肺癌

肺癌是导致中国人癌症死亡的首要原因。肺癌筛查是实现肺癌“早诊、早治”，提升肺癌患者生存、降低肺癌患者病死率的重要措施。 由中华医学会呼吸分会肺癌学组牵头，中国县域肺癌筛查共识专家组在总结县域肺癌筛查、肺结节管理经验，广泛听取多学科专家的意见，参考国内外已有的指南共识后，特制定《中国县域肺癌筛查共识（2020年）》。 共识更新定义了我国肺癌风险人群，强调了不同分类下肺结节的管理流程，以及肺癌筛查多学科合作重点与分工等，以期为提高我国县域医院医生肺癌筛查与肺结节管理能力提供参考。 一、肺癌筛查人群和筛查方法 （一）肺癌筛查人群 1. 肺癌高危人群：年龄40~80岁且具有以下任一危险因素者： （1）吸烟≥20包年（或400年支），或曾经吸烟≥20包年（或400年支），且戒烟时间<15年； （2）有环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）； （3）合并慢性阻塞性肺疾病、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者； （4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者。对于肺癌高危人群，优先推荐进行肺癌筛查。 2. 肺癌中危人群：年龄40~80岁且具有以下任一危险因素者： （1）被动吸烟≥20年； （2）接触烹饪油烟 ≥20年。对于肺癌中危人群，推荐进行肺癌筛查。 3. 肺癌低危人群：年龄<40岁或>80岁，或年龄40~80岁但不具有任何一项危险因素。对于肺癌低危人群，不推荐进行肺癌筛查。 （二）肺癌筛查方法 肺癌评估手段包括影像学技术、肿瘤标志物、痰脱落细胞学检查、呼吸内镜技术等。目前，国内外指南共识推荐的常规肺癌筛查方法为胸部低剂量螺旋CT（LDCT）检查，与胸部X线片相比，胸部LDCT扫描可显著提高肺癌的早期检出率、生存率，降低肺癌的病死率。 另外，支气管镜检查是重要的肺癌评估手段，新型呼吸内镜技术如自荧光支气管镜（AFB）、窄谱光成像支气管镜（NBI）、荧光共聚焦显微镜（FCFM）、光学相干断层成像（OCT）、细胞内镜（ECS）等是近年来发展起来的肺癌早期诊断新方法。AFB灵敏度高，特异性好，可显著提高气管支气管黏膜癌前病变、原位癌的检出率；对于早期中央型肺癌，特别是CT难以显示的支气管腔内小病灶优势明显。NBI、FCFM特异性和敏感性足以发现早期肺癌，可以识别异常增生、原位癌和浸润癌。 二、肺结节概述 （一）肺结节定义 影像学表现为长径≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影，可为孤立性或多发性，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。 （二）肺结节分类 1. 按结节大小分类：肺结节中长径≤5 mm者为微小结节，5 mm<长径≤10 mm者为小结节，10 mm<长径≤30 mm 定义为结节。 2. 按结节密度分类：分为实性肺结节和亚实性肺结节。亚实性肺结节又包含磨玻璃病灶内不含有实性成分的纯磨玻璃结节（pGGN，又称非实性结节），以及磨玻璃病灶内含有实性成分的混杂磨玻璃结节（mGGN，又称部分实性结节）。 3. 按结节分布分类：分为孤立性肺结节、多发性肺结节。单个病灶定义为孤立性，≥2个的病灶定义为多发性。弥漫性肺结节一般不属于肺癌筛查管理的范畴。 （三）早筛肺结节的特征 肺癌筛查中发现的肺结节绝大多数为亚厘米结节（长径≤10 mm），呈孤立性或多发性。在早筛肺结节中，亚实性结节较实性结节肺癌风险率更高，随访新发肺结节较基线肺结节肺癌风险率更高。此外，早筛肺结节的自然病程也与既往有症状的肺结节自然病程存在不同。 三、实性肺结节的管理与诊治 1. 长径≤10 mm的实性肺结节管理 2. 长径>10 mm的实性肺结节管理与诊治 3. 亚实性肺结节管理与诊治（磨玻璃结节，包括pGGN和mGGN），pGGN为纯磨玻璃结节，又称非实性结节；mGGN为混杂磨玻璃结节，又称部分实性结节； 4. 新发肺结节管理与诊治 6. 多发性肺结节管理与诊治原则 （1）多发性肺结节建议单独评估每个结节，并筛选出优势结节（优势结节为最可疑的结节，其不一定是最大的结节）；多发性肺结节的处理，原则上应根据优势结节的情况采取相应临床策略。 […]

双免＋化疗组合，OS延长近三倍 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已相继在黑色素瘤、肾癌、膀胱癌等领域斩获可观的临床数据，该组合在肺癌领域的应用与开展同样值得我们关注。在随机Ⅲ期CheckMate-9LA试验中，一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合化疗与单独化疗相比，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显著提高了总生存（OS）率。无论PD-L1表达或组织学如何，都观察到了临床获益。本次大会将报告对存在及不存在基线脑转移患者的疗效和安全性结果的事后分析（摘要号：OA09.01）。 该研究入组人群为Ⅳ期或复发NSCLC，既往未接受系统治疗，剔除了EGFR和ALK突变人群，PS评分为0-1分，基线治疗均经严格的核磁共振（MRI）或增强CT扫描。 在719例入组的患者中，其中14%（101例）具有基线脑转移，主要研究终点为OS，次要研究终点包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。 对于存在基线脑转移的NSCLC患者，双免组合联合化疗OS得到显著提升，免疫治疗组的中位OS达到19.3个月，显著优于化疗组的6.8个月（HR 0.43）。在PFS方面，免疫治疗组的中位PFS达到10.6个月，而化疗组仅为4.1个月（HR 0.40）。 基线脑转移患者的OS数据 从肺癌合并基线脑转移患者颅内缓解情况来看，使用双免联合化疗的患者绝大多数可以获得持久深入的颅内缓解。另外，应用双免联合化疗方案的患者，出现新发病灶的几率更低，时间更长。 回到安全性这一临床医生普遍关注的问题，这项研究未观察到新的不良反应。对于合并脑转移患者，应用双免联合化疗方案，其3级别或4级不良反应发生率仍然较低，并未出现治疗相关死亡。 基于CheckMate-9LAⅢ期临床数据，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗联合化疗或可成为肺癌基线合并脑转移患者一线治疗选择。 单免联合化疗赛道发力 在肺癌合并脑转移方面，阿替利珠单抗也取得佳绩。本次WCLC公布了一项阿替利珠单抗联合化疗治疗Ⅳ期非小细胞肺癌合并未经治疗的脑转移患者的研究数据（摘要号：OA09.02）。 这项研究纳入的患者为Ⅳ期非鳞NSCLC患者，既往未接受过专门的脑转移治疗，EGFR/ALK阴性，PS评分为0-1分。采用的治疗方案为卡铂（5 AUC）＋培美曲塞（500 mg/m2）＋阿替利珠单抗（1200 mg），每3周一次，治疗4-6周期。继以培美曲塞（500 mg/m2）＋阿替利珠单抗（1200 mg）每3周一次的维持治疗，至疾病进展或治疗满2年。该项研究主要终点为安全性及研究者评估的疾病进展时间。 研究设计 从研究展示的安全性结果来看，阿替利珠单抗联合培美曲塞与卡铂治疗方案安全性可控，大部分治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级，无治疗相关死亡。 EGFR/ALK阳性TKI耐药何解？ 接受EGFR-TKI治疗后的中位PFS达到在10-19个月；ALK-TKI治疗后中位PFS达10-34个月。难以避免会出现TKI耐药的情况，遗憾的是，耐药后精准治疗选择有限。 2021年WCLC公布了一项II期研究，以评估帕博利珠单抗联合卡铂和培美曲塞在这部分患者中的疗效。 这项研究纳入的患者既往接受过TKI治疗，且未进行过系统的全身性化疗，PS评分未0-1分，关注的脑转移患者无症状。采用治疗方案为帕博利珠单抗联合卡铂与培美曲塞进行4周期治疗，继以帕博利珠单抗联合培美曲塞进行维持治疗，治疗2年时间。主要研究终点为根据RECIST 1.1定义的ORR。 研究设计 结果显示，帕博利珠单抗+化疗治疗EGFR＋和ALK+患者的ORR分别为42%和29%。总人群和EGFR+人群的中位DoR均为6.1个月。在EGFR+人群中，中位PFS为8.3个月，中位OS达到22.2个月，1年OS率为76%；ALK+人群的疗效有限，中位PFS为2.9个月，中位OS为2.9个月，1年OS率为14%。 从安全性方面来看，EGFR/ALK阳性前线接受TKI治疗后耐药，后线进行免疫联合化疗的治疗方案，安全性总体可控。间质性肺炎这一不良反应值得临床医生关注，EGFR/ALK阳性患者接受TKI治疗间质性肺炎发生率约为3％，在本项研究中1例患者出现3级免疫相关性肺炎。 这项研究表明，在该患者群体中值得进一步探讨帕博利珠单抗联合铂类化疗的组合疗法。 最后是系列研究汇总，快存图收藏！ 肺癌合并脑转移系列研究汇总 肺癌合并未经治疗的脑转移其他临床试验汇总 肺癌合并未经治疗的脑转移正在进行中的临床试验汇总  

肺部结节有时候是一个棘手的问题，外科切了吧，万一术后是良性的，可能白挨了一刀；不切了吧，万一是肺癌，错过手术等于错过生命！      ▼ Fleischner协会指南是目前国际上处理肺结节的权威指南！   Fleischner学会成立于1969年，为纪念Felix Fleischner（菲利克斯·弗莱施纳）而命名。Fleischner，教育家、临床医生和研究人员，为胸部放射学领域的发展做出了许多贡献。   Fleischner协会拥有多种形式会员，包括成人和儿科放射学、病理学、成人和儿科肺医学、胸外科、生理学、形态学、流行病学和其他相关科学的专家。该协会发表的许多声明，后来被采纳为胸部成像医学领域的标准。   肺部结节的处理，简单地说就是： 良性不担心，恶性早切除！ 良恶难分辨，随访是关键。 来自Fleischner协会指南的经典CT，形象地告诉我们肺部结节该如何处理！经典好图，不容错过！     ▼ 下面这些病灶，肯定不是肺癌，不用随访！    （图片点击均可放大）     ▼ 下面这些病灶良恶难分辨， 不着急手术，随访是关键！ 随访后病灶消失，肯定是良性的！  （图片点击均可放大）     ▼ 下面这种病灶，一般都是肺癌，尽早手术切除！  （图片点击均可放大）  ▼ 下面这些病灶良恶难确定，随访是重点！ 随访后病灶增大，手术切除！    （图片点击均可放大）    ▼ 双肺多发结节，一头雾水，指南给你方向！  （图片点击均可放大）  ▼ 肺部结节如何随访， 且看2018年肺结节诊治中国专家共识！    （图片点击均可放大）   参考文献： 1.Naidich DP, Bankier AA, MacMahon H, […]

脑转移是肺癌常见的、备受关注的远处转移部位之一。约30%-50%晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生脑转移，脑部也是间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期NSCLC患者的常见转移部位。一项回顾性研究表明，ALK阳性NSCLC患者的2年及3年累计脑转移发病率分别为45.5%和58.4%。近年来，随着ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不断研发及临床应用，ALK阳性NSCLC脑转移患者的颅内疾病进展时间（PFS）及总生存期（OS）得以显著延长[1,2]。 目前已上市和即将上市的新一代ALK-TKI主要有：阿来替尼、恩沙替尼、布加替尼和劳拉替尼，不同ALK-TKI对于脑转移的疗效如何？ 01 阿来替尼： ALEX研究结果显示，阿来替尼一线治疗基线存在中枢神经系统（CNS）转移患者的中位PFS高达27.7个月，而克唑替尼组仅为7.4个月[3]。与一代ALK-TKI相比，二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白（P-gp）的底物，因而不受P-gp的外排转运影响，阿来替尼可以穿过血脑屏障，在脑脊液中的药物浓度较高，因此对颅内病灶的治疗效果更好[4]。 2018年发表在《柳叶刀肿瘤杂志（the lancet oncology）》上的一项文献指出，在血脑屏障排出的ALK-TKI中，发现有克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼，但未发现阿来替尼[5]。 图1. 通过血脑屏障的运输机制 此外，对于ALK阳性的脑膜转移的患者，如果既往没有使用过ALK-TKI，该文献也推荐患者可以考虑接受阿来替尼（优选推荐）和塞瑞替尼治疗[5]。 图2. EGFR或ALK阳性NSCLC脑膜转移患者的诊断和治疗建议 下面继续介绍阿来替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者的几项真实世界数据进展。 研究一 2020世界肺癌大会（WCLC）公布了一项阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者的真实世界研究结果[6]，该研究共纳入102例ALK阳性NSCLC患者，涵盖一线、二线及二线以上治疗人群。该研究的中位随访时间为10.6个月，接受阿来替尼一线治疗患者的客观缓解率（ORR）达89.7%；对于伴基线脑转移的患者，阿来替尼的临床表现更优，阿来替尼一线治疗脑转移患者的颅内ORR高达95.6%。阿来替尼用于≥2线治疗的ORR达75.9%，颅内ORR达82.4%。同时，阿来替尼的安全性良好，最常见的不良事件为胆红素升高（23.5％），便秘（23.5％）和ALT/AST升高（22.5％）。 表1. 阿来替尼一线和≥2线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效结果 研究结果显示，阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者疗效显著，并且对于脑转移的患者，阿来替尼无论是用于一线还是≥2线治疗均带来较高的颅内缓解率。 研究二 2021年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了一项多中心回顾研究结果[7]，该研究评估了真实世界中阿来替尼治疗中国伴CNS转移ALK阳性NSCLC患者的疗效。研究将脑转移患者分为3个队列，队列1为未接受ALK-TKI治疗的患者（n=20），队列2为克唑替尼一线治疗后颅内进展伴或不伴颅外进展的患者（n=32），队列3为其他二代TKI治疗后仅颅内进展的患者（n=13）。 研究结果显示，在基线具有可评估CNS病灶（病灶≥1cm）的患者中，队列1颅内总缓解率（ic-ORR）为82%，队列2的ic-ORR为76.5%，队列3的ic-ORR为43%。各队列CNS靶病灶最大缩小率分别为56%、57.3%和42%。中位随访时间为13.2个月、16.7个月、10.4个月时，三个队列均未达到CNS疾病进展时间。 这项真实世界研究进一步证实阿来替尼的优越颅内疗效，无论是对于初治、克唑替尼耐药后出现颅内进展、还是其他二代ALK-TKI耐药后单纯颅内进展的患者，阿来替尼都展现出非常好的颅内抗肿瘤活性。 表2. 阿来替尼对脑转移患者的疗效 研究三 2018年发表在《胸部肿瘤学杂志（JTO）》上的一篇回顾性分析[8]，纳入了19例存在＞1cm或者有症状的ALK阳性NSCLC脑转移患者，使用阿来替尼后观察其疗效。在入组的19例患者中，2例患者之前未接受过其他靶向药治疗，17例患者既往接受过ALK-TKI的治疗。 结果显示：16例患者在基线时有可测量的CNS病灶，其中15例可评估反应，在这15例患者中，CNS ORR为73.3%，CNS疾病控制率（DCR）为100%，中位CNS反应持续时间（DOR）为19.3个月。在18名具有可测量和不可测量的基线CNS疾病的可评估患者中，CNS ORR为72.2％，CNS DCR为100％，中位CNS DOR为17.1个月。具有可归因于CNS转移症状的所有8例患者在开始使用阿来替尼后均有临床改善。 表3. 阿来替尼的疗效 02 布加替尼： Sanjay Popat教授在2021年ESMO大会中，公布了布加替尼一线注册临床研究ALTA-L1的最终数据分析，本次中位（范围）随访期：布加替尼组为40.4（0-52.4）个月；克唑替尼组为15.2（0.1-5.7）个月。最终BIRC评估的颅内PFS：布加替尼 vs 克唑替尼为24个月 vs 5.5个月（P＜0.0001）。 图3. 布加替尼vs克唑替尼治疗脑转移患者的疗效 与此同时，我们也看到布加替尼的最终OS分析和安全性概览。最终OS分析结果与ALEX研究——首个阿来替尼和克唑替尼头对头比较研究中所显示出的明显OS临床获益不同，布加替尼和克唑替尼的OS曲线相互交叉，无明显差异（HR 0.81）。 图4. 布加替尼vs克唑替尼的最终OS分析 在安全性方面，布加替尼总体3-4级AE的发生率高于克唑替尼：70% vs 56%。因此，安全性也是我们在临床应用布加替尼过程中需要密切关注的方面。 表4. 布加替尼vs克唑替尼的安全性 03 劳拉替尼： Solomon […]

所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题！面对这一道不得不面对的难关，所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南所推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限！ 在刚刚结束的2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）中，就公布了ORIENT-31研究的最新数据，这是首次公布其中期数据结果！研究中的免疫联合方案表现十分出色，显著延长了中位PFS，与化疗组相比中位PFS：6.9个月vs 4.3个月！ 会议上表明ORIENT-31 的3 期研究，已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。 该研究共纳入444例患者，均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC，其中共分为三种情况： （1）一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性； （2）一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展； （3）一线接受三代TKI治疗进展。 研究人员将患者按照1:1:1随机入组，分为3组： A组：信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂； B组：信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂； C组：两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。 主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。 在意向治疗（ITT）人群中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS：6.9个月vs 4.3个月（HR=0.464，95%CI: 0.337-0.639，P＜0.0001）。 信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗方案的ORR为43.9% ，而化疗组仅为25.2%；中位缓解持续时间（DoR）并没有很明显差异，分别为8.3个月和7个月。 安全性方面，无新的安全性信号。 最常见（≥25%）的治疗期间不良事件（TEAE）包括贫血、中性粒细胞降低、食欲不振、白细胞降低、恶心、虚弱；最常见（≥2%）的免疫治疗相关不良事件（irAE）包括甲状腺功能减退症、甲亢等。 表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是EGFR突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者一线治疗的标准治疗。目前已有三代EGFR-TKI可供使用，与第一代 EGFR TKI 相比，第二代和第三代 EGFR TKI 具有显著的临床益处，临床上该如何派兵布阵一直未有明确结论，一线使用一代、二代还是三代也众说纷纭。EGFR突变人群之所以难治，可能因为其对免疫治疗不敏感，临床研究试验显示免疫单药治疗EGFR突变人群的获益十分有限！ 信迪利单抗传奇故事 2018年12月下旬，信达生物旗下PD-1抗体药物信迪利单抗注射液通过优先审评的方式，历时255天获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。 今年2月以来，信迪利单抗在国内犹如开挂一般，先后又获批了3项新的适应症：治疗一线非鳞状非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌以及一线肝细胞癌，4项适应症的获批极大地提高了这款PD-1抗体药物适用的癌症患者群体。 另外，作为首款纳入国家医保目录的PD-1单抗药物，信达生物在保持先发优势的同时，施行了有竞争力的综合性市场推广策略、多线扩张了销售推广团队，最终提高了其在城市及医院的覆盖率及市场影响。

（稿件征得许先生同意发布，他希望每位患者都能像他一般治愈，“摆脱病魔，早日康复”！） 时间回溯到2011年，许先生才43岁，经常参加各种人情往来的宴席，觥筹交错、烟熏雾缭，每天抽2~3包烟，作息时间紊乱。 那年的夏末秋初，许先生一到深夜，就开始咳嗽，咳个不停。喝了止咳糖浆，或任意其他止咳药，暂时能止咳。但第二天，到深夜固定时间段，开始咳嗽不止。 有点邪乎！但许先生未细想，以为仅是慢性咽炎。直到咳了两月后的某一天，许先生在剧烈咳嗽后，吐出一团血丝。 再也坐不住了，许先生决定请假一天去检查。   01 晴天霹雳，疑似肺癌！ 那天周五，许先生匆忙赶去县医院，做了肺部CT检查。下周一，医院就来电话，通知许先生的妻子去拿报告。许先生说不必，就我自己来拿，有严重的情况，我也得第一时间知道。 挂了电话，许先生脑子里有点空白，腿有点无力，但还是马上赶去医院。县医院的医生说疑似肺癌，建议到省级医院再确诊。 许先生站在明晃晃的阳光下，人却有点恍惚，才想到最近俩月，每天午后精力都不济，好几次喝了半杯酒，就沉睡一个下午。如果午间没应酬，也跟冬天的猫咪一般，到下午两三点就开始打盹。 再想到自己被同事笑称“烟枪”，抽了20多年的烟，恐怕这肺癌是八九不离十的事。 许先生决定不去省会城市，直奔上海复旦大学附属肿瘤医院。 02 确诊中晚期肺癌，行手术+放化疗！ 经医生仔细检查后，确诊为肺鳞癌，中晚期。之后医生为他量身定制了手术+放化疗方案。 右肺肿瘤大小4*3*3cm行右中下肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫 右肺肿瘤大小4*3*3cm，纵隔及肺门见明显肿大淋巴结，如果行右全肺切除可能风险较大且效果不佳，所以未予右全肺切除，仅肺叶切除，并清扫纵隔淋巴结，术后进一步放疗、化疗，杀灭可能残留癌细胞，降低复发率。 术后化疗，头发脱了，但无呕吐症状。刚打化疗药水后，一个星期内任何东西都不想吃，但第二周就开始恢复食欲。 2012年2月，医生为许先生勾画靶区，制作放疗计划，复位，之后进行精准放疗。放疗仅有轻微的皮肤反应，无其它不适，生活完全正常。 术后放化疗，防复发 治愈后的许先生，“每一天都健康美好！” 03 治愈10年 ，有何抗癌经验分享？ 经过放化疗后，许先生再没复发，每次检查，虽然内心忐忑，但结果都是有惊无险。第一年每3个月复查一次，后6~12月复查一次。就这样，走过了5年治疗后生存期，迎来了治愈10年。 谈及治愈10年的经验，许先生说：“我患了癌症，感觉像从头被浇了一盆冷雨，猝不及防，但好在最后治愈了。自己淋了雨，还是想给别人撑下伞。”所以许先生分享经验如下： 1）荣华富贵是过眼云烟，身体健康才是第一。所以从治疗那一刻开始，许先生卸下单位一把手的重担，申请退居二线，好好治疗，安心修养。健康第一，好的身体也是对家人负责。 2）找对医生，是抗癌成功的最核心因素。许先生说教授在肿瘤治疗方面，有三十多年临床经验，交给他放心。不管是治疗、心态调整、身体锻炼还是其他方面，都可以找教授沟通，不仅是治疗疾病，也是治愈心灵。 3）戒烟戒酒，才能铲掉肿瘤复发的土壤。之前因为工作应酬，抽烟喝酒持续20多年。曾经戒过几次，都因意志不够坚定而作罢。治疗结束后，许先生下定决心戒烟戒酒，一次成功。 4）适度运动，对治愈极有帮助。许先生坚持每天早晚散步、慢跑。早上8点，迎着升起的太阳散步；晚上四五点，沐着夕阳的余晖，慢跑。 最后，许先生衷心祝愿每一位患友，都能像他一样，不走弯路，享受美好的人生……  

肺癌，是全球第2大常见新发癌症，也是癌症死亡的主要原因。2020年，全球新发肺癌220万例；180万人因肺癌而死亡。肺癌导致的死亡占到了癌症总死亡人数的18%。 关于肺癌，人们有很多误区，在预防这条路上走了不少弯路，还可能威胁到患者的生存期。   我们根据已有研究，梳理了4个关于肺癌的常见误区，希望可以帮大家更好地认识这个病。 图片来源：123RF 误区1：只有吸烟的人才会得肺癌 真相：任何人都可能得肺癌。   在导致肺癌的危险因素中，吸烟是最主要、也是大家最熟知的危险因素之一。   也正是因为吸烟与肺癌关系密切，导致很多人有了一种错觉，认为肺癌是吸烟者的“专属”疾病， “只有吸烟的人才会得肺癌”。   事实上，肺癌可以发生在任何人身上，从不吸烟的人也可能得肺癌。   2020年，一项由美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国癌症协会（ACS）共同主导、发表在《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）的研究显示：在确诊肺癌的美国患者中，超过12%的人从不吸烟。   除了吸烟，长期接触二手烟、接触氡气、接触石棉和其他致癌物（如砷、铬和镍）、有肺癌家族史，还有携带某些类型的基因突变（如ALK基因突变等）也是肺癌的危险因素，应该引起警惕。   图片来源：123RF 误区2：患肺癌后再戒烟没有意义 真相：即使得了肺癌后再戒烟，也会对癌症治疗、身体恢复和生存期有好处，有助于提高生存率、降低肺癌进展的风险。   如果肺癌病人还继续吸烟，烟草烟雾和香烟中含有的致癌物可能会促进肿瘤生长；增加细胞损伤、基因突变和免疫抑制；增加肿瘤对治疗的抵抗力；还可能引发并发症等，增加肿瘤进展和死亡的风险。   而戒烟，则有助于缓解副作用，让身体更容易从手术、化疗和放射治疗中恢复。同时，戒烟还有助于降低再次患癌的风险，包括第二原发癌（也就是继肺癌后又患上另一种新的癌症，跟第一次的肺癌没有直接关系）和肺癌复发。   2021年，一项发表在《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）的研究发现，在确诊非小细胞肺癌（NSCLC）之后，和继续吸烟的人相比，戒烟的病人全因死亡风险降低了33%、癌症特异性死亡风险降低了25%，疾病进展风险降低了30%，寿命延长了近2年。   图片来源：123RF 误区3：晚期肺癌没有办法治疗 真相：近年来，晚期肺癌的治疗既有“新武器”，也有“组合拳”，为肺癌患者带来更多生存希望。   在过去20年里，科学的发展带来了肺癌治疗“百花齐放”的时代。靶向疗法、免疫检查点抑制剂的不断涌现，以及化疗方案的更新等，给晚期肺癌患者们带来了更多有效的治疗选择，患者的生存率一直在提高。   尤其是免疫疗法的问世，更是明显提高了非小细胞肺癌患者的生存率。   2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）指出，在免疫疗法问世前，晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率只有5.5%。而经免疫疗法治疗的患者，总生存率可以达到18%。   再加上肺癌手术和放射治疗的进步，即使是晚期肺癌患者，也有多种治疗方案可供选择。   图片来源：123RF 误区4：没有办法早期发现肺癌 真相：肺癌是可以通过筛查早期发现的，高危人群应及时筛查。   很多患者是因为身体出现症状去医院检查，才发现患了肺癌，这些症状包括：呼吸急促，或做以前常做的事情时气喘吁吁；长时间的咳嗽或声音嘶哑，咳嗽痰中带血；深呼吸、咳嗽或大笑时会伴有胸痛；虚弱、疲劳或不明原因的体重下降；不断复发或没有好转的胸部感染等。   实际上，肺癌是可以筛查的，在出现症状之前就可以发现。   《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》建议，50-74岁的肺癌高危人群应进行年度低剂量螺旋CT（LDCT）筛查，不推荐采取胸部X线检查进行肺癌筛查。   […]

近年来，靶向治疗极大地改变了具有特定致癌突变肺癌患者的预后，例如，对于携带表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线或二线治疗，与标准化疗方案相比，靶向治疗延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[1]。而肺癌除了EGFR突变和ALK突变外，间质-上皮细胞转化因子（MET）基因成为了人们关注的新焦点。 早在19世纪80年代，MET便被鉴定为原癌基因。这一理念在19世纪90年代被广泛认可，除了NSCLC，MET通路异常还可以发生在乳腺癌、结肠癌、肾癌和胃癌等肿瘤中[1]。 然而，由于MET通路极为复杂，人们对它知之甚少，只知道它可以致癌，如何应对它却成了世纪难题。 众所周知，EGFR、ALK是肺癌中最经典的两个驱动基因，而MET通路异常不同于这两种突变形式，包括MET过表达、MET扩增、MET14号外显子跳跃突变以及MET融合这4个类型，也可以分为原发性基因异常和继发性基因异常两大类。通过多年的探索，研究者逐渐了解MET通路异常与肺癌的关系，并开发出了应对的药物，例如在今年刚刚获批的赛沃替尼[1]。 复杂的MET基因异常究竟是怎样的？原发性基因异常和继发性基因异常有什么区别？临床中如何用药？带着这些问题，让我们一起来了解MET通路异常吧！ 原发性？继发性？傻傻分不清！ 原发性MET基因异常主要包括MET扩增、MET14号外显子跳跃突变等，可以理解为是机体自身异常导致的。而继发性MET基因异常则多为EGFR突变患者使用EGFR-TKI治疗后，出现了获得性耐药。即本身是EGFR突变的患者，使用一段时间EGFR-TKI治疗后，发生了MET基因异常，从而导致了EGFR-TKI耐药，疾病发生了进展。此时继续使用原来的EGFR-TKI就无济于事了，需要改变治疗策略。 据报道，NSCLC中原发性MET扩增的概率为1%-5%，并且在预后较差的肺腺癌中更为常见。一些关于MET扩增NSCLC患者预后的Meta分析显示，MET扩增的患者OS更短[1]。 继发性MET扩增的概率为5%-20%，多发生在EGFR突变NSCLC患者使用EGFR抑制剂后。例如，在我们熟悉的AURA3研究中，83名接受二线奥希替尼治疗的患者，有19%出现了继发性MET扩增。而当奥希替尼作为一线治疗时，继发性MET扩增也是最常见的耐药机制，15%的患者出现了继发性MET扩增[1]。 可以看到，MET扩增可以是原发的也可以是继发的，因此在治疗之前首先要判断MET扩增是否是继发性耐药。 MET抑制剂可以应对 MET14号外显子跳跃突变 转移性肺腺癌中MET14号外显子跳跃突变的发生率为1.7%-4.3%，目前报道的MET14号外显子跳跃突变都为原发性突变，随着检测水平的提升，或许此数据可能还有修正。MET14号外显子跳跃突变在相对老年人群中更常见，并且与其他肺癌驱动突变相互排斥。MET14号外显子跳跃突变可能会发生在肺癌的不同主要组织学亚型中，例如腺鳞癌、肺肉瘤样癌（PSC）、腺癌和鳞状细胞癌。PSC是NSCLC患者群体中有一类独特的亚型，PSC患者的MET14号外显子跳跃突变率更高。据报道，PSC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%[2]。 MET14号外显子跳跃突变患者的死亡风险较高。以往此类患者以化疗和免疫治疗为主，但疗效并不理想。对于MET14号外显子跳跃突变的患者，该如何选择治疗手段呢？上海交通大学附属胸科医院陆舜教授的研究，为国人使用MET-TKI提供了宝贵的经验[3]。 研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的中国患者。患者年龄≥18岁，此前接受过至少一轮系统性治疗（或不耐受），且出现病情进展或不能耐受治疗毒性。在本研究中，患者接受接受赛沃替尼（体重≥50kg剂量为600mg，体重＜50kg剂量为400mg）治疗，每日一次，21天为一个周期，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中，疾病控制率（DCR）达到了82.9%，客观缓解率（ORR）为42.9%，中位PFS为6.8个月。且PFS在各亚组中都具有临床意义，ORR结果与既往治疗或肿瘤组织情况无关。在PSC人群中，ORR为40%，中位缓解持续时间为17.9个月，中位PFS为5.5个月；在脑转移患者中，ORR达47%，DCR达93%，中位PFS达6.9个月。这些结果体现了赛沃替尼良好的有效性及安全性。 同时，这也提示医务工作者，在腺癌、吸烟以及PSC等高危患者中进行MET检测，尽早发现MET14号外显子跳跃突变和使用MET抑制剂，可以取得较好的疗效，从而降低患者死亡风险。 MET过表达与MET重排 在NSCLC中，MET过表达的发生频率在22%-75%，且被认为是不良预后的因素。一项包含18项研究（5516名NSCLC患者）的Meta分析表明，MET过表达与死亡风险显著增加相关（HR=1.52；95%CI：1.08-2.15）[1]。晚期NSCLC患者MET过表达与EGFR T790M突变都与EGFR-TKIs获得性耐药相关。 当前，MET重排的发生率还是未知的。同时，非常遗憾的是，研究者也没有研发出还没有克服MET重排的药物。 该如何检测MET基因异常？ 在全球迎接MET-TKI上市的时代，肺癌患者的MET基因检测显得十分重要。其实，目前临床上许多医生对MET基因检测的认识不足，包括在检测时机、方法和意义都不是很了解。免疫组化（IHC）是MET过表达的一种检测方式，临床上应该对患者进行IHC检查。对于MET14号外显子跳跃突变SA基因的检测，目前还是以DNA为基础的NGS为最常用的检测技术。 无论原发性MET通路异常，还是MET扩增引起的继发性耐药，作为医生都应该对MET通路异常进行严格定义、明确异常类型，这样才能让患者更好的接受精准的靶向治疗，实现MET通路精准治疗的突破。 参考文献： [1]Olivier Bylicki,Nicolas Paleiron,et,al.Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer:Evidence to DateOnco Targets Ther.2020;13:5691–5706 [2]Tong J H,Yeung S F,Chan A W H,et al.MET amplification and exon 14 splice site mutation […]

北京时间2021年11月19日，百济神州与百奥泰共同宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准普贝希®（贝伐珠单抗注射液）用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性结直肠癌患者。 根据百济神州与百奥泰于2020年8月达成的合作协议，百济神州将进行普贝希®在中国市场（包括港澳台地区）的开发和商业化。 百济神州总裁吴晓滨博士表示：“百济神州始终致力于为全球患者带来更可及、可负担的药物，此次普贝希®的获批不仅为国内肺癌及结直肠癌患者带来了治疗新选择，后续其还将与百济神州多款自主研发和授权引进的管线药物互为补充，是我们不断拓展的癌症产品组合中的一款重要新增药物。我们期待推动普贝希®单药及联合用药的开发及商业化，并将以亲民的价格，加快惠及更多中国患者。” 百奥泰创始人及首席执行官李胜峰博士评论道：“普贝希®作为百奥泰第二个获批上市的生物类似药，是国内肿瘤患者的福音！普贝希®将以高品质、高可及性的特点，为肿瘤患者带来治疗新选择。接下来，百奥泰将与百济神州一起全力推进普贝希®的上市，让患者尽快用上可负担、高质量的生物药。”   等效优质 为肺癌、结直肠癌患者带来治疗新选择   肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因[1]。在中国，肺癌发病率更是呈现持续增长的态势[2][3]，其中，NSCLC约占肺癌的85%[4]。而在中国常见新发癌症中，结直肠癌的总体发病率已升至第三位，并居常见癌症死亡原因的第五位[5]。 普贝希®是一款由百奥泰开发的重组人源化IgG1单克隆抗体，属于血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，其通过与血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，从而阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。作为抗肿瘤血管生成的代表药物之一，贝伐珠单抗注射液已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，其原研药安维汀®已在全球获批用于治疗非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、肝癌等多项实体瘤。 一系列的临床前比对研究、临床药代动力学比对研究以及国际多中心III期临床比对研究，证实了普贝希®在临床疗效、安全性以及免疫原性上与安维汀®的相似性。据悉，2021年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其生物制品上市许可申请（BLA）。 目前国内「唯一400mg规格」贝伐珠单抗生物类似药，提高输注配药便捷性 除100mg/瓶的常规规格外，此次普贝希®还开发了400mg/瓶的大规格，这也是目前国内市面上唯一400mg/瓶规格的贝伐珠单抗生物类似药，有助于提高输注配药的便捷性，并将以亲民的价格，进一步提高药物可及性。 据悉，百济神州已启动自主研发的抗PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗）与普贝希®的联合疗法临床研究，以加速拓展适应症布局，惠及更多患者。   关于普贝希 ® 普贝希®是一款由百奥泰根据中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA生物类似药相关指导原则开发的贝伐珠单抗注射液。它通过与血管内皮生长因子（VEGF）结合而起效，阻断VEGF与其受体结合，从而减少新生血管形成，诱导现有血管的退化，达到抑制肿瘤生长的效果。在全球范围内，贝伐珠单抗原研药已获批用于治疗多种适应症，包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、乳腺癌等。   声明：本资料目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知水平，非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。     参考资料： [1]. Globocan 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. [2]. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Globalcancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90. [3]. She J, Yang P, Hong Q, et al. Lung cancer inChina: […]

目前肺癌，是全球公认的头号癌症杀手。 但其实，在大概150年前，肺癌是一种极为罕见的疾病。 1878年，德国的科学家发现，在所有的癌症中，肺癌只占1%；但到1927年，也就是大概30年后，肺癌的患病率上升到14%。 据统计，2018年中国新确诊肺癌人数约78.7万，这意味着，中国每5个新确诊的癌症患者中就有1个是肺癌。 这个毫无存在感的“小透明”，是怎么修炼成“大魔头”的？ 图片来源：123RF 一切，还要从第一次世界大战说起。 那时候，吸烟开始流行。将军们常说 ：“打赢这场战争需要什么？烟草和子弹！” 1918年后，随着经济的发展，工业气体和粉尘、汽车尾气和汽油、煤炭燃烧、焦油路面扬灰、吸烟等问题飞速增加。 1929年，德国科学家发了一篇论文，证明吸烟对肺癌的影响。然后，他还在德国开始了一场反吸烟的运动。 1930年，有科学家认为空气污染是肺癌的又一种可能诱因。 还有人认为，某些职业的人在工作中接触的化学物质也可能导致肺癌。比如葡萄酒中的含砷化合物，石棉、矿山和冶炼厂中的镍和铬。 1940年，当人们意识到烟草的危害时，肺癌已经成了死亡人数排名第二的癌症！ 而那些喜欢吸烟的人早就成瘾了，就算相信吸烟有害健康，也不想戒烟。 甚至还有医生和一部分人坚持认为“吸烟不是肺癌的病因”。所以，吸烟的人还是越来越多。 第二次世界大战后（1945年后），美国和欧洲的吸烟率达到了顶峰。在某些烟草广告中，甚至还能看到医生提倡吸烟。 1950年，英国科学家发文指出，在短短的25年里，肺癌的死亡病例增长了14倍！ 科学家还发现，在过去的几十年中，肺癌的分型也发生了变化。 在早期，主要的肺癌分型是鳞状细胞癌，主要起源于上皮细胞；1961年首次发现了腺癌。 于是，科学家开始研究香烟中的致癌物质，焦油、尼古丁、亚硝胺等走进大众的视线。 肺癌的死亡率这么高，我们该怎么办？ 图片来源：123RF 中国肺癌发病率及病死率都居恶性肿瘤之首， 5年生存率只有19.7%（也就是，只有五分之一的患者能活过5年以上）。 怎么才能逃脱肺癌的魔爪？最重要的还是预防和早期发现。 肺癌的筛查是从1950年开始的。1970年后，研究人员开始用胸部X光片和痰细胞学检查筛查肺癌。 20世纪90年代，有科学家首次提出肺癌筛查的新方法：低剂量螺旋CT（LDCT）。 1992年，美国早期肺癌行动计划（ELCAP）启动。研究人员找了1000名无症状的高危人群，每年给他们做胸部X线筛查和低剂量螺旋CT筛查。 最后发现，低剂量螺旋CT检出肺癌的灵敏度比胸部X线高，而且查出来大多是早期。 随后，美国肺癌筛查公布，筛查可以降低肺癌死亡率，给早诊早治带来了希望，世界各国也开始考虑推荐用低剂量螺旋CT来做肺癌筛查。 中国也开展了不同类型的低剂量螺旋CT肺癌筛查项目。 2009年，中国将肺癌纳入了“农村癌症早诊早治项目”，启动了中国肺癌高危人群筛查工作； 2012年启动的“城市癌症早诊早治项目”里，肺癌也是筛查项目之一。 因为大部分肺癌患者确诊时已是晚期，所以《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》建议： 50-74岁人群，应该每年做一次低剂量螺旋CT筛查； 肺癌高风险人群应进行肺癌筛查。 肺癌高风险人群指符合以下条件之一的人群： （A）吸烟，吸烟包年数（每天吸烟的包数[每包20支]×吸烟年数）≥30包年，包括曾经吸烟包年数≥30包年，但戒烟不足15年； （B）被动吸烟，与吸烟者共同生活或同室工作≥20年； （C）患有慢性阻塞性肺疾病； （D）有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘）至少1年； （E）有一级亲属确诊肺癌。 除了早期筛查以外，我们还能做什么？ 图片来源：123RF 《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》中指出，规律的运动、多吃新鲜蔬菜水果，可能有助于降低肺癌的风险。 多运动 和低运动量的人群相比，高运动量人群的肺癌风险降低了13%； 在高运动量人群里，如果曾经吸烟，或现在还在吸烟，肺癌风险可分别降低32%和20%。 多吃蔬菜水果 和水果和蔬菜吃得最少的人相比，食用量最高 的人群患肺癌的风险降低了14%。 其中，高蔬菜食用量者 ，肺癌风险降低了8.0%；高水果食用量者 ，肺癌风险降低了18%；每天增加100g蔬菜和水果食用量 […]

我是个90后独生女，在大学任教，从在北大攻读硕士那年开始，我对肿瘤心理学的学习和研究已经7年了。在过去日子里，我在多家肿瘤医院对千余位患者进行过心理测量，亦多次开展深度访谈和行为干预。尽管曾学习和工作的顶尖医院是许多全国病人最后的希望，我却也不得不因为医学的局限而常常目睹生命的消逝。 以往，白大衣掩饰着我的感性，我总能用理性的一面去开展这份直面生死爱痛的工作，我以为我已经有足够的同理心，感受、体谅病人的不易并能提供适当的帮助与抚慰。直到那一年，生活轨迹转变，我不得不以家属和病人的身份一次次直面肿瘤君…… 在过去的日子里，我写科研论文，也写小说和诗，而此刻的我，只想流水账一样不加任何修饰地将这一年与疾病遭逢的日子记录下来。以下是我所亲历的、让我想到就会落泪的癌症叙事。 “肿瘤君”找上门， 妈妈做了两次肺部手术 ▌ 一次体检，打乱了所有的生活计划 春节前妈妈在单位做体检，无意中发现了肺小结节。抗炎治疗无效，本地医院多次得出不同的结论，癌症的疑诊让我忐忑不安。于是我马上联系我在北大肿瘤医院的师妹帮忙请专家看片子，结论是双肺都有结节，无法确定是不是转移的，让尽快穿刺看下病理。 那时候离春节不到一周，我没敢告诉妈妈，战战兢兢，又立刻联系了在广州医院工作的老师帮忙，看过片子确定是肿瘤，定好了年后就立刻安排住院。此时，我刚刚办好了签证，买好了机票，打算二月底出国留学，这对于在高校搞学术的我，完成国外进修是工作上的第一要务。然而造化弄人，就在决定漂洋过海去读书时，安排妈妈住院，分期做了双侧肺部手术。 ▌ 两次手术让我心神不安，我从患者的“导师”变成患者家属 第一场手术就定在我买的机票的去程日期。我想着“留学以后还有机会，看病不能等。”第一场手术过程中，与妈妈相依为命的我独自在医院陪床，当时脑子里一片空白。 很快就到了第二次手术，我以为我可以足够理性，像以往与肿瘤患者谈话时的心情来面对，而显然被现实打脸。从妈妈的手术到复苏，耗时一个上午，这段时间非常难熬。当时，我想分散注意力不去胡思乱想，便拿着笔记本坐在走廊看文献，但却根本静不下心，手抖得厉害，一阵阵头晕，视线模糊。我用手机测了下血压心率，收缩压160mmHg，心率140次/分钟，朋友赶紧去护士站帮我要了降压药，然后继续漫长的等待。 这一次，在肿瘤科病房，我脱下了白大衣，角色转换成为了病人家属，而这一切来的太突然，我来不及做好心理建设。术后几天特别煎熬，24小时在病房照顾妈妈的体力消耗不算什么，我的心理压力却是前所未有的。在表面上，我又要装作很轻松的样子，害怕让妈妈更担心。 ▌ 诚惶诚恐，夜间常被惊醒 那几天，我像之前遇到的所有病人一样，深陷于不断在网络搜索“肺癌”、“肿瘤”，越搜索越焦虑，焦虑起来时又更想搜索。而聪明的搜索引擎也掌握了我的习惯，每天一开手机自动弹出来的各种关于癌症的讯息，不断在提醒我这件事，让我没有任何喘息机会。想起之前的职业生涯中，常常会劝病人要听医生的话，不要自己随便找资料徒增压力，而如今的我却和他们一样，甚至比他们还焦虑，犹如出现惊恐障碍的征象，夜间常常惊醒。 ▌ 妈妈顺利出院，我也回归日常生活，但内心已经无法如以往般“云淡风轻” 好在手术后对比两次组织活检，病理结果还算好，是早期原发性肿瘤，预后很好，切除后即达到临床治愈，我终于松了一口气。10多天后，妈妈也出院了，身体恢复很快，但出现典型的焦虑症状。我的生活渐渐回到正轨，读书、写文章、见病人，过得忙碌而充实，却常常总是难以静心。我发现自己陷入了焦虑，要靠安眠药才能睡踏实。 妈妈这次患病后，我也更加理解病人和家属，也知道好多时候任何安慰都无能为力，很多事情需要交给时间慢慢淡化。我也在一直反思自己，是不是确实在面对他们时站着说话不腰疼，而我日后的工作，该如何做才能更完善。我也一度想放弃这类工作，心里无时无刻在挣扎：肿瘤科病房，真的不想再踏进去半步！ 于是，我用更多的工作量麻痹自己，每天熬夜看文献、写论文、约病人，把自己联系方式留给我访谈过的所有病人，告诉他们可以随时“骚扰”我。疯狂的工作似乎是缓解痛苦的良药，而且我们显然在抱团取暖，不得不承认，在对他们进行心理访谈和答疑的时候，他们也在疗愈我，广义的“病友（家属）”关系，简单而真诚。让我感到欣慰的是，在这次至亲生病时，我能给她我能力范围内最好的治疗。 原本，我以为生活可以一直风平浪静，没想到颠簸才刚刚开始。 医生说： “姑娘，你要考虑可能肺癌” ▌ 我出现发热、咳血，抗生素治疗无效后，医生建议做肿瘤筛查 在国庆前后，我陪妈妈北京就医，回家几天后开始发热，持续了几天未见好转，便去医院拍了胸片，诊断为肺炎。我以为得了肺炎就是最多10天的事，就照常写标书、投文章，同时对症用了半个月抗生素。但是，治疗无效，反而开始咳血，虽然医生建议住院，但我还放不下手里的事情，不想住院，就在急诊输液后回家照常工作，还决定按之前计划又去了北京开会。 在北京开会期间，我去了很好的医院就诊，排除掉结核，专家认为咳血还是感染所致，调整抗生素继续治疗。十天之后，我出现无规律发热，体温忽高忽低，偶尔气喘呼吸困难，咳血越来越重，医生建议住院并进行进一步的肿瘤筛查，我隐约担忧：问题好像没那么简单。 医院的呼吸科找不到床位，我在急诊留观，期间各种状况不断，但又没有明确诊断。10天之后又去看专家门诊，白细胞正常，肿瘤相关标志物翻了很多倍，咳血加重，肺部阴影没有被吸收，且医生认为病灶形态看起来不太好。医生指出，用感染无法解释咳血以及抗生素长时间使用无效，建议进一步查原因，做纤支镜，并在必要时穿刺。 我鼓起勇气问了一句“您怀疑肿瘤？”医生犹豫了一下，说：“没事，也可能是良性的，别担心。”医生跟我门诊聊了30分钟，问病史和各种安慰，时间已到中午，他很着急地亲自帮我打电话联系病理科午休时间去送标本。我多次追问可能的诊断，医生缓了一下，他说：“姑娘，结合家族史等，你要考虑可能肺癌。”情急之下，我又请教了一位优秀的呼吸科医生，他建议我做PET-CT。 ▌ 我要是得了肿瘤，谁来照顾妈妈？ 那段时间，我的呼吸道症状越来越重。我能接受一切结果，包括最坏的，但是无法在各种不确定感之中徘徊，非常让人煎熬。我是个计划性很强的人，这种不确定感让我无法做计划，手里有很多的事情要做，却无法集中注意力，毫无效率。我从来没纠结过自身患病和生死问题，然而，作为独生女，特别在只与一位家长相依为命的情况下，不敢病，更不敢死。而我从开始生病到北京做检查的一切事情，都只对妈妈报喜不报忧。 之后的一周工作压力巨大，在进行科研之际，跟我联系的癌症患者也越来越多，听着他们的经历，结合自己越来越明显的症状，加上妈妈生病带给我的重度压力，我一度丧失理智，想要中止这些漫长的检查和治疗。我的情绪，已经跌到谷底，每天睁开眼睛想的都是：如果我生病了，妈妈以后怎么办？ 在亲身经历后， 学会去更多的珍惜与关怀 ▌ 抱团取暖才能坚持下去，Z医生的出现改变了我的决定 我想，也许大多数病人都有过这样的阶段——对病情转归的茫然，对未来生活的恐惧不安。我在做病人的过程中，学会如何做个更好的临床医学研究者，也尝试用人文关怀去缓解病人的这种不安。 就在我跌入谷底时，幸运地再次遇见善良的人，感受到了人与人之间最质朴真诚的关心。妈妈生病后，我经常在一个肺癌病友群中稀释内心的恐慌，并与很多病友建立了不错的关系，我们互帮互助、抱团取暖。 在那里，我结识了一位热心的、具有病人和医生双重身份的长辈Z医生，和我妈妈一代人年龄相仿。他在群里帮助很多病人答疑解惑，并且主动帮很多人联系就医事宜，甚至可能承担风险和埋怨。凭借这些小举动，他帮助了很多病人，甚至拯救了他们的整个家庭。最重要的是，这些人并不是他手下诊治的患者，而是共同抗癌的病友。 自然，我也向他请教过很多妈妈生病的问题，同时，他也了解到我的这段作为家属和病人的境遇以及家庭情况，他认为我也需要帮助，所以一直以长辈和医生的身份关注我的治疗进展，给予恰当、及时的指导，并愿意承担责任去帮助我做决策。 病情反反复复持续了半个月，肺部抗炎治疗仍然无效，发热时高时低，肿瘤标志物复查依然如前。我一度感觉非常绝望，拒绝接受任何检查，也因为发烧的疲惫经常处于睡眠状态。这段时间，师姐帮忙我处理了各种手机信息。Z医生有问及情况，师姐如实作答，他希望师姐帮我安排纤支镜和骨穿等检查，同时还做出一个大决定——让师姐与医生沟通，把需要治疗的知情同意书全部授权给他来代签，强调紧急情况下的治疗直接授权代签，不需要再联系家属，更不需要考虑我的任性拒绝。 后来，我就在这样的安排下进行了所有检查与治疗。我的内心充满敬重与感激，决定不再放弃自己，这种最关键时候来自长辈的支持与担当，就像承担着那个久违的父亲的角色。这一次，Z医生用他的善良和医者仁心切实地救治了病中的我，我亦敬重他如父亲。 后来我病愈后过了很久，师姐给我转发了当时Z医生给她的短信：其实我和她才认识几个月。因为一个机会认识了她。在群里时候我发现她挺直爽，热心帮助人，她家里现在情况特殊，她妈妈身体不好，不想告诉家里生病的具体情况。她是一个善良的姑娘。我愿意帮她。我和她妈妈一样年纪，是长辈，也是医生，如果她住院治疗期间因为没有家长在，需要做决策或者签字，可与我商量。需要治疗的一定要进行必要的治疗，我愿意承担责任。 在治疗过程中，我的老师和朋友们也一直给了我各方面的支持与关爱，亦是深情厚谊。 ▌ 治疗见效让我感到很庆幸，这段经历是我人生中最重要的一课 在随后的两次肿瘤标志物复查中，结果都正常，CT中肺的阴影已经吸收，我的不适症状也消失了。现在想想，一定还是因为肺部感染未彻底治愈，导致的虚惊一场。我很幸运，有机会从病人的身份回归到医者身份。 现在想想，这真是段艰难的、又能让人迅速成长成熟的日子那个曾经需要被保护的女孩，经历了这件事后，懂得承担家庭责任，去爱护家人。在磨炼中，也懂得接纳并珍惜他人的关爱，感受人性中最美最纯粹的一面。这一切的一切，就是我的财富。 或许参差多态，就是生活本源吧，我们的每一次挣扎、每一段阅历都自有意义。而在这段阅历中，我才真正体会到，生病时真的不只是躯体备受折磨，更是心理、社会和灵性维度的多重改变。而关注、见证病人面对生死疾苦时的感受并给予回应与安抚，是我们当今的医院所缺失的重要一环，这本应是医者的必修课。 ▌ 把爱传递下去… 故事即疗愈，在这一次次与癌症“打交道”的经历中，我更能理解疾病对患者带来的影响，让我今后在面对癌症患者时，更能用心倾听、理解每位患者自己的疾病叙事，更能读懂他们的眼泪和微笑，更能体会一张张报告单背后的惊喜、忐忑与忧伤，学会尊重病人的故事，并在其中彼此疗愈。正是这段不同寻常的经历和我病人们的故事，让我的内心更加柔软、也更加坚定，在职业生涯中更加自信从容地坚守初心。爱出者爱返，我是何其幸运在最艰难的日子里遇见善良、收获温暖，我也会永远心怀感恩并努力回馈。 被爱包围的我，更愿意将爱传递下去，在能力范围内去帮助更多患者，给他们信心和勇气！  

每年11月17日是国际肺癌日，主题是“关注肺部肿瘤，传递健康知识”。作为全球头号癌症杀手，近年来肺癌的发病率在全球范围内呈持续上升的趋势。 据中国癌症年报指出，我国癌症发病率和死亡率均列全球第一。国际肺癌日之际，让我们一起看年报、学防癌！ 中国癌症年报 1 全球癌症新发1810万例，死亡960万例 2018年全球预计有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例，其中，亚洲癌症新发占50%，死亡占70%。1810万新增癌症病例中，有950万为男性，亚洲男性占发病总数的50%，死亡率达60%；另外860万新增女性癌症患者种，发病率亚洲女性占47.5%，死亡率略微超过一半。 2 肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症 全球新发癌症发病率最高的依次为：肺癌（11.6%）、乳腺癌（11.6%）、结肠直肠癌（10.2%）、前列腺癌（7.1%）、胃癌（5.7%） 全球死亡率最高的癌症依次为：肺癌（18.4%）、结肠直肠癌（9.2%）、胃癌（8.2%）、肝癌（8.2%）、乳腺癌（6.6%）。 3 中国癌症发病率，死亡率全球第一 1800万新增癌症病例及960万癌症死亡病例中，我国新增病例数占380.4万例、死亡病例数占229.6万例。其中，肺癌是中国发病率、死亡率最高的癌症。抗癌、防癌非常必要！ 抗癌、防癌，全民行动 世界卫生组织（WHO）提出：至少三分之一的癌症可以得到预防。癌症预防控制是最具成本效益的长期战略。预防癌症发生和死亡，可以从以下方面着手。 烟草 吸烟是全世界的单一最大可避免的癌症死亡风险因素，估计每年导致22%的癌症死亡病例。2004年，740万癌症死者中，有160万由烟草使用导致。吸烟可导致多种癌症，包括肺癌、食道癌、喉癌、口腔癌、咽喉癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌和宫颈癌等。约70%的肺癌仅由吸烟引起。二手烟已被证明能够使不吸烟者罹患肺癌。无烟烟草（也被称为口用烟草、嚼烟或鼻烟）可导致口腔癌、食道癌和胰腺癌。 运动饮食和健康体重 调整饮食是控制癌症的另外一项重要方法。超重和肥胖与多种类型的癌症相关，如食道癌、结肠直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌和肾癌。饮食中水果和蔬菜含量高可能对抵抗多种癌症起到保护作用。相反，过量食用红肉和腌制肉类可能会增加患结肠直肠癌的风险。 定期锻炼身体、保持健康体重和健康饮食可大幅降低罹患癌症的风险。 酒精 酒精使用是导致多种癌症的一项风险因素，包括口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌、肝癌、结肠直肠癌和乳腺癌。罹患癌症的风险随着酒精摄入量的增加而增加。如果人们在大量饮酒的同时还大量吸烟，罹患多种癌症的风险会大幅提高。与酒精相关的特定癌症类型在男性和女性群体中有所不同，其主要原因是平均摄入水平的差异。例如，男性中因酒精引起的口腔癌和口咽癌占22%，而女性为9%。这类性别差异还体现在食道癌和肝癌方面。 病毒感染 病毒感染与癌症发生存在关联关系，乙型和丙型病毒性肝炎引起肝癌；人乳头状瘤病毒感染导致宫颈癌；幽门螺旋菌会增加患胃癌的风险。在某些国家，血吸虫等寄生虫感染增加了患膀胱癌的风险，肝吸虫增加了胆管出现胆管癌的风险。预防措施包括疫苗接种及传染和感染的预防。 此外，传染性病原体导致的癌症死亡约占22%，而在工业化国家则占6%。 环境污染 带有致癌化学物质的空气、水和土壤环境污染导致的癌症占癌症总病例的1–4%（WHO，2003）。饮用水或室内和周围空气污染可能会带来环境致癌化学物质暴露。在孟加拉国的砷污染地区， 5–10%的癌症死亡可归因于砷暴露（Smith，Lingas&Rahman，2000）。致癌物暴露还可因化学物质造成的食品污染而发生，如黄曲霉毒素。燃煤造成的室内空气污染使肺癌发生风险加倍，尤其是对于不吸烟的妇女而言（Smith，Mehta&Feuz，2004）。家庭用煤情况在亚洲尤为普遍，全世界由于家用燃煤导致室内空气污染而造成的肺癌死亡约占肺癌死亡总数的1.5%。 职业致癌物 在工作环境中，有40多种物质、混合物和暴露情况对人类有致癌性，它们被归类为职业致癌物（Siemiatycki et al., 2004）。职业致癌物与肺癌、膀胱癌、喉癌和皮肤癌、白血病及鼻咽癌之间存在因果关系。胸膜间皮瘤在很大程度上与工作相关的石棉暴露有关。 辐射 电离辐射对人具有致癌性。日本原子弹幸存者的流行病学研究很好的证实了这一点。电离辐射可能诱发白血病和多种实体肿瘤，年轻时遭受暴露带来的风险更高。据估计，居住地土壤和建筑材料中的氡气暴露导致肺癌占总数的3%至14%，成为继烟草烟雾之后的第二大肺癌病因。家庭中的氡气浓度可以通过改善通风和密封地板及墙面得到改善。 紫外线辐射，特别是太阳辐射，对人体也具有致癌性，可导致主要类型的皮肤癌，如基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）和黑色素瘤。2000年，全球共诊断出20多万例黑素瘤病例，还有6.5万例黑素瘤相关死亡。避免过度暴露，使用防晒霜和保护性服装都是有效的预防性措施。 除了以上七点，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构，按对人的致癌危险性将致癌因子分成1、2A、2B、3、4共5类。 致癌物分类标准为： 1类致癌物：明确可以致癌； 2类致癌物：动物致癌，对人体是否致癌还需要进一步研究； 3类致癌物：不能确定能不能致癌，但有致癌的可能性； 4类致癌物：没有明确证据显示不致癌 接下来，我们逐一看看这些常见的一级致癌物都藏在哪里？ 1.黄曲霉素 １毫克黄曲霉素，就是致癌剂量！它是我们所知的最强的生物致癌剂。久泡的木耳、发霉的花生、变质的坚果、变质的米饭、长时间使用的筷子等都是黄曲霉的主要来源。 2.苯并芘 动物实验证明，长期吸入或食用含苯并芘较高的食物易诱发肺癌、肝癌、肠胃道癌症等。高温油炸食品、油烟、烤肉、油墨、汽车尾气都含有不同剂量的苯并芘。 3.亚硝酸胺 亚硝酸盐进入体内会和胃内的蛋白分解物结合，形成致癌物亚硝胺。而加工肉、隔夜菜、腌制食品等都含有亚硝酸胺。第96位的中国式咸鱼就因含有过量亚硝酸盐而被列为一级致癌物。 4.马兜铃酸 马兜铃酸天然存在于诸如马兜铃属及细辛属等马兜铃科植物中，而这些植物曾广泛地被中医经经炮制解毒作为原生药材入药。包含马兜铃酸的药品有很多，喘息灵胶囊，肺安片，复方蛇胆川贝散，儿童清肺丸，九味羌活丸，川节茶调丸，小儿咳喘颗粒等。 但是，国家食品药品监管总局新闻发言人表示，我国自2003年以来，已对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施，包括禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香等，并明确安全警示，对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理。 此外，鱼腥草含有马兜铃内酰胺，不能等同含有马兜铃酸。 清单上的这些致癌物，并不是说你吃一点点或者接触一点点就会得癌，没有必要过于恐慌。列出这份清单的初衷，是希望大家了解这些致癌的高危因素，尽可能避免。毕竟养成良好的饮食和生活习惯，这才是最好的防癌方法。 1.WHO，2018年全球癌症负担状况最新估计报告 […]

近日，来自美国癌症所（ACS）的研究人员，通过对美国国家卫生统计中心（NCHS）的数据进行分析，评估了近50年（1971-2019年）来，美国整体癌症和排名前15的癌症死亡趋势。   研究结果显示，在近50年来，美国整体癌症死亡率大幅下降；在排名前15的癌症中，有12种癌症死亡率显著下降。研究结果发表于《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）。   图片来源：123RF 研究指出，美国排名前15的癌症导致的死亡人数，占到了癌症总死亡人数的81%。具体来看，这15种癌症依次为肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、白血病、宫颈癌、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、口腔和咽癌、大脑及中枢神经系统癌症、肾癌以及食管癌。   整体来看，近50年来，美国整体癌症死亡率由1971年的198.9/10万人下降至2019年的146.0/10万人，下降了27%。   在排名前15的癌症中，有12种癌症死亡死亡率下降，其中下降幅度最大的3种癌症依次是胃癌、宫颈癌和结直肠癌，死亡率分别下降了72%、69%和56%；其次分别为卵巢癌（41%）、乳腺癌（39%）、前列腺癌（39%）、白血病（31%）、膀胱癌（27%）、肺癌（13%）、非霍奇金淋巴瘤（11%）；肾癌死亡率下降并不显著，仅为4%。   此外，在排名前15的癌症中，有3种癌症死亡死亡率出现上升。食管癌、大脑及中枢神经系统癌症，以及胰腺癌死亡率分别上升了8%、8%和3%。   图片来源：123RF   研究人员分析，自1971年以来，整体和大多数癌症死亡率显著降低与多种因素有关，包括在癌症预防、早期发现和治疗方面的改进。   手术、放疗、化疗、精准医疗和联合疗法的进步，有助于降低大多数癌症的死亡率。   与癌症死亡率整体下降的另一个因素是吸烟率的下降。1965年，美国人吸烟率为42%，而到了2018年则为14%。吸烟是多种癌症的危险因素，而戒烟则可以显著降低癌症发病和死亡风险。   从具体癌症类型看，乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌和前列腺癌死亡率的下降，部分原因与癌前病变和早期癌症筛查的增加有关。据估计，在1975年至2002年间，结直肠癌死亡率下降的原因中，50%与筛查有关。   乳腺癌死亡下降的主要原因则与辅助化疗相关。研究人员分析，在2000-2012年期间，乳腺癌死亡率下降的原因中，63%与辅助化疗相关。此外，胃癌、白血病和卵巢癌死亡率的下降，也更多地与治疗取得进展相关。   肺癌、口腔和咽癌，以及膀胱癌死亡率的下降，则在很大程度与吸烟人数减少相关。   胰腺癌死亡率增加，可能与美国肥胖率的增长，以及胰腺癌预防、早期检测和治疗方面没有真正的进展相关。   图片来源：123RF   研究最后强调指出，尽管在过去50年中，整体和多种癌症死亡率出现明显下降，但人们可以做得更好，如保持健康体重，降低肥胖率；积极参与到癌症筛查中，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和宫颈癌等，提前发现癌前病变或尽早在早期发现癌症，从而降低癌症死亡率。   研究人员表示，与癌症抗争，降低死亡率是一场“马拉松”，而不是“短跑冲刺”，需要长期的坚持。期望在未来10年中，以过去50年的进步为基础，在癌症预防、治疗等方面取得更多进展，如开发出更合适的胰腺癌筛查方法，更有效的液体活检等，从而识别早期风险，降低癌症死亡率，提高患者生存期和生活质量。     参考资料 [1] Tyler B. Kratzer, et al.,(2021). Progress Against Cancer Mortality 50 Years After Passage of the National Cancer […]

不知不觉，2021年已经接近了末尾。 回顾全年，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在越来越多的瘤种得到了应用并不断前移，CAR-T疗法也在国内陆续上市。就靶向治疗而言，在“精准医疗”的背景下，越来越多针对罕见靶点的新药走进临床、惠及患者，同时也有越来越多针对已经较成熟“大靶点”的新药上市，为临床医生和患者带来了更多选择。 那么2021年国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）都批准了哪些肺癌新药、新适应证呢？一起来看看吧！  

“执子之手，与子偕老”是每一对新人喜结连理时的心愿，希望能幸福美满、携手一生。不幸降临时，一句“放心，有我在”，以及平凡日子里的陪伴、守护中，都饱含着最动人的深情。 杭州的方先生，在妻子罹患晚期肺癌后，四处奔走求医问药，精心照料妻子的生活起居，一人承担起所有。6年如一日，日日如此。功夫不负有心人，他的辛苦付出得到了回报：妻子的情况趋于稳定，身体状态也越来越好。   以下内容根据方先生的口述整理，经同意后发布： 确诊肺癌晚期，骨转、脑转接踵而至   命运无常，历经磨难的方先生对此颇有体会。 方先生回忆：“我妻子查出肺癌是2015年，那年她50岁，刚退休半年，当时就有点咳嗽，谁能想到……”因为妻子平时身体很好，一点毛病都没有，所以检查结果出来，方先生无论如何都接受不了。 前后花了3个月，做了一大堆检查，最终在浙江省第一医院，病理诊断肺中央型低分化腺癌伴淋巴结转移性癌。不到20个字，让方先生的心如入冰窟，他感觉浑身冰冷，说不出的难受，但当着妻子的面也不敢表露。幸好妻子天性乐观，不知病情的严重程度，以为做完手术就没事了，每天还是乐呵呵的。 2015-8-19病理报告   女儿不在身边，他就是妻子唯一的依靠，方先生清楚，再难也只有咬紧牙关挺住。手术住院9天，他衣不解带地陪床照顾。得益于医生精湛的技术，手术非常成功。术后化疗6次，之后每3个月复查一次。 妻子身体恢复得不错，危机似乎解除了。 转眼一年过去了，2016年8月，方先生夫妻从泰国旅游回来，妻子说感觉腰酸，一检查，坏了，多发性的骨转移！医生说癌细胞已经转移到了腰椎上，建议转到放疗科，并接受了10次放疗。因为基因检测结果是ALK阳性，方太太开始吃靶向药。 那段时间方太太每天按时吃药，身体状态维持得不错，经常和小姐妹相约出游。好景不长，2017年8月又查出脑转移，脑部的转移灶多达9个！在伽马刀治疗后，不久又长出新的，反反复复，接连3次伽马刀始终没控制住。医生诊断可能耐药了，又换上了二代靶向药。吃了一年多，每次检查情况都还不错。但方太太腹泻严重，人也消瘦下去，于是在医生建议下换了第三代靶向药。 在疾病面前，夫妻俩一路过关斩将，经受住了重重考验，其中艰险自不必说，他们格外珍惜努力争取、来之不易的相守时光。方先生把原定退休后的旅行计划提前了，只要休假就带妻子出国旅游。异域的美食风光和风土人情，也多少驱散了一些癌症带来的阴霾。     方太太出游时的留影 癌细胞潜滋暗长，骨转移来势汹汹   2019年的一天，方太太感觉颈椎不舒服，看人的时候没办法转头，要整个身子转过去。方先生一看情形不对，心里咯噔一下，不会又转移了吧？赶紧带妻子上医院。做了骨扫描，发现颈椎第7节有转移。 其实自从查出骨转移后，方太太就一直在打唑来膦酸，效果还可以，一直没怎么出问题。谁料癌细胞在暗处加速生长，现在已经控制不住了。 医生把PET-CT的片子指给方先生看, 颈椎第7节里面一圈已经发黑了，医生说颈椎处被癌细胞侵蚀得很厉害，很容易发生骨折，严重的话可能导致高位截瘫。这情形远比之前的脑转移更凶险，方先生体会到了前所未有的紧张和害怕。万一妻子真的瘫痪了，卧床不起，以后的日子该怎么过？他不敢想。 医生评估后，决定给方太太进行颈部放疗。由于放疗对口腔及颈部黏膜的强烈刺激，几次治疗后，方太太感觉喉咙疼痛难忍，进食困难，连饭都咽不下去了。看着妻子日渐消瘦，方先生心疼又担心，再这样下去骨转移没治好，营养跟不上身体反倒先垮了，急得不知如何是好。7次放疗后拍片检查，发现颈椎第6节上也有转移了。 放疗似乎没效了，怎么办呢？能想的办法都想了，能试的治疗也都试了，方先生感觉已经到了山穷水尽的境地。 在医生建议下，他去咨询了骨科。经骨科专家会诊之后，说是有一种叫地舒单抗（当时还叫地诺单抗）的药物，能有效地预防骨折、骨放疗、脊髓压迫等骨相关事件的发生，抑制骨质破坏，增加骨密度，与抗肿瘤治疗起到协同效应。但目前国内还未批所以还买不到，建议他可以买来试试看。 方先生仿佛抓住了一根救命稻草，到处打听买药的信息和渠道，可是每次都无功而返。遍寻无果的他，只得求助于神通广大的朋友圈，没想到后来还真在朋友帮助下买到了药。 地舒单抗助力骨保护，颈椎骨转移消失了！   拿到第一盒地舒单抗的时候，方先生欣喜若狂，小心翼翼地捧在手里，像对待最心爱的宝贝一样。那一小瓶，120mg，泛着微黄的透明液体里，承载着妻子生命的希望。 看着第一针地舒单抗注射到妻子的身体里，方先生在紧张忐忑之余又有些兴奋。接下来的日子里，妻子在服用靶向药物和抗血管生成药物的同时，坚持每28天按时注射地舒单抗。过了一段时间再去复查，第6节的转移病灶竟然奇迹般地消失了。 幸福来得太突然，方先生简直不敢相信自己的眼睛。想不到，让夫妻二人遭受身心折磨的骨转移，居然这么快就被制服了！而且，在用药过程中妻子一切如常，没有产生任何副作用。 地舒单抗至今已经打了两年，前些天方先生带妻子去医院复查，医生看了片子说颈椎处的骨转移已经成骨化了。看方先生一脸不解，医生解释说也就是没有肿瘤细胞了。这一消息让方先生喜出望外，几乎热泪盈眶。 2021-9-30 CT报告   妻子患病这6年以来，去医院挂号、检查，跟医生商量确定治疗方案，打听购药渠道、买药……全都是方先生一个人在跑。如今，他用血汗浇灌出的种子，终于长出了希望。他说，“值了！” 现在，在服用靶向药之外，方太太每个月还配合输注抗血管生成药物，延缓耐药。方先生把家里的累活、重活都包了，只让妻子织毛线活动下筋骨，没事就出门走路，当是锻炼身体。 如今方太太身体状态很好，生活完全能够自理，只是右边手脚不太方便，走路不能像正常人走那么快，手也不太灵活。看了神经内科，医生说是中枢神经受损，没有药治。“她现在写字一笔一划，跟小学生一样。”方先生说。 夫妻同心，携手笑看未来   方先生是大厨，做得一手好菜，经常给妻子补充高蛋白，保证健康和营养。以前在饭店工作，有时晚上要忙到八九点才能下班，后来妻子生病为了照顾家里，他换到了单位食堂，这样下午6点下班就能回家，给妻子做晚饭。 每天的一蔬一饭里，都蕴含着他对妻子的无限关爱和深情。他笑道：“她胃口比我还好呢！”看着妻子吃得香，他心里比吃了蜜还甜。 在外人看来，方先生为妻子放弃了高薪工作，每天疲于奔波，身心承受着巨大的压力，牺牲了太多！但他不这么认为，他说夫妻是要过一辈子的人，这是他必须承担的家庭责任。 他分享了自己的几点心得体会，希望对其他病友有借鉴意义： 定期复查。每3个月复查一次，雷打不动，他说妻子几乎所有的问题都是复查时发现的。 选对医生很重要。尤其第一次手术，一定要找经验丰富的医生主刀，肿瘤切除得更干净彻底。到现在6年多了，妻子的肺部原发灶一直没问题，这就是最好的证明。伽马刀放疗也是一样，医生的水平、设计的剂量和方案对患者来说影响深远，一定要慎重选择。 不要轻易更换主治医生。病人如果一直找同一个医生就诊，那医生对你最熟悉，就像看着长大的小孩一样，他最了解你的病情和发展情况，能第一时间发现问题，并给出处理意见。 调整心态。抗癌跟打仗一样，战术上重视它，战略上藐视它，如果天天想着这个病，再好的药可能也不管用。 家庭支持。家属在能力范围内给予病人最好的治疗，该花的钱一定要花。   回顾这6年的抗癌历程，从最初的手足无措，到后来的得心应手，方先生说这个过程还是蛮辛酸的，但后来想通了，人生有些事情是不以自己的意志为转移的，不钻牛角尖，尽自己最大的努力就好。“现在很多人看到我妻子，都说亏了我尽心尽力才能有这样的结果。至今整整6年零两个月了，我很有成就感的。”他笑言，语气里充满了骄傲和欣慰。 方太太近照，风采不减当年 […]

要点提示 NEJM：帕博利珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的疗效 JCO：氟嘧啶和奥沙利铂辅助治疗早发性结直肠癌3个月和6个月的依从性、毒性和疗效 前沿：KRAS/PD-1组合一线治疗肺癌Ⅰb期研究DCR达100％ 新药：国内首家ROR1抗体偶联药物申报 01 NEJM：帕博利珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的疗效 帕博利珠单抗对化疗期间进展的PD-L1阳性转移性或不可切除的宫颈癌有效。日前，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一项研究，旨在评估在伴有或不伴有贝伐珠单抗的化疗方案中加入帕博利珠单抗的相对益处。 研究发表截图 在这项双盲Ⅲ期研究中，研究人员以1：1的比例随机分配患有持续性、复发性或转移性宫颈癌的患者，每3周接受帕博利珠单抗（200 mg）或安慰剂治疗，最多35个周期铂类药物化疗。该研究的双重主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），分别在PD-L1综合阳性评分（CPS）为1分或更高的患者、意向治疗人群和PD-L1 CPS≥10分的患者中依次进行。所有结果均来自方案指定的第一次中期分析。 研究结果显示，在548名PD-L1 CPS为1分或更高的患者中，帕博利珠单抗组的中位PFS为10.4个月，安慰剂组为8.2个月（HR＝为0.62；95%CI：0.50-0.77；P＜0.001）。在意向治疗人群的617名患者中，PFS分别为10.4个月和8.2个月（HR＝0.65；95%CI：0.53-0.79；P＜0.001）。 在317名PD-L1 CPS为≥10分的患者中，PFS分别为10.4个月和8.1个月（HR＝0.58；95%CI：0.44-0.77；P＜0.001）。帕博利珠单抗组24个月时的OS率为53.0%，安慰剂组为41.7%（HR＝0.64；95%CI：0.50-0.81；P＜0.001）。帕博利珠单抗组和安慰剂组最常见的3至5级不良事件为贫血（30.3%vs 26.9%）和中性粒细胞减少症（12.4%vs 9.7%）。 由此可见，在同时接受联合或不联合贝伐珠单抗化疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中，帕博利珠单抗组的PFS和OS显著长于安慰剂组。 02 JCO：氟嘧啶和奥沙利铂辅助治疗早发性结直肠癌3个月和6个月的依从性、毒性和疗效 早发性结直肠癌（CRC）的发病率正持续升高。在预期寿命长于晚发性结直肠癌的人群中，制定最佳辅助治疗方案时应充分考虑患者的治疗依从性、不良事件和预期结果。日前，Journal of Clinical Oncology在线发表了一项研究探讨了两者治疗的依从性、毒性和疗效。 研究发表截图 该项研究对比了II期或III期早发性结直肠癌和晚发性结直肠癌患者的特征、治疗依从性和不良事件发生情况。为了减少因年龄或合并症的非癌症相关死亡导致的混杂因素，将复发时间（3年复发率）和癌症特异性生存率（5年癌症特异性死亡率）纳入考虑。 研究结果显示，在16349位患者中，有1564位（9.6%）是早发性结直肠癌。与晚发性结直肠癌患者相比，早发性结直肠癌患者有更好的体能状态（86%vs 80%，p＜0.01）、相似的T分期、更高的N2疾病率（24%vs 22%，p＜0.01），且更可能完成预定的治疗计划（83.2%vs 78.2%，p＜0.01），还可以接受更高的治疗剂量，特别是6个月治疗方案。 早发性结直肠癌患者更常发生胃肠道毒性；晚发性患者更常发生血液学毒性。与晚发性结直肠癌患者相比，早发性结直肠癌患者的癌症特异性预后明显更差，特别是高危的Ⅲ期结直肠癌患者：3年无复发生存率更低（54%vs 65%，95%CI：1.14-1.55，p＜0.001），5年癌症特异性死亡率更高（24%vs 20%，95%CI：1.00-1.47，p＜0.06）。在该亚组中，3个月或6个月治疗之间的预后无差异，PFS率相似（57% vs 56%，HR=0.97，95%CI：0.73-1.29，p=0.85）。 该研究表明，年轻是高风险Ⅲ期结直肠癌的不良预后因素，与极高的复发率相关，即便是患者的治疗依从性更好，能耐受更高强度的治疗。 03 前沿：KRAS/PD-1组合一线治疗肺癌Ⅰb期研究DCR达100％ 近日，Mirati公布了KRAS G12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）与默沙东K药（帕博利珠单抗）联用，一线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）Ib期临床试验（KRYSTAL-1）数据。7位接受评估的患者疾病控制率（DCR）为100%，肿瘤缩小幅度为37%-92%。 MRTX849是一种高选择性的有效口服小分子KRAS G12C抑制剂，通过优化可以维持长久的靶向抑制，这一特性对于治疗每24–48小时再生一次的KRAS G12C突变癌症非常重要。早期研究表明，该药半衰期长，组织分布广泛，耐受性好，在NSCLC、结直肠癌、胰腺癌和其他KRAS G12C突变的实体瘤中显示出单药疗效。 KRYSTAL-1部分研究结果显示，MRTX849联合帕博利珠单抗耐受性良好，未观察到4/5级不良事件或治疗相关停药。7名可评估的患者的DCR为100%，肿瘤缩小幅度达37%-92%。其中4名患者观察到部分缓解（PR），还有一名患者肿瘤缩小49%，在未确认PR之前接受手术切除肿瘤。中位随访时间为9.9个月时，7名患者中有5名仍在接受治疗，治疗时间已经有8-11个月。 04 新药：国内首家ROR1抗体偶联药物申报 11月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，默沙东靶向ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体1）的抗体偶联药物（ADC）Zilovertamab vedotin（MK-2140）临床申请获国家药监局受理。这是国内首款申报临床的ROR1 ADC。 CDE官网截图 ROR1是一种跨膜受体，在发育过程中表达受到严格控制。它存在于多种肿瘤类型中，但不存在于正常成人组织中。ROR1在多种血液系统恶性肿瘤中呈阳性，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。鉴于其独特的表达模式，ROR1成为了肿瘤特异性治疗靶标。 MK-2140是一款靶向ROR1的ADC。由靶向ROR1的人源化IgG1单克隆抗体（mAb），linker以及毒性载荷单甲基澳瑞他汀E（MMAE）三部分构成。 […]

要点提示 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 01 CLIN CANCER RES：吡咯替尼用于HER2扩增的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性分析 日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，评价了泛HER抑制剂吡咯替尼在HER2扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。 研究发表截图 在这项前瞻性、多中心、单臂试验中，入组了通过新一代测序确定HER2扩增的晚期NSCLC患者，并以400 mg/天的剂量口服吡咯替尼。主要终点为6个月时的无进展生存期（PFS）。其他终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，入组队列包括27例HER2扩增患者。6个月PFS率为51.9%（95%CI：34.0%-69.3%）。中位PFS为6.3个月（95%CI：3.0-9.6个月），中位OS为12.5个月（95%CI：8.2-16.8个月）。经证实的ORR为22.2%（95%CI：10.6%-40.8%）。接受吡咯替尼作为一线治疗的患者的中位PFS为12.4个月。此外，30.8%接受表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的患者对吡咯替尼有反应。脑转移患者的ORR为40%。 所有患者均发生3级治疗相关不良事件（TRAE），TRAE发生率为2.2%，但未记录到4级或以上TRAE。腹泻是最常见的TRAE，在疾病进展时检测到HER2扩增缺失。 该研究表明，在HER2扩增的NSCLC患者中，吡咯替尼显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。 02 JAMA Oncol：80岁或以上癌症患者接受单药免疫检查点抑制剂治疗的临床结果和毒性 老年（≥80岁）患者历来在癌症临床试验中代表性不足。关于免疫检查点抑制剂（ICI）在老年患者中的疗效知之甚少。这些药物与免疫相关不良事件（irAE）相关，这可能与该人群的发病率特别相关。日前，JAMA Oncology在线发表了一项研究，深入探讨了老年癌症患者（年龄≥80岁）接受ICI治疗的临床结果和安全性。 研究发表截图 该研究为一项多中心、国际回顾性研究，对2010年至2019年间来自美国和欧洲18个学术中心的928名患有不同肿瘤的老年患者进行了单药ICI治疗。分析于2021年1月至2021年4月进行。 研究结果显示，ICI开始时928名患者的中位年龄为83.0岁。大多数患者[806例（86.9%）]接受了抗PD-1疗法。在整个队列中，最常见的3种肿瘤分别是NSCLC[345例（37.2%）]、黑色素瘤[329例（35.5%）]和泌尿生殖系统肿瘤[153例（16.5%）]。 NSCLC、黑色素瘤和泌尿生殖系统肿瘤患者的ORR分别为32.2%、39.3%和26.2%。NSCLC患者中位PFS和OS分别为6.7和10.9个月；黑色素瘤患者中位PFS和OS分别为11.1和30.0个月；泌尿生殖系统肿瘤中位PFS和OS分别为6.0和15.0个月。在组织学特异性亚组中，不同年龄亚组（年龄<85岁和≥85岁）的临床结果相似。 在所有928名患者中，383名（41.3%）经历了1级及以上irAEs，其中113名（12.2%），报告为3级至4级。irAE发作的中位时间为9.8周；219（57%）例发生在ICI启动后的前3个月内。137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。85岁以下、85至89岁和90岁以上患者的irAE发生率无显著差异。 尽管3级或更高的irAE发生率相似，但与90岁以下患者相比，90岁或以上患者因irAE停用ICI的频率是90岁以下患者的2倍以上（30.9%vs 15.1%），137名（16.1%）患者因irAE停止使用ICI治疗。 这项研究表明，ICI治疗在老年癌症患者中可能是有效的，且通常耐受性良好，但由于irAE导致ICI治疗中断的情况随着年龄的增长而更加频繁。 03 前沿：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗早期肺癌显著改善患者无事件生存期 百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期（EFS）的主要研究终点。在预设中期分析中，与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的EFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。此前，该联合疗法已达到了显著改善病理完全缓解（pCR）的主要研究终点。纳武利尤单抗联合化疗的安全性与NSCLC既往研究报道一致。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周1次，共3个疗程），之后进行手术治疗。主要研究终点是pCR和EFS，次要终点包括OS、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。 CheckMate-816是首个肺癌免疫新辅助III期临床研究，证实了新辅助免疫联合治疗能够为非转移性NSCLC患者带来具有统计学意义和临床意义的获益。此前，纳武利尤单抗联合化疗已被证实可在肿瘤pCR方面带来具有统计学意义的改善，且不会影响手术结果，如今最新研究结果显示同样也延长了患者的PFS、延缓了疾病复发或死亡。CheckMate-816的EFS数据进一步证明，以纳武利尤单抗为基础的治疗方案有潜力改善非转移性早期癌症患者的长期治疗结局。 04 新药：国内首个GPC3/CD3双抗申报 11月9日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，康诺亚CM350临床试验申请获国家药监局受理。这是国内申报的首款GPC3/CD3双抗。 CDE官网截图 GPC3在肝细胞癌、肺癌和胃癌中过度表达，但极少在正常组织中表达。靶向GPC3治疗实体瘤，尤其是肝细胞癌，是一种具有前景的治疗策略。CM350通过靶向GPC3阳性肿瘤细胞的GPC3及T细胞表面的CD3受体，并将其结合在一起并激活T细胞来杀死癌细胞。GPC3及CD3的双靶向激活T细胞及将T细胞重定向至参与及清除靶向肿瘤细胞。 在临床前研究中，CM350通过TDCC在从0.01nM开始的剂量水平下引起强效肿瘤细胞溶解，并在1nM下引起80%的溶解。   参考文献： [1]https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/11/08/1078-0432.CCR-21-2936 [2]Nebhan CA,Cortellini A,Ma WJ,et al.Clinical Outcomes […]

CheckMate -816是首个证实新辅助免疫联合治疗能够显著改善非小细胞肺癌患者无事件生存期和病理完全缓解的III期临床研究 该阳性结果进一步证实以欧狄沃为基础的治疗方案可为早期肿瘤患者带来治疗获益。欧狄沃已在四项早期癌症的III期临床研究中显示出临床获益，包括肺癌、膀胱癌、食管癌/胃食管连接部癌和黑色素瘤 百时美施贵宝近日宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者中达到改善无事件生存期（EFS）的主要研究终点。在预设中期分析中，与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受欧狄沃（纳武利尤单抗）联合化疗患者的EFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。此前，该联合疗法已达到了显著改善病理完全缓解（pCR)的主要研究终点。欧狄沃联合化疗的安全性与非小细胞肺癌既往研究报道一致。 巴黎萨克雷大学呼吸内科教授、巴黎居里蒙苏里胸部研究所所长Nicolas Girard博士表示：“尽管手术的目的是治愈可切除的非小细胞肺癌，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并最终死于该疾病，患者急需其他治疗选择以改变这一现状。纳武利尤单抗联合化疗用于新辅助治疗在无事件生存期取得阳性结果，具有开创性意义，这对于指导我们如何治疗可切除非小细胞肺癌具有重要意义。” 百时美施贵宝副总裁，胸部肿瘤开发负责人Abderrahim Oukessou博士表示：“CheckMate-816是首个肺癌免疫新辅助III期临床研究，证实了新辅助免疫联合治疗能够为非转移性非小细胞肺癌患者带来具有统计学意义和临床意义的获益。此前，纳武利尤单抗联合化疗已被证实可在肿瘤病理完全缓解方面带来具有统计学意义的改善，且不会影响手术结果，如今最新研究结果显示同样也延长了患者的无疾病进展生存、延缓了疾病复发或死亡。CheckMate -816 的无事件生存期数据进一步证明，以欧狄沃为基础的治疗方案有潜力改善非转移性早期癌症患者的长期治疗结局。” 公司将完成对CheckMate-816研究现有数据的全面评估，并在即将举行的医学会议上公布研究结果，与此同时，公司将同步与卫生监管部门展开讨论。CheckMate -816 既往的研究结果已分别在2021年美国癌症研究协会年会（pCR数据）和2021年美国临床肿瘤学会年会（手术结局）上对外公布。 在非转移性非小细胞肺癌领域，百时美施贵宝与合作伙伴正共同探索免疫治疗在新辅助、辅助和围手术期的使用，以及与放化疗的联用。在新辅助治疗中使用肿瘤免疫治疗具有双重科学依据：首先，在采用免疫治疗时，肿瘤的存在可能会使免疫反应更强，从而有望使抗原发肿瘤的治疗更有效。其次，肿瘤免疫治疗将有机会对付隐蔽的微转移灶。 迄今为止，欧狄沃作为新辅助或辅助治疗已在四种肿瘤类型中显示出了疗效改善，包括肺癌、膀胱癌、食管癌/胃食管连接部癌和黑色素瘤。 百时美施贵宝感谢参与 CheckMate -816 临床试验的患者和研究人员。 关于CheckMate -816 CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，欧狄沃联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。在主要分析中，358例患者在术前随机接受欧狄沃（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，共3个疗程），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，共3个疗程），之后进行手术治疗。主要研究终点是病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。 关于肺癌 肺癌是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌和小细胞肺癌是肺癌的两种主要类型，其中非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，占所有确诊病例的84%。大部分NSCLC患者（约60%）在诊断时尚未发生转移。尽管许多非转移性非小细胞肺癌患者接受了手术治疗，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此需要多种治疗选择，包括术前（新辅助治疗）和/或术后（辅助治疗），以改善患者的长期生存。 关于欧狄沃 欧狄沃是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使欧狄沃已成为多瘤肿的重要治疗选择。 基于百时美施贵宝在免疫肿瘤（I-O）治疗领域的科学专长，欧狄沃拥有全球领先的研发项目，涵盖多瘤肿的各期临床试验，包括Ⅲ期临床试验。截至目前，已有超过35,000名患者在欧狄沃的临床研发项目中接受了欧狄沃的治疗。欧狄沃的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从欧狄沃中获益。 2014年7月，欧狄沃成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前欧狄沃已在超过65个地区获得批准，包括美国、欧盟、日本和中国。2015年10月，欧狄沃联合伊匹木单抗注射液首次获得监管机构批准用于治疗转移性黑色素瘤，目前该联合治疗方案已在超过50个国家或地区获得批准，包括美国、欧盟和中国。 如需了解更多信息，请浏览百时美施贵宝中国官方网站www.bms.com.cn。  

2021年国家医保谈判将于11月9日今日开始，11月11日结束，根据7月30日国家医保局发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》。58类抗肿瘤药物纳入2021版国家医保药品目录初审名单，包括医保目录外2020年新上市的抗肿瘤用药、医保目录内协议到期的药品以及适应症发生改变的药品。医保竞价大戏正式拉开帷幕，接下来一起跟随小编的步伐一起来看一下吧~ 肺癌篇 EGFR三代同堂，MET、RET崭露头角 1.EGFR （1）达可替尼此次医保初审的适应症为单药用于一线治疗EGFR19 号外显子缺失突变或 21 号外显子 L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。 （2）埃克替尼今年6月国内获批了单药新适应证。这是埃克替尼国内获批的第3个适应证用于II-IIIA期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC术后辅助治疗。 （3）奥希替尼早在2018年10月10日，国家医保局正式宣布三代EGFR-TKI奥希替尼正式纳入国家乙类医保目录。2020年一线适应症进入医保。本次医保初审的适应症，是今年的4月奥希替尼在国内获批的第3项适应证：用于在具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。 （4）伏美替尼于今年3月国内获批，此次医保初审适应症是用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 2.MET——赛沃替尼 2021年6月22日，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）在中国获批，成为中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。此次纳入医保初审是用于单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET外显子14跳变NSCLC患者。 3.RET——普拉替尼 3月24日，普拉替尼（BLU-667）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。 肝胆肿瘤篇 国产药物蓄势待发 肝癌领域共有5款药物通过初审进入调整目录，分别为贝伐珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、多纳非尼和阿帕替尼。 1.贝伐珠单抗突出重围只能“单刀赴会” 贝伐珠单抗目前已在2020医保目录中，此次再度出现在初审名单中则是因为最新获批的适应症：与阿替利珠单抗联合用于晚期肝癌的一线治疗。遗憾的是，阿替利珠单抗此次并未进入初步审查，贝伐珠单抗只能“单刀赴会”。 王牌组合“T+A”方案如今仅有贝伐珠单抗通过初审，不免令人唏嘘。但是若贝伐珠单抗肝癌适应症同样进入医保的话，对于晚期患者来说经济负担也会有极大的减轻。 2.信迪利单抗即将扩展医保适应症至肝癌一线 此前，信迪利单抗已经入选2020医保目录，而此次通过审查则是因为新适应症的获批。2021年6月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准创新PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。这是全球首个获批的用于肝癌患者一线治疗的PD-1免疫联合疗法，也是肝癌一线首个国产PD-1联合治疗方案。 3.替雷利珠单抗刚获批即入选，未来可期 2021年6月，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 与同样获批肝癌二线的国产PD-1卡瑞利珠单抗相比，两者疗效相当。而卡瑞利珠单抗去年就已被纳入医保目录，若替雷利珠单抗今年同样入选的话，将使肝癌市场格局再度发生改变。在进口药物暂未获批肝癌适应症的情况下，这些国产药物无疑给中国患者带来了新的希望。 4.新款靶向药多纳非尼通过医保初审 多纳非尼用于不可切除肝细胞癌患者的一线治疗的获批是基于“甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、多中心II/III期临床研究（ZGDH3）”的研究。多纳非尼是近14年来一线治疗肝细胞癌研究中，唯一获得优效且更加安全的新一代靶向新药。在部分亚组人群中，多纳非尼生存期超过21个月，这是中国肝癌病人的福音。此次通过医保初审，也将大幅减轻肝癌患者的负担，中国患者的治疗再添新选择。 5.阿帕替尼二线治疗杀出重围 2020年年底，阿帕替尼获得NMPA批准，适用于接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌（HCC）患者，而因为时间原因，未能赶上2020医保目录。此次，阿帕替尼蓄势待发，希望能挺进医保！ 乳癌篇 六大药物 两大CDK4/6i 乳腺癌相关的有哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林等。 1.哌柏西利vs阿贝西利 哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 一线使用CDK4/6i将HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经后患者的PFS延长了一倍，已经成为内分泌型乳腺癌患者的首选方案，但是哌柏西利目前的价格是13667元/125mg（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是7750元/150mg，每月所需31000元。价格相对较高，如果纳入医保，将大大提高药物的可及性。 2.骨保护抑制剂地舒单抗 地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。也期待今年的好消息。 3.马来酸奈拉替尼 奈拉替尼（Neratinib）于2020年4月28日在国内获批上市，适应症为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。 对于早期乳腺癌患者，如何降低复发、提高肿瘤治愈率是一直以来的探索方向。奈拉替尼是一种不可逆泛HER抑制剂，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点，通过阻止HER家族及其下游信号通路而抑制肿瘤生长。是目前中国唯一获批的强化辅助治疗药物。 4.西达本胺 西达本胺是我国自主研发的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于联合内分泌疗法治疗ER+、HER2-、经既往内分泌治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者。 一项随机、双盲、安慰剂对照的关键性III期ACE研究表明，西达本胺+依西美坦较依西美坦单药，可显著延长患者的无进展生存期3.6个月（7.4 vs 3.8个月），其中在有内脏转移的患者中差异更明显。同时，西达本胺+依西美坦在客观缓解率、临床获益率方面均优于安慰剂+依西美坦。 5.甲磺酸艾立布林 艾立布林，是一种软海绵素类细胞有丝分裂微管动力抑制剂，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。目前的价格是3980元/支。STUDY-301研究是对比艾立布林与卡培他滨的3期试验，结果显示， 相较于卡培他滨，艾立布林可显著延长TNBC亚组的中位OS达5个月（14.4 vs 9.4个月，HR0.702， […]

肺癌是中国发病率与死亡率最高的癌症，是严重威胁人民生命健康的重大疾病之一。数据显示，在2020年的全球肺癌新发病例中，约有37%来自中国。而在因肺癌死亡的病例中，中国病例约占其中的39.8%。 “早诊、早治”是提升肺癌患者生存率、降低患者死亡率最重要同时也是最有效的方法。因此，对肺癌高危人群的肺癌筛查工作是实现肺癌患者“早诊、早治”的基础，是减少其死亡率及延长生存率的关键因素。 哪些人群需要进行筛查呢？来看看各大指南是怎么说的吧！ USPSTF指南： 肺癌筛查年龄应提前至50岁！ 10月12日，美国预防服务工作组（USPSTF）更新了2021年肺癌筛查建议[1,2]，进一步扩大了肺癌筛查人群的范围。 上一版（2013版）USPSTF指南建议对55-80岁的成年人、吸烟强度在30包年（包年=每天吸烟的包数×吸烟的年数）以上，以及戒烟时间＜15年内的人群，每年进行低剂量螺旋CT（LDCT）肺癌筛查。 此次2021版USPSTF指南将肺癌筛查人群的年龄建议提前至50岁，吸烟强度建议由30包年降至20包年，这意味着，更多原本非肺癌高危人群也纳入到了“肺癌高危人群”的行列。 此次指南更新，根据的是NELSON研究[3]的报告，NELSON研究结果显示，在年龄在50-74岁，吸烟史为每天吸烟≥15支，持续时间≥25年上，或每天吸烟≥10支，持续时间≥30年，且戒烟时间＜10年的人群中，与不进行筛查的人群相比，在5.5年的时间内进行了4次LDCT筛查的人群肺癌死亡率降低了25%。 高危人群如何筛查？看国内外指南推荐 由于国内人群特征与西方人群存在较大差异，因此国内肿瘤流行病学特征与国外也存在一定差异，国外的肺癌筛查指南中的相关指标未必能完全适用于中国，这也导致中国和美国指南定义略有不同。 1.与国外指南相比，国内指南对筛查人群的年龄建议更为提前。 “ 无论是此次更新的USPSTF指南，还是在国内具有很大影响力的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[4,5]，亦或是美国胸科医师学会（ACCP）指南[6]等均将肺癌筛查年龄界限定在55岁。 而国内多部指南均推荐50岁以上的人群便开始接受肺癌筛查，而《肺癌筛查与管理中国专家共识（2019）》[7]更是推荐40岁以上的人群便开始进行肺癌筛查。 赫捷院士在国际权威期刊Journal of Thoracic Oncology杂志发表的介绍中国肺癌筛查防控现状以及治疗进展的社论指出，在40岁以下，特定年龄段的肺癌发病率相对较低，此后急剧上升，在80至84岁年龄段的男性和女性人群中均达到峰值。在此之前，女性肺癌的发病率显著低于男性。 图1 2014年每10万人口的特定年龄段发病率与死亡率 2.国内指南对筛查人群吸烟强度的界限划分更为提前 “ 除此筛查年龄外，对于吸烟人群吸烟史的筛查界限也有一定差异，尽管USPSTF指南此次更新将吸烟人群吸烟史的筛查界限从30包年降至20包年，但国外多部指南仍以吸烟史≥30包年的人群视为肺癌高危人群，而国内多数指南普遍推荐吸烟史≥20包年的人群进行肺癌筛查。 一项囊括19项队列研究的Meta分析[8]显示，吸烟者肺癌的发生风险和死亡风险分别为不吸烟者的13.1倍（HR：13.1，95%CI：9.90-17.3）和11.5倍（HR：11.5，95%CI：8.21-16.1）；曾经吸烟者肺癌的发生风险和死亡风险分别为不吸烟者的4.06倍（HR：4.06，95%CI：3.13-5.26）和4.10倍（HR：4.10，95%CI：3.14-5.36）。 另一项研究[9]数据显示，吸烟&lt;15支/d、15-24支/d、≥25支/d者患肺癌的风险分别为不吸烟者的1.90倍（RR：1.90，95%CI：1.72-2.10）、2.68倍（OR：2.68，95%CI：2.49-2.89）和3.59倍（RR：3.59，95%CI：3.22-3.99），且患病风险与吸烟强度呈正相关（P＜0.0001），即吸烟史越久，吸烟强度越大，罹患肺癌的风险也就越高。 表1国内外指南对肺癌高风险人群定义汇总 今年3月，《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》（下称《指南》）[10]得以发布，对我国肺癌高危因素、筛查推荐意见等进行了明确、细致地阐述。《指南》中明确指出肺癌高危因素包括： 吸烟、二手烟暴露； 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）史； 一级亲属（first degree relative，FDR）肺癌家族史； 石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘暴露 除此之外遗传因素在肺癌的发生和发展中同样具有重要的作用。 《指南》在阐明肺癌危险因素的同时，还对肺癌的保护因素进行了说明。《指南》强调合理的体育锻炼以及新鲜蔬菜和水果摄入是肺癌的保护因素。研究显示运动可降低25.0%的肺癌发病风险，水果和蔬菜摄入量高的人其患肺癌风险较摄入量低的人降低了14.0%。 《指南》建议，对年龄在50-74岁，且具备以下任意一条的人进行筛查： （A）吸烟：吸烟包年数≥30包年，包括曾经吸烟包年数≥30包年，但戒烟不足15年； （B）被动吸烟：与吸烟者共同生活或同室工作≥20年； （C）患有COPD； （D）有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘）至少1年； （E）有一级亲属确诊肺癌。 图2肺癌筛查流程 值得注意的是，《指南》中对于肺癌筛查人群年龄以及吸烟史的界限划分，并没有与国内普遍“共识”相一致，反而是更与国外指南的标准“接轨”，但这也不能让我们掉以轻心。尤其是我国二手烟问题严重，《指南》中着重强调，被动吸烟吸烟20年以上者，也应进行肺癌筛查。 早期肺癌得到根治的机会是非常大的，因此肺癌筛查对于肺癌的治疗至关重要。肺癌可能离我们很远，也可能离我们很近，我们能做的就是“防微杜渐”，将可能的癌症风险扼杀在襁褓之中！   参考资料： [1]Evaluation of Population-Level Changes Associated […]

中国是全球吸烟者最多的国家，约有3亿多“烟民”，15岁及以上人群吸烟率高达26.6%，每年消费的烟草占到了全球的40%。 吸烟可增加十多种癌症发病和死亡风险，包括肺癌、口腔癌、胃癌、肝癌、乳腺癌和食管癌等。据一项发表于《烟草控制》（Tobacco Control）的研究推测，未来20年（2020-2040年），中国与吸烟有关的癌症死亡人数将上升近50%，将有860万人死于与吸烟有关的癌症。 图片来源：123RF 来自中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所和北京协和医学院的研究人员，通过对来自联合国世界人口数据展望报告（2019年版）、中国死因监测数据集（2008-2017年）、中国成人烟草调查报告（2002年、2010年、2015年和2018年）等数据进行建模分析，预测了2020-2040年中国35岁以上男性和女性的吸烟率、与吸烟有因果关系的癌症死亡人数、超额死亡和寿命损失年数。 与吸烟有因果关系的癌症主要包括10种：唇癌、口腔癌或咽癌；食管癌；胃癌；结直肠癌；肝癌；胰腺癌；肺癌；宫颈癌；膀胱癌；白血病。其中，4种主要癌症——肺癌、肝癌、胃癌和食管癌导致的死亡人数，占到了中国目前癌症死亡总人数的60%。 研究人员预测，未来20年中国吸烟率将有所下降，但与吸烟相关的死亡率将大幅增加。这是因为吸烟对癌症死亡率的影响，并不是立即发生的，而是有近40年的延迟。   2002-2018年间，中国男性吸烟率从57.4%降至50.5%，女性吸烟率从2.6%降至2.1%。如果吸烟率继续以相同的速度下降，预计到2040年，男性吸烟率将下降至41.3%；而女性吸烟率将为2.16%，并未发生明显变化。 如果将人口老龄化考虑在内，未来20年，男性与吸烟相关癌症的死亡率将增加44.0%，从337.2/10万上升到485.6/10万；女性将增加52.8%，从157.3/10万到240.4/10万。   图片来源：123RF 未来20年中，中国将有860万人死于与吸烟相关的癌症，造成1.173亿年的寿命损失。其中，几乎一半（46%）的寿命损失年数将来自35-64岁的成年人；94%（1.103亿）的寿命损失将发生在男性中。 到2040年，男性中超过五分之一（20.4%）的癌症死亡将归因于吸烟；特别是肺癌，将有超过三分之一（37.1%）的肺癌死亡归因于吸烟。而在女性中，由于吸烟率非常低，2020-2040年与吸烟相关的肺癌死亡人数占女性癌症死亡人数的6.8%-6.7%。 此外，研究人员还发现，吸烟者和非吸烟者的死亡率差异将明显增大，尤其是在≥70岁的人群中，男性吸烟者和非吸烟者的死亡率分别为1823.2/10万和963.5/10万；女性中则分别为888.3/10万和558.2/10万。 在≥70岁人群中，4种主要癌症的死亡率，在男性吸烟者中为肺癌（855.9/10万）、胃癌（290.3/10万）、肝癌（242.9/10万）和食管癌（202.2/10万）；分别为非吸烟者的2.9倍、1.4倍、1.6倍和1倍；在女性吸烟者中为肺癌（447.6/10万）、胃癌（120.8/10万）、肝癌（115.6/10万）和食管癌（66.9/10万），分别为非吸烟者的2.6倍、1.2倍、1.3倍和1.1倍。 图片来源：123RF 研究人员指出，与吸烟相关的癌症死亡，是导致中国人死亡、寿命损失的重要原因之一，因此应尽快采取措施，协调努力，以遏制未来与吸烟相关癌症死亡人数的上升。 降低吸烟率，减少与吸烟相关癌症死亡，需要家庭、社区和整个社会的广泛支持与努力，不仅要帮助吸烟者戒烟，同时也应防止不吸烟者开始吸烟，尤其是儿童和青少年。在目前吸烟者中，约有22%始于儿童或青少年时期。 研究最后强调，如果吸烟率能在2030年降低到20%，并将这一趋势保持到2040年，将避免数百万人死亡。   参考资料 [1] Ning Li, et al.,(2021). Smoking-related cancer death among men and women in an ageing society (China 2020–2040): a population-based modelling study. Tobacco Control, DOI: http://dx.doi.org/10.1136/tobaccocontrol-2020-056444. [2] Surge in deaths from smoking-related cancers expected […]

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过781,000例[1]，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%[2]。我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50%VS西方患者10%~15%）[3]。针对EGFR突变，中国已经上市了三代靶向药物且大部分纳入医保，包括一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、二代EGFR-TKI（阿法替尼和达可替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼），那么临床上一线用药该如何选择呢？ 看疗效——长生存是终极目标 2019年8月，基于FLAURA研究数据，中国批准奥希替尼增加适应症，用于EGFR敏感突变（19号外显子缺失或L858R突变）的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。 FLAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼250mg PO QD或厄洛替尼150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。 最终的结果显示，所有疗效终点指标均呈阳性，创下了多项突破性成绩： （1）主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险。 （2）关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54%VS44%。这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也间接表明1代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。 今年ASCO会议报道了一项III期AENEAS研究结果，和吉非替尼相比，三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变的肺癌患者，中位无进展生存期PFS显著延长了9.4个月（19.3个月VS9.9个月，HR0.46，P<0.0001），中位总生存期OS尚未达到[4]。 三代的奥希替尼和阿美替尼在PFS上，均显著优于一代TKI，且HR数值均为0.46，即针对初治的EGFR突变肺癌患者，一线选择阿美替尼或者奥希替尼均降低54%的疾病进展或死亡风险。但长生存是患者追求的终极目标，奥希替尼是目前唯一证明OS比一代TKI长的三代TKI。 看预后——无“后顾之忧”才是最佳选择 耐药是靶向治疗需要面对的重要课题，虽然一线使用三代EGFR-TKI显著延长了耐药时间，但耐药后的处理是临床亟待解决的问题，对其耐药机制和潜在治疗方案的探讨对后续治疗至关重要。 根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示[5]，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAF V600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。 值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。 EGFR20号外显子C797S位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一,虽然靶向C797S的最佳策略尚未确定，但已经出现了多种潜在的治疗方法。在一项纳入21例EGFRC797S患者的研究中有7例对EGFR/MET双特异性抗体JNJ-372有响应[6]。   在奥希替尼一线治疗中，约15%的疾病进展患者发生了组织学改变[7]；3%-5%第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后癌症进展的患者存在小细胞组织学类型转化[8]。因此对进展病灶的组织活检在后续治疗中至关重要。当发生小细胞肺癌转化时，建议使用铂+依托泊苷化疗。在58例EGFR+小细胞肺癌转化的回顾性研究中，54%的患者对铂+依托泊苷存在临床应答[9]。从发现组织类型转化后观察的中位生存时间是10.9个月（95%CI：8.0-13.7个月）。 上市多年来，奥希替尼耐药机制及处理方式已经初步明确，而对于刚刚上市的三代药物如阿美替尼，其耐药机制还有待探索，后续治疗方案也有待挖掘。 看性价比——医保报销更实惠！ 对于药物的临床使用，除了考虑药物的疗效之外，还需要考虑药物的适应症以及药价等因素，2021年新的医保政策于3月1日起正式落地执行，目前奥希替尼一、二线适应症均纳入医保，是目前唯一**一个一、二线治疗均被纳入医保的三代EGFR-TKI。 靶向药已经进入蓬勃发展的快车道，针对EGFR突变，中国已经上市了多款原研及仿制药物，给了患者更多的选择，对于新诊断的晚期EGFR阳性NSCLC患者，一线选择要综合考虑疗效、安全性、性价比和生存预后。   参考文献 1.Chen WQ, Sun KX, Zheng RS. Report of cancer incidence and mortality in different areas of China, 2014. China Cancer. 2018;27:1e14. 2.Kilgoz HO, Bender G, Scandura […]

作为肺癌中最大的病理类型之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占到其中85%，其中约20%的患者为局晚期（III期）患者。通常这类患者情况复杂且预后差异性较大。尽管部分患者通过根治性放化疗可实现长生存甚至临床治愈，但大部分患者仍不可避免地出现复发。 如何探索患者预后生物标志物（biomarker）以期调整后续治疗策略，如放疗结束后是否都需要进行巩固免疫治疗（PACIFIC模式）成为目前业内较为关注的热点话题之一。 美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）是全世界放射肿瘤学界规模最大、学术水平最高的放射治疗学术盛会之一，每年来自全球各地的放射肿瘤学专家学者聚集于此，就放射肿瘤学临床研究、物理技术及设备、放射生物学探索等话题进行交流。今年，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授团队与世和基因合作的一项关于III期NSCLC患者接受同步放化疗后进行循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测的研究成果以口头汇报亮相ASTRO年会，引起了国内外放疗专家的广泛关注。 “医学界”特邀本研究的通讯作者毕楠教授进行分享，现整理如下以飨读者。 ctDNA动态监测助力患者预后指导及巩固免疫治疗优势人群筛选 ▌ 作为国内外放疗领域的知名专家，也是本研究的通讯作者之一，能否简单介绍下该研究的主要内容以及开展这项研究的初衷？ 毕楠教授：本研究共纳入48例III期不可切NSCLC患者。在五个不同时间点分别采集患者的外周血分析其ctDNA的动态变化与预后的相关性。 目前在整个III期不可切肺癌中大约有15%的患者能够通过放化疗实现临床治愈，但在临床诊疗过程中，我们无从判断患者的预后情况，部分患者会在1年或更短时间内出现复发或转移。虽然随着同步放化疗后增加免疫巩固治疗的模式在III期肺癌中的广泛应用，使得这类患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有了明显改善，五年生存率达到43%，但这一模式仍存在一些问题：一方面巩固免疫治疗疗程较长，约1-2年；另一方面药物的价格会增加患者的经济负担，且部分患者出现严重的免疫相关不良反应。 所以，如果能够通过ctDNA动态监测来筛选不同预后的患者，那么是否就能够更有针对性地对预后较差的患者进行免疫巩固治疗，而预后良好的患者则给予常规的放化疗即可呢？ 既往在IV期BENEFIT研究中已经证实ctDNA能够很好地指导晚期EGFR突变NSCLC患者的靶向治疗，且与组织有较一致的临床获益。因此，作为一种非常好的无创动态监测方式，血浆ctDNA就成为了我们针对III期不可切肺癌患者研究的biomarker。 在研究的初期，我们致力于探索ctDNA能否作为后续治疗选择的依据并判断患者的预后。我们选取了接受治疗前、中、后三个时间点进行样本的采集，以便了解哪一个时间点与疗效显著相关。 通过近2-3年的样本收集与患者随访，结果显示III期NSCLC患者的预后与ctDNA的变化显著相关。但与我们预想不同的是，虽然基线ctDNA（放疗前）浓度随着肿瘤分期或肿瘤负荷的变大而增高，但患者本身的基线ctDNA状态与预后并没有显著相关性。 此外，对于放化疗后ctDNA清零的患者，其预后良好。这提示我们这类患者的预后与ctDNA是否呈清零有高度相关性，无论是PFS还是OS同样如此。这一结果对于今后指导患者预后以及巩固免疫治疗优势人群的筛选都具有非常重要的意义。以上就是我们研究的主要内容。 ▌ 在研究设计中，我们注意到共有5个时间点，能否请您具体谈谈为何如此设计？对于放化疗疗效评估的监测点，您有什么建议？ 毕楠教授：因为当时无法判别哪一个时间点的ctDNA和疗效具有强相关性，所以为了让研究能够做得更详实一点，对于每一个患者我们都采集了不同时间点的样本，期望能够找出与患者预后相关性最佳的时间点。 同时，我们在研究设计之初也参考了大量文献。据相关文献报道，放射治疗可能会促进肿瘤细胞的凋亡，增加肿瘤细胞ctDNA的释放。最终，我们选取了如下五个时间点： 【1】放疗前的血液样本，包含部分接受了诱导化疗的患者化疗前的血和放疗前的血； 【2】放疗中第四周的血液样本，此时放射治疗基本已发挥了一定作用，如果是比较敏感的肿瘤，这个时间点影像学复查可以观察到明显的肿瘤缩小；如果放疗中能够发现ctDNA与影像学存在较强的相关性，有助于指导放射治疗的剂量或强度，进行个体化的调整； 【3】放疗结束后一个月复查时的血液样本； 【4】放疗结束后三个月复查时的血液样本； 【5】肿瘤第一次复发进展时的血液样本。 研究结果显示，与肿瘤的预后、复发相关性最好的时间点是放疗结束后一个月。从机制上我们也可以认为：肿瘤分期越晚，负荷越大，因此治疗前的ctDNA浓度可能越高；如果肿瘤患者对放化疗敏感，那么经过治疗，其ctDNA浓度就会降低，这提示治疗是非常有效的，这部分患者也可能获得生存获益。另一方面，如果患者本身处于局晚期，但在治疗前ctDNA即为阴性，此时的情况则更为复杂： 【1】肿瘤仍处于局限位置，ctDNA未释放到血液中； 【2】血液中ctDNA无法反映肿瘤的状态。 因此，我们发现放疗结束后一个月的血液中ctDNA的结果能够更好地反映PFS和OS。 当然，未来如果能够进行更加深入的、机制上的研究，可能会对结果有更好的补充。并且，目前我们的患者还在不断地入组，同时我们也有一个独立的患者预后验证群，目前初步的结果也非常理想。我们仍以非常客观和谨慎的态度去对待临床验证结果，如果临床上仍能够验证出这个结果的话，那么放疗结束后一个月的ctDNA状态，可能对患者预后判断是非常好的预测性biomarker。 ctDNA动态监测指导后续治疗策略 ▌ 在未来ctDNA动态监测对于同步放化疗之后的治疗策略选择上是否具有指导价值以及还有哪些应用前景？ 毕楠教授：ctDNA的应用对于同步放化疗后的治疗选择具有重要的指导意义。 本研究采用世和基因474基因大Panel，这一Panel检测范围较广且专门纳入了具有放疗特征的基因。但目前我们研究结果的分析还处于初步阶段，只是从ctDNA是否清零和预后的相关性进行分析，这还处于一个“量”的阶段，在后期分析中希望更多观察肿瘤突变负荷（bTMB）的情况是否也与预后及巩固免疫治疗疗效相关。此外本次研究中还入组了不少同步放化疗后接受巩固免疫治疗的患者，而这些患者的ctDNA又有哪些动态的变化或ctDNA是否能预测巩固免疫治疗疗效也是我们探索的方向之一，在不久的未来，我们仍将进一步分析ctDNA与巩固免疫治疗的相关性以便能够为临床治疗方案的选择带来一些启示。 另外，目前已有的研究数据分析表明，对于放化疗后血液ctDNA阴性的患者其复发风险明显低于阳性患者，这一点有助于帮助后续考虑巩固免疫治疗但本身伴有一些并发症或经济原因而犹豫的患者。 例如，我们曾经遇见过一个同步放化疗后合并肺部感染历经1-2个月才恢复的患者，此时患者及家属比较犹豫是否有必要后续进行巩固免疫治疗；但通过监测患者ctDNA的变化发现，同步放化疗后血液中ctDNA已清零。在权衡利弊之后，家属及患者没有继续选择巩固免疫治疗。但目前这个患者的PFS已接近2年，各项复查结果仍非常理想。 因此在未来，我们会利用ctDNA动态监测技术，开展更大样本的研究来证明这一推断，希望这些分子层面的微小变化，最终能够帮助临床对III期不可切肺癌患者再次进行风险分层以及更好的个体化治疗。  

由于全球预期寿命的持续延长及多数癌症类型在老年群体中发病率过高，老年患者的癌症诊疗越来越受关注。   然而，肿瘤内在特征（如组织病理学表现或分子特征）是否因年龄而异，以及这些差异可能如何影响癌症诊疗，却很少受到关注。此外，患者年龄偏大可能与肿瘤微环境行为的生物学差异有关，在这一领域迄今研究不足。   近日，《柳叶刀-老龄健康》（The Lancet Healthy Longevity）发表了一篇综述，详细阐述了几类常见癌症中，与年轻患者相比，老年患者在肿瘤组织学和亚型分布上存在明显差异，肿瘤突变和其他分子变化的年龄特异性模式也存在差异。这些信息可以为更个体化的癌症治疗提供新视角，最终改善老年癌症患者的预后。 由于乳腺癌、肺癌及结直肠癌是中国人群高发癌症类型，今天，本文将主要与读者分享这三大癌症类型随年龄变化的生物学差异。 截图来源：The Lancet Healthy Longevity 乳腺癌 乳腺癌为全世界女性中最常见的癌症，平均诊断年龄为62岁。   和年轻人相比，患者年龄越大，恶性肿瘤的发生率越低。浸润性导管癌亚型（最常见的亚型，也称为非特殊类型浸润性乳腺癌，约占乳腺癌的70%）所占比例随年龄的增长而持续下降，而浸润性小叶亚型（约占乳腺癌的15%）所占比例随年龄变化是多变的。 老年患者三阴性乳腺癌和HER2+亚型更少，管腔肿瘤更多，但所有亚型在所有年龄层均会发生。 老年群体患HER2+可能性略低，HER2+在约15%的乳腺癌中过度表达。随着年龄的增长，三阴性乳腺癌的发病率要低得多，如果患病，由于肿瘤生物学特性呈现为浸润性导管癌较少且为罕见亚型（如三阴性大汗腺癌或小叶癌），这对老年群体更有利。   图片来源：123RF 伴随年龄增长，肿瘤突变景观也有所不同。例如，与年轻人群相比，在老年乳腺癌人群（＞65岁）中，发生TP53、ATK1、GATA3和MAP2K4突变较少；相比之下，发生PIK3CA、MLL3、CDH1和MAP3K1突变更为常见。 间质肿瘤浸润淋巴细胞的检测，已成为乳腺癌患者预后的可靠生物标志物。间质肿瘤浸润淋巴细胞的增加预测了所有分子亚型患者对新辅助化疗的反应，也与三阴性乳腺癌和HER2+乳腺癌的总生存期获益相关。随着年龄增长，在一般乳腺癌患者尤其是三阴性乳腺癌患者中观察到间质肿瘤浸润淋巴细胞的百分比下降。 在管腔B型肿瘤中，系统免疫及瘤周免疫的年龄依赖性变化已有报道。据观察，年龄相关性淋巴细胞肿瘤浸润减少，免疫结构改变（CD3+，CD5+，特别是细胞毒性CD8+细胞密度降低），但对不同乳腺癌亚型需进行进一步的研究。 肺癌 一般来说，患有非小细胞肺癌（NSCLC）的老年患者更常被诊断为鳞状细胞癌（SCC），而患有腺癌的几率较低。在分期特异性 5 年总生存率上，鳞癌低于腺癌。   肿瘤突变负担随着年龄的增长而增加。综述介绍了EGFR基因、KRAS基因、BRAF基因等突变情况。值得注意的是，特定的肿瘤基因组EGFR变化因年龄而异：21号外显子L858R突变在老年群体中发生频率更高，但在年轻患者中，19号外显子缺失的发生更为频繁。值得注意的是，患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性取决于潜在突变亚型，与L858R突变相比，具有19号外显子缺失的患者，其无进展生存期和总生存期明显更长。 KRAS突变在NSCLC中很常见（20%-40%），往往与较差的预后有关，这一突变在老年人群中更为普遍。   BRAFV600E突变在老年人中可能更常见（与黑色素瘤相比），但BRAF抑制剂可靶向的BRAF突变非常少，且没有明显的年龄差异。   相比之下，ALK、ROS1和RET重排（都是酪氨酸激酶抑制剂可靶向的基因突变）在老年群体中则不常见，在40岁-49岁的年轻年龄段中更为普遍。 图片来源：123RF 在不同年龄组之间，免疫检查点PD-1和PD-L1的表达并没有随着年龄的增长而发生显著变化。还需要开展更多的研究，来深入探讨肿瘤微环境，探索其在老年患者和年轻患者之间的差异。 结直肠癌 结直肠癌患者得到确诊的中位年龄约为70岁。老年结直肠癌患者与年轻患者相比，在生物学上存在显著差异。 约80%的散发性结直肠癌遵循常规腺瘤-腺癌癌变途径，在这类癌变中，上皮更新机制的破坏由外源性（例如饮食、吸烟、酒精或肥胖）或内源性（例如慢性炎症或氧化应激）因素引起，腺瘤息肉会演变成恶性病变并最终导致结直肠癌。 另外大约20%的结直肠癌病例，并非源于传统的腺瘤-腺癌癌变途径，这似乎在老年患者中更为常见。其中，锯齿状息肉很大可能与这类癌变有关，且很少存在APC基因突变。而且，这20%的结直肠癌的疾病进展过程难以预测，恶性转化的时间可能很短。 老年患者右半（近端）结直肠肿瘤的发病率较高，这在80岁以上的患者占比约50%。   图片来源：123RF 在分子水平上，在结直肠癌的老年患者，特别是75岁以上的患者中，高CIMP型（CpG岛甲基化表型）肿瘤、微卫星不稳定性（MSI）和BRAF突变的患病率较高，鉴于靶向疗法和免疫疗法的广泛应用，在治疗上这可能具有深远的意义。   免疫学评分系统与肿瘤内和浸润边缘的CD3+和细胞毒性CD8+T细胞密度相关。综述分析显示，免疫学评分对预后复发时间的影响似乎与年龄无关。然而，免疫学评分在结直肠癌管理中的作用需要更多研究，以更好地定义其对辅助疗法的需求、亚型和持续时间的影响。 小结 综述最后指出，衰老显然会影响肿瘤生物学。这篇综述主要关注了与癌症首次诊断年龄相关的生物学特征，这些特征是肿瘤真正固有的，不受既往治疗的影响。 总而言之，尽管所有年龄段患者中都有不同的肿瘤亚型和分子改变，但随着年龄的增长，这些特征的分布有明显变化。随着年龄增加和免疫系统衰老，累积的DNA损伤可能会起作用，但不足以解释上述所有观察结果。更好地了解这些特征和背后的生物学过程，有助于改善年轻人和老年人的个体化癌症诊疗。   参考资料 [1] Yannick Van Herck, et al.(2021）. […]

癌症难治，但也屡屡有神药出现，像第一种靶向药赫赛汀，改变晚期癌症不可治愈历史的PD-1抑制剂等。如今2021年已经过了大半，在这一年里又冒出了哪些新的抗癌神药呢？ 1 ADC神药DS-8201 DS-8201这个神药，咚咚已经报道过了很多次，是一种靶向HER2的ADC药物，主要用于乳腺癌的治疗，疗效很好，全面超过了老大哥——同为HER2靶向ADC药物的T-DM1。 在最新的头对头临床数据中[1]，524名HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了DS-8201或T-DM1的治疗。T-DM1组患者中位无进展生存期6.8个月，而DS-8201组患者的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让乳腺癌患者病情进展的风险降低了72%，死亡风险估计可以降低45%。 DS-8201（T-DXd）治疗HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期显著优于T-DM1 当然，乳腺癌这种癌症，发病率虽然很高，但死亡率较低，DS-8201的“神”体现的还不充分。而在发病率死亡率都很高的肺癌上，DS-8201同样有不俗的表现。 最新的临床数据中[2]，91名HER2阳性的难治性非小细胞肺癌患者接受了DS-8201的治疗，客观缓解率和疾病控制率分别达到了55%和92%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为8.2个月和17.8个月。 2 黄金靶向药ALK抑制剂 ALK基因的融合突变多发生于肺癌，也被叫做肺癌的“钻石突变”，就是因为ALK抑制剂的疗效特别好，也让ALK抑制剂有了个“黄金靶向药”的称号。 这个“黄金靶向药”的疗效有多好呢？从今年ASCO大会上公布的J-ALEX试验68个月随访结果可见一斑[3]。 J-ALEX试验中，207位ALK阳性的转移性或复发性非小细胞肺癌患者接受了ALK抑制剂克唑替尼或阿来替尼的治疗，如果出现耐药则改用另外一种ALK抑制剂继续治疗。 数据截止时，阿来替尼组中位随访68.8个月，克唑替尼组中位随访68.0个月。在5年8个月后，两组均有60%左右的患者仍然存活，中位总生存期都没有达到。两组的5年生存率分别为60.85%和64.11%。 要知道，在部分人群中，高血压糖尿病这样的慢性病可能都达不到60%的5年生存率。ALK抑制剂着实是让癌症变成了一种慢性病。 3 让生存期翻6倍的NTRK抑制剂 NTRK基因融合是包括肺癌在内的多种癌症的驱动因素，在肺癌中发生率约0.2%，确实不高。但如果一个肺癌患者检测出来NTRK基因融合，那就跟中了彩票一样，生存期将会大大增加。 在今年的ASCO大会上公布了这样一个试验结果，20位预期生存期不足6个月的NTRK阳性肺癌患者接受了NTRK抑制剂拉罗替尼的治疗，有效率73%，1年无进展生存率65%，中位总生存期更是达到了40.7个月。相比原本不足6个月的预期生存期，拉罗替尼足足让这些患者的生存期提高了6倍多。 参考文献： [1]. Cortés J, Kim SB, Chung W P, et al. LBA1 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumabemtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC):Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study[J]. Annals ofOncology, […]

44岁男子，体检发现肺结节。 该男子不吸烟，没有咳嗽、咳痰等肺部症状，单位组织体检，发现右肺一个小结节，直径接近5mm： 小于5mm的肺结节都是低危结节，首选随访观察，一般低危结节每年复查一次就好。但这个结节有2个地方要重视： 1.中央有关小空泡征，仔细看箭头指的位置，里面有个小黑点。   空泡征不止见于早期肺癌，良性病灶也可以见到，但概率不同：炎性结节出现率约5%，早期普通型腺癌约50-60%，而早期粘液腺癌结节估计在10%左右。 2.结节内有血管进入，看右图矢状位切面，下缘有一根很细的小血管进入结节。   结节进入也不止见于早期肺癌，但如果进入后变得增粗、边缘模糊，要警惕恶性的可能。   鉴于这2个特征，我们推荐他3-6个月复查（如果是老烟民，通常推荐3个月复查，烟草毒雾会让某些肺结节加速）。6个月后，他回来复查了CT： 目测结节稍微有一点点增大，但测量直径仍为5mm，不能排除测量误差。他权衡了一下，选择胸腔镜手术切除，病理是浸润性肺腺癌，腺泡型（相当于中分化），清扫肺门及纵隔淋巴结未见转移。这种类型的远期治疗效果也非常好！   有人可能会担忧：5mm的肺结节，也可能是浸润性肺腺癌，太可怕了！肺结节超过5mm是不是就要手术？   不是的，这种情况非常少见，我们医院最近这3年遇到几千例肺癌，直径才5mm就发展成浸润性肺癌的仅此一例。 从1个癌细胞，长成晚期肺癌，大概需要多久？ 大家知道，肺癌的发展速度是不一致的，有些幸运的“懒癌”患者，可以几年甚至十几年无明显进展，这种的不可怕；而有的肿瘤从很小时候就具备快速增长的能力，需要重点监控！   我们搜索了最近3年的肺结节病例，找到两个速度最快的肺癌病例，我们来看看它俩的生长速度，了解查体的意义以及最适宜的查体频率。 病例1：肺腺癌，3.5年 这是一位70多岁老人，前列腺手术后定期体检，2016年基本正常，2017年右下肺出现4mm肺结节，2018年结节增大到5mm，之后隔了1年零9个月再次复查，结节增大到1.5cm，并出现分叶、毛刺等恶性征象，没有发生肺门、纵隔淋巴结转移，也没有远处转移。 这是一个肺腺癌结节，从1个癌细胞长到1.5cm，用了大概3.5年；早期比较慢，长到5mm用了20个月，从5mm长到1.5cm，用了21个月。注意：这几乎是最快的速度了！绝大部分肺结节的增长速度，要慢于这个速度！ 病例2：肺鳞癌，3年零10个月 68岁老人，老烟民，因为冠心病住院，首次胸部CT看不到明显异常，之后逐渐出现肺结节： 在9个月时间里长出3mm肺结节，又隔了13个月，增大到8mm，之后再过了8个月，结节却萎缩变小了一点（大约7mm）。随访过程中逐渐增大的肺结节，要提升危险等级，积极处置。   有的肺结节暂时性缩小并不提示良性，之后过了1年零2个月，它猛然增大成一个不规则肿块，直径3cm，表面有分叶，并且牵拉胸膜了（下图）。 一年多的时间快速增大，提示肿瘤已经进入加速期，这时候如果继续放任不管，肿瘤会展露凶残的真面目的！只过了2个月，肿瘤再次以肉眼可见的速度增大，并且发生了胸膜结节状转移（右图蓝箭头），病理穿刺是低分化肺鳞癌。 我们在工作中发现，很多老烟民的肺结节，生长速度更快一些，似乎烟草毒素能为癌细胞提速。所以长期吸烟的人首次发现肺小结节，我们通常会建议复查间隔稍短一点，避免漏掉这种快速型结节。当然这种类型的很少！ 以上两个结节，病理分别是肺腺癌和肺鳞癌，都是在3年多的时间里从无到有，到浸润期。而且，这是我们这3年的肺癌病例中，生长最快的两个！ 肺结节的平均生长速度是多少？ 有的朋友更严谨一些，可能会觉得一家医院的数据毕竟有局限性，有没有更大规模的数据统计？肺结节的平均生长速度是多少？ 其实这方面的数据，国内外都有不少，甚至对于肺结节的细节研究，国内很多医院做得很好，很多细节是领先国外的。 肺结节的体积倍增时间（VDT）：指肿瘤体积增长一倍所耗费的时间(以月或天为单位计算)，代表肿瘤细胞的活跃程度和侵袭力。 实际上对肺结节增长的判定有很多种方法，不同研究团队的数据有一定差异。大家可以化繁为简，参考下面这个数据： 1.实性肺结节，平均倍增时间为149天； 2.纯磨玻璃结节，平均倍增时间为813天； 3.混合性磨玻璃结节，平均倍增时间为457天。 对于实性肺结节，随访2年以上未见增大，良性可能大；对于磨玻璃结节，因为倍增时间长，随访时间要大于2年，甚至建议长期随访。   其中磨玻璃结节中，结节的直径、混合磨玻璃结节中实性成分的大小、吸烟和既往有肺癌史，是结节生长的危险因素。   检查发现肺结节怎么办？ 1. 长径≤10 mm的实性肺结节管理 2. 长径>10 mm的实性肺结节管理与诊治 3. 亚实性肺结节管理与诊治（磨玻璃结节，包括pGGN和mGGN），pGGN为纯磨玻璃结节，又称非实性结节；mGGN为混杂磨玻璃结节，又称部分实性结节； 4. 新发肺结节管理与诊治 6. […]

在今年的ESMO大会上，阿斯利康和第一三共公布了DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）的最新临床数据，在非小细胞肺癌、子宫癌肉瘤等多个癌种中都取得了很好的成绩，还在乳腺癌头对头的battle中赢了前辈T-DM1。 此前，DS-8201已被批准用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌。 1 与T-DM1头对头 同作为靶向HER2的ADC药物，DS-8201免不了被拿来跟它的前辈T-DM1比较一番。此次ESMO大会上就有一个DS-8201和T-DM1头对头比较疗效的研究[1]。 这一研究一共招募了524名HER2阳性的转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配接受DS-8201治疗或T-DM1治疗。 研究显示，T-DM1组的中位无进展生存期是6.8个月，而DS-8201组的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让患者病情进展的风险降低了72%。 研究人员估计，DS-8201组的1年生存率在94.1%左右，而T-DM1组的1年生存率只有85.9%。相比T-DM1，DS-8201让患者死亡风险降低了45%。 DS-8201（T-DXd）的无进展生存期显著优于T-DM1 2 攻克肺癌，92%患者病情被控制 除了乳腺癌，DS-8201所靶向的靶点HER2在很多其它癌种中也有存在。比如说非小细胞肺癌中，大约就有1%呈HER2阳性。 在最新的临床试验中，研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者，其中95%都以前接受过铂类化疗，66%接受过PD-1治疗，中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下，91名患者中1人完全缓解，49人部分缓解，客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小，疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后，44名患者仍存活，15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 这一结果同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。 3 破解子宫罕见肿瘤 子宫癌肉瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤，兼具癌和肉瘤这两种不同恶性肿瘤的成分，恶性程度非常高。 在最新的临床数据中[3]，34名HER2阳性的子宫癌肉瘤患者接受了DS-8201的治疗，其中22名患者的HER2表达为2+或3+，10名患者的表达为1+。 在22名2+和3+的患者中，12人在治疗后缓解，客观缓解率55%。10人病情稳定，无人进展，疾病控制率100%。 在10名1+的患者中，7人部分缓解，客观缓解率70%。3人病情稳定，同样无人进展，疾病控制率100%。 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/trastuzumab-deruxtecan-t-dxd-vs-trastuzumab-emtansine-t-dm1-in-patients-pts-with-her2-metastatic-breast-cancer-mbc-results-of-the-randomi [2]. Li B T, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell LungCancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021. [3]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/efficacy-and-safety-of-trastuzumab-deruxtecan-in-her2-expressing-uterine-carcinosarcoma-statice-trial-ncch1615-a-multicenter-phase-ii-clinical  

据既往研究统计，大约22%的肺癌患者被诊断时已经是III期，而Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）是一种异质性极强（T1-T2N2、T3N1-2、T4N0-N3）的疾病，大多数患者已经失去了切除机会。虽然临床医生的治疗目标是治愈，但令人唏嘘的是大多数患者都无法避免复发，长期生存率低是摆在所有临床医生和患者面前的现实问题。 新辅助/辅助治疗应运而生，有研究结果显示：新辅助化疗可使Ⅲ期NSCLC患者总生存（OS）、无复发生存（RFS）和至远处转移的时间绝对生存期改善约5%[1]，辅助化疗可使OS和无病生存期（DFS）、5年内绝对生存率改善约5%[2]，但为患者创造更好的生存不会“止步于此”。 2021世界肺癌大会（WCLC）上，来自The Huntsman Cancer Institute at the University of Utah的Sonam Puri教授详解了Ⅲ期NSCLC新辅助/辅助治疗手段，医学界肿瘤频道特此整理，以飨读者。 免疫治疗篇 ■ NADIM研究 NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究，该研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的、未经治疗且潜在可手术切除、不携带EGFR或ALK基因突变的IIIA期NSCLC患者。入组患者接受纳武利尤单抗（固定剂量360mg）联合紫杉醇（200mg/m2）及卡铂（AUC=5）治疗。接受三周期治疗后，手术在最后一个周期治疗结束后42-49天内进行。接受手术治疗后3-8周，患者接受纳武利尤单抗术后维持治疗，上限为1年。主要研究终点为24个月的无进展生存（PFS）率。 研究结果显示：所有的患者均为R0切除，12个月PFS率为95.7%，18个月PFS率为87%，24个月的PFS率为77.1%，从安全性来看，全组Ⅲ级及以上不良反应发生率为30%[3]。 ■ SAK16/14研究 SAK16/14研究是一项Ⅱ期临床试验，纳入了未经治疗、潜在可切除的IIIA期NSCLC患者，入组患者接受顺铂100 mg/m2+多西他赛85 mg/m2治疗后，再接受固定剂量750mg的度伐利尤单抗治疗，随即接受手术，手术后接受为期一年的度伐利尤单抗辅助治疗。研究结果显示：一年无事件生存率（EFS）为73%，88%的患者发生Ⅲ级及以上不良反应[4]。 ■ 阿替利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案 该开放标签、多中心、单臂、Ⅱ期研究纳入了年龄≥18岁、IB-IIIA期可切除的NSCLC、ECOG评分为0-1的患者。入组患者在第1天接受静脉注射阿替利珠单抗（1200 mg）和卡铂（AUC 5；5 mg/mL/min），第1、8、15天接受白蛋白-紫杉醇（100 mg/m2）进行新辅助治疗，每21天为1个周期。 研究结果显示：29例（97%）患者进行手术，26例（87%）患者成功进行R0切除术。57%（17/30）患者达到主要病理学缓解（MPR），33%（10/20）的患者实现病理完全缓解（pCR）[5]。 除此之外，CheckMate-816、IMpower010等研究也对免疫治疗在新辅助/辅助治疗中的价值进行了不断探索。与此同时，随着研究者对肺癌分子分型的不断探索和认知，循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物也被应用于试验作为选择个体化治疗的标准。 靶向治疗篇   ■ ADAURA研究 ADAURA研究是一项国际多中心的双盲、随机对照III期临床研究，旨在评估奥希替尼作为辅助治疗在IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）EGFR敏感突变阳性、接受完全切除术后NSCLC患者中的疗效和安全性。 结果显示，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者中，对比安慰剂组，奥希替尼组的DFS显著延长，疾病复发或死亡风险降低了83%（未达到 vs. 19.6个月，HR=0.17，P＜0.001）。在所有人群[IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）]中也发现了类似的DFS获益，疾病复发或死亡的风险降低了80%（未达到 vs. 27.5个月，HR=0.20，P＜0.001）[6]。 图1.II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者DFS 图2.整体人群DFS 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）、欧盟以及中国国家药品监督管理局（NMPA）都批准了奥希替尼作为具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗的适应证，在完整手术切除后的EGFR阳性NSCLC患者的辅助治疗建立了一个新的标准。 ■ NeoADAURA研究 奥希替尼新辅助治疗的II期临床研究纳入了可手术切除的I-IIIA期EGFR突变NSCLC患者。在接受1-2个周期奥希替尼新辅助治疗后，进行手术切除。研究结果显示：截至目前13例早期EGFR突变的NSCLC患者MPR率为14%，病理缓解率达69%。46%的患者有影像学部分缓解（PR），而治疗前检测到阳性淋巴结的5例患者中有4例实现了淋巴结降期。 ■ CTONG 1103研究 CTONG1103是一项全国多中心随机对照研究，对比厄洛替尼和传统含铂双药作为IIIA-N2期非小细胞肺癌新辅助治疗的疗效及安全性。研究纳入72例既往未接受过治疗的IIIA-N2期、通过纵膈镜检查/EBUS/PET-CT确认的N2期、EGFR突变阳性、ECOG 0-1、≥18岁、EGFR突变的NSCLC患者。患者按照1：1随机分组接受厄洛替尼或GC（吉西他滨+顺铂）治疗。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括病理淋巴结降期率、pCR、无进展生存期PFS、3年和5年OS率、安全性、耐受性。 研究结果显示：整体人群中，与GC组相比，厄洛替尼显著延长患者PFS，厄洛替尼 vs. GC组的PFS分别为21.5个月（95%CI 16.6-26.4）vs. 11.4个月（95%CI 7.1-15.7；HR=0.36；P＜0.001）。但两组间的OS无显著差异，厄洛替尼 vs. GC组的OS分别为42.2个月（95%CI 29.8-54.6）vs. […]

2021年10月15日，上海市肺科医院周彩存教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志发表了特瑞普利单抗（拓益）治疗肺癌治疗的新进展。该研究致力于回答两个重要问题：EGFR突变且靶向药物耐药的患者能从免疫疗法获益吗？哪些生物标记物可以预测免疫疗法对该类患者的疗效？ 01 肺癌的靶向治疗   肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。2020年中国的肺癌病例数占新发癌症病例数的17.9%（81.6万），占癌症死亡病例数的23.8%（71.5万）。肺癌患者依然迫切需要新疗法。   在过去很长一段时间里，肺癌治疗采用的都是无选择性、但疗效及其有限的方法。直到2005年，吴一龙教授明确了EGFR突变和靶向治疗的关系后，人类开启了肺癌精准靶向治疗的时代。   EGFR是“表皮生长因子受体”的英文缩写。在中国人群中，约40%晚期非小细胞肺癌患者为EGFR突变阳性。当EGFR基因突变了，会使细胞不可控的增殖，最终导致肺癌的发生和发展。   那么抑制EGFR突变，是不是就可以治疗肺癌？是的，近年来靶向治疗发展迅速，肺癌患者的生存时间显著延长。   但是，患者吃了靶向药物，通常在一年后出现耐药。复发之后，该怎么办呢？ 02 肺癌的免疫治疗 近20年来，肺癌治疗出现了两种突破性疗法——靶向治疗和免疫治疗。对于没有特定驱动基因突变的肺癌患者，靶向药物的治疗效果基本上很差，而免疫疗法则为他们提供了长期生存的希望。   2018年，两款全球明星药物“O药”与“K药”先后于2018年6、7月分别在中国上市。这一年，中国进入了肿瘤免疫时代。然而，进口药价格昂贵，怎么办？   2018年12月17日，首个国产PD-1药物、由君实生物研发的拓益获批在中国上市，这是由中国企业独立研发的创新药。随着国产免疫疗法的上市，PD-1药物的价格逐渐降低，中国患者也可以用得起好药了。   虽然免疫疗法的优点是具有持久性和低毒性，但PD-1药物的有效率约为20%。除了单药治疗，PD-1单抗与其他药物联合治疗是目前医学上的重要方向。   周彩存教授提出了一个重要的科学问题：先前接受EGFR抑制剂治疗失败的EGFR突变患者，会从PD-1抗体联合化疗中获益吗？ 03 药企和医生致力解决耐药性问题 EGFR抑制剂已经成为EGFR突变阳性肺癌的一线标准治疗，但在接受一线治疗后，绝大部分患者都出现耐药。耐药患者如果存在T790M突变，可以使用第三代靶向药物（如奥希替尼）。   对于T790M突变阴性的患者，化疗仍是标准治疗，但患者接受化疗后，中位无进展生存期（PFS）只有4.4个月左右。因此，对于EGFR抑制剂治疗失败后T790M突变阴性的患者，存在一个迫切但未被满足的医疗需求。   要想解决重大医疗需求，需要基础研究、转化研究和临床研究的同心协力，才能共同推进医学的进步。   周彩存团队联合君实生物，聚焦这个未被满足的医学需求，开展了全国多中心的II期临床试验。该研究共入组了40例先前接受EGFR TKI治疗失败同时未伴有T790M突变的EGFR突变患者，探索了拓益联合化疗（卡铂和培美曲塞）的有效性和安全性。   近日，这项临床研究的结果发表在《信号转导与靶向治疗》杂志。 04 靶向耐药治疗的新突破   ① 疗效分析   拓益联合化疗显示出显著的抗肿瘤活性。截至2020年10月22日，中位随访时间为10.5个月。所有患者整体客观缓解率（ORR）达50.0%，疾病控制率（DCR）为87.5%。在36名（90.0%）患者中观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期（PFS）和总生存期分别为7.0和23.5个月。在接受完整诱导治疗的患者中（n=29），ORR高达69.0%。 肿瘤大小相较于基线的最大变化，36名（90.0%）患者观察到肿瘤缩小   对于EGFR突变且靶向药物耐药患者来说，在无药可医的情况下还能取这么高的缓解率，真是重大利好。 ② 安全性分析   联合治疗方案安全可耐受。最常见的治疗相关不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、食欲下降、便秘和乏力。3级及以上免疫相关不良事件仅发生在2名患者（5%）中，包括1名皮肤毒性和1名肺炎。 ③ 生物标志物分析   生物标志物分析表明，PD-L1表达阳性患者有更高的生存率（61.9%比36.8%，P=0.204）、更长的中位生存期（7.6月比5.8月，P=0.424)。虽然这个数据暂时还没有统计学意义，但过往其他研究显示PD-L1是预测免疫疗法的标志物。目前，三期临床试验正在招募更多患者，期待更好的结果。 综合安全性和有效性的数据，对于EGFR耐药的肺癌患者而言，这个联合治疗展示了一个非常惊艳的数据。 […]

ALK突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变”，患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗有较好的应答，以阿来替尼（Alectinib）为代表的ALK-TKI类靶向药，能够长期控制病情进展，显著延长患者总生存期（OS），已成为临床治疗的新标准。而随着二代测序（NGS）技术的发展和普及，也让临床实践中能够更加准确、全面地发现ALK突变阳性NSCLC患者，为更多患者提供了接受精准治疗的机会。 在ALK突变NSCLC治疗的全新时代，如何对检测和治疗两手抓，真正以精准检测指导治疗，做好患者的全程管理呢？“医学界肿瘤频道”邀请到郑州大学第一附属医院李晟磊教授、李盼教授，河南省肿瘤医院赵艳秋教授、吴红波教授，河南科技大学第一附属医院贾瑞诺教授、董娜教授，南阳中心医院李长生教授、闫振宇教授，新乡医学院第一附属医院靳彩玲教授、孟祥丽、张景航医生，对相关问题进行了全面阐释。 Q 医学界：基于ALK-TKI类药物的出色疗效，为了不漏诊任何一个ALK突变NSCLC患者，最佳的ALK检测策略是什么？ 李盼教授：目前我国已获批的ALK突变检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化染色（IHC）、逆转录PCR法（RT-PCR）和NGS，其中FISH是最早应用的检测“金标准”，Ventana IHC法由于其高敏感和特异性，是国内目前使用率较高的检测手段， 与上述几种检测手段相比，NGS检测通过探针富集ALK基因及其它融合的基因，对富集后的片段进行测序，确认ALK基因与伴侣基因的融合位点，因此是直接测定基因序列的方法，检测结果准确、可靠，还能清楚观察到断裂位点，确认形成的融合基因是否具有生物学功能。有针对中国人群的比较性研究显示，NGS和IHC法检测ALK突变的成功率和阳性率较FISH法更高，且NGS对于ALK-TKI治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）预测效果最佳。 对少数无法获取样本或取样不充分，组织样本量有限的情况，还可采用基于血液的NGS检测以发现ALK融合，且保持了与组织学检测极高的一致性，而这是IHC或FISH法无法实现的。BFAST研究已显示，基于血液的NGS检测能够指导阿来替尼用药，患者接受治疗后的12个月无进展生存率，高于经典的ALEX研究数据（78.4% vs. 68.4%）。最新的《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》，就纳入NGS检测并提供了多项推荐意见。 吴红波教授：临床工作中除了要考虑检测的准确性，还需要考虑检测速度、检测可及性等多方面的因素，例如可以在初筛中采用Ventana IHC法迅速获得结果，对检测阳性的患者补充NGS检测，以明确伴侣基因和融合位点。未来基于血液的NGS检测技术，有望使“不漏过一个患者”的目标真正实现。 董娜教授：最新版《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》指出，基于ALK突变在NSCLC中的发生率，所有组织学类型为腺癌或含腺癌成分的患者，均应进行ALK突变检测。对于基层医院而言，各种基因检测的手段难以全部普及，一般会在初筛中行免疫组化检测，对检测阳性的患者补充NGS等后续检测，在经济实惠和准确检测之间做到平衡。 李晟磊教授：NSCLC整体的基因检测还需要进一步规范化，哪些患者需要检测、什么时候应该检测，都是需要进一步明确的问题。我院目前的做法是对NSCLC患者常规用IHC法检测ALK突变，尽量不让患者错过从治疗中获益的机会。 闫振宇教授：在患者组织样本量极其有限时，需要争取一次性确定结果，此类患者目前还不适合基于组织学的NGS检测，应考虑Ventana IHC法进行初筛。 张景航教授：基层医院由于检测能力和设备有限，遇到检测策略难以抉择的情况时，也可考虑标本外送或请求更高级别中心的早期介入，以尽可能优化治疗决策。 Q 医学界：对ALK患者选择一线治疗时，会考虑哪些因素？ 吴红波教授：随着阿来替尼等第二代ALK-TKI相继在与克唑替尼的一线治疗头对头研究中取得成功，ALK突变NSCLC的靶向治疗已经进入“2+X”的强强相争时代，而在我国已上市的多种二代药物中进行选择时，应综合考量无进展生存期（PFS）、ORR等疗效数据，对脑转移患者的疗效以及治疗安全性等因素。 阿来替尼是美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）三大指南一致推荐的优选方案，在ALEX、J-ALEX两项临床III期研究和日本真实世界研究（WJOG 9516L）中，阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月，治疗中国患者的真实世界研究中ORR可达75-90%（一/二线治疗均有），较临床研究中的ORR相对更高，进一步体现了优秀疗效。 且ALEX研究已公布的OS数据显示，阿来替尼组的5年生存率达到62.5%，意味着一半以上的患者能够存活超过5年，阿来替尼也是目前唯一临床III期研究长期生存率较成熟的二代/三代TKI药物，布加替尼、恩沙替尼、劳拉替尼的III期研究等均未报告5年OS率情况。 此外，阿来替尼、布加替尼和第三代TKI劳拉替尼入脑能力较好，较第一代TKI克唑替尼有显著提升，例如阿来替尼在ALEX研究中对脑转移有较好的疗效，还能显著降低中枢神经系统进展的发生率，这些特点在真实世界研究中也得到体现，耐药患者的后线处理方案，也已经随着临床经验的不断积累得到明确。此外阿来替尼临床研究中的≥3级不良事件（AEs）发生率相对更低，与其它药物的相互作用也较少，较少影响合并用药或治疗剂量。 靳彩玲教授：ALK突变NSCLC患者初诊时脑转移的比例较高，因此对存在脑转移的患者，一线治疗应选用穿透血脑屏障能力较强的阿来替尼等新型TKI药物，即使患者尚未出现脑转移相关症状，也应优先考虑使用阿来替尼等药物，从而延缓脑转移出现的时间和颅脑放疗的介入，避免放疗导致的明显副作用。 孟祥丽医生：ALK突变患者整体预后较好，目前多数会长期服药治疗，因此TKI类药物的副作用也是影响一线治疗选择的因素，临床工作者也需要加强这方面的随访和评估。 赵艳秋教授：药物可及性则是另一个重要的考量因素，阿来替尼等TKI药物已被纳入医保，治疗费用明显下降，希望能医保续约成功进一步降价，减轻患者的经济负担，以为患者提供治疗机会。 赵艳秋教授在会议总结中指出，ALK突变目前的检测手段多种多样，不同手段各有优劣，可以相互补充，但NGS检测更加普及后，将为一线治疗和耐药患者的处理提供重要依据。而随着ALK-TKI也即将呈现“三代同堂”之势，对初诊存在脑转移等适合二代ALK-TKI治疗的患者，应确立一线治疗优选阿来替尼等药物的意识，将有力的治疗方案提前以改善患者长期预后。