肺癌

如果问哪种行为会增加癌症风险，很多人会说是吸烟。确实，吸烟是多种类型癌症发生的主要危险因素之一，尤其是肺癌。研究发现，吸烟者一生中患肺癌的风险，是不吸烟者的22倍；全球肺癌死亡的2/3与吸烟有关。   美国癌症研究协会（AACR）也指出，每年大约20%的新发癌症病例与吸烟有关，除肺癌外，吸烟还会增加17种不同类型癌症的风险，包括泌尿生殖系统癌症、头颈部癌症、消化系统癌症，以及造血系统癌症。   但是你知道吗？吸烟不仅增加癌症发病风险，还会影响患者生存期，增加死亡风险。据一项发表于美国医师学会（ACCP）官方期刊Chest的研究显示，相比于继续吸烟的人，确诊非小细胞肺癌（NSCLC）后及时戒烟的人，寿命延长了近1年。   图片来源：123RF   非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，约占所有肺癌病例的85%。在非小细胞肺癌患者中，超过80%有吸烟史；约40%-50%在确诊时为当前吸烟者。   研究人员对7536名参与者进行了随访研究，他们绝大多数为男性；均患有1期非小细胞肺癌，并接受了手术治疗；手术时的平均年龄为67岁；在确诊时，5142名（68.2%）参与者为当前吸烟者，其余为既往吸烟者。   通过调查问卷，研究人员统计了参与者的年龄、性别、身高、体重、慢性疾病史（包括糖尿病、高血压等）、生活方式、吸烟史、饮酒量，以及肿瘤分期、治疗方式、治疗后肿瘤进展情况（局部复发或转移）和死亡等信息。此外，研究人员还统计了参与者手术后发生合并症的情况。   图片来源：123RF 统计发现，相当大比例的非小细胞肺癌患者在确诊和手术后，仍存在吸烟行为。当前吸烟者中，有2907名（56.5%）在确诊后仍继续吸烟。手术治疗1年后，当前吸烟者中，有58%的人仍继续吸烟；既往吸烟者中，有20%的人又重新开始吸烟。   手术1年后存在吸烟行为的参与者，往往体重指数（BMI）较高，合并症较多且更严重，从确诊至手术的时间小于12周。   调整其它因素影响后，研究人员发现，手术后吸烟与较差的中位总生存期相关。手术后不吸烟者的中位总生存期为 84.7 个月；而吸烟者的中位总生存期为73.1个月，生存时间减少了11.6个月，近1年的时间。相比于不吸烟者，吸烟者的死亡风险增加了28.8%。   图片来源：123RF 研究人员指出，确诊非小细胞肺癌后继续吸烟，可能通过多种机制对生存期产生影响，如烟草烟雾及香烟中含有的致癌物，可能会促进肿瘤生长；增加细胞损伤、基因突变和免疫抑制；增加肿瘤对治疗的抵抗力；以及引发并发症等，增加患者死亡风险。不过相关机制尚未完全明确，还需进一步的探索。 虽然该研究是观察性研究，只是显示了非小细胞肺癌患者在确诊后继续吸烟，与生存期缩短和死亡风险升高相关，并未表明因果关系。而且研究也存在局限性，如吸烟量依赖于患者回忆，可能也会对研究结果产生影响。 但研究第一作者、圣路易斯华盛顿大学（Washington University in St. Louis）Brendan Heiden博士指出，该研究发现对于确诊非小细胞肺癌的患者来讲，无论何时戒烟都是有意义的，这有助于延长他们的生存期，降低死亡风险，应鼓励吸烟的非小细胞肺癌患者在确诊后尽早戒烟。 图片来源：123RF   对于吸烟的肺癌患者来讲，该如何尽快戒烟呢？我们也准备了一些戒烟的小技巧，希望可以帮您尽快戒烟，对健康产生有益影响。 寻找应对压力的其他方法。有些人吸烟是为了缓解压力，因此如果想戒烟，就需要其他方法来应对压力、焦虑或其他问题。人们发现，冥想和呼吸训练、规律运动、少喝酒、饮食均衡等，有助于缓解压力、减少焦虑。   获得家人和朋友支持。如果戒烟时能获得家人和朋友的支持，那么戒烟将会更容易。如果与吸烟者在一起生活，则可能会更难以戒烟。所以，可以尝试让吸烟的家人或朋友一起戒烟；或者至少请他们不要在自己面前吸烟，也不要将香烟、烟灰缸或打火机放在自己会见到的地方。   避免与吸烟有关的诱因。人的大脑对各种联系非常敏感，因此从家中清理掉所有烟草制品，可以减少对尼古丁的渴望。吸烟者习惯于在某些情况下吸烟，如果能够确定触发吸烟欲望的因素或事物，并及时避免，则将提升戒烟成功的可能性。   图片来源：123RF   为戒断症状做好准备。戒烟时可能会引起身体不适，出现戒断症状，包括头痛、恶心、烦躁、焦虑、渴望吸烟、感到痛苦、注意力不集中、食欲增加、嗜睡。多喝新鲜果汁或水，多吃高纤维食物，减少饮食中的咖啡因和精制糖，对一些人来说有助于应对戒断症状。   尼古丁替代疗法和药物。尼古丁替代疗法、抗抑郁药和其他药物已被证明可以帮助没有精神健康问题的吸烟者戒烟，它们也可能对抑郁症或精神分裂症患者有帮助。不过，在服用药物时，应咨询医生，避免自行用药。   总而言之，吸烟有害健康，不仅伤己，还会对家人、朋友以及社会产生危害；不仅增加患癌风险，还会增加死亡风险，缩短生存期。而越早戒烟，则对健康越有益。   参考资料 [1] Brendan Heiden, et al.,(2021). ASSOCIATION […]

临床治疗前该检测哪些基因位点？ 近年来，肺癌治疗规范化、个性化、精准化日益受到重视。随着分子靶向治疗的迅猛发展，肺癌的诊断和治疗已经进入了“精准医学”时代。尤其是根据基因检测结果去指导治疗，避免不必要的药物浪费和药物不良反应，精准治疗，提升治疗效果。 肿瘤治疗已经步入“个体化时代” 目前对于非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，在诊断的同时进行基因检测，通过基因检测可以筛选出更有效的治疗方案，降低药物毒副作用，如EGFR突变阳性患者一线治疗应使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），疗效更好，且避免过多使用化疗药物。 多基因检测指导晚期NSCLC治疗 今年的NCCN NSCLC 临床实践指南（2020.V2）明确晚期/远处转移的NSCLC患者需进行表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）、活性氧以及 PD-L1 这四个基因靶点检测，均为1类证据推荐。 权威指南要求明确驱动基因——单基因到多基因，同一基因单次到多次检测 在我国有超50%的NSCLC患者存在EGFR突变，远超欧美患者。因此在近几年，我国的EGFR检测率迅速提升。临床常用的 EGFR 检测的样本来源于组织活检、细胞学样本、血液标本。组织活检是金标准，细胞学标本其次，对于组织和胸水都取不到的患者，血液样本获取便利，是一个很好的补充。 除了取材便利，液体活检也有自己的优势：可以克服肿瘤异质性，便于动态监测，从而预测转移复发风险，研究耐药机制等。 EGFR 检测样本来源 NCCN 指南对同一基因的检测推荐由单次发展为多次，例如在针对EGFR TKI一线治疗进展的患者进行的二次 T790M 检测。而对驱动基因的血浆动态监测可成为未来发展的方向。 BENEFIT 研究数据显示[9]，在疾病临床进展前，血浆检测即可出现获得性T790M突变， 中位时间为7.6 月，从血浆检测T790M阳性至疾病进展的中位时间为2.0月。另外，在第 8 周 ，EGFR 突 变 清 除 者（88%）具 有 更 长 的 PFS（11 月 vs. 2.1 月 , HR=7.28, P<0.0001）。由此可见，驱动基因的动态血浆监测可早于影像学进展前发现耐药突变，并且可以帮助对患者的预后做出判断。 驱动基因动态血浆监测早于影像学进展前发现耐药突变 除此以外，TKI 治疗中动态血浆监测还有助于明确耐药机制。 目前指南推荐的靶向治疗都是针对单个基因突变，但是即使都是 EGFR 敏感突变的患者， 由于伴发基因突变的不同。TKI 治疗的疗效也有区别。 2012-2014年的一回顾性队列研究，纳入了58例接受 EGFR-TKIs […]

肺癌的免疫治疗中，存在一个“吸烟者悖论”——吸烟容易得肺癌，但吸烟的肺癌患者往往免疫治疗的效果更好。   这样下来，不吸烟的肺癌患者看起来就很惨。你想，吸烟者得肺癌多少是自己“作”出来的，而不吸烟的人得肺癌却很“无辜”。但免疫治疗里反倒是不吸烟的无辜患者疗效较差。   其实，不吸烟的肺癌患者并不惨，虽然他们免疫治疗效果较差，但却更适合靶向治疗。华盛顿大学的Ramaswamy Govindan分析160位不吸烟肺癌患者的肿瘤样本发现，其中78%~92%都具有临床可操作的驱动突变，有靶向药可用[1]。相比之下，吸烟的肺癌患者中这一比例不到一半。     肺癌是跟吸烟关系很大的一类癌症，大多数肺癌患者都有吸烟史，大多数的肺癌治疗方案也是根据吸烟的肺癌患者开发，在吸烟的肺癌患者身上进行试验的。   然而在不同地区，也会有10%~40%不等的肺癌患者从不吸烟[2]。相比于吸烟的肺癌患者，不吸烟的肺癌患者中女性占比明显更高，年龄也更为年轻，人口统计学特征明显不同。   那不吸烟的肺癌患者，病理特征是否也会和吸烟的肺癌患者不同？更关键的是，在吸烟的肺癌患者上试验出来的治疗方法，又是否适用于这些不吸烟的患者呢？     为了解决这一问题，Govindan等人分析了在自己医院就诊的84例，以及来自CPTAC队列和TCGA队列的36例和40例不吸烟肺癌患者肿瘤样本测序数据，并与299例吸烟肺癌患者的数据进行了对比。   分析显示，吸烟的肺癌患者肿瘤中，基因突变的频率明显更高。不吸烟的肺癌患者肿瘤突变负荷以不同的数据来源大约在1.25~1.95/Mb之间，而吸烟的肺癌大约在10/Mb左右，显著高于不吸烟的患者。突变多了，产生的新抗原也会更多，这也是吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好的原因。   在不吸烟的肺癌患者中，51%具有EGFR突变，是不吸烟肺癌患者中最常见的肿瘤驱动突变。另外，CTNNB1、SETD2、MET和RB1等驱动突变也多见于不吸烟的患者，而KRAS、TP53、STK11、NF1、BRAF和KEAP1则多见于吸烟的患者。   不吸烟肺癌患者中的突变比例   总体来说，在研究者自己医院、CPTAC队列和TCGA队列中的不吸烟肺癌患者，分别有81%、78%和92%具有临床可操作的突变，而在吸烟的肺癌患者中只有49.5%具有临床可操作的突变。   鉴于肺癌患者经常进行的细针穿刺活检无法获得足够的样本进行测序，没有吸烟史的肺癌患者可能最好要换一种活检方法，获取更多的肿瘤样本，以便进行测序，确定靶向治疗方案。   论文作者Govindan也表示：“我们的研究强调为不吸烟的肺癌患者进行高质量的活检和临床基因组测试，以确定他们的最佳靶向治疗方案。”   此外，研究人员还分析了不吸烟肺癌患者患癌的可能原因： ● 6.9%不吸烟肺癌患者的正常组织具有癌症易感基因，可能在遗传上就是癌症高危人群； ● 5.9%显示出吸烟相关的突变特征，可能与二手烟等环境致癌物有关。     参考文献： [1]. Devarakonda S,Li Y, Martins Rodrigues F, et al. Genomic Profiling of Lung Adenocarcinoma inNever-Smokers[J]. Journal of Clinical […]

肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第一位，其中80%-85%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。随着研究发现，免疫治疗不但已经成为驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗方案，而且在早期NSCLC患者的新辅助治疗与辅助治疗中也有了全面发展！早期的NSCLC患者可以通过手术治疗，但仍有部分患者在术后会复发转移，因此免疫治疗关口前移、应用于早期可手术患者成为了近年来的研究热点。 在今年的CSCO大会上，就早期免疫治疗NSCLC多项研究显示，化疗的获益有限，LACE meta分析表明辅助化疗5年无病生存（DFS）率提高约为6%，5年总生存（OS）提高约5%。另一项包含15项研究的meta分析提示新辅助化疗5年OS率也仅提高5%。早期肺癌患者亟需更有效的围术期治疗手段以改善局部复发和长期生存。 2021 年 10 月 16 日，FDA 批准了 atezolizumab （阿替利珠单抗，T药） 用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗以及由 Ventana Medical Systems, Inc. 开发的 VENTANA PD-L1 (SP263) 检测设备，用作辅助诊断设备用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗，用于 II 至 IIIA 期非小细胞肺癌患者。这是第一个也是唯一一个可用于 NSCLC 辅助治疗的癌症免疫疗药物，是肿瘤药物发展史的重要里程碑！ 该申请批准是根据IMpower010(NCT02486718) Ⅲ 期试验数据，共有 1280 名患者纳入了该实验并接受了顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛/长春瑞滨治疗1至4个周期，然后其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的T药或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS 进行了分层测试： （1）II 至 IIIA 期疾病且 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者； （2）II 至 IIIA 期疾病的所有随机患者； （3）意图IB 至 IIIA 期疾病的治疗 (ITT) 人群。 次要终点包括：ITT […]

要点提示 JCO：治疗大肝细胞癌，FOLFOX-HAIC和TACE哪家强？III期研究数据来了！ JAMA Oncology：肺癌罕见靶点又一进展！治疗EGFR外显子20插入突变！ 新药：T药辅助治疗早期NSCLC适应证获FDA批准上市！ 新药：首个取得成功的双免联合方案一线治疗晚期肝细胞癌III期试验来了！ 01 JCO：治疗大肝细胞癌，FOLFOX-HAIC和TACE哪家强？III期研究数据来了！ 近日，一项比较了肝动脉灌注化疗（HAIC）联合输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（FOLFOX）和经动脉化疗栓塞（TACE）在不可切除的大肝细胞癌中疗效的研究在Journal of Clinical Oncology发表。结果显示，与TACE相比，FOLFOX-HAIC可显著改善不可切除的大肝细胞癌患者的总生存期（OS）。 期刊官网截图 2016年10月1日-2018年11月23日，本随机、多中心、开放性III期试验入组了315例无大血管侵犯或肝外扩散的不可切除肝细胞癌（最大直径≥7 cm）成人患者，随机（1：1）接受FOLFOX-HAIC（n=159；奥沙利铂130 mg/m2，亚叶酸钙400 mg/m2，第1天氟尿嘧啶推注400 mg/m2，氟尿嘧啶输注2,400 mg/m2持续24小时，每3周一次）或TACE（n=156；表柔比星50 mg，洛铂50 mg，伴以碘油和聚乙烯醇颗粒）。 结果显示，FOLFOX-HAIC组的中位OS为23.1个月（95%CI，18.5-27.7），TACE组为16.1个月（95%CI，14.3-17.9；HR，0.58；P＜0.001）。FOLFOX-HAIC组的缓解率高于TACE组（46%vs.18%；P＜0.001），中位无进展生存期（PFS）也更长（9.6个月[95%CI，7.4-11.9]vs.5.4个月[95%CI，3.8-7.0]；P＜0.001）。 TACE组严重不良事件的发生率高于FOLFOX-HAIC组（30%vs.19%，P=0.03）。FOLFOX-HAIC组的2例死亡和TACE组的2例死亡被认为与治疗相关。 02 JAMA Oncology：肺癌罕见靶点又一进展！治疗EGFR外显子20插入突变！ EGFR外显子20插入（EGFRex20ins）突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）预后往往不佳。近日，一项探究Mobocertinib（TAK-788，一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可选择性靶向EGFRex20ins突变）治疗EGFRex20ins mNSCLC患者的研究在JAMA Oncology发表。结果显示，Mobocertinib为经治的EGFRex20ins阳性mNSCLC患者带来了具有临床意义的获益，且安全性特征可管理。 期刊官网截图 本开放性、I/II期非随机临床试验的剂量递增/剂量扩展队列（美国28家研究中心）和单组扩展队列（EXCLAIM；亚洲、欧洲和北美40家研究中心）于2016年6月至2020年11月（数据截止日期）进行。主要分析队列为铂类药物预治疗患者队列（PPP队列）和EXCLAIM队列。 PPP队列包括114例接受过铂类药物预治疗的EGFRex20ins阳性mNSCLC患者，接受Mobocertinib 160 mg每日一次治疗。EXCLAIM队列包括96例经治的EGFRex20ins阳性mNSCLC患者。主要研究终点为PPP和EXCLAIM队列中独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。 PPP队列的中位随访时间为14.2个月，IRC评估确认的ORR为28%（95%CI，20%-37%），研究者评估的ORR为35%（95%CI，26%-45%）。IRC评估的中位缓解持续时间为17.5个月（95%CI，7.4-20.3），中位PFS为7.3个月（95%CI，5.5-9.2），中位OS为24.0个月（95%CI，14.6-28.8）；在EXCLAIM队列中，中位随访时间为13.0个月，IRC评估确认的ORR为25%（95%CI，17%-35%），研究者评估的ORR为32%（95%CI，23%-43%）。最常见的治疗相关不良事件为腹泻和皮疹。 03 新药：T药辅助治疗早期NSCLC适应证获FDA批准上市！ 近日，罗氏（Roche）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其重磅PD-L1抑制剂阿替利珠单抗辅助治疗经手术和含铂化疗后的PD-L1 TPS≥1%的II-IIIA期NSCLC患者。阿替利珠单抗是首个获批辅助治疗NSCLC的免疫治疗药物。 本次批准是基于其III期临床研究IMpower010的中期分析结果，该研究在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）和世界肺癌大会（WCLC）上都有报导。 阿替利珠单抗在PD-L1 TPS≥1%患者中的疗效 IMpower010最新结果显示，在Ⅱ-ⅢA期人群中，经过中位32.2个月的随访后，与对照组相比，阿替利珠单抗辅助治疗显著提高患者的无病生存期（DFS）：在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为60%，最佳支持治疗组为48%（HR，0.66；95%CI，0.50-0.88；P=0.0039）。这项试验结果已于近日在《柳叶刀》正式发表。 04 新药：首个取得成功的双免联合方案一线治疗晚期肝细胞癌III期试验来了！ 10月15日，阿斯利康宣布度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T方案）一线治疗晚期肝细胞患者的III期HIMALAYA研究达到了OS主要终点。这是双免联合疗法首次作为一线治疗在III期研究中证明可以改善不可手术晚期肝癌患者的OS。 HIMALAYA研究结果显示，D+T方案相比单独使用索拉非尼可显著改善患者的OS，同时安全性良好，不会增加发生严重肝毒性的风险。此外，度伐利尤单抗单药相比索拉非尼在OS终点上达到非劣效标准，并且可能有更好的耐受性。 参考文献： [1]Li QJ,et al.J Clin Oncol.2021 Oct 14:JCO2100608.doi:10.1200/JCO.21.00608.Epub […]

 1   肺癌–面面观  2   肺癌–数据卡 免疫治疗改变了肺癌的治疗格局，PD-1 单抗单药/ 联合化疗治疗晚期肺癌，患者总生存得到延长，局晚期NSCLC 同步放化疗后维持治疗以及新辅助治疗均取得阳性结果； 肺癌免疫治疗仍面临很多挑战，包括如何克服耐药、筛选合适的生物标志物、免疫相关不良反应管理等；未来克服免疫耐药已展开很多探索，除PD-1/PD-L1，CTLA-4 外，众多新型免疫制剂（抗TIGIT/ 抗LAG-3/ 抗TIM-3）已在研发中。  

读者朋友们，又是一周的肿瘤新闻时间！这周肿瘤资讯又有什么值得关注的呢？首先来看乳腺癌方面，其首个CDK4/6抑制剂阿贝西利联合内分泌获批上市；一线宫颈癌也迎来新的免疫联合方案……速来和小编一起围观吧！ 1 NMPA受理FcγRIIB单抗BI-1206临床申报 2021年10月8日，NMPA受理凯信远达（CASI Pharmaceuticals）从BioInvent International AB引进的FcγRIIB单抗BI-1206临床申报。 BI-1206通过阻断FcγRIIB (CD32B)蛋白有望能恢复并提高利妥昔单抗或其它CD20单抗在治疗某些非霍奇金淋巴瘤疾病的活性。2019年1月，该药被FDA授予治疗套细胞淋巴瘤的孤儿药资格。 2 NMPA批准ALK-1单抗GT90001C临床试验，治疗晚期肝细胞癌患者 2021年10月9日，CDE官网显示，开拓药业的ALK-1单抗GT90001C获批临床，联合纳武利尤单抗用于未经系统性治疗的晚期肝细胞癌患者。 RLY-4008是一种高度选择性的、不可逆的、口服的FGFR2小分子抑制剂，目前在一项正在进行的剂量递增的首次人试验中进行评估，该试验在FGFR2改变肿瘤患者中进行，无论之前是否接受过FGFR抑制剂治疗。该研究旨在确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量，并评估初始安全性和耐受性。 截止到2021年9月9日，纳入的49例患者中有48例原发性FGFR2改变，其中大多数为FGFR2融合胆管癌。大多数患者既往接受过包括泛FGFR抑制剂在内的多种治疗，疾病负担高，一些患者基线时ctDNA检测到FGFR2耐药突变。患者接受不同的每日1次(QD)或每日2次(BID)剂量，范围从20mg/d至70mg/d和20 mg/d至100 mg/d。 研究结果显示，在所有QD剂量中，只有16%的患者(均为1级或2级)经历了高磷血症，这一不良反应在其他研究中已被证明限制了泛FGFR抑制剂的剂量强度。这些数据表明，在检测的剂量水平上，RLY-4008几乎或没有FGFR1抑制。此外，在RLY-4008治疗组中，几乎或没有观察到腹泻，这表明迄今为止，在不同剂量水平的治疗患者中，FGFR4抑制作用很小或没有。总之，中期数据表明RLY-4008在人类中是一种高度选择性的FGFR2抑制剂。迄今为止，尚未达到最大耐受剂量，QD剂量探索正在进行中，以确定推荐的2期剂量(RP2D)。 RLY-4008在未接受过FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中具有良好的活性，6名患者中3名患者获得部分缓解，肿瘤缩小56%至83%。在70%的获得性耐药突变(N=10)患者中，显示出肿瘤缩小和循环肿瘤DNA (ctDNA)完全清除，这表明RLY-4008有望治疗或预防获得性耐药。在FGFR2融合阳性的胆管癌以外观察到早期活性迹象：8例可评估的FGFR激活突变患者中有6例肿瘤减少(1例确诊PR，1例未确诊PR，4例SD)；3例FGFR扩增患者中有3例肿瘤减少(均为SD)。 3 FDA授予Alpha DaRT 突破性设备指定，用于治疗复发性胶质母细胞瘤 2021年10月10日，Alpha Tau Medical公司称，美国食品和药物管理局（FDA）已授予α射线癌症疗法Alpha DaRT（扩散性α射线疗法）突破性设备称号，用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者。 4 NMPA将环磷酰胺胶囊拟纳入优先审评，治疗多个癌肿 2021年10 月 13 日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）显示，恒瑞医药环磷酰胺胶囊拟纳入优先审评，拟定适应症包括恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌等多个瘤种。 环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）是临床上常用的细胞毒药物之一，其抗癌谱广，对白血病和实体瘤都有效，且能作为免疫抑制剂，用于治疗各种自身免疫性疾病。 5 NMPA批准EGFR/HER3双抗两项临床试验 近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示显示，百利药业申报的1类新药SI-B001双特异性抗体注射液获得两项临床试验默示许可，拟开发用于：1）联合FOLFOX/FOLFIRI或伊立替康或氟尿嘧啶治疗不可切除性或转移性RAS野生型BRAF野生型MSS/pMMR结直肠癌；2）联合甲磺酸奥希替尼片治疗有EGFR突变的对第三代EGFR TKI不敏感或对第三代EGFR TKI敏感但治疗后耐药或进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 6 FDA批准帕博利珠单抗+化疗±贝伐单抗，一线治疗宫颈癌 2021年10月13日，FDA 已批准帕博利珠单抗(Keytruda，k药) 与化疗联合，无论是否联合贝伐单抗 (Avastin)，还是其肿瘤 PD-L1 联合阳性评分 (CPS) 为 1 或更高的表达，用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。 早在2018 年 6 月，FDA […]

在化疗、靶向和免疫时代之后，以细胞毒性药物和靶向单抗偶联成药的ADC型药物以卓越的成绩打开了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。目前已成为国内外肿瘤治疗不可忽视的一类新药。 那什么是ADC药物？一图为你讲解。 研究者发现，有些肿瘤体内存在一类特殊的癌细胞，比如这种癌细胞会高表达人类表皮生长因子受体2或3（HER2/HER3）、TROP2等,并且这类癌细胞比其他癌细胞扩散、生长更快。 今天我们以HER2为例，来看看ADC药物的作用机制 目前ADC药物在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、肺癌及血液肿瘤等展示出优异的临床疗效，让我们看到了在化靶免单药或联合这些传统思维下，通过技术创新来实现药物属性叠加，并可以将一些既往“无用”的靶点充分改造利用，实现新一轮的药物爆发，新的希望，新的曙光！  

近日（10月12日），百时美施贵宝宣布，全球首个CTLA-4抑制剂逸沃（伊匹木单抗注射液）已正式在中国上市。与此同时伊匹木单抗注射液（ipilimumab，Yervoy）在中国的销售价格被公开（规格：50mg/10ml售价：28000元），引起业界的高度关注与讨论。 公开消息显示，目前伊匹木单抗全球共获批4种用法，不同适应症的使用方法和周期不一样，价格也不一样，具体价格如下表所示：  注：价格单位为“元” 如此价格一出，有网友评论伊匹木单抗注射液定价太贵，BMS这是完全不考虑中国市场；这于目前正火热的“抗癌神药”PD-1对比，价格更是相距甚远。 目前国内PD-1年治疗费用约在4至5万（国产四大PD-1品种全部纳入医保），伊匹木单抗年费用最高134万，是PD-1的33倍，最低50万，是PD-1的13倍。如此价格一出，在没有医保报销的情况下，只能是让中国患者望而却步。不过有网友指出，这是为维护全球定价；也有网友表示，贵没问题，关键是要和效果匹配，这也或许是为后面进行医保谈判做准备，毕竟每年的医保谈判，抗癌药都将面临着大幅降价。 那么伊匹木单抗注射液究竟有何特殊之处？为啥都认为价格昂贵？未来前景怎样？国内药企布局如何？ 伊匹木单抗 全球唯一已上市CTLA-4抑制剂 伊匹木单抗注射液是一种重组人源化单克隆抗体，可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 结合。CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4）是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，通过与抗原细胞表面的受体结合，下调免疫应答，终止免疫反应。换言之，CTLA-4参与免疫负调节。故而CTLA-4抑制剂通过阻挡CTLA-4分子与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖，攻击肿瘤细胞。 伊匹木单抗为CTLA-4抑制剂的代表药物，于2011年3月25日，获FDA批准单药疗法用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者，是目前为止，全球唯一一款已上市的CTLA-4抑制剂。此次作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，逸沃将与PD-1抑制剂欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 1+1＞2 缔造免疫治疗创新时代 值得提及的是CTLA-4与PD1/PDL1抑制剂同为免疫检查点的免疫药物，作用机制类似，但又有所不同，CTLA-4 抑制剂主要作用于 T 细胞发育早期，而 PD-1 抑制剂则主要作用于 T 细胞成熟后的效应阶段，二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度。PD1/PDL1抑制剂可以使机体免疫正常化，而CTLA-4抑制剂则属于免疫增强剂，提高机体的免疫杀伤作用。简单来说就是一个把T细胞活化，一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤。    图片来源：找药宝典 事实上，CTLA-4抑制剂的研究早于PD-1/PD-L1抑制剂，但由于CTLA-4抑制单药有效率低以及副作用较大的缺点，被PD-1/PD-L1抑制剂“后来者居上”。 后续经过一系列临床研究发现，伊匹木单抗可以与PD1抑制剂联用，起到“松刹车、踩油门”作用，相辅相成，成倍放大疗效，从而获得1+1＞2的作用。这为目前PD-1靶点重复、同质化严重的困境带来新的研发方向，也为CTLA-4抑制剂开发进一步的增强了信心，同时缔造免疫治疗创新时代。 据不完全统计，截至目前伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，主要是针对PD-1抗体敏感的肿瘤研究。另据药智数据统计，截至目前FDA已批准了伊匹木单抗与纳武利尤单抗多项联合用药疗法，研究数据表明，组合用药与其中任何一种药物的单药治疗方案相比组合用药的缓解率和生存期都取得了非常显著的提升。 伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合疗法研究概览 （点击查看大图）  注：以上数据为手动搜索整理，如有遗漏，欢迎补充。 此外，伊匹木单抗联合用药提高用药效率，还在不断的拓展适应症中，尤其是在“O+Y”的联合疗法中，从一线到辅助治疗方案不断的开拓研究。 此次，伊匹木单抗注射液在国内获得的适应症也是纳武利尤单抗与伊匹木单抗（O+Y）的联合疗法，第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。另，据药智数据显示，还有O+Y双免疫疗法的经典联合用药还有10余项临床试验已在国内处于关键注册临床横跨肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多种癌种。 O+Y双免疫疗法中国临床登记试验进展详情  （点击查看大图）  数据来源：药智数据 联合疗法激发“掘金”之旅 信达、复星、康宁杰瑞等已布局 据悉，2012年至2020年，Yervoy的销售收入由7.06亿美元增加至16.82亿美元。另，据弗若斯特沙利文报告，全球抗CTLA-4药物销售收入于2030年预期将达到83亿美元。在中国，抗CTLA-4药物市场预期将于2030年达到17亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为30.6%。 如此具有市场潜力前景的药物，无疑吸引一大批制药企业竞相加入赛道中，其中信达生物与康宁杰瑞进展最快，均已进入临床3期。此外，复星医药的重组抗 CTLA-4 全人单克隆抗体注射液（ HLX13）用于无法切除或转移性黑色素瘤、晚期肾 细胞癌、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌治疗以及黑色素瘤辅助治疗于去年获得临床试验批准，进入 I 期试验。 国产伊匹木单抗生物类似药研究进展   （点击查看大图） 数据来源：药智数据 总结 目前，CTLA-4抑制剂正在不断的积极开发中，尤其是双免疫疗法为肿瘤治疗带来了一种全新模式后，其联合疗法适用更多瘤种及辅助/新辅助治疗方面将更加受到追捧。不过就此次在中国的定价，就单药年费用就超40万，对于一个普通的患者而言已经是望而却步，再加上联合疗法还需支付PD-1的药价，那将是不可承受之重。希望后续国产CTLA-4抑制剂的快速上市，能给予原研一定的冲击，大幅降低药品价格，给予患者更多的用药选择。  

  以上语音来自咚咚肿瘤科APP用户晓东的讲述，为方便大家阅读，我们整理了他的抗癌记录，经本人授权后发布： 从2017年7月至今，父亲确诊肺鳞癌已经四年多了，治疗中走过的每一步都深深地镌刻在我的脑海里，难以忘却。 父亲确诊肺鳞癌，化疗+手术控制病情   父亲是个老烟枪，一天三包烟埋下了祸根。因为烟抽得凶，父亲总是咳嗽，也不当回事。 直到2017年6月底，他感觉咳嗽加重了，吃药也不见好转，拍了个胸片发现肺部有阴影占位。我赶紧约了北京胸科医院肿瘤内科的专家号，拿着胸片就去了。主任看片后说凭经验就不是好东西，让住院检查。CT结果显示右下叶肿块5.1*4.3cm，考虑肺癌。 父亲看到报告就愣了一下，什么话也没有说。从医院回家的路上，车里放着徐佳莹的歌《我好想你》《突然好想你》。我想到父亲的病，真的怕他很快就会离开我们，眼泪止不住的往下流，还要极力遮掩，生怕坐在副驾的父亲看到…… 3天后住院，病理确诊肺鳞癌Ⅲa期，基因检测无突变。这时我们家庭内部出现了意见分歧：哥嫂主张趁父亲身体还好，不如用治疗的钱带父亲四处游玩，了一桩心愿，也免得人遭罪；我跟母亲则坚持尽全力积极治疗，希望为父亲多争取一些时日。 2017-8-28出院记录 最后，我们听从主治医生建议，先化疗两次再评估是否可以手术。化疗期间，父亲除了掉发没有其他副作用。9月做了开胸手术，术后恢复得还算好，继续化疗4个周期。我们父子俩都爱钓鱼，父亲就算再萎靡不振，一听钓鱼整个人就精神了，所以治疗间歇还带他去北戴河钓了几次鱼。 肿瘤复发后入组，用PD-1后肿瘤持续缩小   2018年8月中旬，父亲咳嗽加重并带有血丝，我赶紧联系医院复查，结果右下肺门处肿瘤复发，医生建议同步放化疗。我担心父亲身体承受不了，想尝试下免疫治疗，于是就先办了出院。 自父亲生病后，茫然无措的我整天在网上浏览各个癌症论坛、APP，最终停留在咚咚肿瘤科。在咚咚能看到最前沿的临床方案和国内外新药的临床试验信息，也结识了很多谈得来的病友，互相交流治疗方案，分享经验教训。 经过咚咚病友推荐，我去中国医学科学院肿瘤医院找到了王书航医生，她看了父亲的病历资料后，推荐我们参加百济的免疫一线治疗的临床试验（替雷利珠单抗）。入组过程也相当坎坷，在王医生的热心帮助下最终得以顺利入组，真的非常感激。 一开始入组到化疗组，两期化疗后肿瘤不但没有缩小，反而各种副作用接踵而来：升白针、升红针、止痛药和护肝药全都用上了，腿痛得无法走路，几乎天天在家卧床。后两次化疗都是推着轮椅去的医院，四次化疗结束后，影像评估进展4*2.6cm。我心里懊悔极了，因为我的坚持让父亲遭了这么大的罪，我开始怀疑，让父亲入组临床是不是错了？ 2019年1月底，父亲的情况依旧没有好转，跟项目医生充分交流后，我们申请交叉到替雷利珠单抗单药组进行免疫治疗。2月27日，第一次使用替雷利珠单抗治疗，用药后无明显副作用，三次用药后，增强CT显示肿瘤明显缩小到3.1*2.1cm，六次用药后肿瘤缩小到2.1*1.2cm，用到九次后，肿瘤就保持稳定没变化了。 第一次输注替雷利珠单抗 2019-6-26 CT报告 2020年1月，新冠疫情爆发，医院全部停诊，导致无法按时用药，我们都很担心肿瘤会卷土重来。好在PD-1的拖尾效应开始显现出来，停药3个月后，CT复查依旧稳定。 12月，北京再次出现疫情治疗中断，复查发现左肺上叶有一个小结节缓慢增大，考虑转移。项目医生说可能是受前几次停药影响，建议继续用药观察。4月份复查，肿瘤基本稳定无进展。 到今年9月1日，父亲已经免疫单药用药40次，肿瘤仍然处于持续缓解状态。父亲目前身体情况不错，没有明显的副作用，新长出来的头发明显比以前黑了很多。父亲最爱钓鱼，每周至少去三次，生活也能自理，每天早上自己骑自行车去市场买菜做饭，还能帮我接送孩子。希望这样的好日子能一直长久下去。   钓鱼、旅游，父亲现在的生活很惬意   陪伴父亲抗癌的这四年，我也有两个经验心得分享给其他病友和家属，一是积极治疗，不要轻易放弃；二是正确看待临床试验，如果有合适的项目可以提前、免费用到国内外最新的肿瘤药物，不仅能控制病情进展，还可以减轻经济负担，对患者及家庭来说都是有益无害的。 拓展阅读： 替雷利珠单抗（商品名：百泽安）已于今年1月获得NMPA批准，用于晚期肺鳞癌的一线治疗，成为首个获批一线治疗晚期肺鳞癌的国产PD-1。 替雷利珠单抗已纳入2020年版医保目录，支付范围限于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗；PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。 据悉，替雷利珠单抗已纳入2021版国家医保药品目录初审名单。今年替雷利珠单抗在国内新增了晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、非鳞状NSCLC、肝细胞癌3个适应证。如顺利进入医保，替雷利珠单抗的价格有望大幅降低。随着药物可及性的提高，未来会有更多的肿瘤患者从中获益，走出阴霾、重获新生。  

未来50年，哪些癌易高发？   今年7月，国际癌症研究机构（IARC）就未来50年的全球癌症负担，进行了预测：   如无其他有效措施来遏制癌症，到2070年，全球每年将新增3400万癌症病例，相比2020年数据翻一倍。   这项预测于2021年7月发表在《自然》旗下Nature Reviews Clinical Oncology杂志上： 通过推测6种癌症2018年至2070年发病率的演变发现，预计增幅最大的是结直肠癌和乳腺癌，其次是肺癌和前列腺癌，紧随其后就是胃癌和宫颈癌。   结直肠癌：从每年新发180万例增加到每年470万例 乳腺癌：从每年新发210万例增加到每年440万例 肺癌：从每年新发210万例增加到380万例 前列腺癌：从每年新发130万增加到290万例 胃癌：从每年新发100万增加到130万例 宫颈癌：从每年新发57万增加到63万例 面对不断高发的癌症，我们该怎么预防？   这3点非常重要！ 1、戒烟戒酒：烟酒与14种以上癌症有关   2021年5月，国家卫生健康委发布的《中国吸烟危害健康报告2020》中就提到，烟草烟雾中含有至少69种致癌物，而其中有充分证据说明，吸烟与肺癌、喉癌、膀胱癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、食管癌、肾癌等有密切联系。   有证据提示，吸烟可以增加急性白血病、鼻咽癌、结直肠癌、乳腺癌的发病风险。   二手烟和三手烟中同样含有大量有害物质与致癌物，不吸烟者暴露于二手、三手烟中，同样会增加吸烟相关疾病的发病风险！ 生活中，因父亲吸烟，孩子查出肺癌的新闻确有存在。 有数据统计，我国每年100多万人因烟草失去生命。如果不采取有效行动，预计到2030年将增至每年200万人，到2050年增至每年300万人。 同样饮酒对健康也没任何好处！ 2021年7月，《柳叶刀·肿瘤学》发表的一项研究表明，2020年有74万例新发癌症可归因于饮酒。同时研究证明了与酒精有因果关系的癌症，包括上呼吸消化道（口腔、咽、喉和食管）癌症以及结肠癌、直肠癌、肝癌和女性乳腺癌，以及非黑色素瘤皮肤癌以外的所有癌症。这些癌的发生与酒精有很大关系。 因此，为了自己和家人的健康，一定要戒烟戒酒了！ 2、控制体重：肥胖至少与13种以上癌症有关   2016年国际癌症研究机构（IARC）的研究发现，超重或肥胖会增加至少13种癌的发病风险，包括：   食道腺癌、结直肠癌、绝经后乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、脑膜瘤以及多发性骨髓瘤。   尤其是胖在肚子（比如苹果型身材），健康风险更大！ 2021年1月，西班牙巴塞罗那大学的研究人员在《BMC医学》 杂志上，刊登了研究了350万人的研究后发现：“腰粗肚子大”的人患癌风险更高，而且腰围越粗，患癌风险就越大。 由原卫生部疾病控制司编写的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》明确规定，正常男性腰围≥85厘米，正常女性腰围≥80厘米即为超标。   如果发现自己超标了，建议这样调整： （1）运动不能少 工作忙碌，也要学会用小时间换大健康。哪怕是快步走，每天走上半个小时，积少成多，也能很好地来预防肥胖。或者平时不坐电梯爬楼梯，少坐一会儿车多走一会路等。 像慢跑、游泳、自行车等都是很好的有氧运动，都有利于增强心肺功能。此外，也要注意增加一些抗阻增肌运动，肌肉多了，才能更好的燃脂。 （2）不良饮食习惯要改正 想要改善腹型肥胖，饮食改变非常重要，比如喝酒、糖饮料就免了吧，烧烤、油炸要少吃。四川大学华西医院健康管理中心医师杨蕊萍2020年在其医院公众号上建议，饮食原则为：低能量、低脂、适量蛋白饮食，应限制热量摄入、长期平衡膳食。推荐“地中海式饮食”方式。 ● “地中海式饮食”是指有利于健康的，简单、清淡以及富含营养的饮食。 这种特殊的饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次才是谷类，并且烹饪时要用植物油（含不饱和脂肪酸）来代替动物油（含饱和脂肪酸），尤其提倡用橄榄油。 地中海式饮食是以自然的营养物质为基础，包括橄榄油、蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类，加上适量的大蒜，再辅以独特调料的烹饪方式，是一种特殊的饮食方式。 （3）别再熬夜 熬夜不止会让人长胖，还会增加癌风险！缺乏睡眠会影响我们正常代谢和身体修复，减低我们的抗病力，每天23点前入睡，睡7-8个小时比较合适。 […]

近年来，免疫治疗突飞猛进的发展为多瘤种治疗带来了革命性的进展。作为国内首个也是目前唯一获批的双免疫联合疗法，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）在多项研究中取得了令人惊艳的数据，为非小细胞肺癌（NSCLC）、恶性胸膜间皮瘤（MPM）等胸部肿瘤患者带来了长期生存的可能，受到了广泛关注。 CheckMate-743研究3年随访结果公布：O+Y双免疫一线治疗不可切除MPM，生存获益持久 MPM是一种具有高度侵袭性的罕见癌症，其治疗选择有限，且患者预后通常很差，5年生存率约10%。 2021年6月，O+Y双免疫疗法获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样MPM成人患者，成为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，为此类患者带来了全新的治疗选择。那么O+Y一线治疗不可切除MPM的长期生存获益如何呢？在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，CheckMate-743临床研究3年随访数据发布[1]。 CheckMate-743研究共纳入605例既往未经治疗的不可切除的MPM患者，将患者根据组织学类型（上皮型和非上皮型）和性别分层，并按1:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗（3mg/kg，Q2W）联合伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）治疗，或标准化疗[顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，Q3W，共6个周期]。主要研究终点为OS；次要终点包括由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR），以及PD-L1表达分层下的疗效。 CheckMate-743研究设计 01 无论组织学类型如何，双免疫治疗均可带来持久OS获益 研究结果显示，在随访时间至少3年（35.5个月）时，虽然患者已经结束治疗约一年，但双免疫治疗仍为患者带来持续生存获益。双免疫组相比化疗组将患者的死亡风险降低了27%（HR 0.73；95%CI：0.61-0.87）；两组中位OS分别为18.1个月和14.1个月，3年OS率分别为23%和15%。 CheckMate-743研究OS结果 亚组分析发现，无论组织学类型如何，双免疫联合治疗均可以带来OS获益。在上皮型亚组中，双免疫组与化疗组的中位OS分别为18.2个月和16.7个月（HR 0.85；95%CI：0.69-1.04）。而非上皮型亚组的获益更为显著，双免疫组的中位OS较化疗组延长了近10个月，分别为18.1个月 vs 8.8个月（HR 0.48；95%CI：0.34-0.69）。 同样，在对不同年龄、性别、ECOG PS评分、吸烟情况和PD-L1表达水平的亚组分析中，双免疫治疗相比化疗亦均显示出显著的OS获益。 CheckMate-743研究中，不同组织学类型患者的OS结果 此外，探索性生物标志物分析发现，高4基因炎症标签评分（4-gene inflammatory signature score）与双免疫组生存获益改善相关，双免疫组高评分和低评分人群的中位OS分别为21.7个月和16.8个月；但在化疗组未观察到这种相关性。在所有的肺免疫预后指数（LIPI）评分亚组中，均观察到双免疫治疗相比化疗的生存获益优势，在高、中、低LIPI评分亚组中，HR分别为0.78、0.76和0.83；肿瘤突变负荷（TMB）则与生存获益无关。该探索性分析结果提示，高炎症基因标签评分可能有助于筛查能够从O+Y治疗中获得生存改善的患者，但该标志物真正应用到临床尚需更多证据。 02 获益更持久，3年时双免疫组仍有28%的患者持续缓解 疗效评估显示，与化疗相比，双免疫治疗显示出持久的缓解。在3年时，双免疫组仍有28%的患者持续缓解，而化疗组这一比例为0%；双免疫组和化疗组的中位DOR分别为11.6个月和6.7个月。此外，两组的ORR相当，分别为39.6%和44%。   CheckMate-743研究ORR/DOR结果 03 双免疫治疗安全性良好 CheckMate-743研究中，双免疫治疗的安全性与既往报道的MPM一线治疗研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫组和化疗组的3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为31%和32%。而且，在所有随机患者中，因TRAE而停用双免疫治疗对长期获益没有负面影响：34%因TRAE而导致停药的应答者在停药后维持缓解≥3年。 “在过去15年，MPM都没有新的系统性疗法获批，而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫疗法的上市打破了MPM多年无新药的僵局。CheckMate-743是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究，而此次在ESMO大会上公布的CheckMate-743研究3年随访数据更是让我们看到，无论组织学类型如何，双免疫治疗均可带来持久的生存获益。特别是对于通常预后更差的非上皮型MPM，获益更大。毫无疑问，双免疫将成为不可切除MPM患者的标准治疗选择。”胡洁教授说道。 潜力无限，O+Y双免疫治疗非小细胞肺癌亦有持久生存获益 在胸部肿瘤中，最受关注的莫过于肺癌。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年我国肺癌新发病例约82万，死亡高达71万。肺癌仍是我国恶性肿瘤的“最强杀手”。O+Y双免疫联合治疗肺癌的效果如何呢？实际上，多项研究已经证实了以O+Y为基础的双免疫联合疗法的持久生存获益。 01 CheckMate-9LA研究两年随访数据：双免疫+有限疗程化疗一线治疗OS获益持久，且不受脑转移影响 CheckMate-9LA III期研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及短周期化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效。研究纳入EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗（360mg，Q3W）+低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）+2周期化疗（Q3W）vs常规4周期化疗（Q3W）治疗。 在2021年ASCO年会上公布的III期临床研究CheckMate-9LA两年随访数据[2]显示，免疫联合组的中位OS显著优于化疗组，两组中位OS分别为15.8个月和11个月（HR 0.72；95%CI：0.61-0.86）；两组2年生存率分别为38%和26%。 免疫联合组的PFS也显著延长，两组中位PFS分别为6.7个月和5.3个月（HR 0.67；95%CI：0.56-0.79）。 此外，免疫联合组相比化疗的ORR更高，且缓解更为持久。两组ORR分别为38%和25%，中位DOR分别为13个月和5.6个月。 而且，在所有关键亚组中，双免疫+有限疗程化疗均展示出了具有临床意义的疗效，包括PD-L1<1%和≥1%的患者、鳞癌或非鳞癌患者，以及出现脑转移的患者。 在2021年世界肺癌大会（WCLC）公布的CheckMate-9LA研究中脑转移患者数据[3]显示，无论基线是否有脑转移，双免疫+有限疗程化疗相比化疗均可带来显著的获益，OS、PFS、ORR和中位DOR均得到改善。在基线有脑转移的患者中，双免疫+有限疗程化疗相比单独化疗的颅内疗效更强。而且，与化疗组相比，免疫联合组新发脑部病变的患者更少，至新发脑部病变的时间更长。 安全性方面，在CheckMate-9LA研究两年随访期间，未观察到新的安全性信号或与治疗相关的死亡病例。免疫联合组和化疗组3-4级TRAE发生率分别为48%和38%。 “CheckMate-9LA研究两年随访数据再次证实了双免疫+有限疗程化疗的长期生存获益。与单独化疗相比，双免疫+有限疗程化疗将患者的死亡风险显著降低28%。而且，在所有亚组人群中，双免疫+有限疗程化疗均显示出了一致的获益。脑转移是NSCLC治疗失败的重要原因，而双免疫+有限疗程化疗的疗效不仅不受基线脑转移状态影响，而且会降低新发脑部病变的发生率，延缓发生时间，给肺癌脑转移患者带来了巨大的福音。”胡洁教授补充道，“以往有医生会担心双免疫联合化疗的安全性，而此次两年随访中，并没有观察到预期外的不良事件，再次印证了双免疫加上两周期化疗的安全性。” 02 CheckMate-227研究4年随访结果证实：双免疫一线治疗生存获益持久，带来“去化疗”治疗选择 CheckMate-227是NSCLC首个双免疫取得阳性结果的III期临床研究。研究根据PD-L1表达将无EGFR/ALK基因突变的患者分为两部分，对于PD-L1阳性（≥1%）人群进行了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗及纳武利尤单抗单药对比标准化疗的三组用药方案设计，设置为Part 1a组。对于PD-L1阴性（＜1%）的人群，则设置了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗方案、化疗以及纳武利尤单抗+化疗三种方案，没有单独的免疫用药，设置为Part 1b组。 在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上更新了CheckMate-227研究的4年（49.4个月）随访结果[4]。结果显示，在PD-L1≥1%的患者中，双免疫组较化疗组将患者的死亡风险降低24%（HR […]

今年春节前，老妈带我去拜访了一位未曾谋面的姥姥，姥姥是爸妈当年的证婚人，面容慈祥、为人和善，已近耄耋之年，但仍然容光焕发、精气神倍棒。 只是，看姥姥面部发红，询问是否过敏，可事实竟是——姥姥最近在化疗，她已经与肺癌抗争超10年了。抛开疾病因素不谈，单看年纪也觉得她在同龄人中身体状态优秀。 她们在交谈中，还聊到了有同事患肝癌活过10年，有人患甲状腺癌活过20年的。我不由感叹，虽然身边患癌的人感觉变多了，但活得久的肿瘤患者也并不少见。 更多肿瘤患者，正在活得更久！ 肿瘤患者的生存期正在延长，这不只是我个人的主观感受，癌症统计数据也证实了这件事： 基于美国癌症监测点的统计数据显示[1]： 至2019年1月1日，美国有1690万有癌症病史的人生活在这个世界；到2030年1月1日，这一数字预计将增加到2210万以上。 大多数患者（68％）的生存时间超过5年，18％的患者已经生存20年以上。 近三分之二（64％）的患者年龄在65岁或以上，但这也因癌症类型而异。 基于中国癌症监测点的统计数据显示[2]： 中国肿瘤患者5年生存率，已经从30.9%（2003-2005年）提升到40.5%（2012-2015年）。每个统计周期5年生存率的平均增幅为3%。甲状腺癌（84.3%）、乳腺癌（82%）的5年生存率已超过80%。 “如何能活更久？”每个患者都在孜孜不倦追求答案。可答案在哪里？也许就在那些活过10年、20年患者的共同特点里。 特点1：分期早的患者更容易长期生存 肿瘤分期与生存期的长短存在一定关联，从大数据看，早期患者5年生存率比晚期要好。美国统计报告显示[1]： I期乳腺癌患者的5年相对生存率接近100％，IV期5年相对生存率只有26%。 I期或II期结直肠癌5年相对生存率分别为91％和82％；IV期的5年相对生存率下降至12％。 I期肺癌患者的5年相对生存率为57%，IV期患者的5年相对生存率为4%。 那晚期患者就不能长期生存吗？   当然不是！从数据来看，晚期患者虽然活过5年的比例低，但不是没有。我们看到过不少晚期患者实现了长期生存： 2015年美国前副总统吉米·卡特被确诊晚期黑色素瘤且已发生脑转移，在接受了PD-1抑制剂和放射治疗后，脑部肿瘤完全消失，治疗8个月后他宣布停药。 IT界风云人物、创新工场CEO李开复2013年罹患Ⅳ期淋巴癌，经靶向治疗和化疗，17个月后他的检查结果已无肿瘤迹象。 不是每个长期生存的患者都是早期肿瘤， 分期早也并不是长期生存患者的唯一特点。 特点2：注重规范治疗、定期复查 “晴天霹雳”，这是大部分人确诊癌症的第一反应，恐惧、无助、绝望……一股脑袭来，怎么办？ 有人选择回避：“癌症是绝症，就不治了吧，好好待在家” 有人“自作聪明”：“癌症越治走得越快，放化疗有毒，得去找找秘方” 有人四处求方：“哎，你也是肺癌，用的什么药？” 长期生存的人，一定不是这样的。他们从确诊开始，就选择在专业的医疗机构寻求治疗方案，第一诊疗意见、第二诊疗意见、多学科会诊……都是他们寻求更好治疗方案的途径。在治疗过程中，积极与主管医生沟通，配合治疗，遵医嘱定期复查，有不适随时就诊，不拖延，不懈怠。 特点3：相信知识改变命运，用知识武装抗癌 很多长期生存的患者，会主动学习自己疾病的相关知识：看指南，了解有哪些治疗方案，看科普文章，学习如何应对治疗中的副作用、如何看懂检查报告、康复期生活如何安排；进入患者群交流，分享知识给群友，也从群友那里学习自己未知的知识点。 会主动了解前沿进展，有哪些新药上市了？有哪些药取得了好的实验结果？有没有新技术出炉？这些新进展能给自己带来哪些益处？有心学习的人，总是比其他人更快了解到抗癌的新技术，也更快使用到它们。 特点4：拥有健康积极的心理和生活方式 除了治疗，大部分时间，患者都在过着自己的生活，因此，心理及生活方式的健康对于患者也至关重要。 心情愉悦能够提高机体对癌症的免疫反应，有助于癌症的治疗；不良情绪则会抑制免疫系统活动，促进肿瘤的生长和与癌症进展相关的侵袭性基因的表达（动物实验结果）[3]；必要时，寻求医学治疗。 回归社会，让生活重回正轨。工作、学习、出游、聚会……将癌症当做慢性病，不害怕恐惧、也不掉以轻心。 注意劳逸结合，过度劳累是肿瘤患者的禁忌。 保持正常的免疫力。容易感冒、发烧、感染等情况时多注意。 健康饮食。蔬菜每天1斤，水果每天半斤，红肉每周1斤，加工肉类不吃，高盐、高糖、高脂肪的零食少吃，每天都吃点鱼、蛋、豆类。 注重运动。散步、打羽毛球、瑜伽、太极、气功……都可以选择，每天运动半小时，按照自身情况量力而行。 写在最后 抗癌不易，未知很多，每一个奋力活着的人都很酷！ 欢迎分享你身边的抗癌故事。     参考文献   [1] Cancer treatment and survivorship statistics, 2019[J]. […]

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。国际癌症研究机构（IARC）2020年数据显示，全球一年约有220万例新发肺癌和近180万例肺癌死亡。   近期，在国际肺癌研究协会（IASLC）举办的世界肺癌大会（WCLC）期间，IASLC发布声明支持改善空气质量、减少空气污染，致力于提高全球对空气污染危害的认识。在IASLC主席研讨会上，美国NIH肿瘤学家Christine D. Berg博士也发表了特别研究报告，研究按不同国家地区评估了空气污染引起的肺癌的负担。研究结果再次强调了空气污染是全球肺癌的第二大诱因，仅次于吸烟。 考虑到肺癌的发病率随着年龄的增长而增加，这项新研究主要聚焦两个年龄组：50-69岁和≥70岁人群。 结果显示，在50-69岁人群中，空气污染导致肺癌发病率最高的分别是塞尔维亚（36.88例/10万人）、黑山（34.61例/10万人）、北马其顿（30.67例/10万人）。在中国，这一数字是24.63例/10万人。 在≥70岁人群中，空气污染导致肺癌发病率最高的是中国，达到98.55例/10万人。 Christine D. Berg博士指出，在受影响最严重的地区，空气污染的主要来源是交通、室内烹饪和能源。 图片来源：123RF “了解空气污染是一种人类致癌物非常重要，”肺癌幸存者、肺癌患者倡导组织创始人Ivy Elkins女士表示，“你只要有肺，就可能得肺癌。” 去年，美国癌症协会（ASC）旗下期刊CA: A Cancer Journal for Clinician发表的一项综述研究也指出，全球所有肺癌死亡中，有14.1%都与空气污染直接有关，其中也包括了不吸烟者的肺癌死亡。这一比例自2007年以来增加了30%。 另一项大型研究曾表明，在终生不吸烟的人群中，PM2.5每增加10 µg/m3与肺癌死亡率增加15% – 27%相关。 根据现有证据，IARC将室外空气污染、尤其是颗粒物（PM）污染归为人类肺癌1类致癌物，将家庭燃烧煤炭列为1类致癌物，家庭燃烧生物质燃料列为2A类（可能致癌）致癌物。 研究显示，颗粒物的直接沉积和局部作用会导致氧化损伤和低度慢性炎症，进而影响DNA和基因转录，并抑制细胞凋亡，所有这些都会导致癌性病变的发展。 图片来源：123RF Christine D. Berg博士强调，“吸烟和空气污染都是肺癌的重要原因，两者都需要消除，以帮助预防肺癌和挽救生命。” IASLC强调，在没有积极干预的情况下，预计到2050年，环境空气污染导致的过早死亡人数将增加50%以上。此外，燃烧化石燃料造成的空气污染会产生多种健康后果，包括哮喘、支气管炎和心血管疾病。  

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据我国国家癌症中心于2019年发布的统计数据显示，肺癌发病率和死亡率均居于恶性肿瘤首位，其年发病和死亡人数分别为78.7万和63.1万，是第二位恶性肿瘤的近两倍。在肺癌中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%左右，是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型，而其中约30%的NSCLC患者初诊时为可切除的早中期NSCLC。   近日，广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授称，最新研究发现，早中期肺癌术后辅助靶向治疗，可以降低患者复发、脑转移风险。     多项临床研究数据显示，早期确诊治疗的肺癌患者5年生存率可达90%以上。肺叶切除、纵膈淋巴结切除术是目前早中期肺癌患者常用有效的手术方式。 随着胸腔镜肺叶切除手术的广泛应用，高达30%的非小细胞肺癌患者可以在早期诊断出并进行潜在的根治性手术，尤其对于肿瘤小于1厘米的早期肺癌患者而言，在进行手术之后，5年生存率可达90%以上。   虽然早期发现和手术是实现早中期肺癌的治愈性手段，但仍有近一半诊断为早期的患者、超过四分之三的诊断为晚期的患者在术后五年内经历了复发。   “早期肺癌术后一般有两种风险，一是局部复发，另一种是远处转移。”广东省肺癌研究所所长钟文昭称，局部复发是指肿瘤所在位置的周围，包括同侧胸腔内的原发灶周围和引流区域的局部复发，这种局部复发很可能是由于手术没有切干净导致的；远处转移是指肿瘤已经离开了原发部位，向其他器官，包括脑、骨、肝、肾、肾上腺等器官扩散的复发。     吴一龙教授说：“复发转移是非小细胞肺癌患者做完手术后，患者、家属以及临床医生面临的巨大问题，按照我们现在所有的统计数字可以看出，如果是比较晚期的病人，例如Ⅱ期、Ⅲ期病人，约术后两年内，复发或者转移的比例高达60%至70%。因此如何控制两年内不让它复发转移，是我们要考虑的焦点问题。”   随着现代医疗的不断进步，对于确诊了早中期的EGFR基因突变阳性肺癌患者而言，辅助靶向治疗选择的出现，为中国早中期肺癌患者长期高质量生存带来了新希望。 “过去化疗对脑转移的治疗效果非常低，但是现在的第三代EGFR靶向药物入脑功能非常好，所以这是非常重大的一个突破。”吴一龙教授称，与辅助化疗、放疗不同的是，辅助靶向治疗可以特异性地作用于肿瘤细胞的某些特定位点，高度选择性的杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅很少损伤正常细胞。   专家提醒，早中期肺癌患者除了规范治疗，在术后随访方面也要引起重视。患者要按照医嘱定期随访，并将腹部、颅脑、骨骼等容易发生全身远处转移的高发部位作为复查重点，及时采取合适的后续治疗方案。  

日前，在国际肺癌研究协会（IASLC）举办的世界肺癌大会（WCLC）期间，英国肺癌筛查试验（UKLS）结果发表，为明确支持高危人群肺癌筛查带来了又一项重要证据。研究论文也同步登上《柳叶刀区域健康-欧洲》（The Lancet Regional Health – Europe）。 这项研究表明，仅单次低剂量CT扫描（LDCT）就能够大幅降低肺癌死亡率，降幅与肺癌筛查领域的几项主要试验的结果相似，包括美国国家肺癌筛查试验（NLST）和荷兰-比利时肺癌筛查试验（NELSON）。 截图来源：The Lancet Regional Health – Europe 这项研究从2011年10月-2013年2月纳入了4055名符合条件的肺癌高风险人群。这些人群年龄在50-75岁之间，5年内发展为肺癌的风险评分（通过LLP风险模型评估）≥4.5%。他们被随机分组接受单次LDCT筛查，或不进行筛查（常规护理）。同时，研究团队从国家登记处收集了截至2019年12月31日的肺癌病例和截至2020年2月29日的死亡数据。 共有1987名筛查组参与者和1981名对照组参与者接受了约7.3年的随访。LDCT组诊断出86例癌症，报告了30例肺癌死亡；对照组诊断出75例癌症，报告了46例肺癌死亡。统计结果显示，LDCT筛查组肺癌死亡风险降低35%，男性和女性获益相似（肺癌死亡风险降低37% vs 31%），但统计学上不够显著。 在随机分组后的第3-6年中，LDCT降低肺癌死亡率的好处最为显著。 ▲筛查组（橙色）和对照组（绿色）的肺癌累积死亡率（图片来源：参考资料[1]） 随访期间共有512人死于任何原因（筛查组246人，对照组266人），全因死亡风险差异不明显，肺癌以外原因的死亡率也没有明显差别。 不过，在所有诊断出肺癌的161名参与者中，筛查组因任何原因死亡风险显著降低48%。共有100人因任何原因死亡，筛查组42例/86例，对照组58例/75例。 筛查组中早期肺癌的比例更高，晚期（III期或IV期）肺癌的发病风险比对照组降低57%。而肺癌筛查的基本依据正是及时识别早期肺癌，此时疾病有机会治愈。 两组之间的肺癌的组织学类型没有差异。 筛查组中，肺癌风险随着结节数量增加而显著升高。发现3个结节的患者，后续肺癌发生风险是1个结节患者组的6倍多，而4个结节的患者，风险更是1个结节患者组的12倍多。 此外，这项研究也评估了过度诊断的风险。这是所有癌症筛查项目的一个潜在问题。NELSON试验报告了8.9%的过度诊断率，NLST试验最初报告为18%，近期新发表结果则表明LDCT组中只有3%的过度诊断。论文指出，根据UKLS中位随访7.2年后的绝对发病率（75例 vs 86例），在最坏情况下，肺癌筛查组中潜在的超额诊断率估计为15%。 图片来源：123RF 为了进一步综合评估LDCT的效果和现有证据，研究团队还将此次UKLS结果与其他8项随机试验结果共同进行了荟萃分析，汇总结果显示LDCT筛查可降低肺癌死亡风险16%，全因死亡率略有下降3%。不同研究结果之间没有异质性，没有明显证据表明不同性别的获益不同。 因此，研究团队指出，尽管UKLS单项研究的肺癌死亡风险改善在统计学上不显著，但结合其他试验的一致结果，为高风险人群肺癌筛查提供了明确的支持。 UKLS试验首席统计学家，玛丽女王大学（Queen Mary University）Stephen Duffy教授表示， “这些结果增加了国际证据，证明LDCT筛查可降低肺癌死亡风险。” 《柳叶刀区域健康-欧洲》同期刊发的社论文章也指出，看起来是“阴性”、“统计学不显著”的结果，实际上带来了筛查有益的积极信号。 研究主要结局（肺癌死亡率）统计学不显著，与试验在试点阶段过早停止有关。此外，尽管目前对于最佳筛查间隔尚无共识，但UKLS试验表明，尽管只进行了单次筛查，但在长期随访下，能观察到肺癌死亡率的变化，这提示了筛查在高风险人群中的力量。   参考资料 [1] John K. Field, et al., (2021). Lung cancer mortality reduction by LDCT screening: UKLS randomised […]

近年来，全球癌症发病率不断增长，随着社会经济发展，人口老龄化到来，癌症作为主要死因的情况日益突出。 为提高大家警惕及预防癌症发生…… 上海市抗癌协会和复旦大学附属肿瘤医院推出《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》，涉及的肿瘤扩展至14个，包括了详细的高危人群、筛查建议和预防建议。 那么，哪些人群是14种癌症的高危人群，什么样的方法去检查呢？ 肺癌 肺癌高危人群： 年龄>40岁至少合并以下一项危险因素者： 1. 吸烟≥20年包（每天1包持续20年或每天2包持续10年），其中包括戒烟时间不足15年者； 2. 被动吸烟者； 3. 有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）； 4. 有恶性肿瘤病史或肺癌家族史者； 5. 有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病史者。 肺癌筛查建议： 1. 对于肺癌高危人群，建议行低剂量螺旋CT筛查。建议尽可能使用32层或以上多层螺旋CT进行肺癌筛查。扫描范围为肺尖至肋胴角尖端水平。基线CT扫描以后，根据病灶具体情况形态、大小、边界等特征，建议至专科医院咨询具体下一步诊疗计划； 2. 若检出肺内结节，根据结节不同特征磨玻璃、亚实性、实性结节及多发结节的具体情况进行低剂量螺旋CT复查； 3. 根据国情和效能以及我国人群特征不推荐将PET／CT作为人群肺癌筛查的方法。 肺癌预防建议：  1. 不吸烟或戒烟； 2. 对于有职业暴露危险的应做好防护措施； 3. 注意避免室内空气污染，比如被动吸烟、明火燃煤取暧、接触油烟等； 4. 大气严重污染时，避免外出和锻炼； 5. 有呼吸系统疾病者要及时规范地进行治疗。   肠癌 大肠癌高危人群：  1. 40岁以上有两周肛肠症状的人群； 2. 有大肠癌家族史的直系亲属； 3. 大肠腺瘤治疗后的人群； 4. 长期患有溃疡性结肠炎的患者； 5. 大肠癌手术后的人群； 6. 有家族性腺瘤性息肉病（FAP）和遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家族史的20岁以上直系亲属； 7. 45岁以上无症状人群。 大肠癌筛查建议：  1. 40岁以上有症状高危对象，经两周对症治疗症状没有缓解者，应及时作肛门直肠指检、大便隐血试验（FOBT）检查任指标阳性应进行肠镜检查。如FOBT阳性者经肠镜检查仍未示有异常，建议作胃镜检查，以排除上消化道出血。 […]

作为肺癌领域的年度盛典，2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日以线上会议形式正式拉来帷幕。会议首日，一起来看看都有哪些重磅研究吧。 1 颅内DCR88%! AMG510治疗 KRAS G12C+ NSCLC 脑转移数据公布 KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中突变频率最高的驱动基因，2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。 多达 50% 的NSCLC患者会发生脑转移。针对脑转移NSCLC患者的标准治疗是多西他赛加雷莫芦单抗（Cyramza），但预后不好，亟需更有效的治疗手段。 CodeBreaK 100 研究虽然排除了活动性脑转移患者，但纳入了稳定、无症状的脑转移患者。本次大会公布了AMG510治疗脑转移NSCLC患者的数据。 在基线脑转移患者 (n = 40) 中，中位年龄为 67 (46-83)，并且 98% 的患者 (n = 39) 有吸烟史。大多数患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 1（n = 30；75%），65% 的患者 (n = 26) 接受过既往放疗，20% (n = 8) 接受手术，12% (n = 5) 接受放疗和手术。 在 16 名可评估脑转移患者中，颅内DCR为 88%（n […]

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全世界新增肺癌病例220万（仅次于乳腺癌），新增肺癌死亡病例180万（远超其他癌症）。值得注意的是，大多数肺癌患者都有吸烟史，但也有10%~20%的肺癌患者从未吸烟。并且，从不吸烟的女性患肺癌的概率更高，而且比吸烟者患病更早。 但直到现在，科学家仍然不知道导致这些从不吸烟的肺癌患者患病的具体原因。   2021年9月6日，美国国家癌症研究所（NCI）联合多个研究结构，在 Nature 子刊 Nature Genetics 发表了一项研究论文。该研究在对无吸烟史的肺癌患者进行基因组分析后发现，大多数无吸烟史肺癌是因体内自然过程累积的基因突变引起的，并首次描述了从不吸烟者的三种肺癌分子亚型——“piano”、“mezzo-forte”和“forte”。   这些见解将有助于解开没有吸烟史的人患肺癌的奥秘，并可能指导更精确的临床治疗的发展。 研究人员这些从不吸烟肺癌患者的肿瘤基因组的突变特征进行了梳理。突变特征是与特定突变过程相关的突变模式，例如人体自然活动（例如DNA修复缺陷或氧化应激）或接触致癌物造成的损害。   正如预期的那样，由于这项研究仅限于从不吸烟的人，研究人员没有发现任何先前与直接接触烟草有关的突变特征。此外，他们也没有在62名接触二手烟的患者中发现这些特征。但鉴于研究样本量较小，接触的程度也有很大的变化，因此还需要进一步的研究去证实这一点。   从不吸烟者的肺癌发生是因体内自然过程累积的基因突变引起的 不仅如此，基因组分析还揭示了三种从不吸烟者肺癌的新分子亚型，研究人员根据肿瘤基因组变化的水平给它们命名。 “piano”（音乐术语：弱）亚型的突变最少，它似乎与干细胞的激活有关，这种亚型的肿瘤生长非常缓慢，往往需要很多年，而且很难治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。 “mezzo-forte”（音乐术语：中强）亚型有特定的染色体改变以及生长因子受体基因EGFR的突变，而EGFR是肺癌中常见的突变类型，并表现出更快的肿瘤生长。 “forte”（音乐术语：强）亚型表现出全基因组加倍，这是一种经常在吸烟者肺癌中看到的基因组变化，这种亚型的肿瘤也生长速度也十分迅速。 基因组分析揭示了从不吸烟者肺癌的三种分子亚型   这项研究的通讯作者、流行病学家 Maria Teresa Landi 博士说道：“我们看到的是，从不吸烟者中有不同的肺癌亚型，它们有不同的分子特征和进化过程。在未来，我们可能能够基于这些亚型进行不同的治疗。”   更重要的是，这一研究发现将指导从不吸烟者的肺癌预防是治疗方法的发展。例如，发展缓慢的piano亚型可以为临床医生提供一个机会窗口，以便及早发现这些肿瘤，因为这些肿瘤不易治疗。相反，发展迅速的mezzo-forte和forte亚型只有少数主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单个活检来识别，并可以从靶向治疗中获益。 基于这些亚型的分子特征进行预防和针对性治疗 如何挽救更多生命？   2021年7月，Lung Ambition Alliance 发表了一份名为《肺癌筛查：不作为的代价》的报告。在报告中指出，通过低剂量螺旋CT（LDCT）筛查，早期发现肺癌，有助于降低患者死亡风险，使高危人群肺癌死亡人数减少四分之一。 一项名为NELSON的试验显示，在长达10年的随访期间，筛查组新发肺癌患者中，59%为Ⅰ期，仅有9.4%处于Ⅳ期；而对照组中，仅有13.5%为Ⅰ期，45.7%为Ⅳ期。此外，筛查组868例死亡中有18.4%死于肺癌，而对照组860例死亡中有24.4%死于肺癌。相当于10年内，男性肺癌累积死亡率降低了24%，女性肺癌累积死亡率降低了33%。   肺癌该如何筛查？ 报告指出，不同国家或地区的肺癌筛查指南有着区别，包括开始年龄、高危人群等，在进行肺癌筛查时，应遵循本国指南。 根据由中国国家癌症中心发起，联合多学科专家共同制定的《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》建议，肺癌的筛查年龄、人群和方式如下： 01 筛查年龄   50~74岁人群应进行肺癌筛查。   02 筛查人群   肺癌高风险人群应进行肺癌筛查。肺癌高风险人群指符合以下条件之一的人群： 吸烟，吸烟包年数（每天吸烟的包数[每包20支]×吸烟年数）≥30包年，包括曾经吸烟包年数≥30包年，但戒烟不足15年； 被动吸烟，与吸烟者共同生活或同室工作≥20年； 患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）； 有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘）至少1年； 有一级亲属确诊肺癌。 03 筛查方式   […]

免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案，以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌   帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）、帕博利珠单抗（CPS≥ 1）（1A类证据）为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗（2A 类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（2B类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）、卡瑞利珠单抗（2B类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。   02 晚期食管癌     帕博利珠单抗+顺铂+5-FU（1A 类证据）为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗（1A类证据）、帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10）（1A 类证据）为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（2A类证据）为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为辅助治疗II级推荐。   03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC   Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐   帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）（1A 类证据）（PD-L1 TPS 1%~49%，2A类证据） 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据）   一线治疗II级推荐   阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A 类证据） 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（1A 类证据） 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（1A 类证据） 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类（1A […]

肺癌已经成为了当前全球最为常见的癌症，加之治疗难度大，由于吸烟导致的肺癌死亡占所有肺癌死亡的43%。而吸烟，将导致罹患肺癌的概率上升23倍。 肺癌一直是中国最大的健康杀手。在中国，3.2亿烟民共消费了全世界44%近半的烟草。 其中中国男性医务工作者的吸烟率达到46%，而其他发达国家都在10%以下。如美国这一比例为9%、新西兰为5%，澳大利亚仅为3%。近半中国的医生都是资深烟民，这还需排除掉吸烟率相对较低的女性。 近日，对于癌症患者治疗中同样存在“吸烟有害健康”，又有了新的证据。 来自世界卫生组织国际癌症研究署（WHO/IARC）的研究团队，在《内科学年鉴》（Ann Intern Med）发表了一项重要研究成果，研究结果表明：戒烟可以显著改善肺癌患者的生存率。 我们看数据说话： 肺癌患者样本中，戒烟者较持续吸烟者从确诊到死于肺癌的中位时间长22.8个月。戒烟者的总体死亡率较随访期间持续吸烟者降低了33%，肺癌特异性死亡率相对降低了25%。 研究截图 该研究来自研究团队在2007年至2016年间，从俄罗斯国家肿瘤医学研究中心招募了517名确诊为早期非小细胞肺癌的吸烟者，每年进行随访直至2020年。 在随访期间，研究人员记录了患者的健康状况、肿瘤复发和转移，以及是否戒烟（若戒烟，则记录戒烟时间）。如果研究对象在随访期内成功戒烟且不复吸，则他们被分至戒烟组。若戒烟的研究对象发生复吸的情况，则他们依旧被分至持续吸烟组。 随访期间，220名（42.5%）研究对象报告已经戒烟，其中157人（71.3%）在确诊肿瘤后不久和接受第一次治疗之前戒烟，33人（15%）在开始治疗后但在确诊的第一年戒烟，30例（13.7%）患者在确诊一年后戒烟。 结果显示，研究对象的中位总生存时间为5.2年，3年和5年总生存率分别为65.1%和50.9%。戒烟组与持续吸烟组的患者相比，中位总生存时间和肿瘤无进展生存期增加了21.6个月。 戒烟的早期NSCLC患者与确诊后持续吸烟的患者的生存率比较 确诊早期NSCLC后戒烟可以对患者之后的死亡率和肿瘤无进展生存率产生重要影响。与随访期间持续吸烟的患者相比，戒烟者的总体死亡率降低了33%，肺癌特异性死亡率降低了25%。而且戒烟对早期和晚期肿瘤患者、轻中度和重度吸烟患者，以及接受和未接受化疗或放疗的患者的保护作用相似。 戒烟，现在就是最好的时候！   肺癌患者需采取更多的措施来鼓励吸烟者戒烟，以及减慢肿瘤进展，获得更高几率的长生存期、低死亡率。   同时，我们更应该在还未患病前做到“防患于未然”。   戒烟，任何时候都不晚！   不仅仅是肺癌，与吸烟直接相关的癌种包括：肺癌、肝癌、胃癌和食道癌。这些治疗难度极大的癌症都与吸烟有密切关系。这个长长的列表包括：食道癌（风险上升3.9倍），口腔癌（风险上升5.7倍），胃癌（风险上升1.9倍），直肠癌（风险上升1.4倍），肝癌（风险上升2.3倍），胰腺癌（风险上升1.6倍），膀胱癌（风险上升3.9倍）。   还有非癌症以外的疾病：冠状动脉性心血管疾病2-4倍，中风2倍，周围性血管疾病10倍。此外还有高血压、高胆固醇、肥胖、糖尿病等疾病也与吸烟有密切关系……   而为了戒烟，不少烟民提出通过电子烟来代替传统香烟也并不可取，电子烟并非宣传所说那样健康完全无害。   电子烟是通过加热电子烟液，将液体雾化后传送到人体的呼吸系统。而电子烟液主要含尼古丁（部分产品称不含有）、溶剂（丙二醇、甘油等，约占烟液质量的90%）、香精（调配成各种口味）。   由于电子烟不产生传统烟草燃烧所生产的烟雾，基本不含焦油，这被人们认为比传统烟草更安全。但真正的现实是：烟液中大多都含有尼古丁，而尼古丁是人们吸烟上瘾的根源。   尼古丁是世界卫生组织公布的一级致癌物。使用电子烟的尼古丁摄入量与吸食方式有关，与传统烟草相比，可能吸收量更低，也可能更高。   而帮助戒烟？更是无稽之谈。美国的一项近1500人的队列研究显示电子烟对减少传统烟草使用或戒烟没有效果。不仅电子烟的戒烟作用未被确证，它还让吸烟者出现了传统烟草、电子烟双重使用的后果。   所以，对于烟草来说，无论是什么方式，对健康而言都是有百害无一益的。   吸烟有害健康，这句话真不是说说而已。  

肺结节如何处理，看看指南怎么说！  

肺癌，是我国及世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗飞速发展，已经改变了肺癌的治疗格局，靶向治疗已经成为驱动基因阳性患者的标准治疗方案，免疫治疗已经也大大改善了驱动基因阴性患者的生存预后。但对于多线耐药的患者，后线治疗方案相对较少且效果不佳。 近日，在《The Oncologist》上就发表了一篇旨在评估安罗替尼联合 S-1 作为 IV 期非小细胞肺癌患者的三线/后线治疗细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。双药联合疗效翻倍，一起来看一下吧！ Simon研究是一项 II 期、单臂、前瞻性临床试验，试验共纳入29名患者， 年龄 18-75 岁；病理诊断为IV期NSCLC；（三）东方肿瘤协作组业绩状况 得分 0-2 分；EGFR或ALK重排患者至少接受过一种TKI和化疗，驱动基因阴性患者至少接受过两种化疗。患者采用安罗替尼联合 S-1 进行治疗，21天为一个周期。 结果显示：安罗替尼与S-1治疗的患者中位随访时间为11.1个月，25例可评估疗效的患者中，11人疗效为部分缓解（PR），7人表现为疾病稳定（SD），7人表现为疾病进展（PD），ORR为37.9%，DCR为53%。达到了的目标主要终点。中位总生存期（mOS）和无进展生存期（PFS）分别为16.7和5.8个月。 最常见的等级3项不良事件(AE)是胃肠道反应，包括腹痛、呕吐、腹泻、疲劳和高血压。发生了4级治疗相关AE或治疗相关死亡事件。 关于安罗替尼   安罗替尼是一种新型的口服多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，在中国已被批准用于晚期非小细胞肺癌的三线和小细胞肺癌的三线治疗。除此，在肉瘤、甲状腺癌、肝癌、乳腺癌、妇瘤等多个癌种中都有数据。依靠抗血管和抑制肿瘤生长的多靶点治疗机制，成为了很多癌种后线的治疗选择。也是化疗、靶向以及免疫的好搭档。 ALTER-0303的试验研究发现，安罗替尼比安慰剂在三线/后线治疗非小细胞肺癌晚期患者更有效，与安慰剂组相比，安罗替尼组患者的ORR和DCR得到显著改善（ORR分别为 9.18%与0.7%，P<0.0001；DCR分别为80.95%和37.06%，P<0.0001)。此外，安罗替尼组显著延长了中位PFS 和OS（PFS分别为5.37与 1.40个月，P<0.0001；OS分别为9.63与6.30个月，P<0.0001)。2018年，FDA就批准安罗替尼作为三线治疗NSCLC的药物，治疗难治性晚期非小细胞肺癌。 后基于ALTER-0303 研究，中国的临床肿瘤学会指南将安罗替尼作为晚期NSCLC的三线治疗标准。尽管治疗效果并不理想，但这提示安罗替尼联合化疗可能是非小细胞肺癌IV期患者的一种有效治疗策略。 关于S-1   非小细胞肺癌的常规化疗基本都是用静脉化疗，通过静脉滴注的方式把化疗药物进入到患者体内，通过血液流动到全身以达到治疗的效果。常用的化疗药包括阿霉素类，比如多柔比星，还有紫杉类比如紫杉醇与多西他赛，另外还可以有铂类，比如顺铂等等。但是都需要去医院注射，而且时间漫长。 S-1也称替吉奥，是一款新型口服氟嘧啶类化疗药物，早在2009年就被CDE批准用于晚期胃癌的治疗，已广泛应用于消化道恶性肿瘤患者中。由替加氟和两种生物调节剂（吉美嘧啶、奥替拉西）配比而成。替加氟是氟尿嘧啶（5-FU）前体药物，是广谱抗癌药，具有良好的生物利用度，能在体内逐步转化为5-FU，产生抗肿瘤作用；吉美嘧啶可帮助长时间维持体内5-FU有效浓度，提高其抗肿瘤作用；奥替拉西可在不影响5-FU的作用下有效减少胃肠毒性，一项关于S-1回顾性研究，表明当S-1用作非小细胞肺癌的三线治疗时，其PFS为3.3个月，OS为12.2个月，且在老年患者中也具有良好的耐受性。 1+1>2 老树开新花 玩转NSCLC后线   ALTER-0303的试验研究发现，安罗替尼三线/后线治疗非小细胞肺癌晚期ORR为 9.18%，mPFS 和OS为5.37个月，mOS分别为9.63个月，P<0.0001; S-1用作非小细胞肺癌的三线治疗时，其mPFS为3.3个月，mOS为12.2个月; 而安罗替尼+S-1 ORR为37.9%mOS16.7，mPFS为和5.8个月。 相较于安落替你单药，双药联合使得ORR翻了三倍不止，生存期翻倍，为NSCLC后线治疗提供了一个更具希望的方案。具有结论有待三期研究进一步验证，期待~ 参考来源： Xiang M, Yang X, Ren S, Du F, Geng L, […]

2016年的魏则西事件，让肿瘤的免疫细胞治疗一度陷入停滞，把肿瘤免疫治疗的江山拱手让给了PD-1等免疫检查点，仅有CAR-T还能依靠血液肿瘤占据一席之地。 不过近两年，肿瘤的免疫细胞治疗又真正取得了突破，开始攻占实体瘤。他们所瞄准的正是PD-1治疗无效的那部分患者。 最近，美国H.Lee Moffitt癌症中心的Benjamin C. Creelan团队，就使用肿瘤相关淋巴细胞（TIL）疗法治疗了20名PD-1单抗治疗无效的非小细胞肺癌患者。13位可评估的患者中，11人的肿瘤负担减轻，3人确认治疗有效，2名患者完全缓解并持续了至少1.5年。这也是TIL疗法首次在肺癌这一大癌种中崭露头角。 近些年来，PD-1抑制剂彻底的改变了肿瘤的治疗方式。尤其是肺癌领域，缺少特定突变，没有靶向药可用的非小细胞肺癌，都会优先推荐使用PD-1抑制剂。 不过PD-1抑制剂的治疗效果虽然好，不少患者长期获益，但有效率却不高。即使是PD-L1表达＞50%的患者，也有60%治疗无效[2]。这些患者急需更好的治疗方法。 在PD-1治疗中，PD-1抗体进入患者体内去激活免疫系统，真正起到抗癌作用的还是患者体内靶向癌细胞的肿瘤特异性T细胞。其实很多肿瘤里，已经浸润了不少的肿瘤特异性T细胞，只是被肿瘤的免疫抑制微环境给抑制住了。除了用PD-1抗体去激活这些T细胞，我们也可以把它拿出体外，扩增培养，让它脱离免疫抑制微环境，恢复活性，这就是TIL疗法。 相比于CAR-T等其它细胞疗法，TIL所用的肿瘤相关淋巴细胞是一个多克隆的混合物，会有各种靶向不同肿瘤抗原的T细胞存在，TIL疗法更不容易因肿瘤抗原表达不足而耐药[3]。此前，TIL疗法就已经用于PD-1治疗无效的黑色素瘤[4]。 肿瘤中的多种淋巴细胞 此次在肺癌中进行的试验一共招募了20名非小细胞肺癌患者，中位年龄54岁，一半吸过烟，PD-L1表达为0%的有8人，表达＞50%的有6人，4位患者具有EGFR突变。 研究人员从每个患者体内切取了一块肿瘤样本，用于培养TIL细胞。在培养TIL细胞的同时，患者接受了至少4个周期的PD-1单抗治疗。最终，一位患者对PD-1单抗持续响应，继续使用PD-1单抗治疗，3位患者因其他原因退出试验，16位患者接受了TIL治疗。 TIL治疗中，每位患者要先接受一次化疗，清除体内的淋巴细胞，给TIL细胞腾位置，让它能更好地在体内定植繁衍，更好地杀伤肿瘤。之后再输注TIL细胞和活化TIL细胞的细胞因子IL-2。 在输注TIL细胞一个月后的第一次CT检查中，有11名患者的肿瘤出现消退，肿瘤病灶直径中位减少35.5%。13名可进行疗效评估的患者中，6人治疗有效： ● 2人完全缓解，并持续了至少1.5年； ● 2人部分缓解，但随后出现了新的脑转移病灶； ● 2人部分缓解，在局部消融逃逸病灶后，临床缓解持续至输注TIL后6~17个月。 此外，还有一位患者的肿瘤体积增大，但穿刺活检显示为纤维组织，没发现肿瘤细胞。这位患者之后也保持了1.5年没有出现与肿瘤相关的症状。 16位患者的治疗效果 安全性上，治疗中主要发生的不良反应是淋巴细胞减少、贫血、血小板减少等血液方面的不良反应，以及低白蛋白血症等，大多与化疗和IL-2输注相关。 有两名患者在治疗中死亡，研究人员分析他们的死亡与本身肿瘤造成的身体状况恶化，以及治疗中淋巴去除化疗和IL-2引起的生理应激有关。而淋巴去除化疗和IL-2输注，是目前TIL治疗中确保TIL细胞能植入并扩增所必需的，这也成为限制TIL疗法应用的一个主要原因。 在未来的研究中，或许需要研发更好的TIL治疗方法，以减少对淋巴清除和IL-2输注的需求，让更多的患者可以耐受TIL治疗。 参考文献： [1]. Creelan B C,Wang C, Teer J K, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment foranti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial[J]. NatureMedicine, 2021: 1-9. [2]. Man J, MillicanJ, […]

多靶点齐上阵，新药不断，大放异彩！ 万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）将在9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。近日，WCLC公布了会议日程及多项摘要，多项大型的肺癌研究结果将公布结果。对此，医学界肿瘤频道整理了口头报道（OA）、迷你口头报道（MA）、特设海报（FP）及全体会议（PL）等内容中靶向治疗的部分，以飨读者。 解三代EGFR-TKI耐药之急， 这些联合治疗策略憋大招   APG-1252联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者的Ⅰb期研究（摘要号：MA02.06） 第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗，尽管几乎不可避免地会产生耐药性。APG-1252是一种BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，在EGFR突变阳性NSCLC的临床前模型中与奥希替尼表现出协同抗肿瘤作用。 本次大会公布了APG-1252联合奥希替尼治疗既往对三代EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的药代动力学、疗效与安全性。 在该单臂研究中，33名患者接受了APG-1252加奥希替尼治疗。中位年龄为56岁，55%的患者为女性，85%的患者接受≥2线全身治疗。治疗相关的不良事件（TRAEs）包括天冬氨酸转氨酶（AST）升高（57.6%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（51.5%）、血小板减少（36.4%）、淀粉酶升高（27.3%）、血肌酐升高（24.2%）、白细胞减少（21.2%）、贫血(18.2%）或皮疹（12.1%）。 在APG-1252 160 mg组中未观察到3级AST和ALT升高或血小板减少症。观察到1例剂量限制性4级血小板减少症。在20名可评估疗效的患者中，总共观察到3名部分反应（PR），其中包括2名EGFR T790M突变的奥希替尼耐药NSCLC患者。 这项研究表明，该组合疗法在表现出一定疗效，未来仍需进一步研究来证实其疗效与安全性。   T-DM1联合奥希替尼治疗HER2阳性的耐药患者首个研究公布（摘要号：MA02.07） 研究人员评估了曲妥珠单抗（T-DM1）联合奥希替尼治疗奥希替尼一线治疗进展后HER2过表达和/或扩增的患者的疗效和毒性，本次大会将报告该研究的中期分析。 这项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究共纳入27名患者，患者每3周接受一次T-DM1 3.6 mg/kg静脉输注及80 mg奥希替尼一天一次（QD）治疗。对于第一代或第二代EGFR-TKI进展的患者，开始进行奥希替尼单药治疗，并在奥希替尼进展时加入T-DM1。主要终点是评估12周后的客观缓解率（ORR）并评估联合治疗的安全性。 研究结果表明，治疗6周后的ORR和疾病控制率（DCR）分别为0%和63%（16/24）；治疗12周后的ORR和DCR分别为13%（3/23）和43%（10/23）。在HER2 IHC2+和3+人群中，DCR分别为36%和55%。中位无进展生存期（PFS）为2.8个月（95%CI：2.3-3.3），中位疾病控制持续时间为20周（范围4-47周）。29%/21%的患者发生了2/3级不良事件，没有4级和5级TRAEs。 “钻石突变”有何招？ 三代ALK-TKI国人数据更新   三代ALK-TKI劳拉替尼用于既往接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC：中国Ⅱ期研究主要疗效和安全性数据更新（摘要号：P45.08） 这项正在进行的、开放标签的Ⅱ期研究在中国招募了109例ALK阳性的局部晚期/转移性NSCLC患者，队列1（n＝67）患者仅接受二代ALK-TKI克唑替尼治疗，队列2（n＝42）患者在接受除克唑替尼以外的另一种ALK-TKI治疗后疾病进展或既往未接受过克唑替尼治疗。所有患者在连续3周的周期内接受劳拉替尼100 mg QD。 研究结果显示，队列1中独立中心评审（ICR）评估的ORR为70.1%（95％CI：57.7–80.7），队列2为47.6%（95％CI：32.0–63.6）。队列1和队列2的IC-ORR分别为80.6%和47.6%。队列1中ICR评估的中位DoR未达到，队列2中为11.2个月。队列1和队列2 ICR评估的中位PFS分别为未达到和5.6个月。队列1的中位治疗持续时间为11.4个月，队列2为8.4个月。队列1中的36名（53.7%）患者和队列2中的17名（40.5%）患者发生了3-4级TRAE；每个队列中分别有4名（6.0%）和5名（11.6%）患者发生了严重的TRAE，两组均未报告5级TRAE。 两组患者其他数据 这项研究表明，劳拉替尼在既往接受过治疗的ALK阳性NSCLC（包括中枢神经系统转移）的中国患者中显示出强大的临床疗效，且安全性数据与之前的发现一致。 RET、MET、20 ins难治靶点齐上阵， 多款靶向药各显神通   国内首款RET抑制剂普拉替尼在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性（摘要号：MA02.02） 普拉替尼作为一种高选择性RET抑制剂，已在国内外获批上市，在去年WCLC大会上已经公布过其后线治疗中国RET融合NSCLC患者的结果，本次大会将更新数据并公布初治患者的结果。 截至2021年4月12日，68名中国RET融合阳性NSCLC患者（37名之前接受过铂类化疗；31名未接受过全身治疗）接受了普拉替尼治疗。无论先前的治疗如何，普拉替尼在中国RET融合阳性NSCLC患者中均显示出较高的ORR。所有接受至少1剂普拉替尼治疗的患者均被纳入安全性分析（n=68）。最常报告的TRAEs包括AST升高（80.9%）、中性粒细胞计数降低（79.4%）、贫血（67.6%）、白细胞计数降低（60.3%）和ALT增加（57.4%）。10.3%的患者因TRAEs停用普拉替尼。 研究疗效数据 这项研究表明，普拉替尼是一种有前景的靶向药，无论患者先前的治疗如何，在RET融合阳性NSCLC中国患者中都具有快速和深入的临床活性。为中国RET融合阳性晚期NSCLC患者提供了一种变革性药物。   LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的有效性和安全性：一项Ⅱ期试验（摘要号：MA02.01） 本次大会将公布第一项LOXO-292在中国RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性的研究。 截至2021年3月25日，共招募了77名RET融合阳性的晚期实体瘤（包括47名RET融合阳性NSCLC）的中国患者，其中26人被纳入主要分析组（PAS）。在PAS中，中位随访9.7个月后，IRC评估的ORR为69.2%（95%CI：48.2-85.7），初治患者的ORR达到87.5%，经治患者为61.1%。DoR未达到，9个月的DoR率为93.8%。在所有可评估疗效的NSCLC患者中（n=45），中位ORR为66.7%（95%CI：51.0-80.0）。在5例具有基线可测量CNS转移病灶的患者中，颅内ORR达80％，并且缓解状态在9个月时仍然持续。最常见的≥3级TRAE是高血压（19.5%）、AST升高（15.6%）和ALT增加（15.6%）。大多数TRAE为1级或2级。 研究数据 该研究表明，LOXO-292在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中具有强大而持久的抗肿瘤活性，并且耐受性良好。   双抗Amivantamab治疗MET 14外显子跳跃突变，首个初步研究结果公布（摘要号：OA15.03） 截至2021年3月29日，16名MET 14外显子跳跃突变的NSCLC已接受了Amivantamab治疗，既往治疗中位数为2，包括先前使用克唑替尼（n=3）和capmatinib（n=1）治疗、tepotinib（n=2）和抗MET抗体（n=1）。在9名可评估反应的患者中，均观察到了抗肿瘤活性，其中4名已确认PR，包括先前接受过抗MET治疗的患者。达PR的4名患者仍有3名正持续接受治疗，1名在12个月后停止治疗。 9名可评估反应的患者数据 […]

非小细胞肺癌： 驱动基因阴性晚期患者：PD-1/PD-L1抑制剂疗效肯定，已成为指南推荐的一线首选用药 驱动基因阳性晚期患者：靶向药物耐药后使用PD-1/PD-L1抑制剂已有初步结果提示有效 可手术的早期患者：围术期使用PD-1/PD-L1抑制剂的初步结果提示有效 不可手术的Ⅲ期：放化疗后使用PD-L1抑制剂有长期生存获益 小细胞肺癌： 广泛期小细胞肺癌：使用PD-L1抑制剂联合化疗疗效肯定，已被指南推荐为一线治疗手段  

以靶向治疗为代表的癌症“精准治疗”，顾名思义，是一类建立在对癌症有精确认知、并发动精准“攻击”的基础之上的治疗手段。 一直以来，我们都将“个性化”视为发挥靶向治疗优势的前提。只有首先明确了癌症的致病基因突变，再挑选出最有针对性的那款药物，才能够真正做到“釜底抽薪”。 基于这样的原理，靶向治疗药物的分类非常复杂而细致，衍生出的药物种类更是难以计数。从2017年开始，NCCN指南已经推荐非小细胞肺癌患者检测12种能够用于指导治疗方案选择的基因。其中一部分基因用于指导用药，一部分基因用于预测疗效、评估疗效较好或疗效不佳。 在能够指导用药的基因突变中，有一类被称为“钻石突变”。它们的检出率不高，但靶向药物疗效非常出色，经常能将患者的生存期延长到两年、三年、五年甚至是十年。 2年又2年，选对了药物，长期生存竟然如此轻而易举！ 案例一：21+15+24个月 72岁男性，早年有吸烟史（＜5 包年*），诊断局部晚期肺腺癌（肺门、纵隔和同侧锁骨上淋巴结受累），荧光原位杂交（FISH）检查发现ROS1重排（37.5%）。 患者的一线方案选择了同步放化疗，疾病控制21个月，并随后复发，并接受了手术治疗。术中取得的标本验证了ROS1重排以及融合突变。 手术的疗效维持了15个月，后续检测出了肺局部及远处淋巴结转移，幸而尚未发生脑转移。标本活检发现了ROS1融合突变。 此次复发后患者接受了克唑替尼一线治疗，效果良好，患者再次保持了24个月的无癌生存。 *包年：即“每天吸烟的包数”与“吸烟年数”的乘积，是判断患者吸烟史严重程度的决定性指标。 案例二：44+13个月 这位男性患者非常年轻，32岁，只有非常轻微的吸烟史（＜1 包年），诊断为晚期肺腺癌，双肺及腋窝淋巴结都有转移病灶。FISH检查提示存在ROS1重排（67.5%）。 患者一线便接受了克唑替尼治疗，持续缓解整整44个月！后续在右下肺发现了新的病灶，并重新接受了基因检测（二代测序），并确认了耐药突变EZR-ROS1融合以及ROS1-S1986F突变。 患者二线接受了劳拉替尼治疗，至当前随访13个月，疗效仍在持续。 案例三：90岁，12个月 第三个案例来自一位年龄非常大的患者。这位患者是一名90岁的女性，从未吸烟，诊断为左肺腺癌，确诊时有胸腔积液。 患者一线接受了全身性化疗，但是没能取得缓解。由于胸腔积液严重，患者接受了胸腔穿刺术，以及胸腔内滴注顺铂治疗，但很快胸腔积液再次增加，且伴随严重的副作用，呼吸困难。 免疫组化提示患者ROS1为阳性，因此接受了克唑替尼治疗。治疗第1个月，患者的症状出现了明显的改善；治疗仅2个月，患者的呼吸困难症状消失了。此时的影像学检查结果显示，患者的疾病控制稳定。 此后患者又继续接受了10个月的克唑替尼治疗，直至再次复发。从患者确诊到最终因肝肾功能严重不全而死亡，生存期共14个月。 上述三例患者，在治疗的过程中都选择了克唑替尼，除了基础体力较差的第三位患者以外，两位患者的缓解期都非常长；而即使是胸水非常严重、高龄的第三位患者，仍一度在克唑替尼的治疗下取得了稳定。 2年又2年，只要选对了药物，患者的生存期非常有希望取得明显的延长！ 三个案例中提到的克唑替尼、劳拉替尼都属于ROS1抑制剂，但它们的疗效各有侧重。其中克唑替尼属于第一代ROS1抑制剂，而劳拉替尼属于第三代ALK抑制剂，由于ROS1和ALK的结构非常相似，因此这款药物同样能够用于治疗ROS1突变患者，且对第一代ROS1抑制剂耐药的患者尤其疗效显著。 让我们一起来了解一下这些已经获批上市、或潜力非凡的ROS1抑制剂们吧。 克唑替尼 克唑替尼是最经典的第一代ROS1抑制剂，目前已经获批上市。 2016年获批时的依据、克唑替尼的全球性PROFILE 1001试验结果显示，存在ROS1重排的晚期非小细胞肺癌患者接受治疗，整体缓解率为72%，疾病控制率为90%，中位缓解持续时间为17.6个月，中位无进展生存期17.6个月（后持续提升至19.2个月以上）。 后续于2019年更新的长期随访（62.6个月）结果显示，患者整体缓解率72%，中位缓解持续时间24.7个月，中位无进展生存期19.3个月，中位总生存期长达51.4个月。 恩曲替尼 今年年初，研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果，证明了恩曲替尼能够使患者获得长期的临床益处。除此以外，恩曲替尼治疗脑转移患者的效果也显著地超过了克唑替尼。 01 缓解率：整体缓解率67.1%，部分亚型可达72.9% 根据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%；其中临床完全缓解率为8.7%，临床部分缓解率为58.4%，此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。 研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者，接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变型（最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%）患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%；在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中，恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。 02 缓解持续：快速响应、中位持续15.7个月 研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示，患者的中位响应时间为0.95个月，即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。 而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月，63%的患者缓解持续超过12个月。 03 脑转移：高缓解率、持久响应，颅内病灶缓解率79.2% 值得注意的是，由于恩曲替尼的入脑活性良好，因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似，整体缓解率为62.5%；基线不存在脑转移的患者，整体缓解率为69.5%。 同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效，颅内病灶缓解率达到了79.2%。 04 生存期：81%的患者生存超过1年 截至数据结束时，大部分的患者能够保持无进展生存，中位无进展生存期为15.7个月；在脑转移患者中，中位无进展生存期为8.3个月。 目前为止，试验的总生存期数据尚不成熟，但在12个月时，有81%的患者保持生存。 05 随访1年以上患者组：缓解率73.4%，持续16.5个月 根据一组94例患者，随访超过1年的疗效结果，恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间16.5个月，中位无进展生存期为16.8个月。 从ROS1抑制剂的角度来说，克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代，那么两药孰优孰劣呢？ 根据研究者的分析，恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿，包括克唑替尼（PROFILE 1001研究：72%；OxOnc研究：71.7%），以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼（62%）或劳拉替尼（62%）的疗效。 […]

肿瘤的错误诊断通常有两种情况：第一种是漏诊；第二种是将良性的小病灶误诊为肿瘤转移。本文要谈是第二种情况，以及随之带来的治疗问题。 （关于结肠癌术后合并可疑小病灶的相关知识，之前写过文章，有兴趣的可以了解。结肠癌术后合并可疑小病灶时怎么办？） 在临床，医生经常会碰见诊断和分期的难题，例如一个肠癌的患者，CT/MRI发现肝脏或肺部的单个或多个小结节，难以断定良性或者恶性，同时因为病变太小难以穿刺取材，那么这种情况怎么处理？ 这个问题很重要，因为直接影响到治疗决策。因此，小病灶的判断需要非常谨慎。 目前临床上就存在过度诊断和夸大病情的问题，有的医生看见肿瘤合并的小病灶，比如胃肠癌合并肺的小结节、肝的小结节、腹腔小淋巴结，都直接诊断为转移，然后建议患者不进行手术，直接进行化疗或靶向/免疫治疗。实际上，这种方式很不对，甚至可能是一种危险的做法。 应对这种情况时，临床医生必须详细阅片，必要时和放射科等专科医生联合讨论，谨慎决策，这样才能更准确的把握患者病情，为什么MDT都需要放射科医生参与，就因为放射科医生看片子看的最好，可以更好地判断小病灶的性质。从本质上，详细地了解具体的信息、分析和明确判断病情是医生一个重要的素质之一，也最能体现临床功底，而患者正是需要这样的医生。   如果医生很轻率地把小病灶诊断为转移癌，就可能会出现类似以下的病历的情况，我们举2个临床病例。 01 病例A： 60岁男性，以便血为主要症状，外院行肠镜和腹部CT诊断乙状结肠癌，同期胸部CT发现肺部多发小结节，共6处，直径最大7mm，部分是实性结节，部分为磨玻璃结节或混合性结节。 外院诊断：结肠癌肺转移，建议化疗联合靶向治疗，不建议手术。 结果：门诊就诊阅片后发现肺部有小结节是良性病变可能性大，是转移的可能性低。幸运的是，患者4年前曾经做过一次胸部CT，这次就诊携带家属了几乎所有的资料，包括4年前的那次CT。于是问题变得很简单，将4年前的胸部CT和目前的胸部CT进行了详细对比，发现所有的肺内结节在4年前就已经存在，并且无明显变化，这就可以毫不犹豫的做出判断：肺内多发结节必然是良性病变，患者并非晚期肠癌，后续直接找普外科进行手术治疗，依据手术病理决定术后治疗方式。 02 病例B: 50岁的中年女性，轻度咳嗽为首要表现，胸部CT发现左肺上叶直径2.5cm结节，伴有毛刺和分叶，穿刺活检为肺腺癌，右肺下叶有直径0.7cm的小结节，边缘光滑，未见到肺门及纵膈有肿大淋巴结。 外院的肿瘤内科意见：晚期肺腺癌，对侧肺转移。应行基因检测，以全身药物治疗为主，不建议手术。 外院胸外科意见：左肺早期肺癌可能性大，建议手术，右肺结节考虑良性病变可能性大，建议定期复查。 那这时候患者应该听谁的，下一步怎么办？做PET-CT么？可以，但是PET-CT对于小病灶仍然难以明确诊断。穿刺活检呢？增加了创伤和风险，耽误时间，并且并非百分百准确。 结果：阅片后我的看法是支持胸外科，右肺结节转移的可能性有，但影像所见左肺原发病灶较小，没有合并肺门及纵膈淋巴结转移，综合判断合并单个对侧肺转移的可能性极小，应该按照早期肺癌进行手术治疗。手术后证实左肺是早期肺癌，右肺结节在继续随访，无明显变化。 试想一下，如果患者初始诊断为晚期肺癌，那么就会一直在肿瘤内科不停的接受化疗/靶向治疗，甚至是昂贵的免疫治疗，并且还可能失去治愈机会。   接下来，要讲一条肿瘤治疗中很重要理念：当一个肿瘤患者合并有远处的小病灶，诊断存疑时，在没有确切的证据时，处理原则通常应当按照不是转移来进行。 什么意思呢？ 就是比如结肠癌诊断时发现4-5个肺内小结节，当没有确切证据支持为转移时，可以先考虑按照良性来处理，结肠癌的病灶该手术就手术，不要因为肺部小结节来更改整个治疗方式。即使最终肺结节核实为转移，后续按照转移继续治疗。也就是说，第一个患者即使没有4年前的胸部CT对比，也可以考虑先手术，术后严密观察肺内病灶。 为什么这么做？ 其实很简单，医生可以权衡风险：是积极手术带来的风险高还是可能错误判断为转移性肿瘤而失去根治机会的风险高。结论是，如果远处的小结节是转移，积极的切除原发病灶最多只是带来了手术创伤，对生存期几乎没有影响。但是如果远处的结节不是转移而被误诊为转移放弃手术，就可能失去了治愈机会，那影响就太大了。   最后，再强调一次，当医生在诊断肿瘤患者合并存在的肺部小结节、小淋巴结或肝脏小结节难以定性时，不要轻易下转移结论，为了避免误导患者失去手术机会，应该很谨慎判断以及权衡利弊。当患者看见自己的CT/MRI报告上写着存在肝肺小结节或其它小病灶时，也不要慌张，这不一定是复发转移。继续随诊复查、通过CT/MRI随访病灶经常是最好的选择，患者该吃吃该喝喝，有时候需要靠时间来证明一切。  

张大爷两年前因为咳嗽、胸痛检查得了早期肺癌，在医生的建议下将肿瘤病灶切除了，经过一段时间的治疗之后，张大爷出院了。“死里逃生”让他觉得“癌症也不过如此”，没有什么可怕的，于是不顾家人的反对，又抽起了烟！但不幸的是，今年初张大爷再次咯血，没错，肺癌复发了！ 你是不是也认为，肿瘤手术之后就可以“一劳永逸”了？那就大错特错了！ 肿瘤手术是将肿瘤及其周围组织切除，范围一般较大，切除组织对身体或多或少会产生一些影响，加上很多患者术后还要接受放化疗等辅助治疗。此时，患者身体往往比较虚弱，方方面面都需要精心呵护，稍有不慎就可能影响康复，甚至增加复发转移的风险！ 今天就为大家介绍一下肿瘤术后的需要注意的事项，以期能够降低复发转移风险！ 改变生活习惯 像张大爷一样的人并不少见，手术之后以为自己痊愈了，体内没有癌细胞了，心态上得到放松，于是又延续了以往的坏习惯，比如：吸烟、喝酒、熬夜、吃饭不规律等。癌细胞在这些不良习惯的“催发”下，很容易卷土重来。 辅助治疗 很多肿瘤患者认为，手术切除了肿瘤组织就等于治疗结束了，就拒绝接受其他治疗。但事实并非如此，大多数患者在手术之后还需要进行一定时间的化疗和放疗。 此时的放化疗是一种辅助治疗，可以帮助清除体内残存的癌细胞，用以巩固手术治疗效果，反之，如果不进行巩固治疗，“潜伏”在体内的癌细胞会逐步扩散，最终导致肿瘤复发转移！ 定期复查 手术虽然切除了绝大部分的肿瘤组织，但是不能确保“潜伏”的肿瘤细胞“逃窜”到身体的其他部位，引起肿瘤转移。 定期复查可以及时发现肿瘤组织的动态，一旦发现有转移的苗头，可立即展开治疗“攻击”；如果不能按时复查，肿瘤很可能在身体的其他部位“生根发芽”，等到出现症状时，可能已经到了不可挽回的局面。因此，肿瘤患者手术后仍需要重视定期复查！ 保持良好的心态 手术后肿瘤患者往往提心吊胆，生怕肿瘤复发转移，常常处于焦虑、抑郁、自责的状态中，殊不知，这样的情绪会加速肿瘤的转移扩散。 建议患者术后保持良好的心态，多与家人聊天，做一些感兴趣的事情来放松心情，鼓励患者重返社会，回归到正常生活！也可以选择加入我们的患者群，和病友加强交流获得有效信息的同时，还能加强学习，舒缓情绪！ 增强免疫力 手术对身体造成的创伤很大，导致免疫力急剧下降，免疫细胞无法抵御体内残余癌细胞的生长，对一些本身体质就较差的肿瘤患者来说，容易导致肿瘤复发。 好的免疫力离不开营养物质供给，所以，肿瘤患者术后需注意： 食物荤素搭配。尽可能每天摄入豆类、谷薯、蔬菜、水果、畜禽肉鱼蛋奶等食物，并保证食物的多样化。 补充免疫系统最喜欢的营养素。维生素E、维生素C、维生素A、蛋白质、铁、锌、硒。 多喝水，促进新陈代谢。每天的饮水量应在 1500-2000 毫升，多次少量。建议饮用白开水或淡茶水，不喝或少喝含糖饮料。 少吃隔夜菜、加工肉类，戒烟酒。 写在最后 肿瘤切除并不代表痊愈！患者在康复过程中做好以上事项，能在一定程度上降低复发转移风险；反之，则可能促进癌细胞扩散！