新辅助治疗

文章来源：汝爱一生     什么是新辅助治疗？ 简单来说，新辅助治疗就是指肿瘤患者在手术之前做的一种治疗。根据不同的肿瘤类型，新辅助治疗可能是化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗，甚至是放疗。目的是使肿瘤缩小，杀灭看不见的转移细胞，提高整体治疗效果。可以使不能手术的肿瘤转化为可手术的肿瘤；让本来需要全切的患者保住器官，提高手术效果和患者的生活质量。 新辅助治疗在乳腺癌中更是德高望重。最近，研究人员们发现在手术前向新辅助化疗中添加免疫检查点抑制剂可以提高患者的病理完全缓解率（PCR）。 否极泰来， K药显著提高TNBC的pCR达64.8%! 5月13日，默沙东宣布在治疗高危早期三阴性乳腺癌方面，其抗PD-1疗法Keytruda在III期 KEYNOTE-522试验中已达EFS临床试验双重主要终点。 KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按2:1比例分为两组，随机分配两组接受4个周期K药（每三周）+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，或4个周期安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，同时两组均接受阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺。确定手术后，两组再分别接受9个周期的辅助K药或安慰剂治疗。 结果显示：与单独化疗相比，K药联合化疗的新辅助治疗使患者的pCR率提高了13.6%（CI：5.4-21.8）。在K药联合化疗组中pCR率为64.8％，而单纯化疗组中的pCR率为51.2％（P = .00055）。值得注意的是，无论pCR定义如何，PD-1抑制剂的益处均被证明是一致的： ypT0ypN0：两组pCR率分别为59.9%和45.3%，绝对差异14.5%； ypT0/Tis：两组pCR率分别为68.6%和53.7%，绝对差异14.8%。  （图源自：八卦小和尚） 新辅助治疗后，K药组的患者继续接受单药K药辅助治疗。中位随访15.2个月后，K药组的EFS率为91.3％，而安慰剂为85.3％。 关于安全性，在新辅助治疗阶段，≥3级与治疗相关的不良反应（TRAE）：两组分别为76.8％和72.2％。此外，K药组中有24.5％的患者由于毒性而终止治疗，而安慰剂组中有13.1％的患者因毒性而中止治疗。常见的是：恶心、脱发、贫血、中性粒细胞减少、疲惫、腹泻、呕吐等等。 此次结果证明了相较于单独化疗新辅助，K药+化疗作为新辅助方案给早期TNBC患者带来了具有统计学意义的临床缓解。KEYNOTE-522也成为首个证明新辅助化免联合治疗TNBC，后续单药辅助治疗，给EFS带来统计学显著改善的试验。也为今后抗PD-1疗法应用于乳腺癌带来了更多的可能。  3年随访， HER2阴性患者EFS高达93%！ I-SPY2（NCT01042379）是一项多中心平台试验，共入组250名高危II/III期乳腺癌女性。其中181名女性被随机分配接受紫杉醇和蒽环类的新辅助化疗，69名女性在接受化疗的同时还接受4个周期的K药治疗。联合治疗组中，有40名ER+患者，29名TNBC患者。 结果显示：在手术前向新辅助化疗中添加检查点抑制剂可以提高病理学完全缓解（pCR）率，在三种分型的乳腺癌患者中皆是如此：HER2-患者的pCR率为44％，ER+的患者为30％，TNBC患者为60％；而标准化疗分别为17％，13%和22％。  此外，研究人员表示，K药联合化疗后达到pCR的患者在3年内无事件生存率（EFS）为93％，中位随访时间为2.8年。 在治疗的安全性方面，帕博利珠单抗主要会导致免疫相关不良事件，但绝大多数均为1-2级事件，可通过中断用药或使用糖皮质激素来缓解。 该结果揭示了HER2阴性乳腺癌患者在早期使用抗PD-1治疗可能会更有效。 展望 除了K药，O药在乳腺癌中的应用也正在展开。研究人员正在评估在高危雌激素受体（ER）阳性/ HER2阴性乳腺癌患者的标准新辅助治疗中加用nivolumab（O药），以确定PD-1免疫检查点抑制剂是否可以提高复发率。预计完成日期为2032年6月20日（NCT04109066），期待它的研究成果。      参/考/资/料 [1]https://www.onclive.com/view/pembrolizumab-significantly-improves-efs-as-neoadjuvant-adjuvant-therapy-in-high-risk-early-stage-tnbc   [2]https://www.onclive.com/view/long-term-neoadjuvant-study-tests-nivolumab-in-er-her2–breast-cancer

近些年来，我们在晚期肺癌的治疗中取得了非常重磅的成绩，但在早期肺癌的治疗上，我们仍然需要更多新方案来改善患者的生存期和临床治愈率。 事实上，早期肺癌患者占据了所有肺癌患者中相当大一部分群体。在世界卫生组织国家癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据中，肺癌是当之无愧的中国“癌症之王”：2020年，中国新增肺癌患者82万人，新增肺癌死亡患者71万人，分列新增人数及死亡人数榜单第一，且遥遥领先于第二位。 非小细胞肺癌作为肺癌中最为常见的癌症类型，占所有确诊病例的84%。大部分非小细胞肺癌患者（约60%）在诊断时尚未发生转移。这也就意味着，全国每年至少有近40万早期非小细胞肺癌患者亟待治疗。近年来，而早期肺癌患者的治疗仍未有太多进步，依然是辅助治疗（化疗）+手术的方案。 尽管许多非转移性非小细胞肺癌患者接受了手术治疗，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此对于这部分患者而言，对治疗方式的革新亟待进行，以改善患者的长期生存。 而最近，两款晚期肺癌的药物均取得了重磅进展，正式迈向了早期肺癌的治疗。 明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗，疾病复发或死亡风险降低83%！   首先一项可以改变早期肺癌治疗格局的是肺癌重磅药物奥希替尼。 2021年4月，奥希替尼经中国药品监督管理局（NMPA）批准，用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗。 这个重磅适应症的获批，意味着早期肺癌治疗模式已经发生了革命性的改变；同时，早期肺癌患者的生存期及临床治愈率也将因为这个重磅的临床进展而大幅提升。 此次奥希替尼辅助治疗的适应证获批是基于全球多中心、随机、双盲对照的III期临床研究ADAURA数据，研究主要终点数据已于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS，次要终点为OS。 结果显示: ○ 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ○ 在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 ADAURA研究结果 基于ADAURA研究中亮眼的疗效数据，美国FDA已于2020年12月正式批准奥希替尼术后辅助治疗的适应证，而近期世界肺癌大会（WCLC）公布的最新数据还显示，在奥希替尼辅助治疗期间，患者的健康相关生活质量基本维持稳定，与安慰剂组患者相比没有临床意义上的差异，提示奥希替尼可以安全有效地降低患者术后复发风险。 更重要的是，奥希替尼辅助治疗还能降低患者出现脑部疾病复发的几率，体现出可观的入脑能力；且无论是否接受术后辅助化疗，奥希替尼都能显著延长DFS。多次结果公布证实，奥希替尼辅助治疗能为患者带来多方位获益。 PD-1联合化疗进军肺癌新辅助治疗，有效率大幅提升整10倍！   不仅仅是奥希替尼，就在近期，另一款重磅肺癌药品，PD-1抑制剂O药同样进军了早期肺癌的治疗。   2021年4月10日，百时美施贵宝公司公布了其PD-1抑制剂O药CheckMate-816临床研究的数据。结果显示，与单用化疗相比， Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的欧狄沃联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点。   这样说可能并不直观。事实上，CheckMate -816临床研究数据的公布，代表着PD-1抑制剂在大幅改善了晚期肺癌的治疗效果之后，正式朝着非转移性（即Ib至IIIa期）肺癌的治疗迈出了非常重要的一步。   与针对晚期肺癌控制病情，提高患者生存期的目标不同，PD-1抑制剂联合化疗用于非转移性肺癌患者的目的是降低患者复发率，帮助患者实现临床治愈。面对数量庞大的非转移性（Ib至IIIa期）肺癌患者群体，这样的临床结果同样具备划时代的意义，免疫治疗不再只是晚期癌症患者的专属药物，非转移性癌症患者在未来同样可以通过PD-1抑制剂来降低癌症的复发率！   而真正令人惊喜和热血沸腾的，则是这个临床试验取得的不可思议的好成绩： 术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%。 整整10倍有余的疗效！这个数据可以说震撼了所有人的眼球。24%的pCR意味着这部分患者手术后的标本中找不到任何肿瘤细胞，毫无疑问，这些患者癌症的复发概率将大大降低。 无论是这个临床代表的意义还是它取得的不可思议的好成绩，它都值得我们为其欢欣喝彩！毫无疑问，在不远的将来，我们的肺癌治疗将进入一个全新的“全民免疫时代”。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，欧狄沃（O药）联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。CheckMate-816临床研究同时也是今年美国癌症研究协会（ACCR）年会中最为重磅的临床研究之一。众所周知，ACCR年会是全球最顶尖的肿瘤学术会议之一，因此临床结果的公布也吸引了大量医疗领域人士的关注。 作为首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究，CheckMate-816临床结果于4月11日00:30-00:45在美国癌症研究协会（AACR）年会临床研究全体大会上以口头报告的形式首次对外发布。 该临床实验的主要分析中，358例患者在术前随机接受欧狄沃（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。 研究的主要终点有两个，第一个是本次报告的pCR数据，第二个则是术后接受标准辅助治疗（化疗±放疗，是否接受放疗由研究者判断）后，患者的无事件生存期（EFS）。除了上述主要终点外，次要终点包括主要病理缓解（MPR）、患者总生存期（OS）及从治疗到患者出现远处转移或死亡的时间。 CheckMate-816研究设计 而CheckMate-816临床研究的结果，我们在上文中已经提到了，一经公布立刻震惊四座： 在本次报告的pCR数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞），而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，差距达到了十倍有余；同时，O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中，主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%），意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 研究主要终点pCR数据对比 安全性方面，3个周期的O药联合化疗安全性良好，未观察到新的安全性信号。在欧狄沃联合化疗组与单用化疗组中，3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为34%和37%。几乎没有患者因不良事件而取消手术。 但无论如何，新的治疗方式进军早期非小细胞肺癌，甚至在未来进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前，势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助，帮助更多患者实现治愈！  

文章来源：汝爱一生   4月23-24日，2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）盛大召开。今日下午，来自国内各地的专家们已对CSCO BC更新要点进行了解读，包括TDM1、曲帕双靶治疗、氟维司群单药或联合治疗推荐等级的调整；3种新药荣登CSCO指南；化免联合新模式的展开等等。“汝爱一生”已将重点内容整理出来供大家参考学习，新鲜出炉，速来查看！  HER2阳性乳腺癌 更新要点1 TDM1优先顺序提前，曲帕双靶荣登1级推荐！ 对于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌新辅助仅使用曲妥珠单抗、未达病理学完全缓解（pCR）的人群，2021版CSCO指南优先推荐TDM1；而对于HER2阳性乳腺癌新辅助使用双靶治疗、未达到病理学完全缓解的人群，2021版CSCO指南将曲帕双靶由原来的Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐。  且新增“新辅助治疗使用双靶的患者，若未达pCR，应合理选择后续治疗：在足疗程的前提下，若肿瘤退缩明显（如Miller&Payen分级达3～4级），专家组倾向继续使用双靶治疗；对于肿瘤退缩不明显（如Miller&Payen分级为1～2级），专家组更倾向换用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗。”  本次调整是基于APHINITY 6年随访IDFS获益结果：双靶治疗使复发风险显著降低24，绝对获益2.8%。  以及KATHERINE研究：TDM1在未达到病理学完全缓解的患者中具有显著的临床获益。较曲妥珠单抗3年IDFS绝对获益提高11.3%，降低复发风险50%。 更新要点2 吡咯替尼+卡培他滨升至2级推荐 在HER2阳性晚期乳腺癌解救治疗方面：对于没有用过赫赛汀或用过但符合再用的人群，将吡咯替尼+卡培他滨从3级推荐调整为2级推荐；对于赫赛汀治疗失败的人群，3级推荐新增奈拉替尼+卡培他滨。  更新要点3 新增三款新药：奈拉替尼、伊尼妥单抗和汉曲优 除了刚刚提到的奈拉替尼，本次2021 CSCO指南还新增了2个抗HER2单抗类药物：伊尼妥单抗和曲妥珠生物类似药。 本次新增是基于HOPES研究的阳性的研究数据：在晚期乳腺癌中，伊尼妥单抗+长春瑞滨 对比 长春瑞滨mpfs为39.6周vs 14周，伊尼妥单抗组的ORR达到46.7%。HOPES研究数据也成功让伊尼妥单抗获批上市。  除此以外，曲妥珠的生物类似药汉曲优的一项3期等效性试验的研究数据，也成功让汉曲优进入到市场。 HR阳性乳腺癌 更新要点4 氟维司群强势回归一线治疗 对于HR阳性晚期绝经后的患者，未经内分泌治疗的人群，氟维司群单药由原来的Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐；Ⅱ级推荐中新增氟维司群+CDK4/6抑制剂（2A）联合治疗。 对于TAM治疗失败的患者，AI治疗和氟维司群治疗的证据等级由1A下调为2A。 本次调整是基于MONALEESA-3研究，该研究纳入了未经内分泌治疗或内分泌治疗后进展的人群，氟维司群联合CDK4/6抑制剂显著改善OS和PFS，尤其是在一线治疗中PFS达到了33.6个月。  总结：对于早期术后辅助内分泌治疗，依然强调分阶段、分层次处理；而对于晚期解救治疗靶向联合内分泌治疗占主导地位。  三阴乳腺癌 更新要点5 TNBC首次独立，新增新辅助治疗方案 三阴乳腺癌首次从HER2阴性乳腺癌中独立；TP方案（紫杉类+铂类）由Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐；Ⅱ级推荐新增“参加严格设计的临床研究，如含白蛋白紫杉醇联合PD-1/PD-L1抑制剂”。  在三阴型乳腺癌新辅助治疗中涉及了三个临床研究：KEYNOTE522、Impassion031和NeoTRIP。从KEYNOTE522研究结果可以看出，对于三阴性乳腺癌PDL1阳性的患者，PCR可以达到将近70；但是在NeoTRIP研究中，两组结果相同，得到了阴性的结果。所以将这种严格设计的临床研究，化疗联合免疫的新辅助治疗新增为2级推荐。  更新要点6 鼓励术后开展化+免治疗新模式 对于术后完成辅助化疗的人群，新增2级推荐化疗后序贯卡培他滨。 这次新增是基于一项中国自己的研究SYSUCC-001的5年DFS和OS结果：试验组将DFS提高了近10%，OS提高了4%。    参考资料 REFERENCE 2021 CSCO指南大会  

文章来源： 国际肝胆资讯   肝癌的治疗目前大多集中在不可手术切除的肝癌患者的一线以及后线治疗。但是对于肝癌患者来说，手术是彻底清除肿瘤、获得长期生存的首选方式。如何提高患者手术率以及如何做好术后辅助治疗延缓术后复发成为肝癌患者治疗中的一大难点。这时候，对于围手术期的治疗就显得尤为重要。一般来说，围手术期治疗包括术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗。到目前为止，包括经动脉化疗栓塞(TACE)、经动脉放射栓塞(TARE)、全身化疗、酪氨酸激酶抑制剂以及免疫治疗在内的疗法都在辅助治疗和新辅助治疗中进行了研究，他们是否能交出令人满意的答卷呢？  常规局部治疗用于 肝癌新辅助治疗未见成效 新辅助治疗通常用于其他实体肿瘤，主要是降低疾病分期，使其可切除，并预测肿瘤反应和术前行为。肝癌的独特之处在于其侵袭性，经常在晚期晚期才被确诊，除此之外，由于潜在的肝脏疾病需要保留有限的肝容量以确保手术切除的可行性，这使得新辅助治疗成为候选疗法。然而，到目前为止，由于缺乏有效的、高应答率的治疗方案，以及对与治疗相关的肝毒性的担忧，新辅助治疗在肝癌中的使用仍有限制。 TACE在新辅助治疗肝癌中的结果是有争议的： 01 一项比较了71例术前行TACE治疗的患者和21例未行TACE手术的患者，发现尽管TACE治疗的肿瘤在总生存率上没有差异，但接受TACE治疗的患者肿瘤坏死。 02 在一项回顾性分析中，回顾了1457例患者的结果，其中120例术前行TACE治疗，结果显示TACE治疗患者5年无病生存改善。 03 在一项包括32个随机和非随机试验的荟萃分析中，术前接受或不接受TACE治疗的患者在无病生存期(DFS)和总生存期(OS)方面没有差异。然而，在TACE治疗完全缓解的患者中，DFS和OS均有显著改善。TARE与TACE治疗结果相似。 由于相对较差的毒性和较低的客观缓解率，全身化疗在HCC的新辅助治疗中似乎不是一个好的选择。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)虽然在晚期疾病和新一代药物方面显示出有效性，但并没有在新辅助治疗中进行系统研究。  辅助治疗 肝癌患者进行肝切除术后5年复发率高达50%~70%，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键。现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。2020 CSCO肝癌诊疗指南中，对于肝癌术后辅助治疗也进行了不少的更新，其中在化疗和靶向治疗中，将Ⅲ级专家推荐中的“索拉非尼（3类证据）”替换为“索拉非尼（2B类证据）”。 STORM研究评估了索拉非尼(一种多靶点TKI)作为切除肝癌患者辅助治疗的疗效。该研究包括来自28个不同国家的900名患者，随访的中位RFS分别为：索拉非尼组8.5个月（IQR 2.9-19.5）；安慰剂组8.4个月；这两组人群的最终中位RFS无显著差异（索拉非尼组33.3个月对比安慰剂组33.7个月；HR 0.940；95% CI 0.780-1.134；）。  此外，多个回顾性研究显示：对具有高危复发因素肝癌患者，肝切除术后采用索拉非尼辅助治疗防止复发转移仍然具有一定的疗效。  PD-1在（新）辅助治疗中表现亮眼，开启肝癌治疗新思路 免疫检查点抑制剂既靶向T细胞上的程序性细胞死亡受体，也靶向其配体PD-L1和PD-L2，从而激活免疫监视，已在包括晚期肝癌在内的多种实体肿瘤中建立了显著的抗肿瘤作用，且具有显著的应答率，甚至完全反应。由于病理完全缓解是提高总生存率的预测因素，并且在晚期疾病中使用这些药物观察到的高客观缓解率和完全缓解，因此在HCC新辅助治疗中的应用是合理的。 在刚刚结束的AACR会议上，就有两款免疫治疗药物在肝癌新辅助治疗中相继斩获佳绩：  01 Cemiplimab新辅助治疗 显著延长肝癌患者总生存 Cemiplimab是一款全人源PD-1抗体，在一项开放标签、多队列IIa期研究(NCT03916627)中，评估了Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。该试验纳入了21例患者，接受2个周期的Cemiplimab新辅助治疗(350mg Q3W)，随后进行手术切除，术后接续接受8个周期的Cemiplimab辅助治疗。  结果显示，该研究达到主要终点。在18个月的疗程中，21名患者被纳入研究。所有患者术前均接受了2个周期的Cemiplimab治疗，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手术时发现有转移性疾病，中止手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，4例(20%)达到预定的终点（肿瘤坏死>70%），7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解，定义为100%肿瘤坏死。 02 特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼 新辅助治疗可切除肝细胞癌 在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切片的患者可参与辅助部分研究。 结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。 通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。确定适合接受免疫辅助治疗的因素包括切除后的组织病理学高风险特征，如较高的肿瘤负担，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同体移植物排斥率高，肝移植后复发的患者应避免使用免疫抑制剂。目前，III期随机试验IMbrave-050研究正在调查“T+A”在HCC辅助治疗中的安全性和疗效，将在不久的将来公布结果，也期待免疫治疗不止在系统治疗中百花齐放，也能在（新）辅助治疗中开花结果。  参考资料 1.Why Adjuvant and Neoadjuvant Therapy Failed in HCC. Can the New Immunotherapy […]

文章来源：汝爱一生   免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。 免疫细胞（T细胞）就像警察，在身体内不断寻找不法分子加以消灭。T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白，如果是正常的细胞，表面会有PD-L1蛋白；T细胞表面的PD1蛋白和正常细胞表面的PDL1蛋白结合后能够相处很融洽。但作为肿瘤细胞如果表面没有PD-L1蛋白，那就惨了，T细胞就会揍得它体无完肤。这就是T细胞辨识肿瘤细胞的机制之一。 但是有的癌细胞很聪明，表面也能表达PD-L1，试图逃过免疫细胞T细胞对其的杀伤作用。而免疫治疗正是利用这个特点，注入抗PD1/抗PD-L1抗体，结合肿瘤细胞表面的PD-L1。使其能够被人体的免疫系统T细胞识别，从而达到杀伤肿瘤的作用。所以，这也可以解释为什么免疫治疗是近几年兴起的抗肿瘤治疗的“神药”，因为它从可以根本上调动体内的免疫系统杀伤肿瘤细胞。 但是，免疫治疗也是有缺点的，比如起效时间慢，没有靶向治疗那样的精准，不良反应相对较多等等。从今年年初开始，先是O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症，I药、T药相继撤回尿路上皮癌的适应症；4月27日-29日，FDA还将举行肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）会议，讨论三个癌症免疫疗法 PD-1/L1 药物获得加速批准的 6 个未确证临床获益的适应症是否撤回； 今日，FDA已向默沙东发出了完整的回复函（CRL），指出关于补充生物制剂许可证申请（BLA）的监管决定推迟批准帕博丽珠单抗（Keytruda）用于高危早期三阴性乳腺癌患者（TNBC）联合化疗作为新辅助治疗，以及术后继续单一药物作为辅助治疗。 FDA推迟K药治疗早期三阴乳腺癌申请，原因何在？ BLA的决定基于KEYNOTE-522 3期试验（NCT03036488）的结果，该试验数据显示，接受K药联合化疗组的病理完全缓解率（pCR）为64.8％（95％CI，59.9％-69.5％），而安慰剂+化疗组为51.2％ （95％CI，44.1％-58.3％）；这意味着治疗绝对差异为13.6%（95％CI，5.4-21.8；P <.001）。 在该《处方药使用者费用法案》生效日期之前，监管机构的肿瘤药物咨询委员会以10票对0票的投票结果决定：推迟决定，直到获得KEYNOTE-522试验的进一步结果。预计该试验的下一次中期分析将在2021年第三季度进行。值得注意的是，CRL不会影响任何目前批准的PD-1抑制剂其他适应症。 在KEYNOTE-522中，研究人员着手研究在TNBC患者中K药+化疗作为术前新辅助治疗的安全性和有效性。 该试验的中期分析结果表明，在所有被分析的亚组中（包括具有PD-L1表达的亚组），接受K药+化疗组观察到的pCR获益总体上是一致的。K药组的PD-L1阳性患者中pCR率为68.9％（n = 230/334），而对照组为54.9％（n = 90/164）。在PD-L1阴性肿瘤患者中，pCR率分别为45.3％和30.3％。 在安全性方面，接受K药+化疗的患者中，≥3级与治疗相关的AE（TRAE）发生率为76.8％，而接受安慰剂+化疗的患者为72.2％。在研究组和对照组中，分别有32.5％和19.5％的患者经历了严重的TRAE。最频繁的严重TRAE包括发热性中性粒细胞减少症（14.6％ vs 12.1％），贫血（2.6％ vs 2.1％）和发热（2.6％ vs 0.3％）。 总 结 综合来看，新辅助化疗联合K药能够较化疗显著提高pCR率，新辅助治疗后辅助治疗阶段继续使用K药较安慰剂能够提高EFS率，安全性可控，无新出现的不良安全事件。但是，免疫治疗使pCR率的增加能否最终转换为PFS、OS获益尚不能确定。pCR率的提升是否与PD-L1表达程度有关？是否所有早期TNBC患者都应使用这样的治疗方案？免疫相关的不良反应也还需要进一步确认。化疗联合免疫治疗，研究人员们可能还需要进一步探索，因此，CRL决定推迟批准K药治疗早期三阴乳腺癌的适应症，期待更近一步的研究成果。 参考来源 https://www.onclive.com/view/fda-issues-complete-response-letter-for-neoadjuvant-pembrolizumab-for-high-risk-tnbc 邱立新医生  

以PD-1为代表的免疫治疗不断进展，很多晚期肿瘤患者从中受益。但对于发现比较早的肿瘤而言，在手术之前能否用PD-1加强一下，好让免疫细胞识别和记住肿瘤细胞，手术之后降低复发的风险。 这个问题想起来逻辑很简单，但是不能想当然直接就用。如果万一出现超进展，患者病灶飞速增大，本来可以进行手术治疗的肿瘤也没办法了。 安全性是否有保障也非常重要，如果患者治疗后出现了严重的不良反应，甚至影响生命，这就得不偿失了。所以说循证医学一切都以证据来看，确定这么做是安全而且有效果的，才能真正推广应用到临床。 今天给大家分享一篇报道，是首个将PD-1用于术前早期肺癌的临床研究，我们一起看看给到我们什么启示。 一、肺癌的术后复发风险不容忽视 肺癌是发病率最高的恶性肿瘤，如果肿瘤发现的比较早，可以使用手术治疗，这无疑是一个非常好的事情。但还是有很多患者会在手术之后出现复发。 如果1-3个区域淋巴结转移（N1）的肺癌，其5年生存率为49%。如果4个或更多区域淋巴结转移（N2）肺癌的5年生存率仅为36%。使用辅助化疗仅仅能将5年生存率提高5%。这是远远不能达到大家的期望的。 由于PD-1抑制剂在晚期肺癌的优异表现，大家开始思考将这个药物用到早期肺癌患者身上，以来降低复发风险，达到临床治愈的目的。 有研究报道使用纳武利尤单抗在可手术肺癌中的治疗效果，在20个患者中的9个出现治疗应答，这让人极为鼓舞。 所有这些努力都是一个目的，在肿瘤病灶没有切除的时候，使用PD-1解除肿瘤对免疫T细胞的抑制，让免疫T细胞记住肿瘤细胞。然后将可见肿瘤病灶切除，这样即便是有微小的残余病灶，也能被“已记住肿瘤细胞”的免疫T细胞给杀灭，以达到降低复发的目的。 二、疗效“险中求”，警惕PD-1的不良反应 这是一项II期临床试验，共入组了15名可手术的非小细胞肺癌患者。其中13例为肺腺癌，2例为鳞状细胞癌。这些患者的临床分期分别是II期、IIIA期。入组的12名患者在手术之前先使用了2个疗程的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（每3周一个疗程，每个疗程200毫克），并在计划的时间内进行了手术治疗。 3名患者因为出现了相关不良反应而偏离了研究方案，有2个患者在使用第一个疗程的PD-1时出现3级以上的不良事件，分别是甲状腺炎和皮疹，因此没有进行第二次的PD-1治疗。第三个患者在类固醇激素的帮助下完成了第二个疗程的PD-1治疗，但是出现了3级以上的不良反应事件，手术推迟了13天。总体上出现意外的占比20%，这个数据并不低，是值得引起大家注意的。 图1 PD-1用于新辅助治疗的不良反应 在所有的患者中，三分之一出现了治疗相关的不良事件。其中3个患者需要口服皮质类固醇激素。4个患者出现了甲状腺炎（占比26%），一名患者在第二个疗程的派姆单抗治疗后出现垂体炎和甲状腺炎，然后出现严重的结肠炎，并伴有出血性腹泻，是最为严重的不良事件。在进行大剂量类固醇治疗后缓解。 为此再次提醒大家，一定要小心不良反应。并及时进行对症治疗。 三、总体治疗效果良好，近三分一患者病灶缩小 其中4名患者出现治疗应答，占比为27%。在这4个患者进行的PET-CT检查后发现，肿瘤病灶出现显著的反应。但是不是所有患者的所有病灶都出现了应答，也就是PD-1可能是在部分病灶或病灶的部分位置起作用。其中10个患者被确定为病情稳定。 PET-CT检测显示，6个患者的肿瘤病灶对示踪剂的吸收显著降低，2名患者目标淋巴结数量随之减少。4名患者同时出现了主病灶、淋巴结上的治疗应答，表现为示踪剂吸收的降低。 图2 肿瘤病灶和淋巴结对PET-CT示踪剂的吸收变化 如果患者PD-L1表达大于10%，则主病灶基本上会出现治疗应答。在2名PD-L1阴性的患者，也观察到新辅助治疗的应答反应。 结论与启示 尽管具有一定的不良反应概率，但我们还是可以看到比较喜人的疗效。患者在PD-1治疗之后，PET-CT的示踪剂吸收下降，活检组织发现没有了活的癌细胞。这说明起到了好的治疗效果。 图3 平稳有效的治疗过程且效果良好 如上图所示，如果在肿瘤病灶没有切除之前，利用这些肿瘤细胞的抗原激活人体免疫系统，这样很可能会有助于控制复发风险。 当然提醒大家，目前PD-1用于手术之前的新辅助治疗还没获得适应症，还需要一定的临床试验来再次研究不良反应的控制。 大家在实际运用的时候，一定要在主治医生的指导下来制定方案。尤其是关注相关的不良反应发生和控制。   参考文献： Eichhorn F, et al., Neoadjuvant anti-programmed death-1 immunotherapy by pembrolizumab in resectable non-small cell lung cancer: first clinical experience, Lung Cancer (2021)  

太长不看版： PD-1不是晚期癌症患者的“专属”，早期患者也适合。针对早期肺癌患者，术前使用PD-1+化疗，疗效更好： ○ CheckMate-816：首个三期临床初获成功，更多患者达到病理完全缓解； ○ NADIM：高危IIIA期患者，近90%患者活过2年，创历史。   今天，我们再来说说这个重要问题：PD-1/PD-L1药物到底该何时使用？   约半年前，咚咚就写过科普文章，核心结论有两个： ○ 中晚期患者：别当救命稻草，趁着“免疫力”好，早用； ○ 早期患者：术前新辅助还是术后辅助，各有利弊。 详情参考：抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？ 最近，陆续又有多个针对早期患者的重磅临床数据出炉，PD-1在术前新辅助方面又有了新进展，荣登顶级医学期刊，我们挑两个有代表性的一起学习一下。 1 早期患者 术后组织中“找不到癌细胞” 凭借优异的临床数据，PD-1+化疗已经取代单独化疗成为晚期肺癌患者一线治疗的首选方案，尤其是K药+化疗已在国内上市。而对早期肺癌患者来说，传统的新辅助治疗方案也是化疗。 那么，新辅助治疗能否使用PD-1+化疗呢? 2020年10月7号，施贵宝宣布其三期临床研究（CheckMate-816）达到了病理完全应答（pCR）的主要终点：与单独化疗相比，PD-1+化疗的病理完全缓解率更高。 也就是说，对于早期肺癌患者，在手术之前使用PD-1+化疗进行辅助治疗，比单独使用化疗的疗效更好，更多患者术后切除组织中没有肿瘤细胞。这是首个证明PD-1+化疗在新辅助治疗中，疗效优于单独化疗的三期临床试验。 2 IIIA期患者 近90%患者活过2年，生存期创历史 在肺癌患者中，III期患者是介于“早期可手术”和“晚期不可手术”之间的尴尬分期。其中，IIIA和部分IIIB期患者可手术，但术后极易复发，治愈率不到30%。 那么，这部分“高危复发”的患者能否在术前使用免疫治疗呢？ 2020年9月底，《柳叶刀-肿瘤学》发表了PD-1抗体O药+化疗用于IIIA期非小细胞肺癌患者新辅助治疗的临床数据，46名EGFR和ALK突变阴性的IIIA期，术前使用O药+化疗三周期，术后使用O药辅助治疗： ○ 41位接受手术的患者：有34位产生良好的病例缓解，包括26例完全缓解（63%）；37例实现了病例降期； ○ 经过中位24月随访，2年无进展生存率为77.1%，2年生存率为89.9%。 可能很多患者对这些数据没有概念，没有对比就没有伤害，要知道，IIIA期患者通过传统放化疗进行新辅助治疗的2年无进展生存率只有50%左右，而在本临床试验中，2年无进展生存率提高到了77.1%。 除此之外，最近PD-L1抗体+化疗用于早中期三阴性乳腺癌患者新辅助治疗的临床数据也发布，近60%的患者肿瘤完全消失。 这些数据充分说明了：PD-1+化疗作为新辅助治疗手段，很可能会为早中期癌症患者带来更多治愈潜力。 最后，关于免疫治疗到底该术前新辅助还是术后辅助使用？再重复发一下2020年4月《Nature Medicine》的理论： 术后辅助治疗：也就是把肿瘤先切掉，再用PD-1抗体防止复发，这样做可以保证手术顺利进行，但也有一个问题，切除了肿瘤也意味着抗原的丢失，PD-1使用后能够激发起来的免疫反应可能会弱一些，表现为图右侧患者体内留存的肿瘤特异性免疫细胞少。 术前新辅助治疗：也就是先用PD-1抗体，再进行手术。这样做有一个好处，就是趁着肿瘤还在，PD-1抗体药物可以激发更广泛的免疫反应，可以理解为能够给患者留下更“优质高效”的免疫力，给患者更长时间的防护。表现为图右侧花花绿绿的免疫细胞的数量和种类更多。但是，这样做有个问题，万一PD-1不起效，可能耽误手术时间。 注意：本文数据和信息仅供讨论，请患者不要随意模仿，治疗方案需要跟主治医生确认。     参考文献： [1]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2020/Opdivo-nivolumab-Plus-Chemotherapy-Shows-Statistically-Significant-Improvement-in-Pathologic-Complete-Response-as-Neoadjuvant-Treatment-of-Resectable-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-in-Phase-3-CheckMate–816-Trial/default.aspx [2]. Mariano Provencio, et al.Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable […]

抗癌大事件   【2020 ESMO会议日程公布，七大癌种治疗新趋势抢先看！】 欧洲肿瘤内科学会（ESMO会议）是全球顶尖学术会议之一，大量抗癌最新进展都将在ESMO会议中公布。 2020年ESMO会议将于9月19~21日以线上形式召开。公布的会议日程显示，数十项临床研究数据即将公布，其中不乏肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、头颈部肿瘤、黑色素瘤等类型靶向、免疫治疗的新进展。 值得注意的是，“王炸”组合仑伐替尼+帕博利珠单抗也将在本次会议中公布晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床研究。 【染发剂不会致癌，但增加部分癌症发病风险！12万人36年研究得出结论】 染发，是我们日常生活中最为常见的美容行为，但你想过染发剂究竟会不会导致某些癌症风险的增加吗？答案是不会。 近日，在医学顶尖期刊《英国医学杂志》（BMJ）上发表的一篇文章显示：使用永久染发剂与皮肤基底细胞癌、乳腺癌（雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、激素受体阴性）、卵巢癌、淋巴瘤发病风险增加有关。 但值得注意的是，除了增加上述癌症的患癌风险外，其他大部分癌症与染发剂都不相关。该项研究从1976年开始，共统计了12万美国女性护士的染发相关数据，得出上述结论。 【BJC：少喝酒可以减轻头颈癌风险】 近日，一项针对饮酒问题对头颈癌风险影响的研究发表在医学期刊《British Journal of Cancer》上。该研究统计了2万多名健康人群与4000余例口腔癌、3000余例口咽癌、3000余例喉癌患者的数据。 结果显示：随着每天喝酒量增加，癌症风险急剧增加，同样的饮酒强度下，口腔癌、下咽癌和喉癌的风险不受饮酒年限影响，而口咽癌的风险随饮酒年限增加而上升，持续28年之后趋于平坦。当饮酒强度和持续时间都偏高时，风险达到最高值。 这个研究告诉我们，饮酒与癌症的关系已经非常明显了，而降低饮酒强度甚至戒酒可以显著减轻头颈癌风险。事实上，关于饮酒与癌症的风险，我们已经做过一份详细科普：茅台防癌, 红酒养生? 错了! 你摄入的每一滴酒精都在增加患癌风险!     癌讯新进展     【肺癌全新靶向药RET抑制剂公布临床数据，客观缓解率可达85%】 RET基因突变融合是非小细胞肺癌患者一个相对常见的“罕见突变”，多出现于年轻不抽烟的肺癌患者身上。目前临床上传统的靶向药物对该基因融合的疗效并不理想。 今年5月，FDA批准了针对RET融合的全新靶向药物Selpercatinib上市。近日，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》公布了该药物的临床数据[1]。临床结果显示：Selpercatinib能高效缓解RET融合突变的导致的非小细胞肺癌，客观缓解率最高达85%！   RET抑制剂Selpercatinib的临床试验疗效 详情参考文章：快讯：RET重磅药物LOXO-292临床数据更新，缓解率最高达85% 【高TMB肺腺癌免疫检查点抑制效果也不佳？基因突变质量也很重要！】 肿瘤突变负荷（TMB）是临床上评估PD-1/PD-L1抗体疗效的重要标志物，TMB数值越高，说明免疫治疗的效果可能越好。 然而最近的一项研究了有了不同的结果[2]：近日发表在《肿瘤学年鉴》的一项临床数据发现，当患者的KEAP1，PBRM1，SMARCA4，STK11这四个基因中发生多个基因突变时，免疫疗法的效果就会显著下降，即使他们拥有较高的TMB。说明肿瘤免疫疗法不仅需要TMB数量，也需要TMB质量。 【粪菌移植缓解TKI治疗导致的腹泻】 对癌症患者而言，靶向药物是他们最重要的抗癌武器，但它的副作用常常会导致患者发生腹泻，使患者不得不减少剂量甚至停药。 近日《自然通讯》上发表了一项通过粪菌移植缓解靶向治疗导致的腹泻的临床研究[3]。这项研究发现捐赠者的粪便菌群经过移植，能够帮助接受靶向治疗的癌症患者显著缓解腹泻症状，并维持相当一段时间。更重要的是，这种移植并没有产生副作用。 【男性比女性更易患癌：致癌突变过程，男女大不同！】 在过往针对癌症进行的大数据研究中，有一个非常有意思的结论：一般来说，男性相较女性女性具有更高的患癌风险。 近日，《自然通讯》杂志报道了28种肿瘤亚型中1983个肿瘤标本在全基因组水平上所存在的性别差异[4]。该研究发现在男女患者中，癌症驱动基因，突变患病率以及与致癌突变过程相关的突变特征都存在显著性差异，这暗示着肿瘤在起源和发展轨迹上都存在着性别偏好性。未来的癌症研究需要将性别差异作为更重要的因素来考量。 【免疫治疗新辅助治疗再有突破：总体生存率最高89%】 新辅助治疗指的是在患者在进行肿瘤切除手术前，先通过药物全身治疗控制肿瘤进展，再进行切除手术的方式，以此降低肿瘤的复发率。 近期，免疫药物作为新辅助治疗在癌症治疗中取得了非常不错的成绩[5]：《美国医学协会杂志-肿瘤学》近日发表了一项临床研究结果，显示患二期及以上的口腔鳞状细胞癌的患者接受PD-1或PD-1+CTLA4抗体新辅助治疗并不会影响肿瘤切除手术的时间。不同的是，经过免疫治疗新辅助治疗后，患者术后一年无进展生存率大幅提升为85%，总体生存率提升为89%。 参考文献： [1]. Drilon, A. et al. Efficacy of Selpercatinib in RET […]

近年来，肿瘤药物越来越多。除了传统的放化疗，还有以EGFR、ALK、ROS1等为代表的几十个靶向药，和以PD-1、PD-L1、CTLA-4为代表的近十个免疫治疗药物，琳琅满目，争奇斗艳。相比于传统放化疗，靶向和免疫药物的副作用更小、生存期更长，因此受到广大肿瘤病友的热烈欢迎。 新药多了，用药时机要有讲究。病友们经常问一个问题：什么时候该用靶向药，什么时候该用免疫药？今天，我们来讨论一下这个用药时机问题。 1 PD-1类药物：同等条件下 建议要早用 随着PD-1抗体药物的普及，早期、中期和晚期癌症患者都可以考虑使用免疫治疗药物。跟靶向药不同，免疫治疗药物一旦起效，有长期生存甚至临床治愈的可能，这也是免疫药物最吸引人的地方。 目前，多种临床数据表明：PD-1这类免疫治疗药物，越早使用，临床获益越大。 1 早期患者：手术前、手术后 还是复发后？ 对于可手术的早期患者，PD-1抗体可以在手术前用（新辅助免疫治疗），也可以在手术后用（辅助免疫治疗），到底怎么选？ 关于这个问题，咚咚已经多次做过科普，多项临床数据表明：相比于手术之后的辅助治疗，术前新辅助治疗可以延长生存期，详情参考： ○ PD-1用药时机大有讲究：术前明显优于术后，越早越好？ ○ 抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？ 而对于已经手术切除的患者，把PD-1抗体作为辅助治疗，和等到疾病复发转移以后再用PD-1抗体，哪个生存期更长，近期也有大数据来支持：术后辅助的患者生存期更长。 2019年底，法国的Rachael Batteson教授进行了一项汇总研究，比较了用PD-1抗体作为手术后辅助治疗和等到复发以后再用PD-1抗体治疗的病人临床数据，汇总在一起，做了一个数学模型分析： 早用PD-1抗体可以将手术切除的3期恶性黑色素瘤患者的复发转移风险下降46%，更重要的是可以将长期生存率（临床治愈率）提高32%。 在另外一个近千人参与的用CTLA-4抗体Yervoy药辅助治疗对比晚用Y药的临床试验中，早用Y药这一组，生存曲线的平台期明显高于晚用Y药这一组，具体如下： 2 中晚期患者：越早越好 中晚期的实体瘤病人，假如要用PD-1抗体，到底是一线使用还是二线、三线替补上去使用，答案同样很明确：肺癌、肾癌、恶性黑色瘤、肝癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中，PD-1抗体单用或者联合化疗或者联合抗血管生成药物，均已经成为一线治疗的标准方案，之所以成为一线治疗的标准方案，正是由于早用相比于晚用这一组，明显延长中位总生存时间。 比如在Keynote042研究中，无EGFR、ALK突变的PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者，一组是一线就接受K药，另一组是先接受化疗、化疗失败后允许用K药（等于说这一组其实是后用K药），1274名患者参与了该临床试验，最终证实：先用K药这一组，中位总生存时间明显更长，从12.1个月延长到了16.7个月。 2 靶向药：需要有甄别的早用 与免疫药相似，面对靶向药，许多患者也会就用药时机发起灵魂拷问：晚期患者，是一线使用，还是二线使用？对于可手术的早中期患者，是术后辅助治疗，还是复发后治疗？ 首先，来谈谈一线二线的选择时机。与免疫治疗不同，对于晚期肿瘤患者，使用靶向药有效的病人，最终几乎都会耐药。许多靶向药一线使用或是后线使用，只要用过，总生存期一般也没有差异。当然，这情况不包括奥希替尼、ALK抑制剂等。参考：OS近39个月,30%PFS超三年,奥希替尼重磅数据公布, 三代优先完胜1+3！ 不过，总体来说，和那些由于各种原因，与压根没有上过靶向药的病人相比，用过靶向药的病人，生存期是明显延长的。 而对于可手术的早中期患者，是提前到术后辅助治疗，还是等到复发后治疗，也暂时没有明确结论。 比如，在今年的美国临床肿瘤学年会上，广东省人民医院吴一龙教授开展的EGFR靶向药辅助治疗临床试验给出了总生存期数据（摘要号：9005）：222名手术切除的中晚期EGFR突变阳性的肺癌患者，一组是手术后就开始吃易瑞沙等靶向药，吃满2年；另一组是先打化疗，等肿瘤万一复发转移了，再开始吃易瑞沙等靶向药，吃到耐药就换药（一般平均吃1年左右），中位随访观察了76.9个月（七年多），两组的中位总生存期无统计学差异，先吃靶向药这一组是75.5个月，后吃靶向药这一组是79.2个月。 事实上，截止目前，在绝大多数手术切除的实体瘤，手术后直接就用靶向药来巩固治疗和等到复发转移再用靶向药来治疗相比，没有总生存期和长期生存率上的差异。目前，奥希替尼也在向辅助治疗发起冲击，但OS数据还未出炉。参考：颠覆历史!明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗,疾病复发/死亡风险降低83% 需要指出的是，无论靶向药延不延长生存期，其在肿瘤治疗中的地位丝毫不受影响。首先，靶向药一般是口服用药，使用更方便。大量的临床应用经验提示，靶向药的不良反应相对较轻，副作用主要表现为皮疹。而化疗的不良反应主要为血液系统毒性、消化系统毒性，两类患者的生存质量相差很大。因此，靶向治疗具有更安全、更方便的特点，能显著改善患者生活质量。这对患者来说，也是至关重要的。 参考文献 [1]. ModellingSurvival of Patients Treated with Adjuvant Nivolumab Who Have Melanoma withLymph Node Involvement or Metastatic Disease After Complete […]

兵贵神速：PD-1早用早好，多早才好？可能越早越好

免疫新辅助治疗或许会成为未来一段时间临床研究和临床探索的新时尚

一个主题，三大突破

规范的新辅助治疗，是患者的福音

这个提高肺癌治愈率的方法，竟因这个原因导致新疗法在国内难施行

越来越多的临床数据显示，PD-1可用于早期肿瘤患者，手术后使用，肿瘤复发率降低43% 毫无疑问，对肿瘤治疗来说，越早发现越好。早期的肿瘤只有孤零零的病灶，直接手术切除，这是最简单粗暴也是最有效的治疗手段了，不少患者能够治愈！ 不过，手术之后，还是会有肿瘤复发的风险，毕竟它曾经来过。 因此，手术之后，医生会根据患者情况进行一些辅助治疗，比如短期的全身化疗，为的就是将肿瘤细胞赶尽杀绝，彻底除掉隐患：这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。有时候，医生也会在手术之前对患者进行辅助治疗，比如化疗，目的是希望减轻肿瘤负荷，保证手术顺利进行，这种手术之前进行的治疗称为新辅助治疗。 目前，化疗仍然是辅助治疗和新辅助治疗的常用手段。当然，大家也在摸索其它的防复发手段，最好是有效率高，副作用小的，毕竟化疗药的副作用很大。 最近，权威的医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了两个关于肿瘤防复发的重磅研究成果： 早期恶黑患者，手术之后使用PD-1抗体治疗，死亡或者复发风险降低了43%； 早期肺癌患者，手术之前使用PD-1抗体治疗，45%的患者肿瘤退缩！ 这两个临床数据具有里程碑的意义：从2014年上市起，PD-1抗体针对的多是晚期复发转移甚至是无药可用的肿瘤患者；最近的一些临床数据说明，早期转移患者（比如肺癌）也能受益于PD-1抗体药物，可一线直接使用，生存期显著延长（参考：重磅药讯：PD-1再获成功，肺癌患者迎来全新疗法，无需化疗）。 今天的这两个研究成果表明：PD-1抗体药物可以用在更早期的肿瘤患者身上，进一步扩大了免疫治疗的受益人群。   手术后使用，PD-1抗体可降低43%肿瘤复发风险   对于早期肿瘤患者来说，手术切除提供了治愈肿瘤的机会，但是，仍然有一些患者会复发。这个临床试验就是要研究三期恶黑患者手术之后使用PD-1抗体治疗，会不会降低复发风险？   ‍临床设计： 招募1019位三期恶黑患者，手术切除肿瘤之后分成两组：一组514人，用PD-1抗体Keytruda肿瘤治疗，剂量是200mg，三周一次，最多使用一年；另外一组505人，使用安慰剂治疗。   临床数据： 经过长达15个月的随访，使用Keytruda治疗的患者，75.4%的患者在一年之内没有复发，而安慰剂组只有61%的患者没有复发。所以，Keytruda治疗降低了43%的肿瘤死亡或者复发风险。具体如下：   副作用： Keytruda治疗组患者的副作用高于安慰剂组，发生3-5级严重副作用的比例是14.5% VS 3.4%，一位患者由于免疫性的心肌炎死亡。   其实，在防止肿瘤复发方面，另外一个PD-1抗体Opdivo也战胜了CTLA-4抗体Yervoy；美国FDA已经批准了PD-L1抗体Durvalumab用于三期肺癌术后或同步放化疗后的巩固治疗，疗效显著，可以降低48%的肿瘤进展或死亡风险。 再加上今天这个临床试验数据，我们可以确定：PD-1/PD-L1抗体适用于更早期的肿瘤患者，有效的防止肿瘤复发。   手术前使用，45%的患者肿瘤退缩   这个临床试验设计的比较特别，在需要手术的患者进行手术之前，用PD-1抗体进行治疗，目的是看PD-1对这些病人新辅助治疗的效果。   临床设计： 招募21位1-3A期的非小细胞肺癌患者，在手术前4周使用Opdivo治疗，3mg/kg，2周一次。   临床结果： 21位患者中，20位患者按照原来的计划进行了手术，其中一位患者由于出现了肺炎，提前进行了手术。总的来说，术前使用PD-1抗体并不影响正常的手术进程。 在20位按照计划进行手术的患者中，医生对比了用药前和手术后的病理结果，发现Opdivo治疗之后，9位患者的肿瘤组织出现了不同程度的死亡，甚至有些患者在用药之后整个肿瘤组织都坏死了。这也就是说：Opdivo治疗让部分患者的肿瘤细胞完全坏死，手术只是切下来了一块坏死的肿瘤组织。比如下面这个例子： 这位患者62岁，有抽烟史，2B期肺鳞癌。上面两张图，红色箭头指的是肿瘤的位置，左边的是用Opdivo治疗之前的肿瘤，右边是治疗4周之后的肿瘤，肿瘤缩小了35%。下面的两张图是病理结果，左边是用药之前的肿瘤组织，肿瘤细胞增殖的很活跃，而右边是用药4周之后手术切下来的肿瘤组织，肿瘤细胞基本死完了，手术只切下来了一块坏死的肿瘤组织。   目前，PD-1抗体在肿瘤防复发和辅助手术方面的探索还不多，主要集中在恶黑和非小细胞肺癌方面，期待更多其他肿瘤方面的数据。 咚咚临床试验招募目前已经入组很多晚期肿瘤患者参加国内临床试验用药，不过没有防复发的早期用药。现在海外有很多防止复发的临床试验可以参加，有需要的咚友可以在咚咚肿瘤科app添加助手小橙咨询海外医疗。   参考文献： [1] Alexander M., et al., Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in […]

晚期肺癌难以治愈，而那些I期到IIIA期的早期肺癌同样缺乏有效治疗手段。 据统计，手术以后大部分患者的肿瘤会复发，5年生存率IIIA期只有20%，而被认为非常早期的I A期肺癌也只有50%的术后5年生存率。 术前以铂类为基础的化疗仅仅将生存率提高了5.4个百分点，然而多于60%的患者会出现3级以上严重副作用。 术前的免疫治疗是一个非常吸引医生和学者的话题，因为我们认为肿瘤本身作为一个肿瘤抗原库，如果可以通过免疫治疗去激活患者身体里的免疫系统去识别这些肿瘤抗原并形成免疫记忆，才真正能够在手术切除肿瘤以后免疫系统依然发挥监视新的肿瘤细胞的出现并将其消灭的作用。 反过来，如果将肿瘤直接切除而不做术前免疫激活，则将会失去这个将肿瘤本身“变害为利”形成终身肿瘤抗原免疫记忆的机会。 此前这种效应已经在小鼠身上观察到，而这次，美国的医学科学家们将这个结论在人体上印证了，并且将试验的结果发表在了4月16号最新刊出的《新英格兰医学》上。 具体的做法是：21名早期（I，II或IIIA期）非小细胞肺癌患者，术前使用3mg/kg的Nivolumab（即我们平时说的PD-1抗体O药）每2周一次，共使用2次。手术安排在第一次O药注射的4周后（其中有1名患者因为O药使用后发生了严重的肺炎而只用了1次O药）。最后患者都在O药结束后的18天左右（11天到29天）进行了手术，可见O药的使用并没有对手术的计划造成延迟。 21名患者中，有20人手术完全切除了肿瘤，1名IIIA期患者术中发现肿瘤侵犯气管而无法完整切除肿瘤。 2次O药之后的术前影像学检查发现，2名患者出现了部分缓解/肿瘤缩小，18名患者疾病稳定不进展，1名患者出现了疾病进展。 而术后的病理检查发现，这20个完全切除的肿瘤有9个达到了病理学上的治疗有效。其中3名患者达到了病理完全缓解，在显微镜下找不到肿瘤细胞了！ 而且这些治疗有效的患者既有PD-L1阳性表达的，也有PD-L1阴性表达的。病理有效与术前肿瘤突变负荷TMB具有极大的相关性。在接下来长达约1年的随访中发现，16人（80%）依然无瘤生存，没有肿瘤复发；18个月疾病无复发率为75%。 图为一位62岁男性吸烟者，治疗前（左）诊断为IIB期肺鳞癌，肿瘤直径8厘米。术后病理（右下）显示肿瘤完全缓解。 3人出现了疾病进展。这3名患者都各自是什么情况呢？ 第一位患者术后病理显示依然有75%的肿瘤残余，在术后2个月发生了脑转移。之后医生予以立体定向放疗，这名患者在16个月后依然没有复发。 第二名患者是术后病理显示有5%的肿瘤残余，术后出现了纵隔淋巴结的复发，在给予化疗和放疗以后，这名患者在12个月后依然没有疾病再进展。 第三名患者术后病理发现有80%的肿瘤残余，在手术一年以后发生了远端器官转移，并在肺部肿瘤复发后的4个月去世。 在9名治疗前后提供血液标本的患者中，发现有8人的外周血中和肿瘤中均出现了抗肿瘤的特异性杀伤T细胞。研究者还发现一些与肿瘤突变相关的专门针对肿瘤新生抗原的T细胞在外周血中大量扩增。而这些T细胞中，有一些是在抗PD-1治疗前没有出现的。 我们认为这些T细胞将成为具有记忆性的专门攻击肿瘤突变和新生抗原的免疫卫士，就如我们儿时接种疫苗一样，这些T细胞将使这些患者今后在相当长的一段时间内再不会有肿瘤发生。 在其他癌种如三阴性乳腺癌，头颈鳞癌，膀胱癌，黑色素瘤和肾癌中也在开展同样的III期临床试验。在不久后会有更多证据更足的数据为我们展示出来。   参考文献： [1] Ford P, Chaft J, Smith K, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1716078 [2] Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The […]

  长期以来，合并远处转移，尤其是多发转移的实体瘤患者，均被认定为晚期癌症，是不可根治、不可治愈、不可手术治疗的。 然而，这个观念，近年来不断受到挑战，尤其是随着“转化治疗”（conversion therapy）的兴起，越来越多的医学家尝试通过化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、局部微创治疗，让全身肿瘤缩小，让全身的病灶减少，让病人的症状改善，从而创造手术等根治性治疗的机会。目前，转化治疗，在晚期肠癌等实体瘤中，已经积累了一定的成功经验。 而今天，本文要分享的是一例，晚期胰腺癌，万癌之王，经过成功的转化治疗，长期生存的正能量故事。 一个73岁的老年男性，因为腹痛就诊。这个老爷子，伴随着一身的基础病：糖尿病、高血压、高血脂以及前庭施旺细胞瘤（注：一种良性肿瘤）。腹部CT检查提示：胆囊增大、胰腺肿物与肝总动脉、肠系膜上动脉、门静脉分界不清。患者的腹痛是由于肿瘤压迫导致的急性胆囊炎。因此，本着先处理急症的原则，医院先安排了腹腔镜下胆囊切除术。随后，该患者被转诊到了著名的日本东北大学附属医院。 一系列检查发现：患者所有的肿瘤标志物（包括CEA、CA19-9等）都是正常的、没有肝转移。但是由于肿瘤很大，且与多条重要的大血管分界不清，直接手术的难度非常大。因此，专家团队给出的治疗意见是：先打化疗，然后做远端胰腺切除术+肠系膜上动脉切除+人工血管形成术。化疗方案安排的是：吉西他滨+替吉奥。2程化疗后，肿瘤保持稳定，不大也不小，直径约2cm左右。 随后，超常规的手术就紧锣密鼓的安排起来了：手术前3天，先进行肝总动脉和胃左动脉的弹簧圈栓塞（逐步锻炼肝脏、胃对缺血的适应力）。3天后，进行了开腹手术：远端胰腺切除术+肠系膜上动脉切除+人工血管形成术。术中发现肝脏表面已有一个3毫米的转移灶，术中冰冻提示：转移性腺癌。胰腺癌合并肝转移了，手术做不下来，止止血，关腹——这种转移灶，实在是太小了，术前的检查没有发现，病人比预想地要严重，手术开进去，做不下去了。这种事情，其实是不少见的，国内外，你看，都不能避免。 接下来，病人又接受了3个疗程的吉西他滨+替吉奥的化疗。化疗结束后，完善了CT、MRI以及PET等多种影像学检查，未见新发的转移灶。于是，专家们建议再尝试一次手术。在高度怀疑胰腺癌半年之后，手术终于顺利做了下来，这个手术足足做了429分钟，近8个小时，术中出了1150毫升的血。术后病理确诊：高分化胰腺癌，分期是T1N1M1，IV期。 术后患者一度出现了较为严重的胃排空障碍，经过积极治疗后好转，病人住院3个月后顺利出院。此后，患者隔日口服替吉奥巩固治疗，为期半年。半年后，彻底停药，定期复查。目前，老爷子已经79岁高龄，确诊胰腺癌后5年，依然健康生活着——祝福老爷子，长命百岁！ ‍ 晚期胰腺癌，尤其是合并肝转移的胰腺癌，近年来也是转化治疗积极探索的对象。术前的化疗、放疗、局部微创治疗（肝脏的射频、介入等）可以将一部分不可手术的患者，转化为可手术的患者，从而获得长期生存。这方面，包括复旦大学附属肿瘤医院在内的国内几所顶尖肿瘤专科医院，已经积累了较为丰富的经验。   参考文献： [1]A long-term survival case treated with conversion surgery following chemotherapy after diagnostic metastasectomy for pancreatic cancer with synchronous liver metastasis. Surgical Case Reports20173:132

  宫颈癌，是女性生殖系统三大肿瘤之一（另外两个是子宫内膜癌和卵巢癌）。每年全国新发病人有10多万，每年死亡患者有3万多人。 99.5%以上的宫颈癌与HPV感染，密切相关。目前，预防宫颈癌的HPV疫苗已经在国内外上市，不过国内上市的是二价疫苗（也就是，只能预防2种最高危的HPV亚型，大约降低70%左右的宫颈癌风险），而港澳地区以及国外已经有四价、九价的HPV疫苗（九价的HPV疫苗可以降低90%左右的宫颈癌风险，同时可以显著降低肛门癌、外阴癌、阴道癌和尖锐湿疣发生率）。因此，不管是几价疫苗，我们还是非常鼓励适龄男女青年积极接种HPV疫苗。 言归正传，今天要介绍的是一种传统治疗，三联合的方式，治疗早中期和局部晚期宫颈鳞癌。对于宫颈癌而言，IA期靠手术基本解决问题了；而IB期以上的局部晚期患者，需要在手术、放疗、化疗等多种治疗中做出最合适的排列组合，已达到最佳的治疗效果。 近期，日本福冈的Yoshifumi Nakao教授报道了一项小型临床试验的结果，入组的是IB-IIIB局部晚期的宫颈鳞癌患者，65.2%的患者有腹腔淋巴结转移，其中86.7%的患者多处转移，年龄都在75岁以下，体能评分不超过2分。一共入组了23名患者。 给予的治疗方案是：同步放化疗，然后休息1个月左右，安排手术。 随访超过10年（平均随访121个月），发现5年生存率为95.7%，10年无疾病进展生存率为86.7%——10年都没有复发，这近87%的病人基本可以说是临床治愈了。‍ 这23位患者，在完成同步放化疗后，接受影像学评估，有17位患者已经达到了完全缓解。手术以后的病理检查提示，有12位患者达到了病理学上的完全缓解（显微镜下看都找不到癌细胞），11位患者是部分缓解。15位患者在入组时有肿大的、高度怀疑是肿瘤转移的腹腔淋巴结，接受治疗后8位患者完全缓解，5位患者部分缓解。 事实上，在手术之前接受一点同步的放化疗，是不少肿瘤病人都会遇到的治疗选择。比如局部晚期的直肠癌、食管癌、胃癌等。比如，食管癌以及胃食管结合部癌，局部晚期的患者，在接受根治性手术前，首先接受一点同步放化疗，相比于直接手术，是可以明显延长生存期的。 ‍ 一项大型国际多中心三期临床试验，从2004年3月到2008年12月，招募了368名患者，分成两组，一组单‍独接受手术治疗，另外一组先接受同步的放化疗然后再安排手术。平均随访84.1个月（7年多）。先接受同步放化疗组的中位生存期是48.6个月，单纯手术组的中位生存期只有24.0个月——生存期差1倍多！尤其是对于食管鳞癌的患者，生存期的差异更是异常明显，81.6个月 VS 21.1个月，生存期相差近4倍！ 因此，虽然副作用有所增加，但是为了提高疗效、延长生存期，下一次当你的主管医生向你介绍术前的同步放化疗的时候，千万不要被偏见所迷惑，轻易就拒绝。 参考文献： [1]Nakao Y, Hashiguchi M, Nishiyama S, et al. Preoperative chemoradiotherapy in locally advanced bulky squamous cell carcinoma of the uterine cervix [published online August 3, 2017]. Int J Gynecol Cancer. doi: 10.1097/IGC.0000000000001094. [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/neoadjuvant-chemo-linked-to-above-95-os-in-squamous-cell-cervical-cancer [3]Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery […]

  各位病友同学大家好，我是患者家属——小白兔也有悲伤，相信很多卵巢癌家属都认识我。 但需要再次要申明的是，我从来没有经过系统的医学教培，唯一的医学背景是家里有个学医的老婆，因此难免存在用辞不够严谨、叙述不够客观等问题，希望大家猛烈抨击，共同提高。 以前咚咚的文章多为医生采写，那么今天，就让我们从患者的角度来全面、系统的讲一讲卵巢癌的全过程诊治，展现独属于患者家属的风采。   卵巢癌患者的基础性科普   鉴于妇科肿瘤患者和家属的知识水平是各类癌种中最低的（对，你没看错，不是之一，而是最低），“偏方”“发物”“麦苗汁”是妇科病友们孜孜以求的“老三样”，因此，我觉得有必要首先对各种稀奇古怪、脑洞大开的治疗方式集中科普。   1：偏方 我在学习交流的过程中，曾经接触到各种各样、花样繁多的偏方和食疗，据不完全统计，有麦苗汁、核桃皮、灵芝、孢子粉、杨桃根、虫草、艾灸针灸拔罐、水果蔬菜泥、碱性食物、蝎子蜈蚣、无极限等各类保健品……等等你想得到的或者想不到的各种“治疗”手段，如果逐一列举，我能跟您促膝长谈一整宿。 作为一名癌症患者家属，我对大家的恐惧与希翼有足够的了解，谁不梦想着通过一种简单快捷经济的手段，“另辟蹊径”“出其不意”地战胜癌症呢？特别是“谁谁谁吃了什么治好癌症了”这种别人家的“成功案例”，让人听了就热血沸腾、激情澎湃。可是现实总是残酷的，据我长期观察，以上这些“剑走偏锋”的治疗手段，从来没有一例是对癌症有效的（基数大于1000例）。 换个角度想一想，有些自愈的癌症患者（确实存在一些自愈的情况），他们天天都吃大馒头，难道就能说大馒头治癌症吗？希望大家赶快警醒，不要再沉溺于这些梦想中了，如果以上这些东西真的能治癌症，那么每年耗费千万乃至数亿研制癌症药物的厂商，岂不都是大傻瓜？ 尤其是卵巢癌患者中非常流行的小麦苗汁和艾灸，治不病了，反而有些肠胃不好的喝小麦苗汁喝的上吐下泻；有些人照着网上的视频或者书本就给患者胡乱针灸艾灸，结果导致复发或者病情加速进展的（卵巢癌中这样的情况不在少数，也可参考演员徐婷的案例：徐婷之死：一场伪科学的谋杀案）。因此，希望大家吸取经验教训，摒弃这些歪门邪道。   2：中药 实事求是地讲，极少数中医确实能让极少数癌症患者受益。 我家附近就有一个村医，单靠中药真的能让少数被医院“宣布死刑”的各类晚期癌症患者实现长期生存，其中就包括我同事的妻子，她身患卵巢癌、3次复发、严重腹水，居然单靠那位村医的中药（患者拿回家熬制的传统中草药）就带瘤生存了3年，除乏力外，迄今未见临床症状。经我个人数学模型统计，该村医对各类癌症患者总的有效率高达1/10，长期有效率高达1/20，堪称国医圣手，远超北京广安门、上海群力。 但是，从广大病友们的总体实践上来讲，中医的有效率并不高于1%，而与之对应的是，80%的卵巢癌患者对化疗敏感，1%对比80%，相信人人都知道该如何选择。另外，目前的中医良莠不齐，多数情况下吃了中药后病治不了，却先吃成肝肾损伤，耽误正规治疗，因此我个人的看法是，如果非吃中药不可，可以在治疗结束后尝试，但一定要定期检查肝肾功能，如果有肝肾损伤，要果断停服。 再多句嘴，如果中药的月开销大于3000元，其中必有猫腻。   3：吃饭 民以食为天，我们总是绕不过癌症患者的食谱话题。 有一些患者受田间地头、街头巷尾的流言影响，成天研究一些“发物”，比如羊肉是发物、牛肉是发物、鸡蛋是发物、牛奶是发物，甚至吃个鸡鸭也要分个公母，说有什么激素的问题，会刺激癌细胞生长，简直是太荒唐。 癌症患者特别是治疗期间的患者，一定要有充足的营养，只有吃得饱，身体才好，才能扛得住手术和化疗的折腾。至于说吃什么——想吃什么就吃什么，遵守健康饮食的原则就可以。当然，治疗期间吃什么是要听医嘱的，手术后开口大啖，吃了不好消化的东西导致便秘或肠梗阻，也很麻烦。   4：总结 最后，让我们给上述这一段落做一个总结，癌症的治疗应该遵循以下次序： ①西医→②中医→③气功→④食疗→⑤保健品→⑥巫医→⑦跳大神。 切记，千万不要搞乱了顺序。   医院诊治的常见问题   尽管所有的医生都愿意自己的病人获得一个良好的治疗效果，并且一直都在努力付诸于实践，但偶尔也会存在这样或那样的问题，其中不乏一些知名医院。 下面我从危害程度逐一阐述。为了避免争论或纠纷，本节以2017版卵巢癌NCCN指南为参考标准（NCCN指南是癌症治疗的最高准则），如有疑虑，请问责那21家世界级癌症中心及其专家组。   1：腹腔镜手术 卵巢癌与其他癌种不同的是，一方面，即便是晚期患者也应该至少接受一次手术，即便是复发也支持多次手术；另一方面，卵巢癌手术比较复杂，打个形象的比喻，许多患者的病灶就如同在盆腹腔内洒了一把沙子，即便是开腹手术，想要追求无肉眼残留（R0）也是非常困难的，更何况腹腔镜。 另外，腹腔镜手术做淋巴清扫，技术难度高，手术难度大，很多医院在给患者做腹腔镜手术的往往不清扫淋巴，这样就不是完整的分期手术；另外，腹腔镜视野比较窄，再加上手术操作不便，可能会造成术中瘤体破裂，分期由1A期变成1C期。最可怕的是，个别医生为了腹腔镜而腹腔镜，盲目扩大适应范围，乃至给一些病灶广泛种植的晚期患者做腹腔镜手术，给患者预后带来了极为不利的影响。此现象在四川、云南、广西等西南地区高发。   2：新辅助化疗 受美国治疗策略影响和医院床位紧张等因素，一些有美国留学背景的妇科专家不喜欢做新辅助化疗，哪怕是四期患者也是直接手术，导致肿瘤难以完全减负，往往导致患者的生存期缩短。 我们要看到，医学在进步，指南在更新，如今新辅助化疗的地位越来越高，即便是美国，采取新辅助化疗的卵巢癌患者比例也在迅速攀升。无论是NCCN指南还是各种回顾性研究数据，均明确指出：新辅助化疗与否不影响无进展生存期和总生存期，但是减瘤程度对预后的影响却是巨大的。因此，如果术前评估难以达到满意的减瘤术，采取新辅助化疗是必要的措施。此现象在上海和部分省医院高发。   3：淋巴清扫 NCCN指南明确指出，应对卵巢癌患者进行系统的淋巴清扫，乃至最好达到肾血管水平。但是一些医生并不喜欢给卵巢癌患者做系统的淋巴清扫。地市级三甲医院受手术水平限制，只能做淋巴切除，做不了淋巴清扫，这一点可以理解；但是某些省医院乃至少数业内专家，认为自己能够凭借经验，在术中判断淋巴是否转移，对淋巴结进行选择性切除，这一点是违背指南的行为，毕竟肉眼代替不了病理，一些术中看起来、摸起来正常的淋巴结，是无法排除转移的可能。此现象在上海、河南、云南、四川、广西等地区高发。   4：“自创”TC方案 什么是TC方案？是紫杉醇+卡铂。 TC方案在卵巢癌中是“江湖霸主”的地位，是数十年来、经过无数大数据反复验证过的最经典的方案，无论是有效率，还是无进展生存期、总生存期，都是其他化疗方案所难以逾越的（最多持平，难以超越）。当然，TP方案（紫杉醇+顺铂）也不错，GOG158等研究显示，TC和TP疗效无差异，但由于患者多难以耐受顺铂的副作用，因此TP只得将江湖地位拱手让出。 但是在当下，全国大大小小的医院轰轰烈烈地拉开了“自创”TC方案的序幕，把卡铂换成洛铂、奈达铂、奥沙利铂，把传统紫杉醇换成紫杉醇脂质体、白蛋白紫杉醇，却仍宣称是“TC方案”。有些是医生一厢情愿地认为三代铂“效果优于”二代铂，另外白蛋白、脂质体在一些研究中显示，有效率可能高一些、副作用可能小一些，但长期获益情况并未明确，也并未纳入指南一线方案。据我所知，像北京协和、北大人民这些卵巢癌诊治处国内领先水平的医院，是严格遵循指南原则，绝不会给初诊患者使用“自创TC方案”。在此我提醒广大病友，对于初诊的卵巢癌患者来说，除少数罕见病理外，没有任何充分的证据显示，有任何其他的化疗方案优于紫杉醇+卡铂（TC方案耐药了则另当别论）。另外，TC方案在卵巢癌中是最经济实惠的方案之一。   5：过度治疗 过度治疗主要集中在两个方面。 化疗打多了：自2016年起，NCCN指南已将晚期卵巢癌患者化疗程数由原来的6-8疗程改为6疗程。相比较6个疗程，8个周期化疗并不能改善患者预后，但当前多数省市医院仍坚持为晚期患者打8个周期的化疗。 […]

  一年一度的欧洲肿瘤学年会（ESMO）正在西班牙马德里，如火如荼地召开。 大会的第一天，就宣布了好几项抗癌的“重磅炸弹”——非常符合大家私下调侃的大会主题，抗癌大会选择在西班牙马德里召开，言外之意就是： “让我们用斗牛的精神，来斗癌！” 在所有大会宣布的抗癌新进展中，最耀眼的成果属于一项名叫PACIFIC的国际多中心三期临床试验，这项临床试验首次证实： 在不可手术的三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗治疗后，不等疾病复发、进展，就“先发制人”地把免疫新药PD-L1抗体先“预防性”地打上，打1年，可以大幅度提高患者的有效率、生存期，同时副作用增加很少。 这项临床试验，实在是太轰动，过去的两天里几乎所有的与肿瘤相关的微信公众号、论坛、微信群、QQ群都在转发和刷屏这条爆炸性的消息。 萝卜医生猜想，读这篇文章的病友中，至少已经有一半的病友已经知道或者听说过这个临床试验的大致的结果了（所以，萝卜医生要做的是：更深入地分析其中的含义以及分享独家的点评）。   首先，再一次简要地介绍一下这个临床试验的大致情况（毕竟还有一半人没有看过呢）：入组的病友均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的三期非小细胞肺癌患者，一共包含来自26个国家235家医院的713名患者，按照2:1的比例分组——实验组接受的是PD-L1抗体Durvalumab 10mg/kg 2周一次，最长1年的治疗；对照组接受的是安慰剂治疗。 结果显示，PD-L1抗体： 延长了3倍的无疾病进展生存期（16.8个月 VS 5.6个月），降低了48%的疾病进展或死亡的风险； 大幅度提高了有效率（28.4% VS 16%）； 12个月、18个月时的总体生存率，也是PD-L1抗体组明显高于安慰剂组（12个月的时候，是55.9% VS 35.3%； 18个月的时候，是44.2% VS 27.0%）。 而副作用，两组竟然相差不大；3-4级严重的副作用，在PD-L1抗体组发生率是29.9%，在安慰剂组是26.1%——有效率、生存期更好，副作用差不多，这样的结果几乎是完胜。 下面这个分的特别开的生存曲线，估计很多人这两天都看厌了： 接下来，是萝卜医生的三句话点评，个人觉得对所有的癌友都有帮助：   越来越多的证据支持，PD-1抑制剂等免疫治疗，如果想用要趁早。 在PD-1抗体、CTLA-4抗体最初进入临床试验，尝试用于癌症病人的时候，碍于伦理学的要求，必须从晚期病人，甚至从无药可用的、其他治疗均失败的非常非常晚期的病人开始尝试。因为一个药刚刚上市，安全性和有效性尚不明确，伦理学就要求只能先挑那些“死马当活马医”的病人先试一试；一个还有其他更好治疗选择的病人，你就喊过来做“小白鼠”，有些专家认为是不人道的。 但是，这个临床试验提醒我们，PD-L1抗体未必一定要用于晚期的病人，用于同步放化疗后疾病尚未进展、尚未复发的病人，疗效出奇的好。 事实上，不少基础研究早就指出，免疫治疗要发挥疗效，最好是在一个全身肿瘤比较小、病人身体状态比较好、全身的免疫系统比较完整和活跃的状态下。 因此，近年来有不少临床试验在尝试，将PD-1抑制剂用于手术后、肿瘤已经肉眼切得很干净的高危病人的巩固治疗，甚至用到了刚刚确诊未经任何治疗的可手术病人的术前新辅助治疗上。目前这类临床试验陆陆续续已经招募完毕志愿者，会在今后的一两年内不断得出试验结果——将PD-1抑制剂的使用时间提前，是不是会更好，让我们拭目以待。 比如上面这项“丧心病狂”的国际多中心三期临床试验，计划入组855名三阴性乳腺癌患者，将同时检验两个问题： 将PD-1抗体K药联合化疗用于手术前的新辅助治疗，对比安慰剂联合化疗用于手术前的新辅助治疗； 将PD-1抗体用于手术后的辅助治疗，对比安慰剂用于手术后的辅助治疗。从今年3月开始招募志愿者，计划在2018年11月完成志愿者招募，同时会在随后不久公布初步的研究结果。   免疫治疗一旦起效，有可能疗效持久。 这个PD-L1将生存期延长3倍的临床试验，这几天绝大多数的病友和专家都将目光聚焦在3倍这个数字上，其实还有一个令萝卜医生叹为观止的数字，很多人都忽略了，且看图： 为了检验疗效的持久性，研究着在治疗开始后的12个月和18个月分别统计了到底还有多少人疗效维持。 对照组，12个月的时候只有56.1%的病人疗效维持，18个月的时候只有46.8%的病人疗效维持——言外之意，一年多一点的时间，曾经有效的病人一大半都已经无效了，而且在12个月到18个月的半年里，又有9.3%的曾经有效的病人在医生们的眼皮底下失去了疗效，疾病进展甚至患者死亡。 但是，回头看PD-L1治疗组，12个月和18个月，均有72.8%的病友疗效一直维持——‍72.8%这个概率本身已经不低了，更神奇的是，从12个月到18个月，在半年里，没有1例病人失去疗效！ 那么，萝卜医生有一个美好的期待，是不是这些能熬过1年，没有失去疗效的人，不仅一个不少地能撑过1年半，而且可以一起手牵手撑过2年、3年、5年、10年，甚至更久——这不是萝卜医生在说梦话，在恶性黑色素瘤中，大数据提示，接受PD-1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗的病友，如果扛过了3年左右这条“生死线”，大多数病友以后就不会再复发和进展了。   EGFR突变的肺癌患者， PD-1抑制剂并不是你们最好的选择，靶向药是目前看来更好的治疗方案。 这次入组的700多名患者中，绝大多数患者都是EGFR野生型的，占到了近70%，还有一部分EGFR突变状态未知的病人。 EGFR突变的患者，仅占6%。 可就是这6%，43名患者；以及190名EGFR状态未知的病友，再一次证明了一件萝卜医生已经说了N遍的客观事实：有EGFR突变的病友，对PD-1抑制剂等免疫治疗相对是不敏感的——在本次欧洲肿瘤学大会上，意大利的M.C. Garassino教授总结了102例EGFR突变的晚期肺癌患者，接受PD-1抑制剂治疗的数据，有效率，额，只有可怜的2%。 在本文讨论的这个PD-L1抗体临床试验中，研究者按照年龄、性别、是否吸烟、病理类型、PD-L1表达水平等诸多因素进行亚组分析，均发现PD-L1抗体巩固治疗强于安慰剂，而且是明显强。 但是，对于EGFR突变或者EGFR状态未知的病人，PD-L1 10mg/kg 2周打1次，最长打1年，生存期和单纯使用安慰剂，没有统计学差异——打了1年的PD-L1抗体，花了一两百万，效果和安慰剂，没有本质差异；看看下面这幅图，清醒一下吧： […]

PD-1抗体用于辅助治疗，前途远大