导语： 1.1万元门槛价格，3.98万元封顶，“舒心可依”患者救助项目已有患者成功领药 非鳞肺癌适应症在世界癌症日前夕获批，信达生物达伯舒®让更多患者受益   1月29日，家住上海的癌症患者家属刘某（化名），顺利通过了“舒心可依-患者救助项目”的医生评估，在慈善药店顺利领取由信达生物向北京康盟慈善基金会无偿捐赠的救助药品达伯舒®（信迪利单抗注射液），成为年初项目启动以来首位获得救助的入组患者。   而就在世界癌症日前夕——2月3日，信达生物宣布达伯舒®正式获得国家药品监督管理局的批准，联合化疗用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。这是达伯舒®继霍奇金淋巴瘤之后获批的第二个适应症。这对广大患者来说无疑是个好消息，适应症的扩大必然能让更多患者受益！ 手机二维码扫码申领，流程便捷 据现场的刘先生家属回忆，父亲去年10月被确诊为肺癌，全家都忧心忡忡的，感觉“天都要塌了”，当时专家、医生都建议尝试化疗+免疫疗法，可免疫药品是“神药天价”，高昂的肿瘤免疫治疗费用在病痛之外又带来了另一重压力，父亲也总是担心给家里增加经济负担。 “发现病灶缩小、腰疼明显缓解。”刘先生家属表示，父亲在使用达伯舒后不仅原先的副作用好转了、行动变得方便，在CT复查的时候病灶都明显缩小，精神状态好了许多。因此当今年年初在患者家属群获知肿瘤免疫治疗“舒心可依-患者救助项目”时，刘先生家属说：“我们直接搜索关键字‘舒心可依’，成功找到并关注了微信公众号，之后就有专人一对一解答”，从在线提交申请材料到收到领药通知，整个过程只用了几天。对于能成为该项目的全国首位领药患者，领药现场的刘先生家属难掩激动之情，“最直接的一点，项目减轻了患者和我们患者家属的经济负担，把年治疗费用控制在4万内；而且申请流程又如此便捷、快速。谢谢基金会！谢谢这个项目！谢谢信达！” 领药现场确认患者身份 免疫治疗是癌症治疗领域继化疗、放疗、靶向治疗之后，近几年来炙手可热的研究领域。PD-1抑制剂在免疫治疗领域备受关注，适用于多个癌种，被称为“广谱抗癌神药”。 为切实减轻患者经济负担，给免疫治疗有效的患者带来全程无忧的治疗，北京康盟慈善基金携手信达生物发起的“舒心可依-患者救助项目”已于1月中旬正式上线接受患者申请，并在全国230个城市的项目药店同步开展，为国内急需肿瘤免疫治疗药品的患者提供药品救助。截止目前，已有来自全国各个城市的数千名位患者，通过电话、微信等渠道提交申请，并陆续获得救助、从中受益。   项目启动以来众多患者通过病友群咨询相关信息 现有多种方式可获知项目申请详情：   【1】在微信中搜索“舒心可依”，关注“舒心可依患者救助项目”微信号，直接获取详情；     【2】登陆“医药筹”APP平台进行一键申请，客服一对一进行专业服务解答；   【3】拨打项目热线010-58103659转1咨询“舒心可依”项目详细内容；   【4】关注北京康盟慈善基金会官网（http://www.bjhacf.org/）。 点击可查看大图 医保先行，救助项目再助力   我国每年恶性肿瘤患者的医疗花费超过2200亿，沉重的医疗负担，压得患者喘不过气来，也让他们在潜在有效的治疗方案面前“望而却步”。 近年来备受关注的PD-1免疫治疗在国家医保政策以及药企、慈善组织多方努力下，治疗费用大幅度降低。由信达生物和礼来合作开发的信迪利单抗注射液（商品名达伯舒®），率先被纳入2019年版国家医保目录，让患者可以“低价用好药”的同时也证明了其优异的治疗效果与良好的安全性。 2018年12月，信迪利单抗获批第一个适应症：复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，并入选2019版中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南。今年2月3日，世界癌症日前夕，又迎来好重磅消息！信迪利单抗又获批第二个适应症：联合化疗用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。 此次获批所依据的临床研究，于2020年在第21届世界肺癌大会线上主题论坛上，作为首个PD-1联合化疗的研究亮相。同时，这一成果被国际肺癌领域知名期刊《Journalof Thoracic Oncology》选中发表。 张力教授在第21届世界肺癌大会上公布达伯舒®（信迪利单抗）联合化疗临床三期研究结果 进入医保后的信迪利单抗年治疗费用不超过10万元，医保报销后患者自费部分为2.7万，成为当时已上市PD-1产品中年治疗费用最低的产品，真正实现了提高高端生物药的可及性，让患者能够享受到免疫治疗带来的惊喜。 为了让更多的患者可以享受到免疫治疗带来的卓越体验，“舒心可依-患者救助项目”秉承“让患者治疗全程无忧”的初心，从初期价格门槛和总治疗费用等多维度进行了透彻的调研和精心的计划，切实帮助患者家庭减轻经济负担，享受科技进步带来的健康成果，延续患者生命希望。 符合项目救助范围的患者，根据自身诉求，可自愿发起求助申请，经审核通过后，可按以下方案获得达伯舒救助药品： 舒心可依救助方案示意图 首轮“2+2“即购买2周期（4瓶）即可获得2周期（4瓶）药品救助，前四周期仅支付1.1万元；后续“5+N”即购买5周期（10瓶）可救助至疾病进展，但累积使用达伯舒最多不超过24个月，整个治疗总费用3.98万元封顶，切实帮助患者家庭减轻经济负担，享受科技进步带来的健康成果，延续患者生命希望。 低准入门槛，3.98万元封顶   免疫治疗方法如PD-1抑制剂以其独特的作用机制（通过激活人体自身免疫系统来灭杀肿瘤细胞），以中国发病率和死亡率最高的癌症肺癌为例，从包括Keynote-001, CheckMate 017/057等几项大型的临床研究的五年生存数据中看出，部分患者已经实现了长期生存，这也是免疫治疗能风靡全球的“神奇”所在。同时，免疫治疗有独特长尾效应，可重启患者的肿瘤免疫循环，从而使免疫记忆产生提供长期的免疫保护的潜力，进而为患者带来长期的生存获益和持久的免疫应答。 1 门槛价低：1万元覆盖前四周期，即可初步评估PD-1疗效   虽然免疫治疗带给患者的惊喜重重，但并不是所有患者都适合免疫治疗。如何判断免疫治疗是否有效需要有一个试错的过程。一旦决定使用PD-1抑制剂，到首次复查决定患者后续是否适合继续用药，会产生一部分费用，这就是免疫治疗的门槛费用。这一费用是患者或家属决定用免疫治疗后必备的首笔费用，也是患者选择免疫治疗前需要知道的第一个关键性价格。 根据临床试验数据来看，患者使用免疫治疗起效时间约为2-4个周期，也就是说，患者在3个月（4个治疗周期）时就可以通过影像学检查就了解免疫治疗对自己是否有效。换句话说，如果在这个时间段内看不到疗效，就需要调整相应的治疗策略。因此，4个周期使用PD-1药品产生的费用是免疫治疗的门槛费用，这期间的治疗费用远低于年治疗费用，是患者或家属决定使用免疫治疗后必备的首笔费用。本次舒心可依的项目，仅1.1万元即覆盖PD-1治疗前4个周期，大幅度降低患者的期初用药成本。 2 全程无忧：对于长期有效的患者，药品救助至疾病进展，封顶24个月   在对免疫治疗效果有了初步的判断后，如果从中受益决定继续使用免疫治疗，你还可以继续享受“后续5+N”的药品救助，购买5个周期后直至疾病进展或用满24个月，在这期间无需再花钱买药，整个治疗总费用3.98万元封顶。 3 […]

利刃可杀敌，也可能会伤到自己。在使用抗癌好药进行治疗的时候，如何处理出现的不良反应，是否需要停药。今天癌度给大家分享一个案例报道。 这个患者在使用PD-1治疗期间出现了严重的甲状腺功能减退和皮肤毒性，但是患者仍然坚持用药。 之后在不得已的情况下停止使用PD-1，病情也没有复发。是一个从PD-1治疗中长期获益的患者。 遇上不良反应，坚持用药是一种勇气 很多时候，我们希望使用靶向药物，免疫治疗药物没有任何的不良反应。而且效果很好。往往这种是非常理想的结果，多数情况下往往是无效，或者是出现了一些不良反应。 PD-1引发的不良反应主要有肺炎、皮肤毒性、结肠炎、甲状腺功能障碍和肝炎。肾上腺功能不全的发生概率并不是很高。仅仅在使用PD-1的0.5%的非小细胞肺癌中有发生。肾上腺皮质功能不全的症状是非特异性的，主要表现为食欲不振、恶心、发烧等。临床检查指标表现为低钠、低血糖等，需要进行及时治疗。 这是一名63岁的男性肺癌晚期患者，病理分型为非小细胞肺腺癌。其中左肾上腺有转移性病变，基因检测结果显示EGFR、ALK和ROS1基因阴性突变。而且PD-L1表达强阳性，高达为100%。 多项分子诊断结果表明患者适合PD-1的一线治疗，他每隔3周注射一次200毫克的帕博利珠单抗（K药）。治疗了9个周期之后，患者所有可见病灶消失，临床评估完全缓解。 图1 使用PD-1治疗之前和之后的CT影像学检查 尽管完全缓解了，但是一般推荐PD-1使用2年以上。为此患者继续按照3周一个疗程进行治疗。在使用PD-1的第15个周期的时候（第319天），患者出现了2级皮肤毒性，在使用类固醇抗炎药之后获得了缓解，继续用药。 第369天，也就是第17个治疗周期的时候，患者出现二级的甲状腺功能减退，这个时候还不至于停药。他开始每天服用25微克左甲状腺素。第434天的时候，将左甲状腺素的剂量增加到每天100微克。 第434天，第20个治疗周期的时候，患者出现了厌食症且不能得到改善，为此停止了PD-1的治疗。但停药后也没见好转，而且表现为极为不适。但磁共振成像没有观察到垂体的异常。 第484天，由于患者行动困难，他被紧急送往医院。送往医院时体重仅为58公斤，比最开始用PD-1的时候降低了11.2公斤。入院之后的很多指标逐渐恶化，内分泌检查发现皮质醇和促肾上腺皮质激素水平较低。因此被诊断为急性肾上腺功能不全（4级），且伴有帕博利珠单抗引起的肾功能衰竭。 图2 入院治疗第一天到第五天的过程 患者开始使用氢化可的松和去甲肾上腺素进行治疗。入院后第五天，患者的食欲获得了改善，此外血清钠等也提高到正常范围。入院后第8天氢化可的松降低到每天30毫克。第21天之后出院，口服的氢化可的松剂量降低到20毫克，再没有相关的症状发生。 尽管患者因为不良反应停了PD-1，但患者病情仍然获得了控制，无复发迹象。 启示 肾上腺皮质功能不全在PD-1治疗里并不常见，而且往往发生的中位时间是5.9个月。有研究报道，出现了不良反应往往疗效好。如纳武利尤单抗单药导致的不良反应中位PFS达到了12个月，而对照组仅为3.6个月。 也有研究报道，由于不良反应，中断免疫治疗药物的患者总生存期不如继续治疗的患者获益更好。但这个案例里，由于患者达到了病灶消失，完全缓解所以后面没再次启动PD-1。 图3 不同时期胸部计算机断层扫描结果 如上图所示，出现了不良反应之后停药了964天（2.6年），病情并没有发生复发。患者获得了一个非常长的生存期，获益是非常好的。 为此，提醒大家，如果在使用PD-1治疗期间，出现轻度不良反应则还需要继续用药，不能因噎废食，说不定您可能是那个可以从PD-1获益非常好的那个人。但如果是严重不良反应则需要及时去医院就医治疗。 参考文献： Kei Sonehara，et al., A Case of Lung Adenocarcinoma with Long-Term Response after Late-Onset Pembrolizumab-Induced Acute Adrenal Insufficiency, Case Rep Oncol 2021;14:1–7  

恶性实体肿瘤如果发生了脑部转移，则往往预示着预后比较差。脑部出现转移灶对患者的生活质量、生存期有很大影响。因此出现脑转移的患者需要及时采取治疗措施。 对于存在驱动基因突变的脑转移患者，使用入脑效果好的靶向药物可以获得较好效果。 但是这类患者比例比较少，不是所有的患者都能有靶向药物可以吃，也不是所有的靶向药物都能入脑。为此神药PD-1成为大家关注的对象，这种免疫检查点抑制剂适合多种实体瘤，如它可以通过血脑屏障进入脑部，那么可能会让很多患者受益。但是PD-1是蛋白大分子药物，这种药物能通过血脑屏障吗？ 今天，癌度为大家编译一篇最新的文献，对多种实体肿瘤使用PD-1的入脑情况进行总结。 为什么PD-1入脑会成为一个问题？ 免疫检查点抑制剂，主要是通过靶向PD-1，PD-L1和CTLA-4来松开肿瘤对免疫T细胞的抑制作用，激发免疫细胞的抗肿瘤活性。目前在多种实体肿瘤都展示了很好的疗效，如果患者有效则可能会有非常持久的反应，有时达到临床完全缓解（所有可见病灶消失）。 脑与人体其他器官不同，由于血脑屏障的存在。传统的化疗药物难以透过血脑屏障，或者是即便是能通过一些，也不能达到有效的治疗浓度。这也是全身性化疗疗法的局限之处。 图1 肿瘤的分支进化模型使得癌细胞容易向脑转移的方向进化 非小细胞肺癌总体脑转移风险是20%，乳腺癌是5%，肾细胞癌和黑色素瘤出现脑转移的概率是7%。尽管基因分析表明转移到脑部的病灶与原发灶有共同的基因变异，但通常会表达50%的新突变，涉及到CDK4/6、PIK3CA和mTOR、HER2、EGFR信号通路。 与化疗药物的作用机制不同，免疫治疗通过恢复针对癌症的免疫反应而起作用。由于很多临床试验不允许新诊断或有症状的脑转患者入组，PD-1对于多种实体瘤脑转移是否有效？这看起来仍是一个不能很好回答的问题。一切应该以具体的临床试验数据为准。 非小细胞肺癌脑转用PD-1有效吗？ 大约有10%的肺癌会出现脑转移，对于非小细胞肺腺癌患者，如果肿瘤病灶大于2厘米，以及存在EGFR、ALK、ROS1基因变异。 由于脑转移患者会涉及到用一些激素药物，这些是影响到免疫治疗药物的疗效。为此多数临床试验是排除脑转移患者。在比较大的临床试验中进行的亚组分析表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗展示出部分疗效。 一项前瞻性临床试验，评估了出现脑转移非小细胞肺癌使用K药的疗效。患者不需要类固醇治疗，脑转移灶没有症状，大小在5到20毫米之间。结果表明PD-L1阳性表达（≥1%）的37名患者治疗应答率为29.7%，2年总生存率为34%。但PD-L1表达为阴性的5个患者没有一个有效的。 另外两项在意大利开展的临床研究表明，另一种PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）二线治疗鳞状非小细胞肺癌时，脑转移病灶的治疗应答率为19%。中位无进展生存时间为4.9个月，中位总生存期为5.8个月。对于非鳞状非小细胞肺癌，O药的脑转移病灶治疗有效率为17%，40%的患者实现了病情的控制。 另外一项研究评估了出现了症状的脑转移患者用PD-1的情况，甚至包含需要用类固醇激素治疗的病人。发现总体脑病灶的治疗应答率为20.6%，但使用固醇类激素的患者预后较差。 为此，不需要固醇类激素的脑转移患者往往可受益于PD-1，PD-L1表达对疗效的影响还不明确。此外PD-1与化疗、抗血管生成靶向药物的联合可能会增加疗效，关于这部分临床试验正在开展。 图2 目前评估实体瘤脑转移灶免疫治疗活性的临床试验 肾细胞癌脑转移后不要单用PD-1 肾细胞癌包含透明肾细胞癌和非透明肾细胞癌。透明肾细胞癌有10%会出现脑转移，预后往往是比较差的。 目前有的研究数据表明，如果脑转移病灶从未接受过治疗，使用PD-1的治疗有效率比较低。不建议将PD-1作为肾细胞癌脑转移的唯一治疗措施，而是将其与放疗等结合。 黑色素瘤脑转移使用PD-1效果明确 大约有7-9%的黑色素瘤患者会出现脑转移。如果是晚期的黑色素瘤，则发生脑转移的概率高达40-50%，严重影响患者的预后。在免疫治疗和靶向治疗出现之前，出现脑转移的黑色素瘤中位生存期仅为4个月。 如果存在BRAF基因突变，则患者可以使用针对BRAF和MEK基因的靶向药物，这些药物在脑转移里显示出了疗效。 伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂，治疗无症状和有症状的脑转黑色素瘤，可以达到24%和10%的脑转灶的治疗应答率。如果将伊匹木单抗和化疗药物福美汀联合，则无症状和先前接受过治疗的脑转黑色素瘤患者的治疗应答率达到40%。 帕博利珠单抗（K药）对于未经治疗的黑色素瘤脑转移灶表现出活性，18个患者中的4个表现出脑转移的治疗应答，另外4名患者病情稳定。长期随访数据表明治疗应答率为26%。 纳武利尤单抗（O药）单独或与伊匹木单抗（Y药）联合时都展示出对黑色素瘤脑转移灶的活性。无症状或未经治疗的患者使用O+Y用药组合治疗应答率为46%，单独用O药的治疗应答率为20%，如果是出现症状或脑膜转移的患者单独使用O药物，则脑病灶治疗应答率为6%。CheckMate 204的II期临床试验评估了94个无症状且未经治疗的患者，使用O药加Y药的用药组合，脑转移灶的客观应答率为56%（完全缓解率为26%，部分缓解率为30%）。很显然，联合PD-1和CTLA-4的这两种药物可以获得更好的脑转移灶的控制率。 图3 脑转移黑色素瘤免疫治疗的疗效数据 此外，如果可以将免疫治疗药物与放疗结合，则患者可以获得更好的治疗效果。患者的总生存期获得了改善。 其他恶性肿瘤脑转移用PD-1的情况 目前为止，除去非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤之外，暂无其他恶性肿瘤脑转移后用PD-1的疗效数据。但这一情况将会被迅速改变。 多达50%的HER2阳性乳腺癌、25-40%的三阴乳腺癌会出现脑转移。对于三阴乳腺癌，正在研究将PD-L1抑制剂与立体定向放疗相互结合。 放疗会通过多种机制增加针对肿瘤的免疫反应，癌细胞凋亡、抗原呈递、DNA损伤、巨噬细胞活性增强等。但也有报道发现头颈部肿瘤，将免疫治疗与立体定向放疗结合未能显示改善预后。与同时进行治疗相比，序贯治疗（先进行放疗，再次进行免疫治疗）可能是更好的治疗策略。 图4 免疫检查点抑制剂与放疗技术的联合临床试验 总结与启示 尽管免疫检查点抑制剂对部分脑转移的实体瘤展现出活性，但局部放射治疗仍为中心。对于不需要全身性类固醇治疗的患者，免疫治疗可能是一个不错的办法。 软脑膜转移患者有较差的生存期，鞘内化疗和放射治疗是目前的治疗选择，但疗效不高。但对于脑膜转移患者使用免疫治疗的研究数据还不多，但未来这一问题将会得到回答。 此外CART，溶瘤病毒和其他机制的免疫治疗药物也正在积极开展试验，有望为患者提供更多的治疗抉择。   参考文献 Vincenzo Di Nunno, et al., Clinical efficacy of immune checkpoint […]

免疫治疗的出现，改变了肿瘤治疗的格局，成为了众多癌种的治疗标杆。 PD-1/L1作为免疫治疗中最受关注的肿瘤药物，在短短几年里，凭借着效果惊人的实力，在一次次的喜报，众多刷新“天花板”的临床结果中，夯实了它的江湖地位。 很快，PD-1/L1抑制剂成为家喻户晓的“神仙抗癌药”。 2020年底，在所有国产PD-1抑制剂全部纳入医保的消息公布中，癌友圈炸开了锅！那些年，天上星月般的PD-1抑制剂，如今，一伸手就能够得着。 不过，唯一遗憾的是，进口PD-1/L1还没能成功进入医保。 但，需要用进口PD/L1的患者并不少，这群患者该怎么办？ 就在几天前，有平台推出了一款全杭州人民的商业补充保险。这份保险，乍一看，除了年费用便宜和几个无限制之外，没啥特点。 但在看了可报销的创新药目录后，顿时，有点儿激动！这里面居然包含了所有进口PD-1/L1抑制剂！这难道不是使用进口PD-1/L1抑制剂患者的“变相进医保”途径吗？ 这是天上掉了大馅饼吗？ 01 可报销的28种创新药，包含众多常见癌种和所有进口PD-1/L1   从保障计划来看，该保险的保障内容包括四个方面：大病医疗费，住院+规定病种门诊费，特定肿瘤及危重症创新药药品费，3种罕见病专项药品费。基本上是超过1w以上的部分才可以报销，报销范围在60%~80%之间。   值得注意的是，被列入保障范围的28种创新药，覆盖了肝癌，肺癌，甲状腺癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病，脑瘤，卡波氏肉瘤等多种重大疾病。   更重要的是，那些年，被咚咚报道过的所有进口PD-1/L1都进了这份保障名单：O药（纳武利尤单抗）、K药一线肺癌（帕博利珠单抗）、I药三期肺癌（度伐利尤单抗）、T药（阿替利珠单抗）。   28款创新药的详细目录 众所周知，作为全球首个PD-1抑制剂，“K药”率先开启了NSCLC免疫一线治疗时代，大大提高了患者的生存期。紧随其后的“I药”作为国内首个登录的PD-L1抑制剂，通过同步放化疗的方式，直接将Ⅲ期NSCLC患者的PFS提高了3倍，三年总生存率高达57%。 将这些药物都纳入了商业保险报销范围，无疑是这群患者的福音。 举个例子，一名患者因肝癌入院，在用医保进行报销后，仍需自费8万元大病医疗自费（包括住院和规定病种门诊），和自费26万的创新药费用（这个创新药在28种创新药目录内，且符合适应症报销范围）。如果没有该保险，患者需要自费8万+16万=24万元。 那么，患者用该商业保险最高可报销： ○ 大病医疗费：（8-1.3）*80%=4.96万元； ○ 特定肿瘤及危重症创新药品，耗材医疗保障：（16-1）*60%=9万； ○ 一共报销：13.96万。 原本这名患者可能需要自费24万，在有了商业保险报销后，原本需要二十多万的费用，一下子砍掉了一半多，只剩下10.04万需要自费了。这样一看，没进医保的进口PD-1/L1，在使用这份保险报销后，与进医保的国产PD-1比，价格差距大幅度接近了。 这对于那些即将要使用这些抗癌药，或者是正在使用这些抗癌药的患者而言，无疑是一份春节大礼。 不过，这只是简单的举了个例子，在实际报销过程中，还是需要结合实际情况跟保障范围以及相关规定来看。感兴趣的话，大家可以去咨询一下身边的专业人士。 02 其他亮点，值得关注   此次杭州推出的保险，个人看来，最大的亮点就是能带病参保。除此之外，非专业的我们，也尽可能地总结了一些非专业的亮点，大家仅供参考。   亮点一 投保标准，可以说是毫无限制（不限年龄，不限户籍，无须体检，无等待期，无既往症限制）。唯一条看起来像是限制的条件，就是必须是杭州医保参保人。 这意味着，现在正在经历着昂贵抗癌治疗的所有杭州人民，都可以带病参保！ 此时此刻，非杭州人民真的是要对杭州人民投以羡慕嫉妒恨的眼神了。 亮点二   还有3种罕见病药品费也能报销，这3种罕见病的报销额度最高只有10w： ○ 诺西那生钠：用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。 ○ 唯铭赞：用于治疗黏多糖贮积症（IVA型）。 ○ 瑞普佳：用于治疗法布雷病。 亮点三   职工医保参保人员，可以使用个人历年账户余额（医保卡中的钱）为自己和家人购买商业补充医疗保险，这点好像跟深圳前段时间推出重疾险异曲同工。 不过，小编也发现，四大保障范围，都有比较高的除免赔额（1万~2.5万）。报销比例大多在60~65%之间，虽然不低，但也不高。另外，报销范围是在医保报销后的范围。这里提醒大家，要提前咨询具体情况，大家一定要先详细了解后再购买。 总而言之，在癌症这种特殊群体中，还是可以考虑一下这份保险的，毕竟治疗费用都是动则好几万，还是比较容易达到起赔线的。 […]

5年生存，对于绝大多数晚期实体瘤患者，都是一道最重要的槛：跨过这道门槛的病人，绝大多数有机会长期生存，甚至达到治愈的效果；而事实上，大多数癌友都倒在了这道门槛之内。 不过，随着靶向治疗和免疫治疗的不断深入，越来越多的晚期实体瘤患者，有望实现5年生存。 比如，2019年底公布的双免疫治疗，就将晚期恶性黑色素瘤的5年生存率一举提高到了50%以上，创造了历史性的突破（没有免疫治疗和靶向药之前，晚期恶性黑色素瘤的5年生存率不足15%）。 以下是当时《新英格兰医学》杂志上公布出来的双免疫治疗、单PD-1抗体治疗、单CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤的5年生存曲线图，三组5年生存率分别是52%、44%和26%。 不过，恶性黑色瘤毕竟是发病率较低的少见肿瘤。日前，《JCO》公布了PD-1抗体O药二线治疗晚期非小细胞肺癌的5年生存数据。 晚期无驱动基因突变的非小细胞肺癌，既往能接受的治疗主要是化疗和抗血管生存药物治疗，一线治疗失败后，二线化疗能产生的5年生存率徘徊在3%，这一次汇总的两项3期临床试验数据再一次证实了这一点： ○ 对照组用二线多西他赛化疗，427名患者二线多西他赛治疗的5年生存率仅为2.6%； ○ 而O药二线治疗，427名患者，5年生存率一下子翻了5倍多，达到了13.4%，427名患者中，截至目前，有超过50名患者活过了5年。 PD-1抗体单药治疗晚期非小细胞肺癌，5年生存率在15%左右，这一点已经得到了好几项小规模数据的证实，这一次是两项3期临床试验的汇总数据，二线治疗依然接近了15%，的确是不小的胜利。 除此之外，有几个细节，值得反复琢磨： 01   PD-1抗体治疗后肿瘤没有完全消失甚至没有明显退缩的病人，也有一定机会活过5年。 一直以来，很多病友有一种误解：那些能长期生存的病人，一定是药物起到了神效，肿瘤完全消失、完全看不见的病人。假如治疗一段时间后，身体里还有残留的肿瘤，甚至残留的肿瘤还不小的话，那么一定是疗效很差，一定没有机会活过5年。 这项想法是不对的。 这一次公布的数据显示，50名活过5年且有详细资料的病人里，只有5名患者当初接受O药治疗后是肿瘤完全消失的，34人只是肿瘤部分缓解、一直带瘤生存，另外还有8名患者接受O药治疗后最好的疗效也只是疾病稳定，但是也带瘤生存了5年多，甚至还有3名患者接受O药治疗后肿瘤进展的，靠着不断更换药物，也撑过了5年。 02 接受PD-1抗体治疗后，3年无进展，超过90%都能活过5年。 有人说，5年太漫长了，5年这道门槛太遥远了，坚持不住呀。那么，其实3年，也是一个不错的可替代的门槛。 这项汇总分析显示：接受PD-1抗体治疗后，3年无疾病进展的病人里，有93.0%的病人最终活过了5年。而那些4年无进展的病人，100%的病人活过了5年。 关关难过，关关过；活过一年，是一年。   03   说明书上建议的晚期非小细胞肺癌患者接受PD-1抗体治疗的时长为2年，大多数病人的确会选择用药满时长后停药，停药后大部分患者疗效持久。 接受PD-1抗体治疗且活过5年的50个病人里，其实有32个病人已经停药，所有病人用药的中位时长是27.7个月。 不过，对于所有曾经起效的病人而言，PD-1抗体并不是一劳永逸的，现在已经越来越多的看到PD-1抗体用了一段时间后耐药的病人。 这样汇总研究显示，PD-1抗体起效后，疗效维持的中位时间为19.9个月；起效的病人里，大约有1/3（32.2%）的疗效可以保持5年以上。未来需要思考和研发挽救、逆转PD-1抗体耐药的良方。 04   安全性方面，几乎绝大多数PD-1抗体治疗相关的3-5级较为严重的不良反应，都在治疗后3年内就出现了。 治疗后3-5年才被发现的、新增的3-5级不良反应只在1位患者中观察到（当然能活过3年的病人，本身就不多了），这位患者发现的是脂肪酶升高，并无严重的症状。这再一次彰显了PD-1抗体长期的安全性。 参考文献： [1]. Five-YearSurvival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma.DOI: 10.1056/NEJMoa1910836 [2]. Five-YearOutcomes From the Randomized, Phase III Trials CheckMate […]

文章来源：与爱共舞订阅号     文. 许柯 近日，德国默克宣布终止PD-L1/TGF-β双抗Bintrafusp alfa(M7824)的肺癌三期临床研究（INTR@PIDLung 037）。研究人员在对中期数据进行分析后认为M7824无法击败K药，因此决定提前终止该试验。 “神药”M7824的前世今生 2018年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上默克公司的一款在研新药M7824备受瞩目。 根据当时的研究，在非小细胞肺癌患者群体中，M7824取得了良好的治疗效果：给药剂量为500mg，PD-L1+总体缓解率（ORR）为22.6%，PD-L1高表达患者ORR为33.3%。给药剂量为1200mg时，PD-L1+总体缓解率达到了40.7%，而在PD-L1高表达患者中，总体缓解率（ORR）则高达71.4%！ 并且在动物实验中，M7824的有效率更是达到了惊人的100%。在乳腺癌小鼠模型中长达218天的治疗期，M7824治疗组的小鼠无一死亡，相比较对照组21天的生存中位数，M7824生存曲线数据很好，并且在治疗期间成功的控制住了肿瘤的体积。 为什么M7824能一问世便如此惊艳呢？除了良好的治疗效果还要归功于其独特的药物设计。 原来M7824相当于是PD-1的升级增强版，它可以同时拮抗TGF-β与PD-L1，相当于同时作用PD-1和TGF-β两个靶点。两个靶点同时起效又具有协同作用，能大幅提高治疗的有效率。此外，TGF-β或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。 因此，M7824也被称为二代PD-1。 此时的M7824可谓是风光无两，不仅成为了医药界集体关注的新宠，也成了患者翘首以盼的福音。 顺理成章的M7824也就开始了全方位地发展，在结直肠癌、胃癌、HPV阳性肿瘤、肺癌等多种领域都展开了相应的研究。 突然间的土崩瓦解 去年4月，从JTO杂志上公布的临床研究结果来看，M7824的研究结果似乎还是符合预期的。 此次在JTO上更新的试验数据是基于NCT02517398Ⅰ期临床试验，该研究旨在探索M7824在晚期NSCLC二线治疗临床疗效。 试验共纳入了80例既往铂类化疗进展的晚期非小细胞肺癌患者。受试者按1:1随机接受500mg或1200mg（Ⅱ期临床推荐剂量）的M7824治疗。PDL1表达检测为，72.5%为PDL1阳性，16.3%为PDL1高表达（≥80%）。78.8%的患者既往接受过一线治疗，其余接受过二线及以上治疗方案。 在总人群中，客观缓解率（ORR）为21.3%，疾病控制率（DCR）为40%，中位缓解持续时间（DOR）为14.1个月。 总人群的中位无进展生存期（PFS）为1.6个月，500mg及1200mg组的PFS分别为1.4个月和2.7个月。 总人群的中位总生存期（OS）为13.6个月，500mg/1200mg组的OS分别为10.9个月和15.6个月。 值得一提的是在1200 mg剂量下，PD-L1阳性患者客观缓解率达到37.0%，而对于PD-L1高表达的患者的客观缓解率高达85.7%。 从2020年CSCO大会上更新的数据来看，M7824的有效率与生存时间都要显著优于一代的PD-1。 ITT总人群ORR为23.8%，中位DOR为15.3个月，84.2%患者缓解持续时间超过半年，67.7%的患者缓解持续时间超过1年，呈现有效患者长期起效的优势。1200mg组ORR为27.5%，比初期数据更为显著；中位DOR为18.0个月，72.7%的患者疗效持续超过半年，63.6%的患者疗效持续超过1年。 1200mg组，ITT人群的中位OS 为17.1个月，PD-L1阴性（<1%）患者中位OS为12.2个月，PD-L1阳性患者中位OS为21.7个月。 在2020年ESMO大会上公布的研究数据显示，40位患者接受了1200 mgM7824治疗的非小细胞肺癌患者，经过3年的随访，12、24和36个月的OS率分别为66.2%，39.7%和23.2%。PD-L1阳性患者的36个月OS率为33.6%，PD-L1高表达患者为66.7%。 然而，这栋我们亲眼看着一点点矗立起来的大楼又在我们的注视下坍塌了。曾经各种优异的数据就如同美丽的泡沫般一触就破。留给我们的只剩无尽的惋惜。 二代PD-1路在何方？ 从惊艳的问世，到后续不断更迭的亮眼表现，再到如今肺癌研究的提前落幕，M7824是不是真的被我们高估了呢？为什么前期的顺风顺水试验突然就宣告终止？那些还在进行的M7824其他适应症的研究前途又是否光明呢？ 关于M7824的种种疑问我们很难去找到答案。美梦破灭的背后是我们对二代PD-1操之过急了吗？ 但眼看着靶向药一代代的更迭，更好的疗效，处理前代的耐药，这些我们真的也想在免疫治疗上看到。 希望默克公司能从失败中吸取教训，尽快发现失败的原因，在其他适应症上能给出好的结果。 总之，此次M7824肺癌试验的终止既是给我们泼了盆冷水也是给我们上了一课：并不是所有的“神药”最后都能取得好的结果，只有审批上市才是评判它安全可靠的真正标准，不然期望有多大最后失望就有多大。     参考文献：   [1] 《Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting […]

2021年伊始，国内肺鳞癌患者喜迎开年首个好消息，国家药品监督管理局（NMPA）批准百济神州的PD-1单抗替雷利珠单抗（百泽安®）用于联合紫杉醇+卡铂一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。   这是首个中国自主研发的PD-1单抗获批用于肺鳞癌，可谓国药之光，对于新的一年来说更是个“开门红”！ 对于晚期NSCLC患者，系统性药物治疗可说是最后一根救命稻草，尤其对于基因突变率极低的肺鳞癌而言，在无缘靶向药物治疗的情况下，免疫治疗更是最后的救命机会。目前，国内虽有多个PD-1/PD-L1单抗获批上市，但是拥有肺鳞癌一线适应症的仅为进口药物，其数据也主要来源于国外研究的结果。与其不同，替雷利珠单抗本次获批是基于在国内进行的III期临床试验结果，该研究的成功证实了替雷利珠单抗对中国肺鳞癌患者确凿有效，为国内患者奉上了“专属”的PD-1单抗。   01 疗效优越：研究结果闪耀国际舞台，一线治疗改善PFS和ORR   鳞状NSCLC是肺癌常见的一种亚型，与非鳞癌相比，这些患者往往缺乏EGFR、ALK等常见驱动基因的突变，缺乏可针对性治疗的靶向药，因此既往的初始治疗方案多集中在化疗，预后还有待改善。   免疫治疗药物的研发，改变了晚期肺鳞癌患者的治疗现状。此前，基于KEYNOTE-407研究，帕博利珠单抗联合化疗获批用于不限PD-L1表达的晚期肺鳞癌一线治疗。此次，我国自主研发的创新药物替雷利珠单抗紧随其后，成为中国首个获批肺鳞癌一线适应症的国产PD-1单抗。   本次适应症获批是基于RATIONALE 307 III期研究结果。该研究是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫+化疗治疗的III期临床研究，其中期分析结果于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会重磅发布，备受全球专家的瞩目。该研究纳入了IIIB或IV期既往未接受过治疗的鳞状NSCLC患者，随机分为替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂（A组）或替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（B组）或紫杉醇+卡铂（C组）。主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。 RATIONALE307研究设计图   结果显示，相比单纯化疗（C组），替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂（A组）及替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（B组）均显著延长患者无进展生存，均达到7.6个月（C组为5.5个月），显著降低患者的疾病进展风险分别达到48%（A组）及52%（B组）。   此外，RATIONALE 307研究展现了高缓解率的特点，超过70%的患者达到客观缓解（A组：73%，B组：75%），缓解患者比例堪比靶向治疗，更多患者从百泽安治疗中获益，且疗效持续时间也更长久，患者的中位缓解持续时间达到8.2个月（A组）及8.6个月（B组），为单纯化疗组患者的2倍（C组：4.2个月）。   在安全性方面，替雷利珠单抗的患者耐受性良好，不良反应可控。RATIONALE 307研究中A组和C组中因不良反应（AE）导致治疗中断的占比相似，分别为12.5%和15.4%。替雷利珠单抗+化疗最常报道的≥3级AE为血液学相关事件（如中性粒细胞减少），与已知化疗AE一致。因治疗相关AE导致死亡的患者A组有1例（0.8%），C组3例（2.5%），其中无单独归因于替雷利珠单抗的病例。   02 从晚期一线、后线到围手术期，从非小细胞肺癌到小细胞肺癌   除了在晚期肺鳞癌外，替雷利珠单抗在肺癌其他领域也取得了佳绩，且有不少值得期待的研究正在开展中。在2020年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，RATIONALE 304研究以惊艳的结果亮相国际舞台。 该III期研究结果显示，与化疗相比，替雷利珠单抗+化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC患者显著延长了中位PFS，为9.7 vs 7.6个月（HR 0.645，P=0.0044）。此外，在IRC评估的ORR方面，替雷利珠单抗+化疗组达到57%，优于单纯化疗的37%。基于该研究结果，替雷利珠单抗+化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的适应症申请也已经获得NMPA受理，百泽安有望成为首个拿下晚期鳞状及非鳞状NSCLC一线治疗两大肺癌适应症的国内自主研发的PD-1单抗。   除了晚期NSCLC一线，2020年11月17日，百济神州宣布经独立数据监查委员会（DMC）判断，替雷利珠单抗对比多西他赛治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的RATIONALE 303研究中期分析达到总生存期（OS）主要终点。在晚期NSCLC领域，替雷利珠单抗展现硬实力，在一线和二线成功取得阳性结果，成为了目前全球唯一取得NSCLC一线联合化疗及二线单药治疗全人群获益的PD-1/PD-L1药物，可谓“国药之光”！ 另外，对于可手术切除的NSCLC患者，RATIONALE 315研究也正在开展中，以探索替雷利珠单抗新辅助/辅助治疗的疗效。在小细胞肺癌（SCLC）方面，替雷利珠单抗+化疗一线治疗的RATIONALE 312研究也正在开展中。无论是后线、一线或围手术治疗，NSCLC或SCLC，替雷利珠单抗都在全力竞逐、多面发力，有望为更广泛的国内肺癌患者带来新希望。   03 成功“出海” 站上国际品质新高度   近期，替雷利珠单抗好消息不断。2021年1月12日，百济神州宣布与全球制药巨头诺华就其自主研发的抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议，创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录。替雷利珠单抗的“出海”为中国的免疫治疗药物提供了最好的证明：国内自主研发的创新药，品质并不逊色于其他进口药物！有了质量的保障，现在，中国患者或许不需要再纠结到底是选择进口药物还是国内自主研发药物了。   替雷利珠单抗的“出海”，可说是国内免疫药物研发路程上的里程碑式事件，这也是继2019年泽布替尼在美国获得FDA批准上市、实现“零的突破”后，百济神州的本土抗癌新药“出海”的又一重要事件，也是中国制药行业的一剂兴奋剂。   04 三项适应症已获批，价格亲民   除了本次新增适应症外，目前替雷利珠单抗已经在国内获批三线治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，以及PD-L1高表达的含铂化疗失败（包括新辅助或辅助化疗12个月内进展）的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。从2019年12月首个适应症获批上市，至今短短1年时间，共取得三大适应症，不断为更多国内肿瘤患者带来治疗曙光。   更令人欣喜的是，根据最新的医保谈判结果，替雷利珠单抗成功被纳入国家医保目录，在今年3月1日起，使用替雷利珠单抗的患者将正式按照医保支付标准，享用更实惠的价格（具体价格待公布）。 […]

最近一段时间，本就在抗癌药物中风头正劲的PD-1抑制剂再次刷爆了医药人的“朋友圈”，迎来了它的高光：PD-1抑制剂进医保了！   2020年12月28日，国家医保局宣布2020年医保目录更新。不仅国内自主研发的4家PD-1抑制剂已经进入了医保，没有进医保的PD-1抑制剂也相继推出了新的赠药政策，大幅降低了患者的经济负担。 “到底选择国内自主研发的PD-1还是进口PD-1″成了患者们难以抉择的一个问题。   现在，患者们恐怕不需要纠结这个问题了 创新药物“出海” 又一个中国药物研发的里程碑树立 就在昨天，也就是2021年1月12日，中国生物制药行业再次创造了抗癌药“出海”的新记录！   百济神州宣布与全球制药巨头诺华就其自主研发的抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议，创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录。 这对于中国制药界而言，又是个标志性的里程碑事件。 作为一款PD-1抑制剂，替雷利珠单抗的“出海”为中国的PD-1抑制剂类药物提供了最好的证明：中国研发制造的免疫治疗药物，并不逊色于其他进口药物！ 替雷利珠单抗里程碑式的“出海”，是继2019年泽布替尼在美国获得FDA批准上市、实现“零的突破”后，百济神州的本土抗癌新药“出海”的又一里程碑事件，而中国药企创造的重大创新型药物“出海”，同样是这些年中国医药领域飞速发展的一个缩影。 中国抗癌新药出海，令人振奋   以往，中国也向海外出口药品，但基本都是原料药或仿制药，原创性不高，利润也不高。真正让企业和国家获利丰厚的，还得是原创新药。例如医药行业的几大巨头，他们的原研药都为他们带来了丰厚的利润。   原研药物与仿制药物，它们之间的差距完全可以类比中国药企与世界顶级药企之间的差距。客观来说，中国药企和欧美的整体实力差距是巨大的，尤其是科研上的差距。中国很多药企无论是对新药开发的资金投入还是相关人才招募，都是很匮乏的。在过去几十年，一个欧美顶尖药厂每年投入研发的资金，会超过中国所有药企的总和！这直接导致中国药厂虽然不少，但能研发高质量新药的很少，几乎所有的抗癌新药都来源于国外的顶尖药企。   令人欣喜的是最近十年情况开始发生改变。随着百济神州等公司开始重金投入药物研发，中国药企在研发能力上开始奋起直追。以百济神州为例，近些年来的研发投入正在不断提升，仅2019年的研发投入就高达65亿元人民币，在全球拥有一支超过1500人的临床开发团队。正因为如此，泽布替尼与替雷利珠单抗的“出海”，才成为了一个让人欣喜的里程碑。中国的创新药也因此有望惠及更多全球患者，为中国制药在全球赢得更多赞誉。   强强联合，全球品质的替雷利珠单抗   说回替雷利珠单抗。作为百济神州自主研发的一款1类新药，替雷利珠单抗曾获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）优先审评资格，于2019年12月在国内获批上市，用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。 2020年4月，替雷利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的第二项适应症获得批准。目前，替雷利珠单抗还有三项新适应症上市申请已被受理，包括一项联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者、一项联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状NSCLC患者以及一项用于治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌患者的适应症。   除了这些努力以外，替雷利珠单抗还在创造着更多的可能。作为目前唯一在抗体Fc段进行改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗自研发之初即定位于全球市场。 据资料显示，替雷利珠单抗是最早在海外开展临床试验且目前拥有全球临床试验数量最多的国产PD-1单抗。目前共有15项注册性临床试验在全球展开，已在全球入组7,700多例患者，其中包括中国大陆以外20个国家和地区的约2,500例患者。2020年11月，替雷利珠单抗对比多西他赛针对接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的全球3期临床试验（RATIONALE 303研究）宣布达到中期分析主要终点。 这是替雷利珠单抗首项取得积极结果的全球关键性临床试验，替雷利珠单抗也成为全球唯一取得晚期非小细胞肺癌一线联合化疗及二线单药治疗全人群获益的抗PD-1/L1抗体药物。 替雷利珠单抗所有的这些经验，都给未来中国其它抗癌新药出海提供了指南。未来替雷利珠单抗单抗将在海外继续“乘风破浪”，我们很庆幸，最近有类似百济这样的一批新兴中国药企崛起，开始做出能在国际舞台竞争的新药，为“中国制造”赢来荣誉。再次恭喜百济，也恭喜替雷利珠单抗，也希望未来听到更多中国创新药进军国际市场的好消息！   图片来源：摄图网

新的一年，最为重磅的好消息是多种PD-1抑制剂被纳入医保了。四种国产PD-1大放异彩，真正以普惠价格走入寻常百姓家。 PD-1目前已经获批用于多种肿瘤的治疗，此外通过与化疗、放疗、抗血管生成靶向药物联合，PD-1可以在更多肿瘤患者中得以应用，有效率更高，患者获益时间更长。尽管有部分患者可以使用PD-1达到很长时间的获益，但多数患者还是会出现耐药，PD-1耐药之后怎么办呢？ 今天给大家分享一篇报道，通过将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特（Entinostat）联合使用，可以让PD-1耐药的患者再次对PD-1治疗应答。 PD-1耐药后，为何将恩替诺特加进去？ 要说为何PD-1耐药之后，选择将组蛋白去乙酰基酶抑制剂恩替诺特加进去，这是不是随便蒙一种药物组合就给患者用呢？这要先从PD-1耐药的机制来说起。 PD-1的原发性耐药和继发性耐药原因很多，这里面涉及到癌细胞和免疫细胞群的多种可能的变化，可能是肿瘤细胞把抗原丢失了，PD-1药物不识别了。也可能是免疫效应细胞衰竭或功能障碍。也有可能是免疫细胞浸润不良。还有可能是免疫抑制微环境的改变。总之可能的原因会比较多。 在非小细胞肺癌里，已经发现表观遗传性变化可以影响相关基因表达，进而可以影响癌细胞的抗原呈递，这就导致相关药物和免疫细胞不能再攻击癌细胞。而表观遗传性就是不涉及基因序列变化，而是基因的一些修饰，比如加上或去掉乙酰基。因此通过乙酰基化酶抑制剂就可能增加肿瘤抗原表达，减少免疫抑制细胞的数量，并且可提高免疫能力。 已有报道证实恩替诺特可以与PD-1组合，并提升PD-1治疗效果。为此研究者希望研究对于PD-1耐药的患者，通过将恩替诺特与PD-1联合，患者是否能有效果。 有效率低点，但确实有不少患者获益 ENCORE 601研究入组的患者都是使用PD-1之后病情进展的非小细胞肺癌，在76个患者中，有71个患者可评估疗效。总体治疗应答率为9.2%，未达到预期的阳性阈值。中位持续应答时间为10.1个月。无进展生存期超过6个月的比例为22%， 图1 PD-1治疗进展后联合恩提诺特再起效 如上图所示，对于已经对PD-1产生耐药的非小细胞肺癌，通过使用帕博丽珠单抗联合恩替诺特。部分患者可以再次起效，肿瘤病灶出现缩小。这些患者的中位无进展生存期为2.8个月，中位总生存期为11.7个月。 图2 恩替诺特联合PD-1的获益与之前治疗情况无相关性 需要注意的是，不管患者之前使用的是哪一种PD-1抑制剂，是否经过了化疗，都不影响患者从恩替诺特和帕博利珠单抗联合治疗中获益。此外肿瘤病灶的PD-L1表达情况也不影响恩替诺特与K药的治疗效果。 图3 血液经典单核细胞水平影响PD-1再次使用的效果 最后研究者发现，血液里的经典单核细胞水平与再次启动PD-1治疗的效果相关，如果经典单核细胞水平高，那么患者使用PD-1的K要联合恩替诺特的治疗获益就更大。反之，如果经典单核细胞水平低，则患者使用PD-1联合恩替诺特的治疗获益就低。 启示 这是非常有启示意义的报道，如果我们将PD-1比作为神药，那么神药也有无能为力的时候。如果出现病情进展耐药了。那么导致这个原因的机制可能会很复杂。可能联合表观遗传性修饰的抑制剂就有效果。在今天的这个临床研究里，恩替诺特是一个启示，未来可能会联合其他相关药物，再次让PD-1耐药的患者再次能使用上PD-1治疗药物。并从中实现较长时间的获益。 PD-1有效率低，则使用化疗或放疗激发肿瘤免疫原性。如果PD-1耐药，那么未来我们也有办法。   参考文献： Matthew D Hellmann, et al., Entinostat plus Pembrolizumab in Patients with Metastatic NSCLC Previously Treated with Anti–PD-(L)1 Therapy，Clin Cancer Res. 2020 Nov 17.  

以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗是近年来备受青睐的抗癌新疗法，它不仅可以令不同癌种的患者获益，还具有疗效持久、毒副作用较小的特点。 2018年6月，中国迎来首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃）获批上市，正式开启国内肿瘤免疫治疗时代。在欧狄沃上市后，患者援助方案也紧接着推出，并不断进行优化，让更多国内肿瘤患者能用得上这款新型抗癌药物。 就在2020年12月24日，中国癌症基金会（CFC）宣布，“欧狄沃患者援助项目”援助方案将再次更新，由原来的“首次3+3，后续3+4循环”调整为： 年度“3+3，后续3+X” 这意味着，符合项目标准的患者在申请年度内最多自付6次欧狄沃的治疗费用，便可获得该申请年度内剩余的所有药品援助，患者可按申请年度重复发起援助申请，直至项目终止或疾病进展。   新方案下，患者治疗疾病的经济负担明显降低，年自付比例较上市价格最高降幅超75%。这项援助项目的适用人群包括欧狄沃目前已经在国内获批的三大适应证——二线非小细胞肺癌[1]、含铂治疗进展头颈部鳞癌[2]，以及经两次或以上全身治疗晚期胃癌[3]的治疗，而欧狄沃也是国内首个且目前唯一获批该三个适应证并启动患者援助项目的免疫治疗药物。 01 初始治疗经济压力降低，肿瘤免疫治疗触手可及 现有方案维持了首轮3+3模式不变，意味着患者在前12周内只需要自付3次费用，便可获得3次药品援助，初次尝试肿瘤免疫治疗的经济压力较最初降低了50%。   由于作用机制的不同，肿瘤免疫治疗并不会像化疗或者靶向治疗那样在短期内使得肿瘤显著缩小，有时甚至还会出现假性进展的情况。因此坚持治疗对于患者判断能否获益非常重要。   在接受每两周一次治疗的情况下，对于大部分患者而言，12周可以初步评估是否能够从PD-1治疗中获益，而目前首轮“3+3”正好覆盖了12周的时间。这让患者能够进行阶段性的评估，获益患者能够继续进入下一个阶段的治疗，未能获益的则可以尽早调整治疗方案。   在初始治疗经济压力降低的情况下，更多患者能够有机会尝试创新肿瘤免疫治疗，获得长期生存的机会。 02 新援助方案年治疗费用约11万，进口PD-1抑制剂不再“天价” 与既往的“首轮3+3，后续3+4循环”相比，新方案3+3保持不变，而后续仅买3即可持续获得援助使用至1年。   我们知道，由于免疫治疗一旦起效后，具有疗效持久的特点，许多患者在肿瘤缓解后需要长期维持用药，而新援助方案可以很好地减轻这些肿瘤患者长时间用药带来的经济负担，让更多国内患者有机会长期从免疫治疗中获益。   那么，新方案治疗下，一年究竟能省下多少钱？举个例子，欧狄沃的使用剂量为3mg/kg，按两周一次，60公斤体重的患者在自付的情况下完成一年治疗需要支付479,492元，而在新方案中，获益于欧狄沃治疗的患者年自付费用约为人民币110,652元，约为上市价格的1/4。   从上表来看，援助项目新方案的年治疗费用降幅超过75%，价格比今年年初推出的方案更低，从援助后的价格来看，进口PD-1抑制剂已不再是患者口中的“天价药”。 新的欧狄沃患者援助项目已于2021年1月1日起执行。关于援助项目的申请，申请材料的详细要求及具体项目流程请关注中国癌症基金会官网信息（www.cfchina.org.cn），或拨打项目热线400-669-0906咨询。 03 多方协力，全方位提升患者用药可及性 探索更实惠、更合适的支付模式 免疫治疗药物作为一种创新性的治疗手段，即便开展患者援助项目，仍有患者在治疗过程中面临着较大的经济压力。为了改善这一现状，社会各界正在共同努力，探索创新支付模式，通过构建多层次的医疗保障体系提升患者对于创新药物的可及性。 据悉，目前我国已有39个省市将欧狄沃纳入了地方附加补充医疗保险或商业健康保险项目，其中包括珠海、佛山、大连、桂林、南通、广州、徐州、德阳、苏州、衢州在内的10个城市允许患者带病参保并报销，未来还将进一步扩大。 以珠海为例，参保人员每年只要缴纳190元即可参加由当地政府主导的名为“大爱无疆”的附加补充医疗保险。患者在获得患者援助项目支持的情况下，可进一步通过补充医疗保险降低自付比例。同样以60公斤体重使用欧狄沃治疗为例，对于带病参保可获报销的患者，或健康人群参保后罹患疾病的，其年自付的费用在患者援助项目（11万元）的基础上扣除起付标准（1万元）后，可分别报销60%和90%，最终带病参保的患者实际年自付费用有望降低到5万左右，健康参保的新发病患者预计年自付费用可低至2万左右。 为患者提供抗癌全程支持 除了在患者援助方面提供大力支持外，百时美施贵宝从患者需求出发，为患者搭建“爱沃之家”的平台。从疾病教育、信息共享、医疗服务等方面为患者在治疗过程中为带来更佳的体验。通过提供科学、正确、全面的疾病科普知识，使患者可以用规范的诊疗方式抗癌，在治疗过程中少走“冤枉路”。患者也可致电医学服务热线（800 820 8790或400 821 8790），接受科学、权威、可信的药品相关信息，指导援助项目申请，提供DTP（直接面向患者）药房指引，以及大病医保和商业保险报销等内容。   04 拿下国内三大癌种，欧狄沃开启中国泛癌种免疫治疗时代   作为中国首个获批上市的免疫肿瘤药物，纳武利尤单抗于2018年6月率先在中国获批用于经治非小细胞肺癌患者，至今在国内已获批三大适应证，并已被《中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南》列为下述三个领域的治疗推荐方案之一（I级推荐，1A类证据）。 肺癌：用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。 胃癌：用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。 头颈鳞癌：单药用于接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%） 的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者。 二线治疗非小细胞肺癌（NSCLC），长期生存数据可观，率先拿下国内免疫治疗适应证 纳武利尤单抗最早获批的NSCLC适应证是基于中国的CheckMate-078 III期临床研究结果。该研究显示，与化疗相比，欧狄沃二线治疗晚期NSCLC，患者生存获益显著，死亡风险可降低32%，首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗，这与欧狄沃全球性研究CheckMate-017/057研究的结果非常相似。根据最新的随访结果显示，获益欧狄沃治疗的中国患者3年生存率达到19%，有1/3的患者在3年时仍持续应答。 治疗含铂治疗进展头颈部鳞癌，2年生存率提高近3倍   中国是头颈部肿瘤的全球高发国家。纳武利尤单抗的头颈部鳞癌适应证批准是基于CheckMate-141研究。该试验纳入了不论PD-L1表达与HPV状态的经铂类治疗失败的复发性或转移性头颈部鳞癌患者，使用纳武利尤单抗或研究者选择的其他治疗方案。研究结果显示，与标准治疗相比，欧狄沃降低死亡风险32%，提高两年生存率近3倍达到16.9%（标准治疗组6.0%）。 治疗经两次或以上全身治疗晚期胃癌，成功延长生存，填补后线治疗空白 在胃癌方面，ATTRACTION-2 […]

2020年12月28日，国家医疗保障局公布了2020年最新医保目录，至此，结束了今年的医保工作，开启了2021年新元年。 往年的“灵魂砍价”还历历在目，今年的医保谈判，在追求灵魂砍价的同时，给广大患者群体带来了更多切实的惊喜： 新鲜“吉利数”（图片来源：央视新闻） 为1000名患者再降1块钱（图片来源：央视新闻） 降价别跟挤牙膏似的……（图片来源：央视新闻） 这些名场面，相信大家在昨天都已经看了不少，而正是这样竭尽全力的努力努力再努力，让今年的医保目录有了不同于往年的巨大改变。 1 PD-1格局大变 最便宜PD-1在中国诞生！ 昨天医保局给众人最大的新年礼物，就是全部国产PD-1纳入医保目录，并且所有获批适应症都可以报。 无论是熟悉或者不熟悉PD-1抑制剂的患者，相信对于PD-1抑制剂的价格，大家都有所耳闻：非一般家庭所能承受，在没有任何医保和优惠政策下，PD-1的年治疗费用少则将近二十万，多则要三四十万。部分家庭在优惠政策下，可能可以勉强承受。 这样的局面势必就带来一些问题，比如，有机会被治愈的患者，可能没钱治。有机会使用PD-1的，不一定有合适的适应症（去年进医保的PD-1适应症是二线治疗的霍奇金淋巴瘤患者）。 今年，在所有国产PD-1都进了医保的情况下，将极大程度的解决了多数患者，没钱治病的问题。另外，4款国产PD-1，覆盖了至少6个适应症：霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，黑色素瘤，肝细胞癌，非鳞状非小细胞肺癌，食管鳞癌。 图片来源：医保局官网公布   在国家医保局发布消息，那一刻，我们发现，全球最便宜的PD-1在中国诞生了！明年，它将惠及到非常广泛的患者群体。 2 全面医保时代下 进口PD-1的新优惠政策！ 国家医保局带来的全面医保格局，势必影响了整个PD-1抑制剂在国内的局势。无缘医保的进口PD-1抑制剂，也陆续拿出来了非常有诚意的优惠政策，惠及国内患者。 01 进口PD-1抑制剂“O药”率先实行新的赠药政策   据了解，在医保新目录公布前，纳武利尤单抗（O药）率先调整了赠药优惠政策。据悉，O药降幅将超75%。新政策将于2021年1月1日执行。 目前，O药的优惠政策针对国内的非小细胞肺癌，头颈鳞癌，胃癌。具体的详细内容，咚咚将在后期进行详细报道。 02 K药自费14万封顶   另一方面，帕博利珠单抗（K药）也发布了最新的患者援助计划。新方案同样也是在2021年1月1日执行。即元旦那天起，相关的患者，只需要自费4个疗程花费14万，就可以获得K药全程的援助赠药，直至疾病进展，但患者的用量最多不超过24个月。 目前，K药的赠药计划针对国内的黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管鳞癌和头颈部鳞癌患者。相关详细的使用人群以官方发布为准。 3 肺癌领域靶向药 迎来巨大降幅! 作为全国威胁人类健康最大的恶性肿瘤，肺癌拥有最大的患者群体。 肺癌领域的靶向治疗一直是近几年里最主要的治疗手段之一，靶向药挽救了无数的生命和无数的家庭。越多肺癌靶向药进医保，也许就有越多成千倍万倍的生命和家庭获得希望。 今年的肺癌靶向药，也有了不同于往年的更新，无论是新进医保的药物，还是新增了适应症的药物。我们可以看到，奥希替尼在去年的基础上新增了新的一线治疗适应症。 另外，同样作为第三代肺癌靶向药的阿美替尼也进入了医保，此次，阿美替尼再次降价64%，谈判价格为176元/片，相当于一年内降价82%。另外，大家关心的小细胞肺癌，也有安罗替尼可以适用。   不过，在享受低价的同时，我们还无法评估这对中国创新药的影响有多大，毕竟新药研发需要巨量的投入。所以不少人也会开始担心国内创新药遭受打击的可能性。     但，即便如此，从目前来看，我们对于药品的降价和纳入医保，仍然报以良好的期望，毕竟患者层面得到的希望不是零星半点，有可能是全部的希望。 封面图来源：摄图网

老年患者该不该做免疫治疗？

盘点一下目前出现的各大癌种的靶免联合无化疗方案。

后免疫时代，耐药解决成为焦点，但免疫独特的机体环境依赖性发挥作用，注定其耐药处理将与放化靶不同，新的命题，新的探索，带来无限生机与新认知！

肠道菌群、抗生素的使用（大幅度改变肠道菌群的种类和数量）和免疫治疗的疗效，有着千丝万缕的联系： ○ 大剂量广谱抗生素的使用会让PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗的疗效大打折扣； ○ 免疫治疗有效的人群和无效的人群，肠道菌群的种类、数目和比例构成大有不同； ○ 在小鼠试验中，将那些免疫治疗有效的老鼠粪便移植到那些原本对免疫治疗无效的老鼠体内，那些原本对免疫治疗无效的老鼠，变成对免疫治疗有效。   这些都是老掉牙的旧知识了，详情请复习咚咚癌友圈的科普文章： ○ 这些药别乱吃：会大幅降低PD-1疗效 ○ 重磅警示丨用PD-1期间使用抗生素大幅度降低疗效！   那么，举一反三，在真实的肿瘤病人中，是否可以通过移植某种“有益”的肠道菌群甚至粪便，从而达到增强免疫治疗的疗效、逆转PD-1抗体耐药的结果呢？ 近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。 这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。 这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者：入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空；然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者；然后继续联合PD-1抗体O药。 一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。 至于大家都非常关心的安全性问题：一部分患者在接受粪便移植后出现腹胀等不适，未出现其他与粪便移植相关的不良反应。 此外，粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 事实上，粪便移植并不是首次用于病人，对于一部分难治性肠道感染（比如伪膜性肠炎），国内外已经有不少病友接受粪便移植后好转。相信不久的将来，技术优化以后的粪便移植，也将成为肿瘤病人免疫治疗优秀的增敏剂。 当然，如果能进一步研究清楚到底哪些细菌是有益的，哪些细菌是有害的，那么直接提纯和口服有益菌，更容易被病友们广泛接受且有望进一步提高疗效。 目前这个领域是全球医学界研究最热门的领域，各大研究所也初步识别出了一些有益的细菌和部分有害的细菌，汇总在下图中，供学有余力的病友查询，不过这些研究尚处于初级阶段、并未得到临床试验数据的支持，不建议病友盲目补充。 参考文献： [1]. Fecalmicrobiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanomapatients.Science  10 Dec 2020.DOI:10.1126/science.abb5920 [2]. Gutmicrobiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science 359, 97–103 (2017). [3]. Thecommensal microbiome is […]

免疫检查点抑制剂(ICIs)，包括抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)、抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)，可以说是近十年来癌症治疗中最重要的发展，在恶性肿瘤中拿下一个又一个的适应征，打破了许多以前的标准治疗方案，给患者带来了新的希望。由于ICIs在肿瘤学中的应用越来越多，许多疑问也随之而来，那么今天小编就给您一一解惑。

肺癌、食管癌、乳腺癌、皮肤癌、淋巴瘤等又有新适应证获批，快来看看有哪些药可用。

必学系列！

今天就通过对这些临床研究的五年随访数据进行解读，带着大家一起来了解，免疫疗法抗PD-1/PD-L1治疗的“可能优势人群”，到底更适合哪些肿瘤患者，临床获益更大，生存率更高？

大致有这三种方案

随着PD-1抑制剂在国内外越来越广泛地被使用，一些罕见的不良反应逐步被发现和报道：有的非常好玩，甚至给病友带来了意想不到的惊喜；有的非常可怕，稍有不慎，甚至会酿成血光之灾。 除了经常被提及的皮疹、腹泻、发热、乏力、免疫性肺炎、免疫肝炎、免疫肠炎、免疫性心肌炎、糖尿病等副作用，本文今天给大家介绍一些少见的PD-1抑制剂相关的“奇葩”副作用。 1 黑发、白发、脱发：概率问题 一头乌黑飘逸的长发，几乎是所有人的梦想。不过，接受PD-1抑制剂治疗后，你的头发可能会发生意想不到的变化，而且变化的方向千奇百怪。 2017年美国医学会皮肤病学杂志，公布了一个鼓舞人心的好消息：14名肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗后，出现了不同程度的头发变黑、返老还童的现象。事实上，类似的现象在国内的病友中也有所报道。下图就是医学杂志上征得患者本人同意后，刊登出来的患者使用PD-1抗体后头发变黑的对比照： 当然，并不是所有病友都这么幸运，也有人的是变白了。2019年美国LilangiS Ediriwickrema教授就报道了一例睫毛和眉毛变白的病例。 患者眼角的恶性黑色素瘤，治疗后基本完全缓解了，但是另一只眼睛的睫毛几乎全白了。   更倒霉的病友，则是脱发和秃头，而且相比于头发变黑和变白，脱发的发生比例是比较高的，已经有较多的研究报道了PD-1抑制剂导致的脱发，而且多数是头顶和两侧的斑秃。   2 各种激素不足 不容小觑，有的致命 长头发、掉头发、黑头发、白头发、卷头发，这些都有报道，不过毕竟这只是影响“颜值”。 PD-1抗体还有可能导致各种激素分泌不足，从而产生各种各样的并发症。比如胰岛细胞被破坏导致胰岛素分泌不足，从而产生1型糖尿病；比如甲状腺细胞被破坏，导致甲状腺激素分泌不足，从而导致甲减，严重的甲减如果处理不及时，甚至都会导致患者休克。 上个月，美国的SangeethaGummalla教授报道了一例PD-1抗体导致的严重的黏液水肿、患者昏迷的病例。 除此之外，还有肾上腺和垂体分泌的激素不足，从而导致患者乏力、精神萎靡、代谢减弱直至出现昏迷。肾上腺皮质功能不全常常表现为低钠、低血压、萎靡不振、低ACTH，需要及时补充糖皮质激素才可以缓解。 下图是一例典型的PD-1抗体导致的肾上腺皮质功能不全的患者，抽血化验的化验单：低钠（只有128，正常值135以上）、低皮质醇（只有1.3，正常值是10以上）、低ACTH（在5以下，正常值应该在10以上）。   3 假性肠梗阻 激素和肠动力药物可缓解 美国哈佛大学的RobertJ Besaw教授报道过1例接受PD-1抗体治疗后出现慢性肠梗阻的病人。 病人反复出现肠梗阻的症状，但是反复CT检查发现肠子是通畅的，也没有看到炎症反应、肠道感染等，因此怀疑是PD-1抗体导致的假性肠梗阻。激素治疗后有所好转，然后就开始全肠外营养支持。此后，患者病情稳定。 这个案例提醒我们：接受免疫治疗的患者，如果无缘无故地出现肠梗阻的症状，经CT、X线等检查排除了肠梗阻，“事出蹊跷，必有妖”，这时候别忘了可能是PD-1抗体导致的假性肠梗阻。 4 眼压过低、视力全无 本文要分享的最后一个案例，是由于PD-1抗体导致的眼压过低、视力受损。 一个57岁恶性黑色瘤患者接受PD-1抗体治疗20个月后，突然出现右眼视力下降，接近失明；左眼又是完全正常的。 眼科医生经过细致的检查发现：患者并未出现结膜炎等其他不适，只是莫名其妙的眼压过低，从而导致视力爆降。患者接受了激素治疗以及眼科手术，但是视力恢复有限。 综上所述，PD-1抗体虽然总体而言，不良反应发生率远低化疗，但随着大规模使用，一些罕见的、奇葩的副作用，还是要当心。 参考文献： [1]. HairRepigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer.JAMA […]

BRCA突变的BTC患者可能受益于免疫检查点抑制

抗体在人体内的变化非常复杂~

免疫疗法开启了肿瘤治疗的新纪元。其中，最闪耀的明星药物之一——帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药），是最早在欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）获批的PD-1抑制剂，也是截止到目前获批适应证最多的PD-1抑制剂。   2020年接近尾声，而帕博利珠单抗的喜报却接连传来。国际最顶级医学期刊《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》分别报道了帕博利珠单抗单用或者联合治疗在晚期三阴性乳腺癌和MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌的最新抗癌效果！ 01 K药联合化疗显著提高PD-L1高表达晚期三阴性乳腺癌患者无进展生存期   三阴性乳腺癌是乳腺癌中最难治疗的亚型，目前大多数患者仍以化疗为主。然而接受化疗的患者也容易复发，总体治疗效果一般。   近期《柳叶刀》上发表的KEYNOTE-355研究报告，比较了帕博利珠单抗＋化疗或者安慰剂＋化疗一线治疗局部复发不可手术或远处转移三阴性乳腺癌的抗肿瘤活性和安全性。   2017年1月9日-2018年6月12日，该国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究入组了来自29个国家地区209家医院的847例患者，按2∶1随机分为两组：帕博利珠单抗＋化疗组566例（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨+卡铂）；安慰剂＋化疗组281例。（本文为中期分析，对PFS进行最终评定；OS随访仍在继续。）   结果显示：截至2019年12月11日中期分析时，总体的两组中位随访时间分别为25.9个月和26.3个月。在根据PD-L1表达分类（CPS分数）的不同人群中，帕博利珠单抗＋化疗组和与安慰剂组的治疗效果如下： ○ CPS≥10：9.7个月 vs 5.6个月（HR：0.65，95%CI：0.49-0.86，单侧P=0.0012，达到主要终点）； ○ CPS≥1：7.5个月 vs 5.6个月（HR：0.74，95%CI：0.61-0.90，单侧P=0.0014，不显著）； ○ 意向治疗人群：7.6个月 vs 5.6个月（HR：0.82，95%CI：0.69-0.97，未检验）。 该研究结果还表明，帕博利珠单抗的治疗效果随着PD-L1表达水平增加而提高。因此对于PD-L1高表达的晚期三阴性乳腺癌患者，帕博利珠单抗＋化疗与化疗相比PFS有显著改善。 帕博利珠单抗＋化疗VS安慰剂＋化疗的无进展生存期：(A)PD-L1阳性CPS≥10; (B) PD-L1阳性CPS≥1; (C)意向治疗人群 02 一线用药，K药治疗MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌效果优于化疗 近期《新英格兰医学杂志》发布了帕博利珠单抗（K药）治疗（MSI-H/dMMR）结直肠癌的KEYNOTE-177研究的第二次中期分析结果，直接比较了一线PD-1治疗和化疗在这类癌症患者中的疗效。   这项III期试验共纳入307例既往未接受过治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，随机分为帕博利珠单抗或化疗组。   经过32.4个月的中位随访时间，帕博利珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）远超化疗组达到两倍（16.5 vs 8.2个月，HR 0.60，P=0.0002）！   从总体缓解率（ORR）来看，帕博利珠单抗组合化疗组ORR分别为43.8%和33.1%。在总体缓解（OR）的患者中，帕博利珠单抗组有83%的患者在24个月内都有持续缓解，化疗组则只有35%。   此外帕博利珠单抗组的3级及以上治疗相关不良事件的发生率为22%，而化疗组的发生率为66%。   综上所述，帕博利珠单抗一线治疗MSI-H-dMMR转移性结直肠癌展现出PFS和ORR双获益，并且毒副作用低于常规化疗。基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了相应的适应证，特定的晚期结直肠癌人群一线治疗喜迎免疫治疗新方案。   左：晚期结直肠癌的PFS；右：意向治疗人群的抗肿瘤活性比较 03 K药联合治疗性DNA疫苗GX-188E，为晚期宫颈癌患者带来新的可能性   上周我们介绍了新型肿瘤疫苗GP2实现乳腺癌患者术后5年无复发的神奇效果，为患者带来福音。详情参考：突发！新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发，乳腺癌迎来治愈新曙光 其实不仅是HER2阳性乳腺癌，近期肿瘤疫苗在其它癌症类型中也有重大突破。 复发或晚期宫颈癌患者的生存结局很不理想。帕博利珠单抗（K药）已被美国FDA批准用于治疗复发或转移性宫颈癌，在其关键临床试验中的总缓解率为14.3%。而早期研究中，治疗性DNA疫苗GX-188E已经证明可以在癌前病变患者中诱导特异性T细胞应答，并缓解宫颈病变。   近期《柳叶刀-肿瘤学》的一项临床研究探索了GDX-188E联合K药在HPV-16或HPV-18阳性的晚期宫颈癌中治疗效果。   […]

《自然·癌症》：液体活检用于免疫治疗获重大突破

NSCLC患者的长期反应特征

虽然免疫检查点抑制剂在肝癌治疗领域有了如此大的突破，但出于对安全性的考虑或潜在有效性的不足，一些患者可能不是免疫治疗的理想适用者。

2020年12月9日，NMPA官网显示K药新适应证审批状态更新为“审批完成-待制证”，标志着K药在华已被批准单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线治疗，成为国内首个头颈部鳞癌的免疫一线治疗。     从提交药物申请到获批，中间只经历了短短七个月的时间，NMPA再次刷新了中国速度，急患者之所需，不断缩短时间差，基本实现了抗癌药国内外的获批同步。   1 头颈部鳞癌 实现全球和中国获批基本同步   这么高效的药物审批速度是我们过去难以想象的。头颈部鳞癌之前的标准一线治疗方案，是EGFR靶向药（西妥昔单抗）联合铂类化疗和5-FU，也就是EXTREME方案。这个方案早在2008年就获得美国FDA批准，但是今年才在国内获批，时间差达到了10年以上。知道有药但是用不上，错过了最佳使用机会，是不少患者或家属难以释怀的遗憾。   现在我们终于迎来了转机，创新药物特别是临床急需的抗癌药，获批速度不断加快，基本实现了全球和中国获批的同步，就像最近这几次K药新适应证的获批，给了中国肿瘤患者极大的鼓舞。   为什么K药获批这么快，背后有什么原因吗？支持K药获批加速的，一方面是国家政策改革和头颈部鳞癌患者的急需，一方面是K药扎实全面的临床试验数据。   头颈部肿瘤虽然不像肺癌、肝癌这类大癌种那样众所周知，但也是十分常见的一类恶性肿瘤，其包括了唇及口腔癌、口咽癌、下咽癌和喉癌等癌种，其中90%以上病理类型都是鳞癌。而且传统治疗的疗效有限，转移性或复发性头颈部鳞癌的5年生存率甚至不足5%。   2 4年生存率近三倍 长期疗效和安全性双保障   K药相关的临床试验数量是所有PD-1/PD-L1抑制剂中最多的，有多项临床试验数据证实了K药在肺癌这类难治肿瘤中，5年长期生存率从5%到30%的突破性改善。在最近的ESMO（欧洲肿瘤内科学会年会）上，KEYNOTE-048研究展示了K药在头颈部鳞癌中，4年生存率近3倍的改善。   试验设计：KEYNOTE-048研究共入组了882例复发或转移性头颈部鳞癌患者，以1：1：1的比例随机入组，接受K药单药、K药联合化疗或EXTREME方案（EGFR靶向药联合化疗）。   试验结果： ○ 生存时间和生存率：在PD-L1表达阳性（CPS≥20）患者中，K药将中位总生存期（OS）从标准治疗的10.8个月延长到14.9个月，降低了39%的疾病死亡风险（HR=0.61），4年生存率近乎3倍（21.6% vs8.0%）。 ○ 持续缓解时间：在PD-L1表达阳性（CPS≥20）患者中，K药的客观缓解率（ORR）虽然比标准治疗稍低，但中位持续缓解时间（DOR）超5倍（23.4个月 vs 4.2个月）。 ○ 安全性：在全部患者中，K药相比标准治疗，不良反应发生率大幅下降（58.3% vs96.9%），3级以上不良反应发生率仅为四分之一（17.0% vs 69.3%）。 上海市东方医院肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任郭晔教授表示：“KEYNOTE-048研究是头颈部鳞癌中一个跨时代的研究，奠定了帕博利珠单抗一线治疗复发转移头颈鳞癌的经典地位。今年的长期数据更新也具有特殊意义，4年生存率整体提高了接近3倍。随着时间的延长，帕博利珠单抗在某一部分患者中的长期生存获益甚至达到了接近治愈的效果，这是过往治疗中非常难得一见的。” 随着K药新适应证的获批，越来越多的中国患者可以从免疫治疗中获益，有望获得更持久的疗效缓解和更长期的生存获益，最终提升中国癌症整体的5年生存率，离“不治之症”越来越远。 封面图来源：摄图网

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，随着医学的发展和技术的革新，肺癌的生存率得到了大幅提升。尤其近些年来，分子靶向药物和免疫药物的不断涌现，肺癌的治疗逐渐向精准化、个体化发展，患者有了更多的治疗选择，也看到了更多的治愈希望。 近日，针对肺癌治疗的相关问题，我们有幸邀约南京市胸科医院呼吸内科主任张宇教授进行了专访，希望能指导广大肺癌患者科学治疗、早日康复。 张宇 主任医师，硕士生导师 南京市胸科医院呼吸一科主任 江苏省免疫学会转化医学专业委员会常委江苏省预防医学会环境卫生专业委员会常委江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员，IASLC会员澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德医院访问学者主要从事肺癌的诊治以及呼吸科介入治疗的临床研究，对肺癌的早期诊断、精准治疗及全程管理有丰富的临床实践经验。 问题一：目前国内新冠疫情还没有彻底平息，而冬季更利于病毒传播，作为一线临床医生，您觉得肺癌患者在防疫方面有哪些需要特别注意的？ 张宇教授：肺癌患者属于免疫力相对低下的人群，因此在防范新冠肺炎方面相比普通人群要更加谨慎。   就诊住院时，必须特别注意：   就诊前做好预约，避免在医院长时间逗留，同时减少跟其他患者的接触。对需要住院的患者来说，现在大部分医院入院前都要经过核酸检测和CT检查，而且院内对病房的消毒和管理也很严格，所以总体来说都是安全可控的。   日常生活中，患者还需注意：   第一，戴口罩、勤洗手。这是最基本，最重要的防疫手段。戴口罩能够防止病毒、细菌、支原体的入侵，外出回家以后第一时间用洗手液和流动水洗手，能够有效减少病毒的接触传播。   第二，避免去人群密集的公共场所，尤其是超市、菜场等密闭环境，以减少感染的机会。家中注意通风清洁。   第三，适量运动。在做好防护和保暖的情况下，可以到空气清新、通风良好的地方，坚持适当的体力锻炼。   第四，保持良好的心态。心情愉快，免疫系统也会更加健康。   第五，保证均衡、多样化的饮食。加强营养，增强免疫力，也是对患者最基本的保障。   问题二：您能不能给广大癌症患者介绍一下，肺癌的主要治疗手段包括哪些？ 张宇教授：肺癌的治疗手段主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗等。对于早期患者来说，以手术治疗为主；中期患者需要内科、外科和放疗科等的多学科综合治疗；晚期患者则主要是靶向治疗、免疫治疗、化疗和以及与抗血管生成治疗的联合。   近10多年来肺癌的治疗取得了非常重大的突破。例如外科手术微创化，放疗设备和化疗药物更新迭代，还涌现出了许多靶向和免疫治疗的药物，使肺癌的治疗取得长足的进步，肺癌患者的生存期也得到了显著的延长。   展开来讲，对早期患者来说，微创手术的创伤非常小，相比以前二十几公分的大切口，现在单孔胸腔镜只有4厘米左右的小切口，有利于快速康复。早期患者大多通过手术就能达到根治。   对于中期患者来说，针对初诊有纵膈淋巴结转移的患者，通过新辅助的化疗或者免疫治疗，实现肿瘤降期后再进行手术切除，能够让患者的预后更好；对于不能根治性切除的中期患者，经过根治性的放化疗之后，再进行免疫巩固治疗，也能明显延长生存期。   对晚期患者来说，以往只有化疗一种治疗手段，但随着靶向和免疫治疗的加入，能让这部分患者活得更长、更好。例如针对PD-L1高表达的患者，单纯的PD-1抑制剂就能够让1/3的患者活过5年，是非常振奋人心的。   问题三：相比于放化疗和靶向治疗，免疫治疗药物有什么特点？ 张宇教授：放化疗和靶向治疗都是直接作用于肿瘤细胞来进行杀伤的，而我们现在说的免疫治疗（以免疫检查点抑制剂为代表），它不是直接杀伤癌细胞，而是激活病人自身的T淋巴细胞去识别和杀伤癌细胞。   打个比方，人体自身的免疫系统就像是护卫我们健康的一支军队。正常情况下，这支训练有素的军队每天会巡查我们的身体，一旦发现肿瘤细胞，就会把它视为异己，“原地处决”，把肿瘤扼杀在“摇篮”里。但是肿瘤细胞非常狡猾，它会伪装自己，从而躲过免疫系统的识别，也就是我们说的肿瘤免疫逃逸。免疫治疗可以揭开肿瘤细胞的伪装，打破免疫逃逸，让免疫系统能够识别从而清除肿瘤细胞。   为什么我们那么期待、看好免疫治疗呢？因为它有着传统疗法无可比拟的优点：   第一，它一旦起效，疗效可以长久维持。患者能够得到长期生存，这是医患双方共同追求的目标。   第二，与化疗相比，免疫治疗总体来说副作用比较小，患者的耐受也比较好。   第三，从目前的研究结果来看，虽然免疫单药的有效率偏低，不超过20%，但是免疫联合化疗/放疗/抗血管生成药物等，有效率可能达到50%，也是目前肿瘤免疫治疗一个重要方向。   需要注意的是，免疫治疗提倡早用，在病人一般情况良好的时候应用，能充分调动起免疫系统，给病人带来更好的疗效。   问题四：目前，国内已经有8款免疫治疗药物获批上市，在肺癌免疫治疗方面，有哪些药物值得关注？ 张宇教授：目前国内获批的进口免疫治疗药物有帕博利珠单抗，纳武利尤单抗，度伐利尤单抗和阿替利珠单抗，价格比较昂贵，年治疗费用大概是20万到30万，也分别获批了不同的肺癌适应症。我们国产的PD-1也有4个，分别是替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗和信迪利单抗，年治疗费用大多不超过10万。   在肺癌的免疫治疗方面，这几个PD-1都公布了一些临床研究数据。特别值得一提的是百济神州的替雷利珠单抗，无论在晚期NSCLC一线鳞癌以及非鳞癌免疫联合化疗的两大Ⅲ期临床研究中都取得了阳性结果，而且临床数据非常的好。同时，替雷利珠单抗还有一个独特的药学优势，它在Fc段进行了结构优化，进一步提高了药物的抗肿瘤疗效。 […]