胃癌

胃癌是紧随肺癌其后的，全球第二大癌症死亡原因。 转移性胃癌5年生存率极低。临床试验证明，联合化疗药物治疗要比单药治疗延长总生存期。但是，胃癌的靶向治疗始终停滞不前。目前FDA只批准了两个靶向药物用于胃癌治疗，一个是抗血管生成药物雷莫芦单抗，另一个是针对Her2阳性胃癌的曲妥珠单抗赫赛汀，且这两种药物对于胃癌的总生存期帮助有限。 另一方面，在过去的10年里，免疫治疗在多种肿瘤治疗中表现出显著的优势。而且很多种药物逐渐被批准用于各自具有治疗优势的癌种。这些药物包括CTLA-4抗体ipilimumab，PD-1抗体K药和O药，以及PD-L1抗体T药（atezolizumab），B药（avelumab）和I药（durvalumab）。 尽管临床试验有一定的有效率，但是还没有一种免疫治疗药物被批准用于胃癌的治疗（除了K药被批准用于治疗MSI-H型的各种肿瘤，当然包括MSI-H型的胃癌）。近来公布了结果的临床试验表明： K药对于259名晚期胃癌的总体有效率为11.2%，其中PD-L1阳性患者的有效率为15.5%，而PD-L1阴性患者的有效率只有5.5%； 而在O药治疗晚期胃癌的III期临床试验中，虽然O药降低了37%的死亡风险，但O药中位无病生存期只有1.61个月，安慰剂的中位无病生存期为1.45个月。 寻找有效地标志物去判断和预测哪些人对免疫治疗有效是当务之急。然而目前的预测标志物诸如PD-L1的表达，TMB等都有其局限之处，也就是说预测可能并不准确。我们不时可以看到PD-L1阳性的无效患者和PD-L1阴性的有效案例。 今天我们要分享的是一个MSS胃癌患者的故事，她没有POLE突变，TMB很低，但是PD-L1抗体治疗后，全身肿瘤几乎完全消失。 患者是一名53岁的女性，因吐血而行胃镜检查，并确诊为低分化的EGFR无扩增的淋巴上皮瘤样的胃腺癌。 经确认无远端脏器转移后，患者接受了术前辅助化疗，然后进行了手术。术后病理肿瘤7厘米，手术切缘阳性，22枚淋巴结里有21枚有癌转移。患者被诊断为IIIC期。术后患者进行了放疗和化疗。 16个月后，PET显示局部和远端淋巴结转移，食道转移。患者接受了顺铂联合伊立替康化疗，有一定疗效。 7个月后，治疗方案换成了紫杉醇联合雷莫芦单抗。 15个月后，患者出现了严重的吞咽困难，影像学检查证实患者食道的转移和淋巴结转移均有进展，而且因为不能经口进食而住院治疗并放置了空肠营养管。 之后，患者被推荐去新泽西州参与PD-L1抗体B药的临床试验，接受了10mg/kg的B药每两周一次治疗。在第一次复查时，患者食道和淋巴结的转移就明显好转。随着治疗的继续，患者吞咽困难逐渐改善，食道转移瘤缩小，肿大淋巴结消失。 患者接受了多于24次的治疗（即B药的效果持续至少1年）。但是这位患者的肿瘤组织基因分析为MMR/MSS，TMB低，POLE无突变，这些标志物都是我们经常认为免疫治疗无效的征兆。不过，患者具有PIK3CA和ARID1A突变。这两个突变常在EB病毒阳性的胃癌中出现。所以研究者检查了患者肿瘤中的EB病毒，并证实患者为感染了EB病毒的胃癌分型。而且患者的肿瘤是PD-L1阳性，并在相同区域有免疫细胞浸润。 患者EB病毒感染阳性，而且肿瘤组织中众多的淋巴细胞浸润，肿瘤细胞和浸润的淋巴细胞上都有PD-L1高表达。   研究者并没有就此停下探索。研究者们开始在癌症基因组图谱数据库中查找胃癌基因表达和突变的信息，以期能够从一个患者的特殊情况扩展到更多的胃癌患者。研究者们发现： EB病毒阳性的胃癌几乎都是微卫星稳定MSS型的。而且EB病毒阳性的胃癌也与PD-L1的高表达相关联。 因此，研究者认为，从这一个案例报告和他们对胃癌基因数据库的发掘可以得出，EB病毒阳性的MSS型胃癌作为一个胃癌的特殊分组或许可以从免疫治疗中获益。 当然，这个发现还有待于进一步的大型临床试验来验证。我们在这里提醒胃癌患者，不妨用组织切片做一下EB病毒的检测，或许你也会是一个PD-L1抗体的超级响应者。 除了胃癌，EB病毒感染常见于鼻咽癌（90%以上的鼻咽癌）以及各类淋巴瘤（尤其是伯基特淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤以及部分非霍奇金淋巴瘤）——这些病友，都可以检测一下PD-L1表达。   参考文献： Immune Activation and Benefit From Avelumab in EBV-Positive Gastric Cancer.J Natl Cancer Inst. 2018 Mar 1;110(3):316-320.

对于晚期肝癌，尤其那些甲胎蛋白AFP水平非常高的患者，生存期相对更短。然而，一直以来，晚期肝癌可用药物非常有限。 现在，要挑战高AFP肝癌的是一款已经获批用于多种肿瘤的靶向药——雷莫芦单抗，礼来公司的一款抗血管生成靶向药，其靶点为VEGFR-2。目前已被FDA批准用于肺癌，结直肠癌，胃癌等的治疗。 早在2014年7月，礼来公司就曾报道过雷莫芦单抗治疗晚期肝癌的III期临床试验REACH的结果。当时的结果显示雷莫芦单抗作为二线治疗，与安慰剂相比较并没有延长总生存率。然而，更进一步的分析却发现，对于那些AFP基线水平很高的患者，雷莫芦单抗是提高了他们的总生存率的。所以礼来公司立刻发起了另一项III期临床试验REACH-II，用来研究雷莫芦单抗对这些AFP水平很高的肝细胞癌患者的治疗情况。 REACH-II是一项多中心的随机双盲对照试验。总共募集了565名对索拉非尼不耐受或使用后进展了的肝细胞癌患者。AFP≥400ng/ml 被定义为AFP高表达。实验组患者接受8mg/kg每2周一次的雷莫芦单抗静脉注射，直到疾病进展或者药物不耐受。对照组接受安慰剂治疗。 在所有病人中（包括AFP高和AFP低的所有患者），中位总生存期为雷莫芦单抗9.2个月，安慰剂为7.6个月。然而在AFP>400ng/ml的患者中，雷莫芦单抗的中位总生存期为7.8个月，而安慰剂组只有4.2个月，将近翻了一倍；在AFP<400ng/ml的患者中，雷莫芦单抗的中位总生存期为10.1个月，安慰剂则为11.8个月。从这个数据也可以看得出AFP水平非常高的患者预后确实更差。 雷莫芦单抗的不良反应比较轻微，3级以上的不良反应有高血压，低钠血症，乏力，血小板减少等。 肿瘤治疗已经越来越精准，不只是基因检测结果，PD-L1表达，AFP高低都有意义，希望大家问诊医生时，尽可能完善电子病历信息，医生更好判断病情。   参考文献： [1] Zhu AX, Ryoo B-Y, Yen C-J, et al. Ramucirumab (RAM) as second-line treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): analysis of patients with elevated α-fetoprotein (AFP) from the randomized phase III REACH study. Presented at: 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 15-17, 2015; […]

听听专家怎么说

各位，再次看到“临床招募”这块金字招牌，想必大家都明白今天的主题了：推荐优秀临床药物，帮助咚友入组临床试验。 不同以往，这一次，除了肝癌、肺癌等大癌种，我们也把目光投向了罕见肿瘤，包括膀胱癌、胆管/囊癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌和甲状腺癌等小癌种。为这些咚友提供临床服务，也是我们一直希望做的。 在咚咚微信公众号后台，我们每天都能收到数以百计小癌种患者的留言，叙述心情，描述病情，咨询新药。相比高发癌症，小癌种患者更难找到病情相仿，共同抗癌的战友。 在咚咚这个众志成城的抗癌家庭里，每一位咚友都不能掉队！ 如今，在咚咚招募部的同事们契而不舍的努力下，我们建立起了小癌种临床招募平台。小癌种的患者也有机会通过咚咚免费用上最新的临床药物了！   小癌种的新药物   为什么说小癌种更难拥有新药？还要从新药的研发说起： 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药都为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床试验是最佳的选择。 但就在这样抗肿瘤新药不断更新的时代，由于小癌种患者人数少，研究进度也相对滞后，小癌种的抗癌新药往往相对更新更慢。 对于小癌种患者而言，临床新药更显得弥足珍贵。   咚咚小癌种临床招募计划   关于咚咚临床招募计划，我们已经多次提到。不熟悉的癌友可以点击下面文章链接： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 我们需要强调的是：临床试验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床试验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床试验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，有多个小癌种甚至不限癌种的临床新药正在开展招募工作。   对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。   1：肝胆胰腺肿瘤 ‍KN035，国产的全新一代PD-L1抑制剂，相比传统的PD-L1抑制剂有更多优点。我国的肝癌患者在家门口就能用上全球最顶尖的抗癌技术：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！ 皮下注射的PD-L1在肝癌方面咚咚已经已经说过很多次了，这次继续拿出来是因为我们申请了一些胆管癌胆癌囊的名额，希望更多咚友有机会可以用上免费的PD-L1药物。 ‍   2：头颈肿瘤、泌尿肿瘤以及妇科肿瘤 APL-1202，这个招募的是化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，是口服的防复发药，比较早期的患者可以参加这个药的招募。如果局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者，可以参加国产PD-1的项目。 MET突变或者扩增的患者可以参加HQP8361（c-MET酪氨酸激酶的高选择性抑制剂）的项目，已经在美国完成了Ⅰ期临床试验。头颈肿瘤、肾癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中，都有出现MET突变的可能性。   3：肺部肿瘤以及血液肿瘤 特殊类型淋巴瘤，我们很快会开展PD-L1抗体针对霍奇金淋巴瘤和NKT细胞淋巴瘤的临床试验，感兴趣的患者添加咚咚助手小彩（微信号dongdongkyzs），提交姓名+年龄+电话，项目一旦启动，我们会短信通知。如果您已经做过了PDL1，MSI检测，是高表达，也可以先联系各自相应的小助手，后面一旦有了PD1抑制剂的项目，我们会优先通知您。     以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台进行的小癌种招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会，各位癌友如有感兴趣的临床项目，可以根据图片癌种联系相应的咚咚助手进行咨询。如果没有您感兴趣的项目，也可添加，保持关注，未来咚咚将会筛选更多优秀临床试验，为咚友提供更优秀的肿瘤治疗！

目前，胃癌已经成为我国最常见的肿瘤之一，10万人中就有31人被诊断为胃癌，且超过50%的新发病例在发现时就已经是晚期或已出现转移，其平均生存期也仅仅只有6-9个月。 当前晚期胃癌患者的主要化疗方案是双药联合，比如SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）和XELOX方案（奥沙利铂+希罗达），FOLFIRI方案（伊立替康+替吉奥+亚叶酸钙）。 多年的临床实践发现，胃癌的总体生存期和发现的及时程度有着很大的关系，早诊断早发现能够大大提高患者的生存时间。但是遗憾的是，目前并没有合适的非介入性标志物去早期评估胃癌的具体等级或是预测治疗效果。而此时细胞角蛋白-18片段 M30和全长细胞角蛋白-18 M65进入了研究人员的视线，Michael Nagel等人研究了M30和M65在胃癌早期诊断和评估晚期胃癌疗效方面的作用，结果是令人欣喜的。 参加研究的病人在接受FOLFIRI治疗的基础上，随机接受舒尼替尼和安慰剂的治疗。研究者们将靶病灶完全消失和病理淋巴结的缩小作为判断完全有效的标准，将靶病灶缩小30%以上作为局部有效的评估标准，将靶病灶长大20%以上作为病情进展的评价标准，其他情形均定义为病情稳定。所有参加试验的病人均在第1天和第14天采血，分析血清中的M30和M65含量。 在所有参与试验的病人中，男性占了大多数（68.6%），31名病人诊断为胃癌（57.4%），16名病人为胃食管交界处癌（29.6%），6名病人为食管下端癌（11.1%），1名病人的肿瘤无明确定位（1.9%）。大多数病人都表现为晚期的癌症（T3：18人，33.3%，T4:10人，18.5%），共有26名（48.1%）病人被随机分到了舒尼替尼组，28名（51.9%）病人被分到了安慰剂组。 研究人员发现血清中M30的高低与癌症的转移程度和淋巴结侵犯的程度有着很明显的相互关系，随着化疗的进行，M30会逐渐地降低。更重要的是，那些化疗失败的病人往往在开始治疗之前就有着较高的M30。 通过逐步回归分析，人们发现治疗14天时，血清中的M30水平可以被当作评估疗效的独立预测因子！ M65或M30较低那组，无进展生存期和总生存期都有显著延长 与之相似的是，治疗前血清中M65的基本水平与治疗结果失败和无进展生存期之间也有着显著的关系。但是同样值得注意的是，舒尼替尼组和安慰剂对照组之间的M30和M65均没有显著性差异。  近年来，随着研究的不断深入，血清M30水平与肿瘤进展情况及糟糕的预后之间的关系被越来越多的研究揭示出来，而本次临床研究也证明了M30水平较高的病人往往病情更为严重，总体生存时间更短，预后也更为不佳。 相信血清M30和M65水平的测量将会很快应用于临床，为胃癌的诊断和预后评估提供新的选择。   参考文献： [1] Michael Nagel, Julia Schulz, Annett Maderer, et al. Cytokeratin-18 fragments predict treatment response and overall survival in gastric cancer in a randomized controlled trial. Tumour Biol. 2018 Mar;40(3):1010428318764007. doi: 10.1177/1010428318764007.

近年来，虽然我国胃癌的发生率和死亡率都有下降的趋势，但我国人口众多，据全国肿瘤登记中心最新数据估计，2015 年中国胃癌新发病例约为 67.9 万例，胃癌死亡病例约为 49.8 万例。胃癌仍然严重危害国人的身心健康。 既然如此，我们为何不在胃癌发生前就事先做好准备呢？该怎么吃才能预防胃癌呢？ 避免长期高盐饮食 胃癌的发生与年龄、性别、遗传因素、幽门螺杆菌感染、经济水平、种族、地域差异等多种因素有关。但是，这些均为不可控因素，难以改变，而“饮食生活习惯”是可以人为干预的。 长期摄入高盐食物，如泡菜咸菜、腌制、熏烤肉制品等可导致胃黏膜表面的粘液屏障受损，使组织容易被致癌物质侵害，同时也让幽门螺旋杆菌容易在胃内“定居”。 不仅如此，高盐饮食的摄入还会影响胃肠道的正常功能，增加发生胃炎、胃溃疡甚至癌变的几率。同时，腌制、熏烤等食物中亚硝酸盐、多环芳烃等致癌物质含量较高，易诱发胃黏膜上皮细胞癌变。 五种常见的高盐食品，包括大酱汤、泡菜、咸鱼子、咸鱼罐头、鱼肉干的摄入与男性胃癌发病风险显著相关。与从不使用腌制食品的病例相比，每周食用≤100 g 可使胃癌风险增加 1.74 倍，每周食用＞100 g可使胃癌发生风险增加 5.95 倍。 避免长期高脂饮食 随着生活水平的提高，高蛋白、高脂饮食逐渐成为主流，而“高脂”是导致肥胖的发生率增加的主要原因。而近年来肥胖人群的增长速度越来越快，全球成年人中已有 35 %超重，12 %过度肥胖。 肥胖是导致胃癌发生的重要原因之一，不仅如此，最近研究发现肥胖还与多种癌症的发生有关，如子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、食管癌、结肠癌（尤其是男性）等。 适当多吃新鲜水果、蔬菜 新鲜的水果和蔬菜富含人体所需的维生素 C、维生素 E、叶酸和类胡萝卜素等，可以阻断致癌物的致癌作用，降低肿瘤细胞的繁殖能力，并且可以刺激人体内的抗肿瘤免疫系统，起到抗癌作用。其中，胡萝卜素的这种作用尤其强烈。 2007 年世界癌症研究基金会指出，食用无淀粉蔬菜类，尤其是葱属植物和水果是胃癌的保护因素。我国学者的研究结果显示，白色蔬菜可以降低胃癌的发生风险，水果可以使胃癌发生风险降低 7 %，柑橘类水果可使胃癌发生风险降低 10 %。一项来自韩国的研究中发现葱属类蔬菜 （尤其是洋葱和大蒜） 和蘑菇与胃癌发生风险均呈负相关。 适当多吃“保护胃黏膜”的食物 乳制品 增加乳制品的总摄入量可降低胃癌的发病风险，这是由于乳制品具有一定的胃黏膜保护作用，并且，乳制品中的磷脂质可增加胃黏膜上皮细胞的修复，益生菌酸奶则可干扰幽门螺杆菌在胃内的定植。而且，乳制品中还含有维生素 D、钙离子等具有抑癌作用的成分。 绿茶 绿茶是在亚洲人群中较为流行的饮品，其主要成分茶多酚具有显著的抗氧化能力，能够有效抑制癌细胞的生长和进化，也能阻断亚硝基化合物的形成进而降低细胞癌变的可能。 通过对比高剂量绿茶摄入人群和低剂量绿茶摄入人群，我们发现高剂量组绿茶对胃癌的保护作用显著增强。 如此可见，我们便可以通过养成良好的饮食习惯，如减少食盐及腌制食品摄入量、少吃烟熏油炸食物、戒烟、少饮酒、改变不良饮食习惯、多食用新鲜蔬菜和水果、乳制品、大蒜和绿茶等，来积极预防胃癌的发生。 此外，我们还需要树立防癌意识，改正不规则饮食等不良生活习惯、调节饮食结构，以达到养“胃”的效果，从而降低胃癌的发生率。 参考文献： [1] Nie AY, Liang LJ, Lei C, et al. Research Progress […]

  PD-1抑制剂抗癌谱不断延伸，PD-1抑制剂的种类不断丰富，PD-1抑制剂联合治疗的搭档越来越多，这是过去一段时间里肿瘤免疫治疗最大的特色。 距离上一次，咚咚给大家汇总PD-1抑制剂抗癌临床试验数据，又过去了快2个月。在过去的时间里，尤其是在过去的1个多月里，顶尖学术杂志，又发表了5项PD-1抑制剂抗癌的最新成果，让我们一睹为快。   PD-1抗体K药治疗PD-L1阳性的鼻咽癌：有效率25.9% 这项Ib期临床试验，入组的都是不可手术的、全身转移的、标准治疗失败的PD-L1阳性（癌细胞或者浸润淋巴细胞上PD-L1表达超过1%）的晚期鼻咽癌患者。一共入组了27名志愿者。中位年龄为52岁，70.4%的患者已经接受过至少3套不同治疗方案，均告失败。因此，入组的患者的确是一群非常难治的复发转移性鼻咽癌。 结果显示：7位患‍者肿瘤缩小超过30%，14位患者疾病稳定。总的有效率为25.9%，疾病控制率77.7%。   PD-1抗体O药用于晚期胃癌三线治疗：3期临床试验，大获全胜 2014年11月到2016年2月，累计入组了493名至少2套标准方案治疗失败的晚期胃癌或者晚期食管胃结合部癌的志愿者。2:1分组，330名患者接受O药治疗，163名患者接受安慰剂治疗。随机双盲设计，国际多中心执行。 中位随访8个多月，O药明显延长了总生存期（5.26个月 vs 4.14个月，有统计学差异）。12个月的生存率，翻了一倍还多（26.2% vs 10.9%）。 ‍ 目前，美国FDA已经批准PD-1抗体K药用于晚期胃癌的治疗，但是K药用于晚期胃癌二线治疗的三期临床试验惨遭失败。因此，学术界普遍认为，结合上述数据，O药有望被批准用于胃癌，而且有一定机会和K药“一决雌雄”，毕竟O药的三期临床试验已经成功。   PD-1抗体K药治疗PD-L1阳性的食管癌：有效率30% 83名患者报名筛选，其中37名患者PD-L1阳性，然后再结合其他指标，最终成功入组了23名PD-L1阳性的晚期食管癌患者。中位年龄为65岁，78%为食管鳞癌，87%的患者至少接受过2套标准治疗（已经宣告失败）。 中位随访7个月‍，治疗的有效率为30%，疗效维持的中位时间为15个月。此外，研究者发现，高干扰素γ信号通路表达的患者，有效率更高、疗效维持时间更久。   PD-L1抗体T药治疗尿路上皮癌：3期临床试验，悲喜交加 从2015年1月到2016年2月，国际198个中心入组了931位晚期尿路上皮癌患者，1:1分组。467人接受T药治疗，464人接受标准化疗。结果显示，即使在PD-L1阳性的患者中，T药相比于化疗，尚未明显延长总生存期（11.1个月 vs 10.6个月，尚未达到统计学差异）。两组的有效率也差不多，23% vs 22%。不过，T药维持的时间似乎更长，15.9个月 vs 8.3个月。而T药相比于化疗，副作用是明显的更少。3-4级的不良反应发生率，T药组是20%，而化疗组是43%。化疗组18%的患者无法耐受而退出试验，T药组只有7%。 目前，T药已经被批准用于晚期尿路上皮癌的二线治疗，但是这样一个三期临床试验结果让这项批准“岌岌可危”，尤其是K药已经证实它可以明显延长尿路上皮癌的生存期，患者和医生会怎么选。   PD-L1抗体Avelumab治疗尿路上皮癌：I期临床试验，小试牛刀   2014年9月到2016年3月，一共入组了249名晚期尿路上皮癌患者，中位随访了9.9个月。其中161名患者是铂类化疗失败的难治性患者，有效率为17%，包括6%的患者肿瘤完全消失+11%的患者部分缓解。副作用方面：8%的患者出现严重的不良反应，1例患者死于免疫性肺炎。   参考文献： [1]Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients With Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 […]

“医生，我的肿瘤组织穿刺（手术）样本已经拿到了，需要进行哪些检测？” “先做病理，根据病理类型确定基因检测，最好再测个PD-L1表达，看看能不能用PD-1。” 最近几年，越来越多的肿瘤患者得到了这样的治疗建议。而事实确实如此，PD-1抑制剂的诞生，为肿瘤医学的进步带来了带来了巨大的跨越：   它实现了横跨多个癌种的突破性进展：部分晚期患者实现了长期生存，甚至达到了临床治愈的目标。（也就是保持癌症消失达5年时间，再次复发的几率不足10%）：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？   从没有哪一种治疗方式可以取得如此惊人的成绩，美国FDA破天荒的一次批准了15种适应症；它甚至治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特，美国总统为它做了最好“代言”；医学研究者们甚至断定：免疫治疗将会是未来攻克癌症的主要方向。 似乎PD-1的一切都这么无往不利。   然而，2017年12月14日，默沙东宣布：PD-1抑制剂Keytruda作为二线药物，治疗PD-L1阳性（CPS≥1）的胃癌/胃食管结合部肿瘤的三期临床试验失败了。   也就是说：与化疗相比，PD-L1阳性的晚期胃癌患者使用Keytruda治疗不能延长生存期，也不能延长无进展生存期。 这并不是PD-1抑制剂的第一次遭遇失败。在头颈鳞癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌中，PD-1的临床实验都曾遭遇滑铁卢：PD-1并非“万能钥匙”：这些临床实验都失败了！ 但这次PD-1抑制剂在胃癌中的临床失败，意味着这样一个事实：PD-L1作为最广泛的PD-1疗效预测指标，在二线治疗的胃癌患者中并不具备特异性。我们需要寻找另一个预测指标来进行精准预测。 这个失败的临床试验共招募了592位铂类和5-Fu双药化疗失败的胃癌患者，接受PD-1抑制剂治疗或紫杉醇化疗。经过长期随访，进行Keytruda治疗的PD-L1阳性胃癌患者与化疗组患者相比，在总生存期和无进展生存期方面都没有提高，临床试验失败。 这将对胃癌的二线治疗产生重大影响：PD-L1检测不再是二线胃癌患者需要检测的重要病理情况，二线胃癌患者在治疗中是否需要选择PD-1抑制剂也应更加严谨。   这样的结论对胃癌患者而言可谓扎心了，难道PD-1抑制剂真的成为胃癌禁区了吗？   并不是！在上面的临床试验中，PD-L1不能作为二线治疗的胃癌患者使用PD-1抑制剂的依据，但作为三线治疗药物，Keytruda已经获得了FDA的加速批准：2017年9月，基于一个二期临床试验-Keynote 059，美国FDA加速批准了PD-1抗体Keytruda用于治疗两种化疗药物都耐药的PD-L1阳性的晚期胃癌患者，有效率15.5%。 说明：二线治疗指首次治疗方案耐药或失败后，进行的第二种治疗方案；三线治疗指首次及第二次治疗方案耐药或失败后，进行的第三种治疗方案。 此外，2017年5月，Keyturda用于MSI-H或dMMR的肿瘤患者也获得FDA加速审批，MSI-H或dMMR患者的总体有效率可达46%，这其中也包括胃癌！☞史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤 因此，对于胃癌患者而言，PD-L1虽然在二线治疗中不能准确预测PD-1的疗效，但在三线治疗中依然是很好的PD-1疗效预测指标，同时，MSI-H或dMMR也可作为PD-1用于胃癌治疗的明确指标。 基于以上临床试验的‍结果，胃癌患者的PD-1使用策略或可改为： 确定病理结果后，及时确定MSI情况或MMR情况，如不存在MSI-H或dMMR表达，则在两种化疗药物耐药的情况下（即三线治疗）进行PD-L1检测；如存在MSI-H或dMMR表达，则考虑在治疗中恰当选择PD-1抑制剂进行治疗。 从2014年7月，第一个PD-1抑制剂上市，到现在只有三年。PD-1确实创造了制药史上的奇迹，陆续获批恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈鳞癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤等适应症，也造福了无数的肿瘤患者。 但是，作为一个新药，我们还需要更多的研究，才能更好的了解并且驾驭它。目前，全球已经有多个PD-1/PD-L1抗体药物上市，正在进行1600多个临床试验。可以预见的是，这中间还会有很多的奇迹和波折。 PD-1抑制剂并非“万能钥匙”，治疗策略更需严谨。   参考资料： http://www.mrknewsroom.com/news-release/corporate-news/merck-provides-update-keynote-061-phase-3-study-keytruda-pembrolizumab-p 

  咚咚临床招募平台又更新了！对关注临床新药的咚友们而言，这是个难得的好消息。通过咚咚招募平台，“救命”的临床新药已经帮助了不少咚友在关键时刻逆转病情。更关键的是，参与临床试验，不仅可以获得临床医生精心的随访治疗，通过免费的临床新药，高额的治疗费用也能一定程度上减轻。 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃：它们取得了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因这些新药而长期生存，甚至临床治愈。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床实验是最佳的选择。   咚咚临床招募计划   关于临床招募计划，已经不是第一次在公众微信号里与大家提到了。相信各位对这个可以免费用上“救命”抗癌药的福利都有一定程度的了解。不熟悉的癌友可以点击右边链接：抗癌神药免费“派送”丨临床试验，先到先得 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招： EGFR耐药后产生T790M突变的肺癌患者，通过参加国产第三代EGFR抑制剂AST2818的临床试验，大大控制缓解了严重病情：了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 多吉美耐药后的肝癌患者可以尝试的全新靶向药布立尼布：谁说肝癌没新药？一个肝癌患者都该关注的新药：布立尼布 当然，更重要的是涉及到多个癌种的重要新药：PD-1/PD-L1抑制剂。目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，共有8个PD-1/PD-L1抑制剂正在开展招募工作。PD-1抑制剂一直是咚咚关注的重心，想必其“神奇”疗效大家也有所了解。想了解具体案例请参考：咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 到底咚咚精选了哪些可能会对癌友有显著帮助的临床试验呢？下面就给大家做一个关于目前临床招募平台正在开展的临床盘点。   肺癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤     国产第三代EGFR抑制剂——艾氟替尼（AST2818）   基本要求：一代EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）治疗后，产生耐药突变 EGFR T790M阳性的肺癌患者。 对于肺癌患者而言，这是临床招募部最重要的一个临床项目。“神药”AZD9291各位病友想必并不陌生。AST2818作为与9291效果类似的国产第三代EGFR抑制剂，在今年的世界肺癌大会中公布了其一期临床的数据。在疗效、副作用方面均与9291相似，并无差距。中国的靶向药在世界癌症殿堂里博得了满堂喝彩。 艾氟替尼（AST2818）也成为了未来中国靶向药非常重要的一个成员。目前，通过咚咚招募平台可以入组艾氟替尼（AST2818），获得免费用药的机会。 适宜人群：EGFR第一代抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）耐药后T790M基因突变的患者（T790M基因可以在咚咚肿瘤科APP内完成检测）；无法负担AZD9291费用的患者。   PD-1/PD-L1抑制剂：Durvalumab、BGB-A317、IBI308   基本要求：初次治疗，或一线/二线治疗后的肺癌患者。 PD-1/PD-L1抑制剂的疗效各位咚友在过去的推送中都有过了解了。作为一个对各类癌症都有“神奇”缓解效果的药物，同样有机会加入临床，免费用药。目前，通过咚咚招募平台可以入组的PD-1/PD-L1临床实验共有3个： Durvalumab（PD-L1抑制剂，由国外药企阿斯利康独立研发）； BGB-A317（PD-1抗体，由国内药企百济神州独立研发）； IBI308（PD-1抑制剂，由国内药企信达独立研发）。 以上临床满足条件即可完成入组，免费使用PD-1/PD-L1抑制剂。关于入组具体条件及要求，可以联系咚咚临床助手小青（微信号dongdonglczs），详细咨询了解。 适宜人群：初次治疗，或一线/二线治疗后的肺癌患者；无法负担PD-1费用的患者。   国产VEGF抑制剂：呋喹替尼   基本要求：二线治疗后的非小细胞肺癌。 VEGF抑制剂最近在肺癌治疗中的作用越来越被临床医生们重视起来。最近完成的几项临床研究显示：肺癌三线治疗或三线以后的治疗，在没有明确治疗方案的前提下使用VEGF抑制剂，患者仍能获得生治疗收益。无进展生存期提升三个月以上。这个结果对于肺癌患者而言是非常重磅的研究结果。 适宜人群：二线治疗后的非小细胞肺癌患者；没有明确治疗方案的患者。   VEGF/FGFR抑制剂：索凡替尼   基本要求：低中级别（G1/G2）的神经内分泌瘤 神经内分泌瘤对VEGF抑制剂的应答十分明显，索凡替尼作为和记黄埔医药开发的明星药品，在临床中对神经内分泌瘤也有非常不错的表现。可以作为神经内分泌瘤患者的选择之一。 适宜人群：低中级别（G1/G2）的神经内分泌瘤   肝癌、胆管癌 […]

  目前，已经有很多指标可以用于预测PD-1抑制剂的疗效：PD-L1的表达、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。 目前，欧美已经批准PD-1抗体K药用于MSI阳性的晚期胃癌，批准PD-1抗体O药用于至少2种其他常规治疗失败的晚期胃癌。 此外，有10%左右的胃癌，与EB病毒感染密切相关。这类病友，通常MSI是阴性的，肿瘤突变负荷TMB一般也不高；但是这类病友由于有病毒感染，其肿瘤微环境中通常含有较多的淋巴细胞，属于所谓的“热肿瘤”。那么，对于这类病人，PD-1抑制剂会不会起效呢？近日，美国国家癌症中心官方杂志《JNCI》发表了一个成功的案例。 一位53岁的女性因为便血而就诊，胃镜活检确诊为低分化的胃腺癌，HER2阴性；合并腹膜后淋巴结转移。病人接受了新辅助化疗、手术治疗，术后分期为IIIC期。术后又接受了传统的辅助化疗和放疗。 术后16个月，疾病复发病出现多发转移。病友又接受了顺铂+伊立替康的化疗，疾病稳定。7个月，换成了紫杉醇+雷莫芦单抗治疗。15个月后，疾病进展，食管占位、多发淋巴结肿大。当时，患者常规治疗都已经失败，因此入组了一个PD-L1抗体（avelumab）的临床试验，avelumab，10mg/kg，2周一次。 用药后，第一次复发就发现食管肿瘤以及淋巴结有所缩小；乏力、食欲不振等症状也逐步改善。患者接受avelumab治疗，副作用不大，已经接受了超过24个疗程的治疗。目前，患者的肿瘤已经绝大部分缓解，生活自理，一般情况很不错。下图是患者治疗前后的影像学图像： ‍ 对患者的病理标本进行详细的基因检测和免疫分析，发现：患者MSI阴性、肿瘤突变负荷TMB不高，但是患者EB病毒感染阳性，肿瘤微环境中淋巴细胞较多，PD-L1染色强阳性。 下图中，B图展示了患者EB病毒感染阳性，C图展示了患者肿瘤组织中众多的淋巴细胞浸润，D图展示了PD-L1强阳性，E图展示了浸润的淋巴细胞上高表达PD-L1。 病毒感染，导致淋巴细胞浸润，肿瘤属于热肿瘤。这类病友，即使MSI和TMB都阴性，但是依然可能对PD-1抑制剂敏感。EB病毒感染常见于鼻咽癌（90%以上的鼻咽癌）、胃癌（10%的胃癌）以及各类淋巴瘤（尤其是伯基特淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤以及部分非霍奇金淋巴瘤）——这些病友，或许都可以试一试PD-1抑制剂。   参考文献： [1]Immune Activation and Benefit From Avelumab in EBV-Positive Gastric Cancer. JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(3): djx213 [2]Muro K, Chung HC, Shankaran V, et al. Pembrolizumab for patients with PDl1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): A multicentre, openlabel, phase 1b trial. Lancet […]

  最近一周，几大肿瘤学顶尖期刊，发表了数篇探讨抗癌治疗“加减法”的重磅科研论文。笔者对此深有感触，分享最新的学术进展之余，结合自身的工作经验，给大家谈谈如何精准地把握抗癌治疗的“力度”。   乳腺癌内分泌治疗：吃药5年够了吗？   70%左右的乳腺癌患者是激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌，这类病人相对而言，生存期是非常长的，预后是非常好的。随着居民体检意识的增强，越来越多的女性患者确诊乳腺癌的时候，肿瘤都是偏早期的，甚至是非常早期的。这类患者的5年、10年甚至20年生存率都非常高。 对于早期激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者而言，做完手术，根据需要安排术后的放化疗巩固（并非所有患者都需要，有的特别早期的，并不需要放化疗），然后就会进入到内分泌治疗维持阶段。 然而，到底内分泌治疗（绝经前用他莫昔芬，绝经后用芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等）应该坚持几年，一直以来是学术界争议的焦点。目前绝大多数患者，被建议用满5年（当然，有不少病友依从性很差，压根用不满5年）；然而，5年时间到了以后，绝大多数患者并没有出现复发，那么还要不要继续吃药，还是定期复查就可以了——吃药呢，副作用、经济压力以及心理压力大；不吃药呢，担心复发的风险会提高。 上周四，国际顶尖医学杂志NEJM发表了一篇62923例患者、长时间随访数据的荟萃分析，进一步警示了相关的风险。 内分泌治疗满5年就停药的患者，在随后的15年内，依然有不小比例的患者会出现复发。即使是T1N0的患者，停药15年后，累计有13%的概率会复发；对于伴有1-3枚淋巴结转移的T1的患者，这个风险是20%；对于有不少于4枚淋巴结转移的T1的患者，这个风险是34%。而对于T2的患者，没有淋巴结转移、1-3个淋巴结转移以及不少于4枚淋巴结转移的患者，在停药15年后，分别有19%、26%、41%的患者会出现疾病的进展。 除了肿瘤的大小、淋巴结转移的个数，肿瘤的分化程度以及Ki-67指数，也会明显影响患者复发、进展的风险。因此，未来针对肿瘤比较大、淋巴结转移比较多、肿瘤分化程度比较差以及Ki-67指数比价高的患者，或许还要延长服药的时间——从5年延长到10年，甚至延长到15年。目前，类似的证据已经越来越多；为了不断降低复发转移的风险，在这种情况下，抗癌的力度要做“加法”。   胃癌术后巩固治疗：三药化疗，并不优于单药化疗   胃癌和食管胃结合部腺癌，是东亚地区高发的、恶性程度很高的消化道肿瘤，目前的治疗还是以手术、同步放化疗为主，对于HER2阳性的患者可以考虑加上赫赛汀靶向治疗，对于MSI阳性的患者，可以考虑加上PD-1抗体。 然而，即使把上述治疗方案都用上了，这类患者的生存期依然不足。因此，一直以来，不少医学家都在努力地做加法。手术多做一点放疗会不会更好？术后的化疗多加1-2个药会不会更好？放疗和化疗同时做，会不会更好？ 虽然初衷是好的，但是经常得出一些事与愿违的结果。上个月，JCO杂志发表了一篇国际多中心的三期临床试验结果：546名根治性切除的胃癌患者，先接受5-FU、亚叶酸钙和放疗联合的巩固治疗；然后分成2组，一组继续接受5-FU+亚叶酸钙治疗，另外一组接受加强版的巩固化疗（表柔比星、顺铂、5-FU）。加强版的化疗，相比于另外一组，多了2个化疗药：表柔比星以及顺铂。 中位随访了6.5年以后，结果多少令人有些失望：两组的五年生存率没有统计学差异，甚至从中位数上看一模一样，都是44%；无疾病复发生存时间，也没有统计学差异。两条生存曲线，几乎是重合的。 这个数据提醒我们，对于这类患者，“更积极的”、”更激进“的治疗，似乎并没有太多好处；适可而止，寻找其他新药、新技术才是正道。   参考文献： [1]Adjuvant Chemoradiotherapy With Epirubicin, Cisplatin, and Fluorouracil Compared With Adjuvant Chemoradiotherapy With Fluorouracil and Leucovorin After Curative Resection of Gastric Cancer: Results From CALGB 80101 (Alliance). JCO. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017.74.2130 [2]20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence […]

  谈起这两年来肿瘤治疗技术的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指。 短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃：它们取得了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因这些新药而长期生存，甚至临床治愈。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床实验是最佳的选择。有些国外的上市药比如Abemaciclib和雷莫芦单抗，一个月的费用都超过了1万美金，但是现在在国内进行免费的临床试验，参加上能省一大笔钱。 咚咚临床招募计划 关于临床招募计划，已经不是第一次在公众微信号里与大家提到了。相信各位对这个可以免费用上“救命”抗癌药的福利都有一定程度的了解。 不熟悉的癌友可以点击右边链接：抗癌神药免费“派送”丨临床试验，先到先得，其中部分药物已停止招募，具体可咨询咚咚临床助手（dongdonglczs）。 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。 但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 EGFR抑制剂耐药后产生T790M突变的肺癌患者，通过参加国产第三代EGFR抑制剂AST2818的临床试验，大大控制缓解了严重病情：了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 多吉美耐药后的肝癌患者可以尝试的全新靶向药布立尼布：谁说肝癌没新药？一个肝癌患者都该关注的新药：布立尼布 当然，更重要的是涉及到多个癌种的重要新药：PD-1/PD-L1抑制剂。目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，共有8个PD-1/PD-L1抑制剂正在开展招募工作。PD-1抑制剂一直是咚咚关注的重心，想必其“神奇”疗效大家也有所了解。想了解具体案例请参考：咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。到底咚咚精选了哪些可能会对癌友有显著帮助的临床试验呢？下来就给大家做一个关于目前临床招募平台正在开展的临床盘点。   乳腺癌   HER2抑制剂：HLX-02   基本要求：复发性或转移性 HER2阳性乳腺癌患者，复发转移后未进行化疗或者靶向治疗。如果患者手术后辅助治疗用过赫赛汀，只要新出现了复发转移，并且距离术后用赫赛汀的停药时间超过一年，也可以参加筛选。 HER2突变是乳腺癌最重要的突变之一，通过HER2抑制剂的治疗，大部分患者都能获得非常不错的疗效。关于HER2阳性的乳腺癌患者，用药策略可以参考文章：HER2阳性乳腺癌：没有你想象的那么可怕 HER2阳性的乳腺癌患者可以通过咚咚肿瘤科入组上述药物的临床实验，免费用药。 适宜人群：HER2阳性的乳腺癌患者；无法承担赫赛汀的治疗费用。   CDK4/6抑制剂：玻玛西尼(Abemaciclib)   基本要求：激素受体阳性，HER2阴性的乳腺癌患者。 CDK4/6抑制剂是临床中最新研究与用药的一个靶点。HER2阴性代表着乳腺癌预后相对较差，但在临床试验中，CDK4/6抑制剂对特定患者取得了非常不错的疗效。因此，符合基本要求的乳腺癌患者，积极参与Abemaciclib的临床实验会是不错的选择。 适宜人群：激素受体阳性，HER2阴性的乳腺癌患者。 肺癌   国产第三代EGFR抑制剂：艾氟替尼(AST2818)   基本要求：一代EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）治疗后，产生耐药突变 EGFR T790M阳性的肺癌患者。 对于肺癌患者而言，这是临床招募部最重要的一个临床项目。“神药”AZD9291各位病友想必并不陌生。AST2818作为与9291效果类似的国产第三代EGFR抑制剂，在今年的世界肺癌大会中公布了其一期临床的数据。在疗效、副作用方面均与9291相似，并无差距。中国的靶向药在世界癌症殿堂里博得了满堂喝彩。 艾氟替尼（AST2818）也成为了未来中国靶向药非常重要的一个成员。目前，通过咚咚招募平台可以入组艾氟替尼（AST2818），获得免费用药的机会。 适宜人群：EGFR第一代抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）耐药后T790M基因突变的患者（T790M基因可以在咚咚肿瘤科APP内完成检测）；无法负担AZD9291费用的患者。 PD-1/PD-L1抑制剂：Durvalumab/BGB-A317/IBI308   基本要求：初次治疗，或一线/二线治疗后的肺癌患者。 PD-1/PD-L1抑制剂的疗效各位咚友在过去的推送中都有过了解了。作为一个对各类癌症都有“神奇”缓解效果的药物，同样有机会加入临床，免费用药。目前，通过咚咚招募平台可以入组的PD-1/PD-L1临床实验共有3个： Durvalumab（PD-L1抑制剂，由国外药企阿斯利康独立研发）； BGB-A317（PD-1抗体，由国内药企百济神州独立研发）； IBI308（PD-1抑制剂，由国内药企信达独立研发）。 以上临床满足条件即可完成入组，免费使用PD-1/PD-L1抑制剂。关于入组具体条件及要求，可以在添加临床招募助手小青的微信号（dongdonglczs），详细咨询了解。 适宜人群：初次治疗或一线/二线治疗后的肺癌患者；无法负担PD-1费用的患者。   国产VEGF抑制剂：呋喹替尼 […]

  谈起免疫治疗，没有咚友会感到陌生。 2016年，美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度科学最大突破。PD-1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也成了临床中炙手可热的药物，成了肿瘤医生与患者关注的焦点。 PD-1抑制剂也没有让我们失望：它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%，翻倍；晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。 短短的三年间，PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，包括：恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤…… 大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。然而，PD-1并没有完全代替其他传统药物。究其原因，在于PD-1抑制剂存在一个非常大的缺陷： 有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 要真正实现治愈肿瘤的目标，当务之急是提高PD-1抑制剂的有效率。所有研究者们都在对这个目标发起挑战。随着研究的进行，免疫联合治疗展现了非常优越的有效性，通过特定的组合，部分肿瘤的控制率甚至达到了100%。 免疫联合治疗使免疫治疗进入了全新的时代。 下面，菠菜同学给大家总结一下PD-1抑制剂联合治疗的最新进展。   联合IDO：有效率近60%   IDO是一个很有趣的酶，它可以破坏T细胞活化所必需的氨基酸——色氨酸（Tryptophan）。所以，IDO的存在会让T细胞吃不到足够的色氨酸，就像人缺盐一样，无精打采，没力气。阻断IDO，就等于给T细胞补充营养，恢复活力。 最近，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。 ‍ 这个临床试验招募了54位初诊的晚期恶黑患者，经过PD-1抗体联合IDO抑制剂治疗，其中30位患者的肿瘤明显缩小，有效率56%；12位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率78%。关于这个临床试验的详细数据和副作用，请参考：万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！ 除了Incyte公司‍，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抗体的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。   联合E7080用于多种肿瘤：控制率近100%   E7080，又叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 2017年的ASCO和ESMO年会都公布了PD-1联合E7080的临床数据，肿瘤控制率逼近100%。   肾癌：有效率83%，控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。 临床设计：招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。具体如下：   子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周1次。 临床结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下：   联合化疗：有效率超60%   2017年5月，FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，联合治疗效果更好。具体参考：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 在今年的ASCO和ESMO年会上，还有三项值得关注的临床数据。   胃癌：有效率68%，控制率86% 最近召开的ESMO年会，公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗一线用于胃癌的临床数据，有效率高达68%！ 临床设计：招募新确诊的胃癌患者，接受PD-1抗体Opdivo和化疗的联合治疗方案。Opdivo剂量是 360mg，3周一次；化疗方案是S-1或者是卡培他滨联合奥沙利铂。 临床效果：在38位可评估的患者中，10位患者肿瘤完全消失（CR），16位患者肿瘤明显缩小（PR），所以，客观有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%。   胃癌：有效率60%，控制率92% 今年6月份召开的ASCO年会，默沙东公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据，非常的惊艳！ 临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者，使用：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 临床效果：25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患的肿瘤都能控制住，具体数据如下图：   肠癌：有效率53%，控制率100% 临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。用药剂量：PD-1抗体Keytruda， 200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX […]

  过去的一个月里，PD-1抗体又取得了众多重大的突破：比如PD-1抗体治疗肺癌长期随访数据公布，比如PD-1抗体在胃癌和肝癌中上市等。 本文将汇总最近一个月内在顶尖杂志上发表的PD-1抗体治疗晚期实体肿瘤的最新临床试验数据，供大家参考。   晚期尿路上皮癌：一线治疗，有效率24%，疗效持久 374名不适合铂类化疗的、未经过任何系统治疗的晚期尿路上皮癌患者入组，其中370名患者顺利接受了K药治疗。 370名接受治疗的患者中，89名（24%）患者肿瘤缩小超过30%，其中包括17名患者肿瘤完全消失；84名疾病稳定——总体而言，有效率为24%，疾病控制率为47%，非常不错的成绩。截至论文发表时，89名客观有效的患者中，74名患者疗效依然维持。 还有一个有趣的数据，由于免疫治疗起效慢，370人中有一小部分病人刚刚开始治疗，自然是还没有起效的，把这部分病人也纳入统计，分母就大了，显得有效率低了。因此，研究小组分析了307名接受药物治疗至少4个月的病人，发现有效率为27%，其中6%的患者是肿瘤完全消失。 继续深入分析发现：PD-L1阳性的患者有效率高达40%，仅有淋巴结转移无其他内脏转移、没有肝转移的病人，有效率也更高，分别是47%和30%。   肉瘤：几家欢乐，几家愁 入组了86名软组织肉瘤和骨组织肉瘤的病人，其中84名患者接受了治疗，80名患者疗效可评价，软组织肉瘤和骨组织肉瘤各占一半。   1：40例软组织肉瘤 10例平滑肌肉瘤：6例疾病稳定，但没有患者疾病客观缓解。 10例未分化多形性肉瘤：1例完全缓解，3例部分缓解，3例疾病稳定，有效率40%，控制率70%。 10例脂肪肉瘤：2例部分缓解、4例疾病稳定，有效率20%，控制率60%。 10例滑膜肉瘤：1例部分缓解，2例疾病稳定。 总体而言，未分化多形性肉瘤和未分化、低分化脂肪肉瘤，效果最好。未来，K药的临床试验，将主要围绕这两种肉瘤来招募志愿者。   2：40例骨组织肉瘤 22例骨肉瘤：1例部分缓解，6例疾病稳定。 13例尤文肉瘤：2例疾病稳定，无患者客观缓解。 5例软骨肉瘤：1例部分缓解，1例疾病稳定 总体而言，PD-1抗体对于骨来源的肉瘤，有效率偏低，只有5%，未来还要做大量的研究工作。   胃癌：三线治疗，生存率翻倍，加速批准上市 PD-1抗体已经获批肝癌和胃癌的适应症，针对肝癌的有效率20%，控制率64%；针对胃癌，有效率在10%~20%，建议用药前还是检测一下MSI。 具体详见：PD-1再创奇迹：同一天获批肝癌和胃癌新适应症！ 参考文献： [1]First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep […]

名称：Cyramza=ramucirumab=雷莫芦单抗=IMC-1121B 厂商：礼来（Lilly） 适应症： 1.接受过氟嘧啶或含铂化疗后疾病进展的晚期胃或胃-食管结合部腺癌患者的治疗。 2.联合多西他赛用于接受含铂化疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者的治疗。 3.联合FOLFIRI方案用于之前接受贝伐单抗+奥沙利铂+氟嘧啶治疗后疾病进展的晚期结直肠癌患者的治疗。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

  作为这几年肿瘤治疗领域最大的进展，PD-1抗体已经被批准用于多种肿瘤的治疗：恶性黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌和肠癌等。 昨天，PD-1抗体再传捷报： 美国FDA批准PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的肝癌患者； 美国FDA批准PD-1抗体Keytruda用于化疗耐药且PD-L1阳性的晚期胃癌患者； 日本厚生劳动省批准PD-1抗体Opdivo用于化疗耐药的晚期胃癌患者。 Opdivo用于肝癌：有效率20%，控制率64% 我国是肝癌大国，全世界几乎一半的肝癌患者都在中国。目前，治疗肝癌的药物并不多，几乎都是抗血管生成药物，比如多吉美、瑞戈非尼、E7080和184，耐药非常快。所以，肝癌患者急需新药！ 基于一个214人的二期临床试验——Checkmate-040，美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者：有效率20%，疾病控制率64%。 临床设计：招募214名晚期肝癌患者，单药使用Opdivo，剂量3mg/kg，2周一次。参加临床试验的患者包括从未使用过多吉美的、使用多吉美后耐药或者副作用不耐受的；也包含一些乙肝或者丙肝病毒感染的患者。 临床数据：43名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月； 可使另外64名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%； 9个月生存率74%；各组患者的详细临床数据如下： 副作用：发生3-4级副作用的比例是20%。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 目前，PD-1抗体keytruda针对肝癌患者的临床招募已经陆续在国内多个医院开展，咚咚可以免费帮助患者入组临床实验，具体咨询咚咚临床助手（微信号：dongdongys1002）。 Opdivo用于胃癌：有效率11.2% 基于一个大型的三期临床试验——ATTRACTION-2，日本厚生劳动省批准了PD-1抗体Opdivo用于治疗化疗耐药的晚期胃癌患者：跟安慰剂相比，Opdivo可以降低37%的死亡率。 临床设计：招募493位至少两种化疗药耐药的晚期胃癌/胃-食管交界处肿瘤患者，按照2:1的比例随机接受PD-1抗体Opdivo或者安慰剂治疗。Opdivo的剂量3mg/kg，2周一次。 注意：招募的这些患者都是使用过至少两种化疗药后耐药的患者，属于极度难治的晚期患者。 临床数据：患者使用Opdivo治疗的有效率11.2%，疾病控制率40.4%，患者12个月生存率26.6%；而安慰剂组有效率0，疾病控制率25.2%，12个月生存率10.9%。 副作用：在Opdivo组和安慰剂组，所有级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为42.7%和26.7%，3/4级TRAE发生率分别为10.3%和4.3%。 Keytruda用于PD-L1阳性胃癌：有效率15.5% 基于一个二期临床试验——Keynote 059，美国FDA加速批准了PD-1抗体Keytruda用于治疗化疗耐药的PD-L1阳性的晚期胃癌患者：有效率15.5%。 临床设计：招募259位经过至少两种化疗药物治疗后耐药的晚期胃癌患者，接受PD-1抗体Keytruda治疗，剂量200mg，三周一次。患者都接受PD-L1检测。 临床数据：在143位PD-L1阳性的患者中，有效率15.5%；在其余的PD-L1阴性的患者中，有效率只有6.4%；如果不考虑PD-L1表达，259位患者总的有效率是11.6%。值得注意的是，所有患者中，有42.4%的患者，出现不同程度的肿瘤缩小。具体数据如下： 值得注意的是，在这259位患者中，有7位患者经过检测确认是MSI-H类型，经过治疗，其中1位患者肿瘤完全消失，3位患者肿瘤明显缩小。对于胃肠道肿瘤患者来说，可以考虑进行MSI检测，一旦确定属于MSI-H类型，PD-1抗体的有效率将超过40%，详情参考：美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！ 副作用：常见的副作用包括疲劳、食欲减退、腹泻和恶心等。   参考文献： [1]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017. […]

PD-1肝癌、胃癌获批，FDA没有失约！

说到胰腺癌，多少人“闻之变色”——无可争议的“癌中之王”，恶性程度很高，5年生存率不足5%，平均生存期仅为6个月。手术难度大，复发率高，胰腺癌的生物学特性也决定了对放化疗敏感度极低，也没有合适的靶点来“迎合”靶向治疗。在这些传统的肿瘤治疗手段以外，我们另辟蹊径地发现，海扶刀在与“王”的“决斗”中，有着不容小觑的力量。 “海扶刀”又称“超声聚焦刀”，是“高强度聚焦超声肿瘤治疗系统(High-intensity focused ultrasound)”的译称。就像太阳光可通过凸透镜聚焦一样，超声波也可以聚焦，并可以安全地穿透身体。海扶刀就是利用超声波的这些特性，将低能量超声波聚焦到体内，在“焦点区”(肿瘤位置)形成65℃～100℃瞬间高温;同时发挥超声波的固有特性–空化效应和机械效应等，导致肿瘤细胞出现凝固性坏死。坏死组织可逐渐被吸收或变成瘢痕。在此过程中，无需切开皮肤或者穿刺到患者体内，对靶区外的组织损伤也较小，是一项“无创手术”。 “海扶”为何能“烧死”癌细胞 　　点面结合，精准打击 首先，胰腺深藏于体内，也因此造成了手术的难度之大，以及放疗的困难，而超声在“穿越”身体时并不会对人体带来伤害，所以，它可以毫无压力地“直达病灶”。 其次，大多数胰腺肿瘤血供不丰富，因此通过周围血流带走的“热量损失”较少，有利于热累积，这对于海扶的威力，更是“锦上添花”。 我们都知道，胰腺癌另一个恐怖之处，是可以让人“痛不欲生”，海扶刀在治疗胰腺的同时，超声束能热封闭其后方的腹腔神经丛，有明显的止痛作用。 有图有真相之 　　一个胰腺肿瘤的在HIFU治疗中的“前世今生” (a) HIFU治疗前胰腺尾部肿瘤超声呈低回声表现; (b) 术中超声实时图像显示：HIFU治疗后肿瘤内部出现团块状强回声变化; (c). 术前增强CT显示胰腺尾部恶性肿瘤的占位性病变 (d). HIFU术后1月增强CT显示胰尾病灶的体积无明显改变 (e). 术前PET-CT显示胰尾病灶SUVmax 为7.5g/mL (f). HIFU术后3个月PET-CT检查显示胰尾病灶SUVmax明显降低(全部影像均来自同一个病例)。 注释：专业术语SUVmax、Recist评价标准我们不做过多解释了，请大家看 最右图，PET-CT上面，亮黄色的是胰腺肿瘤，海扶刀过之处，肿瘤中心已经被削去…箭头所指的方向就是被削去的肿瘤哟。 需要注意的是：海扶刀为超声波，是一种机械波，无放射性损伤，对肿瘤大小无选择性，对所有靶细胞敏感，最大可达数十厘米，治疗后，不良反应较少，偶有吸收性低热等。海扶刀可以多次治疗，若3个月内接受放疗的患者，海扶刀治疗则需谨慎。 消灭肿瘤，为何要选这把“刀” 无创治疗：大大地减少住院天数，显著缩短机体恢复所需时间; 提高免疫：被烧死的肿瘤被机体代谢吸收，促进自身免疫反应; 实时治疗：超声实时引导下进行治疗，有效保证治疗的安全性; 适形治疗：根据肿瘤形状实时调整超声波位置，实现精准打击; 绿色治疗：保留患者原本的器官和组织，不影响后续综合治疗。 术前术后的准备和护理 为减少肠道气体干扰对胰腺肿瘤及腹膜后淋巴结超声显像的影响，海扶术前应进行必要的肠道准备，主要包括：海扶治疗前2-3天以半流质、流质饮食为主，海扶治疗前1天进食流质食物，下午起开始禁食，只饮水，并口服导泻药物。手术前晚24:00至术前，禁食禁饮，并尽量减少讲话及吞咽气体。如有脱水症状，及时予以静脉补液。 胰腺肿瘤海扶治疗术后至次日清晨，可恢复少量饮水，待次日血尿淀粉酶结果正常后，可从米粥开始逐渐恢复正常饮食。 海扶刀并不仅仅用于胰腺癌的治疗，目前在我国，海扶刀主要治疗适应症还包括部分肝癌、胃癌、腹膜后肿瘤、子宫肌瘤、前列腺癌、骨肉瘤和其它腹盆腔无法手术的肿瘤，对于延长患者生存期，提高生活质量均有较为显著的作用。

  今天介绍一个多才多艺的靶向药，Ramucirumab，雷莫芦单抗，靶点是VEGFR2。这个药，目前已经被批准，联合化疗一起，用于晚期非小细胞肺癌、胃癌、肠癌等实体瘤，近期又一项重磅三期临床试验获得成功，业内预计可能会被批准用于晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）。   雷莫芦单抗联合紫杉醇：晚期胃癌 该方案被批准是依据一项被称为RAINBOW的三期临床试验，将雷莫芦单抗与紫杉醇联合，对比单独用紫杉醇治疗，既往含氟嘧啶或含铂化疗方案治疗后病情进展的晚期或转移性胃癌和胃食管交界腺癌患者。 结果显示： 雷莫芦单抗联合紫杉醇，可以提高2.1个月的生存期（9.6个月 VS 7.4个月），延长1.6个月的无疾病进展生存期（4.4个月 VS 2.8个月），有效率也更高（28% vs 16%）。 2014年11月5日，FDA批准雷莫芦单抗联合紫杉醇，用于既往含氟嘧啶或含铂化疗方案治疗后病情进展的晚期或转移性胃癌和胃食管交界腺癌患者。   雷莫芦单抗联合多西他赛：晚期非小细胞肺癌 该方案被批准是基于一项国际多中心的三期临床试验，一共入组了1253名一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分成两组，一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗，一组单纯接受多西他赛治疗。 结果显示： 联合治疗组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为23%、4.5个月、10.5个月；而多西他赛组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为14%、3.0个月、9.1个月。雷莫芦单抗的加入，能将生存期延长1.5个月左右，死亡风险下降14%。 2014年12月，美国FDA批准雷莫芦单抗联合多西他赛，作为晚期非小细胞肺癌二线治疗方案；同时适用于肺腺癌和肺鳞癌。   雷莫芦单抗联合FOLFIRI：晚期肠癌 该方案基于一项入组了1072名患者的三期临床试验，贝伐+奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗失败的晚期肠癌患者，1：1接受雷莫芦单抗+FOLFIRI治疗，或安慰剂+FOLFIRI治疗。 结果显示： 增加雷莫芦单抗后，总生存期延长1.6个月（13.3个月 VS 11.7个月），无疾病进展生存时间延长1.2个月（5.7个月 VS 4.5个月）。 2015年4月24日，FDA批准雷莫芦单抗联合FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康），用于贝伐+奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗失败的晚期肠癌患者。   雷莫芦单抗联合多西他赛：晚期膀胱癌 今年欧洲肿瘤学大会上公布的最新数据，一项对比雷莫芦单抗联合多西他赛，对比多西他赛，治疗铂类失败后的晚期尿路上皮癌患者。 结果显示： 无疾病进展生存时间延长了1.31个月（4.07个月 vs 2.76个月）；治疗的有效率近乎翻倍（24.5% vs 14.0%），其中完全缓解率改善更显著（4.2% vs 1.4%）。治疗1年后，两组无疾病进展生存率分别是11.9%和4.5%，雷莫芦单抗的加入让进展风险下降超过60%。‍ PD-1/PD-L1抗体用于尿路上皮癌的有效率大约是15%-20%；而雷莫芦单抗联合多西他赛的有效率是24.5%，因此业内预计，该方案或许将在近期获得批准上市用于晚期尿路上皮癌的二线治疗。 参考文献： http://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2017/ramucirumab-improves-pfs-in-platinumrefractory-urothelial-carcinoma

  消化道肿瘤，比如胃癌、肠癌、食管癌、胰腺癌等，常常合并肝转移；部分病友甚至是首先发现肝脏上有一个肿物，穿刺取病理才知道原来是胃肠来源的。 目前，对消化道转移伴肝转移，已经有一整套治疗规范和应对的策略：部分病友可以一次或者分两次手术切除原发灶和转移灶；部分病友暂时无法手术的，可以考虑先做一些放化疗让肿瘤缩小，然后争取手术机会；部分病友实在是病灶太广泛，或者对新辅助的放化疗没啥效果，无法争取到手术机会，也可以酌情安排诸如介入、射频、粒子植入等局部治疗；实在不行，还可以考虑全身治疗——化疗、靶向治疗、免疫治疗等。 今天，咚咚要讲一个正能量的传奇故事： 一个胃癌病友，在手术切除原发灶后不久出现了肝转移； 主管医生累计对肝转移灶做了83次介入治疗； 所幸他最终达到完全缓解，并且疗效已经持续了15年……   2000年2月：手术+辅助化疗 2000年2月，一个62岁的大叔被诊断为胃癌，CEA高达185ng/ml（下次再遇到CEA只有个位数，升高一点点就哇哇叫的，自觉面壁），肿瘤长在胃窦的后壁，大约有3厘米；术前检查未发现其他部位的转移。 因此，主管医生在2000年3月，安排了胃部手术，胃切掉了一大半，手术非常成功——手术病理分期是T4An3M0，IIIC期，中分化腺癌。 下图是患者切下来的胃（有点血腥）： IIIc期，其实已经是局部晚期了，距离IV期只有一步之遥。因此，等病人恢复差不多了，医院就安排了辅助化疗，从2000年4月开始做，方案也是非常普通的常规方案：单药替吉奥。 P.S.2000年那会，科学家们还不知道加上奥沙利铂，效果会更好，那是好几年以后才发现的，当时流行的就是氟尿嘧啶类的化疗药单独使用。 很显然，大叔的手术不是一劳永逸的，不然我们的故事也继续不下去了。   2002年5月：发现肝转+介入 2002年5月，大叔去做例行的CT检查，发现了肝转移：肝脏的S2/3段上一个1.5厘米的转移灶，赫然显现。估计大叔和他的家人一定非常伤心、甚至万念俱灰——手术做完不到2年，肝脏就出现了转移，这日子是没法过了！而且，原本术后恢复正常的CEA这时候又涨到了297ng/ml。 看来，的确是复发和转移了，下图是CT上显示的肝转移灶，病灶已经用红圈圈出来了： 综合患者及其家属的意愿，病人没有接受二次手术，而是选择了介入治疗，并安装了经动脉化疗的化疗泵。 从2002年7月开始，大叔开始了反反复复、一次又一次介入治疗的顽强抗癌之旅。   2003年3月：肿瘤消失+维持治疗 功夫不负有心人，到2003年3月，患者的肿瘤基本完全消失了。 下图是介入治疗开始8个月后，患者的CT图像，肿瘤已经基本消失了，同时由于反复的介入损伤，患者的肝脏有一定程度的萎缩： 从2003年3月开始，大叔又继续接受了若干次介入治疗和动脉化疗；到2004年4月，大叔累计接受了83次介入治疗。 这时候，肿瘤已经完全消失，CEA也恢复到了正常。 此后，大叔开始口服化疗药维持治疗，一直维持到2007年2月，维持了快3年。毫无复发的迹象，主管医生就让他停药了，毕竟大叔马上要迎来70大寿了（已经不能再称之为大叔了，应该改成为慈祥的大爷了）。   2015年底：毫无复发迹象 这位大难不死的大爷，此后规律复查，一直到论文发表的2015年底，大爷依然是健康地生活着，毫无复发迹象。CEA一直维持在正常范围以内： 让我们祝福这位大爷一直健康幸福，给他的家人带来安慰，也为病友不断带来正能量！   参考文献： Long-term survival with complete remission after hepatic arterial infusion chemotherapy for liver metastasis from gastric cancer: a case report. Toyokawa et […]

上周，萝卜医生分享了一篇讲述肠癌靶向药历史性对决的文章——结果，意外地引来一堆胃癌的病友，请求科普胃癌的新药。 其实，咚咚肿瘤科已经写了几十篇胃癌新药相关的文章了，今天给大家做一个全面的盘点。 抗HER2的靶向药：赫赛汀 HER2基因扩增，大约发生在10%-30%的胃癌，尤其在胃食管结合部的腺癌中更常见。这类病人，可以使用靶向HER2的单抗——赫赛汀联合化疗，作为首选治疗。该方案，目前在绝大多数三甲医院，已经是常规治疗。 值得一提的是，同为HER2抑制剂，口服的拉帕替尼，做过2个大型的临床试验，基本都是失败的，目前不建议选用。 PD-1抗体：K药，O药 PD-1抑制剂用于晚期胃癌，国外已经正式批准的适应症是MSI阳性的胃癌，批准的是K药。至于其他胃癌病人，K药或O药，单用或联合化疗，目前均在临床试验。 这方面，咚咚肿瘤科已经报道了太多的数据了，挑几个供大家复习：PD-1抑制剂Opdivo亮剑胃癌：死亡率减少37%；惊喜！PD-1联合化疗，肿瘤控制率92%；史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤 抗血管生成类靶向药：瑞格非尼、雷莫卢单抗、阿帕替尼 抗血管生成为主的靶向药，在胃癌中也有一席之地。瑞戈非尼，用于治疗三线及三线以上的晚期肠癌，目前即将在国内上市。其实，这个药用于晚期胃癌，也有一些不错的早期数据。一项被称为INTEGRATE的临床试验，入组160名晚期胃癌的患者，对比瑞戈非尼与安慰剂治疗其他治疗已经失败的胃癌。在147例可评价疗效的病例里，瑞戈非尼组的无疾病进展生存时间是2.6个月，安慰剂组是0.9个月，无疾病进展风险下降了60%；这种优势，在东亚人群中，尤其明显。目前三期临床试验，正在做。 此外，靶向VEGFR2的单抗，雷莫卢单抗，治疗晚期胃癌，目前也在做三期临床试验。 阿帕替尼，是国产的抗血管生成药物，已经上市快3年了，临床中已经广泛使用，此处从略。 去年ASCO的大黑马：IMAB-362 作用于claudin18.2的靶向药，由于二期临床试验中，大幅度延长晚期胃癌患者的生存期，近乎翻倍，是去年美国临床肿瘤学大会上的大黑马。 咚咚肿瘤科也曾多次重磅介绍过这个药品：ASCO2016 l 新药IMAB362：胃癌生存期延长近1倍；一口价14亿美金！胃癌新药IMAB362牛在哪里？! 目前，这个药品被日本制药企业安斯泰来买下来后，已经开始了三期临床试验，预计会在未来的两三年内得出最终的试验结果，让我们拭目以待。 干细胞抑制剂：Napabucasin Napabucasin，是一个用来消灭肿瘤干细胞的新药，目前应用于胃癌、胰腺癌等多种肿瘤，已经取得初步的疗效，疾病控制率超过90%。 咚咚肿瘤科多次报道过这个药品，详见：新药Napabucasin：精准狙击肿瘤干细胞，控制率93%！；控制率92%: 新型抗癌药Napabucasin挑战多种难治肿瘤！ PARP抑制剂：奥拉帕尼等 作用于DNA修复缺陷的PARP抑制剂，已经被批准用于卵巢癌，此外也在BRCA突变的乳腺癌中得出了阳性的、积极的试验结果。 晚期胃癌患者，不少都有p53、ATM基因突变，同样可能存在DNA修复缺陷。因此，一直以来医学界都在尝试将奥拉帕尼等PARP抑制剂用于晚期胃癌患者。一项二期临床试验，也曾经获得过成功，无疾病进展生存时间延长了5个多月。 然而，后续在不加选择的胃癌患者群体中开展奥拉帕尼的三期临床试验，结果失败了。失败的原因，据专家学者分析，主要是没有专门选择ATM基因、p53基因突变的胃癌病人来做。未来专门挑选这类病人的研究，或许将会带来好消息。 金属蛋白酶9抑制剂：GS-5745 金属蛋白酶9的激活，会促进胃癌的转移；而GS-5745就是靶向金属蛋白酶9的单抗。一项纳入40名晚期胃癌患者的二期临床试验提示：GS-5745联合化疗，有效率超过50%，中位无疾病进展生存时间为7.4个月。对其中30位，未接受过其他治疗的晚期胃癌，有效率是57%，中位无疾病进展生存时间为12个月，药物有效的病人，疗效平均能维持11个月。 目前，GS-5745联合化疗用于晚期胃癌的三期临床试验，已经启动。 参考文献： F. Lordick, K. Shitara, Y. Y. Janjigian, et al. New Agents on the Horizon in Gastric Cancer. Ann Oncol. 2017 Feb 9. doi: 10.1093/annonc/mdx051

规模临床数据提示：PD-1抗体联合化疗或者靶向药E7080针对肠癌、胃癌和子宫内膜癌的控制率高达100%、92%和96%。 作为这几年最火爆的抗肿瘤药物，PD-1抗体已经在不到3年的时间被美国FDA批准用于恶黑、非小肺癌、肾癌、头颈癌和膀胱癌等多种肿瘤，针对其它肿瘤比如肝癌和胃癌的临床数据也很好。 PD-1抗体的的优势在于给了无药可用的晚期癌症患者一个希望。但是针对大部分实体瘤，单药使用PD-1或者PD-L1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题。 一个最简单的想法就是联合治疗。抗击小癌就像打架，一个人打不过那就多找几个帮手呗，团战要比单枪匹马获胜的概率大一些。PD-1单药干不过癌细胞我们可以找找帮手，比如联合化疗、放疗和靶向治疗。 去年10月份，我们科普过PD-1联合治疗的一些临床数据：PD-1联合化疗或者靶向药的效果都不错，肿瘤控制率甚至高达100%（小规模临床）☞PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%？！ 前几天，全球最盛大的肿瘤学学术会议—美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布了新的临床数据，包括一些PD-1抗体联合治疗的新进展。尤其值得注意的是：PD-1抗体联合化疗一线用于肠癌和胃癌，控制率分别为100%和92%；PD-1联合靶向药E7080针对子宫内膜癌，控制率96%。 PD-1联化疗一线用于肠癌-控制率100% 临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。 用药剂量：PD-1抗体Keytruda，200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX 68 mg/m2，亚叶酸 400 mg/m2，5FU 320 mg/m2。 数据结果：经过平均6个月的随访，30位患者中：16位患者肿瘤明显缩小，包括一位患者肿瘤完全消失，有效率53%；另外14位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率100%。 不良反应：联合治疗的副作用比较大，研究人员还曾经调整过化疗药物的剂量。调整后，发生治疗相关3-4级严重副作用的比例仍然高达36.4%，患者朋友一定注意，切勿盲目模仿。 PD-1联合化疗一线用于胃癌-控制率92% 临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者。 用药剂量：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 数据结果：25位患者中15位患者肿瘤明显缩小，总的有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。PD-L1阳性的患者比阴性的患者有效率更高：68.8% VS 37.5%。 不良反应：这个联合的副作用也不小，76%的患者发生过3-4级的副作用。 PD-1联合E7080-控制率96% 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。 用药剂量：E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周一次。 数据结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾控控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下： 不良反应：常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心，总体安全可控。如果患者的副作用实在太大，可以考虑调整剂量。   注意：上面的三个临床，都是相对较小规模的临床数据,，还需要更大规模的临床数据来证明；另外，PD-1联合化疗的副作用有些大，患者朋友一定注意。下面是几个值得关注的PD-1单药的临床数据。   三阴乳腺癌（一线） 招募52位PD-L1阳性的三阴乳腺癌患者，一线使用PD-1抗体Keytruda，剂量200mg，3周一次。有效率是23%，疾病控制率40%。 三阴乳腺癌 招募170位至少一线治疗失败的晚期三阴乳腺癌患者，单药使用PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次，有效率5%，控制率25%，效果很不好啊！ 胃癌 招募259位晚期胃癌患者，这些患者大部分都接受过至少2种系统治疗，单药使用PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次。总体的有效率11.2%，控制率17%。值得注意的是：PD-L1阳性的患者的有效率高达15.5%，而PD-L1阴性的患者的有效率只有5.5%。 宫颈癌 招募47位一线治疗失败或者不耐受的宫颈癌患者，单药使用PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次，有效率17%。   参考资料： [1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_183499.html [2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187149.html [3]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187177.html [4]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_185971.html [5]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_191616.html [6]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190305.html [7]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_194350.html [8]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190442.html 

恒瑞的阿帕替尼，自从2015年正式上市以来，销售一直不错，除了正式批准上市的晚期胃癌，不少非胃癌的病友，走投无路的时候，也会尝试：有的是自愿购买，有的是被医生建议。对于这种情况，萝卜医生是持谨慎的态度的：在没有正式的临床数据之前，病友最好不要轻易尝试一个抗癌药；在没有正式获得适应症之前，公司和医生最好不要“诱导”患者购买类似的抗癌药，如果药厂有信心对该癌肿有效，应该积极开展免费的临床试验。 当然，既然有这么多人用了，就有人总结，到底疗效如何？本次ASCO大会，有十几项类似的小规模的、回顾性研究，证据级别不高，但是总算有一个可参考的数字。 乳腺癌 34例病人，有效率34.7%，临床获益率52.2%，总生存时间8.2个月。严重的副作用：骨髓抑制 (39.1%) 、消化道反应(17.4%)。 软组织肉瘤 31例病人，有效率33.3%，控制率75%；严重的副作用：高血压（6.5%）、手足综合征（6.5%）、腹泻（3.2%）。 妇科肿瘤 26例病人，宫颈癌和卵巢癌，有效率50%，副作用：高血压、手足综合征、口腔炎。 肺癌 8例EGFR靶向药耐药的肺癌，2例有效，4例疾病稳定；10例病人接受阿帕替尼联合替吉奥，5例部分缓解，3例疾病稳定；25例肺癌，单用阿帕替尼，有效率8%，疾病控制率60%，无疾病进展生存时间5.17个月；27例凯美钠耐药的病人，接受凯美钠联合阿帕替尼治疗，有效率11.1%，疾病控制率81.5%，无疾病进展生存时间5.33个月。副作用：高血压、手足综合征、乏力、口腔炎。 AFP阳性的胃癌 这是一类长的像肝癌的胃癌，16例病人，2例部分缓解，10例疾病稳定。副作用：高血压、腹痛、骨髓抑制。 肠癌 17例病人，1例部分缓解，12例疾病稳定，副作用：高血压、骨髓抑制、手足综合征、蛋白尿等。 骨肉瘤 26例病人，11例病人部分缓解，10例疾病稳定，无疾病进展生存时间为8个月，副作用：高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻等。 此外，本次ASCO还公布了一个有趣的数据，使用阿帕替尼治疗胃癌的病例中，服药1个月内出现高血压、手足综合征等副作用的病人，似乎疗效更好。 服药1个月内出现副作用的患者，平均无疾病进展生存时间为87天，没有副作用的为62天；总生存期方面，有副作用的为169天，没有副作用的103天；均有统计学意义——或许，1个月内就出现副作用，预示着药物的某种疗效呢。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187556.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188120.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_189098.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180967.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188786.html [8]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188630.html [9]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_181708.html [10]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188234.html [11]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180839.html

这几年，有很多的肿 瘤新药上市，尤其是肿 瘤免疫治疗药物。从2014年9月到现在，美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抗体上市了，还有很多靶向药，肿 瘤患者又有了很多新选择。 新药确实多了，价格也确实贵，很多家庭也确实用不起。PD-1抗体一年需要50万，罗氏的PD-L1抗体一年需要65万，最新的BRCA抑制剂Niraparib估计一年需要160万……谁家的钱是马路边捡的！（如果有，请偷偷告诉菠菜不要声张……） 不过，鉴于国内的特殊政策，这些在国外已经证明效果很好的新药必须在国内进行临床试验，才能卖给国内的患者。所以，国内的患者是有机会通过参加临床试验免费使用这些安全性较高的新药，还会有专家帮忙处理用药之后的各种问题，挺好。 经过努力，咚咚临床招募部已经帮助近十位肿 瘤患者免费用上了PD-1抗体药物。有患者真诚的分享自己的抗癌和临床入组的经验，具体可以看：咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 接下来，给大家发一个福利： 肺癌、胃癌、食管癌、三阴乳 腺癌、恶性黑色素瘤、头颈癌和鼻咽癌的患者可以通过咚咚入组抗癌神药PD-1抗体和其它靶向药的临床试验了。 参与方式：按照肿 瘤类型扫描二维码，填写相应的调查问卷就算报名成功，如果您的情况符合临床试验的要求，我们的工作人员会及时和您联系。 欢迎大家踊跃报名参加，也欢迎大家告诉周围的病友们。请记住，用药和检查都是免费的。 肺癌 对于肺癌患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、PD-1抗体Keytruda：  一线和二线用于PD-L1阳性的非小细胞肺癌 2、AST2818：用于EGFR T790M 突变的晚期肺癌患者 3、Tepotinib：联合易瑞沙用于易瑞沙耐药的c-Met阳性的非小细胞肺癌患者 4、Alectinib：一线用于ALK突变的晚期非小肺癌患者 5、呋喹替尼：三线用于化疗失败的非小肺癌患者参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限肺癌患者 胃腺癌、食管癌、鼻咽癌和头颈鳞癌 对于这几类肿 瘤患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、进口PD-1抗体：Keytruda（仅限食管癌） 2、国产PD-1抗体：JS001参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限胃腺癌、食管癌、鼻咽癌和头颈鳞癌患者 恶性黑色素瘤 对于恶黑患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、进口PD-1抗体：Keytruda参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限恶黑患者 乳 腺癌 对于乳 腺癌患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、NSAI（阿那曲唑或来曲唑）联合CDK4/6抑制剂Abemaciclib参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限乳 腺癌患者  

碰到了解PD-1的国内专家，要珍惜！

Opdivo说：我就是不管PD-L1表达，反正效果好

冬瓜医生告诉你，胃癌患者如何走向治愈

回顾一下PD-1抗体药物在2016年创造的这些奇迹，期待2017更多的惊喜。

神药PD-1抗体已经被批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤，针对头颈癌的数据也不错，获批也是在路上。不过，这些适应症大都不是一线治疗（恶黑除外），作为跨时代的神药，PD-1抗体离一线治疗还有多远？ 菠菜君总结一下PD-1抗体针对不同肿瘤的一线治疗的临床试验或者相关的数据，期待着PD-1抗体的新突破，为更多的患者带来希望。 1、肝癌 我国是肝癌大国，占全世界肝癌的一半以上。目前FDA唯一批准的靶向药是索拉菲尼（多吉美），但其客观缓解率并不高，更多的仅仅是控制病情不再发展，中位生存期为10-11个月。另外，瑞戈菲尼针对多吉美耐药的肝癌的临床数据据也不错，中位生存期延长了2.8个月。 今年的ASCO会议详细公布了PD-1抗体Opdivo针对晚期肝癌患者的一期临床数据。48位患者中：7位患者的肿瘤缩小至少30%，其中3名患者的肿瘤完全消失，客观缓解率是15%；24名患者肿瘤没有发生变化，疾病稳定的比例是50%。所以，总的疾病控制率达到65%，相当的可以了。Abstract Number: 4012。具体见下图： 鉴于临床数据不错，研究者们已经开启了三期临床试验：Opdivo一线对比多吉美用于晚期肝癌，计划招募726位患者，Opdivo和多吉美比例为1：1。由于目前尚不知道PD-L1表达情况对PD-1抑制剂用于肝癌的疗效是否会有预测效果，入组的患者也会接受PD-L1表达情况的检测，用于以后的数据分析。 这项临床试验已于2015年11月启动，目前尚无结果。预计2017年5月才会有一些初步数据获得披露，临床号：NCT02576509。 2、胃癌 国内的胃癌发病率也很高，而且经常发现都是晚期。胃癌的一线疗法一般是化疗联合铂类和氟嘧啶。PD-1抗体Keytruda和Opdivo都有针对胃癌的早期临床数据公布。 2014年ESMO会议公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda针对晚期胃癌患者的一期临床试验，这些患者大部分至少经历2种治疗：招募39名患者，客观缓解率是30%。注意：这是PD-L1阳性的胃癌患者。 鉴于Keytruda针对胃癌的效果不错，默沙东启动了Keytruda联合铂类和5-Fu一线用于晚期胃癌和食管癌患者的二期临床试验——Keynote-059，计划招募253名患者，预计2018年完成临床试验。今年的ASCO会议上有公布Kerynote059的初步安全性数据：招募18名胃癌患者，总体安全性可控，没有有效率的数据公布。Abstract Number:4037，临床号NCT02335411。 另外，默沙东还开展了一个大型的三期临床试验来探索Keytruda一线单药或者联合铂类+5-Fu用于晚期胃癌或者食管癌：计划招募750名患者，分成三组：Keytruda单用;Keytruda+铂类+5-Fu;安慰剂+铂类+5-Fu。好期待这个临床数据，看看PD-1在胃癌到底能翻起多大浪。试验代号Keynote062，临床号NCT02494583。 3、肺癌 作为全世界死亡率最高的癌种，肺癌可能是PD-1抗体成功冲击一线治疗的大热门。 PD-1抗体Keytruda和Opdivo已经批准用于晚期的非小细胞肺癌，但都不是一线治疗药物。最近这两个PD-1抗体药物都公布了一线治疗晚期非小肺癌的数据，菠菜之前详细总结过，简单概括就是：针对没有靶向药相关突变(EGFR和ALK)的晚期肺癌患者，一线治疗使用PD-1的临床数据非常的不错，点击此处查看详细数据。 4、恶性黑色素瘤 FDA已经批准Keytruda和Opdivo一线用于晚期转移的恶性黑素瘤，PD-1大军就这么攻下了恶黑，不想写太多的数据了。总之，恶黑是PD-1抗体的超级适应症。但是，据我们观察国内的恶黑患者使用PD-1抗体治疗的效果好像不如国外的好，这有可能是国内恶黑的类型和国外不一样。   在制药巨头的推动下，PD-1抗体正在浩浩荡荡的进行着几百个临床试验，涉及到几乎所有的肿瘤类型，而且已经使部分肿瘤患者获益。现在，PD-1抗体正单枪匹马或者联合化疗和靶向药物进军一线治疗，希望这些探索早日的惠及患者。

菠菜君整理了一下BMS的PD-1抗体Opdivo在今年ASCO和WCLC的一些数据的ppt，值得收藏，针对肺癌、恶性黑色素瘤、肾癌、肝癌和神经胶质瘤。 一、肺癌 1、Opdivo单用针对鳞状非小肺癌的三期临床，明显的生存期优势   2、Opdivo单用针对非鳞状非小肺癌的三期临床，明显的生存期优势 3、Opdivo和CTLA-4抗体IPI连用针对NSCLC，新希望，现在流行联合。 4、Opdivo和IPI连用针对小细胞肺癌，也有联合。 二、恶性黑色素瘤 比较Opdivo单用、IPI单用和二者连用的三期临床，超级适应症。 三、肾细胞癌(RCC) 比较不同浓度的Opdivo对RCC的效果，浓度到底有多重要? 四、肝癌 对国人很接地气的数据，希望大大的。   五、神经胶质瘤 小样本临床，等呗。