认识肿瘤免疫治疗

烟 酒 咸 油 霉 甜 烫

免疫相关不良反应预示着更好的有效率、更长的生存期！

一文解析脑垂体炎！

截止目前，已经发现了众多与PD-1抗体治疗相关的基因： ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗有神效； ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗疗效打折扣； ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗可能出现爆发进展； ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗原发耐药。 欢迎大家复习咚咚癌友圈一年多前发布的旧文章：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！ 在当初的文章里，预示着PD-1抗体治疗有神效的敏感基因突变主要罗列了：BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PRBM1、MSI。 近期，中国的两个研究团队，又发现了两个全新的可以预测PD-1抗体神效的基因突变。 1 携带TERT突变：有效率提高2倍 生存期明显延长 今年的6月底，上海肺科医院的周彩存教授和中山大学附属肿瘤医院的张力教授团队联合发表了一项重磅研究成果：携带TERT基因突变的患者，对PD-1免疫治疗有神效。 该研究首先发现，TERT突变在所有实体瘤中的阳性率大约是6.7%，在甲状腺癌中最高60.2%。相比于早期肿瘤，晚期肿瘤中TERT突变阳性率更高，分别是5.5%和15.2%。 此外，TERT突变的患者，肿瘤突变负荷TMB相对而言更高，分别是6-9个突变/MB和17-20个突变/Mb。 在所有人群中，携带TERT突变的患者，生存期更短，中位总生存期分别是113个月和38个月。 这意味着TERT突变的患者，恶性程度更高，更难治疗。 不过，在521名接受免疫治疗的患者中，TERT突变的患者，相比于TERT无突变的患者，中位总生存期也明显更长，分别是24个月和17个月。两者相比较，说明TERT突变的患者，对免疫治疗更加敏感，更适合接受免疫治疗。 此外，该研究还专门在非小细胞肺癌患者中，统计了PD-1抗体治疗的有效率： TERT突变的患者有效率明显更高（35.4%vs 17.4%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.8个月vs 3.1个月）。 至于为何TERT突变的患者，免疫治疗疗效更好，进一步的研究显示：TERT突变患者，肿瘤微环境中有更丰富的CD8阳性抗癌T细胞浸润。 因此，结合上述大数据和机理分析，我们有理由相信，TERT突变的患者，是更加适合接受PD-1抑制剂治疗的优势人群。 2 NOTCH突变：有效率提高2.2倍 死亡风险下降44% 与上述研究类似，来自湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授，利用多个公开数据库及自身临床数据汇总在一起，分析了1557名接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者的相关资料，结果发现：NOTCH突变的患者，对PD-1抑制剂免疫治疗有神效。 首先在58名接受PD-1抑制剂治疗的中国晚期非小细胞肺癌患者中，研究者发现NOTCH突变与更好的疗效密切相关：NOTCH突变患者有效率超60%，而野生型患者的有效率不足12%，差距相差5倍。 当然，上述只是小规模数据，为了验证上述结论的可靠性，研究者找到了另外4个合计超过1450人的大型数据库。 在这4个大型数据库中，NOTCH突变的阳性率在4.12%-6.72%之间，总体而言阳性率在5%左右吧。而将4个数据库的患者信息合并在一起，统计运算后发现： NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍，疾病进展的风险下降39%，患者死亡的风险降低44%。 后续深入研究表明：NOTCH突变的患者，肿瘤突变负荷TMB更高且抗癌免疫细胞浸润更多。 相信未来会有更多的与PD-1抗体治疗相关的基因会被发现，这些基因信息将为免疫治疗提供更加全面的疗效预测！ 参考文献： [1]. Identificationof Deleterious NOTCH Mutation as Novel Predictor to Efficacious Immunotherapyin NSCLC.Clin Cancer Res 2020Jul 15;26(14):3649-3661. [2]. […]

随着越来越多的病友使用PD-1抑制剂，一些“奇奇怪怪”的细节问题，开始层出不穷。每个问题，都不算太大，但较真起来，都是亟待解决、对病人的治疗和生活质量意义重大的学术问题。 由于这些问题，比较零散，且多数时候也未必有高级别的循证医学证据，因此咚咚近期不间断地、三三两两地组合在一起，给大家做一些实用的科普。 1 免疫轮换：PD-1互换 VS PD-1与CTLA-4轮换 不少病友都对所谓的靶向药轮换有所了解，有的病友甚至十分信奉。到了免疫治疗时代，又开始出现部分病友咨询和尝试“免疫轮换”。所谓免疫轮换，主要有两种形式： 1 PD-1抑制剂内部的互换 比如，不同品牌的PD-1抗体之间的互换，或者PD-1抗体与PD-L1抗体之间的互换，国产的PD-1与进口的PD-1之间的转换等。 坦率地说，基于目前的循证数据和临床经验，对于绝大多数病友而言，单纯进行PD-1抑制剂内部的互换，并不能提高疗效。 但是，的确存在用某一个PD-1抗体无效，换另一家的PD-1抗体或者PD-L1抗体客观有效的少见案例，这类极端案例发生的部分原因，是由于机体对某一款特定的PD-1抑制剂产生了排斥性的抗体，学术界称之为“抗药抗体”，目前正规医院还没法检测抗药抗体是否存在。 因此，一种PD-1抑制剂使用后无效，盲目地更换为另一种PD-1抑制剂，并不可取。 2 PD-1与CTLA-4轮换 PD-1抑制剂治疗失败的病友，接下来试一试CTLA-4抗体，或者试一试PD-1抗体联合CTLA-4抗体，这种治疗方式对一部分病友而言是值得尝试的。 尤其是PD-1抑制剂治疗后，肿瘤明显缩小，过一段时间后发生获得性耐药的病友。这类病友，身体里的肿瘤对免疫治疗，某种程度上讲，是敏感的，是有响应的。 PD-1抑制剂耐药后，换成CTLA-4抗体，或者换成双免疫治疗，对于没有其他更好选择的部分病友而言，是一种值得推荐的尝试。而且，这方面临床试验数据正在不断积累中。 近期，还遇到少数病人咨询一个“奇怪”的问题：用CTLA-4抗体副作用太大，无法耐受，想换成PD-1抗体，会不会副作用还是无法耐受？毕竟都是免疫治疗。 也有人咨询反过来的情况：用PD-1抗体副作用太大，无法耐受，想换成CTLA-4抗体，原来出现的副作用会不会再次出现？ 这是一个非常有趣的问题，国外的专家还真研究过。 来自法国的AngéliqueBrunot教授汇总了2011年CTLA-4抗体上市以来，全法国19家大型医疗机构的相关数据：56名先接受CTLA-4抗体Y药治疗出现严重免疫相关不良反应，后续换成PD-1抗体治疗的恶性黑色瘤病友，纳入了研究。 改用PD-1抗体后，36%的患者再次出现免疫相关不良反应，21%（12个）的患者出现的3-4级较为严重的不良反应，其中4个病人出现的严重不良反应和最初用CTLA-4抗体时候出现的严重不良反应是一样的，等于说原来的严重不良反应再次反弹了——不过，经过积极的激素和免疫抑制剂的治疗，所有发生严重不良反应的患者，都得到了有效的控制。治疗的整体有效率高达43%、中位生存时间为21个月。 总体而言，对之前用CTLA-4抗体发生过严重不良反应的患者，换用PD-1抗体总体安全性是可控的，疗效也还不错，但是需要密切观察，重视严重不良反应发生的蛛丝马迹，及时果断处理。 2 PD-1治疗失败，会不会干扰 其他传统药物的疗效？ PD-1抑制剂单药或者联合治疗，越来越成为诸多晚期实体瘤患者的首选治疗，这本身是一件好事，代表着肿瘤治疗的巨大进步。但是，总有患者对PD-1为主的免疫治疗不敏感，治疗失败的案例时有发生。 那么，首选了PD-1抑制剂治疗，万一治疗失败，会不会干扰后续的化疗、放疗、靶向治疗等传统治疗的疗效呢？ 事实上，这也是一个有趣的问题。咚咚之前已经科普过，PD-1治疗失败的患者，再接受化疗或者再接受放疗，疗效不仅不打折扣，似乎还能一定程度增加敏感性。近期，又有研究显示，PD-1治疗失败后，也不会干扰后续靶向药的疗效。 美国两家医学中心一共汇总了86名接受PD-1抑制剂治疗失败的晚期肾癌患者：64%的患者接受的是PD-1抑制剂单药治疗，29%接受的是PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗，还有7%接受的是PD-1抑制剂联合其他新型药物临床试验。 这86名患者在以PD-1抑制剂为主的免疫治疗失败后，尝试了肾癌中常用的首选靶向药——卡博替尼（XL184）。 结果显示：客观有效率为36%，控制率为79%；中位中生存时间为13.1个月，中位无疾病进展生存时间为6.5个月。 这一串数据，基本与既往报道的卡博替尼治疗历史数据吻合。也就是说，PD-1抑制剂治疗，并未干扰原本证明有效的靶向药治疗的疗效。 3 前列腺癌：PD-1抗体联合 恩杂鲁胺，客观有效 PD-1抗体治疗实体瘤，一路高歌猛进，已经在十几二十多种实体瘤中获得了成功。 但是，前进的道路上有几个难缠的拦路虎：一个是前列腺癌、一个是胰腺癌。截至目前，对于绝大多数前列腺癌和胰腺癌患者，免疫治疗还尚未获得根本性的突破。 不过，近期一项研究给前列腺癌的PD-1抗体治疗带来了曙光。 一项二期临床试验入组了28名恩杂鲁胺内分泌治疗失败的去势抵抗型前列腺癌患者，接受PD-1抗体K药联合恩杂鲁胺治疗。 结果显示：5名患者PSA下降超过50%，12名有可测量病灶的患者中有3人肿瘤明显缩小，起效的患者中疗效维持的时间最长的几个已经超过了3年。 下图是3个治疗成功的典型案例：治疗后，不管是腹腔淋巴结还是肝转移灶，都出现了明显的缩小甚至消失。 参考文献： [1]. Associationof Anti-Programmed Cell Death 1 Antibody Treatment With Risk of […]

关心每一位患者，向每一位患者学习

陈列平教授介绍免疫治疗目前在临床应用方面遇到的瓶颈

自2018年底，PD-1抗体在国内正式上市以来，接受免疫治疗的病友越来越多，药物获得性耐药的问题，逐渐成为大家最关心的热门话题。 PD-1抗体单药或者联合治疗，已经让肿瘤出现大面积缩小，甚至极少数幸运儿实现了肿瘤完全缓解，这本身是一件鼓舞人心、普天同庆的大好事。结果过了若干个月后，肿瘤竟然又开始反弹，肿瘤标志物升高、症状加重、影像学提示肿瘤增大增多。 这类使用PD-1抗体明确出现过肿瘤缓解、过一段时间却再次出现明确的肿瘤进展的情况，学术界称之为获得性耐药。 如果随访时间足够长（比如3年、5年、10年），超过一半的对PD-1抗体起效的病友，都会出现获得性耐药。只是，相比于普通的化疗和靶向药，PD-1抗体一旦起效，其疗效维持的平均时间要更长。此外，在少数患者中，甚至可以长达5年以上。 出现获得性耐药，怎么解决？今天咚咚给大家分享一个真实的成功案例。 一位原发灶位于直肠肛管的67岁女恶性黑色素瘤患者，确诊时合并肝转移、腹腔淋巴结转移以及多发骨转移。 下图是确诊时的全身PET-CT图像，多发部位的高代谢；以及腹部CT图像，可以清晰地显示一开始的病灶分布。 由于老太太属于黏膜原发的恶性黑色素瘤，这种特殊类型的晚期恶性黑色素瘤，对PD-1抗体单药治疗疗效不佳，目前一般建议的是PD-1抗体联合CTLA-4抗体双免疫治疗，或者PD-1抗体联合阿昔替尼治疗。 这位老太太选择了双免疫治疗，用药6周后，出现了免疫性下垂体炎，就停用了CTLA-4抗体，留下PD-1抗体单药治疗；治疗10周后，疗效评价发现腹腔淋巴结几乎完全消失了，肝转移明显变小，原发灶从2.5cm缩小到了1.8cm，应该说疗效非常不错；此后一直接受PD-1抗体单药治疗，原发灶最小缩小到了1.1cm。 但是好景不长，大约过了8个月，肿瘤原发灶开始增大，又增大到了2.2cm，部分腹腔淋巴结也出现了增大。而肝转移、骨转移还是稳定的，并没有反弹。 主观医生仔细评估后认为，该患者出现了PD-1抗体治疗的获得性耐药，但是进展的部位比较局限，属于所谓的“寡进展”，因此对原发灶和几个有所增大的淋巴结安排了局部放疗，每次3Gy，一共15次。 下图是放疗的靶区勾画和剂量分布图： 局部放疗结束后，病人继续接受PD-1抗体单药治疗。放疗结束后5个月，再次复查影像学，发现原发灶和转移淋巴结基本消失，肝转移和骨转移也几乎消失不见。病人处于大体上的无瘤状态，且疗效一直维持，PD-1抗体用满2年多后就停药了。 目前，该患者距离确诊已经近4年，疗效一直维持，和正常人一样安享老年生活。 事实上，这还不是个例。如果把进展的病灶数目不超过2个定义为寡进展，那么绝大多数发生获得性耐药的PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤患者，均表现为寡进展，进而有机会通过放疗等局部治疗逆转耐药，最终再一次获得长期生存的机会。 今年6月在线召开的美国临床肿瘤学会议上，美国排名并列第一的癌症中心纽约斯隆凯特琳癌症中心的专家报告了一组振奋人心的数据。 1201例接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者，243例患者一开始出现明显的肿瘤退缩、达到了客观缓解；截止到目前，长期随访下来，有189名患者出现了获得性耐药： ○ 53%的获得性耐药发生在起效后的1年内； ○ 37%的获得性耐药发生在起效后的第2年； ○ 74%的获得性耐药发生在起效后的5年内。 PD-L1表达低、TMB较低的患者，更容易出现获得性耐药。不过，好消息是：有35%的获得性耐药发生在淋巴结，超过一半（56%）的获得性耐药是寡进展，也就是耐药后进展的病灶数目不超过2个，很容易通过放疗等局部治疗得到控制。 参考文献 [1]. Completeand Durable Response After Radiation Therapy to Primary Tumor Site of a PatientWith Metastatic Anorectal Mucosal Melanoma With Oligoprogression on Nivolumab.https://doi.org/10.1016/j.adro.2020.02.006 [2]. SchoenfeldAJ,Rizvi H,Memon D,et al.Acquired resistance to PD-1 […]

用药剂量没那么简单

提起PD-1抑制剂，大家第一个反应一定是：“抗癌神药”。 确实如此，PD-1抑制剂诞生以来，在肿瘤治疗领域刮起了一阵“免疫风暴”，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 尽管PD-1抑制剂具备如此惊艳的疗效，但我们依然未能攻克癌症。究其原因，在于PD-1抑制剂对癌症患者的有效率并非100%。在临床试验中，PD-1抑制剂仅对约20%的肿瘤患者产生应答。 对患者们而言，使用PD-1更像是大乐透：它的有效率并不高，一旦起效则将带来长久稳定的治疗效果，甚至达到“临床治愈”的标准。所有患者都愿意去尝试这个充满希望的药物，但20%幸运儿的背后，是高达80%的患者面临着PD-1疗效不佳或完全无效的困境。 图片来源：摄图网 今天我们这篇文章的重点介绍的，就是研究者们发现的另一个PD-1抑制剂增效方案：通过日常生活中我们可以轻松做到的事项，来大幅提升PD-1抑制剂的有效率。 1 肠道菌群可能是PD-1抑制剂“药引子”，健康完整的肠道菌群环境或可提升PD-1有效率 临床结果出炉前，谁也想不到，看似和癌症毫无联系的肠道细菌，居然能决定PD-1抑制剂的有效率！举个形象的例子，肠道细菌很可能扮演了PD-1抑制剂的“药引”，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抑制剂这个“抗癌神药”很有可能无效。   图片来源：摄图网 一个是高大上的“抗癌神药”，另一个是鲜有关注的人体细菌微生物。早在2015年，研究者们就已经将它们联系在一起了。（咚咚在过去的文章中有过详细报道，参考：吃屎抗癌: 这些癌症患者为了求生, 自建了“DIY粪便移植工厂”）2015年起，研究者们先后通过临床试验证实了：   ○ 肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD-1治疗疗效有决定性作用，将PD-1有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD-1治疗也大多有效；反之PD-1无效患者的肠道菌群也会导致小鼠的PD-1治疗无效；   ○ 法国与美国先后进行了三个临床试验，证实肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好，其中嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（Akk菌）、长双歧杆菌、产气柯林斯菌、屎肠球菌及瘤胃球菌分别是临床中认为帮助PD-1疗效更好的细菌；   ○ 此外，一篇来自法国的研究论文分析了在PD-1治疗期间使用抗生素，严重破坏体内肠道菌群平衡的患者，发现PD-1治疗期间未使用抗生素的患者中位生存期达20.6个月，而使用过抗生素的患者仅有11.5个月。生存期相差近一倍。   无论是临床试验还是理论研究，肠道菌群都在PD-1抑制剂治疗期间扮演了重要的角色。因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你需要：   ● PD-1抑制剂使用期间，尽量不使用抗生素；   ● 在患者的日常生活中，尽可能保证结构平衡的饮食，确保肠道菌群健康完整；可在患者日常饮食中，适当增加酸奶（含双歧杆菌）等食物；   ● 必要时候可以服用一些药用益生菌药物（如金双歧、培菲康等，在医生的指导下服用）。 2 维C联合PD-1抑制剂，即“暴露敌军”，又“强化友方” 维生素C是我们每个人每天都要接触到的，最常见的营养物质。为了增强PD-1抑制剂的疗效，科学家们把主意打到了维C身上。   图片来源：摄图网 之所以研究们考虑使用维C来帮助提升PD-1抑制剂有效率，是出于它所具备的两个特质： ○ 维生素C可以改变肿瘤细胞的状态，从而增加肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞，被免疫系统杀死的比例大致会增加21%；   ○ 维生素C可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞，研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”，让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。   既让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现，又增强人体免疫细胞“杀伤力”，双管齐下能不能让PD-1有效率提升？   在小鼠试验中，通过“超大剂量”的维C与PD-1抑制剂联合使用，“围剿”肿瘤细胞的免疫细胞显著增多；经过联合治疗的小鼠，体内的肿瘤组织较PD-1抑制剂单药治疗的小鼠缩小比例超50%。   “围剿肿瘤”的免疫细胞在PD-1+维C联合下显著增多   虽然临床实验中，研究者们采取了“超大剂量”的维C联合治疗（相当于人体每天注射140~280g的维生素C，远高于正常用量），但维C对于肿瘤免疫原性的增加与免疫细胞杀伤力的增强效果是毋庸置疑的。   因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你可以：日常生活中，适量服用一些维生素C补充剂，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 […]

肿瘤免疫治疗前进的道路并非一帆风顺。   就在昨日，2020年7月13日，曾被人们冠以“二代PD-1”的免疫药物NC318忽然爆冷，宣布即将停止两项重要癌种的临床研究。   在免疫治疗如此火热的今天，这样“激流勇退”的操作确属不同寻常。这个充满希望的免疫药物，能否像它的缔造者陈列平一般，继续引领免疫治疗发展的方向？   这个问题，我们还要交给时间来解答。   1 接棒PD-1的全新免疫治疗药物 继续探索癌症“治愈”之路 这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1免疫药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。而每每提到PD-1/PD-L1就不得不提到陈列平教授，是他缔造了肿瘤治疗的新局面。 但陈教授并不满足于此，去年3月，陈列平教授团队发现了与PD-1/PD-L1互补的抗癌新靶点Siglec-15，并超有效率地开发出了Siglec-15抗体NC318[1]，对于那些PD-1治疗无效的肿瘤，NC318可能就是它们的克星！详情参考：重磅: 陈列平带来全新免疫药物NC318, 接棒PD-1, 继续探索癌症“治愈”之路 NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体，这个Siglec-15是继PD-1之后，陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。 这种蛋白与PD-L1类似，能够伪装癌细胞，抑制T细胞的抗癌功能，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。 NC318与siglec-15结合后，可恢复T细胞的抗癌功能从而达到免疫治疗的目的。 2 数据惊艳！NC318的初次亮相 吸引所有目光 在2019年度的癌症免疫治疗学会（SITC）上，NC318公布了其I期临床数据，赚足了眼球。 截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量从8mg-1600mg/kg。 尤其值得一提的是，一半的患者之前接受过至少3种疗法的系统治疗，在临床上属于难治的癌症患者，其中包括31位患者（63%）接受过以PD-1为主的免疫治疗，具体如下图： 在这49位患者中，包括13位非小细胞肺癌患者，必须说明的是，这13位患者都是之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。经过NC318治疗，在可评估的10位患者中，一位患者肿瘤完全消失，一位患者肿瘤显著缩小达到部分缓解，3位患者在16周内肿瘤稳定不进展，具体如下图： 当时NC318的I期临床数据表明：NC318单抗可能会成为免疫治疗中的下一个PD-1抑制剂。 更为关键的是，研究证实在肺癌患者中，Siglec-15与PD-L1的表达基本不同步，两个分子同步表达比例只有3.2%。 这就意味着PD-1抑制剂可能与Siglec-15单抗NC318能在免疫治疗中相互补充，即便PD-1治疗无效，仍有Siglec-15单抗NC318可能起效。 基于此，NextCure（公司名）计划在2020年上半年启动2期临床试验。在2期试验中，NextCure计划招募约100名非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌和三阴性乳腺癌患者[2]。 3 继续高歌挺进，还是遭遇滑铁卢？ 时间会告诉一切 不过，事情并不总是一帆风顺，NC318的研发遇到了一些问题。根据美国当地时间7月13日的的最新报道[3]，NextCure将终止NC318单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌的进一步研究。这些患者人群的数据分析尚未完成，而且将推迟公布。 而且，该公司的首席医学官凯文·N·海勒（Kevin N. Heller）将在2020年8月4日辞职。这背后的意义，不得不让人思考。 好在，该临床将继续对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和三阴性乳腺癌人群进行研究，据悉是因为在该类患者中观察到有部分反应。 NextCure总裁兼首席执行官MichaelRichman说：“尽管NSCLC和卵巢癌队列数据令人失望，但我们仍在评估正在进行的NC318临床试验的患者选择标准。” “我们预计将在2020年第四季度提供NC318临床数据更新和其他生物标志物数据。” 消息一出，无疑是给大家的期待浇了一盆冷水，毕竟任何药物的研发不可能一帆风顺，NC318到底能走多远，时间会告诉我们，咚咚也将持续报道这个充满希望的免疫药物究竟能不能给我们带来惊喜。 参考文献： [1]. Jun Wang, Jingwei Sun, et al. Siglec-15 as animmune suppressor and  potential […]

PD-1新适应症：TMB大于10，不管什么肿瘤，都能用，真的吗？   上个月，美国FDA加速批准PD-1新适应症：肿瘤突变负荷高（TMB大于10突变/百万碱基）且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，无需考虑癌症类型。     简单来说：不管什么肿瘤，只要TMB大于10（F1平台），之前的疗法耐药或进展后，都可以使用。   跟以往大家疯狂点赞的画风不同，该批文一出，一些国外肿瘤医生开启了“质疑模式”：FDA这么做合适吗？患者真能获益吗？TMB大于10的定义适用于所有肿瘤吗？又要来一个氯喹吗？       向右滑动查看   大家争论的焦点主要有两个：鉴于临床数据的局限性，患者是否真能获益？TMB大于10，所有肿瘤都能用，是否太过武断？   1 高TMB患者 临床数据到底如何？   FDA是基于一个代号为Keynote-158的临床试验数据批准的该适应症，关于该临床试验的设计和具体临床数据如下。   临床设计：招募700多位晚期癌症患者，使用PD-1抗体K药进行治疗，200mg 三周一次；所有患者进行TMB和MSI检测，根据检测结果分为三组：高TMB组、高TMB非MSI-H组、非高TMB组。   2019年9月底，欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，Keynote-158临床试验公布了各组的临床数据。 客观有效率（ORR）方面：高TMB组的ORR高达30.3%，高TMB非MSI-H组ORR为27.1%，而非高TMB组的ORR只有6.7%。 总生存期方面：高TMB组和非高TMB组的中位生存期分别为11.7月和13.0月。   所以，高TMB患者使用PD-1治疗的客观缓解率显著提高（30.3% VS 6.7%），但并未转化为生存期获益（11.7月 VS 13月），这不符合“PD-1抗体一旦有效就有可能长期生存”的人设。   因此，有医生提出第一个质疑：目前的数据，不能说明PD-1给高TMB患者带来生存获益，还需要更多的临床数据。   除了临床数据，还有该适应症的临床适用范围。仔细看一下高TMB的患者的癌症类型，具体如下图。102位患者中：小细胞肺癌34位、宫颈癌16位、子宫内膜癌15位。熟悉PD-1的咚友可能知道： ○ PD-L1抗体（I药、T药）+化疗已被批准用于晚期小细胞肺癌一线治疗； ○ FDA已经批准K药二线用于PD-L1阳性的宫颈癌患者，客观缓解率15%； ○ K药+仑伐的王炸组合也被批准用于晚期子宫内膜癌，客观缓解率38.3%。   所以，在这些晚期患者已经有免疫治疗药物选择的时候，这个TMB的适应症到底如何在临床中使用，也是医生和患者需要考虑的问题。也是基于此，有医生提出第二个质疑：仅通过9种癌症类型102位患者的数据，就将适应症扩大到所有癌症患者，是否太过激进？   对此，一位国外医生很直接：TMB大于10的结直肠癌患者，PD-1无效，FDA的这个审批反而会误导医生选择正确的治疗方法。   2 TMB大于10 这个标准合理吗？   这是争议最大的地方。将TMB大于10适用于所有癌症类型，有“一刀切”的嫌疑。   简单来说：TMB反映了肿瘤细胞发生基因突变的数量，TMB越高意味着肿瘤细胞发生的基因突变越多，反之亦然。 […]

对于POLE，ASCO 2017怎么说？

PD-1火遍大江南北，更深的细节已被关注。

新年正能量：找到精准的肉瘤群体，用药才更有意义。

当我看PD-1临床试验数据时，我在看些什么？

信迪利单抗进医保

时光飞逝，岁月如梭，2020年已悄然过半，尽管受到COVID-19疫情的影响，但是美国食品药品监督管理局（FDA）的审查工作丝毫没有慢下脚步。我们汇总了今年上半年（截至6月30日）获得FDA批准上市抗肿瘤药物（实体瘤），详情如下：

进一步了解PD-1的起效时间和副作用的出现时间，让用药更有安全感。

帕博利珠单抗获批肺癌三个适应症，让肺癌患者长期生存成为了可能。

信迪利单抗进医保，让更多老百姓能用得起

美国癌症靶向药物2020年中更新汇总！

随着PD-1抗体、PD-L1抗体在国内肿瘤病友中的应用不断拓展，越来越多的病友从肿瘤免疫治疗中获得了实实在在的好处：前不久，笔者就接待了前来复查的PD-1抗体用药满2年后停药、停药后已满5年的老病友，寒暄起这七八年来的心路历程，实在是满满的感动。 不过，几家欢乐几家愁，临床工作中也不断遇到PD-1抑制剂治疗无效或者曾经起效却出现耐药的患者，对于这类PD-1抑制剂治疗失败的患者，接下来怎么办？这是国内外研究的热门问题。 事实上，解决的方案很多，其中一个近年来不断被重视的答案是：尝试CTLA-4抗体Y药。直接停掉原来用的PD-1，换成Y药；或者在原来使用的PD-1基础上，加上Y药。这两种思路，都有不俗的数据。 1 CTLA-4抗体Y药单药 逆转PD-1耐药：获益率达40% 近期，波兰国家癌症中心的BożenaCybulska-Stopa教授总结了116例PD-1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤、换用Y药单药治疗的患者数据。 116例患者中有12例患者携带有BRAF突变，其他患者都是BRAF野生型。PD-1抗体、PD-L1抗体治疗失败后入组，接受了Y药单药治疗。 结果显示：2例患者肿瘤完全消失、7例肿瘤明显缩小、39例患者肿瘤稳定，抗癌控制率为42%。 这个数据，基本和初治的晚期恶性黑色素瘤，接受单药Y药治疗的疗效数据相当。也就是说，之前接受了PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，再接受Y药治疗，似乎不影响Y药本身的疗效。 2 双免疫治疗逆转PD-1耐药 多种实体瘤有效 PD-1抗体、PD-L1抗体单药耐药，除了用Y药单药治疗外，也有另外的专家和病友尝试双免疫治疗。 今年美国临床肿瘤学年会上，就报道了一项前瞻性的II期临床试验数据：一共入组了70例单药PD-1抗体/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者，治疗的方案是K药200mg一次、3周一次联合Y药1mg/kg一次、4周一次。治疗后61例患者疗效可评价： 5例患者肿瘤完全缓解、14例患者肿瘤明显缩小、11例患者疾病稳定，抗癌有效率为31.2%，抗癌控制率为49.2%，中位的疗效维持时间为18.5个月。 这个数据，相比于历史数据还是非常亮眼的。 此外，由于Y药的剂量是1mg/kg，4周一次，相比于Y药单药3mg/kg的剂量已经大幅度改良和减量，因此这项前瞻性II期临床试验报出的不良反应发生率相对是温和的：3级不良反应发生率为26%，而4级不良反应发生率为1%。 除了恶性黑色素瘤，其他癌种里也有类似的成功经验。 比如，近期美国威斯康辛的DeepakKilari教授就报道了一例肾癌的病例：一名46岁男性确诊左肾癌，做了肾癌根治术后3个月就复发了，复发后接受了O药治疗，肿瘤明显缩小，但是好景不长，疗效只维持了3个月。由于O药治疗后一开始肿瘤是缩小的，考虑病人对免疫治疗还是敏感的，因此主管医生和患者沟通后给予了双免疫治疗，Y药的剂量也是1mg/kg。用药2次后肿瘤再次缩小，而且疗效一直维持。 下图展示的是双免疫治疗前后肿瘤的缩小情况：腹壁下的肿瘤和腹腔内的肿瘤，均大幅度缩小。 3 PD-1单药已经失败 后线治疗还要继续留着么？ 从上面展示的数据，大家可以看出，PD-1抑制剂单药治疗失败后，用Y药单药或者双免疫治疗（PD-1联合Y药）都有一定的机会逆转耐药，实现肿瘤缩小和疗效长期维持。 那么，到底是Y药单药就够了，还是双药联合更好呢？双药联合的副作用和花费，肯定比单药更大；而之前的PD-1单药治疗已经证实耐药或者证实无效了，PD-1还有必要继续留着么？ 今年的美国临床肿瘤学年会上，另外一项多中心回顾性数据给出了初步的答案，355名PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，分成2组，一组162名患者接受单纯的Y药治疗，另一组193名患者接受双免疫治疗，这355名患者中： ● 有230名患者是原发耐药患者，也就是PD-1抑制剂用上去压根就没起效过的病人； ● 另外有81名患者是继发性耐药的患者，也就是曾经用PD-1抑制剂起效过但是时间长了以后又耐药的患者。 结果显示：接受双免疫治疗和接受Y药单药治疗的客观有效率分别是32%和13%，疗效维持的中位时间分别是11.6个月和9.0个月，18个月的生存率分别是53%和25%。 这一长串数据，均提示一个共同的结论：PD-1抑制剂单药治疗失败的患者，用双免疫治疗进行逆转，比单用Y药更好。 参考文献： [1]. SalvageIpilimumab Associated With a Significant Response in Sarcomatoid Renal CellCarcinoma.J ImmunotherCancer.2020 Feb;8(1):e000584.  doi:10.1136/jitc-2020-000584. [2]. Efficacyof Ipilimumab After anti-PD-1 Therapy in […]

首款获批治疗这类患者的PD-1抑制剂

这是由于什么原因？

首款在3期临床试验中证明作为一线维持疗法，可以延长晚期UC患者总生存期的免疫疗法

PD-L1抗体购买攻略：最全药店汇总

降低患者死亡风险23%

结果显示，O药治疗组较安慰剂组中位总生存期（OS）显著延长