肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。但随着多种治疗药物和技术的革新，肺癌死亡率大大降低，生存率不断提高。这是一件非常值得高兴的事。 过去，晚期肺癌患者只有化疗一种治疗手段。如今，随着分子靶向药和免疫治疗药物的发展，肺癌治疗走向了更精准更多元化的局面，患者也有了更多的治疗选择。 比如，驱动基因阳性的患者（EGFR/ALK/c-Met等），有对应的靶向药物可以选择；而驱动基因阴性的患者，可以考虑免疫治疗药物PD-1或PD-L1抗体。 不过，相较于全球的肺癌患者而言，中国的肺癌患者面临的问题仍然非常严峻。 据2018 GLOBOCAN癌症数据显示，中国仍然是全球第一肺癌大国。中国的肺癌发病和死亡人数占全球总数40%左右。从比例上看，每5个肺癌患者，就有2个是中国患者。 图1：2018 GLOBOCAN中国肺癌数据 另外，亚洲人种与西方人种存在差异性，许多国外临床试验用于西方人种取得成功的结果，在国内使用，未必效果一样好。 因此，中国的肺癌问题还需要更多的优秀的研究成果来解答。我们的科学家和临床工作者不负众望，近几年里，不断有各式各样的突破性研究涌现，给更多的患者带来了治疗新选择。 在今年的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，由陆舜教授领导的RATIONALE 304研究结果公布，这代表了我国晚期非鳞状NSCLC的一线治疗又有了一个全新的选择。 1 RATIONALE 304研究 RATIONALE 304是一项针对中国人群的大型、多中心、随机、开放Ⅲ期临床试验。纳入了334例ⅢB或Ⅳ期非鳞状NSCLC患者接受一线治疗，以2：1随机分成两组： ○ 组1：替雷利珠单抗（百泽安®）200mg联合培美曲塞500mg/m2+铂类，223例； ○ 组2：培美曲塞500mg/m2 +铂类，111例。 组1、组2患者先分别进行4~6周期的治疗，之后再分别进行维持治疗。 图2：RATIONALE 304研究临床设计  试验结果: ● 中位无进展生存期（PFS）分别为9.7 vs 7.6个月，患者PFS明显改善，显著降低患者的疾病进展风险36%； ● 客观缓解率（ORR）分别为57% vs 37%，即替雷利珠单抗联合化疗使获益患者增加一半以上； ● 中位缓解持续时间（DoR）分别为8.5 vs 6.0个月，患者的DoR显著延长了42%。 可见，相对于单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗不仅对患者疾病进展风险有显著改善，其客观缓解率和缓解持续时间也令人印象深刻，患者最终取得了切实有效的获益。 图3：RATIONALE 304研究结果，中位PFS，ORR，中位DoR  安全性: 在传统化疗方案基础上联合替雷利珠单抗，患者整体安全性、耐受性良好，不良反应以轻中度为主且可控，且未发现新安全性信号。替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类方案的3级及以上治疗相关不良反应（TRAE）发生率为63%，与替雷利珠单抗相关的仅为31%；化疗对照组的3级及以上TRAE发生率为46%。 整体而言，替雷利珠单抗联合化疗能给患者带来明显优于单纯化疗的治疗效果，患者有明显的获益，且发生的不良反应是中国人群可耐受可控的范围。这是一个非常鼓舞人心的结果。 2 替雷利珠单抗肺癌领域全面布局 在肺癌治疗领域中，起初免疫疗法对于有驱动基因的患者有效率不高，因而，曾一度被认为是不太适用于肺癌的治疗手段。 然而随着许多免疫治疗药物的研发成功，PD-1药物形成“百花齐放”的景象。越来越多的临床试验在肺癌治疗中取得成功结果，医生和患者们，重新又看到了免疫治疗的希望。 如今，免疫疗法凭借出色的治疗效果，已经从晚期非鳞状NSCLC的后线治疗中，突围到了前线治疗。 此前，替雷利珠单抗的另外一项大型Ⅲ期临床研究RATIONALE 307也取得了非常成功的结果。详情参考咚咚往期文章：肺鳞癌患者迎来新选择! 国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗获批肺鳞癌适应症在即, 惠及更多患者 近期，NMPA已先后正式受理了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期一线鳞癌和晚期一线非鳞癌的新适应症上市申请。 除此之外，替雷利珠单抗在肺癌领域，还有三大关键临床试验非常值得期待：RATIONALE 303，RATIONALE 312和RATIONALE 315。 图4：RATIONALE在肺癌领域的临床研究 […]

从全球范围来看，每天有250名儿童死于癌症，一年有9万多名死于癌症

作为一款当红的“抗癌神药”，PD-1抗体已经在绝大多数癌种中取得了非常惊艳的疗效，但有效率仍然是它的硬伤：单药使用，PD-1抗体仅对约20%的人群有效。 于是，在临床治疗中，PD-1抗体的联合治疗成了更优选择，既能大幅提高治疗的有效率，还有1+1＞2的妙用。 目前，临床上最主流的联合方案分别是PD-1联合化疗，以及PD-1联合其他免疫药物，也就是我们常说的“双免疫治疗”。今天，我们要谈的主题就是双免疫治疗的疗效。 到目前为止，双免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）已经被批准用于部分晚期非小细胞肺癌、肾癌和恶性黑色素瘤的一线治疗（也就是首选治疗）。不过，相比于PD-1抗体联合化疗（已经在晚期非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、三阴性乳腺癌、胃癌等多种实体瘤中获得三期临床试验的成功），双免疫治疗的势头似乎暂时处于下风。 但是，双免疫治疗，从机制上讲，可以在肿瘤免疫循环的多个维度，促进机体抗癌免疫反应的发生和维持，在诱导抗癌免疫反应维持更持久的疗效方面，或许有更大的优势。 因此，在过去的一段时间里，研究者们依然在不遗余力地推动双免疫治疗在实体瘤诊治的各个阶段中的应用——在过去的3个月里，有8项双免疫治疗用于实体瘤的临床试验数据公布，其中几项甚至有划时代的意义。今天，咚咚将这8项研究汇总在一起，分享给大家。 1 用于术后恶黑患者的辅助治疗 疾病复发风险比单药PD-1降低一半 一直以来，专家和病友都在疑惑：既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了，那么双免疫治疗到底能不能提高疗效，甚至提高治愈率？ IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对组。167名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。 结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。 也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。 更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了；也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。 那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！当然，这只是小规模数据，3期临床试验还在进行中。 2 用于眼脉络膜恶黑 有效率突破个位数 PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。 但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。 近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略正能量的答案： 双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。 虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。 3 用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌 有效率20% PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者，是不是就从此与免疫治疗无缘了？其实不是的，一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。 JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示： 45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为20%，中位无疾病进展生存时间为4个月，起效的患者疗效维持时间较长，其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。 4 用于复发难治的卵巢癌 有效率31.4% 卵巢癌，主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来，免疫治疗用于卵巢癌，数据都不算太好。 近期，JCO杂志公布的2期临床试验，数据还不错。100名铂类化疗短期内（62%的患者是半年内）就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者，接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗，51名患者接受的是双免疫治疗： PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%，双免疫治疗组有效率为31.4%，两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。 5 用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌 有效率超60% 肾癌，绝大多数都是透明细胞癌，但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型，比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者，一直缺少大规模数据。 入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate214研究中，可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者，专门挑出来分析一样，样本量还不小。 总人群1096名患者中，有139名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者，其中接受双免疫治疗的患者有74人，接受索坦治疗的有65人： 接受双免疫治疗组，有效率高达60.8%（接受索坦治疗组只有23.1%），其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失（索坦组只有3.1%）。 更重要的是，长期随访下来，接受双免疫治疗这一组，有超过50%的患者长期生存、临床治愈，导致中位总生存期尚未达到/无法计算。 6 用于微卫星稳定的胆道系统肿瘤 疾病控制率44% 胆管癌、胆囊癌，是比胰腺癌更难治、生存期更短的癌王。其中一小部分患者为微卫星不稳定（MSI阳性）的患者，这类患者接受免疫治疗，自然疗效很好。 但是MSI阳性或者肿瘤突变负荷TMB高的胆管癌患者，毕竟只占少数，对于绝大多数MSS（微卫星稳定）的患者而言，双免疫治疗，或许是一条出路。 39名复发难治的晚期胆管癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为23%、疾病控制率为44%。 起效的患者基本都是胆囊癌和肝内胆管癌患者，疗效维持的中位时间尚未达到。 7 用于口腔鳞癌新辅助治疗 病理缓解率73% 中晚期口腔鳞癌，需要接受放化疗和手术综合治疗。近期，也有学者开始探索，利用免疫治疗作为手术前的新辅助治疗。 14名患者接受了PD-1抗体单药作为手术前的新辅助治疗，15名患者接受了双免疫治疗。29名患者均在计划的时间内顺利完成了手术，没有因为免疫治疗新辅助而导致手术被耽搁，数据显示： […]

很多病友都想知道：有没有一些指标，可以提前预判PD-1抗体的疗效？毕竟这药需要两三个月才能评估疗效，也不便宜。 随着PD-1药物的普及，相关的研究也越来越多。事实上，存在4大类不同的基因突变，可能与PD-1抗体的疗效相关。今天，咚咚再给大家总结一下。 四类可能影响PD-1疗效的基因 提醒：以下数据均来自已发表的临床杂志，仅作为治疗参考，不构成任何治疗建议。 1 敏感基因：携带这类基因 PD-1有神效 目前，已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，包括MSI、POLE、POLD、P53、BRCA、ATM、PRBM1、TERT和NOTCH。其中，MSI、POLE、P53等与DNA损伤修复有关的基因，咚咚已经多次介绍，参考： ○ 什么？有些癌症是可以遗传的！ ○ 肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ PRBM1。2018年年初，《科学》杂志发表了一篇重要研究论文[1]：发现携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！具体如下： TERT。周彩存和张力教授团队联合发表了一项研究[2]，分析了521名接受免疫治疗的患者，其中携带TERT基因突变患者的中位生存期24个月，而无突变患者只有17个月。在非小细胞肺癌患者中，TERT突变的患者有效率更高（35.4%vs 17.4%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.8个月vs 3.1个月）。 NOTCH。湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授，利用公开数据库及自身临床数据，分析了1557名接受PD-1治疗的晚期非小肺癌患者的资料[3]，发现：NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍，疾病进展的风险下降39%，患者死亡的风险降低44%。 2 低效基因：携带这类基因 PD-1疗效不佳 正如一个硬币有两面，有敏感基因，也有低效基因。目前，一些研究提示：EGFR突变、ALK突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。 EGFR/ALK等。EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，单独使用PD-1抗体不敏感，这一点咚咚已经反反复复强调，详情参考：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展。针对靶向药耐药的患者，国内有临床试验正在探索PD-1+化疗的联合治疗方式，已经取得了不错的数据，参考：颠覆认知! EGFR突变患者并非无缘“神药”PD-1, 这些情况仍有奇效。 STK11。这是近几年比较火热的一个基因，大家发现STK11和KRAS同时突变的患者，使用PD-1抗体治疗的效果不佳。2018年《Cancer Discovery》发布一份数据[4]，173位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗：54位同时携带STK11突变，有效率7.4%；56位携带P53突变，有效率35.7%；63位不携带STK11或P53，有效率28.6%。 PTEN。基因缺失和突变，结果可能完全不一样。2016年一项针对恶黑患者使用PD-1的数据表明：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1有效率比较低[5]。我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者[6]，用了PD-1抗体之后，全身的肿瘤都基本消失了，只有一处转移瘤一直在长大，通过基因测序发现：这个转移瘤的PTEN基因是缺失的（PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失！）。 3 耐药基因：携带这类基因 PD-1天然耐药 除了PD-1敏感和低效基因，还有一类基因突变，更狠毒，意味着对PD-1类药物基本是无效的，属于耐药基因。主要包括：JAK、B2M。 JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。 《Cancer Discovery》上的案例[7]：23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷，但PD-1抗体治疗均无效。 《新英格兰医学杂志》的案例[8]：深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。 4 爆发进展：携带这类基因 使用PD-1抗体可能疾病大爆发 使用PD-1抗体后，不仅无效，反而帮了倒忙，导致疾病爆发进展。 美国的A.K. Singavi教授在这方面进行了深入的研究[9]，他对爆发进展的定义是： ○ 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展； ○ 肿瘤大小增大了50%； ○ 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析，发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）扩增，是最常见的基因变异。 随后，A.K. Singavi教授又找到了10位符合以上基因改变的癌症患者，发现： ○ 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。 […]

PD-1抗体治疗的副作用如果发现的晚，处理不当甚至有致命风险！

靶向药物和免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂，可以说是最近几年来肺癌患者最重要的抗癌武器。     一边是EGFR、ALK等基因突变的患者，在靶向研发日益成熟的今天，靶向药物已经拥有了第一代、第二代、第三代等等不同药物。通过科学的“排兵布阵”，患者生存超过5年，达到临床治愈的大有人在； 另一边是如今被誉为“神药”的PD-1/PD-L1免疫药物，临床数据研究表明，PD-1/PD-L1药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率由4%提升到16%，临床治愈率提高达4倍； 然而令人悲伤的是，在过往认知中，这两种药物似乎并不能同时存在，相互排斥： ○ 多个回顾性研究提示：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，接受PD-1抗体治疗，有效率偏低； ○ 绝大多数的非小细胞肺癌免疫治疗三期临床试验，EGFR突变的病友都被排除在外； ○ 国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，几乎全都明确规定EGFR突变的病友不优先使用，甚至是不推荐使用； ○ 此外，还有几份小规模回顾性研究提示：EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，接受PD-1抗体单药治疗，可能导致疾病爆发进展。 …… 这一系列事实，让“EGFR突变的肺癌患者不适合接受PD-1抗体治疗”这一观念根深蒂固。 不过，EGFR突变的肺癌，真的完全不能接受PD-1抗体治疗么？ 近期，一些全新的临床试验数据更新，让我们打破了这一固有观念。 在特定情况下，即使患者靶向药物耐药后使用PD-1/PD-L1抗体治疗，依然能获得非常优异的疗效。 两种王牌手段都能使用！意味着这些患者的生存期将大幅延长，甚至轻松达到临床治愈的目标。 我们如何分辨出这部分“幸运”的患者？下面三个手段能帮各位患者更好作出治疗决策： 1 颠覆！靶向药耐药后 PD-L1仍有惊艳疗效 近日，国外权威医学杂志《LUNG CANCER》公布了一项重磅临床研究ATLANTIC的相关数据，这组数据彻底颠覆了肿瘤医学领域既往的认知，为免疫治疗与靶向药物的关系作出了最新的权威解答： 曾经相互排斥的两个“抗癌王牌”：靶向药和PD-L1，如今竟能共同用于一位患者身上了！ ATLANTIC研究的设置非常有趣：所有入组人员都是经过两次全身治疗（包括靶向治疗及全身化疗等）的非小细胞肺癌患者，研究者们把他们分为了三个组： ○ EGFR或者ALK阳性（经过靶向药物治疗及化疗）、PD-L1表达≥25%； ○ EGFR或者ALK阴性（经过两线化疗）、PD-L1表达不限； ○ EGFR或者ALK阴性（经过两线化疗）、PD-L1表达≥90%。 三组患者均入组采用了PD-L1抑制剂Durvalumab进行单药治疗，结果大大颠覆了我们以往的认知： 对于EGFR阳性或者ALK阳性，PD-L1表达≥25％患者，中位生存时间为13.3个月，12个月生存率为53.3%，24个月生存率为40.7%；PD-L1表达<25％患者，中位生存时间为9.9个月，12个月生存率为40.4%，24个月生存率为14.7%。 很明显，对于EGFR或者ALK靶向药物耐药的肺癌患者而言，并不像我们以往认为的那样疗效不佳，还会导致肿瘤超进展影响生存期。 从临床数据来看，EGFR或者ALK靶向药物耐药的肺癌患者，不管是PD-L1表达高或是低，都能从PD-L1药物Durvalumab中取得较好的收益，唯一的区别是PD-L1表达更高的患者治疗效果更好。 这个临床结果，对肺癌患者们具有重大意义：超过三分之二的非小细胞肺腺癌患者都具备驱动基因突变，通过靶向药+免疫治疗的联合，这部分患者的生存期将大幅提升。 有意思的是，在研究者对EGFR/ALK耐药患者的亚组分析中，研究者们发现，EGFR耐药患者组的中位生存期更长，为16.1个月。 同样，他们的12个月也明显高于ALK耐药的患者。ALK靶向耐药患者的免疫疗效较差，明显低于EGFR组。 更有意思的是，在另外两组的临床数据中，EGFR或ALK阴性，PD-L1≥25%的患者组中位生存期为10.9个月，12个月生存率为47.8%，24个月生存率为24.2%，数据甚至差于EGFR/ALK靶向耐药患者组。 EGFR或ALK阴性，PD-L1表达≥90%患者组中位生存期为13.2个月，12个月生存期为51.8%，24个月生存率为39.1%，这个数据仅与EGFR或ALK靶向耐药患者组（PD-L1表达≥25%）相当。 由此可见，靶向药耐药患者，使用PD-L1抑制剂进行后线治疗，疗效并不逊色于EGFR/ALK阴性患者，带来新的治疗选择。 2 特瑞普利单抗联合化疗 疗效惊艳的二线治疗 除了上述的PD-L1抑制剂Durvalumab，国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗在针对EGFR阳性的肺癌患者的临床试验中也有惊艳的表现。与上面临床试验不同的是，特瑞普利单抗采取的策略是PD-1抑制剂联合化疗的方案。 在2019年9月9日的世界肺癌大会（WCLC）现场，特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR突变的肺腺癌患者临床试验结果公布。 研究结果显示：在纳入试验的40例患者中，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）达到87.5%；中位缓解持续时间（DOR）为7.0个月；整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。 这个临床结果证实了除PD-L1抑制剂用于靶向药物耐药后的肺癌患者治疗以外，PD-1抑制剂联合化疗同样是靶向药耐药的肺癌患者可以选择的治疗方向，打破了我们既往认为“靶向耐药不能使用PD-1”的认知。 3 抽烟患者在EGFR耐药后 PD-1有效率可能更高！ 针对PD-L1单药治疗与PD-1联合化疗对于靶向药物耐药患者的相关数据，在上面的临床数据中我们都有了详细说明。但仍有患者可能还处于纠结状态，没关系，我们还有一个判断依据： EGFR耐药的患者，有过吸烟史的有效率要大于无吸烟史的。 这个有趣的临床试验来源于意大利的一份临床数据，共纳入了1588名肺癌患者进行研究。我们先看临床结论： 1 […]

进退维谷？不，总有办法解决的

用PD-1抗体的最佳时机是什么时候？所有癌种的情况都一样吗？

人类与癌症的抗争，已经持续了近百年。 直到21世纪，一支奇兵杀入，将癌症治疗带入“免疫治疗”新时代： 2002年 科学家通过小鼠实验，第一次发现“阻断PD-1可有效抑制肿瘤生长”； 2012年 PD-1抗体用于癌症患者的临床数据公布，黑色素瘤、肺癌、肾癌都有效； 2016年 美国FDA批准PD-1抗体用于晚期恶性黑素瘤患者； 2018年 首个PD-1抗体O药登陆中国，惠及国内患者； 2020年 国内已经批准8种PD-1/PD-L1抗体药物，适应症包括肺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等，众多癌症患者获益。 然而，科学无止境，没有最好，只有更好。   “不满足于现状”的科学家们还在努力探索，设计新的PD-1药物，也在寻找类似PD-1的抗癌新靶点，给全世界的癌症患者带来新希望。   今天，我们的主题就是科学家们针对“新型PD-1”进行的探索。   1 狡兔三窟：M7824同时阻断 PD-1和TGF，疗效更好？   今天我们介绍的第一款新型PD-1，也是我们的老朋友了，过去的文章中我们曾经介绍过它的名字：M7824。   虽然只是一个药物代号，但M7824实实在在的开辟了全新的免疫治疗路线：多线路抑制免疫检查点，也就是把癌细胞逃避免疫追杀的线路完全堵死。   简单说来，PD-1实际上就是癌细胞的一条“逃生通道”，而PD-1抗体的作用，就是堵死这个通道，进而杀死癌细胞。   然而和我们斗了上千年的癌细胞并不简单，截止目前，我们已经发现了癌细胞的数条“逃生通道”：例如LAG-3、TIM-3、TGF-β等。所以，单独阻断PD-1这一条逃生通道，效果肯定不理想（癌细胞又不傻，PD-1这条路不通，可以走其它路，狡兔还有三窟呢，何况癌细胞是个“大魔王”）。   基于此，科学家们设计了一种新型的PD-1抗体药物M7824：同时阻断PD-L1和TGF-b这两条“逃生通道”，具体如下图：   图1. M7824的结构简图 这个药物，不少咚友都比较熟悉，坊间一直称之为“二代PD-1”。目前，M7824已经公布了多项早期临床试验数据，效果都还不错，初步“优于”PD-1单药的临床数据。 2020年2月，M7824公布了针对晚期非小细胞肺癌患者的一期临床数据： 针对PD-L1高表达患者：1200mg的高剂组，客观缓解率85.7%，比单用PD-1抗体的40-50%要高很多。 针对80名入组的全部患者来说：总体有效率只有21.3%，跟PD-1单药的数据差不多。 所以，这个“二代PD-1”能否真能战胜PD-1，还需要更多数据支撑。或许，将来通过筛选PD-L1和TGF-β高表达人群，可以展现其天然设计优势。 关于M7824的详细数据，参考咚咚之前的文章： ○ 三月最耀眼的5大抗癌新药：有效率近90% ○ M7824: 多通道捣毁癌细胞“逃生路线”, 划时代的免疫药物已经来临! 2 PD-1共价蛋白药物 通透性更好，成本更低 目前，市场上的PD-1/PD-L1药物都是抗体类药物。有科学家突发奇想，人为的设计了一个“非抗体类”的药物。 具体来说，是在PD-1蛋白中定点引入了一个非天然的氨基酸残基FSY，这个残基能够在PD-1与PD-L1发生特异性结合的时候与PD-L1发生不可逆的共价交联，从而阻断PD-L1与T细胞表面的PD-1相互作用。 通俗的说，PD-1抑制剂的作用是在PD-1这把钥匙与PD-L1这把锁相互结合的时候把PD-1这把钥匙直接砸了；而这种“非抗体”钥匙，是找到另一把钥匙提前和PD-L1结合，占据位置。 为了验证疗效，这位科学家在人源化小鼠中进行实验，发现这种新型共价蛋白药物的抗肿瘤效果与传统PD-L1单抗相当，甚至更高（图2）。 图2. 共价蛋白药物PD-1(FSY)在人源化小鼠肿瘤模型中的治疗效果与PD-L1单抗相当或更高 […]

睡眠质量、睡眠时呼吸状态的好坏，都与肿瘤的控制有紧密的关系

“所有的抗癌药，都有这个问题，临床试验数据≠真实世界数据” 随着抗癌技术的不断进步，免疫治疗PD-1抑制剂一直在患者们心中占有非常“神圣”的地位。   在患者们的认知中，PD-1抑制剂是可以最终力挽狂澜的“救命灵丹”。   目前，PD-1抑制剂的研究正在国内如火如荼的推进，国内已经有8种PD-1/PD-L1抗体药物上市，其中信达PD-1已进医保，更多患者可以享受到免疫治疗的益处：副作用较小，一旦起效可能长期有效。   然而，当越来越多患者开始使用PD-1后，一个重要的问题摆在了大家的面前，患者们相互交流后发现：   PD-1的疗效并不像专家说的那么好，周围几个病友用了并不好？怎么回事，专家说大话了？还是PD-1在中国水土不服？ 来自咚咚肿瘤科APP，很多用PD-1的患者在分享经验（上下滑动查看） 其实，都不是，这可能主要是临床试验数据和真实世界数据的差异造成的。 1 临床数据≠真实世界数据 要研究PD-1抑制剂的疗效情况，临床试验是解答这个问题的最佳答案。 为了对比PD-1和化疗的疗效，制药公司通常会做一个临床试验：招募几百名肺癌患者，随机双盲分组，一组接受PD-1治疗，一组接受化疗，然后评估药物疗效，看看哪一组的有效率更高、生存期更长、副作用更小。 结果，大多数临床试验数据都证明：PD-1的效果确实比化疗更好，Checkmate 017/057、Keynote 001/024/042/189等大规模三期临床数据，已经改变了全球肺癌治疗指南。 但是在这些临床试验的数据中，往往会有一个非常重要的问题被大家忽略了：这些参加临床试验的患者，并不是去医院随机选择的，而是有很多标准的，比如年龄太大、肿瘤太大、状态太差、血象太差、有基础病或器官移植史的都不行。 而这个被忽略的问题，其实正是我们解答“PD-1在中国水土不服”这个问题的答案： 临床试验数据其实是“一批经过筛选符合特定标准”的患者数据。而大部分病友在互相交流中的数据是“未经筛选的真实世界的患者数据”。 在真实世界中，不符合临床试验标准的患者也会使用PD-1药物，这就很容易造成数据的差异。 这个问题，我们可以通过一个更具体的例子来说明。 2 真实世界：患者体力状态不同 PD-1疗效天上地下 不同的患者，体力状态不同，有的可以正常遛弯跳广场舞，有的会卧床不起，生活不能自理。为了评估这些差异，医生会对患者体力状态进行评分，常用PS评分系统。 一般来说，PS在0-1的患者体力较好，能够正常活动，从事轻体力的劳动；而PS＝2的患者体力状态差些，生活可以自理，白天卧床时间低于50%。 目前，大部分PD-1抗体的临床试验，都要求患者的PS评分0-1。而在真实世界中，大约有35%的患者体力较差，PS评分等于或大于2。这类患者，不符合临床试验的要求，他们使用PD-1的疗效到底如何？真的会比化疗更好吗？ 最近，欧洲的一些临床医生对来自16个医院的302位肺癌患者的真实世界数据进行了详细分析，这些患者PD-L1表达均大于50%，一线直接使用PD-1抗体K药治疗。根据PS评分，将患者分为两组： ○ PS为0-1的患者：体力状态较好，共246位，客观缓解率高达72%，中位无进展生存期11.3月，中位总生存期还未达到； ○ PS=2的患者：体力状态较差，共56位，客观缓解率只有45%，中位无进展生存期2.6月，中位总生存期7.8月。 很明显，相比于体力好患者，体力较差的患者使用PD-1药物的疗效差很多，尤其是无进展生存期，差了四倍多（11.3月 VS 2.6月）。 更近一步，如果我们把K药用于PD-L1大于50%的肺癌患者的三期临床数据（Keynote-024）一起对比一下，会更清楚： 临床数据10.3月(PS 0-1)≈真实世界数据11.3月(PS 0-1)＞真实世界数据2.6月(PS=2) 对于体力好的患者，临床数据和真实数据差不多，而对于体力不好的患者，真实世界的数据远小于临床试验的数据。 而在临床试验中，不仅仅只有体力状态这一个指标，肿瘤大小、用药史、基础病等都有相应的标准。所以，很容易造成真实世界数据≠临床数据，也就造成了大家觉得“PD-1好像没有专家说的那么好”。 最后，还是要提醒大家： ① 临床试验是“试金石”。可能有的患者觉得既然临床数据和真实数据差这么多，那临床试验还有什么意义？由于真实世界的患者情况太复杂，我们更需要创造一定的条件（筛选一定的患者）来证明药物的疗效，否则就可能没有新药能够上市。临床试验通过随机和双盲等设计，充分排除各种干扰因素，是目前能证明药物疗效最科学的手段。 ② 正规就医。肿瘤治疗是一个复杂的系统工程，并不是获批了一个适应症就可以“照方抓药”这么简单，医生会综合评价患者的体能、肿瘤大小、治疗史等指标，再根据临床数据和治疗经验进行综合考虑，给出科学的治疗方案。 ③ 对于体能差的患者，相比于化疗，直接使用PD-1抗体是否可以提高生存期，还有待更多数据支持。根据历史数据，PS=2的晚期肺癌患者使用化疗的无进展生存期5.8月（不考虑PD-L1状态），而上文的PFS只有2.6月（PS：这是不科学的对比，只做讨论）。   参考文献： [1]. Alex Friedlaender et al. Impact […]

骄傲！全球顶尖会议——世界肺癌大会中中国临床光辉璀璨！重磅临床试验PD-1抑制剂联合化疗研究结果出炉：晚期非鳞状非小细胞肺癌患者再次刷新治疗“天花板”！ 今年，全球最高规格的肺癌治疗学术会议——世界肺癌大会（WCLC）与所有人开了个不大不小的玩笑：   受疫情影响，2020年的世界肺癌大会破天荒的选择了线上举行。全球大部分的顶尖肺癌专家学者都将在线上进行肺癌治疗临床的分享和报告。   或许部分读者不太了解世界肺癌大会（WCLC）究竟有多大的含金量。可以这样说，在这个顶级学术会议上，基本全部的年度肺癌治疗最新进展，都可以从中窥见一二。   虽然改为了线上的方式举行，本届世界肺癌大会（WCLC）依然报告了令人激动的临床数据更新。一项名为ORIENT-11的Ⅲ期临床研究更是博得了所有人的喝彩。它有两个重要的特点：   ○ 它是由中国医生独自完成的，中国患者自己的临床数据。这是中国肿瘤治疗水平迎头赶上世界前沿的重要象征；   ○ 它是本次会议中唯一一个PD-1联合化疗的研究，为肺癌患者们选择PD-1与化疗的联合的治疗方案提供了更充分的治疗依据。   ——也就是说，从此中国肺癌患者们选择PD-1联合化疗作为一线治疗方案，底气更足了！   2020年8月8日，本项临床试验的牵头人，国内顶尖肺癌专家，中山大学肿瘤防治中心的张力教授在WCLC线上会议中报告了该研究的中期分析数据。   厉害了！我们的张力教授；厉害了！我们迎头赶上世界水平的肺癌治疗技术！ORIENT-11研究是目前国内免疫联合化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的首个双盲随机对照Ⅲ期研究。     同时这一研究成果也被世界肺癌领域最高水平的杂志之一JTO（Journal of Thoracic Oncology）同一天在线发表。     这项举国骄傲的临床研究到底有着怎么样的优异表现？且让我们继续看下去： 这次轰动全球的临床研究叫做“ORIENT-11研究”，在全国47家医院开展，研究入组时间从2018年8月到2019年7月，总共纳入了397例先前未接受过治疗的患者，以2：1随机分配。 此次入组的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的患者，都是无EGFR敏感突变或ALK基因重排。该临床研究将病人随机分成了两组，一组接受信迪利单抗联合化疗，另一组接受单纯化疗。 临床结果： 截至2019年11月，ORIENT-11研究取得了中期临床分析结果。在药物有效性方面，PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）为8.9个月，也就是说，超过一半患者从治疗开始接近9个月肿瘤没有发生进展； 而相比之下，单纯化疗组的中位无进展生存期（PFS）只有5.0个月。两组之间的差距达到了将近4个月，肿瘤不发生进展的时间近乎翻倍！目前，两组均未到达中位总生存期（OS），6个月时，信迪利单抗联合化疗组的总生存率为89.6%，而单纯化疗组的总生存率为80.4%。 更值得一提的是，联合治疗组（PD-1抑制剂信迪利单抗+化疗）与单纯化疗组比，疾病进展风险显著下降52%（HR=0.482），并且能快速达到肿瘤缓解（至肿瘤缓解时间TTR为 1.5个月 vs. 2.6 个月）。 安全性方面，信迪利单抗组与单纯化疗组发生3~5级的免疫相关不良事件相当，3-5级AE为61.7％和58.8％，3-5级SAE为28.2％和29.8％，以及3-5级irAE为5.6％与6.1％，与既往信迪利单抗研究结果一致，无新的安全性信号。     通过这项中国人自己的重磅临床试验，我们再次证明了：局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗效果好。 ——这让所有中国患者都更有底气选择PD-1抑制剂联合化疗作为肺癌治疗一线方案。 而在明确了临床疗效以外，这个临床研究还为我们解决了更多患者治疗的实际意义：治疗费用问题。 目前，免疫治疗的多款药物的治疗费用都比较高昂。此次临床试验中选择的PD-1抑制剂信迪利单抗，早在2019年就被国家医保收录，是国内目前唯一进入医保目录的PD-1抑制剂。 在医保的帮助下，有效率更高+患者经济负担更小，这样的组合才显得更加接地气。 此次ORIENT-11研究得到了阳性的结果，证实了信迪利单抗联合化疗的一线治疗能显著改善患者PFS，使得局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，有望选择一款疗效显著，安全可控，可及性又强的药物，这无疑又是一件值得高兴的喜事。 总体而言，近两年来，PD-1抑制剂联合化疗在肺癌领域不断有新的突破，PD-1联合化疗的协同作用被广泛认可。相信，随着PD-1药物临床应用研究的不断深入，未来会有更多的药物将进入医保，会有更多的癌症患者有药可用。期待该联合疗法的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌适应症能早日获批，使更多患者能早日获益。 参考文献： [1]. https://wclc2020.iaslc.org/wp-content/uploads/2020/08/Abstracts-Virtual-Presidential-Symposium.pdf [2]. Yang Y, […]

大多数患者使用PD-1抑制剂都会出现耐药迹象

哪个标志物能预测PD-1单抗治疗疗效？

PD-1药物耐药问题探秘

目前，国内越来越多的病友开始使用免疫治疗：PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体。越来越多的药物轮番上市，越来越多的适应症获批。 好处自然很明显，不少病友获得了持久疗效和长期生存。 不过，是药三分毒，这类免疫药物会导致一类新型的不良反应——由于免疫反应过强，免疫细胞错误地攻击正常细胞，导致全身各处均有可能中招的“免疫性炎症”，比如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、免疫性心肌炎、免疫性神经炎症等等。 总体来说，免疫性炎症的发生率较低，而且大多属于轻微级别。 ○ PD-1抗体单药使用，免疫性炎症发生率最低； ○ CTLA-4抗体单药使用，免疫性炎症发生率居中； ○ 双免疫治疗（PD-1联合CTLA-4抗体），免疫性炎症发生率最高。 一般而言，轻度的免疫性炎症，通过停药、口服或者外用激素处理即可控制；中重度的免疫性炎症，需要静脉大剂量激素甚至联合免疫抑制剂才能控制；3-4级严重的免疫性炎症一旦发生，一般建议永久停药，这类病人一旦再次使用，发生严重的免疫性炎症的概率，据报道可以高达50%以上。 免疫性炎症中，肠炎是常见的一种，主要表现为抗生素治疗无效的腹泻，并由此衍生出电解质紊乱、腹痛、乏力甚至穿孔、消化道出血等一系列问题。 除了治疗免疫性炎症外，如何预防更是大家关注的焦点。近期，一项多中心回顾性研究研究给出了一个意想不到的答案。 哈佛大学的OsamaE. Rahma教授，首先分析了哈佛大学附属的癌症专科医院——丹娜法伯癌症中心2011年到2017年诊治的246名接受免疫治疗的晚期恶黑患者的相关资料： ○ 41名患者由于腹泻等肠道症状接受了肠镜检查，其中37名患者出现了38次确诊为不同程度的免疫性肠炎，总体发生率为17.4%； ○ 这37位免疫性肠炎患者中，8人是2级、27人是3级、4人是4级。一般而言1-2级是轻度的，3-4级是中重度的； ○ 这38次免疫性肠炎事件中，32次是由于接受了CTLA-4抗体治疗，只有6次是接受了PD-1抗体治疗。 接下来，Osama团队想寻找免疫性肠炎的发生与哪些因素有关。 经过初步分析，他们发现：年龄大于70岁、治疗前接种了肺炎或流感疫苗、治疗前血常规中中性粒细胞与淋巴细胞的比值超过5、之前接受过化疗或靶向治疗、同时使用阿司匹林、同时使用维生素D等因素与肠炎的发生率可能相关。 经过进一步多因素分析以后，结果令人震惊，其他因素似乎与肠炎发生都没有关系，而同步使用维生素D可以显著地降低免疫性肠炎的发生率： 同步接受维生素D的患者，发生免疫性肠炎的概率是16.2%；而不接受维生素D的患者，发生肠炎的概率是83.8%。维生素D的使用，使免疫性肠炎的发生率下降了65%。 当然，上述只是单中心的小样本数据。研究者随后又去哈佛大学附属的、全美排名前三的综合医院-麻省总医院，收集了169名接受免疫治疗的晚期恶黑瘤患者的资料： ○ 73人由于中重度腹泻接受了肠镜检查，有49人最终确认为发生了免疫性肠炎，发生率接近30%； ○ 同步使用维生素D，可以让免疫性肠炎发生率下降54%。 不少病友肯定要问了，维生素D和免疫性反应似乎八竿子打不着，怎么会有这样神奇的功能？ 事实上，近年来大量研究显示，维生素D是一个重要的免疫调节分子，可以阻断促炎症反应的Th1型、Th17型细胞的功能，激活免疫抑制性的Th2型细胞和Treg细胞。 此外，维生素D与肠道菌群还有诸多复杂的相互作用。此前在免疫性肠病的相关研究中，已经有不少证据显示，维生素D可以降低免疫性肠病的严重程度。 参考文献： [1]. VitaminD Intake is Associated with Decreased Risk of Immune CheckpointInhibitor-Induced Colitis.DOI:10.1002/cncr.32966 [2]. AnanthakrishnanAN, Khalili H, Higuchi LM, et al. Higher […]

想看病历就点击进来吧！

超进展在免疫治疗中并不少见，但其机制尚不明确，仍存很多争议

免疫药物之间的联合治疗

TMB和PD-L1表达哪个更重要？

研究人员发现ZEB1抑制剂可增强MEK的靶向治疗的效果

到底哪些因素会降低PD-1/PD-L1抗体的抗癌效果？

真实世界应用效果，竟然比临床试验的效果还要好！

盘点以PD-1抑制剂为基石的多种组合疗法

半乳糖凝集素-3

接受PD-1/PD-L1免疫治疗，需要警惕肿瘤超进展

“真实世界数据”将会为患友的治疗选择带来更多启示

PD-1严重副作用时有发生，急需解药

随着研究的不断深入，PD-1抗体“使用禁区”逐步被突破

美国最顶尖医院：EGFR突变患者能否使用PD-1，老问题新答案！