要点提示 Ann Intern Med：息肉不完全切除显著增加结直肠癌风险 Nat Med：转移性癌症治疗，单次全基因组测序足矣 新药：阿基仑赛拟纳入突破性疗法，用于惰性非霍奇金淋巴瘤 新药：淋巴瘤ADC组合疗法达到III期试验终点，20年来首次优于一线标准疗法 新药：DS-8201公布III期试验结果，显著提高特定HER2阳性乳腺癌患者PFS 01 Ann Intern Med：息肉不完全切除显著增加结直肠癌风险 近日，Annals of Internal Medicine杂志上发表的一项研究探索了息肉不完全切除患者在接受结肠镜监测期间发生异时性肿瘤的风险，并发现息肉不完全切除与未来结直肠癌发生风险增加显著相关。 官网截图 这项观察性队列研究采用完全腺瘤切除（CARE）研究（2009-2012年）数据，患者来自2家学术医学中心，切除5-20 mm肿瘤性息肉、记录完全或不完全切除并接受监测检查。 研究结果显示，在初始研究的233例患者中，有166例（71%）接受至少1次监测检查。与完全切除相比，不完全切除后的中位至监测时间较短（中位数：17个月 vs 45个月）。与完全切除相比，不完全切除节段的任何异时性肿瘤风险更高[52% vs 23%；风险差异（RD）：28%（95%CI 9%-47%）；P=0.004]，肿瘤性息肉数量更多（平均值：0.8 vs 0.3；RD：0.50（0.1-0.9）；P=0.008），晚期肿瘤风险也更高（18% vs 3%；RD：15%（1%-29%）；P=0.034）。不完全切除是异时性肿瘤最强的独立相关因素[比值比：3.0（1.12-8.17）]。 这些发现表明，通过培训和质量监测，进一步改进息肉切除术技术是有必要的。 02 Nat Med：转移性癌症治疗，单次全基因组测序足矣 基因组分析对于确定转移性癌症患者的治疗选择至关重要，但目前仍不清楚在疾病进程中应多久重复检查一次。近日，Nature Medicine杂志的一项研究发现，通常情况下，对转移灶活检组织进行单次全基因组测序（WGS）就足以识别标准治疗（SOC）基因组生物标志物和试验性治疗机会。 官网截图 研究人员共分析了250份活检组织配对样本的WGS数据，这些数据在231例具有代表性的多种转移性实体恶性肿瘤成人患者的治疗过程中纵向收集。 在活检间隔（中位数：6.4个月）内，患者接受一种或多线（大部分）SOC方案，这些方案广泛代表了所有主要治疗方式。 分析发现，SOC生物标志物和用于临床试验入组的生物标志物分别在23%和72%的活检组织中可以识别。对于SOC基因组生物标志物，研究人员观察到在99%的配对样本中，第一次和第二次活检之间完全一致。在第一次活检中识别的临床试验入组的219种生物标志物中，在随访活检中找到了94%。此外，在91%的患者中，第二次WGS分析未识别到临床试验入组的额外生物标志物。不过，当考虑小分子抑制剂或激素治疗靶向的特定基因时，观察到更频繁的基因组进化（分别为21%和22%的病例）。 该研究数据表明，在接受治疗的转移灶中，可操作基因组的进化有限。 03 新药：阿基仑赛拟纳入突破性疗法，用于惰性非霍奇金淋巴瘤 8 月9日，药品审评中心（CDE）官网公示，拟将复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液纳入突破性治疗品种，用于复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）。 阿基仑赛是国内首款CAR-T疗法，今年6月23日刚刚获批上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。 […]
8月6日，博生吉自主研发的自体CD7 CAR-T细胞注射液（PA3-17注射液）的临床试验申请获默示许可，适应症为成人复发/难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤（r/r T-ALL）。 T-ALL是一种侵袭性的血液系统恶性肿瘤，占成人ALL病例的20%。目前，对于T-ALL的治疗，同种异体干细胞移植（SCT）仅推荐用于首次复发但可能再次诱导达到完全缓解状态的患者，r/r T-ALL预后较差，缺少有效的治疗方案。尽管FDA批准了奈拉滨用于治疗至少两种方案无效或复发的T-ALL，但奈拉滨尚未在我国上市，且CR率不足30%。CD7作为T细胞表面的特异性靶点，CD7 CAR-T有望为r/r T-ALL患者提供新的治疗路径。 01 CD7和CD7 CAR-T CD7是T细胞表面的高特异性靶点，与大多数T细胞血液肿瘤的发生和发展息息相关，包括幼稚T细胞肿瘤（T-ALL/LBL/NKT细胞白血病）和成熟T细胞肿瘤（外周T细胞淋巴瘤、NKT细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤）。 作为跨膜蛋白，CD7和抗体或者抗体衍生物结合后会迅速内化，这使得针对CD7分子的抗体非常适合作用药物运输工具。目前，针对CD7的开发主要集中于CAR-T疗法，但是，与靶向B细胞表面膜受体的CAR-T细胞疗法不同，靶向CD7的CAR-T疗法存在“自相残杀”的风险。 自相残杀的风险：与表达CD7的T细胞相同，CAR-T细胞也是一种T细胞，在细胞膜表面同样表达CD7，这一特征导致免疫细胞和肿瘤细胞拥有相同的靶点。因此，CD7 CAR-T不仅会杀灭CD7高表达的肿瘤细胞，亦会“误杀”同样表达CD7的CAR-T伙伴，最终导致CAR-T细胞被快速清除。值得注意的是，这个问题并不会发生在CAR-T回输入患者体内阶段，在CD7 CAR-T体外培养阶段，便已出现“自相残杀”的问题，最终导致CAR-T细胞的数量大幅降低。 图：“自相残杀”示意图 针对这一问题，普遍的做法是通过基因编辑敲除CAR-T细胞表面的CD7和TCR，即制备不表达CD7的CAR-T细胞。如此，由于CAR-T细胞不表达CD7，因此不会发生“内讧”，进而齐心协力清除肿瘤细胞。 但是，敲除CD7后的CD7 CAR-T并非“无懈可击”，继发性免疫缺陷仍可能是潜在的问题。众所周知，CAR-T细胞凭借超强的清除作用，在肿瘤治疗中疗效十分显著。过去，CAR-T细胞疗法更多用于B细胞表面的靶点，如CD19、BCMA等，尽管接受CAR-T细胞治疗的患者常出现B细胞缺陷，但可通过持续输注丙球蛋白补充B细胞。但以T细胞为靶细胞的CAR-T疗法，大量清除T细胞后可能使患者出现严重的免疫缺陷，因此有科学家担心可能使患者出现类似艾滋病的问题，即由于免疫缺陷导致的感染。 对于这一问题，CD7阴性的T细胞或许可缓解免疫缺陷的问题。有研究表明，CD7阴性的T细胞同样具有一定的免疫功能，在一定程度上弥补CD7阳性T细胞缺失造成的免疫缺陷。但是，考虑到CD7阴性T细胞数量较少，仅占T细胞总数的10%左右，究竟能发挥多大的免疫作用仍需要进一步研究。 02 CD7 CAR-T细胞临床进展 目前布局CD7 CAR-T的企业并不多，国内主要为亘喜生物和博生吉。 （1）亘喜生物的GC027是基于TruUCAR平台的一款靶向CD7的异体CAR-T候选产品，由无需人类白细胞抗原（HLA）匹配的健康供者T细胞制备，适应症包括CD7阳性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）等，目前处于临床Ⅰ期。与培养周期较长、无法量产的自体CAR-T细胞相比，异体CAR-T细胞能够在患者需要治疗时马上使用，避免患者错过最佳治疗时机。 TruUCAR是亘喜生物的通用型CAR-T平台。通过敲除TCR，TruUCAR可诱导患者产生长期免疫抑制，促使通用型CAR-T细胞在体内扩增并杀死肿瘤细胞，无需使用CD52单抗联合化疗清除人体淋巴细胞以规避移植物抗宿主病（GvHD）。 TruUCAR平台 数据来源：亘喜生物 针对CD7 CAR-T可能引发的“自相残杀”问题，亘喜生物通过纳米技术及内质网技术，将CD7引入CAR-T细胞内，使细胞表面不表达CD7，避免了CAR-T细胞间的相互干扰。针对异体GvHD问题，通过运用CRISPR/Cas9技术干扰TRAC位点，清除细胞表面的TCR，规避GvHD风险。 在2021年AACR上，亘喜生物公布了GC027的Ⅰ期临床数据。截至2021年2月4日，试验纳入6名T-ALL受试者，ORR达100%，MRD-CR达83%（5/6）。在接受治疗6个月后，5名患者中的3名仍然保持MRD-CR状态（60%）。安全性方面，所有患者均出现不同程度的细胞因子释放综合症，但未观察到神经毒性事件（ICANS）或移植物抗宿主病（GvHD）的发生。 总的来说，GC027治疗T-ALL表现出良好的疗效，且安全性可以控制，未发生GvHD和ICANS是药物亮点，但仍需更长期的追踪以观察药物的长期疗效和安全性。 （2）博生吉深耕于CD7靶点，自2012年便开始研制CD7单域抗体，先后开展了CD7免疫毒素和CD7-CAR-NK的研发，并最终研制成功国际上首个First-in-class潜力的自体CD7 CAR-T细胞。目前，公司的研发管线涵盖自体和异体CD7 CAR-T细胞产品，均已申报临床。 PA3-17是公司自主研发的基于纳米抗体的自体CD7 CAR-T产品，5月17日临床试验申请获NMPA受理，8月6日获NMPA默示许可。与通用型CAR-T细胞疗法相比，PA3-17无需通过基因编辑敲除TCR，避免了基因编辑的相关风险。此外，PA3-17在体内呈现优越的扩增和持续性，因此疗效和安全性有望提升。 在2020年EHA会议上，张明智教授公布了PA3-17的临床前研究结果和Ⅰ期早期临床试验结果。试验纳入3名T-ALL患者，结果显示ORR达100%，其中CR达66.6%（2/3），PR达33.3%（1/3）,三名患者均未出现神经毒性，CRS分别为1名2级，2名1级。总的来说，PA3-17临床疗效显著，且安全性较好。 除了自体CD7 CAR-T细胞注射液外，公司亦布局了异体CD7 CAR-T细胞疗法。5月27日，公司的异体CD7 CAR-T细胞注射液的临床申请获NMPA受理，有望于近期获默示许可。公司的异体CD7 CAR-T细胞采用高度优化的全自动制备工艺，成本显著降低。 03 小结 目前，r/r T-ALL患者的选择较少，预后较差。CD7 CAR-T凭借优异的疗效和安全性数据，有望为r/r T-ALL患者提供更佳的治疗选择。当然，并非所有淋巴瘤患者均适用CD7 CAR-T疗法，患者首先须通过骨髓流式报告或病例免疫组化报告确定CD7的表达，通常70%以上的表达才建议使用。 此外，无论亘喜生物或博生吉的CD7 CAR-T疗法，目前均处于Ⅰ期临床，受试者较少，未来尚需更多的数据以支撑其疗效和安全性。衷心希望CD7 CAR-T疗法顺利进展，早日开花结果。
B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）在细胞凋亡中发挥着重要作用，是导致血液肿瘤的因素之一。目前，针对Bcl-2靶点的研发，艾伯维的Venetoclax已于2016年上市，国内亚盛医药、百济神州、复星医药等亦布局了这一靶点。本文通过分析Bcl-2布局，探索这一靶点未来的发展方向。 Bcl-2家族 Bcl-2蛋白家族在内源性细胞凋亡通路上发挥关键作用，Bcl-2家族蛋白有20多种，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，这些蛋白都拥有1~4个Bcl-2同源结构域。抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等）主要位于线粒体外膜，负责调控凋亡级联反应中的重要信号分子细胞色素C（Cytc）以及SMAC的释放。释放的细胞色素C能够促进细胞凋亡，SMAC能够通过抑制IAP来促进细胞凋亡。当Bcl-2中抗凋亡基因过表达会阻止细胞色素C及SMAC释放，从而抑制细胞凋亡。促凋亡蛋白又分为BH3-only蛋白和多结构域蛋白，其中Bim、Bad、Bid、Puma等属于BH3-only蛋白，而Bax和Bak属于多结构域促凋亡蛋白。当促凋亡蛋白接受死亡信号刺激后，激活凋亡通路，引发细胞凋亡。研究表明，恶性肿瘤细胞通常表现为细胞凋亡失调，其中Bcl-2与细胞凋亡蛋白结合阻断细胞凋亡通路实现细胞凋亡逃逸。在实体瘤中，超过90%的小细胞肺癌患者均表现出Bcl-2/Bcl-xL表达。在血液肿瘤中，Bcl-2与白血病和淋巴瘤的进展亦息息相关。通过应用抗凋亡蛋白抑制剂，可以调控促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白之间的平衡，恢复肿瘤细胞内的正常凋亡功能。 图：细胞凋亡通路 Venetoclax——唯一上市的Bcl-2抑制剂 艾伯维深耕于Bcl-2抑制剂领域，先后折戟于ABT-737、ABT-263后，最终收获ABT-199这一潜在重磅炸弹。上世纪末，艾伯维的科学家利用“SAR by NMR”的方法发现两个亲和力较弱的小分子化合物，这两个分子于Bcl-xL蛋白结合位点均位于BH3结合区，但结合口袋不同。基于此，科学家应用FBDD（Fragment-based drug design）设计连接基团并构建了新的母体结构。经过后续在特定位置的极性基团取代，最终得到了ABT-737。ABT-737与Bcl-2和Bcl-xL的亲和力都很强，但由于其口服吸收很差，临床疗效并不乐观，因此，科学家开始研发第二代药物。 图：ABT-737 ABT-263属于第二代药物，对Bcl-2和Bcl-xL的亲和力很高。临床前研究发现，ABT-263单独给药及与其他肿瘤药联用均对实体瘤和血液瘤的细胞系拥有较好的生长抑制作用。但是，临床试验中观察到ABT-263会引起严重的血小板减少症，原因可能是与该药抑制Bcl-xL有关。鉴于此，科学家将目光投向了对Bcl-2蛋白亲和力高，对Bcl-xL作用弱的小分子抑制剂上。 图：ABT-263 Venetoclax（ABT-199，维奈托克）是目前全球唯一获批上市的Bcl-2选择性抑制剂。Venetoclax通过引入吲哚基团和氮杂吲哚基团，对Bcl-2具有亚纳摩尔的亲和力，对Bcl-xL和Bcl-W的亲和力较弱，与Mcl-1的亲和力很差，相较ABT-263可大大减少对血小板的损伤并诱导Bax/Bak依赖性细胞凋亡。目前，Venetoclax已先后获FDA批准用于17号染色体短臂缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）及联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗成人急性髓性白血病（AML）。2020年，Venetoclax全球销售额达13.37亿美元，有分析师认为Venetoclax的峰值销售额将达到30亿美元。 Venetoclax全球销售额额（亿美元）数据来源：艾伯维财报 2020年12月，Venetoclax在国内获批上市，适应症为与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷(LDAC)联用，治疗75岁或以上新确诊或因并发症无法接受强力诱导化疗的急性髓系白血病(AML)患者。试验结果显示，与阿扎胞苷+安慰剂相比，Venetoclax+阿扎胞苷的完全缓解率（CR）达37%，CR+CRh（完全缓解伴随部分血液学恢复）达65%，而安慰剂组的CR仅为18%，CR+CRh仅为23%；治疗组OS为14.7m，安慰剂组仅为9.6个月。 凭借作用机制的不同，Bcl-2抑制剂具有与多种药物联合治疗的潜在优势，以增强抗肿瘤活性。无论患者是否存在17p缺失或TP53突变以及其他不良预后的染色体异常，Bcl-2与CD20的联用方案均展示出良好的治疗前景，2018年，艾伯维宣布FDA批准了Venetoclax与利妥昔单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤患者（SLL）的二线用药。临床结果显示，Venetoclax联合Rituxan在24个月PFS达到94.9%，CR达26.8%。2020年3月，欧盟委员会批准Venetoclax与Gazyvaro（Obinutuzumab，CD20 mAb）一线治疗慢性淋巴细胞成年患者白血病（CLL）。这项批准基于关键性Ⅲ期CLL14研究，结果显示，Venetoclax与Gazyvaro一线治疗CLL的ORR达85%，CR达50%，骨髓MRD阴性率达57%，外周血MRD阴性率达76%。总体而言，与SOC相比，联合疗法可显著降低疾病进展和死亡风险。从这些试验中，不难发现，Bcl-2与CD20单抗的联用方案将是Bcl-2抑制剂未来的重要发展方向。 表：Venetoclax获批适应症一览 国内在研Bcl-2抑制剂企业 国内，亚盛医药、百济神州、复星医药和麓鹏制药均深耕于Bcl-2抑制剂。从研发的角度，亚盛医药目前临床进展居前，AT-101处于临床Ⅱ/Ⅲ期，APG-1252和APG-2575处于临床Ⅰ期。百济神州的BGB-11417和复星医药FCN-338均处于临床Ⅰ期。（1）亚盛医药深度布局了Bcl-2抑制剂，公司在研管线中包括三款靶向Bcl-2抑制剂药物，分别是APG-1252（BCL-2/BCL-xL）、APG-2575（Bcl-2）和AT-101（Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1）。APG-2575是新型口服Bcl-2小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而杀死肿瘤。在临床前研究中，APG-2575单独使用，以及与公司自有MDM2-p53抑制剂、BTK抑制剂、CD20单抗及PI3K抑制剂联合使用，对多种B细胞恶性肿瘤均具有良好抗肿瘤活性。APG-1252可靶向Bcl-2和Bcl-xL，修复细胞凋亡。实际上，肿瘤细胞的细胞凋亡逃逸并非基于单靶点和单机制，因此多靶点的抑制有更进一步增强抗肿瘤效果。但多靶点抑制严重的血小板毒性是临床常见的不良事件，早期艾伯维的ABT-263便由于严重的血小板毒性终止临床。对此，APG-1252通过前药设计提高其治疗指数，降低血小板毒性。（2）复创医药FCN-338是一款Bcl-2选择性抑制剂，目前处于Ⅰ期临床研究。临床前研究证实FCN-338是一种可口服的、高效的BCL-2选择性抑制剂，有治疗血液系统恶性肿瘤的效果。2020年10月，复创医药与礼来制药签署《许可协议》，授予礼来制药FCN-338在除中国大陆、香港及澳门地区之外的全球其它区域的独家权益。（3）百济神州的BGB-11417是一款Bcl-2抑制剂，于2021年Q1启动Ⅰ期临床试验，适应症为B细胞恶性肿瘤。体外试验显示BGB-11471对BCL-2的抑制作用是Venetoclax的十倍，且对BCL2-G101V突变蛋白的抑制作用超过Venetoclax50倍。在2021EHA上，百济神州公布了BGB-11417的Ⅰ期早期数据，结果显示BGB-11417在剂量递增水平的R/R NHL患者中可耐受。（4）广州麓鹏制药的LP-108为Bcl-2抑制剂，2020年8月获批临床，适应症为联合化疗治疗骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）或急性髓系白血病（AML）。2021年7月28日，麓鹏制药完成3500万美元的Pre-B轮融资，本轮融资由淡马锡领投、清池资本、礼来亚洲基金（LAV）、丰川资本等其他战略投资者跟投。 小结 Bcl-2蛋白从药物靶标的概念验证到Venetoclax的上市，历经波折。先后遭遇了小分子先导化合物的确定、成药性、靶标选择性等问题，经历了ABT-737和ABT-263先后折戟，最终将Bcl-2蛋白基础研究转化为临床治疗的有效靶标。药物的研发绝非坦途，风险与机遇并存，衷心希望国内布局Bcl-2抑制剂的企业能再接再厉，百尺竿头，更进一步。
近年来，以PD-1为靶点的抗体药物在抗肿瘤方面，取得了显著效果。 PD-1抗体药物可以通过阻断PD-1途径，松开免疫系统的“刹车”，发挥免疫系统的力量攻击肿瘤细胞，能有效阻断肿瘤细胞和免疫T细胞结合，使T细胞能正常发挥在人体内的作用，持续识别出人体的肿瘤细胞并进行清除，为癌症患者带来了更多生存希望。 近日，一款新型PD-1单克隆抗体药物——派安普利单抗注射液（商品名：安尼可®）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为：用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)。 图片来源：NMPA官网 免疫系统的恶性肿瘤 淋巴瘤是起源于淋巴结或结外淋巴组织的一组异质性肿瘤，是免疫系统的恶性肿瘤。按组织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，其中霍奇金淋巴瘤占所有淋巴瘤的8%-11%。 而霍奇金淋巴瘤又可分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型，其中又以经典型霍奇金淋巴瘤（cHL)最为常见，约占霍奇金淋巴瘤的95%，多发生于15-30岁和55岁以上这两个年龄阶段。 尽管随着医学发展和治疗手段的不断出现，经典型霍奇金淋巴瘤已成为预后较好的癌症，但一线治疗后仍有10%-30%的复发率，而且约5%-10%的患者存在原发性难治性疾病。对于这些难治或出现复发的患者来说，仍然需要新的治疗选择。 图片来源：123RF 新型PD-1单克隆抗体 派安普利单抗是采用免疫球蛋白1（IgG1）亚型并进行Fc段改造的新型PD-1单克隆抗体。 免疫球蛋白，是人体血液和体液中主要的抗体成分。完整的免疫球蛋白由抗原结合片段（Fab）和结合Fcγ受体的可结晶片段（Fc）组成。Fab段是抗原的结合部位，决定了单抗的特异性和亲和力；Fc段是主要的效应区域，决定了单抗的免疫效应和人体内的半衰期。 相关数据显示，派安普利单抗有着抗体结构稳定、不易发生聚集、抗原结合解离速率更慢等特点，可持久阻断PD-1通路的活性，并维持更强的T细胞抗肿瘤活性，增强免疫治疗疗效，且减少免疫相关不良反应。 图片来源：123RF 带来显著临床获益 派安普利单抗此次获得中国国家药品监督管理局批准上市，是基于一项名为AK105-201的多中心、单臂、开放标签的关键性临床研究。 该研究纳入了94名接受过至少二线系统化疗治疗失败的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，使用派安普利单抗200mg静脉输注，每2周1次给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 研究结果显示，派安普利单抗为受试者带来显著的临床获益： 有效性方面，经过中位15.8个月的随访，派安普利单抗治疗的客观缓解率（ORR）为89.4%，完全缓解率（CR）为47.1%。12个月时的无进展生存期（PFS）率为72.1%；18个月时的总生存（OS）率为100%。 安全性方面，≥3级不良反应的发生率为26.6%，发生率≥2%的包括皮疹、高脂血症、肺部感染；治疗相关的严重不良事件（SAE）发生率为10.6%；3级免疫治疗相关不良事件（irAEs）的发生率仅为4.3%，未观察到发生3级以上irAEs。 该研究第一作者、北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任宋玉琴教授表示：“安尼可®（派安普利单抗注射液）在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的这项关键临床研究中体现了良好的安全性，研究中不仅免疫相关不良反应低，3级irAEs发生率仅4.3%，未发生4-5级irAEs。安全性好对于疾病的长期控制尤为重要。” 我们期待，随着派安普利单抗注射液的上市，能为更多经典型霍奇金淋巴瘤带来疾病康复的新希望。
这位漂亮的女孩叫做Emily Whitehead。今年5月，她迎来了无癌生存9年的纪念日。和过去八年一样，她在社交平台上晒出了照片，站在阳光下，举着牌子，宣告自己又平安走过了一个年头。看到这样的照片，总不禁让人有些鼻酸。 Emily可能是近些年来最有名的一位癌症康复者了，连美国前总统奥巴马都专门接见过她。这一切与她曾战胜了可怕的病魔有关，更因为她应该是第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的患者，并且如大家所见，她的治疗取得了巨大的成功。 CAR-T疗法是一项完全不同于传统治疗的新型癌症治疗手段。2012年起，CAR-T细胞免疫治疗如同一匹黑马，闯进了人们的视野。这些年来，我们不断关注着CAR-T治疗的各类临床数据，也始终在进行着相关科普报道。 2017年8月，首个CAR-T免疫疗法在美国上市，如今又是四年过去，从2012至2021年我们等待了整整了9年时间，终于迎来了这个历史性的时刻—— 6月22日，中国国家药监局（NMPA）最新公示显示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）已正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。 这条消息立刻就在癌症治疗圈子中刷屏了。毕竟CAR-T治疗的上市，可以说完全补足了中国抗癌领域中的最后一块拼图，让我们的癌症治疗水平来到了世界前列。就在复星凯特的CAR-T细胞治疗产品上市让我们惊喜的当口，另一条关于它的传闻开始迅速流传，甚至火上了微博热搜： 网传复星凯特的CAR-T治疗药物阿基仑赛注射液的一张药品销售订单显示，该产品的零售价为120万元/袋（约68ml）。 对此，复星凯特公司回应称，CAR-T细胞治疗产品定价将根据价值、疗效、成本等各项因素综合考量制定，目前定价方案尚未最终确定，正在进行多方沟通中。 尽管复星凯特已经暂时否认了120万/袋这样的“天价抗癌药”的传闻，但关于CAR-T的治疗费用问题依然深深的刺激到了人们的神经。这可能是国内迄今为止上市的单次治疗费用最贵的抗癌药品。 网传价格120万元/袋的“天价抗癌药”，到底贵不贵，又到底值不值？事实上，关于CAR-T治疗昂贵的治疗费用问题，并不仅仅只有我们遇到，早在2017年全球首款CAR-T治疗在美上市后，关于CAR-T治疗昂贵的讨论就没有停止过。 美国食品药品监督局（FDA）目前共批准了诺华的Kymriah，吉利德凯特的Yescarta和Tecartus，百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma5款CART-T疗法，这些产品定价在37.3万美元和47.5万美元之间（折合人民币为240.8万元至306.6万元之间）。 为何CAR-T治疗都是如此高价？这就要从它的治疗原理——个性化定制说起了： CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。 CAR-T治疗，简单来说就是以下几步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞； 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，这个普通的T细胞就摇身一变成为了一个“特种部队”，随身携带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动攻击的强力战士； 第三步 制造出这些“特种部队”以后，药厂们需要把它们进行体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞； 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 当然，对于复杂的CAR-T治疗来说，这只是非常简单的说法，具体操作过程中还有非常复杂的临床操作要进行。所有的这些步骤，都显示出它的一个显著特点：需要进行个性化定制。即使是同一靶点，因基因设计和工艺不同有可能造成质控检项和标准的不同，不能照搬。不能流水线式制作生产，就代表着CAR-T治疗天生就带着昂贵的标签属性。 那这样昂贵的抗癌治疗药物，疗效究竟如何呢？ 本次复星凯特的CAR-T疗法上市申请的适应症为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。 在疗效上，此前YESCARTA的注册性研究显示，在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者1年随访结果显示：最佳总缓解率为82%，完全缓解率达到了54%；2年随访结果：中位随访27.1个月，仍有39%的受试者持续缓解，其中37%的受试者持续完全缓解。 2019年12月公布了3年随访结果：中位随访时间39.1月，总生存率为47%，中位生存时间达到25.8月。 2020年12月公布了4年随访结果：中位随访时间51.1个月，中位总生存期（OS）为25.8个月，4年OS率为44%。 虽然它的治疗目标是非实体瘤人群，但针对淋巴瘤患者们而言，如此优异的疗效也对得起它高昂的价格了。就像文章开头的小姑娘Emily一样，CAR-T治疗完全具备帮助癌症患者实现临床治愈，长期生存的潜力。 而在文章的最后，我们还是要绕回CAR-T治疗可能面临的“神药天价”问题。 事实上，对于这个问题我们的患者有着“丰富”的经验： 历史总是惊人的相似，在PD-1抑制剂海外上市之初，中国患者使用PD-1抑制剂的价格是每月8万元。 在短短几年的时间里，随着PD-1抑制剂新药的不断上市，以及国家政策的不断支持，药物价格负担下降了近40倍，PD-1的经济负担由每月8万降至每月2000。这充分体现了国家对患者们的关心与支持。（详情参考：每月八万到每月两千: 从抗癌神药PD-1近40倍的价格降幅, […]
最近几年治疗癌症的国产新药越来越多，患者朋友们经常会面对“选国产药还是进口药”的问题，如果这些药物能直接拉开架势，在临床研究中“单挑”一下，对比谁疗效更好、谁更安全，那大家选择起来不就容易了吗？ 现实中由于种种原因，这样的“单挑”相当少见，但国产药物现在也有了敢于争先的勇士——BTK抑制剂泽布替尼。这样的“头对头”研究，我们看到的不仅是勇气，更是对本土原研药本身的信心。 在今天的第26届欧洲血液学协会年会（EHA 2021）上，泽布替尼对比伊布替尼，用于治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的头对头全球3期临床研究ALPINE研究最新数据重磅亮相，单挑打赢了第一代BTK抑制剂伊布替尼！ 根据ALPINE研究期中分析数据，在中位随访时间15个月时，泽布替尼对比伊布替尼，取得了更好的客观缓解率（ORR）（78.3% vs 62.5%, P=0.0006），12个月无进展生存（PFS）上泽布替尼也更具优势（94.9% vs 84.0%， P=0.0007），显著降低疾病进展风险60%。在两大疗效指标上都有显著优势的同时，副作用的发生率也更低，真正做到了更安全、更高效地治疗患者。 1 CLL/SLL，淋巴瘤不可怕 慢性淋巴细胞白血病，是B细胞淋巴瘤的一种亚型，在中老年人群中较为多发，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。 根据80年代的流行病学研究，我国慢淋发病率约为0.18/10万，但随着人口老龄化趋势加重，及公众健康筛查的意识提高，慢淋的发病率呈明显上升趋势。 图1 CLL/SLL发病数不断上升 尽管慢淋的全称是慢性淋巴细胞白血病，它与大家概念中病情凶险、进展迅速的白血病不一样，很多患者是在疾病早期、并没有明显的临床症状时就被确诊了；确诊后也不一定需要即刻治疗，只需要定期随访监测疾病。 当患者出现“治疗指征”时，那需要启动治疗。近几年，慢淋治疗方案快速发展，随着以BTK抑制剂为代表的靶向药物的广泛应用，慢淋患者已经能够实现中位10年甚至更长的生存期。 2 “头对头”研究，更高效更安全 ALPINE研究正是一项基于两种BTK抑制剂——泽布替尼与伊布替尼的 “头对头”研究，这种研究中的对照组，一般要选现在临床上的标准治疗，而试验组则是发起挑战的新药或新疗法，让两种药物在同等条件下试验，对比疗效和安全性。 抗肿瘤新药之间这样直接单挑，其实是非常少见的，就拿这些年火得一塌糊涂的免疫治疗来说，目前还没有哪项研究是去对比一种PD-1/L1抑制剂和另一种同类药物的。所以敢于设计头对头研究，就说明对新药新疗法信心十足。 图2 头对头研究，就像天平称量 ALPINE研究，已经是泽布替尼与伊布替尼第二次“直接单挑”了。在EHA 2021这次学术盛会上公布的，是ALPINE研究第一次中期分析的数据，研究入组了652名R/R CLL/SLL患者，这些患者被按1:1比例分成泽布替尼组和伊布替尼组，分别接受两种BTK抑制剂的治疗，其中415名患者接受了至少12个月的随访，截至目前的中位随访时间是15个月。 既然是直接单挑的研究，那肯定需要一个指标来判断谁疗效更出色，也就是研究的主要终点——客观缓解率（ORR），而PFS、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）和副作用发生率则作为研究次要终点。 这次公布的中期分析数据显示，泽布替尼治疗的ORR达到78.3%，比伊布替尼的高近16%，而对于预后较差的del17p突变患者，泽布替尼的缓解率优势更为明显（83.3% vs 53.8%）。 12个月PFS率，也就是治疗12个月时患者疾病没有进展的比例上，泽布替尼组的94.9%也比伊布替尼组的84.0%有显著优势（HR=0.40，p=0.0007），两组患者治疗12个月时的总生存率则是97.0%和92.7%，泽布替尼更高一些。 图3 ALPINE研究初步PFS数据 疗效体现优势的同时，泽布替尼还有着更好的安全性，其中只有2.5%的患者发生心房扑动/心房颤动，比伊布替尼组的10.1%显著更低（P=0.0014）。前面说过CLL/SLL患者很多是中老年人，本来就存在心血管疾病风险，而心房扑动/心房颤动就可能引发中风、心衰等严重的心血管并发症，所以这对泽布替尼来说是个很重要的加分项。 在大出血（2.9%/3.9%）、因副作用停药（7.8%/13.0%）或死亡（3.9%/5.8%）这些方面，用泽布替尼治疗的风险也比伊布替尼低，只有中性粒细胞减少的发生率稍高一些（28.4%/21.7%），但泽布替尼组≥3级感染发生率却比较低（12.7% vs. 17.9%）[3]。 既有疗效优势，又有更好的安全性，泽布替尼代表国产抗肿瘤药物打的第一个“单挑胜仗”，确实赢得非常漂亮。在这次研究之前，泽布替尼就已经被写入了权威的美国NCCN临床实践指南，也得到中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的高度推荐，更是在全球递交超过30项相关上市申请，覆盖超过40个国家或地区，随着这次头对头数据的发布，相信医生患者都会对这一本土原研药有更多的信心。 而患者朋友们肯定会关心的，就是泽布替尼的适应证和可及性问题： 2020年6月，泽布替尼在国内获批，而且一下子就拿下两个适应证，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者；并且这两项适应证还都在今年3月医保落地，价格上也更友好。 泽布替尼还有多项临床研究正在进行，全面出击，指日可待！我们希望能有更多的国产新药，能像这样大胆与国外药物直接竞争，在惠及国内患者的同时走出国门，打响中国药物的名号。 参考文献： [1]. Yang S M, Li J Y, Gale […]
如果有来生，我希望自己是一只大雁，两个女儿是我的一双翅膀，她们是我身体的一部分，和我同生同死不能分割。如果翅膀折了，我也将离开天空，失落人间。 01 女儿生病了，我的世界天塌地陷 我叫刘丽霞，是两个孩子的母亲，大女儿21岁，小女儿12岁。大女儿小雅的到来，给了我生命的意义。从此，我的时间以她的成长为刻度，看她学爬，学走路，学叫妈妈……直到，她生病了。 八九岁时，小雅说浑身疼，我带她去当地医院检查，医生说是生长痛，很正常，我也就没当回事。11岁那年，她肩膀疼得厉害，我又带她先后去了大庆和哈尔滨几家医院。看到诊断报告上刺眼的“骨癌”，我犹如遭了晴天霹雳。 医生劝我认真考虑下一步，手术加化疗费用不小，且化疗的痛苦会严重影响小雅的生活质量，关键是还不知道能活多久。我感谢医生的坦白，但我从没想过放弃。可没想到的是，我和医生的对话都被躲在门后的小雅听到了。 我强忍着泪水领小雅回家，火车上，她的头靠在我的肩膀。我一低头，看到两颗泪珠挂在她肉嘟嘟的的小脸上，而我任由满脸泪水流进脖子，不敢擦拭。病魔肆虐袭来，我才发现自己没有保护女儿的武器。 不想放弃的我决定带小雅去北京看病。希望北京发达的医疗资源能提供科学的治疗方案。没想到一系列检查下来，反而将我拖进更绝望的深渊。北京的大医院诊断小雅不仅得了骨癌，还有白血病。医生劝我放弃,我不甘心，决定回黑龙江治疗。就这样，我带着疼痛难忍的小雅又一次回家了。 回家后，小雅的身体一天不如一天。浑身疼，持续不断地高烧，最严重的两天吃了三盒布洛芬退烧，但吃药只能一时缓解，药劲儿一过又会烧上去，盖两床大被还一直喊冷。她抓着我的手说：“妈妈我好想死，死了就不疼了。”我心如刀割，真希望所有疼痛都能转移到我身上。11岁的孩子，应该在阳光下奔跑，在校园里打闹，而不是在高烧与退烧间或迷糊或清醒，在漆黑的隧道中爬行，看不见光亮。 02 有治愈希望，40%概率复发，治不治？ 就这样在生死交替间过了十来天，我带着小雅重回哈医大附属肿瘤医院，挂了血液科刘爱春主任的号。当天下午，刘主任就给办了住院做活检。护士递来一张纸让我签字，上面写着活检过程中会发生的突发状况，包括猝死。我颤抖着双手签字，那一瞬间，仿佛看到死神在向我的女儿招手。 回家第四天，刘主任打来电话，说病理确诊小雅得的不是骨癌也不是白血病，是霍奇金淋巴瘤，有治愈希望，但有40%概率复发，问我治不治？我哭着说，只要她多活一天就是我们家的幸福。放下电话我就买了第二天去哈尔滨的车票，开始漫长的化疗之路。 谁也没想到，这条路我们母女一走就是8年。8年里，我带着小雅不知道在哈尔滨和安达之间往返多少趟，每次我们都坐1个半小时左右的绿皮火车，在医院附近住30块钱的宾馆，只点一份饭，我吃小雅剩下的。肿瘤医院门前的天桥就像是个噩梦，天桥这头是小雅的病房，那头是正常的世界是买饭、买药、买日用品、买假发的地方。 03 父亲意外去世，丈夫受伤，女儿病情再度恶化 小雅生病前，家里就不富裕。给小雅治病花了几十万，外债欠了十几万。2008年，妹妹出生，我忙着带小雅看病，妹妹一直寄养在奶奶或姥姥家，上学后，才重新回到我身边。因为缺乏营养，12岁的妹妹比同龄人都瘦小。我们全家四口人每天开销不到五十元，其中还包括小宝8元校车费，8元午餐费，我们家餐桌上最常出现的只有土豆。嘴馋的时候，她也会要鸡腿或汉堡，我就跟她解释，姐姐下次去哈尔滨看病的钱都没攒够呢，等妈有钱再给你买，她总是不争不吵回答我三个字“那行吧”。我最喜欢听她说这三个字也最怕听这三个字，她越懂事我越愧疚，她不想为难妈妈，只能委屈自己。穷人家的孩子，连任性的权利都没有。 亏欠女儿的，日后总有机会偿还，可亏欠老父亲的，只有来生再报答。因为小雅的病，我经常躲在家里哭，爸爸知道我的难处，就出去打苦工赚钱给大外孙女治病。65岁的老人，去帮别人盖房子出苦力，什么累活都干，只为一天80块。一天晚上下工后，爸爸骑摩托回家路上出车祸，第二天人就走了。我爸走以后，我就不太哭了。他为我付出生命，我也要为小雅学会坚强。 日子紧紧巴巴，小雅病情反反复复，又经历干细胞移植失败，就这样一直到2019年，各种治疗方案全面失效，治疗进入死胡同。在老乡的建议下，我决定去天津肿瘤医院碰碰运气，孰料到半路上，医院来电话，说小雅爸爸在打工的工厂摔伤了，膝盖粉碎性骨折，需要立即做手术，我跟小雅不得不立即折返回家。 家里唯一的经济来源断了，不再化疗，也没有新的治疗方案，小雅的身体又发出警报。二里地她都走不下来，走几步就要歇几分钟。当我以为终于要失去她时，刘主任带来一丝希望。她说有种药叫PD-1，治疗淋巴瘤，效果比化疗药好，打上也不遭罪。进口的一疗程三万多，国产的一疗程一万多，听到价钱，我傻眼了。以我家的情况，怎么能用得起？懂事的小雅主动说她不治了。可我知道这不是心里话。那是我最绝望的一段时间。如今终于有了救命的药，医学给了小雅机会，我却没能为她抓住机会。我又一次深深感到自己的无能！ 我自己长期被胃痛折磨，有时吃饭胃突然痉挛，痛到全身缩成一团。一直不去检查，因为没钱医治。爸爸出意外，女儿重病，丈夫受伤，命运的捶打已令我千疮百孔，毫无还手之力。 04 缝隙里照进阳光：小雅用上免费PD-1 天无绝人之路，2019年9月一天下午，一束阳光照在我的脸上。刘主任带来一个好消息：信迪利单抗正在开展扶贫公益项目，我家的贫困状况和小雅的病情符合免费用药条件，周期两年。听到消息，我甭提有多高兴，小雅也特别开心。 我马上去哈尔滨领回申请资料。扶贫办、医院等部门都特别配合，一听说有免费用药的机会，一路绿灯帮我办好了手续。我的家乡安达二字，本是满蒙语言，是兄弟，朋友的意思，这一路走来，虽然命途多舛，但是我得到许许多多好心人的帮助，医生、护士、邻居、病友，镇政府的工作人员等等，如果不是他们一次次伸出援手，我可能坚持不到幸运之神降临的这一天。 小雅在哈尔滨用上了第一支免费信迪利单抗。输液完的那个晚上，我担心她像化疗那样出现不良反应，一直在床边守着她。可是她安安稳稳睡了整宿，没有呕吐没有呻吟，第二天早上起来还喝了两碗粥，这给我们全家带来极大鼓舞。 用完第二次，她就明显感觉自己有力气了，从家里走到镇上，中途不再需要休息。四个疗程后，影像显示病灶消失。真不敢相信，折磨孩子近十年的病痛就这样以温和的方式治好了。现在孩子胃口好了，胖了，还长了个子。 每隔21天，我就带着小雅踏上从安达去往哈尔滨的火车，到医院后挂号、问诊、检查、拿药、输液，然后再坐火车返回家里。这些年，我们母女一直在路上，只有最近一年，我们的路途才有笑声。小雅开玩笑地说，火车坐够了，希望有一天能坐次飞机，感受一下大雁的乐趣。 如果真有来生，我希望自己是一只大雁，自由地在天空翱翔，在天上我看见小雅穿着洁白的婚纱，和心爱的人一起步入殿堂；我看见小宝走在大学校园里，个子和同学一样高；我看见通往我家的火车上坐着一对母女，脸上满是幸福的微笑。 后记： 不久前，刘丽霞终于有机会带小雅坐了一次飞机，圆了她这个梦。她知道，未来母女俩相处的时光还很长很长，她会陪着小雅一一实现梦想。
文章来源：与爱共舞订阅号 文. 许柯 近日，我们收到了一个重磅喜讯：CAR-T疗法即将在国内获批上市。 根据国家药品监督管理局（NMPA）官网消息，国内企业复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液的上市申请已进入行政审批阶段，审批工作已接近尾声，最快将在2-3月获批上市。 此次阿基仑赛注射液的上市申请是基于在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验（FKC876-2018-001），在难治性侵袭性 NHL（大B细胞淋巴瘤）中国患者中评估了本品的安全性和疗效。 阿基仑赛注射液药品注册进度已更改为在审批 图片来源：国家药品监督管理局药品审评中心官网 如果一切顺利，就意味着我国将有首款CAR-T治疗产品，也意味着国内的肿瘤患者将再添一种全新的治疗选择。 什么是CAR-T？ 虽然CAR-T疗法已经不是什么新鲜的事物，但相信还是有很多患友对其缺乏了解，这里就先为大家介绍一下这种新型的免疫疗法。 故事要先从一个名为Emily Whitehead的小女孩说起。 2012年4月，当时仅有7岁的Emily在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。当时市面上传统的治疗方法已经无济于事，但Emily的父母并未放弃希望，他们让Emily加入了一个I期临床项目进行治疗，由此Emily成为世界上首位接受 CAR-T癌症免疫疗法的孩子。 在接受了CAR-T疗法的治疗后，Emily的症状迅速好转，仅3周时间骨髓检测结果就转为阴性，Emily体内的癌细胞被彻底杀死。直至今天Emily的白血病也再没有复发过。 Emily治愈1年后和8年后的照片 而这种可以将癌症治愈的神奇疗法也因此得到了广泛的关注。 CAR-T全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。其原理是将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞内，使T细胞可以识别癌细胞，从而利用免疫系统消灭癌细胞。 即，CAR-T=CAR+T细胞。 我们都知道T细胞是我们体内的免疫卫士，它可以直接消灭我们体内的肿瘤细胞，是我们通过自身免疫对抗肿瘤的重要帮手。但是狡猾的癌细胞往往会采用一些方法来逃脱T细胞的追捕，这时我们就需要重新让T细胞找到癌细胞。 将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞后，形成的CAR-T细胞就可以特异性的识别肿瘤细胞，从而一举将其消灭。 CAR-T细胞作用机理 CAR-T临床应用一般包括5个步骤： 1. 采集 通过一个特殊的机器，将患者血液中的T细胞提取出来，再将血液回输。 2. 改造 利用基因工程技术将采集到的T细胞导入嵌合抗原受体（CAR），形成可特异性识别肿瘤细胞的CAR-T细胞。 3. 增殖 将CAR-T细胞进行培育增殖，按每公斤体重计算所需剂量，一般需几十亿至上百亿个。 4. 清髓 对患者进行诸如化疗的清髓治疗，以便清除免疫抑制细胞，且可以减少肿瘤负荷，从而增强疗效。 5. 输注 接受过化疗的患者，将接受CAR-T细胞的输注，让CAR-T细胞重新进入患者的血液之中发挥免疫作用。 接受了CAR-T治疗的患者有70-90%的可能会出现细胞因子释放综合征，即如同感冒一样的高烧、疲劳和身体疼痛，但一般会持续5-7天。因此患者在治疗后还需住院1-3周观察后续副反应的情况，并在出院后的几个月里进行定期随访。 CAR-T疗法的治疗效果 CAR-T细胞疗法作为目前肿瘤治疗领域的大热门自然是博得了众多医药公司以及投资者的青睐。截至2020年6月，共有357个CAR-T研究实验在我国展开，有256个在美国展开，而其他国家的研究仅有58个。可见CAR-T研究领域在我国是绝对的热门项目。 全球CAR-T临床试验数量情况 那么大规模的研究以及大量资金的注入能为CAR-T研究带来了什么呢？ 血液肿瘤 CAR-T疗法最早就应用于血液肿瘤的治疗，并且在血液肿瘤的治疗领域取得了不错的成果。随着技术的不断发展，CAR-T在血液肿瘤的治疗之路上可谓是越走越顺。 2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO2020）上公布了一款双特异性CAR-T产品AUTO3的临床研究数据。 该研究针对复发性、难治性、弥漫性大B细胞淋巴瘤，其客观缓解率为68%，完全缓解率为54%，达到完全缓解的患者中有93%未复发。 2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO2020）上公布了一项Ib/II期CARTITUDE-1临床研究的最新数据，JNJ-4528（一种研究性B细胞成熟抗原介导的CAR-T疗法）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，其客观缓解率高达100%，其中完全缓解率为76%，部分缓解率为3%。 实体肿瘤 相较于血液肿瘤，CAR-T疗法用于实体肿瘤存在以下难点： 实体肿瘤体积大、肿瘤微环境复杂且存在大量免疫抑制因子、肿瘤抗原靶点多种多样且不断变异、CAR-T细胞很难浸润至肿瘤组织、实体瘤中多种免疫逃逸机制等。 近年来随着研究的不断深入，CAR-T疗法还是在实体肿瘤治疗上有所斩获。 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的研究人员研究发现，将CAR-T疗法与PAK4抑制剂药物相结合能促进工程化细胞攻击肿瘤。 接受该治疗方法的胶质母细胞瘤小鼠，肿瘤生长减少了近80%，生存时间也有明显的延长。 PAK4抑制使GBM对CAR-T免疫疗法产生敏感性 这说明通过PAK3抑制剂来重编程整个血管微环境从而促进并改善癌症的细胞治疗。 该方法除可用于脑肿瘤外还可用于乳腺癌、胰腺癌等多种实体肿瘤的治疗。 […]
最近，我们的癌症医疗领域发生了一件了不得的大事件：一张“特殊”的抗癌药物疗效曲线图，在所有癌症研究者和医生们的社交媒体中刷屏了！ 刷屏的药物K-M曲线 这张图是一个简单的坐标系和一条红色的直线。 外行人看来，这张图不明所以，没有什么信息量；但在癌症研究者和医生们眼中，这是世界上最美的一张图，甚至是他们这辈子终级的奋斗目标。 如今，这个梦想就摆在他们的眼前了，这是怎样令人无比振奋的一个瞬间。 1 完美的癌症“治愈曲线” 到底应该怎样理解？ 简单说来，这幅令人激动的药物疗效图，意味的是经过某种药物（或药物组合）的治疗，某类癌症患者的病情完全被控制，即将迎来彻底的“治愈”。 实际上，这张图并不难理解，它的正式名字叫做“卡普兰-梅尔” 曲线（Kaplan-Meier Plot），简称K-M曲线。它是在癌症临床医学领域使用最多的图。 它通常用于描述一组，或者几组癌症病人在不同情况下的存活时间。只有一组病人的时候，它长成这样： 它最大的优点就是直观：从开始观察的时间起，所有病人都是存活的，所以存活率是100%。每条垂直下降的曲线都代表着病人去世，而对应的横轴代表了去世时间。例如在这条K-M曲线中，6个月的时候就只有大概50%病人还活着了。 在实际的癌症治疗临床中，它通常用于一些抗癌药物的疗效评估。例如我们一直非常期待的免疫治疗，它到底能给癌症患者们带来多大的获益呢？从下面这张图我们就能很直观的看出来： 可以看出，免疫药物PD-1抑制剂（也就是蓝色曲线）下降的幅度明显比绿色曲线（传统化疗）要平缓的多，也就是PD-1抑制剂让癌症患者的死亡减少了很多。在治疗时间第12个月时，使用PD-1抑制剂的患者仍有42%存活，而使用传统化疗的患者只有24%存活了。 在K-M曲线中，下降的越慢，患者的死亡就越少。当这条曲线完全不下降时（变为横线），就是所有患者都不会因为癌症而去世的状态。 有研究者在文章中写到：所有和癌症作斗争同行的奋斗目标，是有朝一日看到下图的这道红线： 如今，梦想照进现实，这条红线真的出现了。它是所有和癌症作斗争同行共同的梦。 2 谜底揭晓 淋巴瘤和PD-1抑制剂联合用药 到底是什么类型的癌症有此殊荣，或能实现全面“攻克”？ 答案是淋巴瘤。从央视主播罗京、《情深深雨蒙蒙》中饰演方瑜的演员李珏，再到2015年感动了无数人的电影《滚蛋吧肿瘤君》中女主原型熊顿，它离我们的现实生活并不远。 滚蛋吧肿瘤君剧照 而攻克它的药物，就是最近癌症治疗领域风头正盛的免疫治疗PD-1抑制剂K药，与传统化疗方案的结合。 事实上，免疫治疗用于淋巴瘤在此之前已经有了长足的进步，多个PD-1抗体已经被批准用于复发或进展的经典霍奇金患者治疗。 但它单药治疗的有效率距彻底治愈攻克淋巴瘤而言，还有很长一段距离。于是，研究者们想到了PD-1抑制剂的药物联合。 目前，经典霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案是ABVD化疗方案，即阿霉素+博来霉素+敏毕瘤冻晶+达卡巴仁。但这种疗法并未达到100%的有效率，且博来霉素存在较为严重的副作用。 于是，研究者们想到了一线PD-1抑制剂联合治疗的法子。 临床设计和结果 临床设计：研究者们启动了PD-1一线联合治疗的临床试验。在试验中，共招募了30位新确诊经典霍奇金淋巴瘤的患者，按照PD-1抑制剂K药200mg/三周，共进行三次，随后再进行4-6周期的AVD化疗的治疗方案进行评估。 临床结果： 在所有30位招募的患者中，共有28位患者的数据可进行评估。经过三次PD-1抑制剂K药单药治疗后，11位患者的肿瘤彻底消失了，另有7位患者的肿瘤缩小超过90%。 28位患者使用三次PD-1后，肿瘤大小变化情况：11位肿瘤消失，7位缩小超过90% 这样的结果已经足够惊人了，而在经过PD-1+AVD化疗方案治疗后，研究者们得出了更为惊世骇俗的数据： 在进行了22.5个月的随访后后，研究者们发现所有30位患者的肿瘤都得了有效控制，所有患者的疗效一直维持没有复发，没有死亡患者，所有患者的无进展生存率和总生存率都维持在100%。 也就是下面这张梦幻K-M曲线： 30位患者的无进展生存期数据：所有患者都得到有效控制 在副作用方面，没有患者由于副作用停药，只有2位患者出现3-4级副作用，通过激素处理后很快恢复，继续用药。 这个临床结果，初步验证了我们真正开辟了一条彻底治愈淋巴瘤的道路，这张梦幻的K-M曲线，代表了无数淋巴瘤患者实现治愈“生的希望”。对我们的抗癌战役而言，同样是一场酣畅淋漓的大胜。 希望更多淋巴瘤患者都能受益于这个“100%”有效的免疫治疗药物组合，避免悲剧的发生。 3 除了淋巴瘤 更多癌症正在攻克的路上 第一个完美的癌症治愈曲线出现了，但它仅只是我们彻底攻克癌症这个恶魔的一小步。面对癌魔，我们有更多更强力的免疫治疗药物组合，可参考文章：王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 我们还有更强的免疫治疗药物：二代PD-1长期数据出炉：疗效更持久，临床治愈率提高 […]
抗癌大事件 【医疗保障蓝皮书发布：全民医保「应保尽保」的目标接近实现】 10月25日，中国社会保障学会与社会科学文献出版社共同发布了《医疗保障蓝皮书：中国医疗保障发展报告(2020)》。 根据国家医疗保障局数据，在医疗保险覆盖面方面，截至2019年底，全口径基本医疗保险参保人数达135436万人，其中参加职工基本医疗保险人数32926万人，参加城乡居民基本医疗保险人数102510万人；在参加职工基本医疗保险人员中，在职职工24231万人，退休人员8695万人。 全国参保率达到约97%，全民医保「应保尽保」的目标接近实现。我国已经构建起了世界上最大的医疗保障体系，惠及了占全球人口约19%的中国人民。 【《科学》子刊：阿司匹林抗癌新技能！科学家发现，阿司匹林能增强化疗药物杀伤力】 近日，印度科研团队的一项最新研究发现，阿司匹林能够帮助化疗药物，有效击杀癌症治疗中让人头痛不已的肿瘤干细胞（CSCs）。阿司匹林能够增加乳腺癌细胞中SMAR1基因的表达，而SMAR1对肿瘤干细胞药物外排泵的形成有抑制作用。不能把化疗药物外排，肿瘤干细胞就更可能被化疗杀伤，从而增强常用化疗药的效果。 【JCO：美国临床肿瘤学会(ASCO)更新乳腺癌指南】 10月20日，美国临床肿瘤学会（ASCO）更新了乳腺癌指南，文章发表在Journal of Clinical Oncology上。 论文封面截图 该指南更新了早期乳腺癌的最佳辅助化疗方案和乳腺癌辅助靶向治疗的内容：除非有疾病复发或无法控制的毒性，否则在进行标准的术前化疗和HER2靶向治疗后，在手术中伴有病理浸润性疾病的HER2阳性乳腺癌患者应接受14个周期的T-DM1辅助治疗。临床医生可以提供曲妥珠单抗的任何可用且已获批准的制剂，包括曲妥珠单抗，曲妥珠单抗和透明质酸酶，以及可用的生物仿制药。 癌讯新前沿 【新组合！个性化肿瘤抗原疫苗与PD-1联合疗法取得临床新进展】 肿瘤细胞由于自身突变产生的肿瘤抗原是T细胞发挥抗肿瘤效应的重要靶点。近日，在《细胞》杂志上报道了对于晚期黑色素瘤，非小细胞肺癌和膀胱癌患者的临床1b期实验结果[1]。 该临床实验联合了个性化肿瘤抗原疫苗（NEO-PV-01）与PD-1对患者进行治疗，患者并未产生相关副反应。注入到患者体内的疫苗不仅激发了T细胞的杀伤力，并使得T细胞迁移到肿瘤周围对肿瘤细胞进行有效杀伤。这种联合治疗法在晚期实体瘤患者上实现了安全性和有效性。 【PD-L1抗体“拯救”引流淋巴结而非肿瘤中的T细胞】 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制的方法一直被认为是在肿瘤周围的微环境内发挥作用的，人们也总通过改善微环境内T细胞活性或其他分子的方式来提高抗肿瘤活性，但却不尽如人意。 近日，在《癌症细胞》杂志上发表的研究表明，PD-1/PD-L1抗体可能主要通过肿瘤引流淋巴结发挥疗效，当把位于肿瘤引流淋巴结中T细胞的PD-L1免疫检查点抑制后，抗肿瘤效果明显增强。此外，在非转移性黑色素瘤患者中，肿瘤引流淋巴结中PD-1/PD-L1的作用与早期远处复发率相关[2]。 【5年随访，纳武单抗疗效显著优于化疗】 PD-1/PD-L1抗体疗法的优势之一就是患者的响应相对以往疗法更加持久。最近一项长达5年的随访进一步实锤了这一观点。 在这个来自法国的一项多中心、双盲、III期研究中[3]，418例既往未有过治疗、无法切除、III/IV期BRAF野生型的黑色素瘤患者被1:1随机分为PD-1抗体纳武单抗组和标准化疗达卡巴嗪组。纳武单抗组的总生存率（OS），无进展生存率（PFS）和客观缓解率（ORR）全部显著优于达卡巴嗪组（OS: 39% vs 17%; PFS: 28% vs 3%; ORR: 42% vs 14%）。 该研究还发现，即使不进行后续的系统治疗，也能在治疗停止后维持长期的治疗反应，而该长期治疗反应与纳武单抗组的疗效优势密切相关。 【CAR-T治疗最长随访出炉，半数以上淋巴瘤完全缓解超三年】 难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后差，采用标准化疗方案治疗的效果不佳。以CD19为靶点的CAR-T细胞可使复发的B细胞淋巴瘤完全缓解，但缓解的持久性和长期不良事件的发生率尚不清楚。 近日，一项发表在《Journal of Clinical Oncology》上的临床研究发现，43名淋巴瘤患者接受抗CD19 CAR-T治疗后，51%可达完全缓解且持续超过三年，其中完全缓解最长时间竟达9年[4]！另外，长期治疗的不良反应也十分罕见。这为靶向CD19成为目前最成功的CAR-T治疗又增添了有力的数据支持。 参考文献： [1]. Ott, P. A. et […]
人体的免疫系统，主要分成2道防线：天然免疫系统和适应性免疫系统。 天然免疫系统，是人出生的时候就基本具备的简单、高效但缺乏特异性的免疫防御能力，在这里面起主要作用的免疫细胞是巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）。一旦有细菌、病毒、寄生虫等病原体入侵，天然免疫系统第一时间就会激活，赶到战斗现场，直接来它个格杀勿论，这一道免疫屏障反应迅速但缺乏特异性，并不能定点清除。 适应性免疫系统，是后天不断习得并且不断演化的免疫屏障，反应稍显迟钝、但杀伤力更强且具有特异性，其中起主要作用的，就是大家非常熟悉的B细胞和T细胞——PD-1抗体、PD-L1抗体、CAR-T、TCR-T等免疫治疗，起主要抗癌作用的，都是激活适应性免疫反应，靠B细胞和T细胞，定点清除癌细胞。 不过，也不能小看了天然免疫系统，近年来以NK细胞为核心的免疫细胞治疗不断进步：通过一系列先进的生物医学功能技术，给NK细胞安装上侦察设备，让其攻击性具有一定的特异性。一顿操作以后，NK细胞为核心的新型免疫细胞治疗（注意：不是单纯的NK细胞扩增活化，直接回输）屡建奇功。 首先，是所谓的CAR-NK细胞。这是模仿CAR-T细胞的设计，将人工合成的特异性识别癌细胞的CAR结构，通过转基因工程的方式，转录NK细胞，从而变成一种具有特异性识别能力的抗癌NK细胞。近期，全球最顶尖医学杂志《新英格兰医学》正式认可了这样一种治疗手段。 来自美国安德森癌症中心的Katayoun Rezvani教授开展了一项小规模2期临床试验，利用靶向CD19的CAR-NK细胞治疗复发难治的B细胞淋巴瘤，这些病人多数已经接受过新型靶向药、造血干细胞移植治疗，依然出现了疾病复发转移，的确属于难治性病人。下图展示了入组患者的基本资料： 入组接受了CAR-NK细胞治疗后，没有出现细胞因子释放综合征、没有出现神经毒性、也没有检测到IL-6升高，安全性似乎比CAR-T细胞更高。 疗效方面：11例患者接受治疗，8例肿瘤明显缓解（7例肿瘤完全缓解，1例部分缓解），出现疾病缓解的患者都是在1个月内就起效（快速起效）；而回输进去的CAR-NK细胞，在外周血中维持的时间超过1年（疗效持久）。 除了淋巴瘤这类血癌，实体瘤中也有成功的经验。 近期，《临床肿瘤研究》杂志发布了一项针对肺癌的2期临床试验。热休克蛋白70（Hsp70）在70%左右的中晚期肺癌中高表达，NK细胞在体外先用Hsp70激活，相当于在体外先让NK细胞与未来的敌人先遭遇、先“结仇”，然后回输给病人，让NK细胞在体内正式与癌细胞殊死搏斗——这样一种在体外先用抗原肽刺激、赋予NK细胞一定特异性的作法，是近年来研究的热点。 这项临床试验一共入组了16例III期非小细胞肺癌患者，一组接受传统的放化疗综合治疗，一组接受放化疗联合Hsp70预激的NK细胞回输治疗。 结果显示：Hsp70预激的NK细胞回输治疗，配合传统的放化疗，可以将1年的生存率从33%翻倍到67%，初步结果振奋人心。 下图展示了联合疗法中一个典型的成功案例，治疗1-2个月后复查，肺部肿瘤完全消失，并且疗效已经保持了18个月。 参考文献： [1]. TargetedNatural Killer Cell-Based Adoptive Immunotherapy for the Treatment of Patientswith NSCLC after Radiochemotherapy: A Randomized Phase II Clinical Trial. ClinCancer Res 2020 Sep 1. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-1141 [2]. Useof CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N EnglJ Med 2020 […]
在这个九死一生的抗癌江湖中，要闯出名号并不是磨刀霍霍两下便可，十年也都未必见得能磨出一剑，剑若出鞘，也未必能是一把好剑。 小编今天要介绍的，是百济神州历经7年磨出的一把宝剑，此剑一出鞘，便惊艳四座。它便是国内首个“出海”创新药泽布替尼。 国产泽布替尼于2019年11月15日亮相于世界舞台，成为首个获美国FDA批准的中国创新药。时隔半年，6月，泽布替尼接连发力，国内进展喜讯不断： 1 出海而归，泽布替尼“起航”中国 2020年6月3日，泽布替尼在国内正式获批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。 图片来源：国家药品监督管理局官网截图 这标志着，中国迎来了首个国产BTK抑制剂。国内患者终于能用上中国智造、国际品质的国产创新药了！ 此次获批，是基于两项关键临床试验： 一项针对复发难治性MCL患者的关键性2期临床试验，研究纳入了86例接受过1到4种治疗方案复发／难治套细胞淋巴瘤（MCL）中国患者，接受泽布替尼治疗，直至疾病进展或毒性不耐受，剂量为160mg，每天两次。 结果显示：中位随访18.4个月， 在86例可评估患者中，总缓解率（ORR）达到84%，完全缓解率（CR）达78%。这在所有复发/难治套细胞淋巴瘤治疗药物中都是一个重大突破。 另一项针对复发难治性CLL/SLL患者的关键性2期临床试验显示，中位随访时间为15.1个月时，经独立评审委员会（IRC）评估的ORR达到85%，其中在17p-或TP53突变患者中的ORR达86%。 另外，较第一代BTK抑制剂提高疗效之外，泽布替尼凭借在分子结构上的创新设计，对BTK产生完全持久的精准抑制，减少由于脱靶效应带来的不良反应。临床过程中，不良事件以1-2级为主，且发生率低，因不良事件导致的治疗中止率低。3级以上不良事件、严重不良事件以及导致治疗中断的不良事件的发生率都比较低，无房颤、第二肿瘤、肿瘤溶解综合征等不良事件。 2 更多耕耘，全面覆盖 在今年的ASCO会议上，泽布替尼与伊布替尼的头对头治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的Ⅲ期临床试验数据也正式公布。（详情参考：2020 ASCO重磅进展｜新一代强效BTK抑制剂泽布替尼凸显治疗优势, 华氏巨球蛋白血症或将迎来全新希望） 作为单药或联合疗法，泽布替尼仍在积极探索更多B细胞淋巴瘤亚型中的应用。针对多种淋巴瘤累计开展超过20项临床研究，全球入组患者超过1700人。 3 首获中美临床诊疗指南双重推荐 2020年5月23日，2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》发布，推荐新药泽布替尼，用于复发／难治套细胞淋巴瘤（MCL）（I级推荐）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）（II级推荐）的治疗。 早前，泽布替尼被纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中。这也标志着，泽布替尼成为首个得到中国CSCO指南与美国国家综合癌症网络（NCCN）指南双重推荐的本土研发抗癌新药。 4 中国智造，继续远航 6月3日，泽布替尼作为目前唯一一款获得FDA批准上市的我国完全自主研发的创新药“出海而归”，起航中国，中国患者能用上国际品质的“中国智造”抗癌药，创新药可及性明显提高。希望泽布替尼能以更多出色的临床数据将“中国智造”带到全球舞台上，迎来更多适应症的拓展，早日进入医保，提升可及性，惠及更多患者。
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