2015年在Clinical Cancer Research期刊中发表了用下一代测序技术描述了来自各种癌症的4853个患者样品中FGFR的突变情况，包括突变，扩增和重排。 在测序的4853例肿瘤患者中，该研究观察到343例病例中有360个FGFR突变（17个癌症具有多个FGFR改变），总发生率为7.1％。FGFR1的突变比FGFR2-4的突变更为普遍。大部分FGFR突变是基因扩增（占360个FGFR突变的66％），而点基因突变较少见（26％），基因重排所占比最少（8％）。这些比例在所有四个FGFR中都相似；但FGFR1和FGFR4的基因扩增率很高（分别占所有FGFR1或FGFR4变异的89％和78％），而FGFR2和FGFR3的基因重排相对更为频繁（分别为16％和19％）。343例FGFR突变病例中，FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4有突变的患者分别为49、19、26和7人。 基于这一全人群的分析，FGFR靶点是癌症药物研究中一个很好的靶基因。众所周知，作为胆管癌领域首个获批的靶向药物，Pemigatinib开创了历史，是胆管癌领域的里程碑药物。但是，Pemigatinib只获批了FGFR2融合/重排的胆管癌患者，那么对于非FGFR2融合/重排的FGFR基因改变的患者来说，其疗效是否可观呢？ 近日，《肿瘤学年鉴》发布了一篇最新临床研究——FIGHT 101，公布了Pemigatinib治疗FGF/FGFR改变和晚期实体瘤患者的疗效和安全性，对于这类患者，Pemigatinib治疗存在一定的疗效。 FIGHT-101是一项I/II期(NCT02393248)研究，评估了Pemigatinib治疗成纤维细胞生长因子(FGF)和受体(FGFR)基因改变的难治性晚期恶性肿瘤的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。 符合条件的晚期恶性肿瘤患者纳入第1部分(剂量递增;3+3设计)来确定最大耐受剂量(MTD)。第2部分(剂量扩大)评估了FGF/FGFR活性相关肿瘤的推荐II期剂量(RP2D)。患者(N=128)间歇（用2周/停1周;N =70)或连续(N =58)接受Pemigatinib 1-20 mg，每日1次(QD)。没有出现剂量限制毒性（DLT）；剂量≥4mg具有药理活性(MTD未达到;RP2D 13.5 mg QD)。 最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)是高磷血症(75.0%;≥3级，2.3%);TEAE≥3级最常见的是疲劳(10.2%)。分别有66例(51.6%)、14例(10.9%)和13例(10.2%)患者出现剂量中断、剂量减少和与TEAE相关的治疗中断。 总的来说，12例患者获得部分缓解（PR），最常见的是胆管癌(n=5)，其他肿瘤包括头颈部、胰腺、胆囊、子宫、尿路上皮癌、复发性毛细胞星形细胞瘤和非小细胞肺癌(各1例);中位缓解持续时间为7.3个月(95%可信区间[CI]，3.3-14.5)。FGFR融合/重排患者的总缓解率最高(n=5;25.0% [95% CI, 8.7-49.1])，其次是FGFR突变(n=3;23.1% [95% CI, 5.0-53.8])。 可以看出，尽管Pemigatinib在FGFR融合/重排患者中具有较高的客观缓解率，但是其对FGFR突变的患者同样有效，ORR达23.1%。近年来，随着联合治疗的盛行，以及相应方案的接连获批，Pemigatinib也开始寻求与其他药物的联合。 目前，一项评价Pemigatinib对比吉西他滨联合顺铂一线治疗携带FGFR2重排的、手术不可切除或转移性胆管癌患者疗效和安全性的随机、开放、阳性药物对照、多中心III期临床研究正在进行中，期待最终结果！ 其实，除了Pemigatinib，在今年的ASCO GI会议上也公布了两款靶向药物治疗FGFR突变的胆管癌患者的最新数据，结果振奋人心： 1、Derazantinib对FGFR2突变或扩增的肝内胆管癌患者的疗效 Derazantinib是一种有效的抗FGFR1-3口服激酶抑制剂，在FGFR2融合(FGFR2F)阳性的肝内胆管癌(iCCA)患者中显示了具有临床意义的抗肿瘤活性(21%)、持久反应(中位，6.4个月)和无进展生存期(中位，8.0个月)，且毒性可控。此次报告的是Derazantinib治疗具有FGFR2突变或扩增(FGFR2M/A)的iCCA患者的临床疗效数据的中期分析。 FIDES-01研究纳入了一个专门的队列患者，这些患者患有FGFR2M/A+晚期iCCA，且曾接受过化疗；患者每天接受300mg Derazantinib治疗。到目前为止，已有28名患者接受了治疗。在这些患者中观察到的FGFR2M/A包括错义点突变(78%)，其他短变异(11%)和扩增(11%)。在本次中期疗效分析中纳入的23名患者中，最佳总体疗效(研究者评估)被证实为：2名患者部分缓解(8.7%)，另外15名患者病情稳定(65.2%)，疾病控制率为73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。安全性与之前一致。这项FIDES-01研究的中期数据表明，在至少一种标准化疗后进展的伴有FGFR2M/A的晚期iCCA患者，使用Derazantinib治疗可获得临床益处。据研究人员所知，这是第一个在含有FGFR2M/A的iCCA患者取得具有临床意义的抗肿瘤疗效的前瞻性计划队列。 2、厄达非尼治疗亚洲FGFR突变的CCA患者数据更新：中位OS超3年 此次大会上，报告了一项正在进行的LUC2001开放标签、多中心、IIa期研究(NCT02699606)的最新分析，该研究调查了厄达非尼在在既往全身治疗≥1次后进展的、FGFR改变的亚洲晚期CCA患者中的有效性和安全性。22名符合条件的患者被纳入研究，每日服用厄达非尼8mg，并在药理学指导下上调至9mg，每日一次。 中位随访时间为22.4个月。研究结果显示，所有患者的ORR为40.9%，中位缓解时间为1.8个月。中位DOR为7.3个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。3级TEAEs发生在68.2%的患者中，其中最常见的是口腔炎和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。FGFR改变的亚洲晚期CCA患者使用厄达非尼治疗具有持久的疗效和可管理的安全性，支持了在该人群中的早期使用。  

肝胆肿瘤的诊疗在近两年取得了长足的进展，多项临床研究结果的面世使得肝胆肿瘤的治疗方式产生了很大的改变。然而，临床试验可能不能完全反映现实世界的治疗效果，而肝癌的危险因素可能因人群而异。在中国，慢性乙型肝炎病毒感染是HCC的主要病因。而发达国家HCC的主要危险因素是非酒精性脂肪性肝病。此外，临床试验倾向于排除明显侵犯胆管或门静脉主干的患者。因此，本回顾性研究对48例肝细胞癌或肝内胆管癌（ICC）患者进行仑伐替尼单用或联合抗PD-1治疗，旨在评价这些治疗在中国临床实践中的有效性和安全性。 在该项研究中，共有21例HCC患者仅采用仑伐替尼治疗，而联合治疗的HCC和ICC患者分别为18例和9例。48例患者中，根据Child-Pugh评分，4例患者肝功能为B级，其中HCC 3例；其余患者肝功能为A级。40例患者基线出现肝硬化，包括所有ICC病例和31例HCC病例。4例ICC患者，35例HCC患者有乙型肝炎病毒感染。此外，39例HCC患者均出现微血管侵犯；肉眼可见肿瘤侵及门静脉或肝外播散或两者兼有者33例；肺转移12例。仅有1例HCC患者无肝损害。 研究结果显示，所有患者的mOS为22.43个月，mPFS为8.93个月；6个月、1年和18个月的OS率分别为95.74% (95% CI, 84.01-98.92)、73.08% (95% CI, 57.45-83.74)和63.22% (95% CI, 46.99-75.70)。 仑伐替尼单药治疗的HCC患者的mOS和mPFS分别为22.43个月和11.60个月。在HCC联合治疗组中，相应的时间分别为21.77个月和7.10个月。 值得注意的是，然而，联合治疗组ICC患者mOS未达到；与此同时，mPFS为8.63个月。 影像学研究显示，总体ORR为31.25%，DCR为100%。单药治疗患者的ORR为9.52%；联合治疗ICC和HCC患者的ORR分别为44.44%和50.00%。一名接受联合治疗的HCC患者在第一次复查时获得了完全缓解。此外，14例患者获得部分缓解(包括2例接受仑伐替尼单药治疗的HCC患者，接受联合治疗的4例ICC和8例HCC患者)。 亚组分析 39例HCC患者中，6例AFP基线为阴性。将其余33例患者分为AFP水平低(≤200 ng/mL)组(n=18)和高(> 200 ng/mL)组(n=15)。低AFP组部分缓解3例，病情稳定15例；AFP高组分别为5例和10例。基线AFP水平与影像学评估的治疗效果之间没有关联。 低AFP组的OS(P = 0.0108)和PFS(P = 0.0330)高于高AFP组。本研究中，HCC患者基线CA19-9水平与临床疗效或预后无相关性。 此外，研究发现在9例ICC患者中，高CA-199 (>150 ng/mL) (n=4)和低CA-199(≤150 ng/mL) (n=5)患者的OS无显著差异(P=0.1401)。然而，PFS显著不同(P=0.0230)。 总的来说，仑伐替尼耐受性良好。21例(43.8%)和12例(25%)患者转氨酶水平升高(分别为1-2级和3-4级)。保肝治疗后转氨酶恢复正常，其他患者无异常。 讨论 仑伐替尼于2018年被批准作为晚期HCC的一线治疗药物。这项研究使用真实世界的数据来评估仑伐替尼与抗PD-1联合使用或不联合使用的临床疗效。目前使用仑伐替尼单药治疗的HCC患者的ORR低于REFLECT试验报告的ORR；然而，本研究的mOS (22.43 vs. 13.6个月)和mPFS (11.60 vs. 7.3个月)均高于REFLECT试验的结果。 在本研究中，9例ICC患者mOS未达到，其mPFS略高于先前报道的数据(8.63 vs. 4.9个月)；ORR也高于既往数据(44.44% vs. 25%)。这些发现提示PD-1联合仑伐替尼可能对ICC患者有益。但本研究纳入的ICC患者数量较少，随访时间较短。为了使研究结果更加可信，未来将会招募更多的患者进行分析，并延长患者的随访时间。 HCC是一种多致病机制、多危险因素的复杂疾病;使用单一的生物标记物不足以预测预后。AFP是最广泛使用和公认的血清标志物。研究发现，每两年进行一次AFP和超声波检查，可以降低37%的肝癌死亡率。在本研究中，基线AFP水平与生存相关，包括HCC患者的mOS。这一结果与REFLECT试验的结果一致，但其相关机制尚不清楚，需要进一步研究。此外，CA19-9是胆管癌诊断的生物标志物。本研究发现CA19-9可能与ICC的预后有一定的关系。但由于胆管癌的发病率较低，目前收集的数据很少，将扩大样本量以进一步支持这一结论。 在本研究中，基于目前有限的数据，研究发现仑伐替尼单独或联合抗PD-1可以有效治疗不可切除的HCC和ICC。此外，基线AFP和CA19-9水平可能有助于预测预后。除此之外，体重与仑伐替尼剂量和毒性之间的关系需要进一步研究。当然，在未来的工作中，将会扩大样本量，延长随访时间，收集更多的数据，使研究结论更加可信。  

胆道肿瘤（BTC）的发病率正在逐年增加。接受系统治疗的患者，包括使用吉西他滨联合顺铂标准一线治疗，中位总生存期(OS)仍小于1年。一部分BTC患者存在潜在的可操作的分子改变，如FGFR2融合或重排或IDH1突变，并可能受益于分子靶向治疗。但大部分患者仍需要使用化疗，然而其在二线治疗中的获益是有限的，因此这些患者需要额外的治疗选择。 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联是细胞增殖的关键途径，该途径的失调是BTC的标志。有丝分裂原/细胞外信号调节激酶(MEK)是MAPK通路的关键中介成分，原则上是BTC治疗干预的一个有吸引力的靶点。迄今为止，MEK抑制剂在未选定的BTC患者中显示了有限的单药活性。同样，针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂(ICI)单药在BTC治疗中具有一定的活性，在报道的前瞻性临床试验(所有单臂研究)中，应答率约为6%~11%。 MEK抑制剂与PD-1和PD-L1抑制剂联合在结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中显示出免疫调节作用和实质性疗效。通过MEK抑制MAPK途径可能通过作用于肿瘤细胞和直接作用于免疫细胞来调节肿瘤免疫微环境(TME)，导致主要组织相容性复合体I类(MHC-1)表达增强，PD-L1表达增强，CD8+ T细胞浸润增强。本文报道了一项PD-L1抑制剂阿替利珠单抗单药或与MEK抑制剂Cobimetinib（考比替尼）联合治疗btc的多中心随机II期试验结果。 该研究共纳入77名符合条件的胆道肿瘤患者，随机接受阿替利珠单抗单药治疗(n = 39)或阿替利珠单抗+Cobimetinib治疗(n = 38)。其中肝内胆管癌43例(55.8%)，肝外胆管癌15例(19.5%)，胆囊癌19例(24.7%)。 结果显示，该研究达到了其主要终点，表明联合治疗组患者的PFS显著长于单一治疗组(HR 0.58, 90% CI 0.35-0.93，P=0.027)。单药和联合治疗的中位无进展生存期分别为1.87个月和3.65个月。联合和单药组的4个月PFS率分别为44.6%和9.4%；6个月PFS率分别为22.3%和9.4%，12个月PFS率分别为13.4%和0%。 在一项非计划的事后分析中，联合治疗在肝内胆管癌患者中观察到的更大的获益。在联合治疗时，这组患者的中位无进展生存期为4.44个月，而其他所有组的中位无进展生存期为1.71个月至2.07个月。 这项研究中，共有36例单药治疗组患者和30例联合治疗组患者的疗效可进行评估。在可评估的患者中，1名患者(2.8%)在单药治疗组有客观缓解，1名患者(3.3%)在联合治疗组有客观缓解。Cobimetinib+阿替利珠单抗和阿替利珠单抗治疗的患者的疾病控制分别为46.7%和30.6%，差异无统计学意义(P = 0.21)。 2名有反应的患者包括1名接受阿替利珠单抗单抗治疗的胆囊癌患者和1名接受联合治疗的肝内胆管癌患者。这些反应都是持久的：单药治疗的患者反应持续了大约10个月，联合治疗的反应在开始治疗后持续了2年多。 50名患者(64.9%)在研究基线时CA19-9升高，对这一患者亚群的CA19-9水平进行了常规随访。在基线时CA19-9升高的患者中，单药治疗组24例患者中有4例(16.7%)下降30%或更多，联合治疗组26例患者中有7例(26.9%)下降。 两个治疗组中接受至少1剂量研究药物的所有患者都被纳入安全性分析。与阿替利珠单抗单药治疗相比，Cobimetinib和阿替利珠单抗联合治疗与一些不良事件更高的发生率相关，包括皮疹、瘙痒、口干、腹泻、恶心或呕吐、血小板减少和CPK(磷酸肌酸激酶)升高。这些不良反应大多为1~2级。 讨论 这项针对晚期BTC患者的多中心、开放标签、随机II期试验达到了主要终点，表明与阿替利珠单抗单药治疗相比，在阿替利珠单抗中添加Cobimetinib可改善PFS。联合治疗的安全性与两种单独药物的毒性特征一致，且与该联合治疗其他肿瘤类型的既往经验一致。 据研究人员所知，这项研究是迄今为止报道的针对BTC患者的基于免疫检查点治疗的最大的随机研究，并建立在其他研究的基础上，证明ICIs作为单一疗法在该疾病中的临床活性有限。同样，尽管MAPK通路激活在BTC中很常见，但MEK抑制剂在单药治疗或与化疗联合治疗时仅表现出适度的活性。这项研究的进行是因为临床前研究表明MEK抑制和系统免疫疗法之间的潜在协同作用。虽然本研究确实提供了证据，MEK抑制剂可能在BTC的系统免疫治疗中有一定获益。但在该研究中观察到的适度的PFS获益是反映了单个治疗的叠加效应，还是MEK免疫调节肿瘤微环境所产生的真正的协同作用，目前尚不清楚。 总的来说，这项随机II期研究达到了主要终点，表明Cobimetinib和阿替利珠单抗联合治疗可改善PFS，且安全性可控。然而，两组治疗的客观有效率都很低，且没有观察到联合治疗组OS增加。包括Cobimetinib+阿替利珠单抗在内的免疫治疗组合值得在BTC中进行额外的研究，可能作为增加新的组合免疫治疗方法的基础。    

2022年1月20日，Senhwa Biosciences公司宣布，美国FDA已授予Silmitasertib孤儿药资格，用于治疗胆道癌患者。 Silmitasertib是一种”first-in-class”的小分子药物，靶向酪蛋白激酶2（CK2），这是一种参与癌细胞DNA修复机制的蛋白质，在多种癌症中具有较高的活性，并且在DNA损伤修复中起关键作用。临床前研究证实，通过抑制CK2通路的作用，可以防止DNA修复，进而诱导细胞的凋亡。临床前研究中，Silmitasertib作为单一疗法以及与吉西他滨和顺铂等药物联合使用已表现出抗肿瘤活性以及较强的协同作用，并已被证明可耐受的毒性反应。 S4-13-001是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，比较了Silmitasertib +吉西他滨+顺铂的联合治疗方案与单独吉西他滨+顺铂的联合治疗方案在胆管癌(CCA)的一线治疗中的疗效和安全性。该研究在中期分析中达到了主要终点，显示了Silmitasertib +吉西他滨和顺铂组在统计学上的显著差异，这些结果提示无进展生存期(PFS)的改善具有临床意义(P<0.05)。 共有88名患者入选并确定了治疗意向(ITT)人群，其中87名患者在Ib期(n=50)和II期研究中(n=37)接受了Silmitasertib，55名患者能够完成至少一个完整的治疗周期，没有中断剂量或减少剂量，形成改良治疗意向(mITT)人群。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。 研究结果显示，与II期对照组(5.8个月)相比，mITT人群中无进展生存期(PFS)的中位数(11.2个月)具有临床意义，无进展生存期比BT22研究(5.8个月)长约5个月。mITT人群的中位OS(总生存期)(17.4个月)比BT22研究的中位OS(11.2个月)大约长6个月。mITT人群的客观反应率(ORR)(32.1%)高于BT22研究(19.5%)；疾病控制率(79.3%)也高于BT22研究(68.3%)。 安全性方面，几乎所有接受Silmitasertib治疗的患者(99%)都经历了至少1次TEAE(治疗紧急不良事件)，尽管大多数患者的严重程度为轻度或中度。最常见的与Silmitasertib治疗相关的不良反应（TEAE）为腹泻(66%)、恶心(51%)、呕吐(33%)和疲劳(31%)。 这项中期分析显示，Silmitasertib联合吉西他滨和顺铂在局部晚期或转移性CCA患者中显示了有希望的初步疗效证据，且66%的患者CA 19-9水平下降。基于这些发现，计划进行随机III期临床试验。 众所周知，目前胆道肿瘤一线标准治疗仍为吉西他滨+顺铂，但近年来已有不少研究正在进行中，试图打破这一瓶颈。在此期间也有不少药物获得FDA授予的胆道癌孤儿药资格。在刚刚落下帷幕的ASCO GI会议上，就公布了度伐利尤单抗联合GC方案一线治疗胆道肿瘤患者的III期临床研究结果。2020年12月，度伐利尤单抗已被美国FDA授予孤儿药称号，用于治疗BTC。 此次公布的研究结果显示达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。 这是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，并可能成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。 近年来，孤儿药取得了长足的进步和发展。在胆道肿瘤领域，除了上述两款药物外，还有相应的CAR-T细胞疗法同样获得了FDA授予的孤儿药资格，我们也期待能有更多的新药面世，早日造福更多的肿瘤患者！  

2022年1月22日，万众瞩目的胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI）落下帷幕。本次会议中，对包括肝胆肿瘤在内的胃肠道肿瘤现有的临床研究结果进行了发布。肝胆领域，联合治疗勇争先锋，一线治疗格局骤变！ 度伐利尤单抗： 肝胆肿瘤一线治疗显著优于标准方案 “ 1 对比索拉非尼，D+T双免方案OS获益更多 HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。 在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。 相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 没有发现新的不良反应，3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)发生在25.8% (STRIDE)、12.9% (D)和36.9% (S)的患者中；3/4级肝脏TRAE发生在5.9% (STRIDE)、5.2% (D)和4.5% (S)的患者中。 毫无疑问，这是一个达到了预设统计学终点的阳性的临床试验，预期基于这一研究结果，D+T方案也会获批上市，成为晚期肝癌新的一线治疗方案。国际上，目前晚期肝癌的标准一线治疗是T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），在国内还有双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）。但值得注意的是，虽然D+T方案使得OS显著获益，但延长的幅度相对最小。且这一双免方案不同于免疫联合靶向的联合方案，通过抗血管生存和抗PD-1的协调作用来发挥疗效，若患者对免疫治疗无相应的话则无法获益。因此，未来肝癌一线治疗的首选还需要再进行相应的研究和分析。 “ 2 胆道肿瘤一线治疗迎来变革： 度伐利尤单抗+化疗显著延长OS 在一项II期研究中，度伐利尤单抗 (PD-L1抑制剂)+ 吉西他滨+顺铂（GemCis）在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。 与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。 在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，并可能成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。 仑伐替尼助力肝癌一线治疗， 联合TACE改善患者总生存 LAUNCH是一项多中心、随机、开放标签、平行组的III期临床试验，旨在评估仑伐替尼+ TACE与仑伐替尼单独作为一线疗法在晚期肝细胞癌(HCC)患者中的疗效和安全性。共有338名患者被随机分配接受仑伐替尼加TACE治疗或仑伐替尼单药治疗。 研究结果显示，联合组的中位OS为17.8个月，单药组的中位OS为11.5个月（P<0.001)。联合组的中位无进展生存期明显长于单药组(10.6 vs 6.4个月，P<0.001)；与单药治疗相比，仑伐替尼+TACE改善ORR (54.1% vs. 25%，P<0.001)。 […]

胆管癌是一种罕见而致死高的癌种，以手术治疗为主但复发风险极高。对于晚期胆管癌患者，化疗手段也不甚理想，就在今天，信达生物宣布达伯坦（pemigatinib）获得中国香港特别行政区政府卫生署（DH）批准，作为首个二线治疗药物用于治疗成人既往至少接受过一次系统性治疗后疾病进展、伴成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌！ pemigatinib是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，是美国、日本、欧盟批准的第一款针对胆管癌的靶向疗法，该药可通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。由于胆管癌是一种医疗需求严重未满足的毁灭性癌症，pemigatinib之前已被授予了孤儿药资格、突破性药物资格、优先审查资格、加速评估。 商品名：PEMAZYRE 通用名：pemigatinib 靶点：FGFR 厂家：Incyte 获批时间：2020年4月17日（美国）；2021年3月（日本、欧盟）；2021年6月21日（中国台湾） 获批适应症：既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的局部晚期或转移性胆管癌患者 规格：4.5mg*14、9mg*14、13.5mg*14 该项批准研究是在国外开展的FIGHT-202研究（INCB 54828-202, NCT02924376）的桥接试验。2项研究的主要终点均为基于独立影像委员会（IRRC）根据实体瘤评价标准V1.1评价的客观缓解率（ORR）。 FIGHT-202研究中共入组了108例胆管癌患者，接受pemigatinib 13.5mg口服治疗。结果显示，pemigatinib治疗显示出持久的肿瘤缓解。基于IRRC评估确认的ORR为37%（n=40；95%CI:27.9%,46.9%），包括4例完全缓解（CR=3.7%）和36例部分缓解（PR=33.3%），中位缓解持续时间（DOR）为8.1个月（95%CI:5.7,13.1）、中位无进展生存期（PFS）为7.0个月（95%CI:6.1,10.5）、中位总生存期（OS）达17.5个月（95%CI:14.4,22.9）；有反应者 vs无反应者的mOS分别为30.1 vs 13.7个月，OS可显著延长17个月。 中国患者数据 本研究是一项II期、开放、单臂、多中心、评价pemigatinib在既往接受过至少一种系统性治疗失败、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因融合或重排阳性的中国晚期胆管癌患者中的疗效和安全性的研究，为FIGHT-202研究（INCB 54828-202, NCT02924376）的国内桥接试验。 研究结果显示，在30例可评价疗效的受试者中，15例经IRC评估得到确认反应，ORR为50%。中位随访5.13个月时，12例患者仍处于病情缓解中，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI: 3.4，NR），至数据截止日期，无进展生存期（PFS）数据尚未成熟，仅有6例发生PFS事件，疾病控制率（DCR）为100% (95%CI: 88.4%，100%)。 安全性方面，两个阶段的34名受试者均纳入安全性分析。截至数据截止日期，每个受试者至少经历了1次治疗相关的不良事件(TRAE)，最常见的TRAE是高磷血症(73.5%)、口干(55.9%)和脱发(50.0%)，14.7%的TRAE为3级或更高。3名受试者出现了SAEs，分别为直肠息肉、肝功能异常和胆管感染。没有因TRAE而停止治疗和死亡。常见不良反应有高磷血症，脱发，腹泻，指甲毒性，疲劳，消化不良，恶心，便秘，口腔炎，干眼症，口干，食欲不振，呕吐，关节痛，腹痛，低磷血症，背部疼痛和皮肤干燥。 这些结果显示接受Pemigatinib治疗的患者对含有FGFR2重排/融合的CCA的持续持久的反应和耐受性。与全球研究数据相比，pemigatinib在中国患者中的数据更好，ORR和DCR更高，在安全性方面，没有发现新的不良反应。 推荐剂量 在开始使用Pemigatinib治疗之前，请确认是否存在FGFR2融合或重排。建议剂量为在21天周期内每天口服13.5 mg，连续14天，然后停药7天。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。随餐或不随餐 警告及注意事项： 1、PEMAZYRE可引起视网膜色素上皮脱离。在开始治疗之前，应先进行眼科检查，包括光学相干断层扫描（OCT），治疗前6个月每2个月进行一次眼科检查，此后每3个月进行一次眼科检查，并在任何时候紧急进行视觉症状。 2、高磷酸盐血症：磷酸盐水平升高是PEMAZYRE的药效学作用。监测高磷血症并根据高磷血症的持续时间和严重程度停止，降低剂量或永久中止治疗。（2.3，5.2） 3、胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议可能对胎儿具有潜在危险的生殖潜力患者，并使用有效的避孕方法。

由于胆道肿瘤（BTC）起病隐匿，侵袭性强且对常规放化疗不敏感，因此BTC的预后极差，5 年生存率仅 5%-15%。晚期胆道癌患者迫切需要新的治疗方法，因为一线治疗的进展在很大程度上停滞了超过10年，目前标准的一线治疗仍是吉西他滨联合顺铂。在最新的中国临床肿瘤学会(CSCO)胆管癌指南里以及最新版的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南里吉西他滨联合顺铂仍是1类推荐。最近，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗策略已被应用于晚期iCCA的全身治疗。 度伐利尤单抗+GC 一线治疗BTC显著延长OS 在一项II期研究中，度伐利尤单抗 (PD-L1抑制剂)+ 吉西他滨+顺铂（GemCis）在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。在晚期BTC患者中，与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+GemCis显著改善了OS和PFS，且安全性可控制，这表明度伐利尤单抗+ GemCis可能是一种新的一线标准治疗方案。 实例： PD-1+GC联合治疗晚期胆管癌 PFS达16个月 患者男性，60岁，经超声检查发现肝脏占位性病变。患者无病毒性肝炎、胆道结石、非酒精性脂肪肝疾病或家族史。CT示肝右叶尾状叶病变83 mm×72 mm，不均匀强化，淋巴结肿大。癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)水平在正常范围内，癌抗原19-9 (CA19-9)水平升高至2168 U/ml。免疫组化(IHC)分析显示：CK7(+)、CK19(+)、muc1(+)、Hep-1(-)、Arginase(-)、Gly-3(-)、GS(-)、CK5/6(+)和p40(-)。这些结果提示患者诊断为IV期iCCA (pT4N1M1)。 在组织中检测到体细胞基因突变，包括APC的等位基因片段为8.06%，ARID1A的等位基因片段为5.76%。此外，患者还有BRCA2 p.R2659G生殖系突变。NGS结果显示低水平的微卫星不稳定性和中等的肿瘤突变负担(TMB;7.26Mut/Mb)。免疫组化结果显示PD-L1肿瘤比例评分小于1%，表明PD-L1低表达。然而，目前还没有批准用于NGS检测到的基因突变的靶向药物。在大多数癌症类型中，ARID1A突变与高免疫浸润相关。多项研究表明，ICIs在ARID1A突变的肿瘤中具有改善作用。 在该患者知情同意和要求下，考虑将信迪利单抗联合GC方案作为一线治疗策略。2019年12月，患者开始接受信迪利单抗(200 mg/m2, Q3W)联合顺铂(40 mg/m2, Q3W)和吉西他滨(1600 mg/m2,Q3W)治疗。治疗前2个月，CT显示肿瘤大小由83 mm×72 mm减小到64 mm×64 mm。肿瘤逐渐缩小，2020年5月，CT显示巨大肿瘤缩小至治疗前的22.5%。未见系统性异常，CA19-9水平降至正常范围。8个周期后，CA 19-9水平略有升高。考虑到给药的方便性和舒适性，患者停止GC方案注射，口服卡培他滨1250 mg/m2，合并信迪利单抗，患者没有任何不良反应。CA19-9水平低于10 U/mL。 2019年12月患者丙氨酸转氨酶(ALT)升高，2020年5月从117 U/L降至16 U/L。2021年7月，天冬氨酸转氨酶(AST)异常(111 U/L)， 2个月后恢复正常。随访期间其他时间ALT、AST均在正常范围内。治疗期间，总胆红素、直接胆红素、白蛋白等肝功能指标均在正常范围内。到目前为止，原发肿瘤没有进一步扩大，转移完全消失。无进展生存期(PFS)已经超过16个月。 晚期iCCA在消化道肿瘤中具有临床侵袭性，中位生存期约为1年。GC方案仍然是晚期iCCA的主要治疗方案。尽管国家综合癌症网络(NCCN)指南尚未推荐使用PD-1抑制剂联合化疗治疗晚期胆管癌，但已有几项临床研究和病例报告。然而，PD-1抑制剂参与的维持治疗在晚期iCCA患者中无进展的临床益处尚不确定。PD-1抑制剂联合卡培他滨治疗晚期iCCA的临床效果尚不清楚。本例iCCA患者对信迪利单抗联合GC方案作为一线全身治疗有反应，随后信迪利单抗联合卡培他滨作为维持治疗，PFS已经超过16个月。这也是首个PD-1抑制剂参与的维持治疗在晚期iCCA患者中无进展的临床获益案例，结合度伐利尤单抗联合GC一线治疗获益的III期临床结果，表明PD-1抑制剂联合化疗是一种潜在的胆管癌一线治疗策略，并可能改变胆管癌一线治疗格局！

无法切除的胆管癌(CCA)仍然是一种预后较差的癌症，患者的中位生存期只有大约9个月。实验室研究显示，PARP 抑制剂（PARPi）可增加肿瘤突变负荷、提高 PD-L1 表达，以增强 ICIs 的反应率，由此 PARPi 与抗 PD-1/PD-L1 单抗存在协同效应。在此，研究人员对一项II期、单臂、开放标签研究提供了一个中期数据更新，在该研究中，调查了奥拉帕利联合帕博利珠单抗在一线基于吉西他滨的治疗后CCA患者中的安全性和有效性。 胆管癌二线也可靶免联合治疗， 中期分析疗效可期 总共有36例经组织学证实的晚期胆管癌患者将被纳入这项试验。患者接受帕博利珠单抗，200mg/Q3W，口服奥拉帕利300mg，每日两次。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点是安全性。在基线、治疗开始后第三周和疾病进展时收集肿瘤活检组织检测ERCC1, PD-1/PD-L1表达、IDH1/2突变状态和免疫细胞(CD3和CD8)反应。 截至2021年9月26日，12名患者入选并接受了至少一剂奥拉帕利加帕博利珠单抗治疗。所有患者的中位年龄为62岁(47-74岁)；10例患者诊断为胆管癌，2例为胆囊癌。根据RECIST v1.1标准评估，1例患者出现部分缓解(PR)(-50%)，4例患者稳定疾病(SD)(1例患者有希望持续缓解，肿瘤缩小23%)，7例患者疾病进展。三名患者仍在接受治疗(1名PR，2名SD)。 在安全性方面，3级治疗相关不良事件(AEs)包括贫血(N = 2)和腹泻(N = 1)。1/2级AEs包括血小板减少(N = 2)、贫血(N = 1)、皮疹(N = 1)和腹泻(N = 1)。这一中期试验结果表明，奥拉帕尼联合派姆单抗对晚期胆管癌患者具有可接受的安全性和可控的毒性。 实例： 奥拉帕利+PD-1治疗 肝内胆管癌达完全缓解 患者男性，43岁。2015年8月27日经B超检查发现肝占位性病变，并伴有腹痛，腹泻，恶心或呕吐的症状。于2015年9月8日在华中科技大学同济医学院附属同济医院（简称同济医院）肝胆外科全麻下进行了V段肝切除+ IV段部分肝切除+胆囊切除术。 手术后，患者接受3年过继免疫治疗。2018年9月28日行肝磁共振成像（MRI）+灌注加权成像（PWI）+弥散加权成像（DWI）显示，肝门和腹膜后淋巴结肿大，并考虑了肿瘤转移。 2018年10月11日行PET-CT示：肝门和腹膜后的多个淋巴结肿大并具有新陈代谢（SUVmax：12.3）; 这些发现表明存在病灶转移。该患者于2018年10月12日在同济医院肝胆外科再次住院。 2018年10月13日，CA19-9水平为41.92 U / mL（正常值：<34 U / mL），CEA，AFP和CA-125水平正常。并于2018年10月19日在全身麻醉下进行了胆管病变切除+门淋巴结清扫术（姑息）+胆总管空肠造口术。术后病理提示中/弱分化腺癌（CCA）侵犯了神经，同时伴有淋巴结转移。 2018年12月20日进行肝脏MRI + PWI + DWI检查; 肝胆显示术后改变，在肝右后叶下部观察到血管瘤，在肝中观察到多个囊肿，观察到长的T2加权信号，有限的肝门扩散和异质性增强（0.7×0.6 厘米），表示转移灶。复发部位在肝内，此外，肝门和腹膜后淋巴结肿大。 2018年12月29日行NGS检测，结果如下：TP53 p. R273H突变，突变频率：7.91％；BRCA1 p. […]

胆道癌(BTC)包括胆管癌(CCA)和胆囊癌(GBC)，是一组发病率低、预后差的胃肠道肿瘤。随着FDA对多款FGFR抑制剂的批准和最新NCCN指南的认可，表明CCA的治疗终于进入了精确治疗的时代。相比之下，化疗是晚期或转移性GBC患者唯一的全身治疗，其临床效益有限，平均总生存期(OS)少于一年。 HER2扩增/过表达是包括胆囊癌(GBC)在内的多种癌症的常见驱动因素。对于转移性GBC患者，化疗仍然是治疗的标准，但疗效有限。HER2抗体曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的一线治疗选择。最近，该疗法在HER2阳性的GBC中也显示出抗肿瘤活性。然而，对这种疗法难免会出现耐药，而耐药后的治疗选择仍缺少标准方案。本研究报道了一例HER2阳性的转移性GBC患者，对曲妥珠单抗加化疗耐药后，在加用卡瑞利珠单抗后获得了显著的临床获益。 胆囊癌 靶化疗耐药后加入PD-1逆转耐药 2018年9月，一名67岁的中国男性因常规体检超声发现胆囊肿块入院。基线KPS评分是100。2018年10月9日行根治性切除，术后病理为IIIA期(T3N0M0)中分化GBC。免疫组化(IHC)染色HER2(3+)阳性，PD-L1阴性。术后病人接受了5个疗程的卡培他滨治疗。 2019年4月的后续胸部CT扫描显示，肺部疾病进展，KPS评分降至80。肺组织活检证实为IV期(T3N0M1) GBC。免疫组化染色HER2(3+)、CK8/18、CK19、AE1/AE3阳性，PD-L1、TTF-1、Napsin-A、p40、p63阴性。治疗改为S-1单药治疗一个周期，然后加入吉西他滨。三个周期后，发现新的肝脏病变和胆红素水平升高。转用奥沙利铂和紫杉醇治疗，但由于疾病进展，以及四肢麻木、2级外周神经毒性、3级腹泻、γ-谷氨酰转肽酶水平升高、严重腹痛等多重不良事件，在一个周期后停止治疗。 化疗的失败促使探索靶向治疗的可能性。对原发病灶和一个肺结节进行了多基因NGS检测，以确定潜在的治疗靶点。肺病变基因组图谱显示TP53 S241Y, ARID2 R273*， EGFR E872K突变，HER2扩增，以及较高的肿瘤突变负担(TMB，10.33mut/Mb)。 为了靶向EGFR E872K突变介导的HER2扩增和EGFR信号通路的激活，该患者于2019年8月接受了由曲妥珠单抗(6mg/kg, Q3W)、HER2/EGFR抑制剂阿法替尼(30mg, QD)和卡培他滨(2500mg/m2, Q3W)组成的三联治疗方案。首剂曲妥珠单抗输注时，患者出现寒战发热，经退热治疗后缓解。2019年9月，当发现新的脑转移和疾病的肺部进展时，停止了这种联合治疗。 在一项单中心II期试验中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性的转移性食管胃腺癌中实现了100%的疾病控制率和83%的客观缓解率(ORR)，而与PD-L1状态无关。基于这些结果，患者采用卡瑞利珠单抗(200mg, Q3W)、曲妥珠单抗(6mg/kg, Q3W)和奥沙利铂(130mg/m2, Q3W)三联治疗方案，共6个周期。在第一个周期，对肺转移进行根治性冷冻消融治疗。三个周期后，所有转移灶均消退，累及多个器官。肺、肝、脑的病变在5个周期后完全消退。患者的CA199在化疗和HER2定向治疗期间持续增加，加入卡瑞利珠单抗后迅速降至正常范围，表明对联合方案有反应。 奥沙利铂因2级血小板减少症在6个周期后停用，随后用重组人白细胞介素-11 (rhlL-11)治疗解决。患者继续使用卡瑞利珠单抗加曲妥珠单抗维持治疗，KPS评分为90分。卡瑞利珠单抗第2周期治疗后，患者出现1级反应性皮肤毛细血管内皮增生(RCCEP)，并在3-4个周期内达到2级。临床研究显示，卡瑞利珠单抗中加入低剂量阿帕替尼显著降低了RCCEP的发生频率。基于这些结果，阿帕替尼(250mg, QD)被添加到治疗方案中。患者RCCEP在第3周为1级，第6周完全消退。阿帕替尼的加入也导致了右侧颊粘膜内皮新生血管性结节的完全消除。随后阿帕替尼降至250mg，每周2次，RCCEP无复发。患者一直处于缓解状态，直到2021年11月的最后一次随访，KPS评分为90分。自患者确诊至今已存活3年！ 总结 病例讨论 BTC对化疗一般是难治的，BTC患者的5年生存率在5%~15%之间。HER2过表达在13%-31%的GBC病例中被检测到，是一个有希望的靶向治疗临床试验的候选者。在II期SUMMIT篮子试验中，neratinib在25例her2突变BTC患者中取得了12%的ORR和2.8个月的中位无进展生存期。在一项多中心、开放标签、IIa期试验中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性、转移性BTC的ORR为23%。 此次，该HER2阳性的GBC患者应用了卡瑞利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗三联疗法，以克服化疗和HER2靶向治疗的耐药性。在停止化疗后，这种反应仍在持续。这一病例证明PD-1抗体与曲妥珠单抗联合化疗或不联合化疗可在对曲妥珠单抗和化疗耐药的转移性HER2阳性GBC中产生强劲而持久的反应。此外，在该病例中还发现卡瑞利珠单抗相关的部分iRAE可通过抗VEGF药物阿帕替尼来控制。未来对PD-1抗体加曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性GBC的一线治疗的研究是有必要的。

胆道肿瘤恶性程度高，临床发现时大多中晚期，手术根治率很低，造成了胆道肿瘤总生存期在一年左右，甚至低于肝癌。随着分子靶向治疗和免疫治疗的出现给胆道肿瘤的精准治疗带来了新的希望。鉴于胆道肿瘤的高异质性及突变负荷较高，免疫治疗在胆道肿瘤应用有光明的前景。近年来，随着以免疫为基础的联合治疗在肝癌和其他癌种适应症的不断获批，胆道肿瘤领域也开始在这一联合领域进行尝试，并获得了不错的成果。 瑞戈非尼作为肝癌常用的二线治疗药物，在晚期胆道癌(BTC)患者中也显示出一定的临床活性。在一项Ⅱ期单臂研究入组晚期/不可切除的或标准治疗(至少一线)后转移的胆管癌患者，给予瑞戈非尼治疗。结果显示，所有患者的中位PFS为15.6周，中位OS为31.8周，12个月OS率为40%，18个月为32%。部分缓解5例(11%)，疾病控制率56%。   PD-1/PD-L1抑制剂与血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂联合具有互补作用机制：VEGF通路抑制剂使肿瘤中的血管正常化，增加免疫细胞和抗癌药物的浸润，可能提高免疫治疗的有效性。Avelumab是一种人类抗PD-L1单克隆抗体，结合PD-L1并抑制PD-1/PD-L1通路。   临床前数据表明，瑞戈非尼可调节抗肿瘤免疫，并与免疫检查点抑制协同作用。在此前的REGONIVO研究中，就已证实瑞戈非尼联合PD-1抑制剂在相应实体瘤患者中的有效性和安全性。而此次，瑞戈非尼联合Avelumab（PD-L1）治疗胆道肿瘤的临床数据更是登上了欧洲癌症杂志(EJC)。 这是一项单臂多中心II期试验。所有患者接受瑞戈非尼160mg，每日一次，用3周停1周；每两周给予Avelumab10mg/kg静脉注射。研究的主要终点为根据RECIST 1.1标准确认的客观疗效率，次要终点包括1年无进展生存率，无进展生存(PFS)和总生存期（OS）。   研究共入组34例患者，其中29例患者可评估疗效。大多数患者(76.5%)为肝内胆管癌, 20.6%为肝外胆管癌, 2.9%为胆囊癌。此外，82.4%的患者有多个转移部位，大部分(79.4%)在肝脏。其他转移部位包括肺(58.8%)、腹膜(41.2%)、淋巴结(52.9%)和其他(32.4%)。所有患者都接受了基于铂和吉西他滨的化疗。常见的既往治疗线数为1(41.2%)，但35.3%的患者接受了2种的治疗，23.5%的患者接受了2种以上的之前治疗。   研究结果显示，部分缓解4例(13.8%)，病情稳定11例(37.9%)，病情进展14例(48.3%)。中位无进展生存期和总生存期分别为2.5个月(95%CI 1.9-5.5)和11.9个月(95%CI 6.2-NA)。安全性方面，与治疗相关的最常见的3或4级临床不良事件为高血压(17.6%)、疲劳(14.7%)和黄斑丘疹(11.8%)。 27例患者可获得基线肿瘤样本，基线时PD-L1高表达与更好的持久临床受益率（46.15% vs7.14%）和更好的PFS（5.45个月 vs 2.28个月）相关。肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）的肿瘤微环境比较显示，eCCA被肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润的程度更高(p=0.052)。   除了PD-L1表达外，更好的PFS和改善的临床反应益处与IDO1的高表达有关。该人群的PFS为5.78个月，而IDO1低表达人群的PFS为1.91个月。对于IDO1高表达患者，临床受益率为85.7%，而IDO1低表达患者的临床受益率为7.14%。 可以看出，瑞戈非尼联合Avelumab在重度预处理的胆道肿瘤患者中具有抗肿瘤活性。肿瘤微环境特征是否影响联合治疗的疗效还需要进一步的研究。   目前，关于胆道肿瘤领域免疫联合的治疗已有多项研究正在进行中，但大部分都围绕在晚期BTC的一线治疗领域，而对于二线治疗研究有限，尤其是在胆道肿瘤二线治疗暂无标准疗法的情况下。在这项研究中，瑞戈非尼联合Avelumab的方案显示了不错的疗效和安全性，或许会为晚期胆道肿瘤的后线治疗带来新的突破！

胆道癌包括一系列恶性肿瘤，包括胆管癌、胆囊癌和Vater壶腹癌，这些肿瘤通常出现在晚期临床阶段，具有高度侵袭性的病程和不良预后。吉西他滨联合顺铂是晚期胆道癌的标准一线治疗，且中位总生存期<12个月。二线治疗的方案是有限的，尽管最近的一项随机的III期研究表明，5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂(FOLFOX)有一定的OS获益。现有的靶向治疗药物仅针对出现特定靶点突变的患者，因此，对于以前治疗过的晚期胆道癌患者，迫切需要更有效和耐受性更好的治疗方法。 在胆道肿瘤中，META分析发现HER2和HER3的过表达率分别为26.5%和27.9%，扩增率分别为30.1%和26.5%。亚组分析显示，包括胆囊癌在内的肝外胆道癌亚型中HER2过表达和扩增率(分别为19.9%和22.5%)高于肝内胆管癌(分别为4.8%和17.6%)。除此之外，EGFR和HER4的过表达也在胆道肿瘤中被检测到。 Varlitinib是一种靶向EGFR、HER2和HER4的可逆小分子泛HER抑制剂，可以有效拮抗EGFR、HER2和HER4，varlitinib还有效抑制缺乏激酶域的HER3异质二聚体。临床前研究中，Varlitinib抑制胆管癌细胞系增殖，促进细胞凋亡，抑制胆管癌异种移植模型中肿瘤生长，并与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制协同作用。早期临床研究表明，Varlitinib联合吉西他滨+顺铂或联合5-氟尿嘧啶/卡培他滨+铂类化合物作为晚期胆道癌的一线治疗具有良好的抗肿瘤活性。 今天我们就跟大家分享一项TreeTopp研究的结果，该研究旨在确定伐利替尼联合卡培他滨二线治疗晚期胆道肿瘤的安全性和有效性。 这是一项单臂、开放标签、双盲、随机、安慰剂对照的II期研究，共有127名患者随机接受Varlitinib加卡培他滨(n = 64)或安慰剂加卡培他滨(n = 63)治疗，所有随机患者接受至少一剂研究治疗。本研究的共同主要终点是ICR根据RECIST v1.1确定的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)；次要终点包括总生存期（OS）和不良反应。 在生存分析的数据截止点(2020年7月15日)，中位随访时间为7.5个月。研究结果显示，Varlitinib加卡培他滨的ORR为9.4%，安慰剂加卡培他滨的ORR为4.8%，但差异没有达到统计学意义（P=0.42）。此外，没有患者达到CR。 Varlitinib加卡培他滨的中位无进展生存期为2.83个月，而安慰剂加卡培他滨的中位无进展生存期为2.79个月(HR, 0.90；95%CI 0.60-1.37;P=0.63)。 Varlitinib加卡培他滨的中位OS为7.8个月，而安慰剂加卡培他滨的中位OS为7.5个月(HR, 1.11；95%CI 0.69-1.79;P=0.66）。 预先指定的亚组分析表明，联合Varlitinib可能为女性患者（4.1 vs 2.8个月）和胆囊癌患者（2.9 vs 1.6个月）带来无进展生存期获益。 与安慰剂加卡培他滨组相比，Varlitinib加卡培他滨组患者中出现3级治疗紧急不良反应（TEAE）的比例稍高(65.6% vs 58.7%)。血胆红素升高、贫血和高胆红素血症是Varlitinib联合卡培他滨治疗组中最常见的3级TEAE。 综上所述，TreeTopp研究显示，在一线治疗后疾病进展的晚期胆道癌患者中，与卡培他滨单独使用相比，Varlitinib加卡培他滨并没有在统计学上改善ORR、PFS或OS。在这一结果基础上，计划好的第二部分研究被取消了。但是Varlitinib联合卡培他滨的耐受性一般良好。 讨论 目前，二线治疗中晚期胆道癌的标准治疗方法是FOLFOX化疗。这是基于一项随机III期研究(ABC-06)的证据，该研究表明，与单独使用主动症状控制组相比，在主动症状控制组中添加FOLFOX可适度延长OS(6.2个月 vs 5.3个月；P=0.031)。TreeTopp研究的中位无进展生存期(2.83个月)也低于ABC-06研究的FOLFOX方案(4.0个月)。当然，TreeTopp试验每6周进行一次放射学评估，而ABC-06试验每12周进行一次放射学评估，这可能影响了这些结果。 靶向治疗已经在胆道癌症患者中显示出令人鼓舞的疗效。例如，FGFR和IDH突变分别在11%和20%的肝内胆管癌中被报道，但在其他胆道肿瘤中很少发现。尽管HER在晚期胆道癌中提供了一个合理的靶点，但与本研究结果一致的是，之前针对HER靶向药物的研究，包括西妥昔单抗和帕尼单抗(EGFR抗体)、厄洛替尼(EGFR抑制剂)、拉帕替尼(EGRF/HER2抑制剂)、阿法替尼(泛HER抑制剂)均显示阴性结果。 本研究预先指定的亚组分析表明，Varlitinib可能对女性患者和胆囊癌患者有益。这可能是因为与男性相比，胆囊癌在女性中更常见；与肝内胆管癌相比，HER2过表达在胆囊癌中更常见。因此，研究人员推测在选定的HER2过表达患者中可能更容易观察到Varlitinib的抗肿瘤作用。然而，目前的研究还没有得出关于Varlitinib在这些患者中的适用性的强有力的结论。 本研究在纳入时由于缺乏对患者的选择而受到限制，对于Varlitinib的进一步研究将需要根据HER状况对患者进行适当的选择。虽然目前还没有进一步研究Varlitinib联合卡培他滨用于胆道癌的二线治疗，但临床前研究结果支持Varlitinib联合其他药物(如PI3K抑制剂)的未来研究。 参考来源： Varlitinib plus capecitabine in second-line advanced biliary tract cancer: a randomized, phase II study (TreeTopp)  

先说一个基本道理：肿瘤术后辅助治疗的方案，通常是选择该肿瘤转移后证实的最有效且相对副反应最低的方案，确定后再用于患者手术后，争取减少转移复发，这很容易理解。写这篇文章的原因，就是因为有非常多的肝内外胆管癌的患者在外科手术后，被医生制定了仑伐替尼加PD-1抑制剂的方案（进口和国产的都有），这是很不合适的行为，是错误的，以下是论证： 先看第一张图片，NCCN指南最新版的胆道系统肿瘤术后的标准化疗方案和复发转移的治疗方案。 我们可以注意到图片中左侧第一个红框，最有证据的是单药卡培他滨。注意，目前而言，卡培他滨有着术后辅助获益的明确证据。在权威的BILCAP研究中，入组了根治性手术后的肝内外胆管癌及肌层浸润性胆囊癌的患者，随机分入单药卡培他滨组和观察组，在符合方案的分析中，卡培他滨组的中位生存期为53月，观察组为36月，确立了明确的生存优势。当然术后选择卡培他滨，或者吉西他滨加卡培他滨或奥沙利铂加卡培他滨，都是可行的辅助方案。化疗反应并不大，并且可以明确延长生存期。 而仑伐替尼+pd-1抑制剂的地位是什么呢？看右下角的红框，lenvatinib就是仑伐替尼，pembrolizumab就是K药，帕博丽珠单抗，属于PD-1抑制剂的一种，至少在2021年的NCCN指南，地位还在二线治疗，只是2B级别的证据，确实有多篇文章证实在二线治疗是有一定疗效，但是目前甚至还不敢挑战一线，并不适合直接用在术后辅助治疗。（注意：只有这个方案一线治疗成功了，才可以考虑用于辅助。） 到目前为止，仑伐替尼+PD-1免疫治疗不仅仅在辅助治疗没有任何证据说明有效，在晚期肿瘤的一线治疗也没有优于标准化疗，只是在二线治疗有证据。另外需要注意的是，虽然这个方案副反应不算大，但却是相当的昂贵，动辄数万每月。 而有些人会认为贵就是好，就应该比卡培他滨有效，这是毫无道理的想法。医生就算真要改方案，也需要做医生应该做的事，给予患者知情权，也就是，医生有义务告知胆道系统术后患者实际的标准治疗和相关的具体数据，和患者讲清楚目前的指南的方案是什么，目前的方案改改看有没有更好的疗效，试一把运气，但没有任何数据说明改了就会更好。由患者决定是否接受，而不是擅自把这个不适合的方案强加于信任你的患者。 退一万步，就算医生一定想改，也请别舍弃证实有效的卡培他滨，这可是唯一目前证明最有可能改善患者术后生存的药物，哪怕你改成卡培他滨联合pd-1抑制剂，也比舍弃卡培他滨要好的多。直接把胆管癌术后的标准化疗换为仑伐替尼+pd-1抑制剂，失败的风险非常之高，并且花费要昂贵数十倍以上。这种事，如果我是患者，了解所有的详细数据，是万万不会同意的。除非是特殊的dmmr的胆管癌术后患者，没有标准指南推荐，且已经证实对PD-1抑制剂很有效，这种时候才可以考虑，而不是没有任何指征和数据支持的一味的乱用。 我以前也说过，在肿瘤治疗，别总是抱着贵就是好的想法。在不恰当的使用时，再昂贵的药物也只会疗效更差，导致患者死亡率更高。希望大家在使用这些昂贵方案的时候一定要慎重了解清楚。 END  

肝内胆管癌(ICC)是一种侵袭性胆道癌(BTC)，具有独特的解剖、分子和临床特征。在过去的10-20年里，ICC已成为人们日益关注的焦点，因为它在世界各地的发病率和死亡率不断上升。手术是唯一可能治愈ICC的治疗选择，但患者复发率高，预后差。吉西他滨-顺铂(GemCis)化疗方案仍然是不可切除转移性ICC患者的标准治疗方案。对于姑息性系统性治疗的病理性ICC反应数据有限。   考虑到与ICC相关的不良结果，患者和医生迫切需要新的治疗选择。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现极大地改变了癌症治疗的前景。此外，最近有报道称肿瘤切除前新辅助免疫治疗的可行性和安全性。然而，TMB-H型ICC对新辅助免疫治疗的反应数据有限。在这里，我们给大家分享一例47岁的转移性ICC患者，其微卫星稳定(MSS)和高TMB突变，在连续使用GemCis/白蛋白结合紫杉醇和帕博利珠单抗治疗后获得了完全的病理缓解。 患者抗肿瘤治疗经过 患者男性，47岁，既往有复发性胆管结石的病史，由于进行性肩部和背部疼痛而就诊于骨科医生。在脊柱MRI评估患者背痛时，发现肝脏中央有一个肿块。 磁共振胰胆管造影(MRCP)及四期肝脏CT扫描显示一个跨越双侧肝叶的大肿块，测量10*8*8cm，怀疑ICC，侵犯左、中肝静脉，并直接累及右肝静脉。肝动脉左支和门静脉左支也有损伤。由于肝内下腔静脉(IVC)的侵犯，肿块造成了显著的压迫。同时可见几个增大的肝胃淋巴结和右侧腹主动脉旁淋巴结。     胸部CT显示肺部未见任何病灶或肿块。MRCP显示左侧肝内胆管扩张，但肝总管和胆总管均未扩张。甲胎蛋白(AFP)水平正常，碳水化合物抗原(CA) 19-9肿瘤标志物升高至173 U/mL(阴性< 35 U/mL)。活检证实为中分化腺癌。 免疫组化染色(IHC)结果如下：CK 7和CA19-9阳性，CDX2局部阳性，细胞角蛋白20 (CK20)染色偶见肿瘤细胞，甲状腺转录因子1 (TTF-1)和肝细胞石蜡1 (HEF-1)阴性。 最终诊断为晚期胆管癌。突变分析未检测到成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)重排和人表皮生长因子受体2 (HER2)突变。在NGS分析中没有发现神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK) 1、2、3和IDH 1和2突变。 他开始接受吉西他滨800mg/m2和顺铂25mg/m2治疗，在第二个周期加入紫杉醇100mg/m2。患者总共完成了三个周期的GemCis和nab-紫杉醇治疗，没有出现意外的副作用。NGS显示微卫星稳定性(MSS/pMMR)，TMB高表达。 考虑到患者为TMB-H，遂停用GemCis+nab-紫杉醇化疗，开始每三周使用帕博利珠单抗200mg进行免疫治疗。后续CT扫描显示肿瘤反应，肿瘤大小在开始免疫治疗的三个月内从10*8.3cm减少到6.2*4.3cm。 在接受了5个周期的帕博利珠单抗治疗后，肿瘤在接下来的CT中显示为囊性转变，基于这种情况，肝胆外科团队重新评估患者是否可进行手术切除。标准化肝脏体积估计为57.6%，因此，患者接受了开放的扩大的左肝切除术，部分下腔静脉切除，门静脉和腹膜后淋巴结切除术，并重建右肝静脉。病理分析证实，患者对治疗有完全的反应，在标本中没有存活的肿瘤。肿瘤最大直径6.5 cm，切除的淋巴结未见癌变。患者术后未见严重不良反应，并在术后6个月继续保持良好的状态。患者计划继续使用两年的帕博利珠单抗辅助治疗。 病例讨论 在本病例报告中，我们描述了一个独特的转移性TMB-H型ICC患者，对序贯化疗和免疫治疗取得了完全的病理反应。从ABC-02试验到最近的BILCAP试验，标准化疗显示出有限的疗效，只有中等的缓解率和OS。最近GemCis和nab-紫杉醇三联疗法显示有效率(ORR)达45%，OS达到19个月。事实上，在标准的新辅助化疗中，pCR在ICC是一种罕见的事件。在ABC-02试验中，161名接受GemCis的患者中只有1名患者获得pCR。因此，细胞毒性化疗有限的反应率推动了对这种疾病的新替代治疗的研究。 很少胆管癌病例报告了帕博利珠单抗的疗效，既往，在微卫星不稳定或错配修复基因缺陷(MSI-H/dMMR)患者中，极少数单独使用帕博利珠单抗获得pCR。相反，本例患者是pMMR和MSS，但同时为TMB-H。TMB已经成为一种独立的预测生物标志物，FDA已批准帕博利珠单抗治疗既往治疗、复发或转移性TMB-H型晚期实体瘤患者。 在确诊时，肿瘤体积为10*8.3 cm，侵犯血管系统，在技术上无法切除。起初，患者接受了使用吉西他滨、顺铂和白蛋白-紫杉醇的三联姑息性化疗。在三个周期后，评估为部分反应（PR），然而，肿瘤仍然被认为是不可切除的。考虑到TMB-H状态，给予帕博利珠单抗之来哦。7个周期后，CT仍显示一个相当大的肿瘤，并伴有肝右静脉的囊性转变；然而，现在可以通过肝静脉重建手术切除。由于治疗完全缓解，病理检查无存活肿瘤，因此不提供辅助化疗。 综上所述，本案例突出了化疗序贯免疫治疗晚期ICC的疗效，也强调了基于NGS的基因组检测在局部晚期或转移性ICC病例中获得的信息对指导治疗的重要性。这一治疗方案值得进一步的研究，为患者带来新的治疗选择！ 参考来源： Abudalou M, Vega E A, Kondratiev S, et al. (December 05, 2021) Complete Pathological Response to Neoadjuvant Chemoimmunotherapy in a Patient […]

胆管癌（cholangiocarcinoma）是恶性程度和致死率最高的肿瘤之一，可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类，其中肝内胆管癌（ICC）发病率最高，约占肝脏恶性肿瘤的15%~20%。大部分ICC病人初次就诊时便伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会。 胆管癌的治疗方法十分有限，传统化疗方案对患者收效甚微。近年来，靶向治疗药物的出现为患者带来了福音。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）已被发现与胆管癌发生发展密切相关，有望成为重要的治疗靶点。本文对近期几种热门的新型胆管癌靶向药物的进展进行盘点。 01 Ivosidenib 公司：法国施维雅公司 状态：FDA批准，美国上市 Ivosidenib（IVO，AG-120）是法国施维雅公司研发的一款口服靶向IDH1突变的药物。IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1，在胆管癌中的检出率约为10%~15%，更常见于肝内胆管癌患者。III期临床研究结果显示，与安慰剂相比IDH1抑制剂Ivosidenib能够将IDH1突变型胆管癌患者的疾病进展或死亡的风险降低63%[1]。 Ivosidenib曾于2018年7月获得FDA批准用于治疗IDH1阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。2021年8月26日，FDA批准了Ivosidenib（Tibsovo，IVO，AG-120）的适应证，用于治疗曾接受过前线方案治疗的IDH1突变阳性胆管癌患者，标志着其成为了该适应证的首款全身性治疗方案。 02  Infigratinib 公司：美国BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发 状态：FDA批准，美国上市 Infigratinib（Truseltiq）是BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发的一种创新型口服成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptors，FGFR）FGFR1-3选择性强效抑制剂。研究结果显示，Infigratinib对于胆管癌患者的客观缓解率ORR为23.1%（95%CI：16，32），包括1例完全缓解（CR）和24例部分缓解（PR）；最佳客观反应（BOR）为34.3%，疾病控制率（DCR）达84.3%，中位缓解持续时间（DOR）为5.0个月[2]。 2021年5月，FDA批准Infigratinib用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者。 03 Pemigatinib 公司：美国Incyte与信达生物公司联合研发 状态：FDA批准，美国及日本上市 Pemigatinib（Pemazyre）是由Incyte与信达生物共同开发的一种强效选择性口服FGFR1-3抑制剂。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了Pemazyre的临床试验FIGHT-202新生存期数据。研究结果显示：存在FGFR2基因融合突变或重排突变的胆管癌患者，使用Pemazyre病灶缩小超过30%，中位无进展生存期（mPFS）为7个月;中位总生存期为17.5个月，与二线化疗的总生存期仅6个月相比，延长近三倍；缓解率为37%（二线化疗的缓解率不足10%）[3]。 2020年4月，Pemigatinib率先获得美国FDA批准，用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。2021年3月日本厚生劳动省（MHLW）批准Pemigatinib用于治疗胆管癌。 04 Gunagratinib 公司：中国诺诚健华公司 状态：Ⅰ/Ⅱa期临床试验 Gunagratinib（ICP-192）是诺诚健华公司研发的一种新型泛FGFR抑制剂，可通过共价结合，有效地选择性抑制FGFR活性。临床研究纳入了30例实体瘤患者接受ICP-192治疗。结果显示，12例FGF/FGFR基因突变患者中，ORR为33.3%，其中1例（8.3%）CR，3例（25%）PR，DCR为91.7%。在晚期实体瘤患者中，ICP-192安全且耐受性良好。在包括胆管癌在内的存在FGF/FGFR基因改变的多种肿瘤类型中显示出了抗肿瘤活性。随着治疗时间的延长，预期会有更好的反应[3]。 2021年6月18日，FDA宣布授予Gunagratinib（ICP-192）孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。 05 Entrectinib 公司：瑞士罗氏公司 状态：FDA批准，美国及日本上市 Entrectinib（Rozlytrek）是一款针对神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）等的泛靶点药物。在Entrectinib治疗实体瘤的临床试验中共纳入来自10类实体瘤的患者，其中就包括了胆管癌患者。结果显示，Entrectinib治疗这部分实体瘤患者的缓解率达到了54.5%，其中超过25%的患者实现了临床完全缓解;中位缓解持续时间（DoR）为10.4个月[4]。 2019年6月，Entrectinib已在日本成功上市。同年8月，美国FDA批准Entrectinib上市，治疗携带NTRK基因融合的成年和青少年癌症患者（包括胆管癌患者）。 结语： 胆管癌等恶性实体瘤的靶向治疗新时代已经来临，新型靶向治疗药物和免疫治疗药物不断涌现，改善了癌症患者生存期。然而，胆管癌的患者可选择的可靠治疗方案仍极其有限。目前，多项涉及新型胆管癌靶向治疗药物的临床研究正在推进过程中。可以预见的是，这些结果的公布将会推动胆管癌治疗领域的发展，为肿瘤患者提供多样化的治疗选择。 参考文献： [1]Ivosidenib in IDH1-mutant,chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma(ClarIDHy):a multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020 Jun;21(6):796-807. [2]Infigratinib(BGJ398)in previously treated patients with advanced or metastatic […]

前段时间，中国首例特许准入钇-90（Y-90）树脂微球治疗肝癌手术在海南博鳌超级医院进行。接受手术的是一位34岁的男性患者，由于肿瘤巨大，患者已经失去了肝脏移植或者部分肝切除手术的机会。手术不到一个小时便结束了，术后三天，患者各项指标达到既定出院标准。经初步检查，钇-90在病灶沉积良好。入院到出院只有7天时间。 这则消息一公布，即引起轩然大波。真有这种黑科技疗法？能发挥如此大的作用？其实在之前的文章中，我们也提到过，钇-90是经动脉放疗栓塞术（TARE）常用放射性核素。基于回顾性LEGACY试验的结果，美国FDA批准TheraSphere Y-90用于肝癌患者的治疗。 TheraSphere Y-90是全球首款放射性玻璃微球，专门针对肝癌治疗，为晚期肝癌患者开辟了创新的“内放射治疗”。其原理是在肿瘤内部植入放射性粒子，通过持续低剂量辐射，杀伤肿瘤细胞。该产品融合了传统的放射治疗与血管介入治疗两种方式，此外，因为放射线的辐射距离有限，可有效降低放射治疗对人体正常肝细胞和其他器官的损伤。 肝癌治疗：LEGACY研究证实Y-90疗效 LEGACY是一项单臂，多中心，回顾性研究，纳入了2014年1月至2017年12月间接受治疗且符合入选标准的所有连续合格患者（Child-Pugh A; ECOG评分为0或1; BCLC A或C;孤立性肿瘤> 2且≤8 cm）。主要功效终点包括ORR和DOR；次要终点包括OS，后续治疗的数量和类型，包括移植和切除。 在所有纳入LEGACY的162例患者中，ORR为72.2%；76.1%的患者DoR≥6个月。中位随访时间为29.9个月；3年OS率为86.6%。 45位患者接受Y90玻璃微球（TheraSphere）作为新辅助治疗，结果显示，ORR为80.0％，有35位获得了完全缓解（CR），1位获得了部分缓解（PR）。30.6％的患者DoR≥6个月，3年OS为92.8％。剩余9例患者接受肝切除术，组织病理学显示，7/9（77.8％）实现了完全病理性坏死，1/9（11.1％）具有广泛的病理性坏死，1（11.1％）具有部分病理性坏死。 对于接受Y90玻璃微球（TheraSphere）单独治疗的117例患者，ORR为91.5％，72.9％的患者DoR≥6个月，3年OS为83.5％。 胆管癌治疗： OS超18个月，Y-90放疗栓塞一举拿下 这是一项回顾性分析，73例经组织学证实不可切除的ICC患者(33名女性，40名男性，平均年龄64.5）接受Y-90树脂微球治疗。接受多次治疗的患者平均次数为2.2次。重复TARE周期之间的中位数时间为9.6个月(294天)。 3个月后，分别有18例(25%)、36例(49%)和19例(26%)患者观察到部分缓解(PR)、稳定疾病(SD)和疾病进展(PD)。 TARE后的平均和中位OS分别为18.9个月(95% CI: 13.9-23.9)和11.8个月(95% CI: 7.3-16.3)。平均和中位PFS分别为10.1个月(95% CI: 7.9-12.2)和6.4个月(95% CI: 5.2-7.6)。显著延长中位OS的因素包括基线时肿瘤负荷≤25% vs肿瘤负荷> 50%，3个月时PR vs PD，以及基线CHE≥4.62 kU/L vs CHE < 4.62 kU/L 值得注意的是，重复TARE治疗的患者有相关的总生存期延长(28.4个月vs. 10.8个月)。重复TARE患者的无进展生存期也相应较好(24.4个月vs. 5.8个月)。 总体而言，20例(27%)患者出现CA-19-9应答。有CA-19-9反应的患者与无反应的患者相比，OS有改善的趋势。 安全性方面，具有可接受的毒性(< 4级；没有危及生命的事件)，恶心和疼痛是最常见的不良事件。未发现放疗栓塞所引起的肝脏疾病（REILD），未观察到由治疗本身引起的不良事件。 本研究结果显示，与文献报道的标准治疗相比，经动脉放射栓塞治疗(TARE)似乎提高了不可切除肝内胆管癌(ICC)患者的总生存期；CA-19-9、胆碱酯酶和肿瘤负荷对TARE治疗的患者的生存具有预测价值；多重TARE治疗可能进一步提高生存率。可以看出，Y-90是不可切除ICC的安全治疗选择，当然这需要进一步的研究来证实。为了进一步改善无法切除的ICC的治疗，比较TACE、TARE、RFA和全身化疗的前瞻性随机试验是必要的。 参考来源： Outcome and Safety after 103 Radioembolizations with Yttrium-90 […]

2020年首款靶向药物的获批，给胆管癌药物治疗增加了一个非常重要的队列：靶向的FGFR抑制剂。2021年，同类药物的再上市，使得行业对FGFR抑制剂的开发充满了极大的兴趣。那么，凶险的晚期胆管癌与FGFR有什么关系？为什么获批的适应症重点提到FGFR2？全球针对FGFR/FGFR2的靶向药物开发状态如何？是否未来可期？请看本文。 胆管癌&FGFR2 胆管癌发生于肝脏胆管，致死率极高，预后不良，属罕见侵袭性恶性肿瘤，确诊时往往已经处于中晚期，失去手术治疗的机会。 图1 胆管癌的靶向治疗潜力靶点 流行病学方面，欧洲、美国、澳大利亚等地胆管癌发病率较低，约占0.3–3.5/10万；肝吸虫感染常见地区（例如泰国、中国和韩国）发病率要高很多；泰国东北部发生率为世界最高，年发病率为90/10万，占所有原发性肝癌的80%以上。发病患者主要出现在70岁以下，男女占比1.2~1.5/1。 目前，治疗药物的选择极为有限，吉西他滨联用顺铂是标准一线治疗方案，但疗效有限，不良反应明显，5年生存率仅为9%；值得注意的是，研究发现胆管癌患者15%～20%携带FGFR2遗传基因变异。 图2  2000-2015/美国地区胆管癌发病统计 治疗指南&FGFR2 胆管癌早期无明显症状，70%~80%患者确诊时已属晚期，若不接受治疗，整体中位生存时间仅为3~6月。指南推荐对于无法切除的晚期胆管癌治疗方案：1）临床试验；2）系统治疗；3）局部治疗；4）氟尿嘧啶联合EBRT放疗；5）最佳支持治疗。另外，对于晚期胆管癌推荐进行基因检测，以确定是否适合免疫治疗及靶向治疗。 目前晚期胆管癌首次化疗的一线方案为吉西他滨+顺铂联合用药；基于多项II期临床试验结果也可选择5-氟尿嘧啶+奥沙利铂、5-氟尿嘧啶+顺铂、卡培他滨+顺铂、卡培他滨+奥沙利铂、吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇、吉西他滨+卡培他滨、吉西他滨+奥沙利铂等联合用药方案，或5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨单药方案。 免疫治疗，目前帕博丽珠单抗已被批准用于显示MSI/dMMR的晚期胆管癌患者。 靶向治疗，IDH-1、FGFR2、NTRK进展相对较快，IDH-1和FGFR2近3年已有药物获批上市，尤其是FGFR2抑制剂的开发，受关注度较高。 图3  胆管癌诊治策略 FGFR&靶点作用机制 肿瘤微环境的重要成员之一，即为肿瘤相关成纤维细胞，是肿瘤微环境重要的组成之一，其活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；FGF，成纤维细胞生长因子，是一类多肽类物质，家族成员之间的氨基酸序列同源性约为25%~50%；FGFR，主要是4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。 FGFR2，作为成纤维细胞生长因子受体家族异构体的亚型之一，参与调节机体细胞的增殖、存活、迁移、分化和代谢等基本生命过程。有研究发现，307例胆管癌患者中，有77例（23%）iCCA患者的FGFR2基因融合，且就近三年已上市的靶向药物所获批的适应症来看，均指向FGFR家族中的FGFR2。 图4 肝内胆管癌靶向致癌信号通路示意图 已上市的2个FGFR靶向药物 FGFR靶向抑制剂的开发，主要集中于近3年已上市的选择性FGFR抑制剂，而针对于胆管癌这个适应症，代表品种为2020年上市的Pemigatinib和2021年上市的Infigratinib。 2020年4月FDA加速批准美国Incyte生物制药开发的pemigatinib，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，这是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。该品种对于FGFR1-4都有很强的抑制活性，对先前治疗过的晚期胆管癌患者所进行的Ⅱ期临床试验数据显示，疾病控制率＞80%。 2021年5月，FDA加速批准QEDTherapeutic公司开发的Infigratinib，为一种口服FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部的晚期或转移性胆管癌成人患者。 由于Pemigatinib和Infigratinib均为FGFR泛抑制剂，而适应症获批均针对FGFR2亚型，故针对FGFR2亚型的靶点药物开发，正在火热进行当中。 FGFR2&全球药物开发情况 全球针对FGFR2抑制剂的开发，当前主要有3个品种，分别为安进公司与再鼎开发的单抗药物Bemarituzumab（最高临床II期）、Russian Pharmaceutical Technologies公司的Alofanib（最高临床I期）、Relay Therapeutics公司开发的RLY-4008（最高临床I期）。 Bemarituzumab，当前已被FDA授予突破性疗法认定，与化疗联合用于FGFR2b过表达、HER2阴性局部晚期或转移性胃癌和胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗，当前主要的适应症是针对胃癌；在国内，也已获CDE授予突破性治疗认定。 Alofanib，属FGFR2选择性变构抑制剂，对FGF2诱导的KATO-III细胞中FRS2a的磷酸化具有显着的抑制作用（IC50<10 nM），并对任一细胞系中FGF2依赖性FGFR1和FGFR3磷酸化水平没有直接影响；当前的临床适应症也是主攻胃癌。 RLY-4008，是一种高选择性的FGFR2不可逆口服小分子抑制剂，当前的临床试验旨在评价患者携带FGFR2变化的胆管癌和其他实体瘤患者中的疗效和安全性；最新临床数据显示，在未接受过FGFR抑制剂治疗的FGFR2融合胆管癌患者中具有良好的早期活性，6例患者中3例得到部分缓解，肿瘤缩小56%~83%，呈现一定预防耐药的潜力，耐受性总体良好。 结语 看完胆管癌与FGFR/FGFR2之间的相互关系，大家可能可笔者有同样的感受：具突破性的进展，无疑将FGFR2推向了药物开发热门，且现今尚未形成火热的竞争赛道，对于开发者而言，还有空间。 FGFR2不仅仅在胆管癌领域大展拳脚，在胃癌领域当前也是极热的靶点，故为适应症的扩展，无疑提供了研究基础，市场也相应增大。总体而言，FGFR家族尤其是FGFR2抑制剂的开发，还有机会。 参考文献： 1. Biliary cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Annals of Oncology 2016.doi:10.1093/annonc/mdw324 2. Epidemiology of Cholangiocarcinoma; United […]

胆道癌(BTC)是一种起源于胆道上皮的多种恶性肿瘤。由于早期BTC症状不典型，大多数病例在疾病晚期才被诊断，因此失去了根治性手术治疗的机会。然而，由于对全身治疗如化疗不敏感的晚期和转移性BTC的结局并不令人满意，5年生存率约为10%。因此，迫切需要新的BTC治疗方法来提高OS率。在精准治疗时代，抗血管生成药物是靶向治疗的主要组成部分。然而，抗血管生成治疗在BTC中的应用缺乏共识，选择合适患者进行抗血管生成治疗的标准尚未得到研究。 抗血管生成治疗肿瘤的可行性 转移是肿瘤进展过程中个体死亡的主要原因。有充分的证据表明，肿瘤新生血管是实体瘤生长和转移的病理基础和必要条件。肿瘤缺血一方面影响肿瘤的营养供应，但另一方面，它还阻碍药物进入肿瘤，甚至促进更有侵略性的肿瘤细胞的选择。 实体肿瘤的生长伴随着肿瘤血管生成，抗血管生成治疗是抗肿瘤治疗的重要组成部分。然而，针对VEGF/VEGFR的治疗方案一直未能提供令人鼓舞的结果。主要原因是促进血管生成的方法有很多。依赖VEGF或不依赖VEGF的新生血管都可以为肿瘤组织提供血管。抑制一个通路会导致其他通路的代偿性激活。此外，经典的促血管生成途径，如VEGF/VEGFR途径，也在正常组织中发挥作用。这使得治疗更容易被靶向的肿瘤外毒性中断。因此，有学者认为促进肿瘤血管的正常化将是一种有效的治疗方法。 一般来说，抗血管生成治疗可通过VEGF/ VEGFR信号通路、PDGF/ PDGFR信号通路、Ang-TIE-2信号通路、bFGF/ FGFR信号通路、Apelin / APLNR信号通路以及其他因素及机制。 BTC抗血管生成治疗的临床进展 抗血管生成药物目前分为三类：抗VEGF单克隆抗体，如贝伐珠单抗；信号通路抑制剂，以小分子酪氨酸激酶抑制剂为代表；重组人血管内皮抑素。 为了提高疗效，一方面可以联合应用药物达到同时干扰血管生成和肿瘤增殖的作用；另一方面，新一代的抗血管生成药物应该覆盖更多的肿瘤生长靶点。目前，基于抗血管生成的治疗恶性肿瘤的药物策略包括靶向药物单药治疗、化疗与靶向药物联合、免疫治疗与靶向药物联合、靶向药物联合应用等。目前，抗血管生成疗法尚未被批准用于胆道肿瘤的临床治疗，且相关研究大多处于临床试验阶段。 “ 单药治疗方案 单药抗血管生成治疗方案多采用信号通路抑制剂，可同时作用于多个靶点。虽然更多的靶点可以增加疗效，但相应副作用的可能性也会增加。舒尼替尼是一种靶向PDGFR、VEGFR、KIT、FLT-3和RET的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，不仅能抑制肿瘤增殖，同时还能抑制血管生成。 舒尼替尼已被证明对几种实体肿瘤的治疗有效。3例一线化疗后肿瘤进展的ICC患者，接受舒尼替尼治疗。三例患者的肿瘤大小和密度均减少;一种达到部分缓解，两种达到稳定的疾病(SD)。基于这些令人鼓舞的结果，启动了舒尼替尼二线治疗接受化疗的晚期肝内胆管癌患者的II期临床研究。本研究纳入53例患者，其中15%达到部分缓解，71%达到疾病稳定，中位PFS (mPFS)为5.2个月，中位OS (mOS)为9.6个月。因此，舒尼替尼单药治疗晚期肝内胆管癌显示出有希望的活性。 索拉非尼是一种热门的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，针对VEGFR-2/-3、PDGFR-B、B-Raf和C-Raf，在46例晚期胆管癌患者的二线治疗中获得了2%的疾病缓解率，中位PFS为2.3个月，中位OS为4.4个月。另一项使用索拉非尼作为一线治疗晚期胆道肿瘤的研究显示，中位PFS为3个月，中位OS为9个月。这两项临床试验的结果表明，索拉非尼作为单一疗法在晚期胆道肿瘤的治疗中并没有取得积极的效果，索拉非尼与其他药物联合治疗可能是一个很有前景的未来方向。 仑伐替尼是VEGFR, FGFR和PDGFR的抑制剂。作为一种单药治疗晚期胆道肿瘤，17例患者的中期评估显示DCR为82%(106)。最终分析中纳入了26例患者，结果显示中位PFS为3.19个月，中位OS为7.35个月。因此，研究人员认为，仑伐替尼对晚期胆道肿瘤有很好的治疗效果，且副作用可控。 瑞戈非尼是一种靶向VEGFR、PDGFR-β、KIT、RET和RAF-1的多靶点抑制剂。对于一线治疗失败的晚期胆道肿瘤患者，瑞戈非尼治疗的mPFS为3.9个月，mOS为8个月。瑞戈非尼在晚期胆道肿瘤中可能有很好的疗效，值得进一步研究。 “ 联合治疗方案 壹 化疗结合靶向治疗 一项II期研究显示，贝伐单抗联合吉西他滨/卡培他滨治疗晚期BTC的mPFS为8.1个月，mOS为10.2个月。与ABC-02试验中吉西他滨/顺铂联合的结果(PFS 8个月，OS 11.7个月)相比，不能断定贝伐珠单抗联合吉西他滨加卡培他滨(GemCap)会使患者受益。然而，前一组纳入的临床IV期患者多于后一组，且III期患者比例相对较低(6% vs. 25%)。 吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)治疗BTC的ORR为26%-50%，中位总生存期为11~12个月。GEMOX -B(贝伐单抗加入GEMOX)在BTCS中的ORR达到40%，中位无进展生存期达到7.0个月，中位总生存期达到12.7个月。 多靶点酪氨酸激酶抑制剂cediranib联合一线化疗治疗晚期胆道癌的II期临床试验。将患者随机分为两组：cediranib联合化疗组和安慰剂联合化疗组。然而，只有ORR显示有统计学意义的差异，cediranib组为44%，安慰剂组为19%。 从以上结果可以得出结论，细胞毒药物联合抗血管生成药物可能在BTC患者中获得更好的ORR，尽管mPFS和mOS没有观察到改善。 贰 多种靶向/免疫药物的联合治疗 贝伐珠单抗和厄洛替尼(一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂)的II期多中心临床试验显示，12%的患者证实有部分缓解，51%达到稳定，中位TTP为4.4个月，中位总生存为9.9个月。 另一项临床试验招募了32名预先接受全身抗肿瘤治疗的患者接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗。所有患者的ORR为25%，中位OS为11.0个月，中位PFS为4.9个月。除此之外，一项使用索拉非尼和厄洛替尼治疗晚期胆管癌的II期SWOG研究显示，中位无进展生存期为2个月，中位总生存期为6个月。 多种靶向药物联合治疗晚期BTC具有临床前证据。该组合的活性已在一些临床试验中得到验证，但其对OS或PFS的改善还有待进一步的临床试验研究。综上所述，BTC作为高度异质性肿瘤，其治疗和管理需要综合评价和个体化用药，抗血管生成治疗是一种很有前途的治疗方法。 参考来源： Recent Advances in the Mechanism Research and Clinical Treatment of Anti-Angiogenesis in Biliary […]

三款国产仑伐替尼正式开售， 建议零售价2700+ 2021年7月20日, NMPA批准2家国产甲磺酸仑伐替尼胶囊上市，分别来自正大天晴药业集团和南京先声药业。这是仑伐替尼在国内市场的首批仿制药。 2021年8 月 16 日，南京正大天晴制药有限公司宣布，公司申请的仑伐替尼已正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为该品种国产第 3 家仿制药。 2021年09月13日，NMPA药品批准证明文件待领取信息发布，其中齐鲁制药有限公司甲磺酸仑伐替尼胶囊获批。 仑伐替尼的化合物专在国内于2021年10月19日到期，这意味着仿制药最早将于10月底上市销售。 2021年10月22日，中国齐鲁制药有限公司利泰舒（甲磺酸仑伐替尼胶囊）正式开售。在中国，利泰舒（甲磺酸仑伐替尼）胶囊，规格为4mg*30粒/盒，售价为人民币2750元/盒。 2021年10月23日，中国正大天晴制药有限公司福凯特（甲磺酸仑伐替尼胶囊）正式开售。在中国，福凯特（甲磺酸仑伐替尼）胶囊，规格为4mg*30粒/盒，售价为人民币2754元/盒。 据悉，南京正大天晴仑伐替尼（泽万欣®）也已经于近期在部分药店上架销售，规格为4mg*30/瓶/盒，公开零售价（不考虑优惠赠药等福利）为2720元/瓶/盒。 目前，先声药业的仑伐替尼暂未有零售价格公布，我们也将持续关注。注意：一般来讲全国都是统一零售价，具体售价信息以实际购买为准（如因价格涉及纠纷，本公众号概不负责！）。 众所周知，经过医保谈判后，原研仑伐替尼大幅度降价，进入医保目录，规格为4mg*30/瓶/盒，进医保后的价格是3240元每盒。按照70%的报销比例， 原研仑伐替尼单盒只需972元（以各地区实际执行为准）。目前看来原研仑伐替尼的竞争力更强，但后续还要看国产仑伐替尼是否会开展慈善赠药等项目。 胆管癌：药捷安康核心产品TT-00420 获美国FDA快速通道资格认定 10月27日，药捷安康（南京）科技股份有限公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予公司核心产品TT-00420快速通道资格（Fast Track Designation）认定，用于治疗没有标准治疗选择的胆管癌患者。 TT-00420是一款处于II期临床阶段的小分子创新化合物。公开资料显示，TT-00420是经过多轮结构优化后发现的，具有全新结构的选择性聚焦型激酶抑制剂，主要通过抑制细胞周期有关的极光激酶A和B（aurora kinase A和B）以及参与血管生成的受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases，RTKs）表现出双重机制抑制肿瘤的增殖。该产品通过独特的机制解决在胆管癌领域高度未满足的临床需求：a）靶向FGFR获得性耐药突变和原发性耐药突变的胆管癌；b）独特多激酶抑制剂协同作用针对高度异质性包括无明确基因突变的胆管癌。 大量临床前研究发现，TT-00420对恶性肿瘤具有优异的抑制效果，特别是对三阴乳腺癌移植瘤模型具有明显抑瘤效果，显示出很好的临床应用前景。此前，该产品已在中国和美国获批开展针对三阴乳腺癌的临床试验。今年5月，TT-00420在中国获批临床，拟开发用于晚期实体瘤。 TT-00420在I期临床研究中展现了良好的安全性，目前已经在全球开展了多项肿瘤临床试验，试验中心包括MD Anderson Cancer Center、中国医学科学院肿瘤医院等。该产品有望实现其首个适应症率先在美国上市，其他适应症包括三阴乳腺癌（“TNBC”）、胆道系统癌症（“BTC”）、其他实体瘤等，也会按照计划同期推进临床试验和注册申报。  

10月25日，阿斯利康宣布，TOPAZ-1 III期临床试验取得了阳性结果，与单纯化疗相比，Imfinzi (度伐利尤单抗)联合标准护理化疗在晚期胆道癌(BTC)患者的总生存(OS)获益具有统计学意义和临床意义。 在预先确定的中期分析中，独立数据监测委员会(Independent Data Monitoring Committee)得出结论，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗患者的OS改善，该试验达到了主要终点。联合治疗还显示了无进展生存期(PFS)和总体缓解率(关键次要终点)的改善。与单纯化疗相比，Imfinzi联合化疗耐受性良好，安全性与对照药组相似，且未增加因不良事件导致的停药率。 BTC是一组罕见的侵袭性肿瘤，多发生在胆管和胆囊。在美国、欧洲和日本，每年约有5万人以及全球约21万人被诊断出患有BTC。这些患者预后不良，大约只有5%~15%的BTC患者能存活5年。2020年12月，度伐利尤单抗在美国被授予孤儿药称号，用于治疗BTC。 晚期胆道癌患者迫切需要新的治疗方法，因为一线治疗的进展在很大程度上停滞了超过10年。晚期胆道癌目前标准的一线治疗仍是吉西他滨联合顺铂。在最新的中国临床肿瘤学会(CSCO)胆管癌指南里以及最新版的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南里吉西他滨联合顺铂仍是1类推荐。 当然这一方案并不是完美无缺，顺铂带来的肾毒性及消化道反应是这一方案的硬伤。所以,后续很多研究在不断的挑战标准治疗，试图在不同的搭配组合中找寻更加高效低毒的模式，遗憾的是一直未有突破。 TOPAZ-1是一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究，度伐利尤单抗联合化疗(吉西他滨+顺铂)与安慰剂联合化疗作为不可切除的晚期或转移性BTC患者一线治疗，包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌(排除壶腹癌)。这项试验在包括美国、欧洲、南美和韩国、泰国、日本、台湾和中国在内的17个国家的145个中心进行。主要终点是OS，次要终点包括无进展生存率、客观缓解率和安全性。 TOPAZ-1是首个III期临床试验，此次公布的结果表明在标准化疗中加入免疫疗法可显著提高患者的总体生存期。这一研究成果是胆道肿瘤领域的重大进展，为更多患者带来了新的希望。具体研究数据将在即将举行的医学会议上公布。 其实，这并不是胆道癌领域的第一个化免联合治疗方案，在此之前，已有多款联合方案公布了数据，疗效同样优异！ 1、BMJ：卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗BTCs，DCR高达89%！   英国癌症杂志发表了一篇研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。 在这项单臂、开放标签的II期研究中，我们纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg) +吉西他滨(800mg/ m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。 平均随访时间为11.8个月。研究结果显示，所有患者6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。 ORR为54%，所有患者均为部分反应（PR）；DCR为89%。36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。 可以看出，卡瑞利珠单抗+GEMOX在晚期BTC患者中显示了具有良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。 2、Lancet：O药联合化疗一线治疗BTC，mOS达15.4个月，DCR为97% 在日本四个癌症中心进行的多中心、开放、非随机的I期试验，共纳入60例无法切除或复发的胆道癌患者，评估了两个队列：对吉西他滨耐药或不耐受的患者行O药单药治疗（n=30）；既往未接受过化疗的不可切除或复发性胆道癌患者行O药联合吉西他滨和顺铂治疗（n=30）。研究结果发表在Lancet子刊 Lancet Gastroenterol Hepatol上。 研究结果表明，O药联合化疗一线治疗胆道癌的中位OS为15.4个月；通过独立中心评估，中位PFS为4.2个月，由研究者评估为7.9个月；通过中心评估ORR为37%，通过研究者评估ORR为40%，DCR高达97%（研究者评估）。在O药联合化疗组中，患者PD-L1＜1%的患者的中位OS（15.4m）高于PD-L1≥1%的患者（11.8m）。联合治疗3-4级治疗相关的不良事件发生率为90%。 综上所述，从多项临床试验来看，不可否认化疗联合免疫的治疗方案在胆道肿瘤领域中疗效可期。我们期待即将公布的III期TOPAZ-1研究结果，也由衷希望胆道肿瘤可以有更多的治疗方案获批，造福更多患者！ 参考来源： Imfinzi plus chemotherapy significantly improved overall survival in 1st-line advanced biliary tract cancer in TOPAZ-1 Phase III trial at interim analysis (astrazeneca.com)  

“ 肝内胆管癌(CCA)是一种侵袭性强、预后差的肿瘤，近年来多诊断为晚期。随着更有效、更新颖的化疗、靶向治疗和免疫治疗的出现，晚期ICC患者可以选择多种治疗方案。例如，使用吉西他滨和顺铂的双化疗方案(CisGem)得到了几项指南的支持。靶向药物，如Pemigatinib，在ICC治疗中表现出很大的疗效；此外，由于高遗传畸变，大多数患者对免疫治疗敏感，例如帕博利珠单抗。然而，如何选择最合适的治疗方案是困难的，目前大多数方案尚未被批准。随着个性化治疗的需求，多药联合治疗也可能成为新的发展趋势。今天，我们给大家分享一例肝内胆管癌患者，在接受CisGem+仑伐替尼+替雷利珠单抗治疗后成功转化。 三联疗法助力肝内胆管癌患者降期转化 实现长生存 一名60岁男性，于2020年5月21日在当地医院上腹部CT诊断为肝脏肿瘤就诊，主诉右上腹部钝痛数周无任何腹泻、便血、恶心或呕吐症状。进一步调查发现有高血压、冠心病、冠状动脉支架植入术和吸烟史，无其他与ICC相关的病史，如原发性硬化性胆管炎和血吸虫病。未见其他异常，体格检查正常。 除谷丙转氨酶(ALT) (52 U/L)、天冬氨酸转氨酶(AST) (43 U/L)外，血常规、凝血功能、肝肾功能均正常。肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、碳水化合物抗原125 (CA125)未见明显升高，碳水化合物抗原19-9 (CA 19-9)略高(42.1 ng/ml)。肝炎病毒标志物均为阴性。 患者入院后进行进一步检查。脏器声学对比显示肝IV、V节实质低回声肿块，彩色多普勒血流显像(CDFI)显示血流信号。随后，增强CT和磁共振成像(MRI)显示肝脏V-VIII节段出现形态不规则的肿块(49 mm * 39.6 mm)；肝门静脉和腹膜后淋巴结肿大，位于下腔静脉和腹主动脉之间的较大淋巴结(30.4 mm * 23.1 mm)。 根据以上信息，明确诊断为ICC，根据美国癌症联合委员会(AJCC)/国际癌症控制联盟(UICC)分期标准，将其分为IIIB期(T3N1M0)。为进一步评估，进行了肝脏活检和病理检查。结果显示为低分化腺癌。 免疫组化染色结果：arginase-1(-)、muc1(+)、CK7(+)、CK20(+)、CDX2(+)、SATB2(-)、P53(-)、Ki-67(60%+)。同时进行了下一代测序(NGS)，结果显示：突变基因为BRCA2 p.G2270，突变频率为35.50%；突变基因为TP53 p.V73fs，突变频率为50.00%。同时检测到FGFR2基因融合。肿瘤突变负荷(TMB)为51.37 mut/Mb。48个不稳定位点，微卫星不稳定(MSI)评分为0.5926。综上所述，免疫治疗和靶向治疗可能对患者的肿瘤有效。 经过多学科专家会诊（MDT），决定采用CisGem+仑伐替尼+替雷利珠单抗三联方案。因此，患者接受了4个周期的系统治疗，未出现明显并发症。此后不久，2020年9月3日，肝脏MRI显示，肝V-VIII节段病灶缩小，直径约15mm，边界清晰。此外，肝门静脉和腹膜后多发淋巴结转移，但与既往治疗相比明显减少。正如预期的那样，患者按照标准RECIST 1.1标准成功地获得了部分应答(PR)。 治疗1个周期后，CA 19-9水平降至正常范围，血常规计数、凝血功能、其他肿瘤标志物及肝肾功能均正常。所有血液检查结果均正常，直到四个周期的治疗结束。随后患者在肝胆胰外科行右侧半肝切除术、胆囊切除术、腹部淋巴结清扫伴术后增强恢复(ERAS)通路。术后病理示肿瘤床坏死纤维组织增生，慢性炎症细胞浸润，胆固醇结晶，含铁血黄素沉积；体积4.5 cm*2.5 cm，胆管周围可见低级别上皮内瘤变；无明显肿瘤残留，肝门静脉淋巴结多为阴性。病人没有任何并发症，顺利出院。 术后1个月再次行MRI检查，术后出现肝胆变化，术区有少量渗出和积液。此外，患者于2020年10月24日再次使用新治疗方案进行辅助治疗。经过4个周期的辅助治疗，肿瘤消失，无复发。此后，患者继续使用原治疗方案进行进一步治疗。到目前为止，患者恢复得很好，术后随访10个多月，无严重副作用和复发。 病例讨论 目前，由于早期转移，只有30%-40%的肝内胆管癌患者有机会接受手术；即使 R0切除后，患者术后复发率约为60%-80%。目前除一线化疗外无标准治疗方案推荐，越来越多的有效治疗策略有待探索。首先，在某些肿瘤类型中，肿瘤DNA错配修复(MMR)缺陷和高MSI被证明具有对免疫检查点抑制剂的持久性反应。与MMR和MSI类似，TMB是另一种新兴的免疫治疗预测生物标志物。其次，根据一项II期临床研究，仑伐替尼被证实对胆管癌二线治疗具有可耐受的安全性，此外，化疗的细胞毒性细胞死亡活性会触发抗原释放，增强免疫刺激，提高PD-1/PD-L1抑制剂的活性。 其实这并不是三联方案在胆管癌领域的第一次尝试。在去年的CSCO/ESMO会议上，中国独创的特瑞普利单抗三联法一线治疗肝内胆管癌创历史新高，DCR达93.3%！值得注意的是，在该研究中，2例局部转移患者在治疗后临床分期降级，成功进行了手术治疗。在理论和临床数据的双重保障下，本例患者采用了三联治疗方案。 这是我们首次报道一种结合CisGem、仑伐替尼和替雷利珠单抗的新治疗方案，根据病理检查和NGS进行晚期ICC转化治疗。经过4个周期的治疗，患者获得PR。围手术期应用ERAS通路，患者获得R0切除，恢复快，无严重并发症。患者继续采用新的治疗方案，术后随访患者恢复良好，无复发及严重并发症。 本病例说明，随着对ICC的分子病理学和基因组学的进一步了解，肿瘤的治疗相对于其他方案可以逐渐进入更精确的阶段。此外，本报告是一次大胆的尝试，为晚期ICC患者突破传统治疗的瓶颈提供了一线希望。然而，这种治疗的长期生存率还不清楚。该疗法是否能真正带来临床效益并获得批准，还需要进行大规模的随机对照试验进一步探索。  

要点提示 JAMA oncology：胆管癌患者应用ivosidenib达到PFS&OS双重获益 CANCER DISCOVERY：又一“广谱”抗癌药物——Futibatinib即将诞生？ 新药：康方生物PD-1/CTLA-4双抗上市申请获受理 新药：药明巨诺 BCMA CAR-T 获批临床，瑞基奥仑赛 1 年随访数据公布 01 JAMA oncology：胆管癌患者应用ivosidenib达到PFS&OS双重获益 约20%的肝内胆管癌患者发生异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）变异。在ClarIDHy试验中，与安慰剂相比，ivosidenib显著改善了中心审查确定的无进展生存期。本研究报告了ClarIDHy试验的最终总生存期（OS）结果，旨在证明ivosidenib（AG-120，突变型IDH1的首创、口服、小分子抑制剂）与安慰剂相比治疗携带IDH1突变的不可切除或转移性胆管癌患者的疗效。 官网截图 这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、临床Ⅲ期试验于2017年2月20日至2020年5月31日在6个国家的49家医院进行，受试者为18岁或以上携带IDH1突变且既往治疗后疾病进展的胆管癌患者。患者以2:1的比例随机接受500 mg ivosidenib，每日一次或匹配的安慰剂。如果根据放射学结果确定患者发生疾病进展，则允许从安慰剂交叉至ivosidenib。 研究结果显示：尽管交叉率较高，但与安慰剂相比，ivosidenib的耐受性良好，并产生了有利的OS获益。这些数据，加上支持性生活质量数据和可耐受的安全性特征，证明了ivosidenib对携带IDH1突变的晚期胆管癌患者的临床获益。 02 CANCER DISCOVERY：又一“广谱”抗癌药物——Futibatinib即将诞生？ Futibatinib是一种高选择性、不可逆的FGFR1-4抑制剂，在一项大型多组织学I期剂量扩展试验中进行了评估，该试验入组了197例晚期实体瘤患者。Futibatinib显示客观缓解率（ORR）为13.7%，在携带已知和既往未表征FGFR1-3畸变的广泛肿瘤（胆管癌和胃癌、尿路上皮癌、中枢神经系统癌、头颈部癌和乳腺癌）中均产生缓解。 官网截图 在FGFR2融合/重排阳性肝内胆管癌中观察到最大活性（ORR，25.4%）。一些对既往FGFR抑制剂获得性耐药的患者也出现了futibatinib治疗缓解。Futibatinib的安全性特征可管理。最常见的治疗中出现的不良事件为高磷血症（81.2%）、腹泻（33.5%）和恶心（30.4%）。这些结果构成了正在进行的futibatinib II/III期试验的基础，并证明了基因组学选择的早期试验帮助确定可能从靶向治疗中获益的分子亚群的潜力。 03 新药：康方生物PD-1/CTLA-4双抗上市申请获受理 近日，康方生物宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经正式受理其“first-in-class”的PD-1/CTLA-4双特异性抗体凯得宁单抗（candonilimab，研发代号：AK104）用于治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请，并获优先审评。 04 新药：药明巨诺 BCMA CAR-T 获批临床，瑞基奥仑赛 1 年随访数据公布 9 月 26 日，药明巨诺 BCMA 靶向自体 CAR-T 药物 JWCAR129 获批临床，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。这是药明巨诺的第 2 款 CAR-T 疗法。 在中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，药明巨诺还公布了瑞基奥仑赛注射液（研发代号：JWCAR029）治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性 （r/r） […]

病例简介 一名65岁男性，既往无特殊病史，因厌食、黄疸和发热症状到急诊科就诊。   血清总胆红素水平为7.5 mg/dL，直接胆红素为5.4 mg/dL。   腹部超声检测到肝内胆管广泛且不规则扩张，内容物不均匀，显示在一级胆管汇合处突然终止，被一个边界不清的低回声病变所掩盖（图1A）。   CT证实左右胆管汇合处存在边界不清的病变，浸润性生长和门脉增厚，尤其是在右叶（图1B）。还发现中低直肠壁不规则增厚，疑似肿瘤。   磁共振胰胆管造影显示血供不足的病变，沿胆管扩散和浸润性生长受限，与导管内乳头状突起相关，涉及汇合处、右导管和右前导管（图1C-E）。   在对特征为腺癌的直肠病变进行活检时，进行直肠MRI检查，将肿瘤分期为T3N1（图1F）。   癌胚抗原和CA19.9分别升高至14.9 ng/mL和47.5 U/mL。   图1：（A）腹部超声检测到肝内胆管广泛和不规则扩张，内容物不均匀，以及相关的肝内异质液体聚集，提示肝脓肿。胆管汇合处被一个界限不清的低回声病变所掩盖。（B）腹部CT门静脉期证实在胆管汇合处存在边界不清的血供不足病变，沿右前胆管扩张和浸润性生长，门静脉通道增厚。在肿块中发现点状钙化（白色箭头）。（C）腹部MRI[T2加权图像（WI）轴平面]。肿块有导管内生长，表现为乳头状突起（黑色箭头）。（D）腹部MRI（弥散WI；b=900）。在病变中心和沿右前胆管发现扩散受限，表明胆管内生长。此图像中还存在肝脓肿（星号）。（E）腹显示与CT的相同发现。保留门静脉和分支。（F）直肠MRI（T2-WI冠状）对浸润右侧直肠系膜脂肪（白色箭头）并邻接内括约肌但不侵入括约肌间平面的直肠肿瘤进行分期。还发现了一个可疑淋巴结（黑色箭头）。（F）直肠MRI（T2-WI冠状）对浸润右侧直肠系膜脂肪（白色箭头）并邻接内括约肌但不侵入括约肌间平面的直肠肿瘤进行分期。还发现了一个可疑淋巴结（黑色箭头）。 看到这里，您认为这例患者是原发性胆道肿瘤还是直肠癌胆道转移呢？考虑一分钟再看答案哦~ 诊断结果 由于无法正式排除原发性胆道肿瘤，进行了超声引导下的肝脏病变活检。组织学检查证实了结肠直肠源性胆道转移的诊断。 病例讨论 胆道转移极为罕见，继发于肺、胆囊、乳腺、睾丸、前列腺、胰腺、黑色素瘤、淋巴瘤和结直肠癌的肿瘤，最常见的原发肿瘤为直肠乙状结肠交界处肿瘤。 胆道转移瘤通常有导管内乳头状生长。然而，特别是在结肠直肠起源的转移中，可以发现上皮内生长，类似于胆管癌并模拟其在CT和MRI上的表现。 如果CT和MRI上存在以下影像学特征，则可能更有倾向于诊断胆道转移而不是胆管癌：在胆道病变附近存在实质肿块、导管内病变的扩张性生长和结直肠癌病史。病灶内钙化也有助于胆道转移的诊断，这是典型的结直肠黏液转移，在胆管癌中极为罕见。 相反，以下特征提示胆管癌：单纯导管内病变、导管内乳头状生长和结肠外瘤形成史。 尽管成像技术，特别是CT和MRI已取得长足进步，但两者鉴别诊断仍很困难，活检是必要的。另外，用细胞角蛋白7（CK-7）和细胞角蛋白20（CK-20）进行免疫组织化学染色可以鉴别结直肠癌胆道转移（CK-20阳性和CK-7阴性）和胆管癌（CK-20阴性和CK-7阳性）。 目前为止，手术切除仍是胆道转移唯一的治愈性治疗方法，可考虑用于寡转移患者。不过，在这些患者中，由于病变在胆管内生长，切缘阳性的风险很高。外科医生应予以特别注意。上述病例中患者接受了胆汁引流，但不幸死于胆管炎和感染性休克引起的并发症。 最后，总结一下学习要点 ①尽管目前CT和MRI的分辨率很高，但仍无法对胆道转移瘤和胆管癌进行鉴别诊断，必须进行活检。   ②存在与邻近实体病变相关的扩张性生长的导管内病变和结直肠癌病史，则更可能为导管内转移而不是原发性导管内胆管癌。   参考资料 Pereira da Silva N, Abreu I, Curvo-Semedo L, et al. Biliary metastasis of rectal carcinoma mimicking cholangiocarcinoma. BMJ Case Reports CP 2021;14:e243729.

作为首款获批肝癌二线的国产抗血管生成药物，阿帕替尼好像并不打算止步于此。既往我们已经报道过其在胆管癌治疗中的疗效，对于缺乏这些靶点变异的患者来说，又多了一种治疗选择。 由于发病率低、异质性强，一线治疗失败后，对先进BTC的临床研究报告仍然有限。目前，尚未对在标准一线化疗中取得进展的晚期BTC患者进行既定的二线治疗。那么对于除胆管癌外的其他难治性胆道肿瘤患者来说，阿帕替尼治疗是否同样有效？ 这是一项由调查者发起，单中心、单臂、开放标签的探索性II期临床试验。入组患者为既往对至少一种化疗方案(包括吉西他滨)的耐药或不耐受的不可切除的局部晚期或转移性胆道肿瘤患者。 从2018年1月26日至2020年7月1日，共有22名转移性BTC患者入选本研究。本研究计划整个入组时间为3年，但由于入组速度慢，在入组开始后的2.5年内(2018年1月至2020年7月)，仅入组了22例患者，尚未达到预期入组人数。因此，研究人员停止了后续的入组，这22名患者在最终分析中被报告。 22名患者都至少接受过一次阿帕替尼治疗，其中20例患者可进行疗效评估。截止2021年2月4日，两例患者仍接受阿帕替尼治疗，平均随访时间为5.25个月(范围0.97-24.93个月)。患者接受阿帕替尼药物治疗的中位时间为2.68个月(范围为0.37-21.10个月)。21例患者接受了500 mg的初始剂量的阿帕替尼治疗，1例患者由于有肺间质疾病史，以250 mg的剂量开始了阿帕替尼治疗。 在可评估人群(N = 20)中，20例患者中有3例达到临床客观缓解(3例PR，无CR)，因此ORR为15.0% (95% CI: 0-30.0%)。SD 9例(45.0%)，PD 8例(40.0%)，DCR为60.0% (95% CI: 40-80.0%)。肝内胆管癌（ICC）患者的ORR为10.0% (1/10)，肝外胆管癌（ECC）患者为50.0%(1/2)，胆囊癌患者为12.5%(1/8)。 伴有肝转移的患者的ORR为22.2%，DCR为66.7%；伴有肺转移的患者ORR为16.7%，DCR为50%；伴有淋巴结转移的患者ORR为10%，DCR为50%。 在意向治疗（ITT）人群中，研究人员评估的中位PFS为2.73个月。估计3个月的无进展生存率为50.0%。估计6个月的无进展生存率为27.3% 。采用单因素Cox回归分析不同临床特征亚组的中位无进展生存(PFS)。 尽管该探索性试验在每个亚组中患者人数非常少，但研究仍显示PR应答患者的中位无进展生存期(PFS)显著优于SD和PD患者(mPFS: 15.83 vs 4.43 vs 2.03个月;p = 0.000) 此外，血液中CA19-9的基线水平(>1000 U/ml;ULN~1000u /ml;正常)与PFS显著相关(HR = 3.087;95%CI:1.374 6.934;p = 0.006)。治疗前较高水平的CA19-9表明PFS较差：正常 vs ULN~1000 U/ml vs >1000 U/ml患者的mPFS分别为17.03个月 vs 4.43个月 vs 2.03个月;p = 0.007)。 而性别、年龄、原发部位、原发肿瘤是否切除、ECOG功能状态、既往治疗行数、转移器官数量、是否肺转移、是否肝转移对PFS均无明显影响。 ITT人群的中位OS为4.81个月。6个月OS率为45.5%，12个月OS率为36.4%。PD、SD或PR的临床反应(HR = 4.325;95%CI:1.562-11.974;p = 0.005)、大于1000 U/ml, ULN至1000 […]

要点提示 JCO：二代CAR-T产品为成人B-ALL治疗带来全新突破 Therapeutic Advances in Medical Oncology：阿帕替尼治疗转移性胆道癌具有一定前景 JTO：“D+T”用于BRAF V600E突变mNSCLC经治、初治均可获益 新药：首款地舒单抗生物类似药报上 01 JTO：二代CAR-T产品为成人B-ALL治疗带来全新突破 成人B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的预后较差，目前尚无获批的CD19嵌合抗原受体（CAR）治疗药物。研究者开展了一项自体CAT19-41BB-Z CAR T细胞（AUTO1）治疗复发性或难治性（r/r）成人B-ALL的多中心I期ALLCAR19研究。   官网截图   研究结果显示20例患者中的17例（85%）在第1个月时达到微小残留病灶阴性的完全缓解，17例患者中的3例在缓解期间接受了同种异体干细胞移植。6个月和12个月的无事件生存率分别为68.3%（42.4%-84.4%）和48.3%（23.1%-69.7%）。   末次随访时，在15/20例患者中观察到高水平扩增（Cmax 127,152拷贝/µg基因组DNA）和持久的CAR-T持续存在，伴B细胞再生障碍。 02 Therapeutic Advances in Medical Oncology：阿帕替尼治疗转移性胆道癌具有一定前景 对于一线化疗难治的转移性胆道癌（BTC），目前尚无标准疗法。阿帕替尼是一种VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂，在临床前模型中显示出对BTC异种移植瘤的活性。研究者进行了一项单臂II期探索性研究，以评价阿帕替尼在转移性BTC患者中的疗效和安全性。研究者表示：阿帕替尼表现出抗肿瘤活性，安全性可接受，值得进一步临床试验。   官网截图   研究结果显示20例患者治疗后接受疗效评价。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为15.0%和60.0%。中位无进展生存期（PFS）为2.73个月（95%CI，1.74-3.72），6个月PFS率为27.3%（95%CI，8.7-45.9%）。   中位总生存期（OS）为4.81个月（95%CI，3.16-10.9个月），12个月OS率为36.4%（95%CI，16.2-56.6%）。最常见的3/4级不良事件为手足皮肤综合征[3例（13.6%）患者]和高血压[2例（9.1%）患者]，未发生给药相关死亡。 03 JTO：“D+T”用于BRAF V600E突变mNSCLC经治、初治均可获益！ 达拉非尼加曲美替尼在BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中表现出强大的抗肿瘤活性。研究者报告了一项至少随访5年的Ⅱ期研究的更新生存分析和更新的基因组数据。   官网截图   BRAF V600E突变的mNSCLC经治（队列B）和初治（队列C）患者接受达拉非尼150 mg每日2次和曲美替尼2 mg每日1次治疗。数据截止时，B队列（57例）和C队列（36例）的ORR（95%CI）分别为68.4%（54.8%-80.1%）和63.9%（46.2%-79.%2）。   中位PFS（95%CI）分别为10.2（6.9-16.7）和10.8（7.0-14.5）个月，中位OS（95%CI）分别为18.2（14.3-28.6）和17.3（12.3-40.2）个月。   预治疗患者4年和5年生存率分别为26%和19%，初治患者分别为34%和22%，17例（18%）患者仍存活。最常见的不良事件为发热（56%）。探索性基因组分析表明，共存基因组改变的存在可能影响这些患者的临床结局；然而，这些结果需要进一步研究。 04 新药：首款地舒单抗生物类似药报上市 近日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，齐鲁制药的地舒单抗注射液申报上市，这是国内首款报产的地舒单抗生物类似药。在国内，地舒单抗可用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤以及多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件的预防。 官网截图 […]

随着三款靶向药物的获批，胆管癌的靶向治疗目前已走上正轨。而针对相应靶点的研究也正在火热开展中。临床前和早期的临床工作显示了靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR)途径的有趣的抗肿瘤活性，但获批适应症都局限于FGFR2亚型。今天，就给大家介绍一款用于胆管癌的泛FGFR抑制剂，针对四种受体亚型(FGFR-1, 2, 3和4)的改变均有效。 Ponatinib治疗难治性胆道肿瘤 总生存达15.7个月 Ponatinib（普纳替尼/帕纳替尼）是由日本武田制药公司研发生产的一款新型的口服活性多靶点TKI，既往已获批慢性粒细胞白血病适应症。靶点包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3。目前已在BCR-ABL阳性的白血病中得到疗效验证。基于其存在FGFR靶点，研究人员对其治疗FGFR改变的胆管癌患者的疗效和安全性进行了初步研究。 这是一项多中心、单机构的试点研究，旨在评估ponatinib在伴有FGFR改变的晚期难治性胆道肿瘤患者的疗效。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)，并评估健康相关生活质量(HRQoL)。 研究共纳入12名患者晚期难治性胆道肿瘤患者。结果显示，12例患者中有1例观察到部分反应（PR），中位PFS为2.4个月，中位OS为15.7个月。所有观察到的毒性都是可控和可逆的。不良反应较轻，以淋巴细胞减少(75%)、皮疹(63%)和疲劳(50%)最为常见。未观察到对整体生活质量的显著损害。可以看出，Ponatinib作为FGFR改变的胆道肿瘤的单一药物是可耐受的，但临床活性有限。 这是首个前瞻性评估ponatinib对FGFR突变的胆道肿瘤患者的研究，也是首个报道其对HRQoL影响的研究。针对ponatinib将进行进一步更大规模的临床研究，以更好地优化患者选择，重点是联合其他分子靶向药物，传统的细胞毒性化疗，以及更好地了解治疗耐药机制的研究。 多款泛FGFR抑制剂胆管癌领域大放异彩 1、泛FGFR抑制剂Derazantinib中位无进展生存期7.8个月 其实，这并不是第一款用于胆管癌的泛FGFR抑制剂。Derazantinib是一种口服、泛-FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，目前正被开发用于治疗iCCA和其他高频率FGFR突变的肿瘤类型。 II期FIDES-01研究队列1（FGFR2基因融合的肝内胆管癌）的最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 队列2（FGFR2基因突变或扩增）中期分析结果中，疾病控制率（DCR）为79%，其中1例确诊完全缓解CR，1名患者部分缓解PR但未经确认，9名患者病情稳定SD并且获得最佳缓解BOR。在美国和欧盟，Derazantinib已被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。 2、国产二代FGFR抑制剂Gunagratinib二线治疗DCR达91.7%！ Gunagratinib是诺诚健华自主研发的一种新型高选择性的泛FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，可通过共价结合不可逆地抑制FGFR活性，也可以克服第一代可逆FGFR抑制剂的获得性耐药。已于2021年6月18日被FDA授予孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。 ICP-CL-00301是一项首次在人体内进行的I/lla期剂量递增和剂量扩大研究，在完成至少一次肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因改变患者中，总缓解率(ORR)为33.3%，其中1例(8.3%)胆管癌完全缓解(CR)， 3例(25%)胆管癌部分缓解(PR)，疾病控制率(DCR)为91.7%。 未报道剂量限制毒性(DLT)，未达到最大耐受剂量(MTD)。未见中枢性浆液性视网膜病变(CSR)/视网膜色素上皮脱离(RPED)报道。最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)(> 20%)包括高磷血症、高钙血症、ALT或AST升高、腹泻和高甘油三酯血症。 相信随着泛FGFR抑制剂在胆道肿瘤中的研究探索，未来胆管癌患者的治疗选择将会更多，非FGFR2亚型突变的患者也有药可医。期待能有多的新药新研究面世，造福更多患者。  

● 8月25日，施维雅（Servier Pharmaceuticals）宣布，FDA批准TIBSOVO®(ivosidenib)用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。至此，Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 在大约20％的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。局部治疗方法包括外科手术，放射治疗和/或其他消融治疗，在ivosidenib获批以前，尚无FDA批准的IDH1突变疾病患者的全身治疗方法，基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病的患者。 Ivosidenib (AG-120) 是一种具有口服活性的异柠檬酸脱氢酶（IDH1）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。此前，Ivosidenib已凭借其优异的成绩登顶柳叶刀杂志。FDA批准这一适应症是基于ClarIDHy研究数据的支持，该研究是第一个也是唯一一个针对IDH1突变胆管癌的随机III期试验。 首个获批胆管癌的IDH1抑制剂 Ivosidenib为患者带来新希望 研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。影像学进展后，允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。 ClarIDHy研究的结果表明，主要终点无进展生存期(PFS)的改善具有统计学意义(HR 0.37;95%CI 0.25, 0.54，p<0.001)，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。ivosidenib和安慰剂的中位PFS (95% CI)分别为2.7个月和1.4个月。在随机接受ivosidenib治疗的6个月和12个月时，分别有32%和22%的患者没有出现疾病进展或死亡。 研究还显示，与随机接受安慰剂的患者相比，随机接受ivosidenib的患者总生存期(OS)的关键次要终点更有利。使用Ivosidenib患者的中位OS为10.8个月，而使用安慰剂患者的中位OS为9.7个月（HR，0.69；P = .06）。6个月OS率分别为67％ vs 59％；1年OS率分别为48％ vs 38％。 此次公布的OS改善数据虽然没有统计学意义，但是研究方案明确规定，随机接受安慰剂组的患者可以在疾病进展时接受TIBSOVO治疗，而安慰剂组中有很高比例的患者(70.5%)过渡到ivosidenib组，而交叉治疗可能会影响OS终点。 该研究中观察到的安全性与之前发表的数据一致。胆管癌患者最常见的不良反应(≥15%)包括疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。 通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。 IDH1突变胆管癌患者，特别是那些在化疗后病情进展的患者，迫切需要新的治疗方案。除了可接受的安全性，ivosidenib在无进展生存方面也显示了令人印象深刻的显著益处。目前Ivosidenib已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南，这也强调了它作为胆管癌患者新选择的重要性。 针对IDH突变肿瘤 两款新药临床研发中 1、多激酶抑制剂Dasatinib，II期临床开展中 鉴于IDH抑制剂的适度活性，针对IDH突变的新策略正在临床试验中探索。通过对包括17种胆道癌在内的多种癌细胞系的高通量药物筛选，我们发现IDH突变（IDHm）ICC细胞表现出对多激酶抑制剂Dasatinib的惊人反应。重要的是，达沙替尼治疗的IDHm异种移植物表现出明显的凋亡和肿瘤消退，表明Dasatinib可能对IDHm ICC具有治疗作用。目前，Dasatinib正在对含有IDH突变的晚期iCCA患者进行II期临床研究。 2、Vorasidenib I 期临床开展中 泛IDH1/2抑制剂（AG881）选择性地抑制突变型IDH蛋白，并在体内外模型中诱导细胞分化。AG-881抑制α-KG转变成癌代谢物2HG，抑制2HG介导的信号、并引起细胞分化、表达突变型IDH的肿瘤细胞增殖受到抑制。体内研究显示，AG-881可完全穿过血脑屏障。目前AG-881处于临床早期I期试验，评价其对具有IDH突变的恶性血液病、实体肿瘤、胶质瘤的效果。 2018年6月底，基石药业与Agios签署了独家合作与授权协议，获得了Tibsovo在大中华区的独家权利。今年8月3日，基石药业宣布旗下新药艾伏尼布（ivosidenib）在中国的相关研究达到预期终点，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理艾伏尼布的新药上市申请（NDA），用于治疗携带易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的中国复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者。此次FDA批准该药的胆管癌适应症，相信国内相应研究也将提上日程，期待其早日在国内上市，填补IDH1靶向治疗的空白，为患者带来新的希望。 参考来源： Servier Announces FDA Approval of TIBSOVO® (ivosidenib tablets) in IDH1-Mutated […]

政策简报 甘陕联盟集采报价解密 25家企业28个药品进入二次议价 24日，甘肃省公共资源交易中心发布《关于甘陕联盟2021年度药品集中带量采购二次报价的通知》，对甘陕联盟集采报价进行报价解密，共有180家企业的368个品规完成报价解密。经企业网上报价和专家评审确认，共有25家企业28个药品，因同竞价组价差超1.8倍综合得分前两名进入议价，不同规格不符合差比价规则、拟中选价格明显异常、以及按降幅计算基准价未达30%经专家确认的药品进入谈判议价程序。（甘肃省公共资源交易中心） CDE公开征求3个研究技术指导原则意见 24日-25日，CDE官网发布3则通知，公开征求相关研究技术指导原则意见。分别为《改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）》、《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则（征求意见稿）》、《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》。（CDE） NMPA：贝克曼库尔特、理邦精密仪器一批次医疗器械正在召回 23日，NMPA发布公告，通报贝克曼库尔特生物、理邦精密仪器对其部分违规产品进行主动召回情况，其中包括流式细胞仪配套试剂和中央监护系统。（NMPA） 新疆第五批国采9月15日起开始执行 近日，新疆维吾尔自治区医保局发布《关于做好第五批国家组织和重庆十省联盟组织药品集中采购结果落地实施工作的通知》。通知明确，新疆第五批国采从2021年9月15日起开始执行。（新疆维吾尔自治区医保局） 安徽省药监局公开征求规范产地趁鲜切制中药材管理工作意见 23日，为规范安徽省用于中药饮片生产的产地趁鲜切制中药材管理工作，安徽省药监局发布公开征求《规范产地趁鲜切制中药材管理工作意见（征求意见稿）》意见的通知。（安徽省药监局） 河南省药监局征求以委托生产方式核发药品生产许可证等事项意见 23日，为推进河南省医药产业品种结构调整，优化资源配置，营造良好的医药营商环境，促进医药产业发展，河南省药监局发布关于公开征求《河南省药品监督管理局关于以委托生产方式核发〈药品生产许可证〉等有关事项的通知》意见建议的通知。（河南省药监局） 产经观察 Vertex达成12亿美元合作 24日，Vertex Pharmaceuticals与Arbor Biotechnologies宣布，双方将开展一项新的合作，利用Arbor专有的CRISPR基因编辑技术，增强治疗严重疾病的创新细胞疗法的开发。根据协议条款，Arbor将获得预付款，并有资格获得最高达12亿美元的潜在里程碑付款。（即刻药闻） 三友医疗核心技术人员乐鑫离职 25日，三友医疗发布公告称，公司核心技术人员乐鑫因个人家庭原因申请辞去相关职务并办理完成离职手续，离职后乐鑫将不再担任公司任何职务，乐鑫与公司签有保密协议，包含保密、竞业禁止等条款。（企业公告） 信立泰半年报公布 上半年营收下滑10.38% 24日，信立泰发布上半年业绩，报告期内实现营业收入13.76亿元，同比下降10.38%；归属于上市公司股东的净利润2.37亿元，同比增加20.50%，归属于上市公司股东的扣非净利润2.19亿元，同比增加31.63%。上半年研发投入3.31亿元，占营收比重24.05%，同比增长39.56%，销售费用4.13亿元，占营收比重30.01%，同比下降22.60%。（企业公告） 泽璟制药上半年净利亏损1.77亿元 25日，泽璟制药公布半年报，上半年实现营业收入约4240.95万元，同比增长30.86%；归属于上市公司股东的净利润为-1.77亿元；基本每股收益为-0.74元/股。（企业公告）   同仁堂上半年净利润同比增长29.91% 25日，同仁堂发布半年报，上半年归属于母公司所有者的净利润6.24亿元，同比增长29.91%；营业收入73.59亿元，同比增长22.58%；基本每股收益0.455元，同比增长30.0%。（企业公告） 迈瑞医疗上半年净利同比增26% 25日，迈瑞医疗发布半年报称，上半年营业收入127.78亿元，同比增长20.96%；净利润43.44亿元，同比增长25.79%。同日发布公告称，拟10亿元回购股份，回购价格不超过400.00元/股，回购股份将全部用于实施股权激励计划或员工持股计划。（企业公告） 浙江医药上半年净利同比增长19%  25日，浙江医药发布半年报，上半年归属于母公司所有者的净利润5.08亿元，同比增长18.87%；营业收入46.18亿元，同比增长30.86%；基本每股收益0.53元，同比增长17.78%。（企业公告） 老百姓14.28亿元收购华佗药房51%股权 25日，老百姓发布公告称，公司拟以自有资金14.28亿元（含贷款）收购华佗药房51%的股权。华佗药房2020年含税销售额约17.41亿元，现拥有门店715家，整体估值28亿元，按照其2020年全年净利润1.25亿元计算，交易市盈率为22.42倍。（企业公告）   药闻医讯 诺华CAR-T疗法二线NHL抛锚 25日，诺华公布了其CAR-T疗法Kymriah在一个二线B细胞NHL三期临床的试验结果。这个名叫BELINDA的试验预计招募318为18岁以上对一线疗法无应答或一线疗法12个月内进展的B细胞NHL患者，比较Kymriah与高剂量化疗加干细胞移植标准疗法对无事件生存期的影响，结果CAR-T被SOC逼平。Kymriah已经批准用于三线NHL和25岁以下r/rALL的治疗。（美中药源） 默克终止M7824一线治疗胆道癌II期研究 23日，默克宣布，基于独立数据监测委员会审查意见，因不太可能达到总体生存期的主要终点，公司决定终止II期INTR@PID BTC 055研究。该项研究旨在评估默克TGF-β/PD-L1双功能融合蛋白bintrafusp alfa联合吉西他滨和顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆道癌的疗效和安全性，但没有发现新的安全信号。（医药魔方） 强生/Theravance溃疡性结肠炎药物izencitinib二期临床试验失败 溃疡性结肠炎药物izencitinib是Theravance与强生子公司西安杨森达成合作的主要项目。日前，该药物在溃疡性结肠炎的2期剂量探索研究未能达到主要终点。（新浪医药新闻） 腾盛博药新冠中和抗体联合疗法三期试验获得积极数据 25日，腾盛博药宣布其新型严重急性呼吸系统综合症病毒2单克隆中和抗体BRII-196/BRII-198联合疗法在837例疾病进展高风险的新冠肺炎门诊患者中，与安慰剂相比，住院及死亡的复合终点降低78%，具有统计学显著性，相对危险度: 0.22，P值<0.00001。在基于837名受试者部分随访的中期分析中，观察到住院及死亡人数均有下降。（美通社） CAR-T疗法治疗自身免疫疾病 早期临床试验获得积极结果 24日，Cartesian Therapeutics宣布，其在研疗法Descartes-08在治疗全身性重症肌无力患者的1b/2a期临床试验中获得积极结果。Descartes-08是一款使用mRNA改造T细胞制成的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，靶向B细胞成熟抗原。在三例患者构成的患者队列中，所有患者均表现出症状显著改善，且该药显示出良好耐受性。（药明康德） 恒瑞JAK1抑制剂II期临床达到主要终点 24日，恒瑞宣布，其子公司瑞石生物研发的SHR0302片治疗斑秃的II期临床研究RSJ10521达到主要研究终点。结果显示，接受口服一天一次8mg或4mg的SHR0302片单一疗法的患者达到秃发严重度评分工具评分较基线变化的百分比显著高于安慰剂组。（药明康德） […]

胆道癌(BTC)是一种异质性的、高度侵袭性的肿瘤，预后差，需要更有效的治疗。肿瘤免疫治疗在BTC中的作用尚不明确。BTC的肿瘤微环境(TME)是高度免疫抑制的，需要联合治疗以提高有效的抗癌免疫。血管内皮生长因子(VEGF)通过破坏抗原递呈、限制T细胞浸润或增强免疫抑制细胞，在TME中驱动免疫抑制。许多VEGF调控机制被认为与BTC抗肿瘤免疫抑制有关，同时靶向VEGF与PD-1/PD-L1途径成为一种合理的方法。 靶免联合二线治疗胆道肿瘤已有数据 安全可靠 LEAP- 005 (NCT03797326)正在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗（“可乐”组合）在既往治疗过的晚期实体瘤患者中的有效性和安全性。ASCO会议上展示了LEAP-005研究的BTC队列的结果。 在这项非随机、开放标签的2期研究中，纳入了31例既往接受过1次治疗后疾病进展的晚期(转移性和/或不可切除)BTC患者。患者接受仑伐替尼20mg每日1次+帕博利珠单抗200mg 每3周一次治疗35个周期(约2年)。研究结果显示，ORR为10%，3例PRs，18例SD，DCR为68%。中位DOR为5.3个月。中位无进展生存期为6.1个月。中位OS为8.6个月。30例患者(97%)发生了治疗相关的不良事件，其中15例(48%)发生3级不良事件;没有4级或5级治疗相关的AEs。 可以看出，仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往接受1线治疗的晚期BTC患者中显示出令人鼓舞的疗效和可管理的毒性。基于这些数据，BTC队列的登记已扩大到100名患者。 三联方案初露锋芒 “T+A”+化疗也要有姓名 除了靶免联合外，联合化疗的三联方案也逐渐崭露头角。基于吉西他滨和顺铂(Gem/Cis)也可以通过重叠和互补机制调控VEGF调控的抗癌免疫，因此，抗PD-L1 /VEGF抑制结合化疗可能增强抗肿瘤免疫，从而提高临床效益。 IMbrave 151是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、国际II期研究，评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗作为晚期BTC的一线治疗的疗效和安全性。约150例既往未经治疗的晚期BTC患者将被随机分配到Arm A (阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+ Gem/Cis)或Arm B (阿替利珠单抗+安慰剂+ Gem/Cis)。随机分组根据转移性疾病的存在、原发肿瘤的位置和地理区域进行分层。 主要疗效终点是研究人员根据RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)以及安全性和患者报告结果(PROs)。将在基线和治疗期间采集组织、血液和粪便样本，以便进行相关生物标志物分析。 其实阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗并不是第一个用于胆道肿瘤的三联方案。在此之前，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗肝内胆管癌（ICC）以ORR与DCR分别高达80%和93.3%的优异成绩被ESMO和CSCO两大盛会分别收录！而在最近的ASCO会议上则公布了该研究的最新随访数据。 研究共纳入30例经病理证实的晚期ICC患者。在最后一次随访结束时(2021年2月1日)，ORR为80%，疾病控制率(DCR)为93.3%。中位随访时间为16.6个月，1例患者获得完全缓解(CR)，3例局部晚期患者降期后接受手术切除。在最后一次随访结束时，他们仍保持无疾病生存。所有患者的中位无生存期(PFS)为10.0个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月。中位OS尚未达到。12个月的OS率为73.3%。本研究未观察到5级不良事件(AE)。3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少分别出现在3例和1例患者中。亚组分析发现，高ORR与肿瘤样本中PD-L1阳性表达(p= 0.048)和DNA损伤修复(DDR)相关突变(p= 0.022)显著相关。 可以看出，靶向联合免疫联合化疗治疗晚期胆道肿瘤这不失为一个好的联合方案。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+Gem/Cis的联合是BTC的一种独特的联合方法，也是第一款评估抗PD-L1+VEGF抑制剂联合化疗治疗晚期BTC患者的联合方案。IMbrave 151研究的结果将为免疫疗法在BTC治疗中的作用提供重要的见解，我们也期待后续能有更好的研究数据公布！ 参考文献： IMbrave 151: a randomized phase II trial of atezolizumab combined with bevacizumab and chemotherapy in patients with advanced biliary tract cancer  

文章来源：国际肝胆资讯   胆管癌是一种罕见而致死高的癌种，以手术治疗为主但复发风险极高。对于晚期胆管癌患者，化疗手段也不甚理想，且暂无标准二线治疗方案。近年来，如FGFR、IDH1等靶点的出现给胆管癌患者带来一线生机。近日，2021年第三版NCCN指南再度更新，在胆管癌治疗方面，二线治疗新增Infigratinib方案。除此之外，多款新药也展现出良好的疗效，让我们一起来看看胆管癌靶向治疗如何多点开花吧！   Infigratinib：FGFR2融合/重排患者新福音！ 2021年05月29日美国食品和药物管理局FDA已加速批准Infigratinib用于已接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌CCA患者（二线治疗）。   Infigratinib的获批是基于一项单臂的Ⅱ期临床研究，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，疾病控制率DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位无进展生存期PFS为7.3个月，中位总生存期OS为12.2个月。此外，亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。     胆管癌靶向治疗势头强劲，三款药物上市有望！ 1.IDH1抑制剂Ivosidenib中位总生存期9.7个月 2021年5月5日，美国FDA已授予施维雅（ServierPharmaceuticals）的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib)优先审评资格，作为治疗携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的经治胆管癌患者的潜在疗法，上市在即。此次优先审批是基于国际随机III期ClarIDHy研究结果，187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。   较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位无进展生存期PFS分别为2.7个月和1.4个月（ HR，0.37；P <.0001）。Ivosidenib的6个月和12个月PFS发生率分别为32％和22％，此外，两组患者的疾病控制率DCR分别为53％和28％。使用Ivosidenib患者的中位总生存期为10.3个月，而使用安慰剂患者的中位总生存期OS为7.5个月；6个月OS率分别为69％ vs 57％；1年OS率分别为43％ vs 36％。     通过EORTC QLQ-C30问卷对与健康相关的生活质量（QoL）进行评估时，发现Ivosidenib保留了患者的基线身体机能，而安慰剂组的患者在第2周期第1天和第3周期的第1天，身体机能较基线水平有所下降（P = .002）。此外，Ivosidenib与安慰剂相比在第2周期的第1天改善了患者的疼痛。   目前Ivosidenib也已作为IDH1突变型胆管癌二线治疗的一个选择被纳入NCCN指南，而在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会上，针对IDH1突变胆道肿瘤患者，Ivosidenib也获得了推荐（III级专家推荐，1A类证据）。我们也期待它能早日获批上市，造福更多患者。   2.FGFR抑制剂Futibatinib中位总生存期21.7个月 美国癌症研究协会（AACR）在2021年会上公布了futibatinib（TAS-120）II期FOENIX-CCA2研究的疗效和安全性数据，共103例FGFR2基因重排（包括基因融合）肝内胆管癌患者接受了每天一次20mg剂量的futibatinib治疗。结果显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症、脱发和口干。最常见的3级TRAE是高磷血症，经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。     基于FOENIX-CCA2研究的数据，美国FDA已授予futibatinib突破性药物资格（BTD），用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者（二线治疗）。在2018年，FDA还授予了futibatinib治疗CCA的孤儿药资格（ODD）。   3.泛FGFR抑制剂Derazantinib中位无进展生存期7.8个月 II期FIDES-01研究队列1（FGFR2基因融合的肝内胆管癌）的最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 队列2（FGFR2基因突变或扩增）中期分析结果中，疾病控制率（DCR）为79%，其中1例确诊完全缓解CR，1名患者部分缓解PR但未经确认，9名患者病情稳定SD并且获得最佳缓解BOR。在美国和欧盟，Derazantinib已被授予孤儿药资格，用于治疗iCCA。   相比其他FGFR抑制剂，针对FGFR2基因融合的胆管癌患者，Derazantinib不输Infigratinib与Futibatinib。另外，Derazantinib在FGFR2基因突变或扩增的群体中也展现出不错的疗效，期待Derazantinib未来给我们带来更多惊喜！    国产二代FGFR抑制剂Gunagratinib初露锋芒，二线治疗DCR达91.7%！ Gunagratinib是诺诚健华自主研发的一种新型高选择性的泛FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂，可通过共价结合不可逆地抑制FGFR活性，也可以克服第一代可逆FGFR抑制剂的获得性耐药。已于2021年6月18日被FDA授予孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。目前，该产品正处于临床1/2期阶段，并评估了该抑制剂治疗晚期实体瘤患者的安全性和耐受性以及药代动力学/药效动力学（PK/PD）特性，并采用RECIST1.1标准评估FGF/FGFR基因突变患者中的初步疗效。此次在ASCO会议上也公布了更新数据。   ICP-CL-00301是一项首次在人体内进行的I/lla期剂量递增和剂量扩大研究，旨在评估Gunagratinib在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。共有30例患者接受了Gunagratinib治疗。在剂量递增阶段，对于有或没有FGF/FGFR改变的晚期实体瘤患者，每天一次使用不断增加的Gunagratinib剂量(2,4,8,10,12,14,16 mg等)，21天为一个周期，直到疾病进展或不可接受的毒性；在剂量扩展阶段，患有FGFR2基因融合/易位的胆管癌患者接受了每天12 mg的Gunagratinib持续治疗。   在完成至少一次肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因改变患者中，总缓解率(ORR)为33.3%，其中1例(8.3%)胆管癌完全缓解(CR)， 3例(25%)胆管癌部分缓解(PR)，疾病控制率(DCR)为91.7%。 […]

文章来源：国际肝胆资讯     手术治疗是所有早期胆管癌亚型的首选选择，但是一般来说，胆管癌早期检出率较低，已失去。目前，胆管癌的一线标准方案仍为吉西他滨联合顺铂，对于一线治疗进展后的二线治疗暂未有标准方案公布，因此对于胆管癌患者来说，新的系统性治疗方案是迫切需要的。随着精准治疗的盛行，靶向治疗和免疫治疗也开始在胆管癌治疗中崭露头角。免疫联合作为新兴的方案，也在进行多个胆管癌领域的临床试验。  免疫联合打开晚期胆管癌治疗新思路！ 患者入院经过及整体情况 患者男性，50岁，因健康体检发现肝脏病变入院，无乙型或丙型肝炎感染史，无其他病史。   体检及实验室检查正常；患者Child-Pugh分级A(评分5)，CA19.9、癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)表达阴性。   影像学检查：腹部增强磁共振成像(MRI)发现肝脏内有一个95×52mm的病变，并伴有肝门淋巴结肿大。 抗肿瘤治疗经过 1、手术切除，术后辅助治疗仍复发 经与医疗团队讨论，患者于2016年8月行肝系膜切除术、胆囊切除术、区域淋巴结切除术。术后组织病理学检查显示iCCA伴淋巴结转移(3/7)，手术切缘阴性。术后，患者接受6次3周周期的GEMOX辅助化疗(第1天和第8天吉西他滨1000 mg/m2，第1天奥沙利铂130 mg/m2)。2017年4月，首次手术后8个月复发，患者在右叶发现直径1cm的肝脏肿瘤。 2、二次手术，术后病理诊断为肝内胆管癌（iCCA） 患者接受了右侧部分肝切除术，术后病理诊断为iCCA。免疫组化显示，手术样本AFP、CK19和CD34阳性，Ki-67阳性率45%，但肝细胞、甘油三酯-3和精氨酸酶- 1阴性。肿瘤PD-1、PD-L1阴性，肿瘤间质PD-1(肿瘤，间质5%+)、PD-L1 [E1L3W](肿瘤，间质15%+)、PD-L1 [SP142](肿瘤，间质20%+)呈阳性。手术康复后，开始口服卡培他滨(1000 mg/m2 / d，从第1天到第14天，每3周)，并一直维持到疾病进展。   3、一线化疗，病情稳定后再进展 2017年9月，患者于第二次手术5个月后再次复发。化疗调整为白蛋白-紫杉醇(125 mg/m2，第1天和第8天)+吉西他滨(1000 mg/m2，第1天)，3周周期，共6个周期，化疗后影像学评估显示病情稳定(2017年12月RECIST 1.1评估)。然而，2018年3月2日(3个月后)，患者病情进展，肝脏病灶增大。   4、局部治疗轮番上阵，未能阻止疾病进展 2018年3月和5月进行了2个疗程的经动脉化疗栓塞(TACE)。然而，在2018年7月23日发现了新的病变。2018年8月10日接受微波消融。不幸的是，2018年9月14日，第三次手术后1个月，在下腔静脉附近发现新的病变。   5、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼实现完全缓解，持续8个月 2018年9月28日，患者开始接受卡瑞利珠单抗 (200mg/2周)联合阿帕替尼(250 mg口服，每日2次)全身治疗。两周后，由于疲劳和3级高血压，阿帕替尼的剂量减少到每天250 mg。在2018年12月4日的影像学评估中，患者已达到完全缓解(CR)，所有病灶消失，持续8个月。   2019年6月，卡瑞利珠单抗的给药间隔被调整为每3周一次。调整剂量1个月后(2019年7月25日)，患者病情进展，腹部增强MRI显示肝脏病变伴腹部淋巴结转移。在疾病进展后，卡瑞利珠单抗的剂量增加到200mg/2周。随后在2019年11月5日的影像学评估显示，肿瘤大小减少，淋巴结坏死。持续这一方案治疗到2020年2月。生物标志物CA 19.9和CEA水平逐渐上升，到2020年5月27日，从正常水平分别上升到89.4 U/ml和67.5 mg/ml。增强MRI显示肝脏结节增大。   6、阿帕替尼改为仑伐替尼后无进展生存达10个月 超声引导下进行了活检，同时进行NGS检测。检测到异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变，未检测到错配修复缺陷(dMMR)/高水平的微卫星不稳定性(MSI-H)。组织样本中肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达均较低。从2020年5月29日开始，将阿帕替尼更换为仑伐替尼(8mg口服，每日1次)，卡瑞利珠单抗继续每2周200mg。2个月后影像学评估肿瘤强化减弱，病情稳定，CA 19.9、CEA恢复正常。末次随访(2021年4月9日)时，患者未出现疾病进展。通过免疫和靶向治疗，患者自接受仑伐替尼治疗以来获得了10个月(315天)的无进展生存期。   病例讨论 总的来说，iCCA患者的预后通常很差，不可切除的iCCA患者的平均5年OS率在5- 10%之间。传统的全身和局部治疗如化疗和放疗的疗效有限和复发率高是导致预后不良的主要因素。对于不能切除的iCCA患者，临床试验、全身治疗和最佳支持治疗是主要的治疗选择。   在过去的几年中，肝胆肿瘤患者的治疗方法取得了一些进展。精准医学需要在治疗前进行基因检测，包括MSI/MMR、NTRK(嗜神经酪氨酸激酶受体)基因融合检测和/或其他分子检测。根据MOSCATO-01试验的结果，约68%的胆道肿瘤（BTC）患者检测到可治疗的分子靶点，对应于各种靶向治疗，包括免疫检查点抑制剂和分子靶向药物。   本例中年男性患者经术后病理诊断为iCCA。患者接受多次根治性切除和标准的辅助或全身化疗。在经历了失败的局部治疗(两次TACE和一个疗程的微波消融)后，他在第三次复发时接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗。患者快速达到CR，持续8个月。然而，将卡瑞离职渡口的剂量间隔从每2周一次改为每3周一次后肿瘤进展。在恢复每2周一次卡瑞利珠单抗治疗后，患者又保持疾病控制5个月。最后，再次检测到肿瘤进展，并伴有CA […]