； ITT人群，帕博利珠单抗+化疗达到56.0%，单用化疗51.2%。 DOR： CPS>=10组，帕博利珠单抗+化疗达到12.8m，单用化疗7.3m； CPS>=1组，帕博利珠单抗+化疗达到10.1m，单用化疗6.8m； ITT人群，帕博利珠单抗+化疗达到10.1m，单用化疗6.5m。 3~5级治疗相关AE的发生率分别为：帕博利珠单抗+化疗组68.1%（2例死亡），化疗组66.9%（0例死亡）。 小编总结：对于PD-L1 CPS≥10的TNBC晚期患者，推荐一线采用K药+化疗的组合。 KEYNOTE-522： 进军早期TNBC，显著提高患者EFS KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。 […]

靶向治疗是驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但随着研究的不断开展，免疫疗法终于想驱动基因阳性NSCLC进军了!在近日召开的WCLC大会上，阿替丽珠单抗和帕博丽珠单抗都公布了联合方案治疗驱动基因阳性NSCLC的疗效 1 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+化疗治疗驱动基因阳性NSCLC 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。 2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，中位年龄60岁，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。 53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。 在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；脑转移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；软脑膜转移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝转移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。 ITT人群，中位OS 8.85个月，脑转移患者中位OS 8.1个月，软脑膜转移患者中位OS 5.7个月，肝转移患者中位OS 8.6个月，EGFR突变患者中位OS为7.6个月。 34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止，阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。 2 帕博利珠单抗： 免疫联合化疗进攻驱动基因阳性肿瘤 二期临床研究（NCT03242915）探索了帕博利珠单抗（K药）+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者，其中EGFR突变26例（中位年龄68岁，74%女性，65%白人，46%脑转移，61%接受过一线治疗，39%接受过2线以上治疗，85%使用过奥希替尼），ALK融合7例（中位年龄66岁，57%女性，86%白人，28%脑转移，71%接受过一线治疗，29%接受过2线以上治疗）。患者接受帕K药（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC5）每三周一次，四个疗程之后，K药+培美曲塞维持治疗两年。 结果显示：EGFR亚组客观有效率（ORR）42.3%，中位无进展生存期(PFS)8.3月，中位总生存期(OS)22.2月；ALK亚组ORR28.6%，中位PFS2.9月，中位OS2.9月。 安全性方面，最常见（≥15%）的不良反应为乏力、恶心、呕吐、皮肤毒性、AST/ALT升高、腹泻等。三级以上不良反应发生率较低，包含1例3级肺炎，1例4级肌酐升高和1例I型糖尿病。 总之，在这项研究中，这项研究中可以看到EGFR阳性患者后弦使用K药联合方案还是可以取得很好的疗效的，对于后线无药可用的患者，也许事潜在的治疗方案。ALK重排队列仅仅纳入了7例患者，且患者进展迅速，中位PFS和OS仅有2.9个月，但也可能事药患者样本少的缘故。 综上，耐药是靶向治疗难以避免的，后线使用免疫治疗可能是一种可行的方案，担忧两点需要注意： 对于驱动基因阳性的NSCLC患者，后线使用免疫治疗药选择合适的联合用药方案； 不同突变基因对于免疫治疗的效果不一，从已有的数据来看，EGFR患者比ALK融合NSCLC患者对免疫治疗的应答率更高。 我们很高兴看到免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中取得的重大进展，同时在临床中也要谨慎应用，期待大样本随机对照研究提供更多的临床证据。  

K药重新定义食管癌治疗 近日，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，国内俗称“K药”）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗。K药成为首个也是目前唯一一个在国内获批一线治疗食管癌全人群的PD-1单抗。 1 二次破冰 此次获批一线治疗食管癌适应证也是K药在食管癌治疗领域获批的第二个适应证。2020年6月，凭借全球首个二线治疗晚期食管癌的III期临床研究KEYNOTE-181的阳性数据结果[1,2]，K药在国内获批单药治疗PD-1表达阳性（CPS＞＝10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。 同时，K药也是当前国内唯一一个在同一种晚期实体瘤同时拥有一线及二线治疗适应证的PD-(L)1单抗。 K药此次获批一线治疗适应证是基于一项著名的全球多中心、随机、双盲对照的III临床研究KEYNOTE-590的结果。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发布的KEYNOTE-590随访10.8个月的中期分析结果显示研究已达到设立的主要终点和次要终点：无论是在意向治疗（ITT）人群，还是ESCC，或PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群中，K药联合化疗一线治疗方案相比含铂化疗在总生存期（OS）、无疾病生存（PFS）、肿瘤客观缓解率（ORR）都显示了具有统计学意义的改善。 KEYNOTE-590：整体人群、 ESCC，PD-L1 CPS≥10的ITT和ESCC人群的OS获益 KEYNOTE-590的中国亚组人群数据分析结果显示，较化疗对照组，K药联合含铂化疗一线治疗方案中位OS延长了2.5个月，降低49%的死亡风险（HR=0.51; 95%CI 0.32-0.81），与全球数据结果一致[3]。 2 KEYNOTE-590中国亚组OS数据[3] KEYNOTE-590也是全球首个显示免疫检查点抑制剂一线治疗晚期食管癌可带来显著OS获益的临床研究，为近半个世纪几乎停滞不前、以化疗为主的晚期食管癌一线治疗带来了全新的突破。 ▎新标准和全覆盖 在过去几十年中，转移性食管癌一线治疗仍以5-氟尿嘧啶（5-FU）或紫杉醇联合含铂化疗为主。无论采用哪种化疗方案，患者的预后都较差，OS不超过12个月。 K药联合含铂化疗一线治疗方案为局部晚期不可切除和发生远端转移的中国食管癌治疗带来了全新选择，也势必成为晚期食管癌治疗的新标准。 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》给予（且仅给予）K药联合含铂化疗方案I级专家推荐，用于一线治疗转移性食管癌（证据级别1A类）。 《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》对于食管癌免疫治疗的推荐意见和证据级别 值得注意的是，此次K药获批适应证没有对人群的病理分型、PD-L1表达、食管癌部位做限定，因此K药联合含铂化疗一线治疗可以用于所有局部晚期或转移性食管癌的一线治疗，无论PD-L1表达情况，也无论是食管鳞癌还是腺癌，同时还包括了胃食管结合部癌。这在扩大该方案潜在获益人群的同时，也为该治疗方案的临床实践带来了方便。 ▎K药在食管癌的广阔潜力 在KEYNOTE-590研究中，K药联合化疗方案的ORR（RECIST v1.1）达到45.0%，显著高于化疗组的ORR（29.3%）。在24个月时的肿瘤持续缓解人数是化疗组的3倍[1]。 KEYNOTE-590：整体人群的ORR和DOR[1] KEYNOTE-590中国亚组人群数据分析结果显示，K药联合化疗方案的ORR是37.3%，比对照组20%的ORR提高了近一倍（17.3%）[3]。值得注意的是，KEYNOTE-590入组的中国亚组人群的身体状况更差，ECOG PS 1分的患者占81.1%，比在整体人群中的占比（59.8%）高出21.3%。 KEYNOTE-590入组中国人群基线特征[3] 高ORR意味着部分晚期患者可通过K药联合含铂化疗治疗获得手术切除的可能，而手术切除仍然是当前食管癌患者获得长期生存获益甚至治愈的一个最主要的手段。   K药联合化疗的ORR同样提示免疫联合化疗具有应用于可手术的局部进展期食管癌的术前新辅助治疗的潜力，有望提升主要病理缓解（MPR）率或病理完全缓解（pCR）率，助力提升R0切除率，最终降低术后复发率，尤其是那些已出现多站淋巴结转移的局部晚期食管癌患者。 食管癌是中国高发的恶性肿瘤之一[4]，2020年我国新发病例和死亡病例均占全球一半以上。我国食管癌五年生存率仅15%-20%[5]。 毫无疑问，此次K药联合含铂化疗一线治疗局部晚期不可切除和转移性食管癌适应证的获批有望改善这部分患者的长期生存。此外，K药此次适应证获批，对于在国内正在高速蓬勃发展的可手术食管癌围手术期免疫治疗将产生怎样的积极影响，以及将如何助力提升我国食管癌整体五年生存率，让我们拭目以待。   参考资料： [1]Shah M.A et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer: Phase 3 KEYNOTE-181 Study, Oral Presentation, […]

2021年第15届国际肝癌协会（ILCA）年会昨日顺利落下帷幕。会议由国际肝癌协会（ILCA）主办，是肝癌相关学科领域临床、基础研究、转化研究及相关专业人士的重要会议，以分享最佳实践和发现，推动肝癌发病机制、预防和治疗方面的研究。今天，我们就来好好梳理一下在本次会议中，都有哪些值得关注的肝胆大事件！ 肝 癌 篇 1.D+T+局部治疗开启   肝癌联合治疗新方向 检查点抑制剂在HCC中的疗效令人鼓舞，单药PD-1/PD-L1抑制剂通过消融过程增强免疫反应提高了疗效。然而，联合使用双免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗+tremelimumab+TACE/RFA的影响尚未得到评估。   在这项初步研究中，研究人员招募了30名晚期、拒绝或不耐受索拉非尼的晚期或不可切除HCC患者。Tremelimumab在第1天静脉(IV)给予75 mg，每4周一次，共4次剂量；度伐利尤单抗在第1天静脉给予1500 mg，每4周一次，直到病情进展。第36天给予TACE或RFA治疗。主要终点为6个月无进展生存率(PFS)；次要终点为安全性。   30%的患者之前接受过索拉非尼治疗，57%的患者存在局部晚期疾病。9例患者接受免疫联合治疗，21例患者接受联合RFA/TACE治疗。研究结果显示，在接受消融治疗(意向治疗)联合免疫治疗组和单独免疫治疗组中，中位OS和PFS分别为13.6个月和19.2个月，4.9个月和4.4个月。与接受RFA的患者相比，接受TACE的患者中位PFS为7.4个月 vs 4.3个月，中位OS为20.5个月 vs 16.5个月。在安全性方面，3/4级不良事件表现为淋巴减少(43%)、天冬氨酸转氨酶增加(43%)、淀粉酶增加(33%)和贫血(30%)。 因此，可以看出，加入消融治疗可以改善患者的预后，并且联合治疗对于那些无法接受抗血管生成治疗的HCC患者是一种治疗选择。需要进一步的研究来确定哪些患者对这一方案最有可能作出反应。 2.阿替利珠单抗+贝伐珠单抗   改善白蛋白-胆红素1级HCC患者的OS 基于 IMbrave150（NCT034379）研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）已在超过 70 个国家被批准用于无法切除HCC患者的一线治疗。此次大会进一步报道了基线时 ALBI 分级对肝功能结果的影响。   中位随访15.6个月时，在ALBI级1级HCC患者中，“T+A”组vs 索拉非尼组患者的中位OS分别为NE vs 15.4个月 (HR, 0.50;95% CI,0.35-0.72)。在ALBI 2级患者中，中位OS分别为11.7个月和12.2个月(HR, 0.92;95%CI,0.66-1.29)。对ALBI 2级疾病患者的进一步分型显示，在改良ALBI (mALBI)分级为 2a级HCC患者中，“T+A”的中位OS为14.1个月，而索拉非尼的中位OS为12.4个月；mALBI 2b级HCC患者中位OS分别为10.5个月和10.4个月。   进一步的分析结果显示，ALBI级1级和2级疾病患者的中位无进展生存期分别为5.6个月和4.2个月。根据mALBI分级，“T+A”治疗2a级疾病的患者中位PFS为5.6个月，而索拉非尼治疗的患者中位PFS为4.7个月；mALBI 2b级疾病患者的中位无进展生存期分别为6.5个月和4.2个月。   “T+A”组的确诊总缓解率(ORRs)在mALBI 1级HCC患者中为32%，在mALBI 2a级HCC患者中为30%，在mALBI 2b级疾病患者中为25%。索拉非尼组的ORR分别为6%、11和23%。在“T+A”组中，10%的mALBI 1级疾病应答者、6%的mALBI 2a级疾病应答者和4%的mALBI 2b级疾病应答者中观察到完全缓解(CRs)。1例mALBI 2b级疾病患者用索拉非尼获得CR。 3.CheckMate 040研究5年随访数据 […]

要点提示 JAMA Surgery：机器人胃切除手术不能降低腹腔内感染发生率 Gastric Cancer：帕博利珠单抗二线治疗胃癌未显著延长OS JNCI：抗生素的使用与结直肠癌发病风险增加有关！ 新药：特瑞普利单抗完成向FDA提交生物制品许可申请 新药：FDA已经完全批准K药一线尿路上皮癌适应证 01 JAMA Surgery：机器人胃切除手术不能降低腹腔内感染发生率 机器人胃切除术（RG）治疗胃癌可能与腹腔内感染并发症的发生率降低相关，包括胰瘘、渗漏和脓肿。因此，需要比较腹腔镜胃切除术（LG）和RG的前瞻性随机临床试验。    官网截图   本研究中LG组有117名患者完成了手术，RG组有113名患者完成了手术。LG组术后II级或以上并发症的总发生率[23（19.7%）]显著高于RG组[10（8.8%）]（P=0.02）。即使在仅限于IIIa级或更高分期的患者群体分析中，LG组的并发症发生率[19（16.2%）]仍显著高于RG组[6（5.3%）]（P=0.01），但与LG相比，使用RG治疗胃癌未减少腹腔内感染并发症。 02 Gastric Cancer：帕博利珠单抗二线治疗胃癌未显著延长OS 在Ⅲ期KEYNOTE-061研究（截止日期：2017年10月26日）中，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗作为PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1胃/胃食管结合处（GEJ）癌的二线(2L)治疗未显著延长总生存期（OS）。研究者提供了额外随访2年后CPS≥1、≥5和≥10人群的结果（截止日期：2019年10月7日）。 官网截图   在CPS≥1人群中，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗表现出OS改善的趋势(HR，0.81)；24个月OS率：19.9%vs 8.5%。帕博利珠单抗增加了PD-L1表达富集人群的OS获益（CPS≥5：HR，0.72，24个月率，24.2%vs 8.8%；CPS≥10：0.69，24个月率，32.1%vs 10.9%）。   治疗组之间的中位PFS并无差异(CPS≥1：HR，1.25；CPS≥5：0.98；CPS≥10：0.79)。ORR（帕博利珠单抗vs紫杉醇）分别为16.3%vs 13.6%(CPS≥1)、20.0%vs 14.3%(CPS≥5)和24.5%vs 9.1%(CPS≥10)；中位缓解持续时间（DOR）分别为19.1个月vs 5.2、32.7 vs 4.8和NR vs 6.9。帕博利珠单抗组发生的治疗相关AE(TRAE)少于紫杉醇组(53%vs 84%)。 03 JNCI：抗生素的使用与结直肠癌发病风险增加有关！ 既往有提示性证据报道抗生素的使用可能通过改变肠道菌群增加结直肠癌（CRC）的风险。瑞典研究者开展了一项全国性、基于人群的研究，采用匹配的病例对照设计（首例原发性CRC病例和5例匹配的无癌对照），旨在调查抗生素的使用与随后的CRC风险的关系。    官网截图   研究纳入了40 545例CRC病例和202 720例对照。排除了诊断后2年内处方的抗生素，研究者发现更频繁的抗生素使用和CRC之间存在正相关。   在特定分析中，排除2年洗脱期（washout period），正相关仅限于近端结肠（使用非常多与未使用的校正比值比 = 1.17，95%CI 1.05-1.31）。喹诺酮类和磺胺类药物和/或甲氧苄啶与近端结肠癌呈正相关，而在不同抗生素类别中，观察到直肠癌存在更普遍的负相关。   研究者表示：抗生素的使用与近端结肠癌的高风险之间有很强的相关性，并且与女性直肠癌呈负相关。 04 […]

近年来，随着治疗手段，尤其是免疫治疗的的不断发展与进步，肝癌的治疗已从免疫单药、免疫+靶向进化到免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。而这些不断出现的联合方案也使得转化治疗进入大众视野，并制定了相应的专家共识。 在中国原发性PD-L1阳性uHCC患者中，帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）+TACE联合治疗的效果的现有数据较为缺乏，是否能产生高转化率的治疗并提高生存率尚不清楚。因此，研究人员进行了一项多中心回顾性研究，在中国患者中比较了帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE与仑伐替尼+TACE治疗的临床疗效。          高转化率+长生存      帕博利珠单抗三联方案 为中国晚期肝癌患者带来新希望 研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者，其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终，共有142例患者符合条件，其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案，72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示，达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率（ORR）为47.1%，仑伐替尼+TACE组为27.8% (p=0.017)；疾病控制率（DCR）分别为70%和52.8%（p=0.036）。mRECIST 1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0% (63/70)，仑伐替尼+TACE组为72.2% (52/72)，p = 0.007。 接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs. 仑伐替尼+TACE组8例)，转化治疗率分别为25.7%和11.1% (p = 0.025)。 在整个研究人群中，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%，仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异，与仑伐替尼+TACE方案相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间（18.1 vs 14.1个月），死亡风险显著降低了44% (p = 0.004)。 此外，两组间的中位无进展生存时间存在明显差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月，仑伐替尼+TACE组为5.5个月，p = 0.006)。 根据CPS评分进行亚组分析： 1、对于PD-L1 CPS≥50的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR 0.34;p = 0.001)； 2、对于PD-L1 CPS≥20的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR 0.54;p = 0.007)； 3、对于PD-L1 CPS>1患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR 0.35, p = 0.003)。 可以看出，更高的PD-L1 CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。 观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹，这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。 研究讨论 这项回顾性研究的结果证实，针对PD-L1阳性的中国uHCC患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE治疗方案可能导致更高的转化率和更长的生存时间。没有出现意想不到的安全相关的并发症。尤其是转换治疗的高比率提示三联疗法可能显著阻止PD-L1表达的uHCC的进展：两组间的中位OS时间有明显的4.0个月的差异。 […]

政策简报 黑龙江781个药退出采购平台 日前，黑龙江省医保局发布了《关于部分药品退出省采购平台的通知》，涉及781个药品、167家企业。《通知》显示，此次退出黑龙江省采购平台的药品共有781个，包括小儿氨酚黄那敏颗粒、感冒康胶囊、心可舒胶囊、急支糖浆、头孢羟氨苄片等多种常用药。（黑龙江省医保局） 扬州多地下调疫情风险等级 扬州市今日召开新冠肺炎疫情防控新闻发布会，扬州市卫健委副主任王劲松介绍，8月21日起，全市部分区域疫情风险等级进行了调整。截至目前，全市共有高风险地区4个，中风险地区21个。（扬州市卫健委） 产经观察 同仁堂状告同仁堂 日前，北京同仁堂（集团）有限责任公司在其官网发布了一则声明，声明中表示同仁堂是“同仁堂”字号的唯一合法承继者，是商标唯一合法持有人。而天津同仁堂集团股份有限公司与同仁堂不具有同源关系，不是同仁堂的子企业或者分支机构，也没有任何关联关系。目前北京同仁堂已经通过法律途径来维护自身权益，向法院提起了诉讼。（北京同仁堂官网） 东阿阿胶上半年净利润1.5亿元 今日，东阿阿胶发布半年报，上半年营业收入16.87亿元，同比增长54.01%；净利润1.5亿元，上年同期净亏损8402万元，扭亏为盈；基本每股收益0.232元。（企业公告） 爱思迈生物完成pre-B轮融资 开发双特异性抗体 广州爱思迈生物医药科技有限公司宣布已完成亿元人民币的pre-B轮融资，根据新闻稿，该轮融资主要用于EX101、EX103两款双特异性抗体的临床研究，同时加速推动后续管线的IND申报等。（医药观澜）   药闻医讯 Opdivo获FDA批准辅助治疗尿路上皮癌 近日，百时美施贵宝宣布，美国FDA批准Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab） 辅助治疗根治性切除术后具有高复发风险的尿路上皮癌(UC)患者，无论这些患者先前是否接受过新辅助化疗、PD-L1状态如何，是否存在淋巴结转移。（医药魔方） Opdivo新适应症上市申请进入“在审批” NMPA公示显示，百时美施贵宝Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab）的新适应症上市申请的办理状态已更新为“在审批”，这意味着该药有望于近期在中国迎来新的适应症。此前，纳武利尤单抗已在中国获批4项适应症。（NMPA官网） 默沙东Keytruda新适应症有望近期在中国获批 NMPA公示显示，默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（Keytruda，pembrolizumab）的新适应症上市申请办理状态已更新为：在审批。这意味着，帕博利珠单抗有望近期在中国迎来第8项适应症的获批，具体适应症未披露。（NMPA官网） 普利制药：地氯雷他定干混悬剂即将获荷兰和德国上市许可 普利制药今日公告，公司的地氯雷他定干混悬剂顺利通过荷兰药物评价委员会（CBG）和德国联邦药物和医疗器械管理局（BfArM）的审评，不日即将获得荷兰和德国的上市许可。地氯雷他定干混悬剂可用于缓解成人、12岁及以上青少年和6-11岁儿童的过敏性鼻炎和荨麻疹的相关症状。（企业公告） 博安生物新冠中和抗体获准进入II期临床 日前，绿叶制药集团宣布，其控股子公司博安生物自主研发的治疗新冠病毒肺炎的创新抗体LY-CovMab已获准在中国开展II期临床，并计划在全球多个国家开展临床试验。（医药魔方） Fate Therapeutics公布NK细胞疗法最新临床结果 日前，新锐公司Fate Therapeutics，公布了基于诱导多能干细胞（iPSC）分化的自然杀伤（NK）细胞疗法FT516和CAR-NK细胞疗法FT596的最新临床结果。在1期临床试验中，复发/难治性B细胞淋巴瘤患者接受了单剂FT596、或单剂FT596与单剂抗CD20抗体rituximab抗体构成的组合疗法的治疗。试验结果显示，在接受FT596剂量超过9000万细胞的14名患者中，10名（71%）患者获得客观缓解，其中7名（50%）获得完全缓解。在此前未接受过靶向CD19的CAR-T疗法治疗的患者中，客观缓解率为80%（8/10）。在曾经接受过CD19 CAR-T疗法治疗的4名患者中，2名（50%）获得完全缓解。（药明康德） 筛查早期肺癌 新型血检前瞻性研究获得积极结果 近日，Delfi Diagnostics公司宣布，该公司基于机器学习的新型血液早筛技术，在帮助提高早期肺癌检测的一项前瞻性研究中获得积极结果。结果表明，这项新型肺癌筛查技术，通过利用先进的机器学习算法分析无细胞DNA（cfDNA）的基因组片段化图谱，能够在一组接受低剂量CT（LDCT）扫描的个体中，准确检测出大约90%的癌症病例。（药明康德）  

时隔49天，美国国家综合癌症网络NCCN于2021年8月16日悄然将乳腺癌临床实践指南更新至2021年第6版。本次更新内容不多，主要是根据KEYNOTE-522研究结果，新增了K药在早期高危三阴乳腺癌中的应用，让我们一起来学习一下吧~ 新增高风险三阴乳腺癌推荐方案: 术前帕博利珠单抗联合化疗， 术后序贯帕博利珠单抗 高风险三阴性乳腺癌新增推荐方案：术前帕博利珠单抗＋卡铂＋紫杉醇 → 术前帕博利珠单抗＋环磷酰胺＋多柔比星或表柔比星 → 术后帕博利珠单抗。 新增脚注j：高风险标准包括II～III期三阴性乳腺癌。术后帕博利珠单抗（2A类证据）可个体化。 参考文献：Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med, 2020;382(9):810-821 相关临床试验： 2021年7月27日，FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。此次批准是基于一项名为KEYNOTE-522的III期临床试验结果。 在KEYNOTE-522试验中，所有入组的患者按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。 所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。 中位随访 39.0 个月后，与化疗/安慰剂方案相比，K药方案将疾病进展风险降低了 37%（HR，0.63；95% CI，0.48-0.82；P […]

胆道癌(BTC)是一种异质性的、高度侵袭性的肿瘤，预后差，需要更有效的治疗。肿瘤免疫治疗在BTC中的作用尚不明确。BTC的肿瘤微环境(TME)是高度免疫抑制的，需要联合治疗以提高有效的抗癌免疫。血管内皮生长因子(VEGF)通过破坏抗原递呈、限制T细胞浸润或增强免疫抑制细胞，在TME中驱动免疫抑制。许多VEGF调控机制被认为与BTC抗肿瘤免疫抑制有关，同时靶向VEGF与PD-1/PD-L1途径成为一种合理的方法。 靶免联合二线治疗胆道肿瘤已有数据 安全可靠 LEAP- 005 (NCT03797326)正在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗（“可乐”组合）在既往治疗过的晚期实体瘤患者中的有效性和安全性。ASCO会议上展示了LEAP-005研究的BTC队列的结果。 在这项非随机、开放标签的2期研究中，纳入了31例既往接受过1次治疗后疾病进展的晚期(转移性和/或不可切除)BTC患者。患者接受仑伐替尼20mg每日1次+帕博利珠单抗200mg 每3周一次治疗35个周期(约2年)。研究结果显示，ORR为10%，3例PRs，18例SD，DCR为68%。中位DOR为5.3个月。中位无进展生存期为6.1个月。中位OS为8.6个月。30例患者(97%)发生了治疗相关的不良事件，其中15例(48%)发生3级不良事件;没有4级或5级治疗相关的AEs。 可以看出，仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往接受1线治疗的晚期BTC患者中显示出令人鼓舞的疗效和可管理的毒性。基于这些数据，BTC队列的登记已扩大到100名患者。 三联方案初露锋芒 “T+A”+化疗也要有姓名 除了靶免联合外，联合化疗的三联方案也逐渐崭露头角。基于吉西他滨和顺铂(Gem/Cis)也可以通过重叠和互补机制调控VEGF调控的抗癌免疫，因此，抗PD-L1 /VEGF抑制结合化疗可能增强抗肿瘤免疫，从而提高临床效益。 IMbrave 151是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、国际II期研究，评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗作为晚期BTC的一线治疗的疗效和安全性。约150例既往未经治疗的晚期BTC患者将被随机分配到Arm A (阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+ Gem/Cis)或Arm B (阿替利珠单抗+安慰剂+ Gem/Cis)。随机分组根据转移性疾病的存在、原发肿瘤的位置和地理区域进行分层。 主要疗效终点是研究人员根据RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)以及安全性和患者报告结果(PROs)。将在基线和治疗期间采集组织、血液和粪便样本，以便进行相关生物标志物分析。 其实阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗并不是第一个用于胆道肿瘤的三联方案。在此之前，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗肝内胆管癌（ICC）以ORR与DCR分别高达80%和93.3%的优异成绩被ESMO和CSCO两大盛会分别收录！而在最近的ASCO会议上则公布了该研究的最新随访数据。 研究共纳入30例经病理证实的晚期ICC患者。在最后一次随访结束时(2021年2月1日)，ORR为80%，疾病控制率(DCR)为93.3%。中位随访时间为16.6个月，1例患者获得完全缓解(CR)，3例局部晚期患者降期后接受手术切除。在最后一次随访结束时，他们仍保持无疾病生存。所有患者的中位无生存期(PFS)为10.0个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月。中位OS尚未达到。12个月的OS率为73.3%。本研究未观察到5级不良事件(AE)。3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少分别出现在3例和1例患者中。亚组分析发现，高ORR与肿瘤样本中PD-L1阳性表达(p= 0.048)和DNA损伤修复(DDR)相关突变(p= 0.022)显著相关。 可以看出，靶向联合免疫联合化疗治疗晚期胆道肿瘤这不失为一个好的联合方案。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+Gem/Cis的联合是BTC的一种独特的联合方法，也是第一款评估抗PD-L1+VEGF抑制剂联合化疗治疗晚期BTC患者的联合方案。IMbrave 151研究的结果将为免疫疗法在BTC治疗中的作用提供重要的见解，我们也期待后续能有更好的研究数据公布！ 参考文献： IMbrave 151: a randomized phase II trial of atezolizumab combined with bevacizumab and chemotherapy in patients with advanced biliary tract cancer  

相比于肺癌、肝癌等常见癌症，很多人可能都不太听说过鼻咽癌这种疾病。鼻咽癌（NPC）是指来自鼻咽被覆上皮的恶性肿瘤，高发于我国南方和东南亚地区。放疗是鼻咽癌最主要的治疗手段，但是对于中晚期患者，单单放疗不能满足患者所需要的治疗效果。 近日，FDA授予了特瑞普利单抗突破性疗法认定，其联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期复发或转移性鼻咽癌患者。 本次获批是基于一项随机、双盲、III期临床试验JUPITER-02研究，根据在2021ASCO大会上公布的最新该研究数据，该研究入选289例患者按照1：1随机分为联合治疗组（n=146，特瑞普利单抗240mg[每三周给药一次]+吉西他滨+顺铂）和安慰剂组（n=143），完成6个周期联合治疗，后进入特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。 中期分析结果显示，特瑞普利单抗联合治疗组显著改善PFS，达到主要研究终点。中位PFS：特瑞普利单抗组 vs 安慰剂组为11.7 vs.8.0个月（HR=0.52，95％CI：0.36-0.74；p=0.0003）；1年PFS率：特瑞普利单抗组 vs 安慰剂组为49.4％ vs 27.9％，近一半患者在一年内没有出现疾病进展，在研究者评估结果中，更是显示降低疾病进展及死亡风险为59%（95%CI：0.28-0.59，p < 0.0001）。 截至2021年2月18日，试验中两组的OS均尚未成熟，但可观察到特瑞普利单抗组相比安慰剂组出现了OS的获益趋势（hr=0.603，95%CI 0.364-0.997,P=0.0462）。 特瑞普利单抗组与安慰剂组的ORR为77.4％ vs 66.4％（P=0.033），中位DoR为10.0 vs 5.7个月（HR = 0.50，95％CI：0.33-0.78，P=0.014）。 而在安全性方面，特瑞普利单抗组未观察到新的安全性信号。安全性：≥3级TEAE：89.0％ vs 89.5％；导致停药：7.5% vs 4.9%；致死性：2.7% vs 2.8%；然而，出现免疫相关不良反应(irAEs)和3级irAE事件的概率在特瑞普利联合治疗组中更大：irAEs ：39.7% vs 18.9%；≥3级irAEs：7.5% vs. 0.7%。 鼻咽癌治疗更新迭代 复发或转移性鼻咽癌是一组具有异质性的疾病，通常分为初诊转移性、局部区域复发和局部区域复发伴全身转移三种类型。 在2021年版更新的鼻咽癌指南中，对于鼻咽癌晚期一线治疗新增了顺铂+5-FU 后局部放疗巩固作为I级推荐，1A类证据、新增顺铂+吉西他滨+恩度为III级推荐，2B类证据；对于其晚期二线治疗来说，新增了两个推荐、三个化疗应用条件。分别特瑞普利单抗被列为I级推荐、帕博利珠单抗（限 PD-L1 TPS ≥ 1%）被列为III级推荐，2B类证据。患者只能在一线未接受同一药物治疗、在免疫治疗中患者一线未接受过PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。 特瑞普利单抗是我国批准上市的首个国产PD-1抑制剂药物。2020年12月，特瑞普利单抗已成功通过国家医保谈判，被纳入2020新版目录。并且，也纳入了今年的医保初审名单中。用于（1）治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤；（2）治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）；（3）用于治疗既往接受过治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌（UC）的患者。 针对我国特色肿瘤， 研究从未停止。 鼻咽癌在我国属于高发癌种，每年新发患者达6万多例，占全球新发鼻咽癌患者的40%以上。以放疗为主，5年生存率60%左右。PD-1的介入为这类患者晚期带来更佳选择。 1.特瑞普利二线治疗NPC 2021年2月19日，国家药监局官网显示，君实生物特瑞普利单抗注射液新适应症（注册分类：2.2）已获NMPA批准，用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）。 获批是基于POLARIS-02研究是特瑞普利单抗针对一线治疗失败（未接受过PD-1/PD-L1单抗治疗）的复发/转移性鼻咽癌的Ⅱ期临床研究。研究表明，特瑞普利单抗用于复发转移性鼻咽癌客观缓解率(ORR)为20.5%，中位总生存期(OS)达17.4个月，中位DoR为12.9个月，中位无进展生存期(PFS)为1.9个月。有将近一般的患者肿瘤出现退缩。 更为可喜的是，该研究结果已于前期发表于国际权威期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO），是国际学术界对中国研究成果的高度认可，也充分体现了该研究结果的突破性价值。 2.竞争激烈 卡瑞利珠也不甘示弱 […]

要点提示 JCO：预防紫杉类药物过敏反应，地塞米松10 mg足矣 JCO：内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，依西美坦+Entinostat未改善生存 新药：帕博利珠单抗辅助治疗黑色素瘤，获FDA优先审评资格 新药：卡博替尼治疗分化型甲状腺癌，获FDA优先审评资格 01 JCO：预防紫杉类药物过敏反应，地塞米松10 mg足矣 紫杉醇和多西他赛等紫杉类药物被广泛用于各种癌症，其用药前往往需要给予地塞米松等类固醇预防过敏，然而临床实践中地塞米松的使用仍存在很大差异。 8月6日，Journal of Clinical Oncology杂志在线发表的一项回顾性研究结果显示，对于预防紫杉类药物引起的过敏反应，地塞米松剂量和给药途径的影响不大。考虑到反复、大剂量给予类固醇的潜在不良事件风险，该研究结果提示，常规使用小剂量地塞米松（如单次10 mg）可最大程度地减少大多数患者的过敏反应和类固醇副作用。 官网截图 该研究对2010年1月至2020年6月在斯坦福癌症研究所接受紫杉醇或多西他赛的患者的治疗前地塞米松用法用量与过敏反应发生率或严重程度进行了回顾分析。考虑的变量包括地塞米松用量和用法、紫杉类剂量和类型、临床癌症类型、性别和种族。 结果显示，5217例患者接受过紫杉醇或多西他赛治疗，其中3181例符合分析标准，过敏反应发生率为8.3%。在调整后的多变量分析中，研究人员发现，妇科肿瘤门诊患者的总体（HR 1.34）和高级别（HR 2.34）过敏反应风险升高；女性患者的总体（HE 1.26）过敏反应风险升高，但高级别过敏反应风险未升高；其他所有评估的变量均与过敏反应的发生率和严重度无关。 02 JCO：内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，依西美坦+Entinostat未改善生存 晚期乳腺癌的内分泌治疗耐药仍然是一个重要的临床问题。在II期ENCORE301研究中，甾体类芳香化酶抑制剂（AI）依西美坦加用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂Entinostat改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。然而，在III期E2112研究中，该组合方案未改善AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存。研究结果与8月6日在线发表于Journal of Clinical Oncology杂志。 官网截图 E2112是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，入组非甾体类AI治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性或男性。患者随机接受依西美坦（25 mg，每天一次，口服）+Entinostat（5 mg，每周一次，口服）（EE组）或依西美坦+安慰剂（EP组）。 研究结果显示，从2014年3月至2018年10月，共608例患者被随机分至EE组或EP组。中位年龄为63岁（范围29-91），60%患有内脏疾病，84%在肿瘤转移的情况下接受非甾体类AI治疗后进展。之前的治疗包括化疗（60%）、氟维司群（30%）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（35%）。 EE组最常见的3级和4级不良事件包括中性粒细胞减少（20%）、低磷血症（14%）、贫血（8%）、白细胞减少（6%）、疲劳（4%）、腹泻（4%）和血小板减少症（3%）。 EE组和EP组的中位PFS分别为3.3个月与3.1个月（HR 0.87；95%CI 0.67-1.13；P=0.30），中位OS分别为23.4个月与21.7个月（HR 0.99；95%CI 0.82-1.21；P=0.94），客观缓解率分别为5.8%和5.6%。药效学分析证实了恩替司他治疗的靶标抑制作用。 该结果不支持Entinostat与依西美坦联合用于AI耐药的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。 03 新药：帕博利珠单抗辅助治疗黑色素瘤，获FDA优先审评资格 近日，默沙东（MSD）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予帕博利珠单抗补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，作为在处于IIB或IIC级黑色素瘤成人和儿童（12岁及以上）患者中，接受完全切除手术后的辅助治疗。 该项批准是基于III期临床试验KEYNOTE-716的积极结果。中期分析表明，与安慰剂相比，在高危II级黑色素瘤患者中作为手术后辅助治疗，帕博利珠单抗单药治疗显著改善无复发生存期（RFS），达到主要终点。 04 新药：卡博替尼治疗分化型甲状腺癌，获FDA优先审评资格 近日，Exelixis公司宣布，美国FDA已授予其多激酶抑制剂卡博替尼（cabozantinib）补充新药申请（sNDA）优先审评资格，用于治疗12岁及以上分化型甲状腺癌（DTC）患者。这些患者在接受既往治疗后出现疾病进展，并且为放射性碘难治性。 本次申请基于关键性III期临床试验COSMIC-311获得的积极结果，与安慰剂相比，卡博替尼使患者的PFS显著改善（HR 0.22，96%CI 0.13-0.36，p＜0.0001）。  

尽管结直肠癌的治疗水平在不断提高，仍然有相当一部分术后出现转移的晚期患者，或者初诊时已经存在转移的患者，绝大多数累及肝、肺、腹膜和远处淋巴结。除了化疗之外，对于转移性结直肠癌还有不同的靶向治疗，本文主要介绍2020年NCCN指南中所推荐的比较权威的靶向药物以及应用指征。 注：靶向和免疫治疗针对的主要是不可切除的转移性肠癌，对于初始可切除或潜在可切除的肠癌肝肺转移，通常需要仔细讨论后决定，有些情况用了靶向治疗反而不好。此外，本文没有写最常用的和化疗联合的靶向药物：贝伐珠单抗（安维汀）和西妥昔单抗（爱必妥），因为这些都是基础常识。但再强调一遍，对于不可切除的转移性结直肠癌，贝伐珠单抗不需要任何靶点就可以使用，而西妥昔单抗建议用于左半结肠、RAS/BRAF野生型的患者，同时尽量不用于HER-2扩增的患者，并且建议不要与XELOX联合使用（因为COIN研究发现这种联合方式效果较差）。    我们先来看一张图，图片来自于2020年第4版NCCN结肠癌指南（直肠癌基本相同）。                                               1.Pembrolizumab就是Keytruda，帕博利珠单抗，商品名:可瑞达，是一种PD-1抑制剂，常说的K药。NCCN指南建议仅用于dMMR/ MSI-H患者。 解读：很多患者家属问我TMB升高和PD-L1升高是否可以在转移性肠癌使用，答案是不建议，因为这两个指标升高确实在部分肿瘤比如肺癌提示对免疫治疗效果较好。但是，肠癌中这些指标的表达和疗效无关，没有充足的证据，因此NCCN只推荐帕博利珠单抗用于dMMR/ MSI-H患者。 2.Nivolumab就是纳武单抗，另一种PD-1抑制剂，常说的O药，道理同上。 3.Nivolumab+ipilimumab，纳武单抗联合伊匹单抗，这是PD-1抑制剂加CTLA-4抑制剂，属于双通路的免疫联合治疗，也仅用于dMMR/ MSI-H患者。 4.Trastuzumab+pertuzumab:这是抗HER-2的双靶向联合，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，是针对HER-2扩增同时RAS及BRAF野生型的结直肠癌患者。 5.Trastuzumab+lapatinib：另一种抗HER-2的双靶向联合，曲妥珠单抗联合拉帕替尼，也是针对HER-2扩增同时RAS及BRAF野生型的结直肠癌患者。 6.Encorafenib+cetuximab：是一种新型的BRAF抑制剂联合西妥昔单抗，针对BRAF V600E突变的患者。 解读：Encorafenib很昂贵，国内尚未上市。 7.Encorafenib+panitumumab：道理同上。一种新的BRAF抑制剂联合帕尼单抗，针对BRAF V600E突变的患者。 解读：帕尼单抗和西妥昔单抗其实可以理解为同种药物，西妥昔单抗是人属嵌合的针对EGFR的单克隆抗体，帕尼单抗是全人源化的单克隆抗体，过敏等副反应略低，但国内也没有。 8.Larotrectinib和Entrectinib，拉罗替尼和恩曲替尼，针对的是NTRK基因融合阳性的患者。 解读：NTRK基因融合在肠癌的比例极低，这两种药物价格也很昂贵，临床使用极少。另外，所有的晚期肿瘤，只要携带NTRK基因融合阳性，该两种药物都可能有效。   最后，提醒大家几句： 不要对靶向治疗太过于迷信，上述所有的靶向、免疫治疗和联合治疗也并非万能，通常只有30-60%的有效率，仍然是几乎无法治愈，且花费比较昂贵，需要慎重决定，尽量别人财两空。 另外，PD-1抑制剂是好药，但不能随意在结直肠癌滥用，除了dMMR的转移性肠癌，别的类型肠癌几乎无效。 当然，除了上述之外，还有很多很多的新进展，比如结直肠癌HER-2扩增患者的靶向治疗中，突卡替尼和DS8201都展现出相当不错的疗效，甚至优于标准治疗。没有列入的原因经常是数据还不够充分和指南纳入有时滞后。基本国内也没有这些新进展的药物。以及经济条件较好，可以做NGS测序寻找潜在靶点，可能找到合适的靶向药物以进一步延长患者生存。  

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 Cancers：治疗前检测血浆VEGF可预测头颈部鳞状细胞癌患者结局 ANN SURG：辅助化疗方案中加入Panitumumab可增加患者EFS和OS 新药：帕博利珠单抗在FDA获批早期三阴性乳腺癌适应证 新药：泽布替尼在加拿大批准套细胞淋巴瘤适应证 01 Cancers：治疗前检测血浆VEGF可预测头颈部鳞状细胞癌患者结局 近日，一项探究血浆和血清血管内皮生长因子（VEGF）水平与头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者预后关系的研究在Cancers发表。结果显示，血浆VEGF水平是与HNSCC患者预后相关的预测因子，并且血浆VEGF比血清VEGF预测能力更佳。 该研究测量了75例HNSCC检测队列患者治疗前血清和血浆中的VEGF。Kaplan–Meier分析显示血浆VEGF相比血清VEGF在区分患者结局方面的优效性，并且多变量Cox回归显示，血浆VEGF是独立的结局预测因子。 具体而言，血浆VEGF＜26 ng/L的患者对于上淋巴结（NC）、局部（LC）和局部区域控制（LRC）更佳，因而会有显著延长的无进展生存期（PFS）和EFS。此外，研究者还研究了来自DeLOS-II和LIFE研究的104例HNSCC患者，结果同样证明了血浆VEGF（根据临界值＜26 ng/L）与患者更好的结局相关，包括延长肿瘤特异性（TSS）和总生存期（OS）。 02 ANN SURG：辅助化疗方案中加入Panitumumab可增加患者EFS和OS 近日，一项探究在氟尿嘧啶（FUDR）加全身（SYS）亚叶酸钙，氟尿嘧啶和伊立替康（FOLFIRI）的肝动脉输注（HAI）辅助方案中加入Panitumumab或不加入Panitumumab是否可改善15个月RAS野生型结直肠癌患者的无复发生存期的研究在Annals of Surgery发表。结果显示在HAI FUDR+SYS FOLFIRI中添加Panitumumab显示出有令人期待的抗肿瘤活性，值得在更大规模的试验中进一步研究。 这项II期临床试验将75名KRAS野生型经手术切除的结直肠肝转移患者随机分配至辅助HAI FUDR+SYS FOLFIRI+/-Panitumumab。 25名（69%）在Panitumumab组的患者与18名（47%）无Panitumumab组的患者在15个月时存活且无复发。中位随访56.6个月后，两组患者的3年无复发生存率（RFS）分别为57%（95%CI，43-76）和42%（95%CI，29-61），3年总生存率分别为97%（95%CI，90-99）和91%（95%CI，83-99）。 就治疗相关副反应而言，除了Panitumumab组中出现皮疹以外，两组患者没有差异。 03 新药：帕博利珠单抗在FDA获批早期三阴性乳腺癌适应证 近日，默沙东宣布，美国FDA批准其重磅PD-1单抗帕博利珠单抗与化疗联用在手术前作为新辅助疗法治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，以及帕博利珠单抗单药作为辅助疗法治疗高危早期TNBC。这是帕博利珠单抗在美国获批的第30个适应证。新闻稿指出，该帕博利珠单抗联合疗法是首个获批用于治疗高危早期三阴性乳腺癌患者的免疫治疗方案。 值得一提的是，默沙东同时宣布，帕博利珠单抗与化疗联用，在治疗转移性TNBC患者的3期临床试验中，获得积极OS结果。在肿瘤表达PD-L1的转移性TNBC患者中（CPS＞10），帕博利珠单抗化疗组合与化疗相比，为总生存期提供具有统计显著和临床意义的改善。 04 新药：泽布替尼在加拿大批准套细胞淋巴瘤适应证 套细胞淋巴瘤是一种恶性程度较高的非霍奇金淋巴瘤，多发于中老年男性，易复发、预后差，缺少标准的治疗方案。随着研究的深入，一些靶向药物对套细胞淋巴瘤表现出良好的治疗效果。百济神州宣布，加拿大卫生部已经批准BTK抑制剂泽布替尼用于治疗既往接受过至少1种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。此次批准是基于2个单臂试验的研究结果。在所有试验中，独立审查委员会（IRC）根据2014年版卢加诺分类标准进行了评估，泽布替尼的总缓解率（ORR）为84%。     参考文献： 1.Pre-Therapeutic VEGF Level in Plasma Is a Prognostic Bio-Marker in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma（HNSCC） 2.Kemeny […]

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 LANCET ONCOLOGY：SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼或为局部复发胰腺癌患者新型治疗选择 LANCET ONCOLOGY：卡博替尼可显著延长放射性碘难治性DTC的PFS 新药：国内第11款PD-1单抗申报上市 新药：PD-1/CTLA-4 双抗获批 Ib/ II 期临床，用于晚期胃癌二线治疗 01 TNBCLANCET ONCOLOGY：SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼或为局部复发胰腺癌患者新型治疗选择 上海海军医科大学附属长海医院金钢教授、张火俊教授研究团队发起一项开放标签、随机、对照、Ⅱ期试验，旨在评估立体定向放射治疗（SBRT）联合帕博利珠单抗和曲美替尼在这些患者中的疗效。研究结果显示：这种联合治疗模式能够显著延长患者的总生存期（OS）。   官网截图   入组患者组织学确诊为胰腺导管腺癌，特征为突变型KRAS和PD-L1免疫组织化学染色阳性，随机分配（1:1）至接受SBRT（剂量范围为35-40 Gy，分5次）、静脉注射帕博利珠单抗200 mg每3周一次、口服曲美替尼2 mg每日一次或在21天周期的第1天和第8天接受SBRT（相同方案）和静脉注射吉西他滨（1000 mg/m2），持续8个周期，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性或撤回知情同意。   研究结果显示：SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼组的中位OS为24.9个月(23.3–26.5)，SBRT联合吉西他滨的中位OS为22.4个月（95%CI 21.2-23.6），两组HR为0.60（95%CI 0.44-0.82；p = 0.0012）。SBRT + 帕博利珠单抗和曲美替尼组19例（22%）受试者和SBRT + 吉西他滨组12例（14%）受试者报告了严重不良事件。 02 LANCET ONCOLOGY：卡博替尼可显著延长放射性碘难治性DTC的PFS 既往接受过血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向治疗的放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC）患者具有侵袭性疾病，目前尚无可用的标准治疗。COSMIC-31试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期试验，评估了卡博替尼治疗放射性碘难治性DTC的疗效和安全性，研究结果显示：卡博替尼组无进展生存期（PFS）显著改善。     官网截图   入组患者必须既往接受过仑伐替尼或索拉非尼治疗，并在最多两种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗期间或治疗后发生疾病进展。接受安慰剂的患者可在盲态独立放射学委员会（BIRC）确认疾病进展后交叉接受开放性卡博替尼治疗。   2019年2月27日至2020年8月18日期间，187例入组患者随机分配至卡博替尼组（n = 125）或安慰剂组（n = 62）。OITT（客观缓解率-意向治疗）人群中，卡博替尼组67例患者中的10例（15%；99%CI 5.8-29.3）与安慰剂组33例患者中的0例（0%；99%CI 0-14.8）达到客观缓解（p = 0.028），但未达到预先规定的显著性水平（α = 0.01）。 […]

文章来源：国际肝胆资讯 同为PD-1单抗，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗可谓是一对“死对头”，尤其在肝胆领域，虽然都已获批肝癌二线单药治疗，但关于二者的疗效比较却从未停止过。在刚刚结束的ASCO会议上，帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌数据终于公布，且显示出了不俗的疗效。此前，CheckMate-459研究也公布了纳武利尤单抗一线治疗晚期肝癌的疗效，今天。我们就来看一下两项研究的具体数据。     帕博利珠单抗一线单药治疗，mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。   研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。     中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。       对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。帕博利珠单抗的安全性与之前在二线治疗晚期肝癌中观察到的基本一致。这些发现支持了进一步评估基于帕博利珠单抗的方案在肝癌治疗中的疗效。   纳武利尤单抗一线折戟，帕博利珠单抗后来居上？ CheckMate-459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。   相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%，索拉非尼组为55.1%；24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。   除OS外，纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15% vs 7%）。   与此次帕博利珠单抗公布的一线治疗数据相比，纳武利尤单抗在OS、PFS和ORR方面均相似，并无显示明显差异。但值得注意的是，CheckMate-459是一项III期研究，是与索拉非尼的头对头研究，而Keynote-224则为II期研究，单臂试验，因此，两者不能直接比较。帕博利珠单抗此次显示出了不俗的疗效，其与索拉非尼头对头的比较也将提上日程。   肝癌二线、胆道癌后线，纳武利尤单抗实力强劲 基于KEYNOTE-224研究和Checkmate-040研究，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别被批准用于肝癌患者的二线治疗。这两者虽同为PD-1单抗，但不同“命”。2019年年初帕博利珠单抗对比安慰剂二线治疗肝癌的KEYNOTE-240试验失败，未能达到总生存期和无进展生存期的主要终点。也正是因为这项研究，帕博利珠单抗的二线地位只存在于NCCN指南和CSCO指南，被ESMO和泛亚ESMO指南除名。而与之相反的是，NCCN指南基于Checkmate-459研究将纳武利尤单抗收进囊中，使其成为首个肝癌一线治疗的免疫单药！虽然是作为2B类推荐，且只有不适合使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或其它抗血管生成药物的患者，其一线才可使用纳武利尤单抗，但这也是纳武利尤单抗在肝癌领域的一项重大突破！除此之外，基于CheckMate-040的临床1/2期研究结果，Opdivo+Yervoy联合治疗获批肝癌二线适应症，并且首次登上NCCN指南！   除肝癌领域外，此前也有研究评估了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在胆道癌≥2线治疗的疗效。在ORR方面，纳武利尤单抗是帕博利珠单抗的2倍多（22% vs 9.8%），中位OS也为2倍多(14.24 vs 6.9个月），DCR也近2倍（61% vs 35.3%）。此外，帕博利珠单抗研究对象均为PD-L1阳性患者，中位PFS仅为2.1个月；而纳武利尤单抗治疗组中，PD-L1阳性患者的中位PFS为10.4个月，是帕博利珠单抗的5倍！   综上所述，肝癌一线治疗中，从现有数据来看，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的各项疗效指标相似，无显著性差异。而对于肝癌二线及胆道肿瘤的治疗，纳武利尤单抗更胜一筹。免疫治疗相较于靶向治疗来说，毒性反应较小，或更适合用于肝癌一线治疗，我们也期待后续能有更多的研究来证明。      参考资料  2021 ASCO  

国内肠癌患者可以用上K药了！   今日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达®，国内俗称“K药”）在国内获批消化道肿瘤新适应证，用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）结直肠癌患者的一线治疗。   凭借重磅临床研究KEYNOTE-177，K药登顶肠癌一线治疗，而就在刚刚过去的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，KEYNOTE-177研究也更新了总生存期（OS）分析结果：   K药在MSI-H或dMMR肠癌一线治疗中完胜标准化疗，3年生存率高达61%，中位OS尚未达到，或将超过4年！ 1 MSI-H/dMMR到底是什么来头？ 肠癌都应检测吗？ 不少咚咚的新朋友可能会奇怪，什么是MSI-H/dMMR呢？有哪些特点？对付这种类型的肿瘤，我们有什么“绝杀武器”吗？ 其实过往咚咚有过很多科普，也分享过一些MSI-H/dMMR肠癌的患者故事。简单来说，MSI-H和dMMR代表两种不同检测方法所产生的结果，但它们代表的临床指导意义非常类似，可以理解为dMMR≈MSI-H。 当发生dMMR时，DNA复制纠错的能力降低，引起基因组的不稳定性，癌症发生的风险增加。MSI-H/dMMR可能发生于胃癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤中，在肠癌中较为常见，约15%肠癌患者具有MSI-H/dMMR。实际上，在目前的临床实践中，MSI-H/dMMR是肠癌诊疗的常规检测指标，但以往通常作为遗传性疾病（如林奇综合征）筛查和预后分层的参考。 而随着免疫治疗对生物标志物的不断探索，研究发现，具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞其实更容易被免疫系统识别和消除，这也恰恰使其更适合用帕博利珠单抗为代表的免疫抑制剂进行治疗。通过免疫治疗药物阻断免疫逃逸的通路，恢复免疫系统的敏感性，可以获得更显著的疗效。MSI-H/dMMR自此也成为精准筛选免疫治疗获益人群的重要生物标志物。 早在2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）就已经批准了帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR晚期实体肿瘤的治疗；2020年6月，FDA又批准其用于一线治疗MSI-H/dMMR的不可切除或转移性结直肠癌。 基于以上发现，目前国内外结直肠癌诊疗指南均推荐患者检测MSI-H/dMMR，检测结果不仅具有遗传性疾病筛查和预后分层等传统临床意义，更是作为指导免疫治疗用药的重要依据。 2 MSI-H/dMMR肠癌 锁定最佳CP—K药 我们再来认真看下此次帕博利珠单抗能够获批肠癌一线治疗的KEYNOTE-177研究。KEYNOTE-177研究是一项全球多中心的大型III期临床试验，共纳入了307位不可切除或转移性的MSI-H/dMMR结直肠癌患者，以1：1的比例随机分到K药组和标准化疗组中，其中化疗组患者如果出现了治疗无效疾病进展，可以交叉到K药组中继续接受治疗。   结果显示： ● 目前随访时间接近4年，K药组和化疗组的3年生存率分别为61%和50%，化疗组中约有60%的患者在后续治疗中选择了免疫治疗； ● K药组中位OS尚未达到（目前至少有49.2个月），降低了26%的死亡风险，化疗组的中位OS为36.7个月； ● K药组和化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为16.5个月和8.2个月，几乎翻倍； ● K药组的客观缓解率（ORR）为45.1%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到；K药组的完全缓解率（CRR）为13.1%，是化疗组3.9%的3倍以上，意味着更多晚期肠癌患者可以实现肿瘤的完全消失； ● 安全性方面，K药组出现3级或以上治疗相关不良反应（TRAE）的比例为21.6%，仅为化疗组的三分之一，化疗组为66.4%。 过往使用常规化疗方案的晚期肠癌患者，中位OS往往不足两年。而在KEYNOTE-177研究中，化疗组的中位OS已经达到了36.7个月，K药组的中位OS更是有望超过4年！中间发生了什么？！ 原来，化疗组里面一共有154位患者，56位患者在化疗进展后选择了K药，还有37位患者选择了其他PD-1/PD-L1抑制剂，也就是说，约有60%的患者后续接受了免疫治疗，所以化疗组OS的数据也受到了免疫治疗的影响被进一步拉高了。 即使在这种情况下，K药组对比化疗组仍显示出了获益趋势，所以KEYNOTE-177研究的OS数据再次验证了：免疫治疗早用早好。K药用于MSI-H/dMMR晚期肠癌患者的一线治疗，让更多患者可以实现肿瘤的完全缓解和持久缓解，活过3年的患者达到了61%，安全性也优于其他化疗方案。而且从后续平滑的生存曲线来看，这其中大部分患者都有机会活过5年！也就是说，如果MSI-H/dMMR晚期肠癌患者尽早选择免疫治疗，其中一部分患者是有望得到“治愈“，其他患者也可以从免疫治疗的持久缓解中获益，迎来生存期和生活质量的大幅改善。 今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌（CRC）诊疗指南更新，K药也被写入MSI-H/dMMR肠癌患者一线治疗的I级推荐，K药将成为肠癌一线治疗新标准。 如今帕博利珠单抗在华正式获批，将会有更多患者获益，这也将进一步为医生用药提供新选择，更好地满足患者的治疗用药需求。期待在医疗技术日新月异的现在，能有更多好药出现，伴随大家一起，活得更长而且活得更好！