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闻所未闻,“压力”也会导致提前耐药!

 

在咚咚肿瘤科收到的各类咨询中,来自家属的咨询远比来自患者的咨询要多。这些咨询里,最常见的就是:“医生,我家人刚刚查出癌症,我们都在想办法瞒着他/她,现在有什么好的治疗方法或者新药可以治疗的吗?”

在中国,情况大抵如此。确诊癌症后,往往医生会首先通知家属,而不是患者。癌症家属面临的第一个难题就是:应该不应告诉他/她们?

罹患肿瘤是否应该告诉患者?今天和大家聊的主题或许会帮你做出判断。

肿瘤患者的压力会导致靶向药物药物提前耐药!

提起“压力致癌”,大家应该并不陌生。在生活中我们经常听到类似“隔壁老张就是工作压力大,年纪轻轻就患了肺癌!”这样的判断。到了朋友圈各类养生热文里,更是把压力当作致病的第一杀手,百病之源。

关于压力与疾病的关系,文献中少有提及,并没有直接的证据证明压力是癌症明确的致癌因素。要真正搞清楚到底什么东西会诱发癌症,关注世界卫生组织公布的明确致癌物列表会是更明智的选择。

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那么,压力对癌症患者无害吗?答案是否定的。除了压力诱发的一些副产物(例如吸烟、饮酒、失眠等)会直接增加癌症的发病率,压力本身对已经患上癌症的群体也会产生直接危害:

压力(应激)激素不仅促进肺癌细胞的生长,还促使非小细胞肺癌的TKI耐药的产生。

在一项国际级癌症研究中,研究者发现了压力(应激)激素促进肺癌细胞耐药的机制,还发现治疗心血管疾病的常用药β受体抑制剂,可有效阻断这一过程,解除癌细胞的此类耐药。

EGFR-TKI是常用的治疗NSCLC的药物,但患者最终都会产生耐药,大部分耐药与T790M突变相关。但有些患者耐药与T790M突变无关。该文解释了非T790M耐药的其他机制并提供了一些超前的临床提示。

研究者建立了EGFR-TKI应激素耐药细胞模型,利用一代的厄洛替尼处理细胞,筛选出不含有T790M突变的耐药细胞,这些细胞对吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼都具有抗性。并发现这些细胞中白介素6(IL-6)表达显著增高。

研究者对应激激素导致的IL-6升高所涉及的信号通路进行了研究,并发现β肾上腺素受体抑制剂普萘洛尔能够抑制IL-6的表达,研究者又用不同的β肾上腺素受体激动剂处理肺癌细胞,又发现使用沙丁胺醇可以增加IL-6的表达,提示应激激素通过激活β2受体诱导非小细胞肺癌细胞表达IL-6。

研究者将筛选出不含有T790M突变的耐药细胞分别种植到正常小鼠和压力模式小鼠上,发现压力模式小鼠肿瘤体积是正常小鼠的两倍多。

那么是否在人体身上也存在类似情况?

回顾分析在Ⅲ期临床试验ZEST,在使用厄洛替尼的患者中,血浆IL-6浓度高的患者较浓度低的患者总生存期(OS)显著缩短,分别为4.8个月和11.5个月。

回顾分析LUXLung3研究,未使用β受体阻滞剂的患者中,阿法替尼治疗者中位无进展生存期11.1个月;试验中碰巧接受了β受体阻滞剂治疗的患者中,EGFR-TKI获益更多,阿法替尼组中位PFS分别为13.6个月,疾病进展风险下降了75%。

该研究从分子通路上解答了压力(应激)激素导致肿瘤细胞耐药的原因。简单说就是:压力(应激)激素与β受体结合,导致IL-6表达增高,激活下游通路,导致非T790M的耐药,而这种通路能被β受体抑制剂阻断,延长TKI的使用时间。

这是一个好消息,因为β受体抑制剂既便宜又容易入手,还能延长EGFR-TKI的效果。

但是这终归是一个细胞与动物上的研究,临床的结果也仅仅是回顾性的分析,缺乏进一步直接的临床试验,并且非T790M的耐药原因远不止这一条,还请病友们理性看待。

作为一项初步研究,压力(应激)激素是针对癌症治疗非常好的一个课题。压力(应激)激素与情绪有关,但压力(应激)激素的来源除了患者因患病而导致的心理、生理压力外,还可能与其他一些生理反映都存在关系。

回到文章开头的话题,是否应告诉患者罹患肿瘤的事实?在日本的一项研究中,85%-90%的患者都希望清楚了解自己的病情,而在美国,如果患者不知道自己的病情,医生做任何治疗都是违法的。

对各位家属而言,根据患者的承受能力,根据病情决定是否告知全部真相,把治疗的决定权交给患者。会是最好的应对方式。

 

参考文献:

Nilsson M B, Sun H, Diao L, et al. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC: Implications for combinations with β-blockers[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(415).

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