虽然免疫检查点抑制剂在肝癌治疗领域有了如此大的突破，但出于对安全性的考虑或潜在有效性的不足，一些患者可能不是免疫治疗的理想适用者。
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，随着医学的发展和技术的革新，肺癌的生存率得到了大幅提升。尤其近些年来，分子靶向药物和免疫药物的不断涌现，肺癌的治疗逐渐向精准化、个体化发展，患者有了更多的治疗选择，也看到了更多的治愈希望。 近日，针对肺癌治疗的相关问题，我们有幸邀约南京市胸科医院呼吸内科主任张宇教授进行了专访，希望能指导广大肺癌患者科学治疗、早日康复。 张宇 主任医师，硕士生导师 南京市胸科医院呼吸一科主任 江苏省免疫学会转化医学专业委员会常委江苏省预防医学会环境卫生专业委员会常委江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员，IASLC会员澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德医院访问学者主要从事肺癌的诊治以及呼吸科介入治疗的临床研究，对肺癌的早期诊断、精准治疗及全程管理有丰富的临床实践经验。 问题一：目前国内新冠疫情还没有彻底平息，而冬季更利于病毒传播，作为一线临床医生，您觉得肺癌患者在防疫方面有哪些需要特别注意的？ 张宇教授：肺癌患者属于免疫力相对低下的人群，因此在防范新冠肺炎方面相比普通人群要更加谨慎。 就诊住院时，必须特别注意： 就诊前做好预约，避免在医院长时间逗留，同时减少跟其他患者的接触。对需要住院的患者来说，现在大部分医院入院前都要经过核酸检测和CT检查，而且院内对病房的消毒和管理也很严格，所以总体来说都是安全可控的。 日常生活中，患者还需注意： 第一，戴口罩、勤洗手。这是最基本，最重要的防疫手段。戴口罩能够防止病毒、细菌、支原体的入侵，外出回家以后第一时间用洗手液和流动水洗手，能够有效减少病毒的接触传播。 第二，避免去人群密集的公共场所，尤其是超市、菜场等密闭环境，以减少感染的机会。家中注意通风清洁。 第三，适量运动。在做好防护和保暖的情况下，可以到空气清新、通风良好的地方，坚持适当的体力锻炼。 第四，保持良好的心态。心情愉快，免疫系统也会更加健康。 第五，保证均衡、多样化的饮食。加强营养，增强免疫力，也是对患者最基本的保障。 问题二：您能不能给广大癌症患者介绍一下，肺癌的主要治疗手段包括哪些？ 张宇教授：肺癌的治疗手段主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗等。对于早期患者来说，以手术治疗为主；中期患者需要内科、外科和放疗科等的多学科综合治疗；晚期患者则主要是靶向治疗、免疫治疗、化疗和以及与抗血管生成治疗的联合。 近10多年来肺癌的治疗取得了非常重大的突破。例如外科手术微创化，放疗设备和化疗药物更新迭代，还涌现出了许多靶向和免疫治疗的药物，使肺癌的治疗取得长足的进步，肺癌患者的生存期也得到了显著的延长。 展开来讲，对早期患者来说，微创手术的创伤非常小，相比以前二十几公分的大切口，现在单孔胸腔镜只有4厘米左右的小切口，有利于快速康复。早期患者大多通过手术就能达到根治。 对于中期患者来说，针对初诊有纵膈淋巴结转移的患者，通过新辅助的化疗或者免疫治疗，实现肿瘤降期后再进行手术切除，能够让患者的预后更好；对于不能根治性切除的中期患者，经过根治性的放化疗之后，再进行免疫巩固治疗，也能明显延长生存期。 对晚期患者来说，以往只有化疗一种治疗手段，但随着靶向和免疫治疗的加入，能让这部分患者活得更长、更好。例如针对PD-L1高表达的患者，单纯的PD-1抑制剂就能够让1/3的患者活过5年，是非常振奋人心的。 问题三：相比于放化疗和靶向治疗，免疫治疗药物有什么特点？ 张宇教授：放化疗和靶向治疗都是直接作用于肿瘤细胞来进行杀伤的，而我们现在说的免疫治疗（以免疫检查点抑制剂为代表），它不是直接杀伤癌细胞，而是激活病人自身的T淋巴细胞去识别和杀伤癌细胞。 打个比方，人体自身的免疫系统就像是护卫我们健康的一支军队。正常情况下，这支训练有素的军队每天会巡查我们的身体，一旦发现肿瘤细胞，就会把它视为异己，“原地处决”，把肿瘤扼杀在“摇篮”里。但是肿瘤细胞非常狡猾，它会伪装自己，从而躲过免疫系统的识别，也就是我们说的肿瘤免疫逃逸。免疫治疗可以揭开肿瘤细胞的伪装，打破免疫逃逸，让免疫系统能够识别从而清除肿瘤细胞。 为什么我们那么期待、看好免疫治疗呢？因为它有着传统疗法无可比拟的优点： 第一，它一旦起效，疗效可以长久维持。患者能够得到长期生存，这是医患双方共同追求的目标。 第二，与化疗相比，免疫治疗总体来说副作用比较小，患者的耐受也比较好。 第三，从目前的研究结果来看，虽然免疫单药的有效率偏低，不超过20%，但是免疫联合化疗/放疗/抗血管生成药物等，有效率可能达到50%，也是目前肿瘤免疫治疗一个重要方向。 需要注意的是，免疫治疗提倡早用，在病人一般情况良好的时候应用，能充分调动起免疫系统，给病人带来更好的疗效。 问题四：目前，国内已经有8款免疫治疗药物获批上市，在肺癌免疫治疗方面，有哪些药物值得关注？ 张宇教授：目前国内获批的进口免疫治疗药物有帕博利珠单抗，纳武利尤单抗，度伐利尤单抗和阿替利珠单抗，价格比较昂贵，年治疗费用大概是20万到30万，也分别获批了不同的肺癌适应症。我们国产的PD-1也有4个，分别是替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗和信迪利单抗，年治疗费用大多不超过10万。 在肺癌的免疫治疗方面，这几个PD-1都公布了一些临床研究数据。特别值得一提的是百济神州的替雷利珠单抗，无论在晚期NSCLC一线鳞癌以及非鳞癌免疫联合化疗的两大Ⅲ期临床研究中都取得了阳性结果，而且临床数据非常的好。同时，替雷利珠单抗还有一个独特的药学优势，它在Fc段进行了结构优化，进一步提高了药物的抗肿瘤疗效。 […]
自问世以来，免疫治疗已在多个肿瘤治疗领域取得了突破性进展，以PD-1等为代表的免疫检查点抑制剂更是掀起了免疫治疗的风潮，改变了肿瘤治疗的格局。 显然，肿瘤治疗的有效性是患者与医生最关心的问题，PD-1等免疫治疗同样也面临着耐药等问题的挑战。因此，基础和临床都不约而同地跳出现有的免疫治疗框架，聚焦到 “全新理论+全新设计+全新数据”的免疫治疗药物上。现在就由咚咚SOT团队来给大家汇总一下最近新鲜出炉的四种新型免疫药物。 从内部阻断PD-1信号，双特异抗体招募磷酸酶比传统PD-1抗体效果更佳 一直以来大家对PD-1信号通路的理解是：PD-1在配体PD-L1或PD-L2的结合下胞内段特定酪氨酸发生磷酸化，进而招募下游分子抑制免疫细胞的功能。而基于此设计的PD-1/PD-L1阻断抗体都是致力于阻断二者之间的结合，从而恢复免疫细胞的抗肿瘤活性。 近期，斯坦福大学医学院的K. Christopher Garcia团队在《自然》发表了题为Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment的最新研究表明，在没有配体的结合下PD-1胞内段仍有部分磷酸化并且对免疫细胞有抑制作用。由于不依赖配体的结合，传统的PD-1抗体并不能完全解除PD-1对免疫细胞的抑制。 CD45是细胞表面一种酪氨酸磷酸酶，能够去除包括PD-1在内的多数受体的磷酸化。因此研究人员设计了一种可与CD45和PD-1胞外结构域结合的异质双特异性双价抗体（RIPR-PD1），将细胞内的PD-1和CD45拉到一起，这种情况下CD45能够使PD-1胞内酪氨酸去磷酸化从而阻断下游信号传递。他们在肺癌和结肠癌模型小鼠中也证明了RIPR-PD-1可以增加T细胞活性，并抑制肿瘤进展，并且治疗效果明显优于传统PD-1抗体。 RIPR方法相对传统阻断抗体更直接地抑制受体下游信号，能够作为多种激酶特异性受体抑制的工具，为多种疾病的治疗开辟新的方向。 RIPR-PD-1工作原理示意图及其抑制小鼠肿瘤大小和CD4+T细胞衰竭 癌症环境免疫疗法，靶向TGF-β在CD4+T细胞上“老路开新花” 癌症的治疗策略，一方面是直接杀死癌细胞的癌症疗法，包括化疗、靶向疗法、免疫检查点疗法（例如PD-1抗体等），虽然对某些患者有效，但是仍有大部分患者发生获得性耐药；另一方面是针对肿瘤微环境，包括促进肿瘤生长的血管；不过，抑制血管内皮生长因子等药物（例如贝伐珠单抗）的临床获益有限。 近日美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的免疫学家李铭教授在《自然》上发表了题为Caner immunotherapy via targeted TGF-β signaling blockade in TH Cells的研究结果，他们发现特异性抑制CD4 T细胞的TGF-β信号通路能够诱导肿瘤微环境的血管重构，进而导致肿瘤微环境低氧和肿瘤细胞的死亡。 借助蛋白质工程技术，研究人员制备了具有CD4和TGF-β特异性的双特异性抗体4T-Trap。4T-Trap能够选择性地抑制肿瘤引流淋巴结中辅助性T细胞内的TGF-β信号传导，促进组织愈合以及血管系统的重构，并进一步导致缺乏血管组织区域内的癌细胞因缺氧而死亡，与EGFR抑制剂联用能更加有效阻止癌症的进展。 4T-Trap是一种新型癌症环境免疫疗法，有望对现有癌症免疫疗法做有力的补充。目前，李铭教授正在联合纪念斯隆•凯特琳纪念癌症中心的医生们，共同将这项研究推向临床。 4T-Trap与EGFR抑制剂联用显著形成低氧、肿瘤细胞死亡和血管生成抑制的肿瘤微环境；小鼠肿瘤负荷减少且生存期延长 PD-1糖基化的专一性抗体STM418，发挥高效抗肿瘤免疫 PD-1/PD-L1抗体免疫检查点的免疫治疗是癌症治疗的重大突破。然而目前仍有大量患者对临床使用的PD-1抗体无响应，而这背后的原因仍不完全明确。为了增强PD-1抗体的癌症治疗效果，研究人员也在不断尝试开发新型PD-1抗体。 借助糖蛋白染色法和质谱仪分析，来自台湾的洪明奇团队发现体内T细胞上的PD-1存在广泛的糖基化，当T细胞活化时糖基化会随之发生形态和强度的改变。他们进一步发现PD-1与配体PD-L1的相互作用依赖糖基化修饰。 因此，该研究团队针对PD-1糖基化位点，与STCUBE Inc.合作开发了具专一性的抗体——STM418。 相较于目前临床使用的PD-1抗体如nivolumab和pembrolizumab，STM418对PD-1的结合力高出3至4倍，并在人源化三阴乳腺癌小鼠模型中获得增强抗肿瘤免疫治疗的效果，具有高度的临床潜力。这一研究为PD-1糖基化的功能与意义提供了相当重要的新见解，并为开发糖基化PD-1作为新靶点以促进癌症免疫疗法的策略提供了理论依据。 相较nivolumab和pembrolizumab，STM418治疗三阴性乳腺癌小鼠，肿瘤重量减小、CD8+T细胞功能增强以及生存期延长均更显著 全新抗癌药——双特异性抗体Tebentafusp，大型三期临床试验死亡风险降低49% 11月23日，美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验IMCgp100-102取得了不错的结果。 该临床试验招募了378例晚期葡萄膜黑色素瘤患者，以2：1的比例分为了两组：第一组接受tebentafusp治疗；另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗（mUM目前缺乏可用的获批疗法），包括：82%K药，12%Y药，6%化疗。 尽管目前的研究数据尚未完全成熟，但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%，优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍，即降低了死亡风险49%。 Tebentafusp是一种新型双特异性蛋白，由融合到抗CD3免疫效应结构域的可溶性T细胞受体组成。它专门针对gp100（一种表达在黑素细胞和黑素瘤细胞中的抗原），可募集和激活T细胞识别和杀死肿瘤。Tebentafusp的工作原理像一个“双面胶”，一方面牢牢抓住肿瘤细胞，另一方面特异性地结合T细胞。 更有意思的是，Tebentafusp不需要T细胞特异性识别肿瘤细胞，就可以招募更多活化的细胞。PD-1只能通过激活肿瘤特异性的T细胞，而Tebentafusp却可以抓住任何活化的T细胞。 Immunocore公司首席执行官Bahija Jallal称，如果获得批准，tebentafusp将成为40年来首个提高整体生存率的新疗法，并特别用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤，这种疾病的生存率很低，迫切需要新的疗法。 左为Tebentafusp结构图：头部识别肿瘤细胞表面，尾部通过CD3以募集和激活T细胞；右为工作原理图：Tebentafusp连接肿瘤（紫红）和T细胞（蓝），T细胞内部溶解性颗粒进入肿瘤细胞内部 参考文献： [1]. Fernandes RA, Su L, Nishiga […]
毫无疑问，如日中天的免疫治疗成了晚期癌症临床治疗的香饽饽，自从PD-1/L1抑制剂上市后，已经惠及无数患者，安全性和有效性得到医生和患者的一致肯定，可称“抗癌神药“。 但”神药“也有自己的脾气，并不是适用于所有的患者。 1 EGFR突变的患者 对于晚期肺癌患者来说，如果存在EGFR-TKI敏感突变也算是不幸中的万幸，可以吃靶向药，可选择的靶向药物多，疗效好，还不用承受化疗带来的痛苦，但对于这类患者来说，其首选全身治疗方案是靶向治疗，而不是免疫治疗，使用免疫治疗反而可能无效。研究表明，EGFR突变的患者，哪怕PD-L1表达很高（≥50%），使用免疫治疗效果仍然不佳。多项临床均表明，EGFR野生型患者使用免疫治疗相对多西他赛化疗，HR（hazard ratio，风险比）值均处于0.6~0.8之间，而对于EGFR突变型的患者使用免疫治疗，HR值则处于1附近，可见免疫治疗在EGFR突变的肺癌人群中相对多西他赛的化疗是没有优势的，在少数情况下甚至会导致超进展的发生，这类患者在选择免疫治疗时需谨慎。 图1. EGFR突变与否免疫治疗疗效对比（图片来源4） 2 MDM2/4基因扩增的患者 对于MDM2/4基因扩增的患者，使用免疫治疗就不仅仅是效果不好或者无效的问题了，这类患者使用免疫治疗可能会导致肿瘤超进展的发生。一项案例研究报告了6例携带MDM2/4扩增的晚期癌症患者，经PD-1/L1抑制剂治疗后，无一例外均没有明显效果，其中4例更是出现肿瘤超进展，病情在使用免疫治疗后加速恶化。虽然肿瘤超进展的发生机制现阶段还未能完全研究清楚，但为了安全和保险，携带MDM2/4基因扩增的患者应尽量避免使用免疫治疗。 图2. MDM2扩增的患者使用免疫治疗后肿瘤生长加速（图片来源2） 3 STK11基因突变 STK11基因突变在肺腺癌中出现的频率约为16%，比ALK、BRAF、MET等常见驱动基因突变的频率都要高，研究表明，STK11突变的肺腺癌患者代表着一个特殊肺癌亚群，这类患者通常KRAS突变比例较高，且重度吸烟比例较高，但对免疫治疗敏感性较低。通常情况下KRAS突变、吸烟的肺癌患者，免疫治疗往往相对效果较好，但如果伴随STK11基因突变，则意味着免疫治疗效果不好。一项最新大规模回顾性综合研究结果表明，使用免疫治疗后，STK11野生型的晚期肺癌患者中位OS为13个月，而STK11突变型的患者中位OS仅有6个月，不到前者的一半。 图3. STK11基因突变导致免疫治疗疗效降低（图片来源3） 4 PTEN基因失活突变 PTEN是PI3K信号通路的抑制分子，PTEN的缺失或失活突变会导致PI3K通路的过度激活，不少研究表明，PTEN的缺失/失活突变也会导致免疫治疗的耐药。一项黑色素瘤免疫治疗研究中包含39例患者，其中10例PTEN表达缺失的患者中7例出现肿瘤病灶增大，疾病进展比例远高于PTEN表达的患者（图4）。 图片4. PTEN缺失/失活突变更容易导致免疫治疗失效（图片来源5） 除了以上提到的基因，B2M、JAK1/2、KEAP1、NFE2L2等基因的突变及当前临床应用较广泛的PD-L1表达低、TMB值低等也都和免疫治疗的疗效降低相关，在使用免疫治疗前还是很有必要通过大panel检测这些基因的突变状态及分子标志物的状态，综合考量判断，将免疫治疗的潜在风险降至最低。另外免疫治疗药物有很多种，不同的药物获批适用的的癌种也不相同，有些药物在部分癌种甚至无效，临床应用免疫治疗需遵循循证医学原则，不应盲目用药。 免疫治疗虽然好，但如何将免疫治疗用好仍是一个难题，用药不当非但不会减缓病情，反而会加快病情进展。过去的经验和教训告诉我们，临床使用免疫治疗当谨慎，治疗初期紧密的临床随访和定期的监测不可忽视。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. B C K L A , B J M , […]
近些年来，晚期癌症治疗方案日新月异，各种新的治疗手段层出不穷，而免疫治疗更是其中的代表。免疫治疗通过激活人体自身免疫系统，而达到清除杀伤肿瘤细胞的目的，已成为晚期癌症治疗的新方向。 但是“是药三分毒”，免疫治疗也不能例外，其毒副作用也不能被忽视，美国国立综合癌症网络NCCN为此专门定制发布《免疫检查点抑制剂相关毒副作用管理指南》。本文主要介绍免疫检查点（PD-1/L1）抑制剂的毒副作用。 PD-1/L1抑制剂为何会有毒副作用呢？PD-1/L1抑制剂之所以能起到抗肿瘤的作用，是因为它能激活免疫系统针对癌细胞的免疫反应，从而达到清除癌细胞的效果。但在这个过程中，不可避免地会激活一些针对正常细胞的免疫反应，对少数正常细胞造成伤害，这就导致了毒副作用的产生，类似于“自身免疫性疾病”。 但相比化疗和不少多靶点靶向药，PD-1/L1抑制剂的毒副作用还是相对较弱。由于免疫治疗的原理和化疗存在本质不同，它们的毒副作用也不完全一样，比如使用免疫治疗的患者并不会掉头发。常见的免疫治疗相关毒副作用（immune-relatedadverse events，缩写为irAE）包括皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、内分泌毒性、肺部毒性。 图1. 免疫治疗毒副作用（图片来源：自制） 皮肤毒性： 皮肤毒性最常见的免疫相关毒副作用，约1/3患者都会出现，但一般都比较轻微，较少出现严重皮肤毒性的情况。皮肤毒性临床上主要体现为皮疹和瘙痒，而牛皮癣、苔藓病之类也可能发生，这些症状一旦发生，都应向医生反馈。 皮疹：以斑丘疹为主，扁平斑块或隆起丘疹，在丘疹周围合并皮肤发红的底盘，常出现于躯干，并向心扩散。轻度皮疹（覆盖面积小）通常不必停药，根据医生指导选择对症治疗即可，而对于重度皮疹（覆盖面积大）则必须停药，严重的情况下还需皮肤科急会诊。 瘙痒：分为轻微瘙痒、间歇性广泛瘙痒、持续性广泛瘙痒。轻微瘙痒通常不必停药，而持续性广泛瘙痒则必须停药并对症治疗。 胃肠道毒性： 胃肠道毒性也是较为常见的免疫治疗毒副作用，约1/5的患者会出现，其中腹泻最常见，其它的胃肠道毒性临床表型包括腹痛、里急后重、痉挛、血便等。根据排便次数多少分为轻度（少于4次）、中度（4~6次）、重度（大于6次），一般情况下均为轻度腹泻，但需要同时警惕其它消化道并发症，如结肠炎、结肠溃疡等。在出现胃肠道毒性时，无论轻重，都需要密切监测，一旦恶化必须考虑暂时停药甚至永久停药，并配合对症治疗缓解毒副作用。 肝脏毒性： 肝脏毒性是一种免疫治疗比较经典的毒副作用，发生率在5%~15%，临床表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，而胆红素不升高，通常在接受免疫治疗后6~14周出现。肝脏毒性以转氨酶升高的倍数作为评判标准，小于3倍为轻度，3~5倍为中度，5倍以上为重度。由于患者本身并不一定能感受到肝脏毒性，密切的临床监测很重要，一旦出现中度以上肝脏毒性，需要立即停药接受肝功能恢复治疗，在出现重度肝脏毒性时，甚至需要永久停药。 图2. 免疫治疗毒副作用分布，图片来源3 内分泌毒性： 内分泌毒性主要体现在一些内分泌腺的功能异常，主要为甲状腺功能减退，其它临床内分泌毒性包括：甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、垂体功能减退等。甲状腺功能减退主要体现在促甲状腺激素（TSH）升高，游离甲状腺素正常或降低，按照TSH水平分为，轻度（TSH<10 mlU/L），中度（TSH>10mlU/L），重度（日常生活能力受到干扰）。对于出现中度、重度内分泌毒性的患者，应当暂停治疗，并可考虑对症治疗，直至各项指标退到基线水平。 肺部毒性： 最常见的肺部毒性是肺炎。在免疫治疗药物单药治疗时，肺炎发生率不高，发生严重肺炎的比例不到1%，但是在免疫和其它药物联合治疗时，肺炎的发生率会增加。肺炎临床表现为弥漫性或局灶性实质炎症（CT为毛玻璃样阴影）。根据患者的症状及肺炎范围，肺炎可分为轻度（无症状，<25%的肺实质）、中度（出现呼吸短促/咳嗽/胸痛/发热等症状）、重度（症状严重影响生活，>50%的肺实质）。肺炎一旦出现，就应考虑停药，以避免肺炎的恶化，直到肺部影像的改善。对于重度肺炎，甚至需要考虑永久停药。 除了以上这些，还有其它相对较为少见的毒副作用，如：神经、眼部、心脏、肾脏、血液等身体组织也可能会由于免疫治疗出现功能异常。控制和避免毒副作用的关键是加强临床监控和检查，在毒副作用还没上升到严重级别时就及时停药，并配合其它治疗手段减轻症状。免疫治疗的毒副作用虽然发生率相对较低，但也不能掉以轻心，控制好毒副作用是杀灭肿瘤细胞治好癌症的前提。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced NonsquamousNon–Small-Cell Lung Cancer. N Engl […]
全新的免疫疗法-Tebentafusp，有望攻克持续近40年的癌症难题，大型三期临床试验初步数据出炉，死亡风险降低49%！ 今天，我们来说说这个全新的抗癌药-Tebentafusp。这不仅是一堆“看似毫无逻辑”的字母，它可能代表着肿瘤免疫治疗未来的发展方向。 毫无疑问，以PD-1抗体为代表的肿瘤免疫治疗是过去十几年，癌症治疗领域最大的突破。实际上，PD-1抗体不仅直接提供了药物，更为癌症治疗打开了一扇大门，让我们意识到：通过调节免疫系统来治疗癌症。 而调节免疫系统的方式有很多种，PD-1只不过是目前最成功的的一种，还有多种免疫治疗手段（CAR-T/TIL/TCR-T等），还在持续探索中。 就在前天，免疫治疗领域再传佳音：11月23日，美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验取得中期积极结果，晚期葡萄膜黑色素瘤患者死亡风险降低49%。 必须一提的是，葡萄膜黑色素瘤是极度难治的癌症类型，近40年来没有重大进展；同时，目前风头正盛的PD-1类药物，对这类患者的有效率基本是个位数。 也就是说：Tebentafusp作为免疫治疗的“后浪”，通过大规模三期临床试验，可能达到了目前PD-1无法企及的高度。那对于其它癌症类型，我们也非常期待Tebentafusp的优异表现。 Tebentafusp突破mUM患者生存期瓶颈，1年OS高达73% 为了验证tebentafusp的疗效，临床医生进行了一个代号为IMCgp100-102的三期临床试验，招募了378例已无法治疗的mUM患者，以2：1的比例被分为了两组： ○ 第一组接受tebentafusp治疗； ○ 另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗（mUM目前缺乏可用的获批疗法），包括：82%K药，12%Y药，6%化疗。 尽管，目前的研究数据尚未完全成熟，但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%，优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍，即降低了死亡风险49%。同时，该结果和之前的Ⅱ期研究中观察到的延长OS的疗效是一致的。 Tebentafusp：双特异性的结构设计 Tebentafusp的工作原理跟之前报道的免疫治疗药物都不太一样，它其实是一个双特异性抗体，具体结构如下： 头部：是一个改造的TCR，可以特异性的识别肿瘤细胞表面的抗原（gp100），据说亲和力是普通抗体的9倍； 尾巴：是一个抗CD3 scFv部分，可以募集和激活T细胞 所以，Tebentafusp有点像一个“双面胶”，一方面牢牢抓住肿瘤细胞，另一方面特异性的结合T细胞。这样，就直接把肿瘤细胞和T细胞拉到了一起。 更有意思的是，Tebentafusp不需要T细胞特异性识别肿瘤细胞，可以招募更多活化的细胞。这一点，是跟PD-1不一样的，PD-1只能通过激活肿瘤特异性的T细胞（可能只占1%，甚至更少），Tebentafusp却可以抓住任何活化的T细胞（估算为50%吧）。 下面是Immunocore公司制作的Tebentafusp的工作原理，有能力的病友可以看一下。 打破过去免疫抗体药物的局限性，有望将识别靶点从10%提高到90% 我们都知道国内已上市的PD-1/L1疗法的药物已经有了8款，而且8款免疫药物无论是单药使用，还是各种组合疗法的使用，都是喜报频出。 但不可否认的是，在大部分PD-L1表达阴性人群中，使用PD-1/L1药物是很难获益的。拥有特殊设计的TCR-T疗法则有望解决这个难题。 Immunocore的研究者表示，TCR-T技术将有望突破免疫学上的“冷肿瘤”。所谓“冷肿瘤”可以简单的理解为没有或者少有浸润淋巴细胞的肿瘤，即肿瘤没有免疫原性，使用PD-1/L1药物的有效率可能很低，疗效不佳。 经过特异性设计的TCR-T疗法，通过一系列的分子结构设计，实现对各种癌细胞的特异性识别，这将突破过去免疫抗体的适用局限性，未来将有望实现靶点识别从10%到90%的飞跃。 相信这次TCR-T疗法打破转移性葡萄膜黑色素瘤mUM生存率，为患者赢得更长生存期，不仅仅是让迟迟没有关键临床验证的免疫新疗法有了强有力的支撑，更是未来这项免疫新疗法广大前景的开端。我们非常期待更多的免疫新疗法出现，造福患者。 参考文献： [1]. https://www.immunocore.com/news/immunocores-tebentafusp-demonstrates-superior-overall-survival-compared-investigators-choice-phase-3-clinical-trial-patients-pre [2]. Damato BE,Dukes J, Goodall H, Carvajal RD. Tebentafusp: T Cell Redirection for […]
近期Thoracic Cancer发表的一篇中国临床真实研究，证实了现实生活中EGFR突变的患者依然可以采用免疫治疗，但是通过联合手段疗效更高！一起具体看一下临床数据。
抗癌大事件 【嗜辣人群有福啦！研究显示常吃辣椒，癌症死亡风险下降25%】 近期，美国心脏协会（AHA）科学会议上，一项来自美国克利夫兰医学中心团队进行的Meta分析对吃辣人群的健康数据进行了分析，共纳入了美国、意大利、伊朗、中国等相关国家的四项研究，共研究了57万参与者的相关数据。 最终，他们得出了这个结论：与不吃辣椒的人相比，常吃辣椒的人群的全因死亡风险相对下降25%有关。喜欢吃辣还能降低死亡风险？这可能是对我国嗜辣地区最利好的一个消息。 【梅奥诊所开“怼”美国FDA：抗癌新药三分之一不靠谱！】 这几天，美国排名顶尖的癌症医疗机构梅奥诊所（Mayo Clinic）搞了个大新闻——开“怼”FDA！在梅奥诊所自己的Mayo Clinic Proceedings，他们发布了一篇质疑文章，称美国FDA近几年批准的抗癌药物有三分之一都不靠谱。 原因是梅奥诊所对美国FDA的药品审批机制提出了疑问，在药品通过“加速审核”上市的过程中，几乎所有药物都采取了用“替代终点”（即不等到真正的终点事件发生，而选取某个事件来代替终点）来审核药物效果的方案，而传统的审核流程也越来越多的采用这种方式。 梅奥诊所认为这种方式的失误率太高了，自2009年1月1日到2014年12月31日，FDA在这6年里批了83个药物，其中55个采用了“替代终点”。这55个药物当中，25个药品在疗效的正式分析中，找不到任何患者生存率与与“替代终点”审核相似之处，简单来说，这25个药片的审核结果都不靠谱。 【网红保健品Omega-3脂肪酸效果再受质疑】 Omega-3脂肪酸是市面上非常常见的保健品，可能这么说大家并不熟悉，但它批的马甲，大家一定再熟悉不过了：深海鱼油。近期，它对心血管的益处再次受到了质疑。 不久前，《美国医学会杂志》发表了一项针对Omega-3脂肪酸的研究结果，研究发现：每日摄入4g omega-3脂肪酸复方制剂Epanova未能够改善心血管高危患者的主要心血管事件结局，与对照组使用的玉米油并未表现出显著差异。由于omega-3具有临床益处的可能性不大，该研究在数据监视委员会（DMC）的建议下提前终止。也就是说，我们以往对Omega-3脂肪酸的认知可能完全出错了。这款网红保健品，我们还要继续吃吗？ 【抗癌新药：百济神州地舒单抗在中国获批】 11月20日，百济神州宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准地舒单抗注射液用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件（SRE）。 地舒单抗获批用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的SRE，是基于共入组7000余例患者的四项随机全球临床试验的结果。每项试验中，主要评价指标为地舒单抗对比标准疗法，能够在首次出现SRE时间上展示非劣效性。支持性的次要评价指标分别为能够在首次出现SRE时间上、在首次及往后SRE时间上展示优效性。在预先设定的治疗乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）以及包括非小细胞肺癌在内的其他实体瘤骨转移的综合分析中（p<0.0001），地舒单抗较标准疗法，能够显著延长首次出现SRE的时间。 癌讯新前沿 【PCSK9，增强PD-1疗效的肿瘤免疫“新星”冉冉升起】 近期，杜克大学医学院Chuan-Yuan Li教授课题组联合中山大学医学院、上海交通大学第一人民医院以及复旦大学肿瘤医院的研究人员共同在《Nature》发表的最新研究发现PCSK9是肿瘤免疫治疗的新靶点。PCSK9主要由肝脏产生，细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，共同转运至溶酶体使后者发生降解，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 海内外专家们通过一系列肿瘤动物模型，证明了肿瘤细胞内脂质代谢相关分子PCSK9响主要组织相容性复合体-I类（MHC-I）的循环利用，具有肿瘤免疫调节功能。基因敲除或者用特异性中和抗体抑制PCSK9活性，小鼠体内的CD8+细胞毒性T细胞、CD4+辅助T细胞、NK细胞等细胞免疫主力的数量显著增多，增强肿瘤免疫治疗效果。目前，PCSK9抑制剂已经获批上市，在临床试验中安全性不错，为PCSK9+PD-1的联合治疗奠定了基础。 【抗衰老新宠【烟酰胺】NAD+能改善癌症免疫治疗效果】 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是生物体氧化还原反应中非常重要的辅酶，在包括代谢、衰老、细胞死亡、DNA修复和基因表达在内的各种生物学过程中起着至关重要的作用。 近日，王红阳院士团队在《Cell Metabolism》在线发表的研究以NAD+合成途径中的关键限速酶NAMPT为切入点，发现了NAD+代谢可通过CD8+ T细胞依赖的方式驱动肿瘤免疫逃避。机制上，NAD+-α-酮戊二酸途径可通过激活TET1促进干扰素γ信号途径进而上调PD-L1的表达。 动物实验和临床数据分析证实，高表达NAMPT的肿瘤对抗PD-1/PD-L1抗体的治疗更敏感；对于抗PD-1/PD-L1抗体治疗耐受的肿瘤，通过补充NAD+前体（NMN）可显著增强治疗的敏感性。这也为免疫治疗耐药的肿瘤提供了一种新的治疗策略。 【靶向PD-1的糖基化“外衣”，发挥更有效的抗肿瘤免疫】 今年3月，中国医药大学校长洪明奇院士带领台湾与美国国际研究团队的研究成果发表于《CancerResearch》，受到国际医学界的关注；该研究指出靶向PD-1的糖基化，将是癌症免疫治疗的新策略。 借助糖蛋白染色法和质谱仪分析，研究团队发现体内T细胞上的PD-1存在广泛的糖基化，而且该糖基化会随着T细胞的活化而发生形态和强度的改变。去除PD-1的糖基化，既降低了PD-1的稳定性，也削弱了其与PD-L1的结合力。这表明这一糖基化的多态性很可能是阻碍PD-1发挥疗效的重要影响因素。 洪院士指出：“我们针对PD-1糖基化位点，与STCUBE Inc.合作开发了具专一性的抗体，STM418。相较于现行临床使用之PD-1抗体药，nivolumab和pembrolizumab，STM418对PD-1的结合力竟高出3至4倍，并在动物实验中取得良好的治疗结果，具高度的临床潜力。”这一研究为PD-1糖基化的功能与意义提供了相当重要的新见解，并为开发糖基化PD-1作为新靶点以促进癌症免疫疗法的策略提供了理论依据。 参考文献： [1]. Liu, Xinjian et al. “Inhibition of PCSK9 potentiates […]
虽然已对PD-1的主要配体PD-L1的临床意义进行了诸多研究，但是，其另一重要配体PD-L2的作用受到的关注却较少。
任何一款药品，都有自己的使用剂量。同一款药品，用于不同的病人，有时候剂量是一样的；但是，更多的时候，剂量是不一样的。主要的原因有如下的几点： 首先，同一款药品可能有不同的功效，比如甲地孕酮，医生给有的病人开这款药，是为了开胃；医生给妇科肿瘤的病人的开这款药，有时候是为了抗癌——后者的剂量，自然是要更大一些的。 其次，很多药品的剂量，是需要根据患者的身高、体重、肝肾功能的状态来进行“私人订制”或者因人而异地调整的。比如： ○ 绝大多数化疗药的剂量都需要根据身高、体重来换算； ○ 仑伐替尼这个靶向药的剂量，用于晚期肝癌患者，一般需要按照体重分类来推荐，60kg以上的病友，推荐12mg每天；60kg以下的病友，推荐8mg每天。 这也很容易理解，体型壮硕的人，吃馒头都要多吃一个才能吃饱，吃药也是类似的道理。 最后，还有一种情况，是广大病友最困惑、问题最多的情形。几乎所有药物的剂量，都需要结合患者使用以后的副作用情况，进行微调。这本来是一句正确的废话，但是到底如何微调，由此衍生出众多的问题： 大夫，我家老伴吃了这个药恶心、腹泻厉害，停了4天，这两天身体好一点了，是不是重新吃回去，还用原来的剂量么？ 大夫，我母亲上一个疗程用了免疫治疗后，出现了严重的肺炎，用激素处理肺炎花了一个多月，PD-1抗体的使用耽搁了一个多月，会不会影响疗效？ 大夫，我爸晚期肺癌一线、二线化疗都失败了，医生推荐了安罗替尼，可是这个药有三种不同的剂量，我们是从高剂量开始吃，副作用扛不住了再减量好；还是先从最低剂量的开始吃，吃一阵副作用不大，再往上加，哪一种策略更好？ …… 今天，咚咚给大家几点实用的小建议。 01 因副作用而减量，通常不影响疗效；死扛着原剂量导致停药，则得不偿失 绝大多数时候，医生会按照药品说明书上建议的最大剂量，推荐患者使用某种药物。这个剂量也是多个临床试验摸索出来的，大部分病友能耐受且疗效较好的剂量。 但是，如果少数病友使用了这个剂量后，出现了严重的不良反应，那么该减量还是应该果断减量——减量后副作用变轻，患者能继续服药更长时间。这样做，比死扛着硬要接受最大剂量的药物，副作用扛不住，从而早早地停药，最终疗效要更好。这方面，已经有众多研究的数据。 近期，发表在IJC杂志上的一项纳入了782名索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的回顾性研究，再一次证实了这一点。 索拉非尼使用以后会出现高血压、手足综合征、出血、蛋白尿等一系列可能的不良反应，当然总体的发生率并不高，但是用的人多了以后，总有人或多或少会“中招”。782人用药，随访观察下来： ○ 540名患者一直坚持800mg这个医生推荐的最大剂量，也就是说近70%的患者还是可以耐受的； ○ 另外242名患者由于不良反应，经历了不同程度的药物减量：43名患者减量到了600mg，156名患者剂量减半到400mg，剩下的11名患者减到了200mg。 疗效和生存分析显示：相比于没有减量的患者，那些因为副作用不耐受主动把剂量减低到600mg甚至是400mg的病友，生存期并没有缩短。而那些把剂量减低到了200mg的病友，生存期明显缩短。 无独有偶。美国科学家曾经做过这样一个有趣的临床试验： 晚期肠癌患者，三线治疗的选择之一是瑞戈非尼。这个药官方推荐的最大剂量也是最佳剂量是160mg，绝大多数人就是从160mg开始吃，副作用不能耐受的就减量，减量到120mg甚至80mg，如果还不能耐受的就停药。 现在把患者分成2组，一组是按照传统的方式从高到低吃药；另一组反过来，先吃80mg或者120mg，吃1-2周后，副作用觉得还能耐受的，升级到160mg，160mg依然能耐受的就继续吃，吃不消的退回来，如果一开始80mg或者120mg的时候就不能耐受的，就不尝试160mg这个剂量了，甚至还要往回减量。 这样一组先从低剂量开始导入，逐步爬坡，寻找最佳剂量的方式，在小规模II期临床试验中，被证实反而可以诱导更好的生存期，因为有更多的病友没有因为一开始就接受最大剂量治疗不耐受直接放弃。 综上所述，化疗药、靶向药使用的精髓，还是那句古话“留得青山在，不愁没柴烧”，在病友自己能承受的不良反应下，尽可能延长用药时间，细水长流，这远比一次性抛出所有筹码更加明智。 02 PD-1：在一定范围内，疗效与剂量、间隔关系不大 与化疗药、靶向药等能直接杀灭癌细胞的药物不同，PD-1抑制剂等免疫治疗药物，本质上只是一个导火索或者说是一个打火机，这类药物的功能是引燃患者身体里的抗癌免疫反应，让机体自身的免疫细胞去杀癌。 这类药物起效的根本决定因素，还是患者自身的免疫系统是否足够强大以及肿瘤本身是否非常狡猾，与注射进入患者身体内的PD-1抑制剂药物的浓度或者说剂量，并非那么直接相关。 事实上，众多临床研究已经显示，在相当大的剂量范围内（比如从1mg/kg到10mg/kg，相差10倍的剂量范围）和相当广的时间间隔内（2周一次到6周一次，相差3倍的时间跨度），PD-1抑制剂的疗效都是非常相似的。 因此，由于药物不良反应的处理、由于医院床位需要等待、由于各种突发状况等导致PD-1抑制剂药物使用耽搁若干天，或者药物的剂量这一次是100mg，下一次是200mg，其实本质上讲，对疗效的影响并不大。 参考文献： [1]. Effectivenessof sorafenib dose modifications on treatment outcome of hepatocellularcarcinoma: Analysis […]
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