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7月28日，默沙东（MSD）公司宣布，在高风险、早期雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者中开展的关键III期新辅助/辅助研究（KEYNOTE-756）中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，K药）联合化疗作为新辅助治疗，达到双重主要终点之一——病理完全缓解（pCR）率。pCR指在完成新辅助治疗和手术切除后分析的组织样本中找不到任何癌症迹象。 值得注意的是，这是在这类患者群体中首个显示基于免疫疗法的治疗方案显著提高pCR率的III期临床试验。作为免疫疗法的“扛把子”，已17次登顶《新英格兰医学杂志》的K药，在成功进驻早晚期三阴性乳腺癌（TNBC）治疗领域后如何再成“推进早期乳腺癌研究的重要里程碑”？我们今天就来瞧一瞧~ 01 从“最难”到“最广” 免疫治疗乳腺癌的步步为营 乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，2020年全球确诊患者超过200万，约68.5万人死于该病。在所有乳腺癌患者中，约70%被诊断为ER+/HER2-疾病，是最为常见的亚型。虽然这类乳腺癌的治疗目前已取得中大进展，但其手术后复发最常见于五年内，具有高危特征的患者复发几率更大，术前治疗选择有限，需求亟待满足。 免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。免疫细胞程序性死亡受体PD-1及其配体PD-L1是重要的免疫检查点，可控制人体免疫细胞按照程序“集体自杀”。 帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等一系列PD-1抑制剂已获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等肿瘤，为这些患者带来了新的治疗手段。这些药物的成功也让CD47、CTLA4等多种免疫检查点通路成为免疫治疗的热点方向，全球免疫治疗药物激增。然而在乳腺癌领域，帕博利珠单抗是目前美国食品药品管理局（FDA）唯一批准临床使用的PD-1抑制剂。 KEYNOTE-355研究结果表明，对于肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的晚期TNBC，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗显著改善患者总生存，这也成为了首个延长上述患者总生存期的免疫疗法。这也进一步打开了免疫治疗在乳腺癌领域的应用，为TNBC提供更多治疗选择。 KEYNOTE-522研究结果显示，新辅助化疗中加用帕博利珠单抗显著提高早期TNBC患者的pCR率。基于KEYNOTE-522研究，帕博利珠单抗成为首个（也是目前唯一）获批用于早期三阴性乳腺癌的靶向药物PD-1抑制剂，为高危早期三阴性乳腺癌的免疫治疗开创了新局面。 作为乳腺癌中预后最差，治疗“最难”的亚型，TNBC反而成为了最早获益于免疫治疗的乳腺癌类型。那帕博利珠单抗能否在最为常见，覆盖免“最广”的ER+/HER2-乳腺癌中乘胜追击，造福更多乳腺癌患者呢？我们在KEYNOTE-756研究的最新“剧透”可见端倪！ 01 显著改善pCR！    免疫治疗斩获“最广”乳腺癌首胜！ 这项随机、双盲、III期KEYNOTE-756研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗，随后采用帕博利珠单抗联合内分泌治疗作为辅助治疗，治疗高危、ER+/HER2-早期乳腺癌的效果。双重主要终点为pCR率和无事件生存期（EFS），次要终点包括总生存期和安全性。 本试验纳入了1240例患者，研究者以1∶1的比例将这些患者随机分组，分别接受帕博利珠单抗+化疗（帕博利珠单抗组）或安慰剂+化疗（安慰剂组）： 帕博利珠单抗组 帕博利珠单抗 (200mg/3周[Q3W]) +化疗（紫杉醇/每周）4个周期，随后4个额外周期帕博利珠单抗+化疗（多柔比星或表柔比星+环磷酰胺)作为术前新辅助治疗，随后9个周期帕博利珠单抗 (Q3W) +内分泌治疗（长达10年）作为术后辅助治疗； 安慰剂组 安慰剂（Q3W）加化疗（每周紫杉醇）4个周期，随后是4个额外周期的安慰剂+化疗（阿霉素或表柔比星加环磷酰胺）作为手术前的新辅助治疗，随后是9个周期的安慰剂（Q3W）+内分泌治疗（长达10年）作为手术后的辅助治疗。 在预设的中期分析中，根据独立的数据监测委员会(Data Monitoring Committee, DMC)进行的分析，与新辅助安慰剂+化疗相比，联合治疗使pCR率达到统计学显著改善。在安全性方面，帕博利珠单抗的安全性与之前报道的研究中观察到的安全性一致，并且未发现新的安全性信号。 KEYNOTE-756的数据表明，对于高危、ER阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者，术前将帕博利珠单抗添加到新辅助化疗中可以显着提高pCR率。 DMC建议根据此前的设计继续进行试验，不进行任何变更，以评估另一主要终点——无事件生存期。详细结果将在即将召开的医学会议上公布。让我们拭目以待吧~ 参考文献： 1.https://www.targetedonc.com/view/keynote-756-of-pembrolizumab-chemotherapy-improves-pcr-in-er-her2–breast-cancer 2.Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2022; […]

大家可能经常会看到一些文章介绍不能用化疗，如果打化疗患者会去世的更快。这个说法有一些武断。因为化疗药物已经存在几十年了，化疗对血液肿瘤等很多恶性肿瘤具有很好的治疗效果，所以不能说化疗是完全无用的。 但是对于肺癌、肝癌等恶性肿瘤恶言，由于这些实体肿瘤具有很强的异质性（肿瘤病灶有很多不同的癌细胞群），所以我们单独靠化疗是难以彻底将所有癌细胞都杀死。而且如果患者一直使用一个化疗方案，可能癌细胞会进化出很多机制来抵抗药物，比如类似冬眠的“滞育”的状态，或者它们能通过排出很多囊泡将化疗药物排出去，所以后面化疗药物不断加量杀死的更多的是人体正常的细胞。 尽管如此，化疗药物依然在很多实体瘤的治疗中非常关键，尤其是没有靶向药治疗的实体瘤患者，往往不可避免地会使用化疗。最近有个报告讲述的是化疗药物顺铂的耐药问题，以及如何解决这个耐药。研究发布在国际顶级学术期刊《自然通讯》。 化疗药物顺铂的耐药机制，以及可能的办法 顺铂是一种很有效的化疗药物，它被用于治疗各种恶性肿瘤。包括卵巢癌、宫颈癌。但是顺铂这类铂类化疗药物会有耐药和副作用的问题，比如化疗引起的神经性疼痛。这些问题一直是临床医生希望解决的。 高丽大学医学院的Tae Woo Kim教授团队报道了一项研究，研究者分析接受手术的宫颈癌患者的转录组，发现表皮生长因子受体EGFR活性升高，则接受顺铂治疗的患者总体生存率较差。对顺铂耐药的癌细胞表现出过度活跃的EGFR信号传导，过度活跃的EGFR会触发耐药机制，从而导致了肿瘤细胞的药物有效性下降。 研究者通过各种分析和研究，发现了下面的一个信号通路，其中涉及到一个叫NANOG的蛋白。这个NANOG会激活一个叫TRPV1的蛋白。然后引起分泌性自噬过程，从而导致表皮生长因子EGF的分泌，EGF则会激活EGFR信号通路，导致铂类耐药。这里如果大家看的比较蒙，那就记住EGFR就行了。 化疗药物顺铂的耐药信号通路 上面就是研究者分析出的顺铂耐药、患者神经疼痛的信号通路。为此他们希望通过使用一种潜在的止痛药AMG9810来抑制TRPV1，这样来解决顺铂的耐药。这篇研究论文具有大量的学术和专业性术语，癌度不给大家详细解读，上面的一些信号分子如果大家不懂也没关系，只要大家能注意到EGFR即可。咱们接下来分析。 EGFR靶向药可以缓解铂类化疗药物耐药吗？ EGFR是肺腺癌里常见的驱动基因突变，大概50%的肺腺癌存在这个基因突变，针对这个驱动基因也有很多的靶向药，如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。 这里我们再仔细看上面的图示，信号通路的传递是TRPV1过量表达，然后引发了自噬分泌，激活了EGFR信号通路。也就是EGFR处于这个信号通路的下游的接点，那么为什么我们不能使用常见的EGFR靶向药，而非要用那种根本大家找不到的AMG9810呢？当然研究者希望既能解决顺铂耐药，还想缓解顺铂导致的神经疼痛，也就是一石二鸟。 EGFR本身就是一个很多靶向药针对的靶点，因此如果大家以后使用基于铂类的化疗药物治疗，在感觉化疗出现耐药的情况下，尝试联合低剂量EGFR靶向药可能是一个办法（这里只是根据上述研究的猜想，具体需要数据验证）。但其实肺癌患者有些病人已经在这样联合用药。他们是通过使用靶向药物的时候联合化疗，当然这种情况下靶向药是主力，化疗药物尽量在一些恰当的时间点穿插使用，避免化疗药物把患者的体质打的比较差。 但如果顺铂化疗药物是治疗的主力，如卵巢癌患者的术后辅助治疗，那么将低剂量的EGFR靶向药偶尔联合使用一下是不是会更好？当然上面的用药思路可能有患者实际探索过，这里欢迎大家留言分享您的治疗经验。 参考文献： Se Jin Oh et al, TRPV1 inhibition overcomes cisplatin resistance by blocking autophagy-mediated hyperactivation of EGFR signaling pathway, Nature Communications (2023).

2023年7月28日，是全球第十三个“世界肝炎日”。   作为全球最广泛的传染性疾病之一，每每提到病毒性肝炎，肝癌阴影总是如附骨之疽一般出现。目前，我国有约8600万乙肝患者，由此带来的肝癌风险威胁着所有人的健康。数据显示，我国80%-85%的肝癌与乙肝病毒相关，在临床上甚至有着「乙肝-肝硬化-肝癌」患癌三部曲的说法。 面对肝癌威胁，我们必须正视目前的癌情现状：作为「肝癌大国」，我国目前每年新增的肝癌患者数量都在创下新高。根据世卫组织发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国2020年预计新发肝癌病例达41万例，死亡病例则有39万例[1]，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%。       同时，由于起病隐匿、缺乏灵敏便捷的早期筛查手段，肝癌的早诊较为困难。据国家癌症中心赫捷院士团队最新调查结果，我国肝癌患者仅有约43%在相对早期确诊，高达57%的患者在确诊之初就属于中晚期，丧失了手术切除、消融或肝移植等根治性治疗的条件[2]。 因此，创新性的治疗方案是应对肝癌不可或缺的重要手段。今天我们的科普内容，由一位肝癌患者的故事说起。 连接晚期肝癌患者的「死」与「生」，转化治疗是关键 从肝癌的「死亡宣判」再到治疗后的柳暗花明，有时隔着的就是转化治疗这么一道契机。   来自江阴的胡先生可能从未想过，自己会在本该安逸无忧的退休生活中与癌症不期而遇。三年前，一次常规体检中胡先生被确诊为肝细胞癌，且确诊时已属晚期，伴有广泛肺转移，失去了手术根治机会。面对一纸诊断单，胡先生有过迷茫怀疑，但还是选择了与肝癌抗争到底！ 经历了多家医院的辗转，胡先生最终在医生的建议下选择了原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂进行治疗。 让人惊喜的是，持续用药半年后，肝内的病灶就实现了大幅度缩小，而肺部的转移灶甚至已经基本消失！就这样，胡先生重新获得了手术机会。经过手术切除以及2年的持续药物治疗，胡先生的身体达到了“临床治愈”标准。 回首近3年时间的抗癌历程，胡先生表示，非常庆幸自己在确诊后及时选择了当时的治疗方案（原研仑伐替尼联合PD-1抑制剂），使得肿瘤在短期内迅速缩小，获得了手术切除的机会并成功进行了手术，术后，胡先生的身体逐渐康复。现在，胡先生已经过着正常人的生活。   回顾胡先生的经历，之所以逆转了晚期肝癌的危机，核心就在于他的坚持以及医生为他选择的治疗方案：原研创新药仑伐替尼与PD-1抑制剂联合的转化治疗，为胡先生创造了无瘤生存的机会。   事实上，在胡先生治疗过程中起到关键疗效作用的原研仑伐替尼，是近年来肝癌治疗「首开僵局」的重磅药物：经过仑伐替尼治疗，晚期肝癌患者治疗的客观缓解率能够大幅提升，甚至让可以部分初始不可切除的肝细胞癌患者实现降期，具备手术切除的机会，顺利奏响肝癌「病情缓解—手术—临床治愈」的「治愈三部曲」，是肝癌治疗中不可替代的“基石”药物。   原研仑伐替尼疗效出众，22.4个月中位总生存期造就靶向药「基石」地位 原研仑伐替尼这位“全能选手”在肝癌治疗领域的具备的重要意义，我们首先由它针对肝癌患者单药治疗的成绩说起：在原研仑伐替尼最重要的临床试验LEAP-002中，它以单药一线治疗晚期肝细胞癌亚洲患者的方式，实现了中位总生存期达到22.4个月的震撼数据！22.4个月，这已经是目前开展的肝癌临床研究中，靶向药单药、一线治疗肝癌的最长生存数据。而这仅是仑伐替尼给我们交出的第一份重磅成绩单。 此外，在联合治疗的领域仑伐替尼也为我们带来了更多惊喜，开辟出一条独特的「仑伐替尼+」联合治疗模式。 「仑伐替尼+」模式开辟新战场，创造更多治愈希望 1 仑伐替尼+PD-1抑制剂，「可乐组合」彰显优异疗效 关于仑伐替尼的联合方案，首先介绍的就是大名鼎鼎的肝癌「可乐组合」，即PD-1抑制剂K药（帕博利珠单抗，商品名可瑞达）与原研仑伐替尼的联用组合。这对最佳搭档自PD-1抑制剂上市以来就迅速崭露头角，在肝癌治疗中立下「赫赫战功」。 今年3月，在日本举办的第20届日本肿瘤内科学（JSMO）年会上，原研仑伐替尼的重磅临床研究——LEAP-002亚洲人群探索性分析结果公布。「可乐组合」展示出了其最新的临床数据：一线治疗晚期的亚洲肝癌患者，其中位总生存期达到26.3个月！ 相较于仑伐替尼单药治疗肝癌患者而言，「可乐组合」让患者的死亡风险进一步降低27.3%。更重要的一点是，超过一半（51.9%）经过治疗的肝癌患者实现了超过2年的长期生存。在过去，这是我们完全不敢想象的数据！ 「可乐组合」的治疗数据具体如下，均创造了惊艳的成绩： 此外，非常值得一提的是「可乐组合」在亚洲人群的副作用相对安全可控，在一众联合治疗方案中表现突出。其中免疫介导的3-4级副作用风险仅为8.1%，且未出现副作用导致患者死亡的病例。副作用安全可控也是「可乐组合」非常值得关注的重点。   2 局部治疗为核心，仑伐替尼为基石，「三联方案」带来治愈新希望 在目前的肝癌治疗临床方案中，TACE（经动脉化疗栓塞术）是肝癌患者中晚期治疗最重要的局部治疗手段。随着「仑伐替尼+」模式的不断优化，以TACE治疗为核心，原研仑伐替尼+免疫治疗为有效补充的肝癌「三联方案」成为肝癌治疗方案新选择，并且在临床中已经实际取得了非常多的优效成果。 今年6月份在美国举办的ASCO会议上，两个来自中国的临床团队开展了针对晚期肝癌患者的TACE+原研仑伐替尼+免疫治疗的三联治疗方案。两个临床研究展示出了非常惊艳的效果（详见下图）。 在原研仑伐替尼+卡瑞利珠单抗+TACE治疗中，共有26例患者在三联方案治疗后成功实现病情缓解并接受了手术治疗，其中有23.1%的患者在切除后的病灶中未发现癌细胞，即达到了病理完全缓解[3]！ 这与前文中胡先生的案例完美契合，更是展示出了转化治疗对肝癌患者的重要意义。目前，探索TACE+原研仑伐替尼+PD-1抑制剂K药的Ⅲ期临床研究正在开展，我们非常期待这项研究的结果早日公布，带来中晚期肝癌治疗的新范式。 更多肝癌治愈方案还在路上，患者治愈大有可为！ 作为肝癌靶向治疗的「基石」药物，原研仑伐替尼给患者们带来的生存获益实实在在的将中晚期肝癌的治愈变为了可能。当然，除了原研仑伐替尼或其联用方案外，一些其他的肝癌治疗方案也为患者们带来了希望。 1 免疫+血管抑制剂「T+A」组合，进军肝癌辅助免疫治疗初显锋芒   所谓的肝癌「T+A」联合治疗方案，指的是：阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A）组成的免疫+抗血管联合治疗方案。   今年4月，在美召开的美国癌症研究协会（AACR）年会上，肝癌联合方案“T+A”组合公布了其临床数据：通过肝癌根治性治疗（手术切除或消融）后进行“T+A”组合辅助治疗，可使肝癌患者的复发、远处转移或死亡风险下降28%。 2 双免疫疗法「D+T」组合，实现肝癌患者生存期延长   在肝癌的联合治疗方案中，还有一类双免疫疗法也有亮眼表现。「D+T」组合即PD-L1抑制剂Durvalumab+CTLA-4抑制剂Tremelimumab的联用方案。在既往的临床试验中，双免疫组合这样的治疗方案确实有着一些亮眼表现，因此将双免疫组合用于肝癌治疗，也实属另辟蹊径。   2023年6月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）世界胃肠癌大会上更新了「D+T」组合HIMALAYA III期临床试验的最新结果。四年随访中，最新数据显示：「D+T」组合实现肝癌患者的总体中位生存期达到了16.4个月。   […]

肺癌是我们国家发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤，肺癌的85%是非小细胞肺癌亚型，非小细胞肺癌的肺腺癌有较高的概率可以靶向治疗。KRAS基因突变是一个比较常见的基因突变，KRAS基因突变本身可以驱动肿瘤的发生，长期使用EGFR靶向药治疗的患者可能会因为KRAS基因突变而耐药。所以通过药物阻断KRAS基因一直是大家的理想（这里用了“理想”这个词，希望理想汽车别起诉我们）。 最近有几款针对KRAS基因的靶向药获批，但是这些靶向药都是针对KRAS基因的G12C位点突变。但是很多的时候KRAS基因的突变并不是发生在G12C位点，还可能发生G12D、G12V等不同的位点。但是针对这些KRAS基因的突变位点就暂时没有什么药物了。下面我们癌度为大家解读一篇最新发布的文，看看人家的研究思路，以及相应的治疗数据能给KRAS基因突变的病友有什么参考。 KRAS基因的信号通路，靶向治疗的思路 一般来说靶向药治疗某个基因突变的肿瘤，应该从道理上有合理的逻辑性。我们看下面的这个图示。从信号通路的传递来看，KRAS基因位于EGFR的下游，而MEK这个基因位于KRAS基因的下游。所以为何EGFR靶向药一直用，KRAS基因在下游激活后就导致EGFR靶向药不管用了，这个与水流的疏通、阻断道理是类似的。 图1、KRAS基因信号通路 MEK基因在KRAS基因下游，如果说KRAS基因的特定位点没有靶向药，使用MEK基因的靶向药按说应该有道理。Binimetinib（比美替尼）是一种针对MEK1/2的抑制剂，可以抑制上游BRAF基因突变的癌细胞的生长。其实黑色素瘤已经在使用MEK抑制剂曲美替尼联合BRAF基因抑制剂达拉非尼治疗。 所以按照这个思路，使用MEK的靶向药在下游阻断，来治疗KRAS突变的癌症，这个想法是合乎逻辑的。但是多项临床试验发现MEK靶向药对KRAS基因突变的肺癌，治疗应答仅为0%到12%，疗效是不大让人满意。所以就有人探索将下游的BRAF靶向药联合起来，这个疗效数据大家自己去查询下。但是今天我们给大家介绍的研究是将KRAS基因的EGFR靶向药组合起来。也就是上游和下游一起来进行堵，来看看相应的治疗效果。 比美替尼联合厄洛替尼起效了 这是一项开放标签1/1B期临床试验，入组的是IV期非小细胞肺癌，着重针对的患者是携带EGFR或者KRAS基因突变的肺癌患者。由于是比较早期的研究探索，这个临床试验主要是评估联合治疗的安全性。治疗效果是次要评估目标。 联合治疗的不良反应 经过了剂量探索，这个研究组推荐的2期临床试验的用药剂量如下：EGFR靶点的靶向药厄洛替尼每天100毫克，比美替尼每天2次每次15毫克（一周吃5天，停药2天）。从不良反应看都是常见的皮疹、痤疮、腹泻、疲劳和恶心。三级以上的不良反应发生的概率会比较低。 组合靶向药的治疗的应答率 上图是整体的治疗效果情况，43个入组的病人。17个患者携带EGFR基因突变，22人携带KRAS基因突变。在KRAS基因突变的肺癌患者中，1名患者已经确定为部分缓解（占比5%），8名患者病情稳定（占比36%），整体的疾病控制率是41%。EGFR基因突变的从未接受靶向药治疗的9个患者，8个患者达到了部分缓解，治疗应答率达到了89%。如果是之前接受过靶向药治疗就没有出现部分缓解，也就是如果EGFR耐药了，单独加MEK靶向药似乎不大管用，因为耐药的原因可能根本不是KRAS突变了。 讨论和启示 通过今天的文章，希望给大家一个结论那就是如果是KRAS基因突变的恶性肿瘤，通过EGFR的靶向药厄洛替尼联合MEK靶向药比美替尼可能会起效，这些药物还都能弄到，这对于一些不是KRAS基因G12C位点的很多癌症患者来说，确实是一个治疗思路。使用的两种靶向药都不是直接针对KRAS基因本身的，所以是不会限制是什么KRAS基因的突变位点。 当然如果是EGFR基因突变的肺癌患者，是不是在靶向药治疗期间联合用MEK的靶向药，会让患者的治疗效果更好？尤其是直接被安排用了三代靶向药的患者，或者可能算是一个可以探索的尝试吧。尤其是基因检测没有其他信号的情况下，在KRAS基因的下游尝试堵一下MEK基因，也可能会柳暗花明。

了解情况可以帮助您对自己的护理决定更有信心 听到医生说“你患有乳腺癌”后，你可能很难集中注意力在接下来的任何一句话上。您的思绪可能很混乱，并且您没有准备好（没有人准备好）深入讨论您的预后和医疗选择。 但肿瘤学家 詹姆斯·亚伯拉罕医学博士分享了一些您应该询问医生的重要问题。您收到的答案将帮助您更好地了解乳腺癌的诊断和治疗方案。 “还要记住，你的医生可能不会立即得到所有答案，”亚伯拉罕博士说。“他们可能需要更多时间来评估你。” 但是，手头有这些问题可以帮助您更好地了解您的诊断和治疗过程 – 因此，如果您的医生现在没有得到所有答案，请将他们放在手边以便稍后再次询问。 1.“我患有什么类型的乳腺癌？” 乳腺癌并不完全相同。医生以多种不同的方式对它们进行分类，从癌细胞的起源开始。它们的起源是您的癌症是否可能扩散的关键因素，这有助于决定您将接受的治疗类型。  浸润性/侵袭性导管癌 (IDC)：高达 80% 的乳腺癌始于 乳管，然后生长到乳房的脂肪组织。从那里，癌细胞可以进一步转移（扩散）到身体的其他部位。  浸润性小叶癌 (ILC)：另外 10% 的乳腺癌始于产乳腺或小叶。它们也有传播能力。 较罕见的乳腺癌可能涉及乳头、乳房结缔组织或血管或淋巴管内壁。  有些乳腺癌是非侵入性的，这意味着它们包含在您的乳管内并且没有扩散。这称为导管原位癌(DCIS)，有时称为 0 期乳腺癌。 “一般来说，导管原位癌患者的预后非常好，”亚伯拉罕博士说。 2.“我的肿瘤有多大？” 肿瘤的大小是治疗过程中的另一个重要因素。您的医生使用肿瘤的大小来对您的癌症进行“分期”或进一步分类（下一个问题将详细解释）。 为了确定您肿瘤的估计尺寸，您的医疗保健提供者将进行体检并进行测试，其中可能包括： 乳房X光检查。 乳房超声检查。 您的 乳房MRI  。 “只有病理学家研究手术切除后的肿瘤，才能知道精确的大小，”亚伯拉罕博士补充道。 3.“我的癌症处于什么阶段？” 癌症分期 是一种对癌症进行分类的方法，0 到 IV 期反映了肿瘤的大小及其转移（扩散）的程度。最近的分期指南还包括生物因素，如 ER/PR、HER2/neu 和等级（所有这些都在下面的问题中详细解释）。 “阶段越高意味着肿瘤越大，癌细胞分布也越广泛，”亚伯拉罕博士解释道，“就像癌症从乳房扩散到肝脏、肺部或大脑时一样。” 您的医生将使用分期来计划您的治疗、评估您的预后并与其他癌症专家进行沟通。您的癌症处于哪个阶段也将有助于确定您是否有资格参加临床试验，临床试验提供更新的治疗选择。 4.“癌症是在我的淋巴结中吗？” 乳腺癌严重程度的最重要预测因素之一是它是否已扩散到淋巴结。这些豆状器官位于腋窝和身体其他部位，是免疫系统的关键要素。它们充当流经细胞和组织的液体的过滤器。 “淋巴结的参与可能会改变您的治疗计划，”亚伯拉罕博士说。“当乳腺癌细胞扩散到淋巴结时，我们可能会讨论更积极的治疗方案，例如化疗。” 5.“我的肿瘤是什么级别？” 肿瘤分级 与分期不同。两者都是癌症严重程度和预后的指标，但它们使用不同的标准。 分期涉及肿瘤的大小、位置和癌细胞在体内的分布。分级基于癌细胞在显微镜下的表现。看起来异常的细胞更有可能快速生长和扩散。 等级通常从 1 到 3 级，等级越高代表细胞分裂速度越快，即癌症更具侵袭性。“I 期肿瘤可能相对较小且可控，但也是一种更具侵袭性的 3 级癌症，”Abraham 博士澄清道。 6.“我的雌激素受体和孕激素受体状态如何？” […]

肺癌是一个全球性的健康问题，每年新增200万的肺癌患者，其中180万人因肺癌而死亡。肺癌的80%-85%是属于非小细胞肺癌亚型。III期和转移性IV期的非小细胞肺癌预后最差，5年的生存率分别为15%和5%。 最近根据肿瘤的驱动基因而设置的靶向药、PD-1抑制剂免疫治疗等改善了肺癌的生存率。但是一个很让肺癌患者担心的问题是脑转移，高达60%的非小细胞肺癌会在某一个时间出现中枢神经系统转移，脑转移的肺癌患者生存时间和生活质量都受到了严重影响。 一、哪些基因突变的患者容易脑转移？ 由于基因检测技术的普及，很多非小细胞肺癌患者确诊之后都进行基因检测，可以说二代基因检测成为肺癌患者的标配。除去一些基因检测为阴性的患者，通过基因检测明确肿瘤驱动基因的肺癌患者可以靶向治疗。最近有一篇研究汇总分析了哪些基因突变的患者容易出现脑转移。 这是一个汇总性的研究和分析，包含2000年1月至2022年5月期间发布的一些医学文献，可以说是涵盖了22年已经公布的研究数据。经过了筛选，研究者纳入了64篇独特的文献资料，包含24784名非小细胞肺癌患者的治疗数据。这样的大样本数据其实足可以说明相应的问题。 首先是刚确诊的时候就发现存在脑转移的肺癌占比大概是28.6%，这个数据可不低。其中ALK基因融合突变、RET基因易位突变的患者占比最高。也就是说34.9%的ALK阳性肺癌确诊时存在脑转移，32.2%的RET基因阳性肺癌确诊时存在脑转移。癌度这里也提醒这两个驱动基因突变的肺癌患者，注意确诊时的脑部增强核磁检查。 不同驱动基因突变肺癌的脑转移每年发生率 如果确诊时没有发现脑转移，那么在患者不断进行治疗的过程中会逐渐出现脑转移，这些存在驱动基因突变的肺癌每年脑转移的发生率是0.13，其中EGFR阳性突变肺癌患者每年脑转移的发生率是0.16，ALK阳性肺癌患者每年脑转移的概率是0.17，KARS阳性突变肺癌每年脑转移发生率是0.10，ROS1阳性肺癌患者每年脑转移的发生率是0.13，RET基因阳性肺癌每年脑转移发生率是0.12。 二、启示和讨论 综合来看，应该是ALK阳性和EGFR阳性肺癌患者每年脑转移发生率偏高，这也提醒这部分患者注意随访复查时候的脑部检查。必要的情况下在治疗期间就注意脑部的治疗，使用入脑能力比较好的靶向药，或者进行预防性脑放疗。 上面的这些数据可能与大家选的靶向药、实际治疗的方式有关系，除去EGFR、ALK之外，其他驱动基因的靶向药出现的时间相对较晚，这个可能会影响相应的数据统计。比如KRAS基因的靶向药最近一两年才出现，之前都是化疗，但即便是如此这个基因突变的患者脑转移概率还是比EGFR和ALK的低。因此脑部转移发生率确实和基因是有一定的相关性的。 最后希望这个文章能给到大家启发和帮助，尤其是ALK、RET、EGFR的肺癌患者，请一定注意确诊时、每一次复查的时候对脑部检查。

复发，是导致肿瘤治疗复杂的一个原因所在，也是肿瘤患者结束治疗后需要特别注意的。要降低肿瘤治疗后的复发风险，规范的治疗必不可少，但患者们同样也非常关心，有没有一些自己力所能及的事情，可以降低肿瘤复发的风险呢？ 有！ 根据2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上提出的研究结果：积极改善生活方式，远离肥胖（降低BMI），能够让乳腺癌患者（HER-2阴性）的无病生存率提高50%。 BMI，又称体重指数，是衡量人体肥胖程度和是否健康的重要标准，计算公式为：（BMI）=体重（kg）÷ 身高的平方（m²） 研究设计 该研究招募了2292名完成治疗的乳腺癌患者，她们需要满足：HER2/neu阴性,腋窝淋巴结转移（pN1-3）或高危结节阴性，所有人的BMI指数为24-40 kg/m²。 详细的入组标准及排除标准 入组标准 Primary epithelial invasive carcinoma of the breast pT1-4, pN0-3, pM0 No evidence of HER2/neu overexpressing (IHC neg or +) or amplifying (FISH neg.) tumor Histopathological proof of axillary lymph node metastases (pN1-3) or high risk node negative, defined as at least one criterion of the […]

在知乎解答问题的时候，我们会看到这样的问题。“假如不幸得了癌症这种疾病，是不顾一切地治疗，还是将全部积蓄花了去环游世界？”这种问题可能源自一些或真或假的传说，癌症病人旅游世界之后回来自愈了。而一直在医院打化疗的病人很快去世了。在这篇文章里我们不解释一直化疗这种措施的弊端，有兴趣的病友可以关注癌度公众号看目前置顶的2篇精选文章。今天我们主要是聊癌症自愈和肿瘤自发溶解症。 肿瘤自发溶解综合征，刊例文章 一、肿瘤自发溶解不等同于肿瘤自愈 首先需要给大家介绍的是肿瘤自愈和肿瘤自发溶解是不一样的。尽管我们都恨死肿瘤了，如果不做任何治疗肿瘤细胞自己溶解了，这是多好的一个事儿啊，但肿瘤溶解综合征是肿瘤细胞快速溶解，会导致患者体内的电解质异常，严重的情况下会导致患者死亡，这是一个坏的事情。 肿瘤溶解综合征可以自发发生，但是与化疗是比较相关的。在血液恶性肿瘤能见到这种情况，尤其是开始化疗后的血液恶性肿瘤患者中，但是实体肿瘤不怎么常见，尽管如此，20%的肿瘤溶解综合征病例发生在实体瘤的患者中，卵巢癌比较少见，尽管下面的案例故事是一个卵巢癌患者所经历的。 肿瘤自愈的原因很复杂，属于百万分之几的概率，中彩票的那种幸运事件，大概率的原因是人体的免疫系统重新发挥功能，识别并将癌细胞给干没了。 二、卵巢癌患者经历肿瘤自发溶解综合征 这是一名74岁的女性，最近被诊断为四期卵巢癌，她曾经患有乳腺癌并经历了手术治疗。在开始化疗之前，她的一些检查指标表现为异常，被建议去急诊室就诊。 这个患者的相关检查指标：肌酐为3.9mg/dL（参考水平是1.7），BUN、钾、磷酸盐、尿酸和钙水平都不正常。因此她被怀疑出现了肿瘤溶解综合征，医生给这个患者使用了拉布立酶和静脉输液治疗，在经过一次拉布立酶治疗之后，她的尿酸水平下降到无法检测到的水平，当肌酐水平改善之后，这个患者才开始进行相应的化疗。 （来源：pexels） 三、启示和讨论 对于肿瘤溶解综合征癌度从未撰写过相关内容，希望本文可以给到大家一些启发。这是一种会危及生命的恶性肿瘤并发症。判断肿瘤溶解综合症的Cairo-Bishop标准包括尿酸水平≥8mg/dL、钾≥6mEq/L、磷≥4.5mg/dL、钙≤7mg/dL。诊断是需要两个或多个标准满足，如果出现这种情况大家可以对照上面的指标来核对。 （来源：pexels） 尽管肿瘤溶解综合征比较少见，但是死亡率非常高（实体肿瘤发生肿瘤溶解综合征的死亡率高达40%），如果发现不及时或治疗延迟还是很危险。如果患者有比较高的肿瘤负荷、肝转移、高乳酸脱氢酶和尿酸水平、或肾功能不全，这些都是发生肿瘤溶解综合征的高危因素。对于肿瘤溶解综合征的治疗，一般包含积极静脉补液、补充电解质、如果诊断时尿酸升高则使用降尿酸药物。 对于肿瘤病灶的治疗过程而言，没有一件事情是小事。也许您扛过了很多艰辛和困难，一个马虎大意就会让治疗陷入被动甚至前功尽弃。希望通过本文大家认识肿瘤溶解综合征。 参考文献： Carly M Weber DO et al., Case Re- port: Spontaneous Tumor Lysis Syndrome in Untreated Ovarian Cancer, The American Journal of Medicine (2023);

脑转移是各种癌症转移中最难处理的之一，而非小细胞肺癌（NSCLC）又是经常发生脑转移的一类肿瘤。据统计，10%~25%的NSCLC患者在诊断时就已出现脑转移，40%的患者会在病程中出现脑转移。 目前对于NSCLC脑转移的治疗主要是放疗，如全脑放疗、立体定向放疗等，但中位生存期只有1年左右。而且由于血脑屏障的存在，化疗等一些全身疗法在面对脑转移时，选择十分受限，影响最终的疗效。 随着各种新型疗法的诞生，肺癌脑转移的治疗也迎来了一次变革，3代EGFR抑制剂奥希替尼就有很强的穿透血脑屏障的能力，对脑转移有不错的效果。而最近又有两种新疗法在治疗肺癌脑转移的试验中取得成功。 KRAS靶向药突破血脑屏障 最近两年，癌症治疗领域最大的几项进展中一定会有KRAS靶向药的诞生，KRASG12C抑制剂sotorasib终结了KRAS近40年“不可成药”的历史，adagrasib紧随其后成为第二个KRAS靶向药。不过在脑转移这个问题上，adagrasib反超了一步。 KRYSTAL-1研究中纳入了25名未经治疗的KRASG12C突变脑转移NSCLC患者，中位年龄66岁，其中19人可评估颅内疗效[1]。 在adagrasib治疗后，一共有3名患者颅内完全缓解，5名患者颅内部分缓解，颅内客观缓解率42%，中位颅内无进展生存期5.4个月。在获得颅内缓解的患者中，颅内缓解中位持续了12.7个月，数据截止时有2名患者仍处于缓解之中。 19名患者的颅内治疗效果 双免疫围攻脑转移 除了靶向治疗，免疫治疗也是NSCLC的重要治疗方法。近日，O药+伊匹单抗双免疫治疗晚期NSCLC的CheckMate-227公布了其中脑转移患者的数据，双免疫疗法同样对脑转移有很好的治疗效果[2]。 CheckMate227一共纳入了1739名复发或转移性无驱动基因突变的NSCLC患者，其中202人在基线时就有脑转移。总体来说，无论有没有脑转移，双免疫治疗都能给患者带来获益： ● 基线有脑转移的患者，使用双免疫治疗的5年颅内无进展生存率达到了16%，而使用化疗的只有6%； ● 基线时无脑转移的患者，使用双免疫治疗后，只有4%在随访期间出现脑转移，而使用化疗的患者有20%。 这些优势也反映在了总生存期数据里： ● 基线时有脑转移的患者，双免疫治疗组中位总生存期17.4个月，5年生存率20%；而化疗组分别只有13.7个月和6%； ● 基线时无脑转移的患者，双免疫治疗组中位总生存期17.2个月，5年生存率23%；而化疗组分别只有13.9个月和13%。 在基线时有（A）或没有（B）脑转移的患者中，双免疫治疗都能带来生存获益 随着医学的进步，会有越来越多的全身疗法也能兼顾颅内，同时对抗颅内和全身的肿瘤病灶，也将为脑转移的患者带来更好的预后。 升白针-患者用药观念调研问卷 长按识别二维码填写 亲爱的咚友您好，白细胞计数及中性粒细胞减少是肿瘤化疗后常见的不良反应，可能会导致化疗药物剂量减少、化疗时间延迟，从而增加治疗费用、降低化疗效果和生存质量，影响患友预后。 本次我们发起对升白药物的认知及用药观念调研，意在了解咚友对升白药物的认知及需求，便于后续为大家提供更优质的升白治疗相关资讯。   非常感谢大家的填写 参考文献： [1]. Negrao M V, Spira A I, Heist R S, et al. Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRASG12C–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated […]

在抗癌治疗的过程中，相比一些药物的不良反应，如果视力逐渐失去会给病人很大的打击，眼睛是一个很有存在的器官，虽然我们正常人习以为常眼睛的存在。但是如果让您闭上眼睛走几步路，你会感觉到眼睛是如此的重要。没有了视力我们就感觉陷入了茫茫的黑暗，增加了内心的担忧和恐惧。 如果恶性肿瘤侵犯脑部，有可能会影响视力。15%的转移性乳腺癌会出现脑转移，HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌更容易出现脑转移，其中31%的HER2阳性转移性乳腺癌会有脑转移，脑转移之后的治疗通常是局部治疗，包括放疗和手术治疗，但是生存期总体比较差，中位总生存时间大概是一年左右。但是新药的出现能让很多事情逐渐改观，下面为大家解读一个最新发布的文献案例。 一、视力的失而复得，她从黑暗中闯出来了 这是一名52岁的乳腺癌患者，她有癌症的家族史。确诊为左侧乳腺微浸润导管癌，接受了保乳手术和放射治疗。5年以后，当她57岁的时候病情复发了，她接受了全乳房切除术，免疫组化结果显示雌激素受体交界性、孕激素受体阴性、HER2阳性乳腺癌。 当她60岁的时候，肿瘤转移到了肺部和肾上腺，她首先是接受了抗HER2治疗，使用的药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛。在经过了4个月治疗之后，她的病情稳定。然后开始使用阿那曲唑替代多西紫杉醇维持治疗了9个月。 由于患者的肺转移情况加重，患者开始进入了二线治疗，使用药物T-MD1治疗了9个月。随着病情进一步恶化，三线治疗使用了拉帕替尼联合卡培他滨治疗了16个月。当这个病人63岁的时候，她开始进入了四线治疗，使用的药物是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和艾日布林。但是四线治疗2个月之后，她开始出现记忆力和判断力快速丧失、烦躁不安的症状。 DS-8201使用之前和使用之后的视力情况 2020年12月初次检查的时候，患者的右上肢和下肢截瘫，脑部核磁检查发现有脑积水，在进行了分流手术之后状态获得了一些改善。但是她的脑部垂体有转移，垂体的转移灶压迫了视神经，她右眼的视力几乎丧失。 垂体功能障碍也影响了她的激素水平，她被诊断患有继发性甲状腺功能减退症、肾上腺功能不全，在接受左甲状腺素和氢化可的松治疗后，她同时还接受了全脑放疗。最近被誉为神药的T-DXd（代号DS-8201，德曲妥珠单抗）在2021年2月开始作为第五线治疗，以开始应对迅速增加的肺转移。 第二次T-DXd（代号DS-8201）用过之后患者的视力有所改善，在使用了第六剂德曲妥珠单抗之后，通过脑部核磁证实了相应的疗效，视力逐渐获得了恢复。在第25剂德曲妥珠单抗治疗之后，由于分流管出现问题暂时中断了治疗，尽管如此，在第22个月的治疗期间，患者的认知和视觉功能得以维持，没有出现任何严重的治疗相关不良事件。 用药之前和用药之后脑部核磁检查结果 二、讨论和启示 在这个上面的患者故事里，由于T-DXd是在全脑放疗之后进行的，因此很难单独评估T-DXd的疗效，但是肺转移病灶对T-DXd有很快的应答，全脑放疗是没有照射到肺部的。而且持续治疗超过了20个月病情没有进展，这些可以被认可为T-DXd的治疗效果。 从上面这个患者几次治疗都不是能获益很长时间，但是最后第五线治疗的获益时间来看，她其实是明显受益于T-DXd，抗肿瘤的效果是非常明显。在之前有多项临床试验也证实T-DXd对脑部转移灶的作用。 从上面的这个病人的治疗来看，整个的治疗过程也是很不容易，不断出现耐药，不良反应，可以说抗癌的路程是很周折艰苦的。当然我们也更庆幸不断涌现的抗癌新药，让我们面对恶性肿瘤有了更多的办法。希望本文可以给到大家相应的启发。

放疗是一种癌症治疗常见的治疗措施，至少50%的癌症患者需要放疗。尽管放疗被认为是一种局部治疗方法，但是它可能会导致严重的并发症。随着医学技术的进步，科学家创造出了很多新的方法。硼中子捕获疗法（BNCT）就是其中之一。 一、硼中子捕获疗法的治疗原理 硼中子捕获疗法是一种基于硼核反应的技术，如下图所示，通过中子照射之后硼变成不稳定的状态，能量在衰变的过程中辐射出粒子。在反应的过程中释放出大量的能量并伴有少量伽马射线，杀死癌细胞。 硼中子捕获疗法的原理 硼中子捕获疗法在治疗过程需要使用非放射性药物，将硼积聚在肿瘤细胞内，然后使用中子束照射局部肿瘤组织，引起核裂变释放大量高能粒子。进而选择性地杀伤肿瘤细胞。由于上面反应的辐射半径限制了作用的范围，所以这个过程可以比较针对性地杀死肿瘤细胞，而不损害周围正常组织。 硼中子捕获疗法相比传统放疗有下面的优点：第一是肿瘤细胞中含硼药物水平比正常细胞高，治疗对正常细胞损伤低。第二是传统放疗需要氧气增强效果，但恶性肿瘤侵袭和增殖快，局部缺氧而影响治疗效果，硼中子捕获疗法不受此影响。第三是硼中子捕获疗法可以杀死各个阶段的癌细胞，而化疗、传统放疗只对增殖周期的癌细胞有治疗效果。 目前硼中子捕获疗法在多种疾病进行了研究，包括多形性胶质母细胞瘤，原发性和复发性头颈癌、肺癌、肝癌、乳房外佩吉特病等。在多个一期、二期临床试验中，硼中子捕获疗法被评估为多种癌症的替代疗法。但是这个疗法的限制因素也有不少，比如硼输送剂的电池选择性、输送方式、中子束和反应堆的照射深度等等。 二、临床试验的效果如何？ 硼中子捕获疗法的第一个临床试验是1951年开展的，用于治疗脑胶质瘤。直到20世纪90年代，硼中子捕获疗法的研究才十分深入。台湾荣总医院在2010年和2013年用硼中子来治疗头颈癌，取得了理想的效果。 2013年至2016年，中南大学湘雅三院对22名黑色素瘤患者进行了硼中子捕获治疗，治疗24个月内肿瘤的色素斑明显减少，治疗9个月内进行的病例分析也表明小色素斑没有扩散，没有侵入深层皮质层导致转移和复发，这个结果是非常让人兴奋的结果。 硼中子捕获疗法在黑色素瘤和胶质瘤的临床试验 目前来说硼中子捕获疗法还在发展，寻求更好的硼药物以便能稳定和安全地输入但是并发症较少，硼中子捕获疗法主要在下面几个肿瘤类型里有比较多的研究数据。分别是胶质母细胞瘤、黑色素瘤和头颈癌。 胶质母细胞瘤是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，治疗的办法是手术切除、放疗和化疗等。自1999年以来，已经开展了硼中子捕获疗法治疗胶质瘤的临床试验，第一项临床试验中18名手术后的患者接受了硼中子捕获疗法，耐受性良好，1年生存率约为61%。一般来说正常脑组织吸收硼的能力较差，所以硼中子捕获疗法对脑肿瘤的治疗可能是很大的应用场景。 黑色素瘤是黑色素细胞产生的恶性肿瘤，治疗难度大且预后较差。常用的办法是手术切除和淋巴结清扫。第一项硼中子治疗黑色素瘤的临床试验计划招募30名患者，第一个患者的25个结节的19个结节在4周内达到完全缓解，8周以后21个达到了完全缓解（全部消失）。日本京都大学进行的研究表明，8个患者有6名获得了完全缓解，2名患者获得了部分缓解。 硼中子捕获疗法用于头颈癌的研究 头颈癌是比较难以治愈的癌症，单一疗法难以根除病灶。2007年以来围绕头颈癌有了一些临床研究，2007年报道了硼中子捕获疗法治疗12名头颈癌患者，10名患者达到了部分缓解，2名患者无效。后面再次开展的研究表明29个患者，22名可以达到部分缓解，中位无进展生存期为7.5个月。硼中子捕获疗法可以有效治疗局部或复发性头颈癌。尽管硼中子捕获疗法可以将生存期延长至4年以上，但是不可避免的失败因素是局部复发，且难以控制。但是围绕这些问题也正在开展积极的研究。 三、讨论和启示 本文是围绕2022年的一篇文献综述来写的，也是属于引用比较高的文献。不可否认硼中子治疗的效果和发展潜力，但是硼中子捕获疗法的关键在于如何将硼输送剂弄到患者的肿瘤病灶内，不同的人体脏器对硼的吸收是不一样的，比如骨对现有硼输送剂吸收比较少。如果硼不能实现在肿瘤病灶的集聚，治疗效果可能不一定会理想。 由于肿瘤的治疗是循证医学，因为我们在面对一个治疗方法的时候需要看目前开展的临床试验证据，从目前来看硼中子捕获疗法用于胶质瘤、黑色素瘤、头颈癌有一些研究。但是并不是网上所宣传的什么癌症都可以治疗，高效低毒等等夸大词语。当然我们希望这个治疗方法有这种神奇的力量。 后面关于硼中子捕获疗法的最新研究我们会为大家报道，比如这种治疗与PD-1免疫治疗的组合等等。

乳腺癌是全世界最为常见的恶性肿瘤之一，是全球发病率排名第一的恶性肿瘤，也是女性因癌症而死亡的主要原因。随着医学技术的进步，经局部和全身治疗可以让80%的早期乳腺癌获得治愈，但是有20-30%的乳腺癌患者会出现远处的转移。 对于晚期的乳腺癌，会根据激素受体（ER和PR）和人表皮生长因子受体HER2的表达情况而进行分型，不同的乳腺癌亚型使用的治疗措施是不同的。这些治疗措施包含化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，这些治疗具有一定的不良反应，也不能让患者很长时间地获益，发生转移的乳腺癌的3年生存率为38%，脑转移和骨转移的乳腺癌患者中位生存时间分别是8个月和36个月。因此对晚期乳腺癌来说，迫切需要一些新的治疗措施和理念出现。 一、溶瘤病毒的出现 最近癌度有几篇文章都提到了溶瘤病毒，这些溶瘤病毒已经显示出对多种类型的肿瘤有治疗效果，包括难治性和无法治愈的癌症。其中将溶瘤病毒弄到肿瘤病灶内叫做肿瘤内溶瘤病毒，这种方式比全身输注溶瘤病毒更有效，可能的原因是肿瘤病灶内溶瘤病毒的浓度更高。 这里需要说明下溶瘤病毒也是分为很多类型的，但目前逐渐增多的证据都表明了这些溶瘤病毒的效果，包含对高度侵袭性的三阴性乳腺癌。另外将溶瘤病毒弄到三阴乳腺癌病灶，可以通过激活特定的肿瘤靶向细胞毒性免疫反应，对难以接近或暂时没能检测到的转移病灶产生远隔杀伤效应。下面就给大家分享一个治疗案例。 二、40岁的晚期乳腺癌，达到神奇的治疗效果 这是一名40岁的白人女性，没有恶性肿瘤家族史，在她做了双侧硅胶乳房植入手术后的4个月，她的右侧乳房出现了硬结肿块。核磁诊断显示出2 × 1.7 × 2厘米的病灶。经手术切除显示为浸润性导管癌。 由于随后的核磁影像学检查又发现了疑似肿块，因此进行了部分右乳房切除手术，发现具有较高风险的阳性手术切缘，具体的分子指标是激素阳性，HER2强表达。骨扫描未发现转移。再进行了全乳房切除之后，进行了4个周期的术后的辅助化疗，12个周期的内分泌治疗（配合加上了HER2的靶向药曲妥珠单抗）。在如此多药物配合治疗的情况下后面的PET-CT检查显示有肺转移，已经属于远处转移乳腺癌。 在之前的治疗经历里，病人已经将所有临床标准治疗都用过了，所以她拒绝了积极的治疗。在签署知情同意书之后，她开始肌肉注射曲妥珠单抗和口服他莫昔芬，并且在23个月的时间内，采用了定制化肿瘤病灶的溶瘤病毒治疗，在23个月时间里似乎她还使用了多种不同的溶瘤病毒，在8个疗程之后，她甚至使用了多种溶瘤病毒的组合。 溶瘤病毒治疗期间病灶的影像学变化情况 病人的总体耐受性良好，生活质量得以能维持。而且这些治疗不需要住院，相关的影像学检查显示出溶瘤病毒相关免疫治疗的典型放射学特征（见上面的图示）：3个月和6个月后CT检查的病灶变大，PET-CT显示示踪剂吸收增加。随后这两个指标就稳步下降（这个是需要格外注意的，不是用上去溶瘤病毒就病灶立即缩小）。导致影像学上没能发现病灶的证据。她的肺部和骨转移灶也显示出相似的模式，也就是病人的全身具有了免疫激活，治疗性的远隔效应对转移灶也产生了效果。 瘤内溶瘤病毒治疗 9 个月后的免疫浸润和坏死/纤维化变化 三、讨论和启示 上面的这个治疗案例，病人对总体的联合治疗具有良好的临床反应，实现了所有可见的病灶全部消失，她自己对这个治疗结果也很满意，因为她在治疗过程还保留了生育能力，整体治疗的生活质量也很好，不需要住院。 肿瘤内溶瘤病毒治疗后引发的超免疫反应 如果需要详细了解这个患者的治疗过程，以及治疗所采取的溶瘤病毒类型、滴度等等，可以参考本文的参考文献。也欢迎大家多关注溶瘤病毒的临床试验，或考虑海外就医使用这种治疗的方式。如果当所有标准治疗方法都用过了，那么就积极拥抱新的治疗措施和理念，而治疗的奇迹说不定就会发生。

乳腺癌、前列腺癌和肺癌等恶性肿瘤具有很高的骨转移风险，肿瘤在骨内播种和生长会导致神经炎症、骨稳态失调，从而导致疼痛。另外癌症骨转移会促进慢性疼痛和进行性骨质破坏，增加了病理性骨折和加剧疼痛的风险。 癌症疼痛可以分为两类，一类是慢性的持续性疼痛和酸痛，其中酸痛会随着时间的推移而恶化。另外一类是突发性疼痛，特征是自发地或随着运动或触诊而出现的突然、严重的疼痛。 对于疼痛的处理那就是止痛药了，尽管30%的癌症患者使用阿片类药物无法充分控制中度至重度的癌症疼痛，但是基于阿片类药物的镇痛药是主要的办法。当然任何的止痛药都有不良反应，阿片类药物的持续使用有便秘、呼吸抑制、身体依赖性和过敏的不良反应。 另外阿片类药物还会增加骨质流失，这个已经在多种癌症患者有了临床记录。而且阿片类药物的使用还会增加骨折的风险，这个风险与患者的年龄、性别无关。而且一旦使用阿片类药物导致了病理性骨折，这就会增加癌症进展、复发和死亡的风险。最近有一篇报道讲述了这些问题，我们为大家做一下编译。 一、长期使用吗啡会增加骨折流失和疼痛 一般学术论文首先证明的是一种机制，也就是我们口头说某种药物会导致什么不良反应，这需要有科学的依据，发表在《疼痛》杂志上的研究就揭示了这个原因。 根据美国国立卫生研究院的数据，近70%的前列腺癌和乳腺癌会出现骨转移，30%至40%的肺癌会有骨转移，骨转移最常见的症状就是疼痛。 亚利桑那州健康科学综合疼痛和成瘾中心主任托德·范德拉教授介绍，长期使用吗啡（阿片类药物的一种）治疗转移性癌症可能不是最好的，因为这会降低骨密度。当然也不是说就一定拒绝使用，关键的问题是长期使用会导致一定危害。 阿片类药物导致试验小鼠骨质流失 这些研究者首先在实验的小鼠模型证实了这个结论，当吗啡和TLR4相互作用时，就会启动细胞级联反应，包括炎症增加、破骨细胞活性和产量增加，由于破骨细胞会降解骨骼细胞，结果就是导致骨质更多的流失，疼痛就会加剧。当然如果可以将TLR4阻断，吗啡就不会增加疼痛或骨质流失。如果从更广的范围来看，慢性阿片类药物会在任何炎症条件下加剧骨质流失，比如因关节炎而使用止痛药的情况。 二、讨论和启示 这篇文章希望可以给到大家一个启发就是注重止痛药的使用，尤其是阿片类药物的使用。目前研究者正在研究大麻素作为非阿片类药物治疗癌症骨痛的情况。但在阿片类药物替代品出现之前，如果能通过其他机制抑制癌痛，或者可以将阿片类药物的使用往后推迟。 其实要是说什么止痛的秘方，大家也可以考虑一些替代疗法，如针灸、按摩疗法等等。如果在没必要直接上阿片类药物吗啡的时候，不要图省事一直吃下去了，因为这种止痛药后面可能会导致更加严重的骨痛，那个时候已经没有了更好的办法。

癌症这种疾病的发生原因有环境因素，也有人体自身的基因的原因。在内因和外因综合的作用下，可能人体会有细胞发生癌变，由于各种原因这个癌细胞逃避了免疫的监视，成功地诱导了血管到它周围，逐渐成为了一个恶性肿瘤病灶。进而导致人体出现了各种不适症状。 癌症尽管成为了慢性疾病，但是一般人碰上癌症的概率不像是高血压、糖尿病那么高。但有的人会一生里多次患癌，尤其多种恶性肿瘤几乎在同一个时间发生，这究竟会是什么原因？ 一、多原发性恶性肿瘤 首先来跟大家解释下这个概念，多原发性恶性肿瘤是指一个人发现两种或两种以上的恶性肿瘤，而且这些不同的肿瘤没有相关性，不是属于一个部位转移到另一个部位的情况。 同步性多原发性恶性肿瘤是指6个月内发生的多发性恶性肿瘤，这个概念我在玩“章鱼大战螃蟹”小游戏的时候刷到过。而异时性多原发性恶性肿瘤就是指多个不同类型的肿瘤发生的时间超过6个月。 不管时间是不是超过6个月，对于几乎同时发生多个不同的肿瘤，这给患者还是家庭带来了很大的困扰。也大大地加重了治疗的困难。 二、66岁的他患了多个种类的肿瘤 2023年2月1日，一名66岁的男性因为间歇性轻度腹痛、腹胀而入院治疗，郑州大学附属肿瘤医院的专家经过问诊没发现病人有家族史，这个病人两年前患有前列腺癌并伴随多发性骨转移。 患者在经过胃镜检查后确定是胃癌，活检病理结果显示为浸润性腺癌。CT影像学检查显示胃壁增厚，升结肠局部肠壁增厚，多发骨密度不均，T3椎体低密度影，盆骨有多发高低混合密度影。这个患者为此又接受了结肠镜检查，结果显示结肠癌伴狭窄，活检病理结果为腺癌。也就是同时出现了胃癌和肠癌。 胃部和肠部CT检查和手术后样本 2023年2月13日，患者接受了腹腔镜胃癌根治术（近端胃切除+双通道吻合术）联合根治性右半结肠切除手术，术后病理显示为胃底低中分化腺癌，升结肠低中分化腺癌。为了避免误诊，这两个不同部位的肿瘤病灶由两位经验丰富的病理学家证实。 目前病人手术之后恢复的情况良好，仍在随访和检查中。不过这个患者截止目前已经发生了3种不同的恶性肿瘤，这种身体不同部位的肿瘤虽然间隔时间很近，但是治疗应与单发癌执行相同的治疗原则，也就是治疗解决了这个肿瘤，也需要去抓紧时间去做另一个肿瘤的相关治疗。对每一个冒起来的刺头都需要兼顾进行打击。 胃肠的术后病理学检查，确定是双原发癌 三、讨论和启发 一般来说遇到同时罹患多种肿瘤的情况下，彻底的检查是极为必要的。而且一旦做了治疗之后，就需要给自己提个醒，就是这种不断发生的肿瘤会不会和基因有一定关系。本文的研究者拟定对病人进行基因测序，以便于明确患者的致病原因。其实这个基因检测在手术之后就可以做的。 人世间，可能对于基因来说，不管是达官富贵还是平民百姓都是公平的，因为不管是恰好携带了什么基因，目前都无法改变自己的基因。只能是说做好相应的预防和检查。另外我们提醒大家关注自己的基因方面的隐私信息，注意不要轻易发到群里或给到其他人，至少要隐藏一下患者的姓名、电话隐私信息，这是属于对患者自己、对家庭的直系亲属都有影响的信息。

乳腺癌确诊之后会根据激素受体ER和PR，人表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况进行分型，ER或PR为阳性则是激素受体阳性乳腺癌，这个部分的乳腺癌占比约为70%，主要的办法是内分泌治疗，此外还可以使用CDK4/6抑制剂来进行治疗，这些药物极大地改善了患者的生存期。但是不可回避的问题是抗癌药的耐药，下一步该怎么办呢？ 下面我们通过一个治疗案例来了解一下，这个是《肿瘤学大查房》系列的一个报道，具体的详细信息大家可以阅读本文的参考文献。 抗癌的18年，她是怎么过的？ 这是一名55岁的绝经后的女性，她在2017年因为持续性胸骨和右肋骨疼痛而就诊，在使用镇痛药物之后症状略有缓解。这个病人还主诉轻度厌食和疲劳。后面进行的影像学检查和胸骨体内软组织病变活检，结果显示为浸润性导管癌。具体亚型为激素受体阳性乳腺癌。 2017年3月这个患者开始使用来曲唑和细胞周期依赖性激酶CDK4/6来进行一线治疗，同时还每个月打一次双磷酸盐控制骨转移。这个患者一直服用来曲唑和哌柏西利，直到2020年12月病情出现了进展。 2017年2月诊断为转移性乳腺癌时的PET-CT检查 这里就不得不提一下病史的重要性了，原来这个病人在2002年就出现了二期左乳腺癌，她接受了左侧改良根治性乳房切除术，随后接受了6个周期的辅助化疗（用药方案是5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）。2002年7月她结束化疗之后，一直坚持使用他莫昔芬辅助治疗至2006年，由于疲劳和体重增加的毒性而停用内分泌治疗药物。这么算下来她从2006年停药到2017年出现复发间隔了11年时间。从2002年确诊到2020年现有治疗措施的无效已经过去了18年了。 下一步怎么办？ 上面的患者使用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂出现了耐药，下一步治疗的办法是什么？相信是很多病友关心的问题。这个患者最后接受了循环肿瘤DNA二代基因测序，以看看在这些治疗措施治疗之后有什么新的线索。 根据本文的研究者介绍：癌症本身是一种基因组改变的疾病，乳腺癌大概有40多种反复发生的驱动基因突变，欧洲肿瘤内科学会建议采取基因测序的措施帮助医生找到治疗方案。比如上面的PIK3CA、ESR1、AKT1、PTEN等等驱动基因突变，如果能明确到患者现在体内肿瘤的基因突变情况，就能去参加一些新药的治疗，而将化疗的时间继续往后推迟，以维持这些主要依靠口服药物治疗的患者的高生活质量。 激素受体阳性乳腺癌治疗路线图 通过上面的这个图示，我们可以看到具体的一些治疗措施和理念，可能后面患者究竟会向那个方向治疗，还是要看具体的基因突变信息，不同的治疗阶段和基因突变信息决定了后续的治疗措施。 需要注意如果是全身多处病灶转移，可能抽血做血液样本的基因检测会比穿刺取病理组织信息更全面一些，因为肿瘤的异质性问题，后面往往穿刺到的肿瘤组织，不能替代全身所有肿瘤病灶的基因突变信息，即便是耐药后增大的肿瘤病灶，也可能恰好穿刺到并不是耐药的那部分癌细胞群落，导致基因检测的信息并不能指导后面的肿瘤治疗。如果血液检测实在检测测到基因突变信息才会考虑使用组织样本（这个是针对晚期多处转移的患者而言，首次确诊还是建议以组织样本进行基因检测）。 肿瘤的异质性导致组织基因检测的结果偏差

罹患恶性肿瘤幸运的地方在于找到了可以用的靶向药，但是不管是靶向药还是免疫治疗药物都有耐药的问题，克服耐药一直是“治愈”癌症的最大难关。其中利用进化论的思想，巧妙地利用不同癌细胞之间的竞争就是一个思路。 在过去的十多年时间里，有很多项使用间歇疗法的临床试验，这些间歇疗法的大概原理就是初始诱导期治疗之后，然后设置一个开/关治疗周期（治疗一段时间停止一段时间），这些间歇疗法的结果好坏参半，总体上没给人很深刻的印象。今天给大家分享的最新的一篇论文综述，癌度给大家编译一下希望给到大家足够的启发。需要提醒大家是本文的内容理解需要一点耐心。 一、间歇式治疗的结果有喜有忧 Dooley等人发现对于存在BRAF基因的V600E突变的黑色素瘤，通过间歇式给予靶向药威罗菲尼，产生的治疗效果与一直用药是差不多的，而且毒性比连续用靶向药要低。但是其他的研究者发现对于同样的BRAF基因V600E突变的黑色素瘤，同时用BRAF和MEK抑制剂进行间歇性治疗，没有改善病人的无进展生存期，随访的分析表明临床试验的结果比较糟糕。 在一项大型临床试验中，对转移性去势敏感型前列腺癌的男性进行雄激素剥夺疗法的间歇性治疗，患者出现了不良反应。而且与标准剂量的治疗相比没有显示出益处。 针对转移性透明细胞肾细胞癌的II/III期临床试验表明，如果根据初始治疗的缓解情况，治疗24周之后停用舒尼替尼或帕唑帕尼，与连续使用这两个靶向药的生存期不会显著下降，而且总体是可行和安全的，也给病人省去了一些药物的开支。 二、间歇性治疗和适应性治疗的区别 间歇式治疗的策略是利用进化的原理来延迟耐药性的发生，同时来减少累积药物的剂量并降低毒性。但是间歇式治疗与基于进化的开关治疗策略（适应性治疗）有很大不同。适应性治疗往往显示出更好的治疗效果。 癌症具有非常强的异质性，不同的癌细胞之间存在竞争 尽管间歇式治疗和适应性治疗都是基于进化上合理的解释，由于肿瘤病灶里有很多种类的癌细胞，这些癌细胞对药物的适应能力不同，所以通过调节药物治疗的选择压力将延迟获得性耐药，同时减少治疗引起的毒性。下面是间歇性治疗所设想的故事：肿瘤病灶里不管有多少种癌细胞，大致可分为2类，一个是对药物敏感可杀死的癌细胞，另一个类别是对治疗不敏感也就是不能被杀死的癌细胞。当应用治疗的时候，敏感的癌细胞逐渐减少，而耐药的癌细胞群体数量保持稳定或有所增加。停止治疗的时候，所有的癌细胞群体都会增加数量，但是对药物敏感的那些癌细胞往往更加具有适应性生长的优势（可以将它们设想为没携带耐药基因突变所以是轻装上阵的，有生长优势，也就类似战场上盔甲越厚的士兵越是行动笨重），所以对药物敏感的癌细胞在没有药物压力的情况下往往能更快地增殖，争夺和挤压耐药癌细胞群体的生长空间。当再次治疗的时候，敏感的癌细胞和耐药癌细胞的数量对比和治疗之前是相似的，所以通过这样重复的循环，就可以抑制耐药癌细胞的增殖。 间歇式治疗和适应性治疗的不同 这里有个坑是，间歇式治疗相比最大耐受剂量的连续治疗会将耐药癌细胞选择保存下来，也就是如在玩火一般，万一操作不好，患者体内都是耐药的癌细胞群落了。而如果一直是最大耐受剂量的连续治疗，可能还是会逐渐干死一定比例的耐药癌细胞（耐药的癌细胞不是说对药物一点不敏感，加大药物剂量和时间周期还是能杀死一定比例）。间歇式给药用药一段时间停一段时间，但是如果在时间和节奏上没把控好，结果把那些敏感的癌细胞都逐渐清理干净了，耐药的癌细胞因为用药剂量和时间的原因一点也没消灭。这么来说相信大家可能会理解。 三、启发，优化敏感癌细胞群体的规模 一般来说对治疗敏感和耐药的癌细胞总体比例，可通过在最开始治疗的时候肿瘤的反应推断出来。比如刚用上靶向药，肿瘤标志物大比例下降，表明对药物敏感的癌细胞相比耐药癌细胞比例很高。而如果一开始用药之后肿瘤标志物变化不大，影像学检查结果发现病灶也没出现缩小的情况，这种情况往往不大能使用进化的策略。因为对药物敏感的癌细胞群可能很低，或者是相比耐药的癌细胞群很低。 另外一个坑是间歇式治疗的周期往往是拍脑袋，比如最初的诱导期可能是7个月，或者是24周等等。也就是如果诱导治疗期时间太长了，把对药物敏感的癌细胞都干死了，后面停止治疗之后敏感的癌细胞几乎没什么增殖，增殖的都是耐药的癌细胞。间歇式治疗的核心在于：保持对治疗敏感癌细胞的适度规模，而不是赶尽杀绝。您如果在回过去看上面的图示，就能理解间歇式治疗和适应性治疗为何是不同了。 可能解释到这里大家就能理解为何不建议加量使用靶向药的情况，如果就图一时之快那无所谓，但是加大药物剂量最后会激发出超级耐药癌细胞，或耐药的癌细胞群落超级庞大，这个时候怎么办？等第四代靶向药，第五代靶向药？这些药物批准上市还有时间，再说也不是每一个患者耐药后都能使用，或能有时间等的上这些药。说句实在话，对于有靶向药的患者来说，相比很多癌症患者已经是很幸运了，现有手里的靶向药都不能用好，后面再多的药物也是没意义的。 从这个角度来说，对于EGFR基因突变的肺癌患者，也不是很赞同一开始就直接上三代靶向药，能用第一代靶向药解决的问题就不上高配的版本，也并不是只有三代靶向药才能入脑，中国肺癌患者先使用一代靶向后三代靶向的总生存期并不比直接用三代靶向药差。更为重要的原因是我们需要给患者体内的癌细胞留下进化的出路，以便于后面再次去打击和调控它们，而不是一开始就是三代靶向药、加量用药后促发出来了超级耐药癌细胞群落，后面的路完全都没有了。有的患者第一代靶向药就能吃好几年，也有的患者直接上三代靶向药几个月就耐药了，如同打牌一样手里有两三张牌，博弈的胜率远大于只有一张牌。与我们博弈的是患者体内复杂的肿瘤体系，是对靶向药敏感和不敏感的癌细胞群体比例关系，可不只是一个基因突变的位点这么简单。 最后我再表述一下本论文作者的核心思想：如果治疗的进化目标是治愈，那么就是以各种办法消除癌细胞。如果治愈无法实现，我们希望带瘤长期生存，那么最大限度地杀死癌细胞的目标就是不对的，从进化的角度来看是不明智的，因为这种最大限度地干死了对药物敏感的癌细胞，消除了耐药性癌细胞的潜在竞争对手，导致后面病情无法控制。

近些年，随着精准治疗的盛行，越来越多的靶向药面世，造福了大量的肿瘤患者。但对于一些罕见突变靶点来说，靶向药领域仍然是一片空白。近日，FDA授予zenocutuzumab (MCLA-128)突破性疗法资格，用于治疗既往全身治疗后疾病进展或没有替代方案的晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺癌患者。该指定是基于评估zenocutuzumab的安全性和抗肿瘤活性的研究 (NCT04100694)以及1/2期energy试验(NCT02912949)的结果。 zenocutuzumab挑战万癌之王胰腺癌 energy试验先前报道的数据，zenocutuzumab在79例经治的晚期NRG1阳性癌症患者中位随访6.3个月后，经研究者评估和RECIST v1.1标准，客观缓解率(ORR)为34% (95% CI, 24%-46%)此外，中位缓解时间为1.8个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.1个月(95% CI, 7.4-未达到)。试验的其他数据显示，zenocutuzumab使得42%的胰腺导管腺癌患者肿瘤大幅缩小，使35%的非小细胞肺癌患者肿瘤大幅缩小。在79例可评估的患者中，70%的患者在治疗后肿瘤都比入组时缩小。 在安全性方面，61%的患者出现治疗相关不良反应，5%的患者发生3级或4级不良反应，0.5%的患者发生5级不良反应。zenocutuzumab常见的不良反应为腹泻、虚弱/疲乏、输注相关反应和恶心。不到1%的患者因不良反应而停止治疗。 截至2023年6月1日，超过175例nrg1阳性癌症患者接受了zenocutuzumab单药治疗。 Zenocutuzumab 是一款新型的双特异性抗体药物，可以强力结合HER2和HER3受体，从而阻断HER3和其配体NRG1的相互作用。此前，在2020年7月，FDA授予zenocutuzumab孤儿药资格，用于胰腺癌患者；然后在2021年1月，FDA授予了nrg1阳性转移性实体瘤患者的药物快速通道地位，这些患者在标准治疗中取得了进展。 新一代广谱抗癌靶点——NRG1 NRG1基因编码神经调节蛋白 1（NeuReGulin 1，NRG1）是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，NRG1基因框内融合可激活并保留NRG1蛋白的表皮生长因子样结构域，是一种能够结合 HER3 和 HER4 并激活 ErbB 信号通路的神经调节生长因子。HER3可以与其它具有激酶活性的 ErbB 家族成员：ERBB2（又称EGFR），形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和PI3K通路），导致细胞增殖或分化，并最终导致肿瘤的发生。 NRG1基因融合在所有实体瘤中的总体突变频率仅为 0.2％ 左右，但在某些亚组患者中，其突变频率可高达30％。美国Georgetown Lombardi综合癌症中心与美国权威基因检测机构凯瑞思合作，对多种癌症类型进行新基因融合进行了史上最大型的分析，共分析近22,000个肿瘤标本，发现41例（0.2%）存在NRG1基因融合，并确定了NRG1的多个融合伙伴。 样本分析发现，NRG1基因融合在不同类型的肿瘤中均可见，尤其在NSCLC的检出率最高，但由于样本量过大，仅占所检测的NSCLC病例的0.3%。不同癌种中NRG1融合发生率由上到下依次是：胆管癌(0.8%)、甲状腺癌(0.7%)、卵巢癌(0.5%)、胰腺癌(0.4%)、非小细胞肺癌(0.3%)、乳腺癌(0.2%)、肉瘤(0.2%)、其他(0.1%)。 除了本次获得FDA授予突破性疗法的zenocutuzumab外，在2022年5月，FDA 就授予过宁一款名为seribantumab药物快速通道指定，用于治疗具有NRG1基因融合的晚期实体肿瘤！Serbantumab是一种完全人源抗HER3 IgG2单克隆抗体，在NRG1融合驱动的临床前研究中被证实可抑制肿瘤生长。 指定是基于一项开放标签、国际、多中心的Ⅱ期 CRESTONE 试验 (NCT04383210) ，Seribantumab 目前正在对NRG1融合的晚期实体瘤患者进行研究，纳入的患者也是需满足NRG1融合阳性肿瘤患者年龄至少 18 岁，且这些患者在接受1 种或多种先前治疗后出现进展。ECOG 体能状态为 0 至 2，有至少 1 处可测量的颅外病变。预期寿命小于 3 个月、有症状或未经治疗的脑转移、在 seribantumab 开始前 28 天内接受另一种研究药物或抗癌治疗，或另一种需要全身治疗的活动性恶性肿瘤的患者被排除在外。 […]

咱们国家的胃癌发病率比较高，占全球胃癌发病人数的43.9%，全球因胃癌去世的病人有48.6%发生在中国。晚期胃癌中位总生存时间仅为一年。胃癌之所以难以治疗，主要还是可选的治疗方法不是很多。 随着免疫治疗时代的到来，PD-1单药成为胃癌三线治疗的手段，PD-1抑制剂联合化疗已经成为胃癌的一线标准治疗。化疗联合免疫治疗会提升治疗的效果，但是也有不良反应，但胃癌患者是否会接受将放疗也同时加入进去？也就是晚期胃癌化疗、免疫治疗和大分割放疗同时做。下面的这个故事就讲述了一个不可手术的胃癌患者，通过上述治疗实现了肿瘤病灶的消退和手术，患者实现了主要病理缓解。 一、发现即晚期的胃癌病人 2022年5月12日，复旦大学附属肿瘤医院收治了一名67岁的男性患者，他出现了消化不良和和黑便的症状很多天了。在医院就诊的时候患者出现了头晕、食欲不佳、上腹满不适、偶有钝痛、排便困难。患者自行服用奥美拉唑胶囊5天后没有缓解。患者有30年的吸烟和饮酒史。 医生在给患者做检查的时候发现其脸色苍白，表现为贫血。左侧锁骨上区可触摸到肿大的淋巴结，但是腹部和直肠指检没看到异常的情况。肿瘤标志物都在正常的范围之内（肿瘤标志物不敏感）。但是胃部增强CT扫描可看到胃体壁增厚，胃周围、肝胃间隙、肺门区、腹膜后有肿大淋巴结，后面的PET-CT检查证实肿瘤已经转移。胃镜检查确定为胃癌。相应的分子检测指标是：微卫星稳定型、HER2两个+（弱阳性，但FISH验证为阴性），二代基因测序证实TMB的数值比较低，具体数值为5.98M/Mb。 综合患者的各项检查指标，这个患者被确定为转移性胃癌，TNM分期为cT4N3M1。 治疗前后的影像学检查对比 二、首次治疗就用猛药，达到最佳治疗效果 一般来说发生了转移，患者是不能考虑做手术的。这个患者治疗也是一线的标准治疗，mFOLFOX6化疗方案联合PD-1抑制剂的组合治疗。为了便于大家参考。详细地将具体的药物剂量和时间编译出来。 第1天2小时内静脉注射奥沙利铂（剂量为85毫克/每平方体表面积）；第1天2小时内静脉注射亚叶酸（剂量为400毫克/每平方体表面积）；静脉注射5-氟尿嘧啶（剂量为400毫克/每平方体表面积），46小时内持续输注（2400 毫克/每平方体表面积）；每两周重复一次化疗。每两周给予PD-1抑制剂纳武利尤单抗240毫克。 由于患者胃部病灶出血，而且肿瘤病灶处于胃部的远端，引起了不完全梗阻。考虑到这些原因，在和患者和家属沟通之后，对原发病灶进行了放疗。在做了2个周期的化疗联合PD-1治疗后，对原发灶和淋巴引流区进行了高频放射治疗，总剂量为24格瑞，分为6次完成。然后又进行了4个周期的化疗联合免疫治疗。 治疗一个月之后，患者消化不良、黑便明显缓解，胃部增强CT扫描显示胃壁厚度减少，对示踪剂的吸收也降低，总体评估为部分缓解PR。 治疗之后病灶体积和示踪剂吸收明显减少 在经过多学科讨论之后，谨慎建议手术。2022年10月20日，这个患者进行了手术治疗。腹腔镜没有发现腹水，也没有发现腹膜种植。所以就将腹腔镜手术改为了开放手术，进行了全胃切除加Roux-en-Y重建、D2淋巴结清扫。手术后的病理显示肿瘤病灶已经溃烂、间质纤维化，有炎症细胞浸润，但是检查了26个淋巴结都没有发现肿瘤转移。这个时候的分期为T1aN0Mx，手术之后没有发现术后并发症。 手术后4周开始了化疗联合免疫治疗，然后使用纳武利尤单抗单药注射了1年，每隔3个月进行一次检查。总体情况很好，患者表现为健康稳定，没有复发的迹象。 三、启示和讨论 在患者治疗的过程中，摆在他们面前的有多种治疗措施，但是不同的病人选择的治疗办法不同，而治疗的结果也是千差万别的。从上面的总体治疗来看，这个患者最后进行手术治疗是非常及时的，因为目前这种治疗实现了病灶缩小，但不代表癌细胞都被杀死干净了，也许过一段时间又复发了。当然这里前提是手术的病灶之外没有残留，所以也是为何手术之后还进行辅助治疗的原因。 当然最值得我们思考的还是一开始就用的组合治疗，可能往往很多病人不能耐受这样的组合治疗。但放疗会增强免疫治疗的效果，越是在患者身体比较好，人体免疫系统比较强的时候用上去，越是能达到最佳的治疗效果。如果说担心患者不能耐受，后面的体质就会越来越差，可能治疗也就会越来越是被动，所以本文能给到大家的启发就是如果一定要选择“抗”治疗的不适，那就在最开始治疗的时候硬抗吧，也许下一个奇迹就是您。

在过去的二十年时间里，癌症治疗取得了巨大的进展。我们逐渐有了免疫治疗、靶向治疗等治疗措施，肿瘤患者的生命时间更长，但是我们仍然没办法治愈癌症。癌症之所以难以治愈的根本原因在于复发，每一次放疗、化疗、靶向治疗期间总有癌细胞隐藏自己，通过逃避药物的杀伤而留下了复发的种子。 《Oncoscience》最近有一篇文章，标题是：“治疗后癌细胞的增殖，这里的机制是什么？”癌度为大家解读一下这篇文章，看看可以给到我们什么样的启发。 一、为何药物总是杀不死癌细胞？ 很多时候患者在确诊之后，会非常着急地用药治疗。在大家的意识里，不管是什么药物，只要是用上去之后癌细胞肯定就被杀死了，癌细胞就不会这么快地增殖了，病情也能获得控制了。在随着患者经受呕吐、腹泻、皮疹等九九八十一难之后，结果还是发现肿瘤病灶变大了。于是就加大药物剂量或换药，一系列操作猛如虎，生怕有什么落后或延迟，但结果往往是屡战屡败。 最初人们认为是人体的肿瘤微环境限制了药物的效果，化疗和放疗这些治疗不能杀死病灶内所有的癌细胞。但是在体外试验让这种说法打脸了，如果在实验室的培养皿里放置了对铂类化疗药物敏感的癌细胞，这些细胞可能是卵巢癌细胞或非小细胞肺癌细胞，我们尽管使用了超高的药物剂量（这个剂量在人体使用是不能耐受的），但是癌细胞仍然不能被彻底杀死干净，残留的它们还是会重新增殖。也就是尽管有大部分癌细胞被杀死了，但只要是没有进一步的杀伤压力，总是会有很少的癌细胞再次死灰复燃，不是什么所谓的药物剂量不够。那么这究竟是怎么回事呢？ 二、三种可能的癌细胞复发增殖的机制 第一种解释是癌症干细胞，也就是在癌细胞的群落里，那些分化程度较低且能引发癌症的叫癌症干细胞（或癌症祖细胞），这些细胞分裂速度很慢，可能会受到化疗药物和放疗射线的影响，能够在治疗后活下来。而药物杀死的往往增殖活性很快的后代癌细胞。大家可不要小看这些癌症干细胞，它们有各自的办法逃避和躲避药物杀伤，不过未来免疫治疗策略可能会提供一些办法。 另一个说法是有一种“神奇”的存在，这就是多倍体巨型癌细胞，这些巨型癌细胞能通过缺氧、化疗和放疗等环境诱导出来，如果条件准许之后，这些巨型癌细胞就会作妖来复发，增殖出子代癌细胞。 逃避放化疗后肿瘤细胞重新增殖的假定模型 第三种说法是短暂衰老细胞，这也是越来越多的证据支持的观点。也就是在治疗期间，有很少数的癌细胞通过短暂的细胞周期停滞获得衰老的表现形式，从而逃避治疗。目前越来越多的机制支持衰老这种过渡机制，如果这个说法成立通过诱导衰老的药物阻止癌细胞增殖就没有意义了（真有这种人研究这些药）。而使用ATR抑制剂等衰老抑制剂可能是消除暂时性衰老细胞的方式，也可能是癌症治疗的一种可取的办法。 三、衰老疗法 研究者认为治疗肿瘤最好的办法是联合治疗。首先是放化疗诱导癌细胞出现短暂的衰老，然后就使用衰老疗法来抑制衰老（senolytic therapy）。对于抗衰老疗法，其实大家可以在网上搜一下相关的知识，有一些药物正在开展研究。但是有一点大家可以引起重视：“如果碰到有什么新药临床试验，化疗或放疗联合抗衰老治疗，可不能以为是天方夜谭，这种组合治疗大家未来可能会看到。” 另外值得启发的是不要按住一个治疗措施一直用，比如放化疗，如果是晚期实体瘤患者，单独靠一种治疗措施是很难控制好病情的，往往患者最后体质都被打的很糟糕了，几乎什么治疗都不能耐受。很多治疗在我们准备用的时候就要考虑到后面的耐药问题，做到未雨绸缪。但遗憾的是现在的医学治疗往往只管眼前，不想长远。

肿瘤治疗的药物多数具有一定的不良反应，尤其是化疗这种传统且常见的治疗措施，化疗药物通过干扰癌细胞的基因复制来杀死癌细胞，但是化疗药物不能区别癌细胞和正常细胞，对正常的分裂活性强的细胞也有抑制作用。所以很多患者在经过化疗之后会出现不良反应，这些不良反应包括：呕吐、腹泻、皮疹、脱发等等。 最近一篇报道讲述了运动对化疗长期不良反应的作用，我们为大家解读一下，咱们一起看看这里的相应的机制，以及可以给到我们大家的启发。 一、化疗后长期不良反应有哪些？ 相比化疗引起的腹泻和呕吐，有一些不良反应可能会持续很多年，以至于患者和家属都没有能引起重视。比如乳腺癌患者在经过治疗之后，大多数女性都会出现疲劳、身体不适和认知问题。这些治疗引发的不适可以在治疗后持续数年。 神经科学家埃米·科沃茨研究的结论表明，接受乳腺癌化疗的女性中，有21%到34%的患者会出现认知问题，她们难以集中注意力或记忆力，可惜的是目前还没有科学的干预措施来解决这些认知困难。而她的研究结果表示：运动能有助于缓解这些女性病人的高度疲劳症状。 二、持续的锻炼让患者逐渐康复 在埃米·科沃茨的研究里包含181名患者，这些患者在2年到4年前接受化疗，目前仍在与认知困难做斗争。这些病人被分为两组，一组病人参加了锻炼计划，另一组病人没有参加锻炼计划。 在6个月的时间里，锻炼组的病人每周进行健身和力量锻炼，比如越野行走或力量行走。对照组病人不是躺着不动，她们也是被要求保持她们当前的锻炼方式。也就是说锻炼组的运动强度加大了一些。 为了验证这些锻炼的效果，埃米·科沃茨部署了很多工具，包括对患者的脑部进行核磁共振扫描，对患者进行血液检测。参与者还通过调查问卷反馈疲劳、焦虑、抑郁和生活质量的改善情况。 在神经心理学测试中发现锻炼对认知功能没有积极的影响（比如脑容量），不过患者的身体素质相比对照组改善了很多。除去感觉更健康之外，锻炼组患者报告认知功能获得了改善，以及疲劳感和抑郁感也减轻了，而且她们的生活质量也有所改善。这是很值得大家关注和了解的。 三、讨论和启示 在之前癌度有一篇文章讲述锻炼可以影响癌细胞自毁：抗癌新发现：这类饮食能引发癌细胞的自毁，这里我们又通过新的信息告知大家锻炼和运动可以降低化疗引发的长期不良反应，更为重要的是锻炼和运动是“免费”的药，没有任何不良反应的药，这相比那些网上不靠谱却又昂贵的营养保健品好多了。只要大家采取适度的锻炼方式，坚持下去做锻炼，就一定能有比较好的效果。 由于目前的天气比较炎热，可能很多病友的锻炼计划受到了影响。不过大家还是可以尽量做一些调整，比如将户外散步改为游泳。癌度在这里提醒大家：我们人类是天生具有惰性的，一旦精神和心理松懈，其实你很难再重新恢复运动锻炼的习惯。躺在床上或靠着沙发刷着短视频很快一天就过去了，运动和锻炼的习惯一旦丢掉了，就很难捡起来。 运动的习惯是这样，我们对生活的勇气，抗癌的信心也是如此：“逆水行舟用力撑，一篙松劲退千寻。”

  靶向药的出现改变了非小细胞肺癌的治疗格局，但是对于没有驱动基因突变的肺癌患者来说，免疫治疗成了唯一的希望。目前晚期肺癌的首选就是免疫治疗，根据PD-L1表达的情况考虑是否联合化疗。但由于考虑到现有的治疗模式，很多患者往往最开始只用了化疗单药，一线治疗进展之后才开始使用免疫治疗。 PD-1抑制剂纳武利尤单抗被批准用于晚期鳞状细胞癌的二线治疗，不过大部分患者二线使用免疫治疗的效果都不是理想，如何让免疫治疗起效而且有效的时间持久成为研究的主题，为了这个理想也是出现了各种研究方向，比如肠道微生物菌群等，下面的这个案例报道的是用了四种药物组合，其中一种是肺癌疫苗HS-110（viagenpumatucel-L），患者出现了让人惊讶的治疗效果。 一、四药组合的治疗奇迹 2017年10月，一名58岁的白人男性出现了呼吸短促。这个患者不吸烟，但是成年之后一直是职业赌徒，在赌场里大量接触二手烟。这个病人被诊断为4A期鳞状细胞肺癌，基因检测EGFR、ALK、KRAS为阴性突变，PD-L1表达为阴性。 这个病人7年之前发现喉部鳞状细胞癌，接受了放疗和手术治疗。经过这次肺部肿瘤的病理学分析判断不是喉癌的复发，这属于他第二次罹患肿瘤。他最初接受了两个周期的顺铂、吉西他滨和耐昔妥珠单抗的组合治疗，最初肿瘤病灶缩小了很多，但仍然无法切除。 2018年3月，这个病人接受了顺铂、全剂量放疗和所有能相互结合的相关领域的治疗，但是2个月之后病情再次进展，出现了右侧胸腔积液、胸膜转移、淋巴结肿大。由于患者的PD-L1为阴性，医生并没有将免疫治疗作为考虑的方案。 肺癌疫苗HS-110是一种正在研究中的同种异体细胞疫苗，源自人肺腺癌细胞系，在最近的临床研究也展示了治疗潜力，所以这个患者就开始将肺癌疫苗HS-110、PD-1抑制剂纳武利尤单抗、抗血管生成靶向药雷莫卢单抗、多西他赛一起联合使用，4种药物联合使用了4个疗程之后，有顺序地逐渐减少药物种类，前面两种药物用了28个治疗周期，后面2种药物用了12个治疗周期。 患者整体的治疗过程和用药情况 2020年2月，后续的PET-CT检查显示出现了新的肝脏病灶转移，这个时候患者已经重新使用多西他赛和雷莫芦单抗，在治疗的最后6个月时间里，患者因为肺炎、缺氧、疼痛而3次住院，最后一次住院期间，患者接受了支气管镜检查，从受累的支气管中取出了粘液和坏死肿瘤，患者情况逐渐好转，被转移到康复机构恢复。2021年8月，在首次诊断后3年零10个月，患者死于心律失常。 二、启示和讨论 这是首个免疫治疗PD-1抑制剂和癌症疫苗HS-110组合的案例报道，这个患者的治疗也很奇特，一线治疗后病情迅速进展。但是通过四种药物组合实现了2年多时间的病情稳定，在这四种药物组合里肺癌疫苗HS-110起到了多大的作用？ 研究者推测可能启动了免疫T细胞识别、帮助肿瘤淋巴细胞浸润到肿瘤微环境，从而增强了PD-1的治疗效果。而添加雷莫卢单抗也可能解除了VEGF介导的免疫抑制，进而来增强PD-1的治疗效果。也就是说要是治疗达到了好的效果，那么上面的四种药物都是必须的，但是这里我们没办法假设患者四种药物一直用，会不会更好。也不清楚为何中间不断减少药物数量，是因为不良反应还是药物经济花费的问题？ 当然这里还有一个更重要的启示，那就是不要拿着PD-L1表达阴性来否定免疫治疗的机会，因为没有靶向药的治疗机会，就只有免疫治疗一条途径了，需要看看怎么组合药物和各种措施，让免疫治疗起效并持久。目前来说HS-110在咱们国家还没批准，不过大家可以关注这个方面的临床试验。

恶性肿瘤的发病率居高不下，几乎每一天都有几万人确诊为恶性肿瘤，几万个家庭被迫加入抗癌的大军，这是一场目前看起来很艰难的战斗。患者在不断的治疗中越来越消瘦，生活质量逐渐变差。家庭也逐渐陷入了沉重的经济负担。但是目前多数晚期实体肿瘤还是难以被治愈，我们有什么可以值得期待的吗？ 免疫治疗和癌症治疗疫苗 在谈到肿瘤的免疫治疗时，我们往往很多时候将PD-1抑制剂和免疫治疗等同起来，这是不对的。肿瘤的免疫治疗不仅仅包括PD-1抑制剂。其他如干扰素、HPV疫苗等等都是在利用人体的免疫系统来治疗疾病。 能否将疫苗的这种治疗理念用于治疗肿瘤？其实这个想法很久就存在了。前一段时间用于新冠病毒的mRNA疫苗，这个技术其实是为了治疗癌症而开发的。癌症治疗疫苗的原理就是教会免疫系统的T细胞识别癌症的危险性，经过训练后的T细胞可以在身体的任何地方移动追捕癌症的信号。 图片来源：摄图网 在经过几十年的摸爬滚打之后，科学家们表示现在似乎到达了一个转折点，很多人预测5年内会推出很多癌症疫苗。这些疫苗不是传统意义上预防癌症的疫苗，而是注射之后缩小肿瘤并阻止癌症复发的疫苗。据悉治疗性疫苗在肺癌、乳腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、胰腺癌等多种癌症都取得了进展。 实验性乳腺癌疫苗，让肿瘤缩小了 2023年5月30日，西雅图华盛顿大学蒙特莱克医学中心正在测试癌症治疗疫苗，这是用于治疗乳腺癌的实验性疫苗，研究者希望这个疫苗可以让肿瘤缩小并阻止癌症的复发。最近，在皮肤癌、黑色素瘤、胰腺癌都取得了进展，如研究者所描述的场景：“如果你看到一个被激活的免疫T细胞，它几乎是有脚，可以爬过血管进入各种人体组织。” 威斯康星大学医学癌症疫苗研究所所长诺拉·迪西斯 50岁的凯瑟琳·杰德在二月得知自己患有乳腺癌，当时她正在准备和全家去环游世界。确诊癌症后她取消了旅游计划，坐在医院的病床上等待第三针实验疫苗。此外她还在接受乳腺癌的标准治疗。 肿瘤实验性疫苗 匹兹堡大学医学院的疫苗研究员奥尔贾·芬恩介绍，如果肿瘤病人的免疫系统比较弱，癌症就可能会战胜患者的免疫系统，也就是癌细胞比患者的免疫系统更能抗，所以很多时候不断地化疗最后把患者给打趴下了，癌细胞却挺过去了。这些失败的经历让科学家学习到很多，他们现在更多的是将癌症治疗疫苗用于早期癌症患者，比如将癌症疫苗用于低风险、非侵袭性乳腺癌患者。 预防BRAC基因突变引发癌症的疫苗 如果说HPV是预防宫颈癌的疫苗，那么对健康人注射疫苗来预防癌症也有了新的思路。这个思路就是对于存在BRCA基因突变的人，这些人从父母那里遗传了致病性BRCA基因突变，很容易导致乳腺癌和卵巢癌。所以费城宾夕法尼亚大学医学院巴瑟中心的Susan Domchek博士正在招募健康人测试疫苗，这些健康人都是携带BRCA致病基因突变，未来很容易发生多种癌症。 Susan Domchek博士希望通过疫苗引发人体的免疫系统开启相应的识别，当这些突变的基因捣乱引起了异常的细胞，在这些异常的细胞还没干坏事之前，就会被免疫系统识别并杀死。这可以看做是给花园定期除草。这个治疗理念一旦成功会挽救很多人，要知道存在林奇综合征的人一生患癌的概率是60%-80%。 积极响应的患者，治疗的希望 对于实验性的癌症治疗疫苗，肿瘤患者以一种让人惊讶和积极的方式接受和参与。比如50岁的杰德在得知自己患乳腺癌后，她就申请接受注射疫苗。：“即便是机会很小，我也觉得值得。” 正在接受疫苗注射的患者 不过需要给大家泼冷水的是这些癌症治疗疫苗一旦获批，可能价格会非常高。因为这不是我们预防新冠肺炎病毒的标准疫苗，而是根据每个病人的肿瘤特点而定制的，也就是说这是个性化的疫苗。美国华盛顿大学正在开发一些适用于许多患者的疫苗，一些结果可能会在明年公布。总之能有机会参加临床试验免费用这些治疗疫苗，就不要等上市获批然后再纳入医保（太昂贵的药物往往医保不一定会纳入）。 11年前，默瑟岛的杰米·克拉斯是第一个接受卵巢癌疫苗安全研究的人之一，她在34岁的时候确诊为晚期卵巢癌，她以为自己会英年早逝，所以早早地写下了遗嘱，将一条她自己最喜欢的项链遗赠给最好的朋友。现在她已经50岁了，她身上没有任何的癌症迹象，那条准备遗赠给好朋友的项链现在还戴在她身上。克拉斯当然不是只用了疫苗这一个治疗办法，但如她所述：“我不知道疫苗是否有帮助，但是我现在还活着。” 墨瑟岛，图片来源摄图网

如果恶性肿瘤是众病之王，那么胰腺癌就是众癌之王。胰腺导管癌（PDAC）是胰腺癌的主要亚型，占所有胰腺癌的90%，这种恶性肿瘤的五年生存率仅为11%。90%的胰腺导管癌存在KRAS基因突变，但是针对KRAS基因的靶向药一直进展缓慢。 最近针对KRAS基因G12C位点出现了几款靶向药，分别是Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849），但是这两款靶向药只针对KRAS基因的G12位点，但是只有2%的胰腺导管癌存在KRAS基因的G12C位点突变，KRAS基因的G12D（占比40%）和G12V（占比32%）在胰腺癌里最为常见。胰腺癌患者期待新的药物治疗策略。 MRTX1133，新的KRAS基因靶向药和用药思路 既然胰腺癌多数是KRAS基因的G12D突变，所以研究者就通过筛选找到了一种药物，他们将这款药给予了个MRTX1133的代号。在肺癌、胰腺癌、结直肠癌的体外试验都显示出一定的治疗潜力。在移植有胰腺导管癌的小鼠模型，MRTX1133在66名试验动物身上展现出肿瘤消退。 尽管有了新的发现，但是之前的临床数据还是让治疗前景不明朗。有研究发现，在KRAS基因G12C位点的获批靶向药中，整体的有效时间很短。如果通过EGFR靶向药联合使用，就可以逆转KRAS基因G12C的靶向药耐药。有一点让我们不好理解的是EGFR基因在KRAS基因的上游，下游的基因突变成了肿瘤的驱动基因，那么通过药物把上游阻断的意义何在呢？ KRAS基因突变的信号通路 咱们一起看看上面的图示，KRAS基因在EGFR下游，BRAF基因在KRAS基因的下游，MEK基因在BRAF基因的下游。所以黑色素瘤的BRAF基因V600E突变，我们就通过使用针对BRAF基因的达拉非尼，联合针对MEK的曲美替尼一起阻断治疗，也就是在下游堵住那个发生突变的基因。之前我们曾经见过有针对KRAS基因的突变也使用这两种药物的，也就是既然KRAS基因突变了，那么就在下游两个关卡同时设堵，阻断肿瘤增殖的信号的传递。 但是如果KRAS基因突变了，使用KRAS基因的靶向药物治疗时，同时在KRAS基因的上游使用EGFR的靶向药阻断又有什么意义？还真别说，这个办法管用。 阿法替尼联合MRTX1133治疗胰腺癌的奇效 在之前有个试验揭示了可能的原因，就是如果KARS基因被抑制了，那么上游的EGFR基因就会上调，这样来驱动KRAS和其他关键基因恢复。这个像是通过上游更多的放水来补偿下游的信号被阻断。 这一项发布在《癌症研究》的文献使用KRAS基因的靶向药MRTX1133，联合抗ERBB家族的靶向药阿法替尼来治疗胰腺癌（EGFR和HER2都是ERBB家族的基因），当然目前是将人胰腺癌细胞移植到老鼠里开展的研究。 组合药物治疗让试验小鼠的胰腺肿瘤缩小 如上面的图所示，通过组合药物治疗小鼠里的肿瘤缩小的程度最大。MRTX1133和阿法替尼组合减少了活的癌细胞的数量，这种联合比KRAS基因下游不同的药物组合似乎更加有效果。 组合治疗改善试验动物的生存期 如上面的图所示，通过统计活体小鼠模型的生存时间，也可以发现MRTX1133和阿法替尼让小鼠活的更长，而单药MRTX1133和阿法替尼是无法达到这样的效果的。阿法替尼和对照啥也不用的情况其实是差不多的。但是一旦将MRTX1133和阿法替尼联合起来，效果就明显了。这两个药物的协同作用非常明显，预期也会很快开展人体的临床试验。 讨论和启示 我们希望这篇文章可以给到大家一些启发，首先是那些正在使用KRAS基因靶向药的患者（不管是肺癌还是肠癌），其实可以考虑将阿法替尼联合起来，以延缓或逆转靶向药的耐药问题。相比EGFR的蛋白大分子药物需要静脉输注，阿法替尼可以很方便地使用，而且考虑可以适度减低剂量避免不良反应。 对胰腺癌病友来说，如果说之前我们不推荐大家做基因检测，现在这篇文章至少改变了我们的一些观念，我们建议大家做个小基因套餐，先把KRAS基因是什么位点搞清楚，然后去找KRAS基因的靶向药，不管有没有批准的药物大家先去尽量找找，通过和阿法替尼组合来作为一个治疗的选择。当然这个决定只能自己下，因为这种组合治疗在国外还没开展人体的临床试验，所以医生是不会给您这么开处方的，当然他们手里也没有MRTX1133。目前胰腺癌患者的办法就是化疗、再化疗，然后…… 很多时候，癌度深刻理解肿瘤病人和家属，很多时候患者等不到药物完整获批纳入医保，他们确实没有更好的办法！如需参考更详细信息大家可以搜索下载本文的参考文献。 参考文献： Kevin Christian Montecillo. Gulay et al, Dual inhibition of KRASG12D and pan-ERBB is synergistic in pancreatic ductal adenocarcinoma, Cancer Research (2023).

如果说恶性肿瘤的治疗有什么好办法，其实无外乎目前这几种常见的治疗策略。传统的化疗、放疗等，以及最近几年兴起的免疫治疗和靶向药治疗。靶向治疗是需要进行基因检测，很大一部分患者通过基因检测不到相应靶向药信息，摆在他们面前的可能就只有化疗和免疫治疗措施。 有很多癌度的群友咨询预测免疫治疗的相关指标，比如PD-L1表达低或者是阴性表达、肿瘤突变负荷TMB数值较低等等，这种情况下还能用免疫治疗吗？一般来说只有PD-L1表达的TPS评分超过80%可能单药PD-1效果才可以，大部分情况下患者都是需要使用化疗联合PD-1抑制剂，而联合治疗也是可以让PD-L1阴性表达的患者获益的。再者说来，已经没有了靶向药的治疗机会，只有PD-1抑制剂免疫治疗这条途径了，说什么也要去尝试的。但是有一点需要提醒大家，那就是免疫治疗会引发的相关不良反应，这可是会让病人失去生命的一种风险。 为什么免疫治疗期间会有感染风险？ 目前有相关的研究证据表明，在免疫治疗期间如果出现了一些不良反应，患者可能是需要使用皮质类固醇治疗，以缓解各种不良反应引发的不适，很多患者使用皮质类固醇治疗的时间还不短。但是这也相应地导致患者出现机会性感染。 但是究竟是什么程度的感染？感染的具体比例是多少目前还不是很清楚，如果发生感染会在多大程度影响患者的生命？最近一篇研究总结了相关数据，下面癌度就为大家编译一下。希望大家在免疫治疗期间能引起重视，避免感染等情况的发生。 54.4%的感染风险，多半患者需要住院 这篇研究分析了2007年至2020年期间接受免疫治疗的非小细胞肺癌的相关数据，主要考察免疫治疗期间、免疫治疗停止后3个月内出现感染的概率。分析出这些患者感染的严重程度。 在总共298名患者中，有54.4%的患者出现了感染，这并不是一个小数字。正在发生感染的162名患者中，有96名患者（占比59.3%）需要住院治疗。其中15.4%的患者需要入驻重症监护室ICU病房，这可是会给患者及家庭造成巨大的经济开支。 免疫治疗期间出现的感染情况 在这些发生感染的患者中，最为常见的感染是细菌性肺炎。有12名患者出现了真菌性感染（占比7.4%）。此外还有一些患者出现了病毒性感染。需要提醒大家的是不同的感染治疗方式不同，比如真菌性感染就可能需要特别的治疗措施。 如果患者患有慢性阻塞性肺病（COPD），或者是近期使用了皮质类固醇、同时伴有治疗引发的不良反应，那么患者因为后面出现的感染就可能住院，而且还容易发生不同寻常的感染（如真菌感染），这将会为后面的治疗和康复造成隐患。 讨论和启示 从上面的整体内容来看，我们能比较清晰地理解免疫治疗和感染的对应关系。癌症患者因为使用PD-1抑制剂进行治疗，出现一些不良反应事件就可能需要使用类固醇激素，而类固醇激素的使用时间和剂量引发了相应的感染风险。一多半患者会出现相应的感染，部分患者会进入重症监护室ICU病房，可能患者从免疫治疗的获益在感染这个过程全部都损耗掉了。 这里我们也提醒部分患者一定不要放弃靶向治疗的机会。很多患者因为基因检测报告阴性就放弃了靶向治疗，但多数情况下肿瘤是存在相应的驱动基因的，比如突变概率高达50%的TP53基因，这个TP53属于抑癌基因，单独这个基因突变不足以驱动肿瘤的发生，没有强势的驱动基因突变往往不会引发癌症这种病。所以既然肿瘤这个疾病发生了，就一定要找到肿瘤的驱动基因，以真正明确自己是否有靶向药的治疗机会，因为如果将所有的希望押注PD-1免疫治疗，一则是治疗应答率不会很高，其次感染和不良反应等情况还是让大家比较担心，治疗过程也是如履薄冰。 参考文献： Matthew Z Guo, et al., Infectious complications in patients with non-small cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors, Clinical Lung Cancer (2023),

最近我们注意到一些大家在获取抗癌药物方面的问题，明明是咱们国家获批上市的抗癌药，但是患者不知道去哪里购买。由于无利可图很多医院不再进这些药物，但是抗癌药绝大多数是处方药，购买这些药需要医生的处方。兜兜转转地反复折腾患者和家属。当然这种事情也不是咱们国家才发生，最近一个消息报道的是美国那边的情况，我们看看有什么共同之处。 美国的肿瘤医生没药可用了 前一段时间，美国食品药品监督管理局FDA的三名检查员抵达印度艾哈迈达巴德南部庞大的Intas Pharmaceuticals工厂，发现有数百个装满碎文件的垃圾袋被扔进垃圾车。在后续的10天时间里，美国FDA的检查人员对印度这家工厂进行了评估和检查，这家工厂提供了美国一半以上的仿制药顺铂和卡铂，这两种常见的化疗药物用于治疗每年确诊的50万癌症患者。 阿肯色州温泉市的肿瘤学家斯蒂芬·迪弗斯抱怨美国的医疗保健水平，他认为这简直是一种讽刺。最近几周时间，他不得不推迟或改变许多膀胱癌、乳腺癌和卵巢癌患者的治疗。因为他的诊所里找不到足够的顺铂和卡铂。6月7日发布的一项癌症学术中心调查结果发现：93%的治疗中心找不到足够的卡铂，70%的治疗中心存在顺铂短缺。 接受报道采访的10名癌症临床医生表示，鉴于目前药物的短缺，他们可能会优先考虑可以治愈的患者，而不是晚期患者。因为药物通常只能减缓疾病的进展。一名确诊为骨癌的大学生在治疗的时候面临甲氨蝶呤的短缺，因此不得不降低药物剂量。有一些子宫癌的患者往往只使用了最佳剂量的60%的卡铂，当治疗中心收到部分药物之后，卡铂的剂量恢复到最佳剂量的80%。可以说临床医生在这些药物的使用上做到了“省吃俭用”。 顺铂和卡铂是美国数十种短缺药物之一，这些短缺的药物包含12种抗癌药物、注意力缺陷/多动症药物、血液稀释剂和抗生素。在美国加利福尼亚州和弗吉尼亚州等很多地方都面临着这些药物的短缺。新冠疫情对供应链的影响和FDA有限的监管是部分原因，但专家一致认为主要原因是仿制药行业的潜在弱点。 药物短缺的原因在于无利可图 顺铂是一种很常见的化疗药物，这个药物在1978年获得美国FDA的批准，每剂价格低至6美元，但是生产工艺可不低，需要在无菌条件下的特殊生产线上生产，如果要扩大或改变生产线需要FDA的批准，当然FDA也检查不过来，在美国的生产线他们也仅仅检查了3%。顺铂通常是亏本出售或利润微薄，美国国内生产商对生产这些药兴趣不大。他们将目光投向利润丰厚的高价药品上。 这里可以提一下现任美国总统拜登，他的儿子死于侵袭性脑癌。为此美国还发起一个“癌症登月计划”，重点就是寻找癌症的治疗方法。这些治疗方法毫无疑问是昂贵的治疗方法，这也是制药公司的兴趣所在，癌症患者每年在品牌抗癌药物需要花费数万美元。 曾经有一本书叫《制药业的真相》，讲述了药物的研发和生命周期，以及过了专利保护期之后的升级迭代，相信读过这本书的病友能有一些理解。为何这些便宜的抗癌药不容易获得，关键的原因在于那些药物过了专利保护期制药公司无利可图。当然这也不能把矛头指向品牌药生产商，因为仿制药的竞争也可能是把水给彻底搅浑了。 一般来说药物过了专利保护期，任何药厂都是可以公开仿制的，比如吉非替尼、厄洛替尼这些抗癌药都过了专利保护期，国内有厂家是可以生产仿制药。但是仿制药没什么高的门槛，导致仿制药生产商一哄而上，这种竞争的加剧导致互相压低价格供货。有研究表明2016年至2022年仿制药平均净价格下降了一半以上，估计这是在这种大环境唯一价格下降了一半以上的东西。 仿制药生产商的竞争，导致很多品牌仿制药生产商利润下降和倒闭。制药公司AKorn倒闭，知名仿制药生产商以色列的Teva宣布转向品牌药和高价值仿制药，要知道Teva可是有3600种药物，也是被竞争环境逼迫的被迫转型。 我们回到本文开始的时候，当美国FDA官员检查过后，Intas主动关闭了印度哈迈达巴德工厂，目前尚无重启生产的日期。这导致卡铂和顺铂的严重短缺，药品价格在所谓的黑市飙升，一瓶600毫克的卡铂通常价格是30美元，快速飙升了10倍达到了345美元。6月2日，美国FDA局长罗伯特·卡利夫宣布已经紧急授权中国制造的顺铂进入美国市场，咱们国家的顺铂进去不知道能不能缓解美国人的药物短缺问题。 讨论和启示 如果说咱们国家和这些老外相比，化疗药物顺铂和卡铂来说还是能足够提供的。很多病友可能还不大愿意打呢。但是我们可以从中看出药物生产和供应链的脆弱性，能自己做好相应的准备。 比如几年前有手术使用的鱼精蛋白短缺，如果病人家属是一个细心的人，他们会提前和医生沟通手术和后续治疗的药物问题。并找各种办法去准备一些药物。而不是临近手术的时候被告知：“缺乏鱼精蛋白，手术暂停。” 谨小慎微，积极乐观，自助者天助！

对于肿瘤这个疾病的发生，有环境等外部因素的原因，也有人体自身遗传背景的原因（比如携带有害基因突变所以引起了肿瘤）。肺癌一般认为是环境导致的恶性肿瘤，主要与吸烟、厨房油烟等密切相关。所以很少研究探讨哪些肺癌是遗传性的肺癌。最近，随着第二代基因检测技术的广泛应用，对影响肺癌发生的相关遗传性基因突变也逐渐有了相应的数据。 癌症发生的数据和相关的遗传原因 根据2020年全球癌症发病率和死亡率的相关数据，肺癌是全球第二大常见的恶性肿瘤（占所有恶性肿瘤的11.4%），每年有220万新确诊的肺癌患者。在死亡率上肺癌是排名第一位的恶性肿瘤，大概占到癌症相关死亡人数的18%。2020年我国则是有54万人确诊为肺癌。 在预防肺癌方面我们不遗余力地做了很多工作，包含戒烟和改善环境等等，吸烟导致的非小细胞肺癌往往具有更高的肿瘤突变负荷，更高的KRAS基因突变概率。但是每年仍有不少非吸烟的肺癌患者，相应的致病原因可能包含环境细颗粒物、污染物暴露、二手烟、家庭空气污染等等。 导致癌症发生的相关基因变异在不同肿瘤的分布 上面的图示讲述了遗传了致病性基因突变导致各种类型癌症的情况，前面两个类型的癌症分别是卵巢癌和乳腺癌，肺癌则是占比较小，其中小细胞肺癌比非小细胞肺癌占比会高一点。 很多时候，我们认为肺癌发生的原因更多的是环境原因，几乎不怎么认为遗传了基因突变能导致肺癌。最近有科学家在2.3%的非小细胞肺癌患者中鉴定出相关的遗传性基因变异，也就是说咱们国家接近一两万病人是遗传性基因突变的原因导致了肺癌。这些基因突变可能涉及的面很多，下面我们来详细解释一下。 哪些基因突变会导致遗传性肺癌的发生？ 这里我们再跟大家解释一下遗传性肺癌，之所以在前面加“遗传性”是为了与其他的肺癌相互区别，遗传性肺癌的病人可能是从父母那里遗传了相关的突变基因，所以他们可能从不吸烟也很容易发生肺癌。 导致癌症发生的基因突变 如上图所示，目前报道的与遗传性肺癌发生的相关基因突变有一些我们比较熟悉，如EGFR基因、TP5基因，微卫星稳定性的相关基因如MLH1、MSH6和PMS2等，影响乳腺癌发生的BRCA1和BRCA2基因也影响肺癌的发生，此外还有影响同源重组修复缺陷的基因。需要提醒大家的是要注意相关基因的突变位点，比如EGFR基因可能是在20和21号外显子的相关位点。即便是同一个基因，不同的位点突变结果也是不一样的，有的突变位点没有什么影响，有的突变位点则会导致肺癌的发生。 非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤中体细胞和种系致病变异的分布 上面的图示解释了非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤的基因突变情况，97%的非小细胞肺癌是体细胞基因突变导致的，也就是后天环境引发的人体细胞基因突变导致了肺癌。而有1-3%的非小细胞肺癌是遗传了相关的基因突变，遗传自父母的基因突变导致了肺癌的发生。其中同源重组修复相关的基因突变占比是比较大的，这个是大家需要引起相关的重视。 讨论和启示 这篇文章希望引起大家对肿瘤基因方面的关注，在进行相关基因检测的时候，如果有相应的条件，可以做比较大的基因检测套餐，如华大基因的688基因检测套餐或全外显子组基因检测，这种基因检测套餐包含遗传性肿瘤的基因检测内容，全外显子组基因检测则会将所有与基因相关的遗传性疾病检测出来。如果存在肿瘤相关的遗传基因的突变，则需要非常关注自己和家人的相关隐私，因为未来子女后代可能会受到直接或间接的影响。 最关键的一点是基因检测的相关信息保险机构是无法获知的，如果您在医院做体检发现了一个肺部小结节则不能投保了（可能还会被扣上骗保的帽子）。但是如果您基因检测发现自己和家人携带相关肺癌的遗传性基因突变，发生肺癌的风险比较高，那就抓紧给自己和家人配置好相关的保险，同时还需要注重相关的预防和体检。 现在这个比拼房子和车子等物质条件的年代，大多数人还不没有意识到基因也是分为三六九等的。多数人对自己的基因属于什么情况也往往不清楚，如果发生了肺癌或其他恶性肿瘤，或对肿瘤或遗传性疾病比较关注，可考虑将自己的基因背景情况系统地测序，为自己也为自己的家人的未来保驾护航。 参考文献： Giovanni F, et al., The role of germline mutations in thoracic malignancies: between myth and reality, Journal of Thoracic Oncology (2023).

6月1日，丹娜-法伯癌症研究所的研究人员发布了一项研究，研究结果发布在《柳叶刀血液学》，结论是：淋巴瘤患者如果在24个月出现了抑郁症、焦虑症，则可能让病情更加容易恶化。这将会影响病人的生存率。 对于癌症这种疾病，在现在的大环境下，对很多普通家庭来说都是一座大山。癌症病人和家属往往都具有心理压力。我们甚至认为这个研究的统计数据都低估了。 16%的患者患有抑郁症、焦虑症 这个研究只统计了67岁以上的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，具体是在2001年1月至2013年12月确诊的患者，通过账单索赔来识别在确诊淋巴瘤之前具有抑郁症、焦虑症的患者。然后通过相应的分析来研究存在这些精神疾病的患者生存数据。 在13244名弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，有2094名患者患有抑郁症、焦虑症，或者是这两种疾病同时存在，占比达到了15.8%。如果患有这些精神疾病，患者的生存时间超过5年的概率是27%，而没有患精神疾病的患者生存时间超过5年的概率是37.4%，相差还是非常大。 与没有精神健康障碍的患者相比，仅仅患有抑郁症的患者生存率最差，其次是同时患有抑郁症和焦虑症的患者。这个有点奇怪，为什么只患有抑郁症的病人生存数据反而是最差。可能的原因目前难以推测，也许涉及到人体内比较复杂的免疫调控。 抑郁和焦虑后怎么办？ 上面的数据并不能代表所有的癌症患者，可能也不能代表咱们国家的癌症患者情况，但目前的情况估计比这好不了多少，尤其是经济压力和收入困难的大环境，癌症治疗的经济压力就让患者抑郁和焦虑。 我们既然也知道焦虑和抑郁影响人体免疫系统，我们需要作出改变。那么我们能做些什么呢？下面是一些建议，希望对大家有所帮助。 建议患者与心理健康专业人士（如心理医生、心理咨询师或精神科医生）进行咨询和治疗。他们可以提供心理支持、认知行为疗法、药物治疗等，帮助患者应对抑郁和焦虑。癌度APP也有一些相关的视频、音频课供大家学习和参考。 加入癌症患者或癌症康复者的支持团体，与其他患者分享经验、情感支持和实用的建议。这种交流可以减轻孤独感和焦虑感。比如一些病友群等等。 进行规律的身体活动，如散步、瑜伽、太极拳等，有助于释放紧张情绪、提高心理健康和缓解抑郁症状。癌度之前有文章介绍锻炼对免疫的帮助。另外从事自己喜欢的爱好和活动，如阅读、听音乐、绘画、写作等，有助于转移注意力、增加快乐感和降低焦虑情绪。 学习和练习放松技巧，如深呼吸、渐进性肌肉松弛、冥想和正念练习。这些技巧可以帮助减轻焦虑、提高情绪稳定性和促进身心放松。 保持与亲友的联系和交流，寻找理解和支持。有人倾听和关心可以减轻心理负担。作为家属或朋友，也可以不要经常说一些站着说话不腰疼的大道理，其实只需要做到倾听和理解，就能给到患者很多支持。 保持均衡的饮食，摄入丰富的蔬菜、水果、全谷物和健康蛋白，有助于维持身体和心理健康。可以尝试为自己做美食犒劳自己。 做好规律作息，保持良好的睡眠习惯，确保充足的休息时间。良好的睡眠有助于恢复精力和提升情绪。 当然如果您有更好的办法缓解抑郁和焦虑，欢迎在本文下面留言，分享给其他病友，我们大家一起面对和抗争这些负面情绪，获得一个更好的治疗效果。   参考文献： Thomas M Kuczmarski et al, Mental health disorders and survival among older patients with diffuse large B-cell lymphoma in the USA: a population-based study, The Lancet Haematology (2023).

  由于新冠肺炎的原因，有一些非小细胞肺癌病人确诊的时候处于I期至IIIA期，这部分肺癌病人占比25%-30%，对于这部分肺癌病人的治疗手段就是手术。尽管肺癌手术之后可以进行辅助化疗，辅助靶向治疗，但是我们仍然不能确保肺癌不再复发。为了比较明确地了解肺癌手术之后会不会复发，目前也有相关的基因检测产品MRD，一般称之为微小残留病灶检测。这个检测产品的价格是比较贵的，我们今天通过最新的一篇文献给大家讲述一下术后MRD检测的相关知识。 MRD基因检测的原理和方式 我们在准备花钱购买这项产品服务的时候需要先了解其中的原理，MRD检测的原理就是通过液体活检来分析术后患者血液里是否还有基因突变。一般往往需要在手术之前采集血液、手术后一段时间采集血液，连同手术的肿瘤组织都进行基因测序，通过将不同时间的基因突变信息对比，来辨别是否手术之后会复发。举例来说，如果手术之前患者的血液里检测到肺癌相关的基因突变EGFR，手术的组织样本基因检测确定了EGFR是肺癌的驱动基因突变，手术之后一段时间的血液里再次能检测到EGFR基因突变，那么我们可以认为患者血液里还有残留的癌病灶，所以后面患者将会出现复发，需要及时进行相应的治疗和预防。 目前MRD的检测我们会使用第二代基因测序技术，为了最大化挖掘基因突变相关信息，测序深度往往达到了10万乘。将肿瘤相关的基因突变全部都覆盖，所以这种检测服务也往往是比较贵的，都在3万元左右。下面我们给大家解读的文献则是用数字PCR完成的液体活检，数字PCR的检测成本很低而且灵敏度更高，但是缺点是只能检测有限的基因和突变位点。 捕获肿瘤复发的相关信号，大炮打蚊子 2015年8月至2017年10月，一共分析了278名经过了根治性手术的肺癌病人，这些病人都属于EGFR基因突变的非小细胞肺癌，临床分期从I期到IIIA期都有。这些病人可能是通过病理性穿刺确定的EGFR基因突变。 研究者对这些患者进行了长达5年的跟随研究，从手术之前、治愈性手术之后4周开始进行持续的血液基因检测，主要研究循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性状态与复发的情况。 局限性肺癌患者手术后的 ctDNA 监测 在278名患者中，有67名患者在手术之前能通过数字PCR检测到血液里的EGFR基因突变（占比24%）。我们仔细看上面的图示：其中1A期是23%、1B期是18%、IIA期是18%，IIB期是50%，IIIA期是42%。这些患者也是主要的研究对象，因为血液里手术之前有那么大的病灶都测不出来基因突变，手术之后测出来的概率往往是很低的。这也是华大基因咨询师介绍IIB期肺癌患者进行MRD检测，可能不是很容易构建成功，患者也往往没必要花费这个钱做这个服务。 我们还需要注意一点的是，76%的患者在手术之后4周血液里就检测不到ctDNA了，当然还有24%的患者手术后4周还能检测到血液里的EGFR基因，这是铁定的还有微小病灶残留，也就是说手术失败。 三组病人的无病生存期情况 如果将上面的病人分为三组，考核无病生存期，则相应的治疗数据如下。 A组有211名患者，手术之前的血液里肿瘤相关基因（ctDNA）检测为阴性，3年无病生存率为84%； B组有51名患者，手术之前ctDNA检测为阳性，手术后四周的ctDNA检测为阴性，3年无病生存率是78%； C组包含16名患者，这些患者手术之前和手术之后的血液检测都能发现致病的EGFR基因突变，3年无病生存率是50%； 持续血液活检发现肺癌术后复发的情况 这里需要提醒大家注意，手术之后一次或两次血液基因检测阴性不代表高枕无忧，比如上面的图，黑色方框代表血液里有EGFR基因突变，白色方框代表没有，橙色三角代表复发。有的患者血液里一直是检测阴性但是也会复发，有患者前面几次血液检测阴性后面则是检测阳性。 讨论和启示 相信通过这篇文章，大家对MRD的相关检测有了一定的认识。咱们可能花费了几万块钱来做风险的监控，但这并不代表咱们就一定能高枕无忧，也是需要参考肿瘤标志物和病人体感等来做相关预防。要知道数字PCR检测的灵敏度是比第二代基因检测技术要高很多，所以大家如果花费几万块钱购买了MRD检测，获得了阴性的结果，万一后面复发也不能完全否认这项技术。 当然我们更希望基因检测公司能推出基于数字PCR的MRD检测服务，这样我们可以将术后的血液检测次数增加，把检测费用大幅度降低，让更多的患者能承担的起，对于已经明确是EGFR或ALK的肺癌患者，使用包含几百个基因检测套餐的二代测序做MRD，完全像是用大炮打蚊子。 不过站在基因检测公司的角度，如果作不出高大上的产品，也卖不上去价。如果大家有希望做MRD检测的朋友，可以关注癌度参加相应的团购活动。为真正需要和值得做MRD的患者提供针对性建议，尽量帮大家节省开支，如无必要则不花费这个高达数万的术后复发监控费用。   参考文献： Jung H-A, et al., Longitudinal Monitoring of Circulating Tumor DNA From Plasma in Patients With Curative Resected Stage I-IIIA EGFR Mutant-Non-Small Cell Lung Cancer, Journal of Thoracic Oncology (2023)；

我们经常会看到一些比较传奇的抗癌故事，有的患者一个药物可以吃很多年，也有很多患者往往一开始就是高大上的好药，但是很快又耐药了。由于恶性肿瘤具有很强的异质性，加上肿瘤微环境和人体免疫细胞的影响，这导致很难具体地找到原因。如果一个患者的抗癌历程非常传奇，那么往往有相应的原因，如果能从分子层面界定出来患者治疗效果的根本原因，那么我们也许可以拯救更多的患者。 转移性肾癌，替西罗莫司吃15年 这是一名34岁的女性，确诊的时候发现转移性肾癌，巴塞罗那圣克鲁伊圣保罗医院的肿瘤学家决定用替西罗莫司治疗，效果比预想好的多。所有的转移病灶全部消失了，达到了完全缓解。肾肿瘤的体积也减少到80%，通过肾手术切除。 9年之后，患者发现肿瘤的骨转移。然后她再次使用替西罗莫司治疗，再次达到了完全缓解，也就是所有可见肿瘤病灶消失了。后面因为肝脏病灶她第三次使用替西罗莫司，目前她已经抗癌15年了，仍然还在活着并接受治疗随访。 确定出靶向药效果的基因突变流程 这个患者就属于抗癌的传奇，我们需要知道替西罗莫司属于mTOR抑制剂，往往是在其他的药物都失败的时候才使用，也就是这个药物并不是治疗肾癌的首选药物，但是在某些患者中它似乎应该是首选药物，因为治疗效果太好了。那么答案来了，为什么在这个患者身上有这样好的治疗效果呢？上面的图示就是研究者寻找相关药物敏感基因突变的流程图。 USP9X基因突变是传奇抗癌故事的根源 单独这一个患者是很难分析出原因的，因为可以从各个基因突变的层面去解释（病人基因检测往往有多个基因突变）。为此研究者花费了数年时间找到了更多的相似病历。 第二名患者是49岁的男性肾癌患者，手术切除后15年病情复发，接受替西罗莫司治疗后52个月无病情（4.3年）；再次出现转移性病灶后使用替西罗莫司治疗病灶减少。第三名患者是68岁的女性肾癌，肾癌术后3.5年发生多发性淋巴结转移，替西罗莫司治疗让肿瘤缩小35%，1年后因为毒性而停药，治疗效果持续了11个月后再次使用替西罗莫司获益。 三个病人都有特定的基因突变 通过上面的这三个病人，结合全外显子组的基因测序技术和信息分析，就找到了USP9X这个基因突变，这个基因突变的概率不是很高。但是这个基因编译的蛋白对肿瘤生长至关重要。如果这个基因有变异则会影响细胞的自噬，如果使用mTOR抑制剂替西罗莫司治疗，可能就会展现出非常惊人的治疗效果。就像上面的患者那样只要复发就用替西罗莫司，很快肿瘤就被打压下去了。 讨论和启示 我们在选题的时候非常注重对大家的启示作用，不然大家看着热血沸腾但是没有什么实际的意义。之前我们在与肾癌患者沟通的时候对基因检测是不做推荐的，因为肾癌患者使用PD-1抑制剂联合抗血管生成靶向药效果很好（但是没上面的患者治疗效果好）。但是如果治疗效果不理想呢？我们其实还是可以从上面的治疗案例获得启发，也许特定的基因突变可能会让您拿起一个之前不怎么想到用的药物，一直吃个十年时间。 这个也是提醒其他癌症类型的病友，如果您感觉到病情的治疗无路可走了。那么可以考虑将肿瘤的基因做系统的分析以判断可能的靶向治疗机会，也许会有USP9X这种基因突变，这些基因和治疗的相关信息会很好地展现在基因检测报告里，大家可以参考选取相应的治疗方案。   参考文献： Juan M. Roldán‐Romero et al, Deubiquitinase USP9X loss sensitizes renal cancer cells to mTOR inhibition, International Journal of Cancer (2023).

在我们的癌度的病友群中，经常有病人或家属询问关于靶向药的用法，例如如何正确地服用靶向药？是否可以同时服用中药？以及是否应该在进餐前或进餐后服用靶向药？这些问题非常具体，但很难得到明确的答案。 最近，2023年6月的《国家综合癌症网络杂志》刊登了一项新研究，该研究发现使用阿来替尼治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者有用药方面的问题，阿来替尼与低脂早餐一起服用则血药浓度比较低，如果与更为丰盛的早饭或午饭一起服用，药物在血液中的浓度则更高。也就是说，食物的选择会显著影响药物在患者血液中的浓度，进而影响靶向药物的治疗效果。 靶向药阿来替尼的血液药物浓度影响疗效 在非小细胞肺癌患者中，存在着许多患有ALK驱动基因突变的患者，这些患者往往是比较年轻且不吸烟。对于ALK阳性肺癌存在多种靶向药物可用，因此整体治疗效果很好，许多患者的生存时间能够跨越五年。 阿来替尼是第二代ALK靶向药物，对ALK基因突变阳性肺癌的治疗应答率达到了83%，中位无进展生存时间为35个月。美国FDA批准的相关数据显示，患者血液中阿来替尼的药物浓度会影响治疗效果。如果血液中的药物浓度低于435ng/mL，那么患者使用靶向药物治疗时病灶缩小的效果就会较小。因此，435ng/mL被称为阿来替尼的血液药物浓度阈值。最近的临床试验也证实，血液药物浓度高于阈值和低于阈值的患者的无进展生存时间相差2倍，这可不是开玩笑；37%的患者的血液药物浓度未达到阈值，其中位无进展生存时间仅为12.8个月。从这些数据可以看出，即使使用相同的靶向药物，个体的血液药物浓度差异也可能导致治疗时间的长短不同。 然而，目前阿来替尼的血液药物浓度测量仅用于研究目的，尚无提供临床测试服务的机构。 阿来替尼的吸收受食物的影响 由于靶向药阿来替尼的水溶性较差，因此在患者的胃肠道中吸收效果也较差，其生物利用度约为37%左右。这意味着即使肺癌患者都服用相同剂量的阿来替尼，药物的吸收效果仍然会有很大的差异。 在健康受试者中，高脂肪饮食会导致阿来替尼的血液浓度增加3倍。因此，建议患者在进餐时服用阿来替尼。但是，食物的种类是否会影响阿来替尼的吸收呢？这正是本文要介绍的内容。 由于脂肪可以增加亲脂物质（如阿来替尼）在胃肠道中的溶解度，研究中使用了几种食物，包括低脂酸奶、欧陆式早餐（以培根和香肠为主料）以及患者自选的午餐。患者在进食这些食物的同时服用阿来替尼，以测量相应的血液药物浓度。 随机交叉药代动力学 DIALECT 试验的研究设计 如上图所示，如果患者在早餐时食用低脂酸奶并同时服用阿来替尼，则血液药物浓度显著降低，比与欧陆式早餐一起服用的患者低14%，比午餐时服药的患者低20%。这种差异可谓相当大，更不用说患者在空腹时服用阿来替尼，那时药物的血液浓度可能更低。 研究者的忠告 由于ALK阳性肺癌患者中许多是非吸烟女性，阿来替尼的用药通常需要每天两次，间隔12小时服用。然而，很多患者在两次用药之间严格遵守12小时的间隔，但只是早上或晚上吃一点点零食。这对药物的吸收和治疗效果来说可能不是好事情。 研究者建议在服用阿来替尼时尽量多摄入食物，因为足够的脂肪对药物的吸收和疗效影响更大，远远重要于两次用药之间是否严格间隔12小时。 最后，再次强调一下研究数据，当在低脂肪饮食状态下服用阿来替尼时，约三分之一的患者无法达到有效的血液药物浓度，导致中位无进展生存期可能仅为12个月，而非许多专家宣传的35个月。这个差距就在于饮食这个小细节。 参考文献： Daan A.C. Lanser, MSc, et al., Influence of Food With Different Fat Concentrations on Alectinib Exposure: A Randomized Crossover Pharmacokinetic Trial, Journal of the National Comprehensive Cancer Network (2023).