激素和抗生素到底会不会影响疗效？

毫无疑问，如日中天的免疫治疗成了晚期癌症临床治疗的香饽饽，自从PD-1/L1抑制剂上市后，已经惠及无数患者，安全性和有效性得到医生和患者的一致肯定，可称“抗癌神药“。   但”神药“也有自己的脾气，并不是适用于所有的患者。   1 EGFR突变的患者   对于晚期肺癌患者来说，如果存在EGFR-TKI敏感突变也算是不幸中的万幸，可以吃靶向药，可选择的靶向药物多，疗效好，还不用承受化疗带来的痛苦，但对于这类患者来说，其首选全身治疗方案是靶向治疗，而不是免疫治疗，使用免疫治疗反而可能无效。研究表明，EGFR突变的患者，哪怕PD-L1表达很高（≥50%），使用免疫治疗效果仍然不佳。多项临床均表明，EGFR野生型患者使用免疫治疗相对多西他赛化疗，HR（hazard ratio，风险比）值均处于0.6~0.8之间，而对于EGFR突变型的患者使用免疫治疗，HR值则处于1附近，可见免疫治疗在EGFR突变的肺癌人群中相对多西他赛的化疗是没有优势的，在少数情况下甚至会导致超进展的发生，这类患者在选择免疫治疗时需谨慎。   图1. EGFR突变与否免疫治疗疗效对比（图片来源4）   2 MDM2/4基因扩增的患者   对于MDM2/4基因扩增的患者，使用免疫治疗就不仅仅是效果不好或者无效的问题了，这类患者使用免疫治疗可能会导致肿瘤超进展的发生。一项案例研究报告了6例携带MDM2/4扩增的晚期癌症患者，经PD-1/L1抑制剂治疗后，无一例外均没有明显效果，其中4例更是出现肿瘤超进展，病情在使用免疫治疗后加速恶化。虽然肿瘤超进展的发生机制现阶段还未能完全研究清楚，但为了安全和保险，携带MDM2/4基因扩增的患者应尽量避免使用免疫治疗。   图2. MDM2扩增的患者使用免疫治疗后肿瘤生长加速（图片来源2）   3 STK11基因突变   STK11基因突变在肺腺癌中出现的频率约为16%，比ALK、BRAF、MET等常见驱动基因突变的频率都要高，研究表明，STK11突变的肺腺癌患者代表着一个特殊肺癌亚群，这类患者通常KRAS突变比例较高，且重度吸烟比例较高，但对免疫治疗敏感性较低。通常情况下KRAS突变、吸烟的肺癌患者，免疫治疗往往相对效果较好，但如果伴随STK11基因突变，则意味着免疫治疗效果不好。一项最新大规模回顾性综合研究结果表明，使用免疫治疗后，STK11野生型的晚期肺癌患者中位OS为13个月，而STK11突变型的患者中位OS仅有6个月，不到前者的一半。   图3. STK11基因突变导致免疫治疗疗效降低（图片来源3）   4 PTEN基因失活突变   PTEN是PI3K信号通路的抑制分子，PTEN的缺失或失活突变会导致PI3K通路的过度激活，不少研究表明，PTEN的缺失/失活突变也会导致免疫治疗的耐药。一项黑色素瘤免疫治疗研究中包含39例患者，其中10例PTEN表达缺失的患者中7例出现肿瘤病灶增大，疾病进展比例远高于PTEN表达的患者（图4）。   图片4. PTEN缺失/失活突变更容易导致免疫治疗失效（图片来源5）   除了以上提到的基因，B2M、JAK1/2、KEAP1、NFE2L2等基因的突变及当前临床应用较广泛的PD-L1表达低、TMB值低等也都和免疫治疗的疗效降低相关，在使用免疫治疗前还是很有必要通过大panel检测这些基因的突变状态及分子标志物的状态，综合考量判断，将免疫治疗的潜在风险降至最低。另外免疫治疗药物有很多种，不同的药物获批适用的的癌种也不相同，有些药物在部分癌种甚至无效，临床应用免疫治疗需遵循循证医学原则，不应盲目用药。   免疫治疗虽然好，但如何将免疫治疗用好仍是一个难题，用药不当非但不会减缓病情，反而会加快病情进展。过去的经验和教训告诉我们，临床使用免疫治疗当谨慎，治疗初期紧密的临床随访和定期的监测不可忽视。     “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士”   参考文献： [1]. B C K L A , B J M , […]

多种免疫新药扎堆上市 ，肺癌患者怎么选？

晚期癌症的治疗是当今医学研究的最大热点之一，而免疫治疗更是热点中的热点。以免疫检查点（PD1/PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗方式在很多癌症的治疗中展现出令人鼓舞的疗效，但多种机制限制了免疫检查点抑制剂单药的疗效，其疗效提升空间还很大。研究发现，传统放疗、化疗、抗血管治疗和免疫治疗存在一定的协同作用，联合治疗方案成了免疫治疗发展的另一个方向。   图1.晚期癌症治疗策略（https://www.houstonmethodist.org/cancer/treatment-options/）   1 免疫治疗联合放疗   放疗是指通过放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方式。放疗会导致肿瘤细胞内产生大量DNA损伤，使得肿瘤细胞最终裂解死亡。裂解的肿瘤细胞会暴露大量肿瘤特异性抗原，进而激活一系列免疫反应，促进T细胞对其它肿瘤细胞的杀伤作用。放疗可以加快肿瘤特异抗原的呈递进程，是其发挥和免疫治疗协同作用的关键。   在免疫检查点抑制剂问世之前，临床医生就发现，少数情况下局部放疗可以发挥全身治疗的效果。一些癌症晚期多发转移的患者，在对单个病灶放疗后，全身的病灶都得到控制甚至消失，这一现象被称为远端效应（abscopal effect）。多年来的研究表明，远端效应的出现和放疗激活免疫系统密切相关，但只有在少数情况下远端效应才会出现，发挥类似“癌症疫苗“的功效。这种”少数情况“限制了放疗在晚期癌症的中的广泛应用，毕竟不是每一个患者都那么幸运，可以通过局部放疗获得全身病灶的缓解。   免疫检查点抑制剂面世之后，科学家们敏锐地觉察到免疫检查点抑制剂或可增加远端效应的发生率。2012年，权威的《新英格兰医学杂志》报道了一个临床案例，一位晚期黑色素瘤患者，使用一种免疫检查点抑制剂治疗后结果不理想，病灶持续增多，脊柱旁边的病灶增大压迫了神经导致严重疼痛，为缓解疼痛，医生给她做了一个局部放疗。放疗一个月后，除了脊柱外各处病灶依然没有变化，医生再次给患者使用免疫检查点抑制剂治疗。这次免疫治疗使得患者身上出现奇迹，不光脊柱旁的病灶缩小，其它没放疗的病灶也持续缩小，直到半年后CT几乎检查不到病灶。通过采集患者血液分析，发现患者体内针对癌细胞的抗体增加了30多倍。已有大量临床试验支持放疗和免疫治疗的联合，但是个体差异仍然存在，最合适免疫检查点抑制剂种类、剂量和联合治疗时机仍有待更多的研究揭示。   图2.远端效应（图片来源：Reference: https://en.wikipedia.org/wiki/Abscopal_effect）   2 免疫治疗联合化疗   化疗同放疗一样，与免疫治疗之间也具有协同作用。被化疗药物杀死的癌细胞破碎后，癌细胞特异性抗原暴露出来，直接激活免疫系统，提高肿瘤细胞的免疫原性。另一方面，细胞毒性化疗药物可以降低肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，改善免疫抑制性的肿瘤微环境。但化疗耐药是临床上的一个普遍现象，通过联合免疫治疗的方式延缓耐药的时间是一个可行策略之一。近年来，受益于大量免疫治疗联合化疗临床试验成果，免疫治疗联合化疗已然成为很多癌种的一线治疗标准，包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌等，其中非小细胞肺癌更是已获批多种不同的免疫联合化疗策略，奠定了免疫化疗联合治疗方案的地位。   但由于免疫治疗药物和化疗药物众多，不同的组合甚多，针对个体选择哪些药物联合治疗最好仍是临床上的难点。目前尚没有大型临床研究研究头对头比较不同的免疫药物联合不同的化疗药物的疗效，只能基于当前已有的循证医学的证据来选择免疫与化疗方案。仍有大量的免疫治疗联合化疗临床研究正在进行，不同的癌种，不同的免疫检查点抑制剂，不同的化疗药物组合，期待这些研究在将来解决药物选择问题。   除此之外，联合治疗带来的毒副作用累加也是临床一大痛点。研究表明，免疫治疗联合化疗的总体毒副作用中位发生率为84.5%，三级以上发生率高达43.7%。免疫联合治疗可能增加输注反应的复杂性，造成输注反应发生率及肾脏毒性的增加。   深入研究免疫治疗联合化疗的作用机制，使联合治疗发挥更大协同效应，是未来联合治疗临床研究的重要方向。   图3. 化疗药物的免疫调节作用机制（https://www.mianfeiwendang.com/doc/faa74e363276b769af564e1a/4） 3 免疫治疗联合抗血管治疗   在一些癌种中，免疫治疗联合靶向治疗也能获得不错的疗效，如黑色素瘤、肝癌、子宫内膜癌、肾癌，这类联合治疗方案以免疫检查点抑制剂联合血管生成抑制剂为主。抗血管靶向药可以抑制肿瘤组织血管的生成，抑制肿瘤细胞对自身损伤DNA的修复，改善恶劣的肿瘤微环境。肿瘤组织血管的渗透性通常较高、淋巴管较少，使得免疫细胞很难进入肿瘤组织。而VEGF-VEGFR抑制剂等血管生成抑制剂能阻断血管生成因子的作用，使肿瘤血管正常化，促进免疫细胞对肿瘤组织的浸润，这是免疫治疗和抗血管治疗具有协同作用的原因之一。   图4.抗VEGF/VEGFR的药物类型和机制(来源：http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-148265_53.html?hashid=29230542458401&checkid=101380092759255)   在可以预见的未来，晚期癌症新的治疗方式肯定越来越多，联合治疗方案的选择肯定也越来越复杂，如何选择最合适的联合治疗策略有赖于大量的临床研究结果，就当下来说，可供参考的联合治疗疗效预测分子marker很少，我们能做的还有很多。很期待新型的革命性的联合治疗方式。     “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士”   参考文献： [1]. Huang Y, Kim B, ChanC K, et al. Improving immune-vascular crosstalk for cancer […]

近些年来，晚期癌症治疗方案日新月异，各种新的治疗手段层出不穷，而免疫治疗更是其中的代表。免疫治疗通过激活人体自身免疫系统，而达到清除杀伤肿瘤细胞的目的，已成为晚期癌症治疗的新方向。   但是“是药三分毒”，免疫治疗也不能例外，其毒副作用也不能被忽视，美国国立综合癌症网络NCCN为此专门定制发布《免疫检查点抑制剂相关毒副作用管理指南》。本文主要介绍免疫检查点（PD-1/L1）抑制剂的毒副作用。   PD-1/L1抑制剂为何会有毒副作用呢？PD-1/L1抑制剂之所以能起到抗肿瘤的作用，是因为它能激活免疫系统针对癌细胞的免疫反应，从而达到清除癌细胞的效果。但在这个过程中，不可避免地会激活一些针对正常细胞的免疫反应，对少数正常细胞造成伤害，这就导致了毒副作用的产生，类似于“自身免疫性疾病”。   但相比化疗和不少多靶点靶向药，PD-1/L1抑制剂的毒副作用还是相对较弱。由于免疫治疗的原理和化疗存在本质不同，它们的毒副作用也不完全一样，比如使用免疫治疗的患者并不会掉头发。常见的免疫治疗相关毒副作用（immune-relatedadverse events，缩写为irAE）包括皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、内分泌毒性、肺部毒性。   图1. 免疫治疗毒副作用（图片来源：自制）   皮肤毒性：   皮肤毒性最常见的免疫相关毒副作用，约1/3患者都会出现，但一般都比较轻微，较少出现严重皮肤毒性的情况。皮肤毒性临床上主要体现为皮疹和瘙痒，而牛皮癣、苔藓病之类也可能发生，这些症状一旦发生，都应向医生反馈。 皮疹：以斑丘疹为主，扁平斑块或隆起丘疹，在丘疹周围合并皮肤发红的底盘，常出现于躯干，并向心扩散。轻度皮疹（覆盖面积小）通常不必停药，根据医生指导选择对症治疗即可，而对于重度皮疹（覆盖面积大）则必须停药，严重的情况下还需皮肤科急会诊。 瘙痒：分为轻微瘙痒、间歇性广泛瘙痒、持续性广泛瘙痒。轻微瘙痒通常不必停药，而持续性广泛瘙痒则必须停药并对症治疗。   胃肠道毒性：   胃肠道毒性也是较为常见的免疫治疗毒副作用，约1/5的患者会出现，其中腹泻最常见，其它的胃肠道毒性临床表型包括腹痛、里急后重、痉挛、血便等。根据排便次数多少分为轻度（少于4次）、中度（4~6次）、重度（大于6次），一般情况下均为轻度腹泻，但需要同时警惕其它消化道并发症，如结肠炎、结肠溃疡等。在出现胃肠道毒性时，无论轻重，都需要密切监测，一旦恶化必须考虑暂时停药甚至永久停药，并配合对症治疗缓解毒副作用。   肝脏毒性：   肝脏毒性是一种免疫治疗比较经典的毒副作用，发生率在5%~15%，临床表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，而胆红素不升高，通常在接受免疫治疗后6~14周出现。肝脏毒性以转氨酶升高的倍数作为评判标准，小于3倍为轻度，3~5倍为中度，5倍以上为重度。由于患者本身并不一定能感受到肝脏毒性，密切的临床监测很重要，一旦出现中度以上肝脏毒性，需要立即停药接受肝功能恢复治疗，在出现重度肝脏毒性时，甚至需要永久停药。   图2. 免疫治疗毒副作用分布，图片来源3   内分泌毒性：   内分泌毒性主要体现在一些内分泌腺的功能异常，主要为甲状腺功能减退，其它临床内分泌毒性包括：甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、垂体功能减退等。甲状腺功能减退主要体现在促甲状腺激素（TSH）升高，游离甲状腺素正常或降低，按照TSH水平分为，轻度（TSH<10 mlU/L），中度（TSH>10mlU/L），重度（日常生活能力受到干扰）。对于出现中度、重度内分泌毒性的患者，应当暂停治疗，并可考虑对症治疗，直至各项指标退到基线水平。   肺部毒性：   最常见的肺部毒性是肺炎。在免疫治疗药物单药治疗时，肺炎发生率不高，发生严重肺炎的比例不到1%，但是在免疫和其它药物联合治疗时，肺炎的发生率会增加。肺炎临床表现为弥漫性或局灶性实质炎症（CT为毛玻璃样阴影）。根据患者的症状及肺炎范围，肺炎可分为轻度（无症状，<25%的肺实质）、中度（出现呼吸短促/咳嗽/胸痛/发热等症状）、重度（症状严重影响生活，>50%的肺实质）。肺炎一旦出现，就应考虑停药，以避免肺炎的恶化，直到肺部影像的改善。对于重度肺炎，甚至需要考虑永久停药。   除了以上这些，还有其它相对较为少见的毒副作用，如：神经、眼部、心脏、肾脏、血液等身体组织也可能会由于免疫治疗出现功能异常。控制和避免毒副作用的关键是加强临床监控和检查，在毒副作用还没上升到严重级别时就及时停药，并配合其它治疗手段减轻症状。免疫治疗的毒副作用虽然发生率相对较低，但也不能掉以轻心，控制好毒副作用是杀灭肿瘤细胞治好癌症的前提。     “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士”   参考文献： [1]. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced NonsquamousNon–Small-Cell Lung Cancer. N Engl […]

肝移植是肝癌早期治疗的有效手段之一，那么当肝移植患者复发时，是不是都不能使用PD-1抑制剂呢？

SMARCA4缺陷型小细胞肺癌在接受免疫检查点抑制剂治疗后，有发生超进展的可能。

纯干货，这几张表格必须收藏！

虽然已对PD-1的主要配体PD-L1的临床意义进行了诸多研究，但是，其另一重要配体PD-L2的作用受到的关注却较少。

干货满满！

对于最常见的免疫治疗类型，大约5%-10%的患者会出现副作用，大约1%-2%的患者会危及生命。

最近，我们的癌症医疗领域发生了一件了不得的大事件：一张“特殊”的抗癌药物疗效曲线图，在所有癌症研究者和医生们的社交媒体中刷屏了！   刷屏的药物K-M曲线 这张图是一个简单的坐标系和一条红色的直线。 外行人看来，这张图不明所以，没有什么信息量；但在癌症研究者和医生们眼中，这是世界上最美的一张图，甚至是他们这辈子终级的奋斗目标。 如今，这个梦想就摆在他们的眼前了，这是怎样令人无比振奋的一个瞬间。   1 完美的癌症“治愈曲线” 到底应该怎样理解？ 简单说来，这幅令人激动的药物疗效图，意味的是经过某种药物（或药物组合）的治疗，某类癌症患者的病情完全被控制，即将迎来彻底的“治愈”。 实际上，这张图并不难理解，它的正式名字叫做“卡普兰-梅尔” 曲线（Kaplan-Meier Plot），简称K-M曲线。它是在癌症临床医学领域使用最多的图。 它通常用于描述一组，或者几组癌症病人在不同情况下的存活时间。只有一组病人的时候，它长成这样： 它最大的优点就是直观：从开始观察的时间起，所有病人都是存活的，所以存活率是100%。每条垂直下降的曲线都代表着病人去世，而对应的横轴代表了去世时间。例如在这条K-M曲线中，6个月的时候就只有大概50%病人还活着了。 在实际的癌症治疗临床中，它通常用于一些抗癌药物的疗效评估。例如我们一直非常期待的免疫治疗，它到底能给癌症患者们带来多大的获益呢？从下面这张图我们就能很直观的看出来： 可以看出，免疫药物PD-1抑制剂（也就是蓝色曲线）下降的幅度明显比绿色曲线（传统化疗）要平缓的多，也就是PD-1抑制剂让癌症患者的死亡减少了很多。在治疗时间第12个月时，使用PD-1抑制剂的患者仍有42%存活，而使用传统化疗的患者只有24%存活了。 在K-M曲线中，下降的越慢，患者的死亡就越少。当这条曲线完全不下降时（变为横线），就是所有患者都不会因为癌症而去世的状态。 有研究者在文章中写到：所有和癌症作斗争同行的奋斗目标，是有朝一日看到下图的这道红线： 如今，梦想照进现实，这条红线真的出现了。它是所有和癌症作斗争同行共同的梦。   2 谜底揭晓 淋巴瘤和PD-1抑制剂联合用药 到底是什么类型的癌症有此殊荣，或能实现全面“攻克”？ 答案是淋巴瘤。从央视主播罗京、《情深深雨蒙蒙》中饰演方瑜的演员李珏，再到2015年感动了无数人的电影《滚蛋吧肿瘤君》中女主原型熊顿，它离我们的现实生活并不远。 滚蛋吧肿瘤君剧照 而攻克它的药物，就是最近癌症治疗领域风头正盛的免疫治疗PD-1抑制剂K药，与传统化疗方案的结合。 事实上，免疫治疗用于淋巴瘤在此之前已经有了长足的进步，多个PD-1抗体已经被批准用于复发或进展的经典霍奇金患者治疗。 但它单药治疗的有效率距彻底治愈攻克淋巴瘤而言，还有很长一段距离。于是，研究者们想到了PD-1抑制剂的药物联合。 目前，经典霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案是ABVD化疗方案，即阿霉素+博来霉素+敏毕瘤冻晶+达卡巴仁。但这种疗法并未达到100%的有效率，且博来霉素存在较为严重的副作用。 于是，研究者们想到了一线PD-1抑制剂联合治疗的法子。 临床设计和结果   临床设计：研究者们启动了PD-1一线联合治疗的临床试验。在试验中，共招募了30位新确诊经典霍奇金淋巴瘤的患者，按照PD-1抑制剂K药200mg/三周，共进行三次，随后再进行4-6周期的AVD化疗的治疗方案进行评估。 临床结果： 在所有30位招募的患者中，共有28位患者的数据可进行评估。经过三次PD-1抑制剂K药单药治疗后，11位患者的肿瘤彻底消失了，另有7位患者的肿瘤缩小超过90%。 28位患者使用三次PD-1后，肿瘤大小变化情况：11位肿瘤消失，7位缩小超过90% 这样的结果已经足够惊人了，而在经过PD-1+AVD化疗方案治疗后，研究者们得出了更为惊世骇俗的数据： 在进行了22.5个月的随访后后，研究者们发现所有30位患者的肿瘤都得了有效控制，所有患者的疗效一直维持没有复发，没有死亡患者，所有患者的无进展生存率和总生存率都维持在100%。   也就是下面这张梦幻K-M曲线： 30位患者的无进展生存期数据：所有患者都得到有效控制 在副作用方面，没有患者由于副作用停药，只有2位患者出现3-4级副作用，通过激素处理后很快恢复，继续用药。 这个临床结果，初步验证了我们真正开辟了一条彻底治愈淋巴瘤的道路，这张梦幻的K-M曲线，代表了无数淋巴瘤患者实现治愈“生的希望”。对我们的抗癌战役而言，同样是一场酣畅淋漓的大胜。 希望更多淋巴瘤患者都能受益于这个“100%”有效的免疫治疗药物组合，避免悲剧的发生。 3 除了淋巴瘤 更多癌症正在攻克的路上 第一个完美的癌症治愈曲线出现了，但它仅只是我们彻底攻克癌症这个恶魔的一小步。面对癌魔，我们有更多更强力的免疫治疗药物组合，可参考文章：王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 我们还有更强的免疫治疗药物：二代PD-1长期数据出炉：疗效更持久，临床治愈率提高 […]

太长不看版: 超600位膀胱癌患者的真实世界临床数据：二线使用K药/O药/T药的中位生存期分别为8.3月/8.0月/6.4月，无显著差异。   目前，国内已经有6种PD-1+2种PD-L1抗体获批上市。对患者来说，可以选择的药物更多了，这是好事。   但是，问题也来了。部分病友陷入了“选择困难综合征”，大家非常关心的一个问题是：   这些PD-1/PD-L1抗体之间到底有什么区别？哪个更好？   回答这个问题，最完美最科学的解决方案是：把这些药物放在一起，做一个直接对比的临床试验，高下立判。但是，由于各种现实原因，暂时肯定实现不了。   于是，临床医生只能退而求其次，积极汇总分析不同药物已经发表的临床数据，跨临床对比两者的疗效和副作用的差异。不过，却得出来了不统一的结论：   欧美专家：二者疗效差异不大，PD-L1的副作用可能更小； 中国专家：PD-1疗效更好，两者副作用差异不大。 这也很正常，不同专家选取的临床试验对象不同，统计学手段也不尽相同，都是合理的，但也都不完美。详情参考：PD-1与PD-L1到底哪个更好？中外专家吵起来了 关于这个问题，最近国外临床专家又进行了新的探索。在国外，癌症患者都有非常详尽的病例资料，啥时候确诊的/用了啥药/疗效怎么样，记录的清清楚楚明明白白。 于是，这些医生就从病例资料库中调出来了膀胱癌患者的数据，直接对比真实世界中K药/O药/T药的临床数据。也不管你临床试验了，真实世界的数据在某种程度上更真实。 临床设计： 临床医生们从数据库中找到了609位使用免疫治疗的膀胱癌患者资料：299位使用T药、114位使用O药、196位使用K药。这些患者一线都是使用的铂类化疗药，二线使用K/O/T药。同时，也进行了多种分析、排除，让三组患者的基本情况和干扰因素保持一致。 临床数据： 从生存率来说：K药/O药/T药的中位生存期分别为8.3月、8.0月和6.4月，三组之间没有显著的统计学差异； 同时，医生们也研究了患者从开始免疫治疗到使用其它疗法或死亡的时间（time to initiation of third therapy or death，简称TTTTD），K药/O药/T药分别为4.5月、5.3月、4.2月，也没有显著差异。 结论：在这个超过600位患者的真实世界临床数据分析中，K药/O药/T药二线用于膀胱癌患者，在中位生存率和TTTTD方面疾病相似，没有显著的统计学差异。 最后，关于8种PD-1/PD-L1抗体药物到底该如何选择？咚咚已经做了很多科普，大家可以考虑以下两条： ● 较真起来的话，就按照说明书上指定的用药做选择。比如截至目前只有K药被批准联合化疗，用作晚期非小细胞肺癌的一线治疗；而如果是晚期非小细胞肺癌的二线治疗，又不愿意检测PD-L1表达，那么根据说明书的限制，只能选O药。如果是同步放化疗之后未出现疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌，目前有I药获批可用。 ● 针对一些支付能力有限的癌症家庭，可以跟临床医生沟通，选择性价比高一些的药物，毕竟抗癌是一场持久战，以后可能还有很多花销，必须做好长远打算。 以上内容仅供参考，不构成任何医学建议，临床用药一定跟主治医生沟通。 参考文献： [1]. Comparative Effectiveness of Immune CheckpointInhibitors in Patients with Platinum-Refractory Advanced Urothelial Carcinoma. JUrol . 2020 Oct […]

对肿瘤患者而言，肿瘤带来的不适让人难以承受，苦不堪言，但这只是痛苦来源的一个方面，治疗引起的不良反应严重影响患者的生存预后，降低生活质量，也是不容忽视的一面。   我们知道，相比传统治疗，免疫治疗的一大优势就是副反应小。尽管如此，由于免疫相关不良反应比较特殊，且大众的认知相对有限，因此随着免疫治疗在临床上的广泛应用，不良反应也引起了医患的普遍关注。   近日我们有幸对厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任医师叶峰教授做了专访，关于大家关心的免疫治疗不良反应的一系列问题他都做了详细的解答，希望对患者朋友会有帮助。   叶峰 教授 厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任 主任医师、博士、硕士生导师、副教授 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员 福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会主任委员 福建省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员 福建省肿瘤防治联盟结直肠癌专业委员会副主任委员 福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员 吴阶平医学基金会MDT专委会常委 厦门市肿瘤化疗质量控制中心主任 JCO审稿专家˴JCO肺癌中文版编委会委员 近年来承担和参与国家重大科技专项项目，主持参与多项国家自然科学基金课题及省厅级课题，以第一作者及通讯作者发表SCI学术论文10余篇。   一、相比于传统的放化疗和靶向治疗，免疫治疗药物有什么特点？     叶峰教授：我们知道，抗肿瘤药物治疗，最早可能都是以化疗为主，从2000年开始进入了靶向治疗时代。这5年来免疫治疗也进入了抗肿瘤治疗领域，并且使得我们的恶性肿瘤患者的生存期不断延长，抗肿瘤治疗也逐渐变成类似慢性病的长期控制和管理。   从全球范围来看，免疫治疗是从2015年开始，但中国真正的免疫治疗元年应该是2018年。我们发现一个有趣的现象，虽然免疫治疗是一种新型的治疗方式，但整体上看国内患者的接受度比较高，这可能源于他们对于免疫治疗的理解“误区”。   在患者看来，免疫治疗是提高免疫力，改善生活状况的一种治疗，所以他们特别容易接受，而且愿意去使用免疫治疗药物，而我们医生通常说的免疫治疗是指免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）的治疗。这其实是两个概念，免疫治疗不是提升免疫力，而是通过激活机体免疫功能、调动自身免疫系统杀伤肿瘤细胞的一种治疗方式。   免疫治疗的特点，最重要的是一旦有效，疗效可以长久维持，患者可能获得较长的生存期；其次，免疫治疗的毒性相对比较小，不会出现掉头发，恶心呕吐这类的明显副反应。第三,免疫治疗单药使用有效率比较低，针对大部分癌症，大概只有20%左右的患者可以受益，联合治疗是未来的趋势，比如联合化疗、靶向、免疫治疗等方式，可以大幅提升有效率。当然免疫治疗也有缺点，比如价格相对昂贵，大部分没有进医保，需要自费。总体说来患者对免疫治疗的接受度还是比较高的。     二、国内已经有多种PD-1/PD-L1抗体药物上市，患者在选择药物的时候需要注意什么？     叶峰教授：目前国内已经上市的PD-1/PD-L1抗体药物有8种，还有不少药物处于临床试验阶段，相信不久会有更多的免疫药物面市。面对这么多药物，不仅患者眼花缭乱，也给医生带来很大的困惑。   应该怎么选择药物呢？   第一，由于每种免疫抑制剂结合在PD-1和PD-L1的吻合点不太一致，所以不同药物之间在药代动力学上或者结构上有一些微小的差别。   以替雷利珠单抗为例，它是目前唯一一个对Fc段进行了结构优化的PD-1抗体。不同于生化药，PD-1抗体是生物抗体类的药物，主要分为Fab段和Fc段，位于上半段的Fab段起到的是隔离和阻滞的作用，这是PD-1抗体的主要功能。而没有修饰过的Fc段会介导一系列的ADCP（细胞吞噬）效应，这样抗体跟T细胞结合会发生“补刀效应”，损耗 T细胞，从而影响机体的免疫状况。众所周知，我们使用单抗类药物主要是为了阻止癌细胞表面的PD-L1跟T细胞上表达的PD-1受体结合，使T细胞能识别癌细胞，达到杀瘤目的。因此，对Fc段进行优化过可以减少T细胞损耗，使药物的抗肿瘤活性更强。   第二，医生在给患者用药时首先要看国内获批的适应症。目前免疫药物在NMPA获批的适应症非常的少，可能仅仅限于肺癌、恶黑、食管、肝癌等的二线治疗，所以严格按照适应症很多患者是没法使用到免疫药物的。如果有FDA或者EMA也就是美国、欧盟批准的适应症，即使在国内还未获批，也应该算是合理用药。此外，如果适应症尚未获批，但是已经被权威指南推荐了，也就是NCCN、ESMO、CSCO这三大指南所推荐的，患者也可以选择这类免疫药物。   总之，免疫治疗不能滥用，但如果严格按照适应症使用的话，很多患者对药物的可及性就无法达到最好的疗效。所以合理使用非常重要。   第三，选择药物也要参考重要的临床数据。目前来讲循证医学最充分的肯定是三期多中心的临床研究，关于免疫药物方面的临床研究也有很多很好的数据，患者可以找到适合的临床研究来指导自己的实际用药。   第四是价格，这是非常现实的问题，因为进口、国产不同药物的价格不同，患者在选择时也需要结合自身经济条件考量。     三、癌症患者使用免疫治疗后，常见的副作用包括哪些？一般该如何处理？ […]

太长不看版： PD-1不是晚期癌症患者的“专属”，早期患者也适合。针对早期肺癌患者，术前使用PD-1+化疗，疗效更好： ○ CheckMate-816：首个三期临床初获成功，更多患者达到病理完全缓解； ○ NADIM：高危IIIA期患者，近90%患者活过2年，创历史。   今天，我们再来说说这个重要问题：PD-1/PD-L1药物到底该何时使用？   约半年前，咚咚就写过科普文章，核心结论有两个： ○ 中晚期患者：别当救命稻草，趁着“免疫力”好，早用； ○ 早期患者：术前新辅助还是术后辅助，各有利弊。 详情参考：抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？ 最近，陆续又有多个针对早期患者的重磅临床数据出炉，PD-1在术前新辅助方面又有了新进展，荣登顶级医学期刊，我们挑两个有代表性的一起学习一下。 1 早期患者 术后组织中“找不到癌细胞” 凭借优异的临床数据，PD-1+化疗已经取代单独化疗成为晚期肺癌患者一线治疗的首选方案，尤其是K药+化疗已在国内上市。而对早期肺癌患者来说，传统的新辅助治疗方案也是化疗。 那么，新辅助治疗能否使用PD-1+化疗呢? 2020年10月7号，施贵宝宣布其三期临床研究（CheckMate-816）达到了病理完全应答（pCR）的主要终点：与单独化疗相比，PD-1+化疗的病理完全缓解率更高。 也就是说，对于早期肺癌患者，在手术之前使用PD-1+化疗进行辅助治疗，比单独使用化疗的疗效更好，更多患者术后切除组织中没有肿瘤细胞。这是首个证明PD-1+化疗在新辅助治疗中，疗效优于单独化疗的三期临床试验。 2 IIIA期患者 近90%患者活过2年，生存期创历史 在肺癌患者中，III期患者是介于“早期可手术”和“晚期不可手术”之间的尴尬分期。其中，IIIA和部分IIIB期患者可手术，但术后极易复发，治愈率不到30%。 那么，这部分“高危复发”的患者能否在术前使用免疫治疗呢？ 2020年9月底，《柳叶刀-肿瘤学》发表了PD-1抗体O药+化疗用于IIIA期非小细胞肺癌患者新辅助治疗的临床数据，46名EGFR和ALK突变阴性的IIIA期，术前使用O药+化疗三周期，术后使用O药辅助治疗： ○ 41位接受手术的患者：有34位产生良好的病例缓解，包括26例完全缓解（63%）；37例实现了病例降期； ○ 经过中位24月随访，2年无进展生存率为77.1%，2年生存率为89.9%。 可能很多患者对这些数据没有概念，没有对比就没有伤害，要知道，IIIA期患者通过传统放化疗进行新辅助治疗的2年无进展生存率只有50%左右，而在本临床试验中，2年无进展生存率提高到了77.1%。 除此之外，最近PD-L1抗体+化疗用于早中期三阴性乳腺癌患者新辅助治疗的临床数据也发布，近60%的患者肿瘤完全消失。 这些数据充分说明了：PD-1+化疗作为新辅助治疗手段，很可能会为早中期癌症患者带来更多治愈潜力。 最后，关于免疫治疗到底该术前新辅助还是术后辅助使用？再重复发一下2020年4月《Nature Medicine》的理论： 术后辅助治疗：也就是把肿瘤先切掉，再用PD-1抗体防止复发，这样做可以保证手术顺利进行，但也有一个问题，切除了肿瘤也意味着抗原的丢失，PD-1使用后能够激发起来的免疫反应可能会弱一些，表现为图右侧患者体内留存的肿瘤特异性免疫细胞少。 术前新辅助治疗：也就是先用PD-1抗体，再进行手术。这样做有一个好处，就是趁着肿瘤还在，PD-1抗体药物可以激发更广泛的免疫反应，可以理解为能够给患者留下更“优质高效”的免疫力，给患者更长时间的防护。表现为图右侧花花绿绿的免疫细胞的数量和种类更多。但是，这样做有个问题，万一PD-1不起效，可能耽误手术时间。 注意：本文数据和信息仅供讨论，请患者不要随意模仿，治疗方案需要跟主治医生确认。     参考文献： [1]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2020/Opdivo-nivolumab-Plus-Chemotherapy-Shows-Statistically-Significant-Improvement-in-Pathologic-Complete-Response-as-Neoadjuvant-Treatment-of-Resectable-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-in-Phase-3-CheckMate–816-Trial/default.aspx [2]. Mariano Provencio, et al.Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable […]

提高有效率、延长生存期、改善生活质量

肿瘤免疫治疗，是最近5-10年里抗癌治疗领域最耀眼的明星。近几年以PD-1抑制剂为核心的新方案、新适应症、新数据，都是肿瘤治疗中当之无愧的焦点。 PD-1抗体从晚期末线治疗（用于其他标准治疗都失败的病人）到晚期一线治疗，再到根治性治疗后的辅助治疗，一直到早中期患者手术前的新辅助治疗，节节胜利；PD-1抗体，从单药治疗，到联合化疗、联合放疗、联合溶瘤病毒、联合个性化疫苗，五彩缤纷，高歌猛进。 但是，从有效率而言，PD-1仍然有改进和提高的空间，同时随着用药时间和随访时间的拉长，针对PD-1抑制剂的耐药问题越来越突出。因此，十分有必要进一步研究和开发新型的免疫治疗药物，用以补充和协助PD-1抑制剂。 近期，就有多款全新的免疫治疗药物闪亮登场，为癌症免疫治疗带来疗效惊艳的“新面孔”。 1 PD-1和CTLA-4双抗 多款产品报数据，争奇斗艳 CTLA-4抑制剂是最早一批的免疫治疗药物，联合PD-1抗体用于多种实体瘤的一线治疗或者是PD-1抗体单药治疗后的挽救性治疗，依然占有重要地位。 PD-1抗体、CTLA-4抗体作为两个独立的药品，联合使用，除了使用不方便之外，两者的协同作用仍有提升空间。 因此，研究者们开始尝试把它们绑定，做成一个药物，可以同时阻断PD-1和CTLA-4，而且两者连在一个药物上，使用更方便，比例更固定，空间上的协同作用更提升。 全新免疫药物MGD019就是一款同时靶向PD-1和CTLA-4的双抗。 来自美国的Manish Sharma教授在2020年ESMO会议上汇报了这款药物的I期临床试验数据。33名晚期实体瘤患者，接受了不同浓度的MGD019治疗。入组的患者近40%的患者已经尝试过PD-1抗体/CTLA-4抗体单药，平均已经接受过3种其他标准治疗，药物的浓度从0.03mg/kg爬坡到10mg/kg。 结果显示：25名疗效可评价的病人，有4名患者肿瘤明显缩小（1名微卫星稳定的肠癌、1名胸腺瘤、1名PD-L1抗体治疗失败的输卵管癌以及1名肿瘤完全缓解的前列腺癌）；另外有9名患者疾病保持稳定——总的抗癌控制率为52%。 由于I期临床试验，不同患者接受的是不同浓度的药物治疗，言外之意，大多数患者接受的药物浓度是不够或者是过剩的，未来进一步优化给药剂量后，II期临床试验或许会给出更好的数据。 药物的不良反应并不显著，主要是乏力、恶心、关节痛、瘙痒和皮疹。3级以上不良反应发生率仅为24.2%（低于PD-1抗体和Y药联合使用的历史数据）。 AK104是另一款同时阻断PD-1与CTLA-4的双抗，是中国药企研发的。澳大利亚的Michael Millward教授展示了该药物治疗晚期难治性间皮瘤患者的数据。 日前，PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗晚期间皮瘤，3期临床试验已经获得成功。因此，这一次AK104也选择了恶性间皮瘤作为突破口。 18名其他标准治疗失败的晚期间皮瘤患者入组，接受AK104治疗： 结果显示：其中13名疗效可评价，治疗有效率为15.4%，7名患者的肿瘤有不同程度的缩小，其中1名已经对PD-1抗体单药治疗失败的患者接受AK104治疗后肿瘤稳定，疗效维持时间已经超过7个月。 应该说，这款药物有进一步开发的潜力。 2 LAG-3和TIM-3接力PD-1 联合治疗，数据喜人 除了PD-1/PD-L1、CTLA-4之外，LAG-3、TIM-3和TIGIT是最常被提及的免疫逃逸分子，阻断这些免疫逃逸分子的新药，也正在有条不紊地推进中。 Sym021是一款新型的PD-1抗体，Sym022是一款新型的LAG-3抗体，Sym023是一款新型的TIM-3抗体。三者单独使用，或者PD-1抗体联合LAG-3抗体或者TIM-3抗体，在近期的一项临床试验中，得到了测试。 93名患者分成5个小组，接受了试验药物的治疗，不良反应和疗效见下表： 单药PD-1抗体、单药LAG-3抗体以及PD-1联合LAG-3、PD-1联合TIM-3组，均观察到了肿瘤明显缩小的成功案例，且5个小组的不良反应均较轻微。 3 GITR抑制剂 联合PD-1抗体，控制率41% 很多病友都知道，激素是会抑制免疫反应的。因此如果PD-1抑制剂使用以后，出现了过强的免疫反应，导致了免疫性的肺炎、肝炎、肠炎等副作用，医生通常会使用激素来进行处理。 GITR是激素抑制免疫反应重要的抓手，如果把这个信号通路阻断掉，那么反过来就有机会增强抗癌免疫反应。MK-1248就是一款GITR抑制剂，该药物单用或者联合PD-1抗体K药，用于晚期实体瘤患者，近期也报告了I期临床试验结果。 20名患者接受了MK-1248单药治疗，17人接受了联合治疗。入组的患者主要是肠癌、恶性黑色素瘤、肾癌等。 17名接受联合治疗的患者：1人肿瘤完全消失、2人肿瘤明显缩小。接受单药治疗的患者中，有15%的患者肿瘤保持稳定；而接受联合治疗的患者，41%的患者肿瘤得到了控制。 参考文献： [1]. https://www.esmo.org/meetings/esmo-virtual-congress-2020/meeting-resources [2]. First-in-humanphase 1 study of MK-1248, an anti-glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor agonist monoclonal antibody, as monotherapy […]

太长不看版: PD-1该何时停药？全球首个研究PD-1最佳用药时长的随机对照临床试验数据公布，核心结论： ○ 对于PD-1抗体治疗“奇效”的患者，建议至少用满2年； ○ 对于效果一般的病友，用到疾病进展或者用满1年。   随着PD-1/PD-L1药物在国内的普及，越来越多的患者关心用药时长的问题。毕竟，这个药不便宜，一年花费约8-30万之间。   PD-1起效后，到底该用多久？   目前，绝大多数官方的说法是：晚期实体瘤病人，一旦PD-1抗体起效，要用满2年；根治性治疗（如手术、同步放化疗等）之后，PD-1抗体用作巩固治疗/辅助治疗，用满1年。   同时，鉴于PD-1药物的革命性意义，国内外不少专家都在探索在疗效不打折扣的基础上，缩短使用时间。这方面，曾经也有不少令人振奋的数据，比如：如果疗效达到完全缓解，也就是肿瘤完全消失了，或许可以考虑提前停药，定期复查。详情参考：PD-1起效到底何时能停药：老问题，新答案   不过，以上所有的研究，几乎都是回顾性或者没有对照组的研究，结论有时候是会有误差的。为了真正科学的解决这个问题，需要一个随机对照的临床试验，避免各种因素对结论的影响，这关乎全球近百万人的生命。   近日，权威医学期刊《JCO》杂志在线公布了一个代号为Checkmate-153临床研究的最终结果。这个其貌不扬、编号也没啥特殊的临床试验，却拥有令人震撼的意义：这是截至目前全球范围内第一个尝试探索PD-1抗体用于晚期实体瘤最佳用药时长的随机对照临床试验，对患者和医生来说，都有着重要意义。   下面，我们具体来看一下这个临床试验。   临床设计：   招募1428名晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体O药治疗。   用药一年之后，还有252位患者依然接受治疗，包括“奇效患者”（肿瘤持续缩小）、“一般患者”（肿瘤稳定）和“进展患者”（肿瘤增大，但是状态不错）。   接下来，研究人员把这252名患者随机分成两组：继续用药组，持续用药，直到肿瘤进展或副作用不耐受；停药组，直接停药，定期复查，万一肿瘤反弹，允许重新用回O药。   临床数据：   总体生存期方面：经过13.5个月的随访，两组患者的中位无进展生存期分别为24.7月 VS 9.4月（下图左），中位总生存期分别为未达到 VS 28.8个月（下图右）。   所以，两组患者的生存期，严格比较下来，都是第一组（持续用药组）更胜一筹，药不能停。 PD-1疗效与用药时长方面： ○ 对于O药用满一年，肿瘤持续缩小的“奇效患者”，只用满一年就停药，哪怕是后续肿瘤反弹继续用药，患者死亡风险增加了一倍； ○ 而对于O药用满1年，肿瘤已经进展（进展患者），或者O药治疗期间压根就没能让肿瘤明显缩小过、最佳疗效也不过是肿瘤稳定/不大不小（稳定患者）的病人，用满1年提前停药，不影响总生存期（下面右边的图D）。 结论： ○ 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤明显缩小且疗效维持超过1年的病人，建议继续用药，直到疾病进展； ○ 对于那些PD-1抗体治疗后肿瘤稳定的病友，其实用药满1年也差不多了； ○ 而PD-1抗体治疗1年内就进展的病人，进展以后似乎没有必要继续用药。 最后，关于PD-1停药问题，咚咚还会持续关注，并给大家及时报道。注意：本文结论仅供参考，不构成任何治疗建议。 参考文献： [1]. Continuous Versus1-Year […]

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近几年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗异常火爆，尤其在肺癌治疗领域持续获得突破性进展，给无数肺癌患者带来了治愈的希望。 随着免疫治疗在临床上广泛应用开来，肺癌患者在治疗过程中也遇到了越来越多的疑惑和误区。为了解决临床实践中的常见问题，咚咚特邀南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科的苗立云主任针对PD-1/PD-L1免疫治疗的相关问题进行详细的科普解答，苗主任将结合实际临床诊疗经验，教大家怎么用好免疫治疗。   点击观看视频 一、近年来肿瘤免疫治疗异常火爆，您一直处在科研和临床一线，能否介绍一下PD-1/PD-L1抗体药物的出现对患者意味着什么？肺癌真能治愈吗？   苗主任：PD-1/PD-L1抗体的出现，其实对我们广大患者来说是多了一种治疗方式，这种治疗方式有别于我们既往的化疗和靶向药，因为PD-1/PD-L1抗体它是通过调动、激活自身的免疫细胞来杀灭肿瘤，这与我们既往的化疗——直接用化疗药物来杀伤肿瘤细胞，和靶向药针对肿瘤细胞的作用模式是完全不同的，这就意味着我们激活了自身的淋巴细胞之后就能够把肿瘤细胞杀灭。当然只用这种方式能不能治愈肺癌，就要看我们免疫细胞调动的情况，对于部分病人来说，是能够实现肿瘤治愈的。 二、多个免疫相关的临床研究数据显示，对无敏感基因突变的肺癌患者来说，化疗+免疫的效果好于单独化疗。那么，患者如何科学选择PD-1/PD-L1药物呢？   苗主任：这是一个非常好的问题，因为我们知道，目前在国内PD-1/PD-L1已经上市的应该有七八种。在这些药物之间，由于最初的设计和工艺，或者是结构各个方面的不同，虽然都叫PD-1/PD-L1，但它们之间还是有一定的差异。 对患者来说，面对这么琳琅满目的PD-1/PD-L1药物怎么选择？一般我们给出最简单的一种选择模式，第一看有没有适应证，第二看指南有没有推荐，第三看它的临床数据，也就是说已经公开发表的临床实验的结果，你可以从这几个方面来选择这些药物。 当然了这里边的话我们要反过来再推，只有具备临床数据，也就是经过临床验证的这些药物才有可能获得指南的推荐，才有可能获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准。临床试验数据的获得应该是最初的、最基本的。只有依据这些数据，我们选择药物才具备一定的可靠性，对广大患者来说才不用承担太多的风险。 三、我国的肺癌患者大多有敏感基因突变，比如EGFR、ALK、c-Met等。对这类患者来说，靶向药耐药之后，可以考虑免疫治疗吗？   苗主任：这是一个非常好的问题。就我们目前的研究来看，如果有基因突变，我们过去叫驱动基因，也就是说肿瘤的发生、发展是与某一个基因或者某几个基因直接相关的时候，主要治疗手段就是选择靶向药物，因为针对这部分基因相对比较单一的患者来说，靶向药物的疗效非常好。但是如果这部分患者我们一开始就用免疫药物PD-1/PD-L1，就目前世界上多方面的研究来说，可能效果要差一点。 但是你问的是在这些靶向药耐药以后，能不能选择PD-1/PD-L1？目前的临床研究告诉我们，对于部分患者来说的话，应该是非常有效的，是可以进行选择的。但是选择的时候，就像我刚才提到要根据我们现有的临床数据来验证，因为目前在国内上市的八款PD-1/PD-L1药物里，只有少数的几个药在这方面做了深入的探讨，有临床数据支持的药物是能够用于靶向药耐药的这部分患者的。 四、目前，大部分PD-1/PD-L1抗体药物针对的是晚期肺癌患者，那早中期肺癌患者可否使用免疫药物呢？   苗主任：这也是我们目前临床研究的重点。我们都知道免疫药，也就是通常说的PD-1/PD-L1，它发挥作用的话是需要患者自身具有正常的免疫功能的，只有这样的话，才能更好地发挥它们调动机体来杀灭肿瘤的作用。对于特别特别晚期的，也就是终末期的这些病人的话，如果选择PD-1/PD-L1，疗效大多数是不好的，这是临床已经证明了的。所以说现在整个全世界的临床工作者，包括我们的科研工作人员，都想把PD-1/PD-L1往前移，用到早期甚至更早期。 目前相关的临床实验都已经在进行中，比如国内正在进行的RATIONALE 315研究，是将替雷利珠单抗联合含铂类双药化疗用于可切除的Ⅱ期和ⅢA期NSCLC的新辅助和辅助治疗，其中我们现有的临床数据就是在局部晚期的这一部分，特别是在术前的新辅助或术后的这些辅助治疗的过程中，临床数据给我们的证据是最多的，能够显示出来，特别在术前的一些新辅助，用了两三次免疫药后，再通过手术把肿瘤切除下来的时候，我们会发现在病理下已经找不到肿瘤细胞了。从现有的数据来说，我们能够看到对于相当一部分人如果越早使用的话，疗效甚至会更好，比我们晚期使用起来的还要好。 所以说我们相信在不远的将来，可能有非常早期的一些患者也会尝试免疫药物，或者有更多的临床实验来支持我们现有的证据或者理论。到那时候我们有证据了，才能更好地在临床中，在患者身上使用。 五、国内外有很多临床试验在研究PD-1/PD-L1抗体的联合治疗，联合放疗、化疗和靶向治疗等，您如何看待这些联合治疗？   苗主任：为什么我们将PD-1/PD-L1进行联合其他治疗模式，比方说化疗、放疗或者抗血管生成药物，主要是因为我们前期的一些研究证实，PD-1/PD-L1单药的有效性，在整个肺癌人群中大概只在20%左右。我们能看到这些药物有效的情况下，甚至能够使晚期的患者5年生存率达到百分之二十几，这么好的疗效。但是它的受益人群相对来说，只有百分之二三十。如何让更多的患者受益？这就是我们目前所采取的联合治疗的原因。其中就刚才你提到的联合化疗，联合放疗，联合抗血管生成药物，这些都是进行了大量的临床探索，得到了很好的数据。 特别我们目前能看到的国际上通用的，比方说KEYNOTE系列的研究，包括KEYNOTE-189，KEYNOTE-407，包括国内的CameL研究，还有RATIONALE 307研究【注：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究，也是首个在该疾病领域获得成功的中国Ⅲ期研究。研究表明，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂方案一线治疗晚期肺鳞癌，对比单用化疗方案，疾病进展风险显著下降52%，患者的无进展生存时间（PFS）显著延长到7.6个月（化疗组：5.5个月）。今年4月，国家药品监督管理局已经受理了替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌的新适应症上市申请】，这些都告诉我们，如果PD-1/PD-L1联合化疗的话，比免疫单药，比化疗都能取得更好的疗效。有这些证据来支持我们更多的联合治疗的话，可能会取得更好的疗效，并且副作用的增加并不是特别明显。所以说联合治疗从目前来看的话，应该是PD-1/PD-L1这一类的免疫抑制剂的趋势或者发展方向。 六、患者在使用免疫治疗药物之前，需要满足哪些指标？   苗主任：关于患者在使用免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1这一块的话，需要做的是要排除一些可能会由于使用PD-1/PD-L1导致疾病加重的这种情况。就问题来说的话，就是满足哪些指标，一般来说要一个相对正常的免疫功能，这是前提条件。而对于终末期的这部分患者来说，如果是想把PD-1/PD-L1当做一个救命稻草来使用的话，可能不能取得一个更好的疗效。 第二个我们要看到有没有其他的一些基础疾病，比方说免疫系统的疾病，常见的比方说类风湿性关节炎，或者红斑狼疮，或者是一些其他的干燥综合征这一类的，或者免疫相关的肝炎，或者是免疫相关的甲状腺炎，这些本身存在免疫功能紊乱的这一部分患者，使用的时候要更好地咨询你的主管医生。因为我们PD-1/PD-L1这一免疫检查点抑制剂，它的作用机制是调动机体的免疫细胞而杀灭肿瘤的。当我们把免疫细胞调动起来以后，它有一部分还是可以引起免疫相关的不良反应的，包括免疫相关的皮肤改变，还有免疫相关的心肌炎或者免疫相关的肺炎，或者是免疫相关的甲状腺炎，免疫相关的肝炎或者免疫相关的结肠炎等等，甚至会加重我们原有的病情。在这种情况下，这一类的患者究竟能不能使用，还是要跟自己的主管医生进行进一步的探讨。 另外还有一个就是长期在使用激素的这一部分病人，因为我们刚才提到了这一些免疫类的药（PD-1/PD-L1）是要有一定的免疫功能的，而长期使用激素，如果大于10毫克，这里主要是指强的松，如果是长期在使用大于10毫克强的松的这一部分患者，他的淋巴细胞功能是受到抑制的，在这种状况下使用免疫药PD-1/PD-L1的话，疗效可能会受到一定影响。所以说在这种状况下的话，对于这一类的患者，如何去调整用量，如何去调整整个治疗的方式方法，还是需要和自己的主管医生来进行沟通的。 当然了还有其他的，比方说肾功能障碍，心功能障碍或者是其他肝功能障碍，这些有重要脏器功能障碍的这一部分人，可能用免疫药也要慎重一点。因为我们刚才提到了，免疫药物有可能引起这一类的脏器发生免疫相关的一些副作用。如果他已经存在这种风险的话，或者已经存在共同障碍的话，即便是存在极小的可能性，我们还是要慎重选择。主要是这几个方面。如果是我们的患者不清楚自己到底能不能用的话，最好咨询你的主管医生，他会给你一个很圆满的答复的。 七、免疫治疗常见的副作用包括哪些？一般处理原则是什么？   苗主任：免疫相关的副作用，其实是目前我们肿瘤医生最为关注的一点，因为免疫相关的不良反应，它有别于我们既往的化疗药的副作用和靶向药的副作用。免疫相关的不良反应，包括我们最常见的比方说皮肤，包括一些免疫相关的肺炎或者免疫相关的心肌炎，免疫相关的肠炎或者是肝炎，这一类总体的发生率相对来说都比较低，比化疗的总体发生率要低得多。 但是它发生的话，比方说免疫相关的皮肤病或者皮炎、皮疹或者瘙痒，会给患者带来更多的一些生活不便，这就需要我们很好地处理。这时候我们就建议患者去相应的专科，比方说皮肤科的医生，告诉他“我现在在用免疫抑制剂”，医生会告诉你如何来进行调整。当然了，对于患者使用免疫检查点抑制剂这一类药，我的建议是患者首先要看说明书，要了解所有的说明书上所罗列的不良反应，无论它发生率是低还是高，我们看看在使用过程中我们自己会发生哪些，然后及时告诉医生，让医生给出相应的处理。 八、由于各种原因，临床中一些肺癌患者会有间质性肺炎，这类患者能否使用免疫治疗药物？   苗主任：这是一个非常好的问题。因为我们都知道对于肺癌的患者来说，特别是对于高龄的大多数患者，可能会或多或少地合并有一定的肺部疾病，在这种情况下是不是能够很好地来使用PD-1/PD-L1？还是需要一个很好的评估的。 关于间质性肺炎这一块，我们都知道免疫检查点抑制剂本身就可以引起免疫相关的间质性肺炎，甚至对于某一些人，免疫相关的间质性肺炎甚至是致死性的，所以这是我们临床医生必须关注的，必须重点处理的一些问题。当然如果患者他本身在治疗前都已经存在间质性肺炎的话，这时候究竟能不能用？这是我们目前需要探讨的。 一般的观点是这样的，如果你在发现了间质性肺炎，并且这种间质性肺炎是不需要处理的程度，而你的肿瘤又必须做治疗的情况下，权衡利弊，大多数人还是可以去尝试免疫检查点抑制剂的。 九、目前咚咚平台上已有不少患者从免疫治疗中受益，有的快用满两年了，有的肿瘤持续缩小甚至消失……他们都很关心何时停药，您如何看待PD-1抗体的停药问题呢？   苗主任：关于这个问题，我们目前总体的临床经验是这样的：如果不是免疫相关的不良反应，还是建议患者能够持续再使用。全球的数据是这样的，因为目前全球数据只做到了两年，也就是说所有参加临床实验的这一部分患者，药物用到两年，当两年以后，有一部分病人在停药一段时间以后，肿瘤还是会再长起来的。当然这一部分病人原本是有效的，重新再使用的话，大多数患者还是有效的。 从这些数据来说，也就是说我们如果不是因为其他的原因，如果能够坚持使用的话，建议持续使用下去，只有这样的话才能使肿瘤更好地控制，甚至达到治愈。  苗立云 博士，主任医师 单位：南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科 临床特长：肺癌，弥漫性肺疾病、肺癌的内科介入治疗 学术任职： 江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员 江苏省康复医学会呼吸康复专委会委员 江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专业委员会常委 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员、青年委员 […]

肺癌作为全球乃至中国发病和死亡人数最多的癌症，一直以来不缺乏知名度，甚至让人心怀恐惧。毕竟，常常出现在电视剧中的肺癌患者，面色惨白、长期卧床、咳嗽不断。但是，得了肺癌真的就是拿到了“死亡通知单”吗，还有重回正常生活的机会吗？ 相信已经找到咚咚的患者朋友们不会这样想，我们分享过很多的患者故事，群里也有长期抗癌大神真身的不时冒泡。前不久也看到了一位校长的抗癌故事，让很多人看到了一个不一样的晚期肺癌患者，他经过了91次大大小小的治疗，最终在免疫治疗的帮助下控制住了肿瘤，生活基本重回正轨，还主动积极地帮助身边的病友们解答治疗中的疑惑，通过知识让更多病友可以更好地从肺癌治疗新进展中获益。 患者朋友们的经历告诉着我们，即使经历过苦难，他们仍对生活充满热爱。当然，也得益于肺癌治疗近年来的快速发展，新药层出不穷，患者的治疗选择越来越多。 1 精准治疗让更多患者获益 一线免疫能“活得更久” 随着治疗选择的丰富，肺癌已经进入“精准治疗”时代，让不同的肺癌患者都找到适合自己的治疗选择。当然，第一步患者必须要了解自己的肺癌类型。 肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，大部分为非小细胞肺癌。非小细胞肺癌中主要的病理类型有鳞癌和腺癌，约占全部肺癌的80%[1]。其中肺腺癌患者常有基因突变，特别是亚洲患者，约一半有驱动基因突变[2]，比如EFGR突变，可以从靶向治疗中获益。 还有剩下一半左右的肺腺癌和全部的肺鳞癌患者，正应了那句老话，“上帝给你关了一扇门，也会为你打开一扇窗”。他们恰好是免疫治疗的受益群体，在2019年陆续迎来了三个K药（帕博利珠单抗）一线治疗适应证： ● 2019年3月28日，国家药物监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗联合化疗用于EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌； ● 2019年9月29日，NMPA批准帕博利珠单抗用于PD-L1表达≥1%（NMPA批准的检测）且EGFR/ALK基因突变阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌； ● 2019年11月22日，NMPA批准帕博利珠单抗联合化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌。 两句话总结就是，无论腺癌、鳞癌，都可以从K药联合化疗的一线治疗中获益，PD-L1表达阳性的则可以选择单药使用。 而为什么我们总是强调免疫一线治疗，如果PD-L1表达阳性，免疫用于二线治疗不也是会照样起效吗？一个理论是，初治的肺癌患者体能状况更好，体内的肿瘤微环境更适合免疫治疗，而且免疫治疗起效后疗效可以长期维持，一线治疗可以带来疗效最大化乃至“治愈”的可能。 去年KEYNOTE-001研究的5年生存率数据公布就已经验证了这一点，PD-L1表达阳性一线治疗＞一线治疗＞后线治疗。PD-L1高表达（TPS≥50%）患者使用K药的5年生存率为29.6%，而化疗历史数据仅为5%左右，近乎6倍，其中用满两年的患者更是可以到78.6%的新高度，离“临床治愈”越来越近。 2 更新的数据，更强的信心 看到更多“长生存”的希望 在今年刚刚结束的的ESMO（欧洲肿瘤内科学会）上，KEYNOTE-024研究首次更新5年生存率数据，再送上了一剂“强心针”！结果和KEYNOTE-001研究近似甚至更好，K药单药组的5年OS率是含铂化疗治疗组的近2倍，近三分之一的患者活过五年。具体如下： 试验设计: 纳入了305位PD-L1高表达（TPS≥50%）且EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，按照1：1随机分配到K药组和以铂类化疗为基础的标准化疗组（对照组）。 疗 效: 5年生存率：帕博利珠单抗单药对比标准治疗，即使存在66%交叉入组的情况，5年生存率仍然翻倍（31.9% vs 16.3%）。 在接受了完整2年疗程的患者中，使用帕博利珠单抗单药患者的预估5年生存率高达81.4%。 安全性: 帕博利珠单抗单药对比标准治疗，3级及以上不良反应发生率大幅下降（31.2% vs 53.3%）。 KEYNOTE-024研究中间其实还有这样一个故事：由于入组患者都是PD-L1高表达（TPS≥50%），使用K药疗效特别突出。不少对照组患者在治疗中发现，另一群患者用药效果更明显更好，要求在治疗出现进展后再度入组选择K药治疗。 所以在本次KEYNOTE-024研究公布的长期随访数据中，有66%的交叉入组比例，超半数对照组的患者在一线化疗治疗进展后再次进入K药组，相当于二线使用K药，还有部分患者出组后选择其他PD-1/PD-L1治疗。 这个故事也可以参考咚咚2016年发布过的文章：PD-1有望成为晚期肺癌首选治疗：临床实验因结果太好提前结束 这意味着，KEYNOTE024试验中对照组（化疗组）的数据相当于一直使用化疗的患者、以及一线接受化疗、二线接受免疫的患者数据总和，如上图所示，总生存期（OS）也随着时间延长也更加平缓，显示了类似免疫治疗拖尾效应的特征，对比历史数据5%显著提升。且进一步证明了，即便在如此高的交叉入组率下，一线治疗K药组也展示了5年生存率翻倍的优势，再次验证了K药用于初治患者治疗可以带来显著的长生存获益。 上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示：“KEYNOTE-024试验，是目前唯一一个肺癌一线免疫治疗III期临床有5年生存率的研究，体现了帕博利珠单抗在PD-L1高表达患者群体中对比化疗更显著的生存获益，有三分之一的患者活过了五年，对比以前化疗时代病人只有4%-5%能活过五年，这是很了不起的。帕博利珠单抗不但开启了肺癌一线的免疫治疗时代，也是一个在肺癌治疗领域具有里程碑意义的药物。” 此外，今年的ESMO还有另一个重磅一线治疗数据，是KEYNOTE-590研究作为首个食管癌免疫一线治疗研究，达到了OS和PFS双终点，并首次公布生存期数据。K药联合化疗对比标准化疗方案，中位OS从9.8个月延长到12.4个月，降低了27%的疾病死亡风险（HR=0.73），有望在不久的将来迎来食管癌长生存的新突破。 可以看到，免疫治疗在第一时间用上，用得时间越长获益越大。“生命之钥–肿瘤免疫治疗患者援助项目”于今年初更新后，一是援助门槛降低，让更多患者有机会第一时间用上；二是用药时间越长，援助次数越多，助力患者获得最大化的生存获益。随着新适应证获批，“生命之钥–患者援助项目”也不断惠及更多患者，让5年长生存的机会踏踏实实掌握在患者自己手上，成为群里大家习以为常活过5年的老面孔。详情可参考：患者福音: 援助门槛降低60%, K药援助政策再升级, 整体费用降低! 参考文献： [1]. 国家卫生健康委员会. 原发性肺癌诊疗规范(2018年版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(3):100-120. [2]. Mitsudomi T , Suda K , Yatabe Y […]

这几天，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行，我们给大家盘点一些值得关注的进展。 1 PD-1耐药了怎么办？ 随着PD-1/PD-L1药物的广泛使用，耐药问题也日益受到关注。本届ESMO中有两个克服PD-1耐药的新进展。 ① 王炸组合：客观缓解率超过50%   104位PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者，使用PD-1抗体K药（200mg，三周）+仑伐替尼（20mg）的王炸组合治疗，客观缓解率高达52.9%。 值得一提的是，对于PD-1/PD-L1联合血管抑制剂或者CTLA-4双免疫的患者来说，客观缓解率依然高于50%。 ② Enfortumab Vedotin数据更新：一年生存率50% 125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，之前接受过PD-1/PD-L1抗体和含铂类化疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。经过Enfortumab Vedotin治疗后，客观缓解率44%，18个月生存率34.2%。 2 EGFR靶向药：四代药又来了 EGFR作为肺癌里的“黄金突变”，一直以来研究热度极高。奥希替尼作为第三代靶向药，带给我们的惊喜还历历在目。此次，ESMO年会，继续带来了两个EGFR相关药物的新消息。 ① 奥希替尼辅助治疗：患者2年DFS率超过88% 682例接受完整手术切除的IB-IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，一组接受奥希替尼（80mg/天）治疗，另一组给予安慰剂治疗。 奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS分别为：IB期患者88% vs 71%；II期患者分别为91% vs 56%；IIIA期患者分别为88% vs 32%。 值得一提的是，低剂量的奥希替尼可透过血脑屏障，本次ESMO公布数据显示，奥希替尼降低了82%的脑转移或死亡风险，奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到。 这一结果也同期发布在了《新英格兰医学杂志》上。 ② EGFR进入4.0时代：万众期待的BLU-945进入临床 第三代靶向AZD9291的出现克服了EGFR T790M耐药问题，但作为靶向药，其耐药问题仍不可避免。 此次，ESMO年会上公布了一款全新EGFR靶向药的临床前数据，从细胞系和小鼠试验的结果中，BLU-945初露锋芒，对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变的细胞系杀伤力极大。 过去，许多研究采用联合治疗的方式解决耐药问题，但广大医生和患者们还是更加期待，有一款真正意义上的第四代靶向药出现。咚咚将持续关注进展，希望后续能有更多的临床好消息带给大家。 3 PARP药物 作为这几年癌症治疗领域的新星，PARP抑制剂也有两个重磅数据值得关注，不管是在卵巢癌或是扩展到整个实体瘤的治疗上，它们都有非常亮眼的表现。 ① PARP抑制剂续写卵巢癌治疗“辉煌”，奥拉帕利帮助卵巢癌患者5年生存期大幅提高 奥拉帕利名为“SOLO-1”的临床试验相关数据更新。根据5年随访数据显示，奥拉帕利将疾病进展或死亡风险降低67%。奥拉帕利组患者的无进展生存期达到56.0个月，而安慰剂组这一数值仅为13.8个月。 在接受治疗5年后，48.3%接受奥拉帕利治疗的患者疾病没有进展，而对照组这一数值只有20.5%。奥拉帕利的中位治疗时间为24.6个月，安慰剂组为13.9个月。 ② PARP抑制剂“出圈”：化疗+免疫治疗+尼拉帕利组合登场，针对末线患者疗效可期！ 另一个PARP抑制剂-尼拉帕利公布了三药联合治疗标准治疗失败后的实体瘤患者的前期数据。这三种药物是化疗药物（顺铂）+免疫药物（PD-1抑制剂信迪利单抗）+PARP抑制剂（尼拉帕利）。一共9位多线治疗失败的实体瘤患者，包括6例小细胞肺癌、2例肺鳞癌和1例卵巢癌患者。 结果显示：3例SCLC患者达到部分缓解（其中1例既往二线接受过PD-1抑制剂联合CTLA-4治疗）；3例患者疾病稳定（2例肺鳞癌，1例卵巢癌），实现了33.3%的客观缓解率，以及66.7%的疾病控制率。 虽然目前样本量较小，但这个临床的探索对未来多药联合方案，及免疫治疗耐药的应对方案都带来了非常积极的信号。 ③ 尼拉帕利治疗卵巢癌患者疗效显著，数据更新 本次ESMO会议上，PARP抑制剂尼拉帕利在卵巢癌的治疗上同样有不俗的表现。大会上，一项名为NORA的临床试验更新了尼拉帕利在铂敏感的复发性卵巢癌患者中的数据，该临床共纳入了265位卵巢癌患者，分为尼拉帕利组与安慰剂组。 研究结果显示：服用尼拉帕利的患者组无进展生存期较安慰剂组显著延长，分别为18.3个月 vs 5.4个月，大幅提高3倍。值得关注的是，在这些患者中，BRCA突变亚组的患者无进展生存期延长更显著，目前仍未达到其中位值。 4 AMG510 攻克最难靶点KRAS，数据更新 KRASG12C抑制剂AMG510，堪称这两年“最热”的抗癌药，一举打破“KRAS无药可用”的魔咒。ESMO期间，AMG510更新了临床数据，并荣登《新英格兰医学杂志》，招募129位KRASG12C突变的晚期癌症患者，包括59位肺癌和42位肠癌，一半的患者接受过三种药物之后后失败或无效，具体临床数据如下： ○ 59位非小细胞肺癌患者：客观缓解率32.2%，疾病控制率88.1%； […]

近几年，随着免疫治疗药物的崛起，肺癌患者有了更多的选择，包括之前一直不被“重视”的三期肺癌患者。   基于PACIFIC优异的临床数据，美国FDA于2018年初批准PD-L1抗体Durvalumab（度伐利尤单抗，以下简称I药）用于三期肺癌患者，中国药品监督管理局于2019年底批准I药国内上市。   在本届欧洲肿瘤医学协会（ESMO）年会上，I药的PACIFIC研究数据更新发布：   针对III期不可切除的肺癌，放化疗后进行I药巩固治疗：   中位OS高达47.5月，4年OS率达到了49.6%，对比安慰剂的36.3%，I药将4年OS率提高了13.3%。 也就是说，三期肺癌患者，通过放化疗+I药的联合治疗，有近一半的患者可以活过4年，也间接提示5年OS率也会有较大提高，这足以证明I药改写临床实践的正确性。 4年4会，见证“太平洋”式奇迹 PACIFIC是一项与安慰剂对照的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。研究入组的患者均为不可手术的、接受了根治性同步放化疗后疾病稳定的III期肺癌患者，一共包含来自26个国家235家医院的713名患者，按照2:1的比例分组。试验组接受的是I药，10mg/kg，2周一次，最长1年的治疗。对照组接受的是安慰剂治疗。 2017年 PACIFIC数据首次在欧洲肿瘤学年会（ESMO）上公布：相比于安慰剂，I药延长了3倍的无疾病进展生存期（PFS）：16.8个月 VS 5.6个月，降低了48%的疾病进展或死亡的风险。同年，数据发表于《新英格兰医学杂志》[1]，堪称重磅级学术炸弹！ 也是基于这一结果，I药被FDA批准用于以铂类药物为基础的放化疗后未出现疾病进展、不可切除的Ⅲ期NSCLC的治疗。 2018年 世界肺癌大会（WCLC），PACIFIC临床试验的OS数据公布：I药组1年、2年的生存率为83.1%、75.3%；而安慰剂组1年、2年的生存率为66.3%、55.6%。 当时，根据官方的预测I药组OS至少有40个月左右，该研究结果也再次发表在《新英格兰医学杂志》[2]。 2019年 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，PACIFIC研究公布了新的研究成果：I药组3年OS率达到57%，对比安慰剂组的43.5%，I药的3年OS率提高13.5%[3]。OS依然未达到，研究继续。 2020年 欧洲肿瘤医学协会（ESMO）年会，终于等到PACIFIC研究的中位OS数据——47.5月，四年生存率49.6%。   PACIFIC研究的临床数据汇总   今年ESMO更新的PACIFIC研究结果表明，对Ⅲ期不可切除的NSCLC放化疗后患者进行I药巩固治疗，4年OS率高达49.6%。这进一步证实了PACIFIC方案可以给该患者群带来长期获益，为此类患者的标准治疗方案。   另外，由于免疫治疗的特殊性，既往PD-1/PD-L1抑制剂的长期OS随访均出现了“长尾效应”。在4年随访以后，I药组患者的OS曲线愈发趋于平缓，让人们对于5年生存率更加期待。   PACIFIC研究是在过去的几十年里，Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌全身治疗中，第一个PFS和OS都获得阳性结果的Ⅲ期临床研究，代表着该治疗领域的里程碑式进展。   目前， I药已在国内上市，用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。而且，I药已作为美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南重点推荐的PD-L1抑制剂之一，相信这一里程碑式疗法将为III期非小细胞肺癌患者带来更多治愈希望。 王颖轶 教授   北京协和医院  肿瘤内科    副主任医师，硕士生导师 北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长 CSCO青年专家委员会，委员 北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员 北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员 中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员 北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员 北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员 中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员 中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员 北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员 北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员 在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇 诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移 主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元 主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索   […]

胃癌的诊断书被替换成了“胃溃疡”，肺癌的诊断书改成了“肺炎”，当面对癌症的“造访”，我们往往会陷入一个难以抉择的难题： 家人患癌，我到底要不要告诉他/她？ 对于中国家庭来说，这是面临癌症需要学习的第一课，我们今天抗癌故事的主角同样也有这样的疑虑：   父亲患癌无异于一场晴天霹雳，如果告知父亲病情，老爷子知道自己身患癌症，种种心理问题很可能导致他的病情恶化，产生不可挽回的后果。   有句老话说：三分之一的癌症患者是“吓死”的，并非是空穴来风。但不告知病情，又担心父亲不重视，不配合检查治疗，在家人的隐瞒中慢慢开始猜疑，面对未知情况的恐惧和焦虑更让老爷子难受。   左右为难，该如何选择？面对这个困扰大多数癌患家庭的难题，我们今天故事的主角做了她的选择。   1 旦夕祸福，我初为人母 父亲却确诊肺癌   故事始于家里小生命的诞生。   2019年初，我还沉浸在初为人母的喜悦中，母亲此时也赶来照顾我和宝宝。就在全家沉浸在迎接小生命的喜悦中时，独自在老家的父亲肩膀却疼得越来越厉害了，疼痛持续了几乎4、5个月时间。   父亲一贯是能忍的，一直以为自己是肩周炎，但这回实在是疼得厉害，胳膊几乎抬不起来了。我赶忙让来了一个多月的母亲回去陪父亲做检查。   就这样，在2019年1月18日，这个本来应当跟往常一样平淡的一天，我拿到了父亲的诊断结果：肺腺癌锁骨淋巴转移，ⅢB期，肺原发灶5.8cm锁骨转移3.5cm。   看着病例上一个一个的字，全都认识却又全都不认识，身体一下子失去了反应，感觉整个人都要瘫软了。   脑子里一会想到父亲该怎么办，若是他知道了真相，这无异于是在给他判死刑，他根本承受不住；一会想到了操劳半辈子的母亲，好不容易要享福了，命运为什么这般捉弄；又想到亲戚朋友们一个个询问、安慰、同情及后续高昂的治疗费用……   影像资料经过患者同意发布 所有的思绪顷刻间混杂在脑子里，眼泪已经不是自己能控制住的，我该怎么办？   2 在厕所哭晕过去之后 我和先生决定做份假病历给家人看   反复思量，我们决定隐瞒病情，不告诉父亲。父亲的脾气性格我们都了解，担心他有极端的反应。   我们用PS的手段在父亲肺癌报告的基础上做了“假”，显示父亲患上的是肺纤维化，倾向于纤维瘤，肺上有结节的病历。拿着这份病例，我们告诉父亲需要住院治疗，定期进行检查和相关治疗等。   那段期间生活节奏被彻底打乱，我的心感觉像被冰水浸泡着，对一切都提不起动力也没有兴趣，除了跟晚期肺癌有关的各种材料，各种资讯。我和先生一边照顾着刚出生的宝宝，一边去摸索了解和学习肺癌相关的知识。   通过了解，我们先带着父亲去做了基因检测，等待结果的时候，实在心里着急，就接着又做了PD-L1的检测。   检测结果出来，父亲没有基因突变的靶点。而免疫治疗的应用在当时其实并不广泛，前路变得更加迷茫，我们犹豫和研究了好久，几乎天天都泡在了各种癌友圈里，线下也跑各种医院去听医生的治疗建议。   幸而这段时间里还有我先生陪着我、帮我，不然恐怕我早就撑不下去了。从知道父亲的病情到开始治疗，我都不记得到底哭晕过几次了，就从这件事起我发现，哭泣真的能适当的缓解负面情绪，宣泄心头的压力，悲伤。   3 只要有存活的概率 就有绝对的希望   说来也巧，那天经过连续的寻医问药，身心疲惫接近崩溃的我，一个人躲在厕所里哭了好久好久，感觉自己快哭晕过去了。缓了很久之后，才从厕所里出来，竟意外看到了替雷利珠单抗的临床招募信息。   我赶紧和先生讨论，综合研究了很多信息及治疗建议之后，我们希望父亲能入组这个临床试验。当时只觉得哪怕这是一场只有很小概率的赌局，只要有一丁点儿存活的概率，就是绝对的希望，这一生赌赢一次就够了。   终于，皇天不负有心人，父亲符合条件，成功入组百济PD-1抗体替雷利珠单抗的临床试验。   […]