对肿瘤患者而言，肿瘤带来的不适让人难以承受，苦不堪言，但这只是痛苦来源的一个方面，治疗引起的不良反应严重影响患者的生存预后，降低生活质量，也是不容忽视的一面。 我们知道，相比传统治疗，免疫治疗的一大优势就是副反应小。尽管如此，由于免疫相关不良反应比较特殊，且大众的认知相对有限，因此随着免疫治疗在临床上的广泛应用，不良反应也引起了医患的普遍关注。 近日我们有幸对厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任医师叶峰教授做了专访，关于大家关心的免疫治疗不良反应的一系列问题他都做了详细的解答，希望对患者朋友会有帮助。 叶峰 教授 厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任 主任医师、博士、硕士生导师、副教授 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员 福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会主任委员 福建省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员 福建省肿瘤防治联盟结直肠癌专业委员会副主任委员 福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员 吴阶平医学基金会MDT专委会常委 厦门市肿瘤化疗质量控制中心主任 JCO审稿专家˴JCO肺癌中文版编委会委员 近年来承担和参与国家重大科技专项项目，主持参与多项国家自然科学基金课题及省厅级课题，以第一作者及通讯作者发表SCI学术论文10余篇。 一、相比于传统的放化疗和靶向治疗，免疫治疗药物有什么特点？ 叶峰教授：我们知道，抗肿瘤药物治疗，最早可能都是以化疗为主，从2000年开始进入了靶向治疗时代。这5年来免疫治疗也进入了抗肿瘤治疗领域，并且使得我们的恶性肿瘤患者的生存期不断延长，抗肿瘤治疗也逐渐变成类似慢性病的长期控制和管理。 从全球范围来看，免疫治疗是从2015年开始，但中国真正的免疫治疗元年应该是2018年。我们发现一个有趣的现象，虽然免疫治疗是一种新型的治疗方式，但整体上看国内患者的接受度比较高，这可能源于他们对于免疫治疗的理解“误区”。 在患者看来，免疫治疗是提高免疫力，改善生活状况的一种治疗，所以他们特别容易接受，而且愿意去使用免疫治疗药物，而我们医生通常说的免疫治疗是指免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）的治疗。这其实是两个概念，免疫治疗不是提升免疫力，而是通过激活机体免疫功能、调动自身免疫系统杀伤肿瘤细胞的一种治疗方式。 免疫治疗的特点，最重要的是一旦有效，疗效可以长久维持，患者可能获得较长的生存期；其次，免疫治疗的毒性相对比较小，不会出现掉头发，恶心呕吐这类的明显副反应。第三,免疫治疗单药使用有效率比较低，针对大部分癌症，大概只有20%左右的患者可以受益，联合治疗是未来的趋势，比如联合化疗、靶向、免疫治疗等方式，可以大幅提升有效率。当然免疫治疗也有缺点，比如价格相对昂贵，大部分没有进医保，需要自费。总体说来患者对免疫治疗的接受度还是比较高的。 二、国内已经有多种PD-1/PD-L1抗体药物上市，患者在选择药物的时候需要注意什么？ 叶峰教授：目前国内已经上市的PD-1/PD-L1抗体药物有8种，还有不少药物处于临床试验阶段，相信不久会有更多的免疫药物面市。面对这么多药物，不仅患者眼花缭乱，也给医生带来很大的困惑。 应该怎么选择药物呢？ 第一，由于每种免疫抑制剂结合在PD-1和PD-L1的吻合点不太一致，所以不同药物之间在药代动力学上或者结构上有一些微小的差别。 以替雷利珠单抗为例，它是目前唯一一个对Fc段进行了结构优化的PD-1抗体。不同于生化药，PD-1抗体是生物抗体类的药物，主要分为Fab段和Fc段，位于上半段的Fab段起到的是隔离和阻滞的作用，这是PD-1抗体的主要功能。而没有修饰过的Fc段会介导一系列的ADCP（细胞吞噬）效应，这样抗体跟T细胞结合会发生“补刀效应”，损耗 T细胞，从而影响机体的免疫状况。众所周知，我们使用单抗类药物主要是为了阻止癌细胞表面的PD-L1跟T细胞上表达的PD-1受体结合，使T细胞能识别癌细胞，达到杀瘤目的。因此，对Fc段进行优化过可以减少T细胞损耗，使药物的抗肿瘤活性更强。 第二，医生在给患者用药时首先要看国内获批的适应症。目前免疫药物在NMPA获批的适应症非常的少，可能仅仅限于肺癌、恶黑、食管、肝癌等的二线治疗，所以严格按照适应症很多患者是没法使用到免疫药物的。如果有FDA或者EMA也就是美国、欧盟批准的适应症，即使在国内还未获批，也应该算是合理用药。此外，如果适应症尚未获批，但是已经被权威指南推荐了，也就是NCCN、ESMO、CSCO这三大指南所推荐的，患者也可以选择这类免疫药物。 总之，免疫治疗不能滥用，但如果严格按照适应症使用的话，很多患者对药物的可及性就无法达到最好的疗效。所以合理使用非常重要。 第三，选择药物也要参考重要的临床数据。目前来讲循证医学最充分的肯定是三期多中心的临床研究，关于免疫药物方面的临床研究也有很多很好的数据，患者可以找到适合的临床研究来指导自己的实际用药。 第四是价格，这是非常现实的问题，因为进口、国产不同药物的价格不同，患者在选择时也需要结合自身经济条件考量。 三、癌症患者使用免疫治疗后，常见的副作用包括哪些？一般该如何处理？ […]
肿瘤免疫治疗，是最近5-10年里抗癌治疗领域最耀眼的明星。近几年以PD-1抑制剂为核心的新方案、新适应症、新数据，都是肿瘤治疗中当之无愧的焦点。 PD-1抗体从晚期末线治疗（用于其他标准治疗都失败的病人）到晚期一线治疗，再到根治性治疗后的辅助治疗，一直到早中期患者手术前的新辅助治疗，节节胜利；PD-1抗体，从单药治疗，到联合化疗、联合放疗、联合溶瘤病毒、联合个性化疫苗，五彩缤纷，高歌猛进。 但是，从有效率而言，PD-1仍然有改进和提高的空间，同时随着用药时间和随访时间的拉长，针对PD-1抑制剂的耐药问题越来越突出。因此，十分有必要进一步研究和开发新型的免疫治疗药物，用以补充和协助PD-1抑制剂。 近期，就有多款全新的免疫治疗药物闪亮登场，为癌症免疫治疗带来疗效惊艳的“新面孔”。 1 PD-1和CTLA-4双抗 多款产品报数据，争奇斗艳 CTLA-4抑制剂是最早一批的免疫治疗药物，联合PD-1抗体用于多种实体瘤的一线治疗或者是PD-1抗体单药治疗后的挽救性治疗，依然占有重要地位。 PD-1抗体、CTLA-4抗体作为两个独立的药品，联合使用，除了使用不方便之外，两者的协同作用仍有提升空间。 因此，研究者们开始尝试把它们绑定，做成一个药物，可以同时阻断PD-1和CTLA-4，而且两者连在一个药物上，使用更方便，比例更固定，空间上的协同作用更提升。 全新免疫药物MGD019就是一款同时靶向PD-1和CTLA-4的双抗。 来自美国的Manish Sharma教授在2020年ESMO会议上汇报了这款药物的I期临床试验数据。33名晚期实体瘤患者，接受了不同浓度的MGD019治疗。入组的患者近40%的患者已经尝试过PD-1抗体/CTLA-4抗体单药，平均已经接受过3种其他标准治疗，药物的浓度从0.03mg/kg爬坡到10mg/kg。 结果显示：25名疗效可评价的病人，有4名患者肿瘤明显缩小（1名微卫星稳定的肠癌、1名胸腺瘤、1名PD-L1抗体治疗失败的输卵管癌以及1名肿瘤完全缓解的前列腺癌）；另外有9名患者疾病保持稳定——总的抗癌控制率为52%。 由于I期临床试验，不同患者接受的是不同浓度的药物治疗，言外之意，大多数患者接受的药物浓度是不够或者是过剩的，未来进一步优化给药剂量后，II期临床试验或许会给出更好的数据。 药物的不良反应并不显著，主要是乏力、恶心、关节痛、瘙痒和皮疹。3级以上不良反应发生率仅为24.2%（低于PD-1抗体和Y药联合使用的历史数据）。 AK104是另一款同时阻断PD-1与CTLA-4的双抗，是中国药企研发的。澳大利亚的Michael Millward教授展示了该药物治疗晚期难治性间皮瘤患者的数据。 日前，PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗晚期间皮瘤，3期临床试验已经获得成功。因此，这一次AK104也选择了恶性间皮瘤作为突破口。 18名其他标准治疗失败的晚期间皮瘤患者入组，接受AK104治疗： 结果显示：其中13名疗效可评价，治疗有效率为15.4%，7名患者的肿瘤有不同程度的缩小，其中1名已经对PD-1抗体单药治疗失败的患者接受AK104治疗后肿瘤稳定，疗效维持时间已经超过7个月。 应该说，这款药物有进一步开发的潜力。 2 LAG-3和TIM-3接力PD-1 联合治疗，数据喜人 除了PD-1/PD-L1、CTLA-4之外，LAG-3、TIM-3和TIGIT是最常被提及的免疫逃逸分子，阻断这些免疫逃逸分子的新药，也正在有条不紊地推进中。 Sym021是一款新型的PD-1抗体，Sym022是一款新型的LAG-3抗体，Sym023是一款新型的TIM-3抗体。三者单独使用，或者PD-1抗体联合LAG-3抗体或者TIM-3抗体，在近期的一项临床试验中，得到了测试。 93名患者分成5个小组，接受了试验药物的治疗，不良反应和疗效见下表： 单药PD-1抗体、单药LAG-3抗体以及PD-1联合LAG-3、PD-1联合TIM-3组，均观察到了肿瘤明显缩小的成功案例，且5个小组的不良反应均较轻微。 3 GITR抑制剂 联合PD-1抗体，控制率41% 很多病友都知道，激素是会抑制免疫反应的。因此如果PD-1抑制剂使用以后，出现了过强的免疫反应，导致了免疫性的肺炎、肝炎、肠炎等副作用，医生通常会使用激素来进行处理。 GITR是激素抑制免疫反应重要的抓手，如果把这个信号通路阻断掉，那么反过来就有机会增强抗癌免疫反应。MK-1248就是一款GITR抑制剂，该药物单用或者联合PD-1抗体K药，用于晚期实体瘤患者，近期也报告了I期临床试验结果。 20名患者接受了MK-1248单药治疗，17人接受了联合治疗。入组的患者主要是肠癌、恶性黑色素瘤、肾癌等。 17名接受联合治疗的患者：1人肿瘤完全消失、2人肿瘤明显缩小。接受单药治疗的患者中，有15%的患者肿瘤保持稳定；而接受联合治疗的患者，41%的患者肿瘤得到了控制。 参考文献： [1]. https://www.esmo.org/meetings/esmo-virtual-congress-2020/meeting-resources [2]. First-in-humanphase 1 study of MK-1248, an anti-glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor agonist monoclonal antibody, as monotherapy […]
近几年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗异常火爆，尤其在肺癌治疗领域持续获得突破性进展，给无数肺癌患者带来了治愈的希望。 随着免疫治疗在临床上广泛应用开来，肺癌患者在治疗过程中也遇到了越来越多的疑惑和误区。为了解决临床实践中的常见问题，咚咚特邀南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科的苗立云主任针对PD-1/PD-L1免疫治疗的相关问题进行详细的科普解答，苗主任将结合实际临床诊疗经验，教大家怎么用好免疫治疗。 点击观看视频 一、近年来肿瘤免疫治疗异常火爆，您一直处在科研和临床一线，能否介绍一下PD-1/PD-L1抗体药物的出现对患者意味着什么？肺癌真能治愈吗？ 苗主任：PD-1/PD-L1抗体的出现，其实对我们广大患者来说是多了一种治疗方式，这种治疗方式有别于我们既往的化疗和靶向药，因为PD-1/PD-L1抗体它是通过调动、激活自身的免疫细胞来杀灭肿瘤，这与我们既往的化疗——直接用化疗药物来杀伤肿瘤细胞，和靶向药针对肿瘤细胞的作用模式是完全不同的，这就意味着我们激活了自身的淋巴细胞之后就能够把肿瘤细胞杀灭。当然只用这种方式能不能治愈肺癌，就要看我们免疫细胞调动的情况，对于部分病人来说，是能够实现肿瘤治愈的。 二、多个免疫相关的临床研究数据显示，对无敏感基因突变的肺癌患者来说，化疗+免疫的效果好于单独化疗。那么，患者如何科学选择PD-1/PD-L1药物呢？ 苗主任：这是一个非常好的问题，因为我们知道，目前在国内PD-1/PD-L1已经上市的应该有七八种。在这些药物之间，由于最初的设计和工艺，或者是结构各个方面的不同，虽然都叫PD-1/PD-L1，但它们之间还是有一定的差异。 对患者来说，面对这么琳琅满目的PD-1/PD-L1药物怎么选择？一般我们给出最简单的一种选择模式，第一看有没有适应证，第二看指南有没有推荐，第三看它的临床数据，也就是说已经公开发表的临床实验的结果，你可以从这几个方面来选择这些药物。 当然了这里边的话我们要反过来再推，只有具备临床数据，也就是经过临床验证的这些药物才有可能获得指南的推荐，才有可能获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准。临床试验数据的获得应该是最初的、最基本的。只有依据这些数据，我们选择药物才具备一定的可靠性，对广大患者来说才不用承担太多的风险。 三、我国的肺癌患者大多有敏感基因突变，比如EGFR、ALK、c-Met等。对这类患者来说，靶向药耐药之后，可以考虑免疫治疗吗？ 苗主任：这是一个非常好的问题。就我们目前的研究来看，如果有基因突变，我们过去叫驱动基因，也就是说肿瘤的发生、发展是与某一个基因或者某几个基因直接相关的时候，主要治疗手段就是选择靶向药物，因为针对这部分基因相对比较单一的患者来说，靶向药物的疗效非常好。但是如果这部分患者我们一开始就用免疫药物PD-1/PD-L1，就目前世界上多方面的研究来说，可能效果要差一点。 但是你问的是在这些靶向药耐药以后，能不能选择PD-1/PD-L1？目前的临床研究告诉我们，对于部分患者来说的话，应该是非常有效的，是可以进行选择的。但是选择的时候，就像我刚才提到要根据我们现有的临床数据来验证，因为目前在国内上市的八款PD-1/PD-L1药物里，只有少数的几个药在这方面做了深入的探讨，有临床数据支持的药物是能够用于靶向药耐药的这部分患者的。 四、目前，大部分PD-1/PD-L1抗体药物针对的是晚期肺癌患者，那早中期肺癌患者可否使用免疫药物呢？ 苗主任：这也是我们目前临床研究的重点。我们都知道免疫药，也就是通常说的PD-1/PD-L1，它发挥作用的话是需要患者自身具有正常的免疫功能的，只有这样的话，才能更好地发挥它们调动机体来杀灭肿瘤的作用。对于特别特别晚期的，也就是终末期的这些病人的话，如果选择PD-1/PD-L1，疗效大多数是不好的，这是临床已经证明了的。所以说现在整个全世界的临床工作者，包括我们的科研工作人员，都想把PD-1/PD-L1往前移，用到早期甚至更早期。 目前相关的临床实验都已经在进行中，比如国内正在进行的RATIONALE 315研究，是将替雷利珠单抗联合含铂类双药化疗用于可切除的Ⅱ期和ⅢA期NSCLC的新辅助和辅助治疗，其中我们现有的临床数据就是在局部晚期的这一部分，特别是在术前的新辅助或术后的这些辅助治疗的过程中，临床数据给我们的证据是最多的，能够显示出来，特别在术前的一些新辅助，用了两三次免疫药后，再通过手术把肿瘤切除下来的时候，我们会发现在病理下已经找不到肿瘤细胞了。从现有的数据来说，我们能够看到对于相当一部分人如果越早使用的话，疗效甚至会更好，比我们晚期使用起来的还要好。 所以说我们相信在不远的将来，可能有非常早期的一些患者也会尝试免疫药物，或者有更多的临床实验来支持我们现有的证据或者理论。到那时候我们有证据了，才能更好地在临床中，在患者身上使用。 五、国内外有很多临床试验在研究PD-1/PD-L1抗体的联合治疗，联合放疗、化疗和靶向治疗等，您如何看待这些联合治疗？ 苗主任：为什么我们将PD-1/PD-L1进行联合其他治疗模式，比方说化疗、放疗或者抗血管生成药物，主要是因为我们前期的一些研究证实，PD-1/PD-L1单药的有效性，在整个肺癌人群中大概只在20%左右。我们能看到这些药物有效的情况下，甚至能够使晚期的患者5年生存率达到百分之二十几，这么好的疗效。但是它的受益人群相对来说，只有百分之二三十。如何让更多的患者受益？这就是我们目前所采取的联合治疗的原因。其中就刚才你提到的联合化疗，联合放疗，联合抗血管生成药物，这些都是进行了大量的临床探索，得到了很好的数据。 特别我们目前能看到的国际上通用的，比方说KEYNOTE系列的研究，包括KEYNOTE-189，KEYNOTE-407，包括国内的CameL研究，还有RATIONALE 307研究【注：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究，也是首个在该疾病领域获得成功的中国Ⅲ期研究。研究表明，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂方案一线治疗晚期肺鳞癌，对比单用化疗方案，疾病进展风险显著下降52%，患者的无进展生存时间（PFS）显著延长到7.6个月（化疗组：5.5个月）。今年4月，国家药品监督管理局已经受理了替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌的新适应症上市申请】，这些都告诉我们，如果PD-1/PD-L1联合化疗的话，比免疫单药，比化疗都能取得更好的疗效。有这些证据来支持我们更多的联合治疗的话，可能会取得更好的疗效，并且副作用的增加并不是特别明显。所以说联合治疗从目前来看的话，应该是PD-1/PD-L1这一类的免疫抑制剂的趋势或者发展方向。 六、患者在使用免疫治疗药物之前，需要满足哪些指标？ 苗主任：关于患者在使用免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1这一块的话，需要做的是要排除一些可能会由于使用PD-1/PD-L1导致疾病加重的这种情况。就问题来说的话，就是满足哪些指标，一般来说要一个相对正常的免疫功能，这是前提条件。而对于终末期的这部分患者来说，如果是想把PD-1/PD-L1当做一个救命稻草来使用的话，可能不能取得一个更好的疗效。 第二个我们要看到有没有其他的一些基础疾病，比方说免疫系统的疾病，常见的比方说类风湿性关节炎，或者红斑狼疮，或者是一些其他的干燥综合征这一类的，或者免疫相关的肝炎，或者是免疫相关的甲状腺炎，这些本身存在免疫功能紊乱的这一部分患者，使用的时候要更好地咨询你的主管医生。因为我们PD-1/PD-L1这一免疫检查点抑制剂，它的作用机制是调动机体的免疫细胞而杀灭肿瘤的。当我们把免疫细胞调动起来以后，它有一部分还是可以引起免疫相关的不良反应的，包括免疫相关的皮肤改变，还有免疫相关的心肌炎或者免疫相关的肺炎，或者是免疫相关的甲状腺炎，免疫相关的肝炎或者免疫相关的结肠炎等等，甚至会加重我们原有的病情。在这种情况下，这一类的患者究竟能不能使用，还是要跟自己的主管医生进行进一步的探讨。 另外还有一个就是长期在使用激素的这一部分病人，因为我们刚才提到了这一些免疫类的药（PD-1/PD-L1）是要有一定的免疫功能的，而长期使用激素，如果大于10毫克，这里主要是指强的松，如果是长期在使用大于10毫克强的松的这一部分患者，他的淋巴细胞功能是受到抑制的，在这种状况下使用免疫药PD-1/PD-L1的话，疗效可能会受到一定影响。所以说在这种状况下的话，对于这一类的患者，如何去调整用量，如何去调整整个治疗的方式方法，还是需要和自己的主管医生来进行沟通的。 当然了还有其他的，比方说肾功能障碍，心功能障碍或者是其他肝功能障碍，这些有重要脏器功能障碍的这一部分人，可能用免疫药也要慎重一点。因为我们刚才提到了，免疫药物有可能引起这一类的脏器发生免疫相关的一些副作用。如果他已经存在这种风险的话，或者已经存在共同障碍的话，即便是存在极小的可能性，我们还是要慎重选择。主要是这几个方面。如果是我们的患者不清楚自己到底能不能用的话，最好咨询你的主管医生，他会给你一个很圆满的答复的。 七、免疫治疗常见的副作用包括哪些？一般处理原则是什么？ 苗主任：免疫相关的副作用，其实是目前我们肿瘤医生最为关注的一点，因为免疫相关的不良反应，它有别于我们既往的化疗药的副作用和靶向药的副作用。免疫相关的不良反应，包括我们最常见的比方说皮肤，包括一些免疫相关的肺炎或者免疫相关的心肌炎，免疫相关的肠炎或者是肝炎，这一类总体的发生率相对来说都比较低，比化疗的总体发生率要低得多。 但是它发生的话，比方说免疫相关的皮肤病或者皮炎、皮疹或者瘙痒，会给患者带来更多的一些生活不便，这就需要我们很好地处理。这时候我们就建议患者去相应的专科，比方说皮肤科的医生，告诉他“我现在在用免疫抑制剂”，医生会告诉你如何来进行调整。当然了，对于患者使用免疫检查点抑制剂这一类药，我的建议是患者首先要看说明书，要了解所有的说明书上所罗列的不良反应，无论它发生率是低还是高，我们看看在使用过程中我们自己会发生哪些，然后及时告诉医生，让医生给出相应的处理。 八、由于各种原因，临床中一些肺癌患者会有间质性肺炎，这类患者能否使用免疫治疗药物？ 苗主任：这是一个非常好的问题。因为我们都知道对于肺癌的患者来说，特别是对于高龄的大多数患者，可能会或多或少地合并有一定的肺部疾病，在这种情况下是不是能够很好地来使用PD-1/PD-L1？还是需要一个很好的评估的。 关于间质性肺炎这一块，我们都知道免疫检查点抑制剂本身就可以引起免疫相关的间质性肺炎，甚至对于某一些人，免疫相关的间质性肺炎甚至是致死性的，所以这是我们临床医生必须关注的，必须重点处理的一些问题。当然如果患者他本身在治疗前都已经存在间质性肺炎的话，这时候究竟能不能用？这是我们目前需要探讨的。 一般的观点是这样的，如果你在发现了间质性肺炎，并且这种间质性肺炎是不需要处理的程度，而你的肿瘤又必须做治疗的情况下，权衡利弊，大多数人还是可以去尝试免疫检查点抑制剂的。 九、目前咚咚平台上已有不少患者从免疫治疗中受益，有的快用满两年了，有的肿瘤持续缩小甚至消失……他们都很关心何时停药，您如何看待PD-1抗体的停药问题呢？ 苗主任：关于这个问题，我们目前总体的临床经验是这样的：如果不是免疫相关的不良反应，还是建议患者能够持续再使用。全球的数据是这样的，因为目前全球数据只做到了两年，也就是说所有参加临床实验的这一部分患者，药物用到两年，当两年以后，有一部分病人在停药一段时间以后，肿瘤还是会再长起来的。当然这一部分病人原本是有效的，重新再使用的话，大多数患者还是有效的。 从这些数据来说，也就是说我们如果不是因为其他的原因，如果能够坚持使用的话，建议持续使用下去，只有这样的话才能使肿瘤更好地控制，甚至达到治愈。 苗立云 博士，主任医师 单位：南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科 临床特长：肺癌，弥漫性肺疾病、肺癌的内科介入治疗 学术任职： 江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员 江苏省康复医学会呼吸康复专委会委员 江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专业委员会常委 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员、青年委员 […]
人类与癌症的抗争，已经持续了近百年。 直到21世纪，一支奇兵杀入，将癌症治疗带入“免疫治疗”新时代： 2002年 科学家通过小鼠实验，第一次发现“阻断PD-1可有效抑制肿瘤生长”； 2012年 PD-1抗体用于癌症患者的临床数据公布，黑色素瘤、肺癌、肾癌都有效； 2016年 美国FDA批准PD-1抗体用于晚期恶性黑素瘤患者； 2018年 首个PD-1抗体O药登陆中国，惠及国内患者； 2020年 国内已经批准8种PD-1/PD-L1抗体药物，适应症包括肺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等，众多癌症患者获益。 然而，科学无止境，没有最好，只有更好。 “不满足于现状”的科学家们还在努力探索，设计新的PD-1药物，也在寻找类似PD-1的抗癌新靶点，给全世界的癌症患者带来新希望。 今天，我们的主题就是科学家们针对“新型PD-1”进行的探索。 1 狡兔三窟：M7824同时阻断 PD-1和TGF，疗效更好？ 今天我们介绍的第一款新型PD-1，也是我们的老朋友了，过去的文章中我们曾经介绍过它的名字：M7824。 虽然只是一个药物代号，但M7824实实在在的开辟了全新的免疫治疗路线：多线路抑制免疫检查点，也就是把癌细胞逃避免疫追杀的线路完全堵死。 简单说来，PD-1实际上就是癌细胞的一条“逃生通道”，而PD-1抗体的作用，就是堵死这个通道，进而杀死癌细胞。 然而和我们斗了上千年的癌细胞并不简单，截止目前，我们已经发现了癌细胞的数条“逃生通道”：例如LAG-3、TIM-3、TGF-β等。所以，单独阻断PD-1这一条逃生通道，效果肯定不理想（癌细胞又不傻，PD-1这条路不通，可以走其它路，狡兔还有三窟呢，何况癌细胞是个“大魔王”）。 基于此，科学家们设计了一种新型的PD-1抗体药物M7824：同时阻断PD-L1和TGF-b这两条“逃生通道”，具体如下图： 图1. M7824的结构简图 这个药物，不少咚友都比较熟悉，坊间一直称之为“二代PD-1”。目前，M7824已经公布了多项早期临床试验数据，效果都还不错，初步“优于”PD-1单药的临床数据。 2020年2月，M7824公布了针对晚期非小细胞肺癌患者的一期临床数据： 针对PD-L1高表达患者：1200mg的高剂组，客观缓解率85.7%，比单用PD-1抗体的40-50%要高很多。 针对80名入组的全部患者来说：总体有效率只有21.3%，跟PD-1单药的数据差不多。 所以，这个“二代PD-1”能否真能战胜PD-1，还需要更多数据支撑。或许，将来通过筛选PD-L1和TGF-β高表达人群，可以展现其天然设计优势。 关于M7824的详细数据，参考咚咚之前的文章： ○ 三月最耀眼的5大抗癌新药：有效率近90% ○ M7824: 多通道捣毁癌细胞“逃生路线”, 划时代的免疫药物已经来临! 2 PD-1共价蛋白药物 通透性更好，成本更低 目前，市场上的PD-1/PD-L1药物都是抗体类药物。有科学家突发奇想，人为的设计了一个“非抗体类”的药物。 具体来说，是在PD-1蛋白中定点引入了一个非天然的氨基酸残基FSY，这个残基能够在PD-1与PD-L1发生特异性结合的时候与PD-L1发生不可逆的共价交联，从而阻断PD-L1与T细胞表面的PD-1相互作用。 通俗的说，PD-1抑制剂的作用是在PD-1这把钥匙与PD-L1这把锁相互结合的时候把PD-1这把钥匙直接砸了；而这种“非抗体”钥匙，是找到另一把钥匙提前和PD-L1结合，占据位置。 为了验证疗效，这位科学家在人源化小鼠中进行实验，发现这种新型共价蛋白药物的抗肿瘤效果与传统PD-L1单抗相当，甚至更高（图2）。 图2. 共价蛋白药物PD-1(FSY)在人源化小鼠肿瘤模型中的治疗效果与PD-L1单抗相当或更高 […]
“所有的抗癌药，都有这个问题，临床试验数据≠真实世界数据” 随着抗癌技术的不断进步，免疫治疗PD-1抑制剂一直在患者们心中占有非常“神圣”的地位。 在患者们的认知中，PD-1抑制剂是可以最终力挽狂澜的“救命灵丹”。 目前，PD-1抑制剂的研究正在国内如火如荼的推进，国内已经有8种PD-1/PD-L1抗体药物上市，其中信达PD-1已进医保，更多患者可以享受到免疫治疗的益处：副作用较小，一旦起效可能长期有效。 然而，当越来越多患者开始使用PD-1后，一个重要的问题摆在了大家的面前，患者们相互交流后发现： PD-1的疗效并不像专家说的那么好，周围几个病友用了并不好？怎么回事，专家说大话了？还是PD-1在中国水土不服？ 来自咚咚肿瘤科APP，很多用PD-1的患者在分享经验（上下滑动查看） 其实，都不是，这可能主要是临床试验数据和真实世界数据的差异造成的。 1 临床数据≠真实世界数据 要研究PD-1抑制剂的疗效情况，临床试验是解答这个问题的最佳答案。 为了对比PD-1和化疗的疗效，制药公司通常会做一个临床试验：招募几百名肺癌患者，随机双盲分组，一组接受PD-1治疗，一组接受化疗，然后评估药物疗效，看看哪一组的有效率更高、生存期更长、副作用更小。 结果，大多数临床试验数据都证明：PD-1的效果确实比化疗更好，Checkmate 017/057、Keynote 001/024/042/189等大规模三期临床数据，已经改变了全球肺癌治疗指南。 但是在这些临床试验的数据中，往往会有一个非常重要的问题被大家忽略了：这些参加临床试验的患者，并不是去医院随机选择的，而是有很多标准的，比如年龄太大、肿瘤太大、状态太差、血象太差、有基础病或器官移植史的都不行。 而这个被忽略的问题，其实正是我们解答“PD-1在中国水土不服”这个问题的答案： 临床试验数据其实是“一批经过筛选符合特定标准”的患者数据。而大部分病友在互相交流中的数据是“未经筛选的真实世界的患者数据”。 在真实世界中，不符合临床试验标准的患者也会使用PD-1药物，这就很容易造成数据的差异。 这个问题，我们可以通过一个更具体的例子来说明。 2 真实世界：患者体力状态不同 PD-1疗效天上地下 不同的患者，体力状态不同，有的可以正常遛弯跳广场舞，有的会卧床不起，生活不能自理。为了评估这些差异，医生会对患者体力状态进行评分，常用PS评分系统。 一般来说，PS在0-1的患者体力较好，能够正常活动，从事轻体力的劳动；而PS＝2的患者体力状态差些，生活可以自理，白天卧床时间低于50%。 目前，大部分PD-1抗体的临床试验，都要求患者的PS评分0-1。而在真实世界中，大约有35%的患者体力较差，PS评分等于或大于2。这类患者，不符合临床试验的要求，他们使用PD-1的疗效到底如何？真的会比化疗更好吗？ 最近，欧洲的一些临床医生对来自16个医院的302位肺癌患者的真实世界数据进行了详细分析，这些患者PD-L1表达均大于50%，一线直接使用PD-1抗体K药治疗。根据PS评分，将患者分为两组： ○ PS为0-1的患者：体力状态较好，共246位，客观缓解率高达72%，中位无进展生存期11.3月，中位总生存期还未达到； ○ PS=2的患者：体力状态较差，共56位，客观缓解率只有45%，中位无进展生存期2.6月，中位总生存期7.8月。 很明显，相比于体力好患者，体力较差的患者使用PD-1药物的疗效差很多，尤其是无进展生存期，差了四倍多（11.3月 VS 2.6月）。 更近一步，如果我们把K药用于PD-L1大于50%的肺癌患者的三期临床数据（Keynote-024）一起对比一下，会更清楚： 临床数据10.3月(PS 0-1)≈真实世界数据11.3月(PS 0-1)＞真实世界数据2.6月(PS=2) 对于体力好的患者，临床数据和真实数据差不多，而对于体力不好的患者，真实世界的数据远小于临床试验的数据。 而在临床试验中，不仅仅只有体力状态这一个指标，肿瘤大小、用药史、基础病等都有相应的标准。所以，很容易造成真实世界数据≠临床数据，也就造成了大家觉得“PD-1好像没有专家说的那么好”。 最后，还是要提醒大家： ① 临床试验是“试金石”。可能有的患者觉得既然临床数据和真实数据差这么多，那临床试验还有什么意义？由于真实世界的患者情况太复杂，我们更需要创造一定的条件（筛选一定的患者）来证明药物的疗效，否则就可能没有新药能够上市。临床试验通过随机和双盲等设计，充分排除各种干扰因素，是目前能证明药物疗效最科学的手段。 ② 正规就医。肿瘤治疗是一个复杂的系统工程，并不是获批了一个适应症就可以“照方抓药”这么简单，医生会综合评价患者的体能、肿瘤大小、治疗史等指标，再根据临床数据和治疗经验进行综合考虑，给出科学的治疗方案。 ③ 对于体能差的患者，相比于化疗，直接使用PD-1抗体是否可以提高生存期，还有待更多数据支持。根据历史数据，PS=2的晚期肺癌患者使用化疗的无进展生存期5.8月（不考虑PD-L1状态），而上文的PFS只有2.6月（PS：这是不科学的对比，只做讨论）。 参考文献： [1]. Alex Friedlaender et al. Impact […]
目前，国内越来越多的病友开始使用免疫治疗：PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体。越来越多的药物轮番上市，越来越多的适应症获批。 好处自然很明显，不少病友获得了持久疗效和长期生存。 不过，是药三分毒，这类免疫药物会导致一类新型的不良反应——由于免疫反应过强，免疫细胞错误地攻击正常细胞，导致全身各处均有可能中招的“免疫性炎症”，比如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、免疫性心肌炎、免疫性神经炎症等等。 总体来说，免疫性炎症的发生率较低，而且大多属于轻微级别。 ○ PD-1抗体单药使用，免疫性炎症发生率最低； ○ CTLA-4抗体单药使用，免疫性炎症发生率居中； ○ 双免疫治疗（PD-1联合CTLA-4抗体），免疫性炎症发生率最高。 一般而言，轻度的免疫性炎症，通过停药、口服或者外用激素处理即可控制；中重度的免疫性炎症，需要静脉大剂量激素甚至联合免疫抑制剂才能控制；3-4级严重的免疫性炎症一旦发生，一般建议永久停药，这类病人一旦再次使用，发生严重的免疫性炎症的概率，据报道可以高达50%以上。 免疫性炎症中，肠炎是常见的一种，主要表现为抗生素治疗无效的腹泻，并由此衍生出电解质紊乱、腹痛、乏力甚至穿孔、消化道出血等一系列问题。 除了治疗免疫性炎症外，如何预防更是大家关注的焦点。近期，一项多中心回顾性研究研究给出了一个意想不到的答案。 哈佛大学的OsamaE. Rahma教授，首先分析了哈佛大学附属的癌症专科医院——丹娜法伯癌症中心2011年到2017年诊治的246名接受免疫治疗的晚期恶黑患者的相关资料： ○ 41名患者由于腹泻等肠道症状接受了肠镜检查，其中37名患者出现了38次确诊为不同程度的免疫性肠炎，总体发生率为17.4%； ○ 这37位免疫性肠炎患者中，8人是2级、27人是3级、4人是4级。一般而言1-2级是轻度的，3-4级是中重度的； ○ 这38次免疫性肠炎事件中，32次是由于接受了CTLA-4抗体治疗，只有6次是接受了PD-1抗体治疗。 接下来，Osama团队想寻找免疫性肠炎的发生与哪些因素有关。 经过初步分析，他们发现：年龄大于70岁、治疗前接种了肺炎或流感疫苗、治疗前血常规中中性粒细胞与淋巴细胞的比值超过5、之前接受过化疗或靶向治疗、同时使用阿司匹林、同时使用维生素D等因素与肠炎的发生率可能相关。 经过进一步多因素分析以后，结果令人震惊，其他因素似乎与肠炎发生都没有关系，而同步使用维生素D可以显著地降低免疫性肠炎的发生率： 同步接受维生素D的患者，发生免疫性肠炎的概率是16.2%；而不接受维生素D的患者，发生肠炎的概率是83.8%。维生素D的使用，使免疫性肠炎的发生率下降了65%。 当然，上述只是单中心的小样本数据。研究者随后又去哈佛大学附属的、全美排名前三的综合医院-麻省总医院，收集了169名接受免疫治疗的晚期恶黑瘤患者的资料： ○ 73人由于中重度腹泻接受了肠镜检查，有49人最终确认为发生了免疫性肠炎，发生率接近30%； ○ 同步使用维生素D，可以让免疫性肠炎发生率下降54%。 不少病友肯定要问了，维生素D和免疫性反应似乎八竿子打不着，怎么会有这样神奇的功能？ 事实上，近年来大量研究显示，维生素D是一个重要的免疫调节分子，可以阻断促炎症反应的Th1型、Th17型细胞的功能，激活免疫抑制性的Th2型细胞和Treg细胞。 此外，维生素D与肠道菌群还有诸多复杂的相互作用。此前在免疫性肠病的相关研究中，已经有不少证据显示，维生素D可以降低免疫性肠病的严重程度。 参考文献： [1]. VitaminD Intake is Associated with Decreased Risk of Immune CheckpointInhibitor-Induced Colitis.DOI:10.1002/cncr.32966 [2]. AnanthakrishnanAN, Khalili H, Higuchi LM, et al. Higher […]
top1
top2
top3
top4
top5
癌友圈公众号
咚咚肿瘤科app
咚咚健康小程序
X