PD-L1阳性

作者：芒果 咚咚医学部： 昨天我们给大家报道了POLE基因突变的那些事，POLE基因突变的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益，它可能是继PD-L1和MSI之后第三个可以辅助判断PD-1抗体治疗效果指标。详情看连接：肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ 昨天，我们简单叙述了4位POLE基因突变的肿瘤患者的治疗情况，包括很可能是国内第一位POLE基因突变的肠癌患者——小严，奇迹般的治疗经历。我们为他感到无比高兴，也深知这一发现将给许多情况类似的患者打开全新的治疗之门。咚咚深感责任重大，所以应广大粉丝们的要求，我们立即邀请小严进行了深度访谈，尽快将小严同学详细的治疗经历分享给大家，希望可以让更多的人获益。在此，我们也十分感谢小严的大力支持与配合，让我们深深感动于咚友之间携手抗癌的分享情谊，这是一个美好的开始，我们也期待着每一个更美好的结局。 访谈对象：小严，结肠癌 采访时间：30分钟 内容概况：目前用PD-1共6次，肿瘤从4cm缩小至1cm。 访谈人自述：肠癌不一定要非得MSI-H用PD-1才有效，MSS患者有POLE突变也可以用而且效果也非常好。虽然这个突变概率很低，但是还是希望能帮助别人。我是奥沙利铂和卡培他滨进展了才用PD-1的，想不到效果还不错。免疫治疗针对POLE突变的资料也不多，希望可以将我的情况转达给各位医生进一步研究，帮助更多的病友！ 1 您好，首先想了解下您的肿瘤类型，确诊时间等基本情况。 2016年初，我开始出现一些贫血和消瘦的症状，到当地医院检查说是溃疡性肠炎，吃了一段时间药物。后来找了个认识的医生说可能是痔疮引起的，所以2月份又做了痔疮切除手术，但是贫血的问题一直没有改观。后来差不多到2016年4月份，我到邵逸夫医院检查发现是结肠癌，在去年清明节后一周做了结肠切除手术，切出来检测是：中高分化腺癌。我们家里并没有肿瘤遗传史。 2 那么接下来的治疗措施是怎么样的，当时的治疗对身体有什么样的影响吗？ 在手术之后，就用了奥沙利铂和卡培他滨，打了六次，但是腹壁上有一个转移灶进展了，肿瘤变大了所以赶紧修改了方案，改用了氟尿嘧啶和伊立替康，这个打了两次，都不是很理想。PET-CT显示有三个转移灶，一个大的俩小的，大的4.1X3.8cm。随后用射波刀做掉了大的转移灶，还剩俩小的。后来主治医生说可以试试PD-1。庆幸的是射波刀和PD-1对我都没有什么副作用，体感这些都是一切正常的。 用PD-1之前的肿瘤，4.1X3.8cm 3 那您开始使用PD-1的情况、包括之后的肿瘤变化情况，也请给我们介绍一下。 我是四个月前开始打的PD-1，单药，没有用别的治疗。保持三周一次的频率，每次100mg，今天刚好是第六次。体感良好，对我而言副作用几乎没有。因为我肿瘤指标不敏感，一直是正常的，就因为这个原因所以最初我这个病也一直没查出来，用了PD-1肿瘤指标也是一直正常。但是从影像上来看还是有明显变化，三个月就小了一半多，过年前做了一次增强CT，已经从几乎4cm缩小到只有2cm，现在已经从4cm到1cm。 所以我的主治医生也还是确认PD-1有效的，主要原因就是POLE突变。我感觉如果我真的是PD-1起效的话，还是有些意义的，可以给医生一些参考。 用了六次PD-1后的肿瘤变化：1cm X0.4cm 4 好的，非常感谢，那您对其他新确诊患者还有什么建议吗？ 我的建议是大家用药还是要量力而为，这PD-1也不是神药，如果身体状态不允许的话，千万不要勉强上PD-1，真的也很危险，我也见过两个这样的案例了，也希望大家能引起重视，互相转达分享。第二点就是需要找一个有经验的医生，在他的指导下用药，千万不要自己盲试，这样会更靠谱一些。如果一旦出现问题的话，还是很不好处理的。 尤其是第一条，身体不允许还是不要勉强用药，我印象很深的是咚咚肿瘤科APP上有篇文章说：如果能正常行走五公里以上，才可以抗的住使用PD-1。所以当初我开始用PD-1之前，也还亲自尝试了在跑步机上走五公里，感觉能接受所以我才上PD-1。然后用药之后，副作用可以说是没有，连皮疹这些最轻微的副作用都没有，身体状态是第一位的！ 另外我感觉我的主治医生也非常了不起，邵逸夫医院的楼海舟，MSS能敢用PD-1，这也是相当需要胆量的，而且用之前他就说我的效果可能会比MSI还更好。之前我咨询了其他肿瘤医院的医生其实都不太建议用，所以我也非常感谢他。 5 谢谢您接收我们的采访，那今天就进行到这里，祝您早日康复，越来越好！ 好的，也感谢咚咚为广大病友做的贡献，你们的科普文章传递了很多的肿瘤前沿治疗知识，很接地气，对患者非常的有用。我非常的高兴你们可以分享我的治疗经历，好的结果希望大家能借鉴，但是悲剧我也看到过两次，也希望更多的人能避免，有些患者可能不用PD-1还能活的更久，我觉得这也是一个很可惜的事情。所以大家一定要根据自身情况，再进行定夺，再次感谢咚咚。 温馨提醒 以上访谈内容中出现的观点为个人意见，咚咚真实采访记录，但不代表咚咚肿瘤科的观点和立场。由于治疗过程都是因人而异，请以医生的治疗指导建议为准。 咚咚点评 1、首先要祝贺这位病友，祝贺他的主管医生。据萝卜所知，这是全中国范围内第一例微卫星稳定型（MSS）、确诊携带POLE基因突变，使用PD-1抗体有明显效果的病友。类似的情况，全世界范围内，之前只有美国加利福尼亚州的Fakih教授报道过1例，详见：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28188185 （英文材料，病友量力而行；具体情况，咚咚也会在近期详细报道） 2、事实上，免疫治疗能起效的几个关键因素里，就包括：肿瘤组织高突变负荷、肿瘤组织被免疫细胞广泛浸润、患者身体状况良好全身的免疫状态完整等。 3、那么，什么样的病人，其肿瘤组织中的突变负荷会更高呢？在肠癌中，之前大家广泛报道的例子是微卫星不稳定（MSI）型的病人，这类病人由于DNA修复机制被破坏，也就是癌细胞每次增殖和分裂的过程中，遗传物质在传递的过程中，如果出错，不能被修复回来，因此肿瘤组织中通常包含相比MSS型肠癌平均高100-1000倍的基因突变。MSI型的肠癌，大约占所有肠癌的15%左右，因此我们鼓励每一个渴望尝试免疫治疗的病友，都先测一下MSI。具体什么是MSI（它还有一个小名叫做：dMMR），可参见科普文章：菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？，大幅度提高肠癌PD-1有效率：先测MSI，科学选药 4、好了，MSI的肠癌是幸运的，这类肿瘤有很高含量的基因突变，因此对PD-1抗体疗效不错。那么，这位病友可不属于MSI，而是MSS。那么，为什么他也会起效呢？甚至他的主管医生，浙江大学附属邵逸夫医院的楼海舟医生，还自信地告诉这位病友“效果可能会比MSI还更好”呢？那是因为这位病友“中大奖了”！——虽然不属于MSI，但是他有POLE基因突变！！！（肿瘤组织中丰度是29%，甚至血液标本中，都还有4%，言外之意：这个病友携带有POLE突变，这件事是板上钉钉，千真万确）。 5、不绕弯子了，到底什么是POLE基因突变呢？这个基因的功能，也是负责遗传物质DNA的修复，这个基因突变以后，癌细胞在生殖和分裂过程中，遗传物质万一出错，就不能被修复了，因此也和MSI型的病人一样，这类肠癌病人的肿瘤组织通常含有很高比例的基因突变，是科学界公认的免疫治疗的候选者。只是，POLE基因突变在肠癌病人中，发生率非常少见，大约在0.5%-1%之间。不过，有文献报道，POLE基因突变在年轻的肠癌患者、家族性的肠癌患者中阳性率更高，最高的报道达到10%。

这是来自咚友布老虎的故事（2.21最新更新）。 我在2014年3月被诊断为鼻咽癌晚期（T4N1M0阶段），当年在上海市肿瘤医院做完了全套放化疗。2015年和2016年分别发现肺部转移，先后对左肺和右肺做了转移灶的微创切除及化疗。 我在网上看到了美国新药PD-1的介绍后，仿佛看到传统的放化疗之外还有另一扇窗户。虽然目前PD-1对各种癌症的临床试验有效率只有30%左右，且价格昂贵，但生命更珍贵，毕竟这是传统的放化疗以外新的治疗机会。当个人的经济条件允许时，必不能错过。 PD-1治疗的扫盲文章：香港吴秉英院士详解罗氏重磅新药PD-L1单抗 我咨询了一些专家后了解到，注射PD-1之前需要做PD-L1抗原检测，检测结果为阳性者，注射后的有效率要高很多。不过，为阴性者也不是完全无效，但运气就小很多。 至于PD-L1检测结果为阴性者要不要去赌一把，那就完全看家庭的经济实力了。 PD-1抗体三年前在美国已经正式上市，但在中国尚未上市。国内患者通常以私人携带的方式从国外买回使用。 1 做PD-L1组化检测 做PD-L1组化检测是为了给注射PD-1做准备。为了借病理切片，我在原先给我做过手术的医院里折腾了一番，才搞清楚借片流程。 给我动手术并保留样本的上海市胸科医院要求借片方是正规医疗机构（比如另一所医院），并开出盖章的借片申请单。听说小地方的医院对切片的外借管理得没有上海那么严格，但我不了解细节。 借片时需要提供由借片单位开的病理切片外借申请单、病人身份证、原手术医院此次手术后所做的病理报告，去原手术医院病理科办理借出手续。 借片费用： 1、已经过染色检测过的病理切片，100元押金/片，归还切片时会退还押金。 2、白片10元/片。白片是一次性消耗品，领出后是不用退还的，买片的钱也不会退。 先付完款，白片要等待一天之后才能取，因为要安排专人进行切片。 我了解到上海周边目前有两个靠谱的地方可以做收费的PD-L1检测： 1、咚咚平台推荐的：凯杰（苏州）转化医学中心。费用1800元。 2、上海中山医院病理科。PD-L1 检测费是1100元。如果增加PD-1检测就再加400元（我咨询的咚咚专家萝卜医生建议，注射PD-1抗体只需要做PD-L1检测就够了）。 备注：白片就是“厨师现切的、未粘过卤汁的肉片”，标签上也没有文字 我这次是通过上海中山医院病理科开的病理切片借片单，从上海市胸科医院的病理科借出了5个病理玻片和10个白片。病理科的人说，白片的有效期是三个月，之后就废了（无法用于做检测）。 最终我同时选了上海中山医院病理科和凯杰（苏州）来做PD-L1检测，10张白片两家各分给5张。因为我想拿两家的结果相互验证，毕竟在国内这方面是全新的玩意，多长点心眼总没错。 当然，贵的未必就是瞎收费，也许提供的服务质量并不一样。 在等待了一到两周以后，两家的检测结果都出来了，令人振奋！ 首先拿到的是上海中山医院病理科的组化检测报告。报告中的数据很诱人，显示肿瘤组织中的PD-L1阳性率在70～90%之间。我把这个结果发到病友群里后激起一片惊叹。 有位群友流着口水说： “你这是准备痊愈的玩法呀！” 备注：从上海胸科医院借的切片，上海中山医院做的PD-L1检测 备注：苏州凯杰的检测结果 随后拿到了凯杰（苏州）的检测报告，结果为3+，并附有彩色的显微染色照片。我立马请教萝卜医生，他很幽默地说：“这两个报告都表示PD-L1检测结果是强阳性，你想不打PD-1都不行哟！” 萝卜医生： 咚咚平台在挑选合作的检测机构和医生时，把关都是蛮严的。凯杰的 PD-L1检测的试剂盒和方法都是由美国FDA正式批准，罗氏他们开临床试验也是用同样的方法检测入组患者的 PD-L1水平。除此之外，凯杰还提供免费的PD-L1检测报告解读服务，所以定价稍微高一些。 2 如何弄来PD-1药物？ PD-1抗体在美国正式上市已经有2～3年，有Keytruda和Opdivo两个品牌。由于在中国尚未上市（我估计要等到十年以后），一般都是由个人去香港或澳门购买后，再带回内地使用。据说也有从德国团购的。 托人购买也是方法之一。如果患者对受托者的诚信不放心的话，可以自己办好港澳通行证，亲自去香港的可信药行购买。 2016年12月初的香港市场最低价格（咚咚App上的会员优惠价）： 2016-12-25了解的O药价格： 粗估比上月涨了大约6%。 我根据网上发布的临床实验数据看，Opdivo对于头颈部癌症的治疗效果比Keytruda的有效性要好。但有专家对我说，两种药其实差不多，就像口渴了时，喝娃哈哈纯净水和农夫山泉都差不多，一样解渴。 对于付款方式，网友建议：直接汇款港币过去最划算。在银行兑换港币如果没提前预约，只换到55000港币，余下的刷信用卡。刷卡8000多港币，要收200多元的手续费。 我自己是通过咚咚App预约的香港诊所买药，对方要求我提前支付药费，并提供了国内的银行账号（深圳某行的账号）。我就用人民币转账支付了。此方式有较大的风险，除非是能非常信任对方。咚咚平台我还是比较信任的。 3 药物的运输和储存 以下是病友经验的汇集： PD-1的保存温度是2-8度冷藏，千万别弄成冷冻了。主要怕低温冰冻、高温，尽量避免摇晃。 购买时，卖家会提供保温包和冰块。温度零下时水才结冰，冰水混合物的温度是恒定在0度。要在药物外面先包干毛巾，外侧放冰袋。 提着一个保温箱直接上飞机。摇晃难免，尽量减少。用毛巾包起，以防温度不稳定。安检时我没让过X光机子，把药打开给安捡看看，其他东西都一过。 不用保温袋，以防温度过低？飞机上很热，可向空乘要冰块，放在保温箱周围，然后用厚衣服包起来。最好多准备一些保温材料。不然的话，航班一延误，一两小时就过去了。 家里电冰箱冷藏室温度为4度，冰袋温度为0度，我是不知道到底放冰箱好不好。我放了个温度计在里边，及时检查。 冰箱冷藏室温度是2至4度，冰袋0度，那保温袋里不是会低于2度？我从冰箱里拿出时，看温度计是1.9度。 用保温袋没问题，我中午12点从香港诊所走的，晩上8点到家，冰袋还是硬邦邦的，打开量6度多，没打开时温度应该更低！ […]

作者：菠菜 抗癌神药PD-1抗体对大部分肿瘤的有效率只有20%，如何确定自己是不是这20%的幸运儿？最新的临床证据表明：POLE基因突变的患者使用PD-1抗体更容易起效。 作为这几年肿瘤治疗领域最大的黑马，神奇的PD-1抗体已经给国内外无数的患者带来了重生，被FDA批准用于多种实体瘤和血液瘤。 但是，PD-1神药对大部分肿瘤的有效率只有20%，而且至少每月2-3万的花费。所以，很多的患者都想知道：如何确定自己是不是这20%的幸运儿？  根据已经发表的临床数据：PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。不过，PD-L1阴性的患者也有可能获益，只是概率低些。  今天，菠菜给大家介绍一个看起来挺靠谱而且有不少证据支持的新指标——POLE基因。初步的临床证据表明：POLE基因突变的肿瘤患者，使用PD-1抗体治疗可能更容易获益。  这个POLE基因是个什么鬼？人体大概有2万多个基因，POLE基因是其中一个。不过，POLE很重要，可以修复DNA复制过程中的错误，减少基因突变的产生。所以，一旦POLE基因出问题，就不能及时纠正这些错误了，久而久之，我们的正常细胞就会积累很多很多的基因突变。这时候，肿瘤就可能产生了。  下面说几个POLE基因突变的患者使用PD-1抗体治疗的例子。 1 子宫内膜癌 2016年，权威杂志《JCI》报道了一例POLE突变的子宫内膜癌的患者，参加PD-1抗体的临床试验，效果很好(Mehnert et al., 2016)。 这位患者53岁时被确诊为子宫内膜癌，有淋巴血管和肌层侵犯。患者具有肿瘤家族遗传史：两个兄弟在55和67岁确诊前列腺癌，父亲是脑瘤，姨妈在50多岁的时候确诊肠癌和淋巴瘤。根据这个家族史，这位患者的基因大概率会有问题，家人患癌的概率太高了。 患者首先接受了放疗，随后腹膜复发，然后进行了放化疗的联合治疗，化疗药物包括多柔比星+紫杉醇+铂类。两年之后，肿瘤锁骨转移，腹膜和腹部淋巴结肿大，包裹下腔静脉，很快患者出现了下肢水肿，生活质量受到严重的影响。 放疗和化疗都做了，子宫内膜癌又没啥子好的靶向药，咋办呢？参加临床试验吧，国外患者参加临床试验的积极性挺高。刚好碰上了默沙东的PD-1抗体的临床试验招人，碰碰运气喽。 接下来，患者进行了PD-L1检测，阳性，入组了临床试验，使用剂量10mg/kg，2周一次。这个剂量非常“壕”，如果不是临床试验，一个月至少得30万大洋。 奇迹出现了：8周之后，肿瘤明显缩小，达到部分缓解的水平，持续有效至少14个月（截止文章发表，依然有效）。患者的副作用很小，只有轻微的皮疹、肝功异常和发烧。下面是患者用药前和用药8周之后的CT对比： 面对效果如此好而且家族背景如此复杂的患者，科学家们懵逼了：到底是什么原因导致这位患者的效果这么好？她家里这么多人患癌，会不会跟这个有关系？管他呢，先测序吧。PS：话说，现在测序技术这么发达，都喜欢测序，老外也是一样，不过他们的测序平台比较很牛逼，使用的是全世界最先进的Foundation One基因检测。 于是，他们利用Foundation One对患者的肿瘤组织进行了测序，一共测了315个基因。这一测就发现问题了：在原发的肿瘤组织中发现了129个基因突变位点，在转移的肿瘤组织中发现了159个基因突变位点。 为什么说有问题呢？因为一般肿瘤患者的基因突变的位点不会超过30个，这位患者居然有100多个，这里肯定有问题。经过仔细分析，科学家发现患者的原发和转移灶的组织都有POLE基因突变。前面说过，POLE基因参与DNA复制，保证复制过程中DNA不发生突变，这位患者POLE基因出问题了，突变也多了。 科学家们又经过分析认为，很可能就是这个POLE基因出问题导致了这位患者有如此多的基因突变。临床研究已经表明：肿瘤患者的基因突变数越多，使用PD-1抗体的效果就越好。不过，这里的突变数指的是所有突变基因的总数量，并不是我们常说的EGFR或者ALK这样的单个基因突变。 紧接着，科学家们又找到了252位子宫内膜癌患者的基因测序结果，发现大约10%的患者的POLE基因有问题，这些患者的基因突变数平均是82，而POLE基因正常的患者基因突变数平均只有12.8，差了六倍。 最后，科学家们认为：具有POLE基因突变的子宫内膜癌患者基因突变数多，使用PD-1抗体治疗有效的概率比较大。 2 非小细胞肺癌 2016年，权威的学术期刊《Science》 发表了纽约长老会和哥伦比亚大学的研究成果(Rizvi et al., 2015)：科学家对34位使用PD-1抗体的非小细胞肺癌患者进行全外显子基因测序，也发现基因突变数多的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益。在这34名患者中，有两位患者的POLE基因有问题：一位患者肿瘤明显缩小，达到PR水平，无进展生存期高达14个月；另外一位患者肿瘤稳定不进展，达到SD的水平，PFS有8个月。具体如下图： 3 结直肠癌 上面这些个例子毕竟是国外的，有时候大家会觉得离我们很远。下面，我们来看看国内的一位患者的例子。说之前，菠菜必须要大赞这位咚咚骨灰级粉丝——小严，虽然是肿瘤患者，但是他的心态很好，乐观积极，一直努力学习各种肿瘤治疗的前沿进展，也乐于帮助周围的患者解疑答惑，大写的赞。 小严，今年30岁，是一位结肠癌患者，没有家族遗传的历史。2016年4月份确诊，中高分化腺癌。先进行了手术切除；随后用了奥沙利铂和卡培他滨化疗，进行了6次；后改为氟尿嘧啶和伊立替康，进行了2次。不过，化疗的效果并不好，PET-CT显示有三个转移灶，一个大的俩小的，随后做了射波刀做掉了大的转移灶。 没有其他的好方案，小严就和主治医生商量使用PD-1抗体治疗，3周一次，每次100mg，一共进行了6次，大的肿瘤由之前的4.1X3.8cm缩小为1.0×0.4cm，两个小的都找不到了，这个效果不错！不过，这里我们不能排除大肿瘤缩小的效果是射波刀造成的，小肿瘤的缩小是放疗的远端效应，但是他的主治医生分析认为还是PD-1抗体的效果。 小严是肠癌，也进行了MSI检测，确认是MSS患者，也就是我们之前以为不适合用PD-1抗体治疗的患者。不过，基因检测提醒他有POLE的基因突变（F367S）。 对于小严的例子，我们不能肯定一定是POLE基因突变导致的PD-1抗体有效。不过，对于MSS的肠癌患者，如果有POLE基因突变，可以考虑尝试PD-1抗体的治疗。对于40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者，POLE基因突变的概率比较高，可能有10%左右。 4 结语 1、基于以上的证据，肿瘤患者如果有POLE的基因突变，可以考虑PD-1抗体治疗，尤其对于子宫内膜癌和40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者。如果肺癌和其它肿瘤的患者也有POLE这个基因突变，也可以考虑。 2、肿瘤患者的个性化治疗越来越重要。基因测序给我们带来巨大的数据，如何根据患者的身体状况、治疗经历和遗传历史等情况制定个性化的治疗方案是值得所有人思考的问题。比如这个POLE基因，鬼知道以后还会不会有关系到PD-1治疗效果的A-B-C-D-E基因。 3、科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效。这一天应该不会远，去年我们只知道检测PD-L1和MSI，现在看来，POLE可能就是值得注意的下一个明星标志。 参考文献： [1]Mehnert, J.M., Panda, A., Zhong, H., Hirshfield, K., […]

12月5号，肿瘤免疫治疗药物巨头BMS公司在世界肺癌大会公布了一个重要的临床数据：对于没有化疗过的晚期非小细胞肺癌患者，采用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂比单用PD-1抑制剂的效果好很多，包括有效率、无进展生存期和中位生存期，尤其是PD-L1阳性的患者；不过，联合用药组的副作用也相比较大。这个数据在今年的ASCO年会有公布，这次大会进行了一些更新。 临床设计 这个被称为Checkmate-012的临床试验招募了129名没有化疗过的3B-4期晚期的非小肺癌患者，分成三组： A组38人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，12周一次； B组39人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，6周一次； C组52人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次。 临床结果：联合治疗组数据更好 研究者们分析了A、B、C组患者的客观缓解率（就是肿瘤缩小至少30%的患者占的比例）和一年生存率两项数据，可以看到联合用药的有效率几乎是单药的两倍。具体数据如下图（参考今年6月份ASCO公布的数据）： 数据分析：PD-L1强阳性患者采用联合治疗方案有效率高达92% 研究人员根据PD-L1的表达量不同对患者进行了亚组分析，发现在PD-L1强阳性（PD-L1表达>50%）的患者中： 13位患者采用联合治疗方案，其中12位患者肿瘤都有缩小，客观缓解率达到了92%，一年生存率达到了100%；在C组Opdivo单用的患者中客观缓解率也达到了50%；而在PD-L1小于1%（PD-L1阴性）的患者中，A组的客观缓解率只有30%，B组客观缓解率为0，C组的客观缓解率也从50%降到了14%。 所以，PD-L1检测到底重要吗？ 具体数据见下图： 通过Checkmate-012的临床结果，患者肿瘤组织PD-L1的表达情况对于PD-1抑制剂疗效的预测具有显著的相关性，PD-L1检测的重要性毋庸置疑：无论是单用PD-1抑制剂或是采取PD-1抑制剂的连用方案，PD-L1阳性（强阳性）的患者更有可能从治疗中获益。 副作用：联合治疗副作用更大 A、B和C组发生3-4级副作用的比例分别是37%、33%和19%。联合治疗组的副作用确实比单用的大。菠菜也见过国内一些肿瘤患者联合使用的情况，常见的副作用有发烧、腹泻、皮疹和乏力。所以，如果患者的身体情况不是很好，慎重联合使用。 关于非小细胞肺癌一线治疗，基于非常好的临床数据，FDA已经批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda用于PD-L1强阳性的患者，具体可以参考：千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！ 最后，扯一句题外话，这一段时间北京附近的空气质量不好，小伙伴们且行且珍惜，预防永远比治疗更重要。 参考文献： 1.http://news.bms.com/press-release/bmy/encouraging-survival-observed-opdivo-nivolumab-plus-yervoy-ipilimumab-longer-follo&t=636165178481228138 2.http://meetinglibrary.asco.org/content/163524-176

菠菜按： 今年4月份，咚咚团队非常荣幸的专访了肿瘤免疫治疗领军人物——陈列平教授，请教了患者和医生都很关心的PD-1抗体治疗的前沿问题。半年过去了，随着临床研究的深入，陈列平教授的观点都在我们对PD-1抑制剂的探索中一一印证了。回过头来再仔细品味陈教授的观点，或许能得到一些新的思路。不管您是患者家属、医生还是科研人员，希望你们能花时间来回读几遍，必定有所收获。 根据世卫组织的报告，2012年世界新增癌症病例的数量是1400万例。13年后，也就是2025年，世界新增癌症病例的数量预计将增长到2400万例。2015年中国新增癌症患者429万，这么多家庭都需要时刻与死神斗争。 面对这个绝境，一位伟大的华人免疫学家站了出来。 挽狂澜于既倒，扶大厦之将倾。 陈列平教授亲手推开了癌症免疫治疗这个蕴满希望的大门。 陈列平教授曾把自己评价为“孤独的探索者”。在菠菜心里，陈列平教授更像是一位大侠，一位仗剑独行、斩妖除魔的大侠。 正所谓“人间自有妖孽在，学霸之外有学神”。 1 1992年 35岁的陈列平教授就提出了肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说，这也是日后PD-1通路抑制剂诞生的基础原理。 2 1999年 陈列平教授发现了B7-H1分子的存在（也就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。在对B7-H1分子的研究中，陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱。 3 2002至2005年 陈列平教授连续发表文章证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应并在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用，为以后的药物研发奠定了坚实的基础，直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程。 4 2006年 陈教授在约翰霍普金斯大学发起并参与组织了最早的PD-1和PD-L1抗体的一期临床试验，证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的，掀开了肿瘤免疫治疗划时代的新篇章。 5 2014年 鉴于陈教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献，2014年他被授予肿瘤免疫学界顶级大奖——威廉·科利奖。 6 2016年 陈列平博士获得了美国免疫家学会史坦曼大奖，成为首位获此殊荣的华裔科学家。现在，陈教授在耶鲁大学继续进行肿瘤免疫治疗方面的基础研究和临床转化工作，继续为肿瘤患者带来新的希望。 陈列平教授很关心国内的肿瘤患者，也肯定了我们咚咚对国内患者进行的肿瘤免疫治疗方面的科普工作。菠菜统计了患者关心的一些PD-1抗体使用方面的问题，专访了陈教授，希望给国内患者带来正确的信息。 接下来，就是狂热粉丝菠菜与免疫大咖陈列平教授的访谈记录。 1 到底如何准确预测PD-1抗体在不同患者中的疗效？ 菠菜：PD-1/PD-L1抗体在大部分晚期实体瘤和个别血液肿瘤中显示出良好的安全性和不俗的疗效，单药的有效率达到10%-40%。关于疗效预测的指标，目前有：PD-L1表达状态、dMMR、突变频率、肠道菌群等。您怎么看待这些指标对患者的实际意义？将来会不会有更准确的预测指标？ 陈列平教授： 患者、医生、研究人员以及国内外的药企，都非常关注疗效的预测问题，你刚刚提到的都是潜在的预测指标。因为PD-1/PD-L1抗体的直接靶点是PD-1或PD-L1，PD-L1是最直接的预测指标，和这类药物的作用机理直接相关，预测效果应该是最好的，当然前提是要有科学可靠的检测方法。其它的指标，比如dMMR，基因突变频率或者肠道菌群等，都是间接的预测指标；临床研究发现他们和疗效有一定的相关性，但具体的机理和预测的准确性目前还不清楚。 目前利用肿瘤活检的组织进行PD-L1组化检测，还有一些技术性的问题。B7-H1（PD-L1）在肿瘤组织中的表达是散在的，也就是说肿瘤组织的不同位置PD-L1的表达是不一样的；后来我们发现，这是因为T细胞分泌的干扰素会上调PD-L1的表达。因为活检只拿到一小块组织，染色后只能代表一个很小区域的PD-L1表达状态，无法完整准确地反应整个肿瘤组织的情况，因此可能造成假阴性。这或许就是不同临床试验中PD-L1在同一类肿瘤中阳性率差异很大，和疗效的相关性互相矛盾的原因之一。解决这个问题，有一个好办法：利用体内影像技术进行PD-L1检测；通过这样的技术，可以观察到肿瘤组织整体的PD-L1表达情况和分布规律，大大提高PD-L1作为疗效预测指标的准确率。已经有人在开发类似的技术，我希望这将为我们带来更精准的疗效预测。 萝卜科普： 陈教授提到的体内影像技术检测PD-L1，大致的原理和大家做CT、MRI或者PET-CT道理是差不多的。将一种放射性标记或者荧光标记的特异性的PD-L1抗体注射进人体（当然用的量是很小的，大家不用担心副作用以及对身体的伤害), 这种“有颜色”的PD-L1抗体自己就会跑去结合表达在肿瘤或者肿瘤周围的免疫细胞上的PD-L1，这个过程就像“小蝌蚪找妈妈”，其本质就是抗原抗体反应。因此，过一段时间，等PD-L1抗体和全身各处表达的PD-L1充分地结合好了，医生再拿相应的仪器（比如PET-CT，SPECT/CT等）一拍照，病人身体里的肿瘤以及肿瘤各个部分的PD-L1表达情况，都看的清清楚楚了。而且，正像陈教授说的一样，这样的技术已经在紧锣密鼓地开发当中；下面就是一张研究人员拿动物做模特，拍的图片，大家先睹为快：研究人员在实验动物的特定部位，人为种植了PD-L1阳性或者阴性的肿瘤，然后用这种拍照方法，大家可以看到PD-L1阳性的肿瘤拍的完整而清楚，而PD-L1阴性的肿瘤则“隐身不见”了。 参考文献：1.Heskamp S, Hobo W, Molkenboer-Kuenen JD, et al. Noninvasive Imaging of Tumor PD-L1 Expression Using Radiolabeled Anti-PD-L1 Antibodies. […]

PD-1抗体对各种癌症的效果是很好的，但不是所有患者都会对PD-1有响应。 目前来看，恶性黑色素瘤患者中的30%-40%可以从PD-1抗体治疗中获益，非小细胞肺癌的响应比例大概是20%，肝癌的初步数据也是20%，肾细胞癌的大概是20%到30%。如果能够提前预测它的效果，对患者来说绝对是大功一件，既能避免在PD-1抗体上浪费时间，又能避免不必要的经济损失。下面来介绍一下这篇发在权威期刊Nature上的文章，看看加利福尼亚大学洛杉矶分校的科学家们是怎么做到的。 设计：从2011年12月到2013年10月招募46名恶性黑色素瘤的患者，使用MERK的PD-1抗体Keytruda进行治疗。他们会对比患者在使用PD-1抗体前后的肿瘤样本，通过分析治疗前后肿瘤样本的指标，再和患者的治疗效果（有效还是无效）整合起来，就能得到跟效果相关的指标。接着，他们通过数学模型预测PD-1的效果。最后，再根据这个模型预测了在法国治疗的15名患者的效果，然后跟真实的治疗效果比较，结果发现预测的准确率很高。 寻找预测指标：根据临床结果，把46名患者分成两组，一组是有效的患者，一组是无效的患者，然后通过免疫组化、免疫荧光和测序来检测两组患者的CD8和CD4 T细胞数量、PD-1和PD-L1表达的情况以及T细胞的TCR多样性，包括使用PD-1抗体治疗前和治疗后的变化。然后就得到了下面的结果： a和c图是统计的PD-1治疗有效的患者结果，有效的患者大部分都能看到CD8 T细胞数量随着治疗时间的延长在增加;而对于PD-1治疗无效的患者，几乎看不到CD8 T细胞的增加。也就是说在使用PD-1抗体治疗之后，肿瘤中和肿瘤边缘CD8 T细胞的增加和治疗有效有相关性。这个图其实是在给大家展示一些治疗有效和治疗无效的患者的CD8 T细胞的数量变化，对于我们理解PD-1有效的原因有帮助，但是，并不能帮助我们在治疗前预测效果，因为治疗前，我们是不可能拿到CD8 T细胞的数量动态的。所以，对于预测效果，更重要的是找到有效的患者和无效的患者在治疗前的样本中这些指标的差异。下图就是说明的这个关系： 数据说明：在肿瘤中和肿瘤边缘，对PD-1治疗有效的患者会有更多的CD8 T细胞、PD-1和PD-L1阳性的细胞；CD4 T细胞在不同患者中没有差异。另外，他们还检测了有效的患者和无效的患者在治疗前这些T细胞中TCR的多样性差异，发现有效的患者TCR的b链比较少，但是具有同一个b链的T细胞比较多，反应了患者有针对肿瘤的特异性免疫存在。 所以，现在找到了跟治疗效果相关的指标：CD8 T细胞数量，PD-1表达，PD-L1表达，TCR多样性。 实战预测：根据这些相关的指标，然后利用数学建模就可以找到一个跟PD-1有效最相关的指标，通过计算他们发现：肿瘤边缘CD8 T细胞的密度是和治疗效果最相关的指标，接下来是肿瘤中CD8 T细胞的密度、肿瘤中和肿瘤边缘的PD-1阳性细胞密度、肿瘤中PD-L1的密度。找到最相关的指标之后，他们就利用这个结果预测患者的效果了。 预测结果：他们取到了在法国进行PD-1治疗的15名恶黑患者治疗前的肿瘤样本，检测了肿瘤边缘的CD8 T细胞密度，根据模型进行预测。他们预测15名患者中：11位有效果，4位没有效果。实际的结果是：9位有效果，1位稳定，5位进展。他们成功地预测了9位有效的患者和4位进展的患者，一位他们预测是有效的结果稳定，另一位他们预测是有效结果进展了。下图具体展示了预测的结果和实际的结果： 我们相信以后肯定会有更多的预测指标出来，就像今年ASCO爆料的对于肠癌的患者检测MMR这个指标，意义重大。当然，这只是一个小规模的结果预测，是否适合国内的患者需要检测，是否适合别的癌种也需要检测，希望国内相关的研究能够尽快跟上步伐，造福患者。 参考文献： Tumeh PC,etal. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014; 515:568-571

BMS公司今天悲伤的宣布：在PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者中，使用Opdivo的患者在无进展生存期方面跟化疗比没有优势，我们失败了。 但是，在总生存期方面或许可以有优势，我们还在统计数据，整理完了再告诉大家。 BMS进行的这个三期临床试验叫做Checkmate-026，共招募了541名患者，必须是PD-L1阳性（大于5%），患者分成两组：一组接受Opdivo，3mg/kg，2周一次；一组接受化疗，化疗方案随意，看医生的心情。 这个失败对BMS是个很不好的消息。 不过，风水轮流转。 这个消息估计会让Merck公司的高层连夜开Party，欢迎Merck公司的员工们留言。今年6月16号Merck高兴的宣布：在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中，使用Keytruda的患者在无进展生存期和总生存期方面均比使用化疗有显著的优势。由于效果太好，一个独立的裁判组织宣传Keytruda获胜，之前接受化疗的对照组的患者可以接受Keytruda治疗。 菠菜提醒广大患者，这个临床并不能证明Keytruda一定比Opdivo好，除非做一个互相比较的临床，不过这个数据确实让我们对Opdivo有些失望。 有人分析说这可能是临床设计的原因：BMS为了迅速占领市场，非常冒险选择了用无进展生存期作为主要临床终点，而Merck选择了无进展生存期和总生存期；为了扩大市场份额，BMS把PD-L1阳性的患者的阈值定到了5%，而Merck选择了真正高表达的50%，绝对的高表达。 有句话叫：步子迈得太大容易扯着蛋。 O药和K药的龙虎斗，估计还有很多续集，咱们可以继续坐山观虎斗。 不过，从上面几家欢乐几家愁的故事中，我们似乎可以得出一个结论： 在肺癌里，PD-L1的检测还是有意义的！ 似乎高表达的人群，PD-1抗体是优于化疗的，不管是疗效还是副作用都比化疗好，唯一的缺点就是贵！！！ 但是PD-L1表达水平没那高的病人，或许化疗还是不错的，PD-1抗体可以等到化疗进展了再用。 关于PD-L1检测，这里面其实有各种问题：不同公司有不同的检测抗体，也有不同的阳性标准，不同的抗体意味着灵敏度不一样，很难解读。 咚咚已经可以为大家提供PD-L1检测服务了，我们只找靠谱的检测结构；同时我们还会对检测结果进行专业解读，提供参考意见，具体信息详见咚咚肿瘤科APP。 关于PD-L1的表达和PD-1抗体有效率的关系，可以参考：一文详解丨PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要

一年一度的美国临床肿瘤学年会将6月3日至7日在美国芝加哥召开，这是肿瘤学界每年最大的盛会，过去一年里取得的主要重要成就都会公布。每年大会召开前3周，就会把绝大部分成果的核心数据，提前公布，或许是为了让参会者提前预习吧。今年也不例外，大会的摘要已于5月18日开放浏览，菠菜和萝卜会在未来的几天里持续给大家分享相关的资讯。 上周五，我们已经给大家分享了一部分PD-1抑制剂治疗肺癌的最新进展，以下是剩余的部分： 1、PD-1抗体Keytruda联合化疗一线治疗进展的非小肺癌 临床设计：招募没有化疗过的、EGFR不突变和ALK不突变的非小肺癌患者，分成三组：A组是鳞癌和腺癌混合的患者25人，接受2mg/kg或者10mg/kg Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2；B组是非鳞癌的患者25人，接受2mg/kg或者10mg/kg Keytruda联合卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2+贝伐单抗15mg/kg；C组是非鳞癌患者24人，接受2mg/kg或者10mg/kg Keytruda联合卡铂AUC 5+培美曲塞500mg/m2。三组患者联合四个周期之后，A组开始Keytruda单药维持，B组Keytruda联合贝伐维持，C组Keytruda联合培美曲塞维持。 结果：A组患者ORR是52%，PFS10个月；B组患者ORR 48%，PFS还未达到，高于10个月；C组患者ORR是71%，PFS还是10个月。效果和PD-L1的表达状态没有啥关系。 还比较了2mg/kg和10mg/kg的患者的效果，ORR分别是62%和51%。10mg/kg的剂量并没有优势。 2、PD-1抗体Opdivo用于肺癌脑转移的患者 很多晚期患者会有脑转移发生，大多数临床试验都把有脑转移的患者排除在外，而有脑转移的患者一般生存期较短，没有特别好的治疗方案。所以，一直以来，很多患者都期待试一试PD-1抗体，那么到底效果如何呢，这一次终于有具体的数据了！ 临床设计：脑转移很常见，这篇报道从几个临床试验中专门调出来有脑转移患者的数据进行了分析，患者一共46人，来自chenkmate 017、067和057三个临床试验，74%的接受过放疗，85%有两个以上的脑部病灶。 结果：33%的脑转患者的病灶稳定或者缩小，52%的患者的脑部肿瘤进展增大，还有15%的没法评估。在生存时间方面，通过和多西他赛组的脑转移患者的生存时间相比，使用Opdivo治疗并没有让患者的总生存时间延长很多。等待正式会议的亚组分析看看有没有真能获益的患者。 3、PD-L1抗体Atezolizumab单药用于晚期非小肺癌 FDA刚刚批准了这款罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab用于膀胱癌，一个月至少8万。来看看他对非小肺癌的数据。 临床设计：评估IIIB/IV期NSCLC患者一线化疗失败后应用Atezolizumab或多西他赛二线/三线治疗的疗效和安全性，Atezolizumab1200mg(3周一次)或多西他赛 75mg/m2(3周一次)，共招募了287例晚期的NSCLC患者，患者需进行PDL1表达检测，检测抗体是罗氏的SP142。 结果：不考虑PD-L1表达状态的情况下，Atezolizumab组的中位生存期是12.6个月VS 多西他赛组的9.7个月。在PD-L1高表达患者中，Atezolizumab组的中位生存期还没有到，肯定比15.1高，多西他赛组是11.1。 在PD-L1阳性的患者中，Atezolizumab组的中位生存期是15.1个月，多西他赛组是9.2个月。在PD-L1阴性的患者中，Atezolizumab组和多西塔赛中的中位生存期都是9.7个月。所以，对于非小肺癌患者来说，使用Atezolizumab前，PD-L1的检测很重要。 3、PD-L1抗体Avelumab一线用于晚期非小细胞肺癌患者 Avelumab是由辉瑞/默克联合开发的PD-L1抗体，已经进入FDA的快速审批通道，针对的是一种罕见的Merkel 细胞癌(MCC)。 临床设计：招募既往未经过系统治疗、 EGFR 野生型或 ALK重排阴性的转移或复发的晚期NSCLC 患者，每两周一次接受10mg/kg avelumab静脉注射治疗，直到疾病进展、不可耐受的药物毒性或患者选择退出。患者中位年龄为70岁，ECOG PS 评分是0(31.0%)或1(69.0%)，腺癌(63.4%)、鳞癌(26.9%)、其他(3.4%)或未知(6.2%)。每6周(RECIST 1.1)对评估效果。PD-L1表达通过 IHC 进行评估。 结果：截至2015年10月23日，145名患者接受了中位数为10周的avelumab治疗，随访13周(范围从0到31周)。在已进行3个多月随访的75名患者中，未经证实的ORR是18.7% ，1名患者完全缓解，13名患者局部缓解。34名患者(45.3%)病情稳定;疾病控制率为64%。在PD-L1阳性的患者中，ORR是20(9/45)，阴性的患者中ORR是0(0/10)。 副作用： 56.6%的患者发生了治疗相关副作用，这些副作用中发生率较高的是输注相关反应(16.6%)和疲劳(14.5%)。13名患者(9%)发生了三级以上的治疗相关副作用。没有发生于治疗相关的死亡。 4、PD-1抗体可否用于的老年肺癌、肾癌患者？ 随着社会经济发展水平的提高，现代人的寿命逐步提高，不少肿瘤患者都是七八十岁，甚至是接近百岁的高龄患者。面对这些患者，医生、患者及其家属都关心药物是否可以耐受。PD-1抑制剂相比于化疗，副作用发生率明显降低，于是科学家就在探讨，PD-1抑制剂是否可以用于75岁以上高龄的癌症患者。 数据来源：挑选针对肺鳞癌的CheckMate 017，针对肺腺癌的CheckMate 057，针对肾癌的CheckMate 025中大于75岁高龄人群的数据，汇总分析。 结果：一共有541位65-75岁之间的老年患者(291位肺癌，250位肾癌)，146位75岁以上的高龄患者(72位肺癌，74位肾癌)。结果显示，在65-75岁老年人中，相比于传统的化疗，nivolumab能降低38%的死亡风险;而在75岁以上的高龄患者组，nivolumab似乎还增加了死亡的风险。因此，萝卜提醒大家，选择药物时，要充分考虑患者的年龄和对药物的耐受性，高龄患者选择PD-1抑制剂要慎重。

PD-1抗体可以使大约20%-40%的晚期肿瘤患者的肿瘤缩小，生活质量提高，还有一部分幸运的患者可以实现长期生存，对无药可用的患者绝对是个福音。 但是，如何筛选这20%-40%的患者呢？全世界的科学家们一直在公关，后来发现：PD-L1表达状态、dMMR、基因突变频率和肠道菌群等都可能是潜在的预测指标。 今天我们来说说PD-L2这个新的预测指标。菠菜已经科普过PD-L2的一些知识了，没有看过的咚友可以点这里看看。 2016年ASCO会议公布了PD-1抗体Keytruda针对头颈癌的临床试验数据：招募192名患者，接近一半的患者接受过至少三次系统治疗然后进展，总体有效率18%，六个月的生存率65%，中位生存期是8个月。 研究人员同时评估了PD-L1和PD-L2的表达情况和有效率的关系。发现PD-L2是一个很好的预测指标：PD-L2阳性的患者有效率是22.5%而PD-L1阴性的患者有效率只有9.8%，差异已经很大了。 PD-L1的表达和有效率的关系比较复杂 先科普一下：肿瘤组织里面有肿瘤细胞也有免疫细胞，PD-L1可以同时表达在肿瘤细胞和免疫细胞上，所以PD-L1检测的结果可以是肿瘤细胞表面的PD-L1，也可以是免疫细胞的PD-L1，还可以是肿瘤细胞和免疫细胞一起的PD-L1。下图左边是针对肿瘤组织的免疫细胞染色，免疫细胞比较少;中间是肿瘤细胞染色，肿瘤比较多;最后边是免疫细胞和肿瘤细胞同时染色。 在这个头颈癌的临床试验中：如果只检测肿瘤细胞表面的PD-L1，研究人员发现它和PD-1抗体有效率没有关系，PD-L1阳性的有效率17.9%，PD-L1阴性的有效率18.5%。如果同时检测肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达情况，就发现PD-L1表达和有效率有明显的相关性：PD-L1阳性的患者的有效率是21.1%，PD-L1阴性的患者的有效率是5.6%。 PD-L1和PD-L2的表达情况跟PD-1抗体有效率的具体数据如下图： 关于PD-L2的表达情况和PD-1抗体效果的关系还需要进一步的临床数据证明，我们期待并关注着。 参考资料： http://meetinglibrary.asco.org/content/165708-176

朱迪.格雷，68岁的时候被诊断为晚期四期肺癌，环境保护署的一个退休官员。怀着对对科学的信仰，她压抑了自己的恐惧和悲伤并且不断探索各种新药的临床试验，从而对自己的治疗方案做出可预见的分析。最终，朱迪决定参与一个被称为Atezolizumab（同时也被称为MPDL3280A）的新药的临床测试。这个临床是罗氏 / 基因泰克在纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)进行，由PAUL PAIK负责。 Atezolizumab是一种免疫检查点抑制剂，靶向于肿瘤细胞上的PD-L1的蛋白，肿瘤细胞利用这种防御机制逃避机体免疫系统中的T细胞的杀伤。一旦T细胞能够识别肿瘤，它们能够快速增殖并更有效地攻击癌细胞，使肿瘤患者受益。 朱迪对这种治疗的应答非常好。用她主治专家的话来说：她是超级应答者。距离她初次确诊已经有4个年头了，2年的免疫治疗使她变得越发强大，健壮。 记者：能否回想下初次确诊时的情况？ 朱迪：回想起来，确诊前一年左右，我已经开始注意到一些异样。首先，髋骨地方不断的疼痛，起初我还认为我已经64岁了，这可能就是老人病的一部分。几个月以后，我开始干咳而且很难根除。但是生活在密歇根，冬天感冒，咳喘是再普通也不过的事情了，所以我没管它。2011年2月，我去医生那里，她说我听不到你胸腔的任何异常，我确信一切完好但是为了更安全起见，让我们做个X光检测。他们发现我右肺页有异常信号，然后我不得不接受一个又一个的检查。2011年3月，我被确诊为转移性肺癌，被转到密歇根大学癌症综合研究中心的，博士Nithya Ramnath是我的主治医生。 记者：那时候已经转移到其他地方了？ 朱迪：是的，已经转移到了我的两个髋骨，这也很好的解释了为什么我前几个月一直不停的疼痛。然后他们发现了我脑部右顶叶有两个小的转移瘤。坏消息不断，但是这确实压倒我的最后一根稻草，是所有事情最让我伤心郁闷的事情。但是，脑部的转移瘤通过立体定向放疗得到了治疗而且到现在为止，再也没有复发。 记者：你还经历了哪些治疗？ 朱迪：我经历过各种各样的化疗，虽然这个化疗方案起初疗效不断，但是过不了几个月就开始出现耐药。似乎癌细胞总能找到迂回的办法再次杀回来。2013年春天，距离我确诊已经有2个年头，癌细胞开始全身扩撒。已经尝试我所认为值得尝试个各种治疗，筋疲力尽。这个时候，我的主治医生从美国临床肿瘤学会(American Society Of Clinical Oncology)年会回来，带着各种PD-1、PD-L1临床的各种惊喜结果。虽然密歇根大学没有参与这些临床，她却鼓励我们去调差研究这些新药的情况 记者：接下来你们怎么做的呢？ 朱迪：接下来的最大挑战是自学。我们不得不了解免疫疗法，去调查是谁在做这些研究，怎么能进入这些临床：和谁联系，讨论，然后拿到这些要求的提交的申请和表格。如果你所在的治疗中心没有参与这些临床研究，参加这些临床确实一个很大的挑战。但是我们以为这是挽救生命的最后一次机会，在我们的不断努力下，经历了重重压力，终于跨过了国家科学和行政中心的大门。最终，我们来到了纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)，这里正在进行PD-L1的临床试验。 记者：入组是否有严苛的限制？ 朱迪：对于这个研究，首先你的肿瘤组织PDL1检测为阳性。所以必须提交部分病例组织去检测是否为阳性，这需要几个星期的等待。额，在这个过程中发生了一些有趣的故事。那时候看来不并不有趣。一天下午，纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的临床医生终于给我电话了但是他说他很抱歉我的肿瘤组织检测为阴性，不能入选这次临床。我们被抛弃了，这打碎了我所有求生的梦想。但是，当天晚上他们又打电话过来，原来他们搞错了，我的组织是PDL1阳性，他们把我的组织和另外一位患的的搞错了，我可以入组临床。 记者：你是怎么发现这个临床的？ 朱迪：我们做了不少调查，绝大部分通过网络完成的。我的丈夫皮特是主要调查者，他成了这方面的专家。早期，他发现了不可缺少的网站：clinicaltrials.gov.。他和巴尔地摩的约翰·霍普金斯因为我们知道Dr.Julie Brahmer是癌症免疫疗法领域的大牛级人物。我们和纽约、芝加哥、波士顿、旧金山底特律以及其他地方的癌症治疗中心电话咨询。我们经常浏览所有针对肺癌患者免疫疗法临床的药厂的网页。最终，我们决定押注MPDL3280A。我们找各个负责人聊，收集各种文件然后通过各种渠道申请，这也经历了几个星期。 记者：同时你也饱受疾病折磨，非常痛苦？ 朱迪：是的，癌痛折磨着我。在进入纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心之前，我开始不断咳血。我的臀部有转移瘤，很疼，后来做了放疗来缓解。这一切都是在我们寻找临床试验的时候发生的。 记者：你说你的丈夫成了专业的调查员？他是科学家吗？ 朱迪：绝对不是。在我得癌症之前，他绝对会是你遇见的最神经质的人。如果你当面和他讨论血液之类的话题，他就会愤而离开。现在，他已经不再是那个神经质的家伙而是自学成为肺癌治疗的专家。他不知疲倦的，巨细靡遗的调查研究，不畏惧给人和人电话。如果没有他，我确信，我可能没有机会在这里和你聊天。 记者：你怎么确定罗氏的临床测试药作为你的治疗手段的呢？ 朱迪：我们翻阅了大量关于免疫检查点抑制剂的资料，第一印象是PD-L1和PD-1治疗的副作用非常少。我认为没有确切的证据来证明副作用小，我们觉得PD-L1的方案还是相对不错的。从实用主义方面来说，罗氏的临床是公开的群组研究而且接受有脑转的病患，这也是我们选择罗氏的决定性因素。 记者：告诉我们接受免疫药物临床的具体情况以及效果？ 朱迪：治疗本身对我没有任何问题。我没有腹泻以及其他直接的副作用。但是第一次治疗后几天，我开始发烧，打颤，白细胞水平触底。医生认为我感染了某种可怕病毒，让我紧急入院接受抗生素治疗。我在医院住了三天却没发现到任何病毒感染。事实上，我的免疫细胞像跳豆人一样忙碌，到处吞噬癌细胞。从那时，我知道对我们这些良好应答的患者，这种类流行感冒的现象很普通但是没有几个像我这么严重的。第二次治疗后，我又一次做了PETCT。和六周之前，没有开始做免疫治疗之前的PETCT的相对比，效果是惊人的。癌细胞活动停止了，接下来几个月的CT扫描，显示肿瘤在逐步缩小，然后整个消失。现在距离我初次参与临床已经2年多，也已经停止临床测试1年了。从停止后，我再也没有参与任何抗癌治疗。每隔三个月我依然进行CT扫描，一切保持稳定。虽然有坏死组织但是没有活跃的组织了。这简直是太神奇了。 记者： 所以，现在你没有继续这种实验治疗了？ 朱迪：是的，已经没有继续治疗了。在持续一年的治疗后，我不得不停止，因为自身免疫方面产生了一些问题，这些在免疫疗法治疗过程是很常见的。由于这种治疗方法是通过阻止PD-1/PD-L1受体(正常细胞和癌细胞中都含有这种受体)，所以出现自身免疫反应这并不奇怪。经过几个月的持续治疗，我的免疫细胞让我的甲状腺“停工了”，一旦确诊，这个副作用很好处理，那就是服用甲状腺激素来替代自身甲状腺功能。但是，我却发现了更多的副作用产生了-嗜酸性筋膜炎，一种严重的自体免疫疾病。这种疾病很罕见，是硬皮病的“近亲”，这是一种纤维化的过程，皮肤及其连接的组织会逐渐硬化。虽然我并没有这么严重，但是嗜酸性筋膜炎确实会危及生命。然而，我开始变得虚弱，不舒服，这是有潜在危险的。是时候需要离开实验组了。 记者：针对这些副作用，你是否做了治疗？ 朱迪：是的，我服用了强的松，这是一种肾上腺激素。我也服用了一种防止器官移植排异的药物CellCept,。滑稽的是我现在不得不服用免疫抑制药物来处理PDL1抗体治疗带来的副作用。 记者：你的副作用是否逐步减弱那？ 朱迪：我也当然这样希望。筋膜炎也逐步缓解改善。实际上，最近肾上腺激素带来的困扰比筋膜炎麻烦多了。我开始逐步减少肾上腺激素的剂量。治疗、副作用以及针对副作用的治疗，这之间需要一个平衡举措。 记者：强的松的副作用有哪些？ 朱迪：强的松是一种强有力的药物，几乎能影响一切事情。举个列子，它能影响睡眠，我已经失眠一年多了；它让皮肤变得薄而脆弱，即便微小的碰撞也能引起出血或者一大块黑色淤青；还有腹胀，体重增加尤其腰部的游泳圈。我经常照照镜子，据说这个药会引起脸部的特征反应，到现在我的还没有。肾上腺激素也能让骨头变脆弱，十二指肠溃疡。肾上腺激素可能引起的副作用真是说也说不完啊。肾上腺激素不是你想服用就能服用，但是她是各种紊乱的主要治疗手段。 记者：告诉我们你知道这个药有效的时候你的感受？ 朱迪：只能说真的不敢相信。在没有进行临床试验之前，我必须每天服用高剂量的麻醉剂来让我感觉没有那么疼。在进行免疫治疗几个月之后，我再也不需要服用它们了。感觉就像获得了新生。但是，没六个星期我必须进行CT扫描，看看肿瘤大小。每次扫描我都担心肿瘤复发，但是这个药物的效果一直持续，而且一次一次好，最后我的肿瘤都没有了。但是，我还是有点担心，怕哪天再复发了。 记者：你丈夫是否和你一样有检查焦虑症？ 朱迪：他绝对比我更焦虑。我可以很好的处理这些情绪的，但是得了这种病确实会改变你对生活的看法。我应该属于生存曲线上一直存活的那些点，这种感觉很奇妙，还有就是我可以在别人和我自己预料之外活这么久。有时，当我发现自己得肺癌的时候，我不认为我还能否见到我的小孙子，他是否会了解我，我的长孙是否能记住我，但是就这几个星期，小孙子马上5岁了，长孙也7岁了。我成了他们生活中不可缺少的一部分。 记者：对其他正在考虑做免疫治疗的患者，你想说些什么？ 朱迪：我绝对鼓励癌症患者多了解免疫疗法。虽然不能保证每个非小细胞肺癌会有应答，即便有应答者，也不是每个和我一样有很好的疗效。但是相对化疗，应答率还是很高的。有疗效的应答者的生存时间应该更长，副作用更少。免疫疗法不但挽救了我的生命也让我过上了有尊严，有质量的生活，我毫不犹豫的鼓励癌症患者去研究调查，也为自己争取一个新的机遇。 感谢豪哥提供资料，感谢笨笨猪辛苦的翻译资料。 原文链接： […]

颈部鳞癌包括口腔癌、喉癌、鼻咽癌、咽部肿瘤等等多种脖子以上、脑袋以下的癌症，全球每年新发的病人大约有70万人。晚期的头颈部鳞癌，以放化疗为主，毒副作用很大，疗效很不理想。因此，广大的患者，一直在渴望新药的上市。现在终于迎来胜利的曙光了，这个期待已久的新药，就是：PD-1抗体。 昨天的美国癌症研究会年会公布了大型临床试验的数据：361例其他治疗失败的晚期头颈部鳞癌的患者，以2:1的比例分到PD-1抗体组和化疗组（化疗方案是权威医生根据患者的个人情况随意挑选……PD-1抗体（nivolumab）就是牛，你们最厉害的组合随意上，我就是敢和你们PK）。 结果显示：PD-1抗体将死亡风险降低了30%，平均的生存期从5.1个月提高到了7.5个月，延长了2.4个月！PD-1抗体组的1年生存率为36%，对照组只有16.6%，生存概率翻了一倍多！ 此外，研究发现：PD-L1高表达或者人乳头瘤病毒（HPV）阳性的患者，PD-1抗体的优势更明显。HPV阳性的患者，用了PD-1抗体以后，平均生存时间从4.4个月提高到了9.1个月，生存时间翻了一倍多！在PD-L1表达水平>1%的患者，平均生存时间从4.6个月提高到8.7个月；在PD-L1阴性的患者，PD-1抗体和化疗几乎一样（5.7个月VS5.8个月）。 副作用，非常小：疲倦（2.1%）、贫血（1.3%）、虚弱无力（0.4%），基本都是可以承受的嘛。 美国的FDA正是由于比萝卜早几天拿到了这份数据（人家是当官的嘛，自然优先看到数据，而且人家负责药物的审批的嘛），已经授予了这个药物的优先审查资格，预计将于几年的8月，正式批准这个药物上市，广大患者有福啦！ 参考文献： 1.http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?mID=4017&sKey=b01a929a-449c-4fd7-89e5-7dc10238925f&cKey=7bbfb029-c64c-4ed8-97e9-515de57892d3&mKey=1d10d749-4b6a-4ab3-bcd4-f80fb1922267 2.http://global.onclive.com/conference-coverage/AACR-2016/nivolumab-doubles-1-year-os-rates-in-head-and-neck-cancer

今日，FDA正式宣布批准首个PD-L1抑制剂——罗氏atezolizumab（商品名Tecentriq）的上市许可，作为二线药物用于局部恶化或转移性尿路上皮癌的治疗。 比起预计的审批期限，这一次FDA提前四个与完成了审批。 与PD-L1抑制剂一同获批的，还有用于诊断肿瘤组织PD-L1表达水平的试剂盒Ventana PD-L1(SP142)。这意味着患者们对于PD-L1表达水平的检测又有了一个新的选择。 PD-L1抑制剂比起它的兄弟，PD-1抑制剂在上市时间上整整晚了两年。 在临床试验中，Tecentriq的总应答率达到了15%。其中PD-L1表达阳性的患者应答率为26%，PD-L1阴性的患者应答率为10%。 这个试验还统计了完全应答的患者（完全应答也就是肿瘤在影像学上消失且肿瘤标志物正常），完全应答率为5.5%。PD-L1阳性的患者完全应答率是12%，PD-L1阴性的患者完全应答率是2.4%。 值得一提的是在副作用方面，PD-L1抑制剂在临床中的表现优于PD-1抑制剂。这也就意味着PD-L1抑制剂在使用中出现副作用的几率进一步降低，对于一些身体条件不符或对PD-1抑制剂有严重副作用的患者而言，PD-L1或许是一个更好的选择。 同时，更低的副作用也就意味着更多的连用方案。相信在未来不长的时间里，一大波癌症药物将会与Tecentriq进行组合疗法的试验，可能意味着更加有效的治疗。 Tecentriq的下一个适应症目标是非小细胞肺癌，预计审批期限是2016年10月，根据目前Tecentriq的审批速度来看，或许不需要太多时间我们就能看到FDA批准它用于非小细胞肺癌的消息了。 关于给药剂量，目前已知的给药剂量是1200mg，不少于一小时的静脉滴注给药，每三周给药一次。这里目前菠菜得知的信息还没有涉及到关于体重与给药剂量的关系，菠菜将持续关注。 另外，Tecentriq的包装是1200mg的包装，药液共20ml。 咚友们关注的价格方面，在美售价约为1.25万美元/月。这个价格与目前的PD-1抑制剂价格十分接近。对于这个价格，相信各位咚友都松了一口气。 咚咚肿瘤科也将于近期上架PD-L1的检测，并且时刻关注着关于Tecentriq的信息，保障各位咚友能在第一时间用上PD-L1抗体。 咚咚肿瘤科，为您，我们还能做的更多。

当地时间5月29日下午，第51届美国临床肿瘤学年会（51stASCO Annual Meeting）在芝加哥隆重开幕。当天，ASCO官方公布了本届大会有关免疫治疗的几项重磅研究，并在5月30日上午和6月1日下午进行报告。 1、这些研究包括PD-1的抗体在结直肠癌、肝癌、肺癌和头颈肿瘤中的应用。 ASCO的专家LynnSchuchter说：“我们非常高兴地看到免疫治疗不仅在黑色素瘤中取得了成功，在其他肿瘤中的结果也同样令仍兴奋。免疫治疗为那些传统治疗失败的病人提供了新的希望。” 2、肠癌：错配修复基因（MMR）缺陷是预测 PD-1 抗体pembrolizumab疗效的生物标志物。 这项II期临床试验发现了PD-1抗体pembrolizumab在肠癌中的生物标志物——MMR缺陷，并且在子宫内膜癌等一些其他肿瘤中得到证实。 MMR缺陷约占散发肠癌患者的15-20%，几乎所有林奇综合症的肠癌患者都有MMR缺陷。总体来说，约5%的病人有MMR缺陷。MMR缺陷会导致肿瘤基因突变的聚集。 在本研究中，MMR缺陷的患者平均有1782个突变，而MMR表达的病人平均有73个突变。“当一个肿瘤有成千上万的突变时，免疫系统发现并摧毁肿瘤的机会便增加，因此，免疫检查点治疗可能对这些MMR缺陷的患者有效。”这一研究的主要负责人Dr. Le说。 这项研究纳入了三组病人：MMR表达的转移性肠癌病人（25人），MMR缺陷的转移性肠癌病人（13人），MMR缺陷的其他肿瘤病人（10人）。所有的病人都有转移灶，并且既往治疗失败过。 在MMR不同的病人之中，研究者发现了两组治疗效果的巨大差异：在MMR缺陷的肠癌病人中，客观缓解率（ORR）为62%，而MMR表达者无一缓解。就疾病控制率（DCR）而言，MMR缺陷者为92%，与之相对的是16%。除了肠癌以外的其他MMR缺陷肿瘤病人中，总体缓解率为60%，包括进展期的子宫内膜癌和一些其他消化道肿瘤，如壶腹癌、胆管癌、十二直肠癌和胃癌。 Dr. Le说：“我们期待更大规模的实验来进一步证实这一结果。” 3、肝癌：PD-1抗体nivolumab在进展期肝癌中安全有效 一项I/II期临床实验证明nivolumab在进展期肝癌中安全有效。既往治疗进展期肝癌的药物十分有限。目前唯一FDA批准的药物是索拉非尼，但仅获得2%的客观缓解率，中位生存期为10-11个月。 在这项研究中，75%的患者接受过全身治疗，包括68%的患者接受过索拉非尼的既往治疗。患者接受每两周一次的nivolumab静脉治疗。 在42名可评价病人中，8名（19%）病人在接受nivolumab治疗后获得缓解（肿瘤缩小30%以上）。其中4名病人取得了12个月的持续缓解。一年的总生存率为62%。病情稳定的病人占48%，最长的可达17个月。 Nivolumab安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染的病人中也非常安全。从早期的数据看来，HBV与HCV感染似乎不是治疗效果的一个决定因素。 4、NSCLC：nivolumab挑战多西他赛在晚期非小细胞肺癌中二线治疗的地位 在这项III期研究中，PD-1单抗nivolumab在非鳞NSCLC的二线治疗中，比多西他赛有更好的缓解率、更长的生存期，更小的毒性。尤其是在PD-L1高表达的病人中效果更好。 这项研究共纳入了582名进展期的非鳞NSCLC接受nivolumab或多西他赛的治疗。Nivolumab组的缓解率较多西他赛组高（19.2%vs12.4%）。Nivolumab组的缓解时间也较长（17.1个月vs5.6个月），中位总生存期也较长（12.2个月vs9.4个月）。在PD-L1高表达的病人（≥1%）中，中位总生存期超过了17个月。 研究者指出，PD-L1表达程度越高，从nivolumab中获益的可能性就越大。总体来讲，nivolumab较多西他赛降低了27%的死亡率。但PD-L1高表达亚组中，的患者死亡风险降低高达41-60%。研究者Dr. Paz-Ares表示，nivolumab可能成为晚期NSCLC二线治疗的一种新标准。 5、头颈肿瘤：无论PD-L1状态，1/4患者对pembrolizumab治疗有效 一项纳入了132名病人的研究发现pembrolizumab对复发转移的头颈癌有效。这项研究填补了这一领域的研究空白。132名病人中，59%接受过两种或两种以上的既往治疗。病人入组时未经PD-L1筛选。57%的病人出现了肿瘤退缩，客观缓解率为24.8%。无论HPV感染状态如何，病人都可能从免疫治疗中获益。 研究者Dr. Seiwert说：“缓解率可能低估了病人获益的程度，我们最终还是要以生存分析为准。即使是病情稳定，甚至在最初发生进展，可能在后来也会从免疫治疗中获益，获得长期生存。”这也是免疫治疗与传统治疗的不同之处。 两项比较复发转移头颈癌与标准治疗的III期临床试验仍在进行之中。

目前上市的PD1通路抗体只有两个，MERK的Keytruda和BMS的Opdivo，这两个抗体都有针对非小细胞肺癌的临床试验；另外，罗氏的PDL1抗体MPDL3280A也有针对NSCLC的临床试验，最近的ASCO也披露了这个临床的最新数据。 1、Opdivo-17%的ORR，PDL1检测阳性和阴性的患者差异不大 2012年6月28号《新英格兰医学杂志》年发表的Opdivo针对各种癌症（非小，黑色素瘤，RCC）的临床试验结果，测试了三种Opdivo的治疗浓度：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg，包括129名非小细胞肺癌的患者（之前都接受过多次各种治疗），ORR是17%（统计所有三种浓度）。 2014年11月的数据显示，中位生存期OS是9.9月（3mg/kg患者是14.3月）；PDL1表达对患者的响应没差异：总生存期OS 阳性VS 阴性=7.8 VS 10.5个月；无进展生存期PFS 阳性VS阴性=3.6 VS 1.8个月。详情请点击进入查看。 2015年4月20号JCO发表29名NSCLC患者的最新数据：使用3mg/kg的剂量时，1年/2年/3年总生存率是56%/42%/27%；在22位有OR的患者中，中位持续缓解时间是17个月（estimated median response duration）；鳞癌和肺鳞癌的效果差不多；18个有响应的患者因为非病情进展的原因退组，其中9位患者的药物持续时间是9个月；14%的患者发生3到4级的副作用，3位因为肺炎去世。 这里需要注意的是：这次临床试验中PDL1检测的样本都是患者的旧样本，不是做PDL1治疗之前取的新鲜的肿瘤样本。 2、Keytruda-ORR 19.4%，PDL1高表达可以达到45% 2015年4月19日《新英格兰医学杂志》发表了MERK的Keytruda对NSCLC的临床结果，招募了495名患者，使用2mg/kg和10mg/kg两个剂量。总缓解率19.4%，中位缓解时间是12.5月，无进展生存期（PFS）3.7个月，中位生存期12个月。 这次临床试验的患者也检测了肿瘤样本PDL1表达，要求患者使用新的肿瘤标本，应该就在治疗前取样然后利用自己的PDL1抗体检测表达。把患者分成三组：高表达组-肿瘤细胞50%以上表达PDL1；中表达组-1%到49%的肿瘤细胞表达PDL1；不表达组-低于1%的肿瘤细胞表达PDL1。在PDL1高表达组，ORR是45.2%，中位无进展生存期（PFS）是6.3个月，总的生存率还没有披露。 3、MPDL3280A-ORR 15%，PDL1高表达到38% 2014年11月20号《Nature》第一次发布了这个数据，最近ASCO又更新了针对NSCLC的数据。共287名患者，随机分组，对照组是多烯紫杉醇。患者会检测肿瘤细胞（TC）和肿瘤中的免疫细胞（IC）的PDL1表达，然后按照PDL1表达量多少评分，从高到底3-2-1分，0是不表达PDL1。跟多烯紫杉醇相比，PDL1高表达的患者（IC3或HC3）的患者ORR和PFS都比对照组好很多，38% VS 13%，9.7月 VS 3.9月；中高表达的患者（TC2/3或者IC2/3），ORR 22% VS 15%，PFS 4月VS 2.8月，OS 13月VS 7.4月，还是有比较好的效果；所有PDL 1阳性患者（TC1/2/3或IC1/2/3）跟对照比，ORR和PFS几乎没差别；比较PDL1阳性和PDL1阴性的患者，可以明显看出阳性的患者还是有更大可能受益， ORR 18% VS 8%, PFS 3.3月 VS 1.9月。悲观的数据是，所有接受PDL1抗体的患者跟所有接受多烯紫杉醇的患者相比，OS差别太小，11.4月VS 9.5月；PFS，2.8月 VS 3.4月；ORR都是15%。可以看出，PDL1高表达的患者接受MPDL3280A治疗明显比多烯紫杉醇效果好，不得不提的是TC3或IC3的患者PFS可以达到惊人的9.7个月，期待OS的结果对于PDL1低表达的患者，用MPDL3280A让患者受益有限。详情请点击进入查看。 2015 ASCO MPDL3280A针对NSCLC数据 下面我们来比较一下这三个抗体的效果，O（opdivo），K（Keytruda），M（MPDL3280A） 注意：以上的比较仅仅是基于数据，因为不同的临床试验招募对象不太一样。 PDL1高表达依然是PD1通路抗体最好的预测指标。 Opdivo的临床试验中，PDL1表达和ORR以及PFS没有明显的关系，可能的原因是PDL1检测的样本是患者以前的；有人提出，不同的肿瘤治疗可能会影响PDL1的表达，所以，以前的样本对于患者现在肿瘤的PDL1的参考意义可能不大。结合Keytruda和MPDL3280A中，PDL1表达量和效果的关系，建议患者做PDL1检测最好用最新的样本。但是，目前国内的现状是大部分患者都在盲试，大家也想做PDL1检测，好像结果都是阴性的（我们了解过几位国内检测PDL1的患者，没有一个阳性的；只有一位患者阳性，在国外做的MPDL3280A的临床，效果很好）。国外临床进行PDL1检测的抗体大都是他们自己在用，没有商业化的产品和服务。如果谁知道国外检测的渠道欢迎联系我们，尽可能让患者少走弯路。

FDA也认为，对于部分肺癌患者，一线治疗使用PD-1抗体比化疗好。

今天，菠菜给大家总结一下在已经发表的临床试验中，PD-L1阳性和阴性的患者对PD-1和PD-L1抗体的应答率到底如何。我们主要分析已经上市的三种PD-1/PD-L1抗体：默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo和罗氏的Tecentriq。