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肺腺癌

这些肺癌患者实现10年0复发,生存率100%,其中的奥秘在于……

这些肺癌患者实现10年0复发,生存率100%,其中的奥秘在于……

癌症难治,难在复发。然而,有两种肺癌却实现了10年0复发,那就是原位肺腺癌和微浸润肺腺癌。 根据日本东京国立癌症中心的一项研究,207名原位肺腺癌患者和317名微浸润肺腺癌患者,在术后中位100个月的随访中无一复发,疾病特异性生存率均达到100%[1]。 这两种癌症有一个共同特点,那就是“早”,它们是肺癌发展中最早的两个阶段。可以说,只要手术做的够早,癌症就不会复发。 癌症的治疗,分期是关键。早期的癌症大多可以进行手术,追求治愈,而晚期的癌症往往只能尽量控制病情,延长患者生命。在早期癌症中,原位癌和微浸润癌又是最早的两个阶段。 随着癌症筛查的普及,越来越多的癌症患者得以在更早的阶段被诊断出来。比如肺癌的低剂量螺旋CT筛查就查出了不少原位肺腺癌和微浸润肺腺癌,这些发现极早的肺癌患者最终的预后会怎样? 日本东京国立癌症中心的研究人员对1998~2010年间在该院接受肺癌切除术的3170名肺腺癌患者的数据进行了回顾。经病理诊断,其中207人为原位腺癌,317人为微浸润腺癌,共524名患者被纳入分析。 楔形切除(左上)、肺段切除(右上) 肺叶切除(左下)、全肺切除(右下) 这些患者手术时平均年龄63.2岁,女性占65.3%,63.5%为非吸烟者。手术方式上,有295名患者接受肺叶切除术、92名患者接受肺段切除术、137名患者接受楔形切除术(切除范围依次减小)。根据病理诊断,这些患者的肿瘤平均直径在1.5cm左右。 中位随访100个月后,全部524名患者中有27人再次发生肺癌,占比5.2%。但其中经过组织学评估的26名患者都被证实为第二原发性肿瘤,并非原先肿瘤的复发。 原位癌患者和微浸润癌患者均10年0复发 根据这一数据,研究人员估计原位肺腺癌患者和微浸润肺腺癌患者,在手术后的10年疾病特异性存活率都能达到100%,而10年总生存率也分别达到了95.3%和97.8%。 这样优异的生存数据,再次强调了癌症早筛的重要性。不过虽然不会复发,但原位肺腺癌和微浸润肺腺癌患者的第二原发癌10年累计发生率也达到了5.6%和7.7%,被查出这两类癌症的朋友也千万不要因为癌症不会复发就放松随访。 参考文献; [1]. Yotsukura M, Asamura H, Motoi N, et al. Long-term prognosis of patients with resected adenocarcinoma in situ and minimally invasive adenocarcinoma of the lung[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(8): 1312-1320.  

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NSCLC患者EGFR-TKIs治疗期间疾病快速进展,应警惕小细胞肺癌转化

NSCLC患者EGFR-TKIs治疗期间疾病快速进展,应警惕小细胞肺癌转化

  EGFR在癌症发生与发展中起着重要作用,针对该突变,可采用分子靶向治疗。相关研究证实,采用EGFR-TKI治疗可显著提高患者的生活质量,延长生存期,为患者带来显着获益。然而,在长期的治疗过程中,耐药性是不可避免的,小细胞转化的发生是耐药性的重要机制之一。在此,我们报道一例肺腺癌EGFR-TKIs治疗后发生小细胞肺癌转化的病例【1】,并探讨其特点及相关机制。   案例展示 75岁男性,无吸烟史,因反复咳嗽咳痰1个月入院,胸部增强CT示左肺下叶支气管旁软组织肿块,考虑为是中央型肺癌。2020 年 7 月,肺活检病理显示左肺腺癌 (cT3N3M1 IVA)(图 1A)。由于 ECOG 体能状态 (ECOG PS) 2,他使用培美曲塞加贝伐珠单抗实现了 1 个周期的化疗,没有铂方案。两周后,活检组织的下一代序列 (NGS) 结果显示,患者携带EGFR L858 突变。通过吉非替尼的治疗,他获得了大约 8 个月的临床显着反应。 图1。 进展后,第二次NGS检测显示EGFR L858R T790M突变和PIK3CA E545K突变。然后给予奥西替尼。但仅2个月后出现腹痛,CEA(254.38 ng/mL)较前降低,神经特异性烯醇化酶(NSE)(27.32 ng/mL)较前升高,左肺病理支气管镜示小细胞神经内分泌癌(图1B), 2021年7月EGFR L858R突变,RICTOR拷贝数增加,PD-L1 < 1%。患者接受依托泊苷+奈他铂2周期化疗,部分缓解。CEA (209.57 ng/mL) 和 NSE (15.25 ng/mL) 均低于之前。然而,由于副作用,他拒绝继续化疗。然后患者接受埃克替尼和安罗替尼治疗。 5 个月后,疾病广泛进展,出现骨、肝和多发淋巴结转移。2022年1月20日全血NGS检测EGFR L858R和T790M突变,PIK3CA e545K突变,ERBB2拷贝数增加。CEA (1142.66 ng/mL) 比之前高 5 倍,NSE (32.59 ng/mL) 比之前高 1 […]

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BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者,达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超20个月

BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者,达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超20个月

随着精准医学的发展,肺癌少见靶点越来越受到关注。特别是随着各项研究如火如荼地开展,当前已经有BRAF、MET等多种少见靶点迎来高选择性靶向治疗药物,因此推动肺癌少见靶点规范化诊疗至关重要。为此,“医学界”特发起“少靶实战荟”项目,收集真实世界临床诊疗病例,并邀请肺癌领域专家进行点评,以期为临床实战提供借鉴。 本文为一例BRAF V600E突变的左肺腺癌(cT2aN3M1c,ⅣB期)患者,使用贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂一线治疗获得部分缓解(PR),但在6.5个月后发生胸膜转移。随后患者使用达拉非尼+曲美替尼二线治疗,并再次获得PR,至今无进展生存期(PFS)已超过20个月。该病例由山东省肿瘤医院唐晓勇教授提供,并邀请山东省肿瘤医院王哲海教授进行点评。 病例简介 ▌一、基本情况 基本信息:女性,70岁。 主诉:2020年5月因“胸闷3月余”入院。 既往史/家族史:既往无特殊病史、无吸烟史、无肿瘤相关家族史。 CT检查:1.左肺上叶占位,考虑肺癌;2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大,考虑转移;3.右肺类结节灶,建议观察;双侧叶间胸膜增厚;4.左侧胸腔及心包少量积液;5.肝内低密度结节灶,大部分考虑囊肿;6.膈脚后、腹膜后淋巴结肿大。 图1.2020年5月22日CT检查结果 活检:2020年5月22日行CT引导下肺肿物穿刺活检,穿刺后患者出现气胸、咳血。细胞学:未查见癌细胞。组织学:经深切后,为少许肺组织。 本院多学科诊疗(MDT):建议再次活检,送检基因检测和PD-L1检测,若无基因突变予全身化疗或联合免疫。 患者自动出院。 ▌二、症状加重,再次就诊 影像学检查: 因症状加重,2020年6月17日复查CT:1.左肺上叶占位,考虑肺癌,较前(2020.5.22)变化不著;2.双肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结肿大,考虑转移,较前变化不著;3.左肺上叶纵隔旁结节,较前无著变;右肺类结节灶,无著变;双侧叶间胸膜增厚;4.左侧胸腔及心包少量积液,较前增多;左肺下叶膨胀不全;5.膈脚后淋巴结肿大,变化不著。 2020年6月19日脑MRI:脑多发缺血变性灶。 2020年6月28日PET-CT:1.考虑左肺上叶周围型肺癌,双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移,伴FDG高代谢;考虑双肺癌性淋巴管炎;2.左肺上叶磨玻璃密度结节,未见确切高代谢,考虑为早期肺癌;3.双侧胸腔积液;心包积液。       图2.2020年6月28日PET-CT检查结果 活检: 2020年6月18日支气管镜下各段支气管开口未见肿物。 病理补充诊断:纵隔淋巴结EBUS穿刺活检转移性腺癌。 免疫组化:CKpan+、CK7+、TTF-1+、CK5/6-、P40-、P63-、Ki-67+70%。 基因检测:2020年6月29日肺癌基因检测(血检)发现BRAF V600E基因突变,频率0.4%。 诊断:1.左肺腺癌(cT2aN3M1c,ⅣB期),双锁上、纵隔、双肺门、腹腔、膈脚后、腹膜后多发淋巴结转移,双肺癌性淋巴管炎,BRAF V600E突变(频率0.4%);2.左肺上叶早期肺癌。 ▌三、一线治疗 治疗方案:2020年6月29日至2020年10月30日,贝伐珠单抗联合培美曲塞+顺铂×6周期。 疗效评价:PR。 图3.初诊(2020年5月22日)和6周期治疗后(2020年11月24日)CT检查结果 方案调整:2020年11月25日、2020年12月26日给予贝伐珠单抗联合培美曲塞×2周期。 复查超声:2020年12月21日因“胸闷、胸背部疼痛不适”复查超声发现,左侧胸腔中量积液。 处理措施:行左侧胸腔穿刺置管引流胸水。 细胞学检查:胸水,查到癌细胞(考虑腺癌)。 处理措施:胸腔灌注顺铂40mg 2次。 疗效评价:原发病灶增大,总体疗效评价疾病进展(PD)。 PFS1:6.5个月。 图4.2021年1月14日CT检查结果 ▌四、二线治疗 治疗方案:2021年1月23日开始达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。 安全性:未见明显不良反应(如:发热、恶心、呕吐等)。 疗效评价:PR。 PFS2:>20个月。 图5.达拉非尼+曲美替尼二线治疗期间CT检查结果 ★ 病例点评 王哲海教授:达拉非尼+曲美替尼有效控制肿瘤进展,为BRAF V600突变肺癌患者带来长生存获益 当前,非小细胞肺癌(NSCLC)已经进入精准靶向治疗时代,国内外权威指南均推荐晚期NSCLC选择用药前应先进行生物标志物检测,以精准指导临床用药选择。在NSCLC中,BRAF突变率为2%~4%[1-4],其中最常见类型为BRAF V600突变。由于我国NSCLC患者基数庞大,因此BRAF突变率虽低,但患者总量可观。 BRAF V600突变与NSCLC患者更差的生存预后相关。而且,以化疗为主的方案和免疫治疗在BRAF V600突变NSCLC患者中疗效欠佳。在2012-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目(n=17,664)中,BRAF […]

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肺癌靶向治疗,要避免这4个误区!

肺癌靶向治疗,要避免这4个误区!

组织病理学上,肺癌被分成非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类。   绝大多数肺癌属于非小细胞癌,相比之下,非小细胞肺癌恶性程度较低,一般经过手术治疗,5年生存率可达60%,若是3期手术后发生转移,5年生存率则会降低到5%-10%。 精准靶向治疗让肺癌“慢病化” “中国的肺癌治疗与全球的治疗进展保持了相当的同步,其中,最大的进展就是精准靶向治疗。”中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁教授指出,“靶向药是针对特定基因突变的明确致癌位点来设计的药物,非小细胞肺癌(NSCLC)中最常见的就是EGFR基因突变,在亚裔和我国人群里的发生率较高,且在整个非小细胞肺癌里占了30%-35%,尤其是在不吸烟的女性腺癌中,它的发生可以达到50%到60%。近年来,针对EGFR突变的靶向药物已经从一代、二代发展到了第三代。” 目前,针对EGFR、ALK和ROS1等基因靶点的靶向治疗药物的疗效与安全性在晚期非小细胞肺癌患者中均得到证实。在我国,约半数的非小细胞肺癌患者都有EGFR基因突变②。相比传统治疗,一、二代EGFR靶向药一线治疗在过去近20年里显著延长了该突变晚期患者的生存时间。目前,国内外权威指南均将第三代原研EGFR靶向药作为携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的优选推荐。目前,多款一、二、三代EGFR靶向药相继纳入医保。 “肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌,约85%的肺癌为非小细胞肺癌。非小细胞肺癌又分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌,不同类型、不同分期肺癌的治疗方案也不尽相同。”王洁教授表示,根据个体情况“对症下药”,选择规范的精准治疗,能帮助肺癌患者获得更长生存和更高的生活质量。 肺癌靶向治疗,要避免这4个误区 误区1:必须按一二三代顺序用药 很多患者认为用靶向药就要按照一、二、三代的顺序来,害怕出现耐药性而后续无药可用。 实际上,目前临床的主要治疗策略不一定都是按顺序的,要看患者个体情况。以EGFR靶向治疗为例,有以下几种方式:一是先用一代靶向药,耐药后,如果有T790M突变的患者就用三代;第二种策略是先用二代靶向药,出现耐药后,如果患者有T790M突变,再用三代;第三种策略是直接用三代。 此外,靶向治疗的耐药问题也在近5年来不断得到改善。在接受一、二代EGFR靶向药一线治疗的患者中约2/3因T790M突变发生耐药③,但他们通过第三代EGFR靶向药的二线治疗进一步降低了疾病进展或死亡风险。同时,临床研究及大量真实世界研究表明,第三代EGFR靶向药用于一线治疗相比一线使用一、二代靶向药显著延长了耐药时间,能给患者带来显著的总生存(OS)等切实的生存获益④⑤。 误区2:基因检测做一次就够了 靶向药疗效好最重要的是有精确的靶点,这就需要基因检测来找准靶点,但基因检测并不是做一次就可以了。特别是对于EGFR突变阳性的患者,在整个治疗过程中,需要多次监测耐药突变,比如用了一代药物后,下一步又出现了哪些突变,基因检测的结果会帮助医生评判后续还能不能用三代靶向药。 误区3 :靶向治疗后没有不舒服就不复查了 医生会建议服用靶向药的患者复查,特别是晚期有突变的肺癌患者,一般2-3个月要复查一次。但有些患者觉得我没有不舒服,就不去复查,很可能在这期间耐药就悄悄发生了。靶向药耐药不是凭患者的感觉,而是要根据CT的检查去评判肿块到底是增大还是缩小了。 误区4:害怕出现副作用,拒绝使用靶向药 靶向药对部分患者早期使用可能会出现副作用。但是,出现副作用不要担心,要耐心跟医生一起慢慢克服副作用,不能因为出现副作用而擅自停止用药,要相信医生,在医生指导下,科学规范用药。 靶向治疗术后辅助治疗,增加患者生存期 早期肺癌经过手术切除后,一般都会经历辅助化疗,虽可提高患者的5年生存率5%⑥,但患者的远期生存获益有限,且存在复发率较高、依从性不佳以及脑转移等问题。 现如今,随着靶向治疗辅助用在肺癌手术后,这一情况正在得到改善。相比辅助化疗,EGFR突变阳性的早期肺癌患者可通过术后辅助靶向治疗实现显著的无病生存期获益,同时能降低远处复发率,尤其是显著降低CNS进展(即脑部复发)或死亡风险⑦。 参考文献: ①国家癌症中心发布《2022年全国癌症报告》②Liu SY, et al. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1503-10. ③赵天宇, 尹震宇. 非小细胞肺癌接受奥希替尼靶向治疗后出现间质性肺病1例报道[J]. 实用老年医学 2021年35卷2期, 211-214页, ISTIC CA, 2021. ④Data cut-off: 12 June 2017 ⑤Soria et al. N Engl J Med 2018;378:113-25 ⑥Burdett S […]

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“我,34岁,肿瘤晚期,一边化疗一边上班”

“我,34岁,肿瘤晚期,一边化疗一边上班”

说到肿瘤科,大多数人的第一反应是恐惧,总觉得那是个充满了绝望的地方,但是,当你真正走进去,会发现,没错,那里的确有悲伤和绝望,但也有真情和正能量。  “我要把坚强的信念用在治病上” 73岁的纯老伯,退休前是一名公安干警,去年3月体检时,发现肺部有结节,医生建议他观察,到了年底穿刺,确诊肺腺癌,晚期。 今年3月,纯老伯被子女接到深圳治疗。 聊起这段往事时,纯老伯云淡风轻,别人可能会想“假如当时早点确诊,会不会好些?”但在纯老伯这,不存在假如,也没有后悔。 “癌症”两个字就这么轻飘飘地从他口中说了出来,没有忌讳,也没有害怕。 他比任何人都清楚自己的身体,治疗到现在五个疗程了,每一次检查,他都会跟医生要来结果,记在小本子上,没事就研究。 脚麻、没力气、睡不着……化疗带来的副作用,别人有的他都有,但是从他的脸上,你看不到疾病留下的痕迹。 “我是个老党员,我就是把这种坚强的信念用在治病上。” 在他看来,治病就像下象棋,一步一步走,好了就继续作战,进展了不行了“就去见马克思”。 “战争时期多少英雄牺牲了,我们都活到这岁数了,有什么好怕的?” 正是这种坚强的意志和乐观的心态帮助纯老伯抗癌,目前复查结果一切都挺好。 纯老伯很理性,他希望自己能成为医生的研究对象。   “为人类攻克癌症添砖加瓦。”  “我很看重顺利” 初次见到阿芳,她正打饭回来。轻盈灵动的身姿、精心打扮过的外表,还有雀跃欢快的言语,这样飒爽的小姐姐,很难让人想到,她是一个卵巢癌晚期患者。 第一次知道这个消息,是在一年前的一次出院小结上,尽管哥哥把一切都瞒得很好,她还是无意看到了那个结果。 先是震惊,再是镇定,毕竟单身久了,会成精英。 从此,34岁的她开始了一边化疗一边上班的“规律生活”。 “体感很好,我从来不觉得自己是个病人,一切都很顺,我很看重顺利。”   想起刚刚确诊时,她也跟其他的肿瘤病人一样想去广州,可是,病情太紧急,救护车把她拉到了南医大深圳医院,跟着谭文勇主任的方案,一直走到现在。 跟纯老伯一样,阿芳没有太多的怨天忧天,只是过好当下每一天:“我自己就能过好,住院什么的,我都是自己照顾自己。” 人生哪能全如意,万事只求半称心。 “不会那么容易死的” “不会那么容易死的”,这是刘叔叔常常挂在嘴边的一句话。 天性乐观的他六年前确诊肺腺癌晚期。 为了治疗,他上过广州,到过香港,曾经三次被判死刑,次次他都闯了过来。 化疗、靶向、免疫……基本上可以尝试的方法,他都试过了。单是化疗就化了几十次,最严重时,他住过ICU。 就算住ICU,笑容也未曾从他的脸上消失,ICU里的医生都说,很少见到这么乐观的人。 因为生病,刘叔叔格外珍惜和家人的时光,一有机会,就会跟太太两个人开车到处玩,美食、美景……照片里留下的全是幸福的瞬间。 现在,刘叔叔又到了艰难的时候。   “肿瘤转移全身到处都是。”他笑着说。“我现在这个脑部里面就有好几颗”。 用最轻的语气,说出最严重的话。   不像其他病人,生病后成了“专家”,刘叔叔和家人不想懂太多,他们百分百地信任医生,尽管肿瘤凶险,眼下这一关看起来很难过,他们还是心怀希望,相信天无绝人之路。 一句“不怕哦,没事的”,刘叔叔安慰自己,也安慰太太。 医生就是那个树洞 医学的发展,让肿瘤越来越有可能成为一种慢性病。 科学的治疗、乐观的心态和家人的陪伴同样重要。 但是,并非所有的肿瘤病人都能这么乐观。 在肿瘤科的病房里,有中年男人尝试过很多方案之后还是进展,情绪崩溃嚎啕大哭;有白发老母亲想到白发人送黑发人,窝在角落偷偷抹泪;也有人不得不亲眼目睹亲人离世。 所以,“有时治愈,常常帮助,总是安慰”这句话,肿瘤科医生比其他医生更有感触。 和其他科不一样,肿瘤科的病人很多需要定时来报到,所以,医患之间多了一些亲切,护士们会亲切地称呼他们“阿姨”“叔叔”。 “面对肿瘤病人,我们需要耐心跟他解释病情,按照指南规范治疗,并且留意治疗带给他的副作用,帮助他更有质量地生活。” ——肿瘤科主任谭文勇  

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一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

一代/二代EGFR-TKI耐药后,肺癌三代TKI如何选择?

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,2022年预计新发病例人数约为87万,死亡病例人数约为76万。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的病理类型,EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中,EGFR突变比例为28.2%,在肺腺癌中,该比例可达50.2%。 一代/二代EGFR-TKI用于EGFR经典突变(EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变)晚期NSCLC患者的一线治疗,可使患者的中位无进展生存期(PFS)提升至9.2个月-14.7个月,显著优于化疗,但不可避免地出现疾病进展,其中以继发性EGFR T790M突变最为常见。三代EGFR-TKI可有效抑制EGFR T790M突变,已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗;同时,由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS并带来总生存(OS)获益,也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。 目前,国内外上市的第三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。三代TKI共同的特点是在抑制EGFR敏感突变之外,还能抑制EGFR20号外显子上的T790M突变,也就是50%以上的患者在应用一、二代EGFR-TKI后会出现的耐药性突变。 图片来源于:与癌共舞 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会周彩存教授领衔撰写了《三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)》,为各级临床医师和临床患者提供规范化的用药指导建议。 共识如下: 共识1:对于完全切除肿瘤原发灶-淋巴结-转移(TNM)病理分期II期-IIIA期、术后复发、局部晚期或晚期肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC或非小细胞肺癌非特指型(NSCC-NOS)患者,推荐常规开展EGFR突变检测;既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者,应再次开展基因检测以明确耐药机制(包含EGFR T790M突变)。(共识等级:1级)   共识2:对于EGFR经典突变晚期NSCLC患者,优先推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为一线治疗。(排名不分先后,推荐级别相同;下同)(共识等级:1级)   共识3:对于一代/二代EGFR-TKI治疗后存在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者,推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为二线/后线治疗。(共识等级:1级)   共识4:对于完全切除TNM病理分期为II期-IIIA期EGFR经典突变NSCLC患者辅助化疗后,推荐三代EGFR-TKI单药作为辅助治疗(目前奥希替尼已获批该适应证)。(共识等级:2A级)   共识5:对于EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者标准化疗后,可选择伏美替尼治疗。(共识等级:2A级)   共识6:对于EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统(CNS)转移患者,靶向药物优先选择三代EGFR-TKI(奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼)。(共识等级:1级)   共识7:除临床研究外,不常规推荐三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物用于EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗,以及一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗;不常规推荐三代EGFR-TKI联合化疗用于一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗。(共识等级:2B)   共识8:不同三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似,包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等,在发生频率和严重程度上存在差异。(共识等级:1级)   共识9:对于某种三代EGFR-TKI不良反应不能耐受的患者,可换用另一种三代EGFR-TKI。(共识等级:3级) 第三代EGFR-TKI的耐药后治疗探索 尽管三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者带来了更多的生存获益,耐药问题仍然无法避免。在EGFR继发性突变耐药中,最常见的耐药机制为C797X突变,见于奥希替尼(一线/二线治疗后)0%-29%的耐药患者、阿美替尼(二线治疗后)21%的耐药患者以及伏美替尼(二线治疗后)9%的耐药患者。 在旁路激活方面,奥希替尼最常见的耐药机制为MET基因扩增,占7%-24%;阿美替尼最常见为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α(PIK3CA)基因突变,约占19%;伏美替尼最常见为HER2基因扩增,约占9%。此外,2%-15%接受奥希替尼治疗的患者会出现小细胞肺癌(SCLC)转化,7%的患者出现鳞癌转化。 第四代EGFR-TKI为针对EGFR C797X继发突变而开发的一类新药,目前尚无药物上市,但部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性,并已进入临床阶段,如BBT-176(NCT04820023)、BLU-945(NCT04862780)、BLU-701(NCT05153408)、BPI-361175(NCT05329298, NCT05393466)等,这些药物的开发将有助于应对EGFR C797X突变导致的耐药问题。 针对旁路激活导致的耐药,则可联合特定的靶向药物治疗,如MET抑制剂、转染重排(RET)TKI、间变性淋巴瘤激酶( ALK)TKI等。针对SCLC转化,则可采取铂/依托泊苷化疗,鳞癌转化可采取基于组织学的含铂化疗等治疗方式。 当耐药机制不明确或治疗方案不可及时,则建议采取含铂化疗,或尝试阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂/培美曲塞方案,或参加临床研究。 综上所述,三代EGFR-TKI耐药机制已逐渐明确,一些具有前景的治疗方案已被用于临床实践,或处于进一步开发中。针对不同的耐药机制而采取不同的治疗策略,将推动接受三代EGFR-TKI治疗的患者生存获益最大化。 参考文献: 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版) 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会抗肿瘤药物安全管理专家委员会 通讯作者:周彩存 本文由医世象 木木整编,版权归原作者所有,转载请联系授权。

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奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

奥希替尼耐药策略全梳理(建议收藏~)

  所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面,就是TKI耐药问题!面对这一道不得不面对的难关,所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南所推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑,是一柄高悬头顶的危险利刃,不知何时会落下。如果一直不耐药,那疗效固然好,患者得到的缓解就可以长期地维持下去,甚至生活如常人;而一旦耐药,病灶就会再次开始迅速地生长,癌症卷土重来。目前,EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,但是也难逃“耐药”的宿命。   六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光,但是目前为止,FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者,从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态,进行针对性的处理。 一、缓慢进展,       可以继续用奥希替尼,配合局部治疗 研究显示,奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展,这些患者继续服用奥希替尼,配合上局部治疗,还能获益。因此,对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者,可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼: ①无症状进展; ②有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等); ③有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。 二、基因检测,找出耐药突变,       针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后,机体出现快速进展的情况,请迅速进行基因检测,根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1. C797S单发突变, 使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼,耐药后一般不会出现T790M的突变,但会发现C797S的单发突变,因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的,也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感,临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变, 目前仍在研 T790M和C797S同时出现,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗,有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后,出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变, 1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现,位于相对面的染色体上,治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍:上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。 4. 继发MET扩增, EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼,MET扩增的比例大致相同,15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼,在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%,DCR(疾病控制率)为69%,中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。 此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增,奥希替尼耐药后出现其他旁路激活,可以用相应的联合治疗方案,有部分的文献报道,都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变: 可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外(解决方案以上提过),还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。 三、基因检测后,无可针对的耐药靶点出现,        可选用新联合方案或安罗替尼 1. 先转归化疗,灵活用药, 可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%,中位PFS有4.4个月。除了常规化疗,研究显示间插治疗及再挑战(TKI耐药后穿插了其他方案后进展,再次用回之前用过的TKI)靶药的方法也有一定的临床疗效。 2. 安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间(OS),9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS,5.37个月 vs […]

玉米
肿瘤治疗过程中,患者为什么要做基因检测?这篇文章告诉你

肿瘤治疗过程中,患者为什么要做基因检测?这篇文章告诉你

肿瘤与肿瘤间的异质性以及单个肿瘤内的异质性是目前肿瘤治疗的瓶颈之一。具体包括个体的异质性、不同肿瘤细胞类型的异质性、同一肿瘤细胞内的异质性等。肿瘤异质性会妨碍正确的肿瘤治疗。如果治疗仅仅关注于一小部分特异性的细胞,那就会很容易导致肿瘤的复发。通常,因为肿瘤异质性的存在,针对肿瘤一个受体的治疗往往不会有明显的疗效。同时,肿瘤的异质性不只是有多个肿瘤亚克隆,肿瘤的微环境也存在异质性,这导致肿瘤治疗的困难。 目前,肿瘤治疗已进入分子靶点的个体化医疗时代,肿瘤的治疗已逐渐从以病理为主转变为病理与驱动基因共同决定选择的时代。肿瘤发生机制的复杂性也提示临床医生在选择治疗药物前,若能进行基因检测及分析,对于治疗的用药指导非常重要。 具体来说,可针对患者基因分型来精确的推荐合适的靶向药物,对患者的重要变异基因进行解析,并针对靶向药物及化疗药物进行用药提示。同时,一些患者在治疗过程中常常会存在耐药问题,而耐药机制众多,只有明确耐药原因才能选择进一步的治疗方案。基因检测即可针对复杂耐药进展患者,分析耐药机制和进展原因,为进一步调整用药提供指导方案。 肿瘤基因检测常见问题Q&A 01 基因检测在肿瘤治疗上如何应用? 基因检测目前在肿瘤治疗上的应用主要有以下几点: 1)肿瘤遗传易感基因检测。肿瘤的发生发展与遗传具有重要的联系,很多基因突变会在家系中遗传,携带这些突变基因的人群,患肿瘤的风险更高。基因检测可以预测相应肿瘤的发生风险,进行积极的健康管理。 2)肿瘤的筛查,主要是液体活检技术,通过对游离DNA的测序,实现癌症的早期筛查,目前基因检测在肿瘤筛查上比较成熟的是癌症的复发筛查检测。 3)肿瘤的靶向药物、免疫治疗,通过对患者肿瘤组织DNA和全血DNA的比对,发现潜在的基因突变,通过目前的指南和药物研发寻找靶向药物和免疫药物治疗,比如对EGFR突变的非小细胞肺癌患者目前可实现多代靶向药物的连续治疗,一代二代的吉非替尼等用于一线治疗,如出现TKI耐药的EGFR T790M突变患者可使用三代奥希替尼进行后续治疗,为患者获益。 4)基因检测还可用于肿瘤侵袭与转移的检测,通过对转移灶和原位灶的基因检测,寻找是否有关键基因驱使肿瘤的发生,是否有相应靶向药物治疗。 02 肺癌患者靶向治疗关注哪些基因?有哪些靶向药物可以应用? 对于肺癌的靶向治疗现在主要关注EGFR,ALK,KRAS,BRAF,ROS1,MET,RET和HER2基因。EGFR基因突变的靶向药物有吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼等;ALK基因突变的靶向药物有克唑替尼,色瑞替尼,劳拉替尼,布格替尼等;KRAS基因突变的靶向药物为Selumetinib+多西他赛;BRAF基因突变的靶向药物为Vemurafenib,Dabrafenib等;ROS1基因突变的靶向药物为克唑替尼;MET基因突变的靶向药物为克唑替尼和Capmatinib;RET基因突变的靶向药物为Cabozantinib和Vandetanib;HER2基因突变的靶向药物为阿法替尼等TKI单药或者曲妥珠单抗加化疗。 03 同一种肿瘤,为什么会采用不同的治疗方法? 肿瘤是一种基因病,当细胞中一个或多个基因发生突变时,就可能导致肿瘤的发生。 肿瘤千差万别,即使是同一个部位的肿瘤,其原发灶的基因突变位点和类型也不尽相同。如果肿瘤发生了转移,其原发灶和转移灶的基因突变信息也可能是不同的。 另外,肿瘤的基因突变在药物、免疫系统、内部竞争压力等环境因素影响下,会随机发生多种变异。 因此,每个肿瘤患者的疾病都是不同的,而且,同一个肿瘤患者,其病情也会发生进展。随着基因组学和基因检测技术的不断发展和革新,给精准医疗提供了工具和基础。在肿瘤的治疗中,同病异治,因病而异,才能为患者带来最大的获益。 04 什么是肿瘤早筛?有什么作用呢? 根据美国疾控中心的定义,肿瘤早筛是指“在尚无症状时,检查身体是否有癌症存在”。现代医学对肿瘤晚期患者的治疗手段非常有限,肿瘤真正事半功倍的办法,是“早诊早治”。 多数肿瘤,如果早期得到诊断,并进行规范的治疗和健康管理,基本可以实现治愈。某权威肿瘤医院发布的生存数据显示:早期宫颈癌、大肠癌患者经过规范治疗,五年生存率均可以达到90%以上;早期乳腺癌甚至可以达到97%以上。 需要进行肿瘤早期筛查的重点人群包括:45岁以上;肿瘤家族史(3代以内近亲有癌症病史);工作性质长期接触(粉尘、苯、铅等)有害物质;慢性病病人(各类癌前病变等),等等。 05 肿瘤患者做基因检测,应该使用肿瘤组织还是血液做样本呢? 目前,肿瘤患者以治疗和监测为目的的基因检测,常用样本有两种,肿瘤组织和血液。 取肿瘤组织做成病理切片用于基因检测,准确度高,是肿瘤基因检测的金标准。在条件允许的情况下,应优先选择组织样本。并非所有肿瘤患者的基因突变都可以在血液中检出,特别是在肿瘤早期,阳性检出率更低。 但是,对于肿瘤晚期、无法取得到组织、或组织标本时间较长的患者,可以考虑用血液检测代替组织。 2018年12月的《中华病理学杂志》上发表的《液体活检在临床病理相关肿瘤诊治中的应用现状及展望》中,提到了应用血液ctDNA做活检的检测优势:相对于常规组织活检具有非侵入性、患者依从性好、异质性低、可反复取材等优势,其在靶向药物伴随诊断中具有很大的优势。 推荐的样本优劣顺序为: 新进手术或穿刺取得的组织标本>1-2年内的组织标本>新进血液标本>2年以上的旧组织标本。 06 如何能知道,自己的肿瘤是否会遗传给子女呢?如果肿瘤具有遗传性,如何让子女防控肿瘤的发生呢? 肿瘤是一种基因病,由于某些基因发生变异,进而生长失控,从而导致肿瘤的发生。某些基因的突变具有遗传性,这些带有遗传易感基因的人群,罹患肿瘤的风险,比正常人高很多。由于遗传易感基因导致的肿瘤,占所有肿瘤的5-10%。 具有明显遗传倾向的肿瘤有20余种,比较常见的包括:卵巢癌,乳腺癌,结直肠癌,胰腺癌,前列腺癌,胃癌等。 遗传易感基因,可以通过胚系基因检测检出。如肿瘤患者查出具有遗传易感基因,应尽快让其子女进行相关基因的检测。对于携带遗传易感基因的健康人群,可在医生的指导下,进行早期治疗和健康管理,可有效延缓甚至避免肿瘤的发生。 07 肿瘤经过一段时间的治疗后,是否需要重新进行基因检测呢? 肿瘤组织内的基因,持续不断的发生着变异,而且突变过程是完全随机的。有效的治疗手段,会影响突变发生的频率,减少有害突变发生的几率。 因此,治疗一段时间以后,在发生耐药、疾病进展的情况下,可以再进行基因检测,以发现是否有新的基因突变,进而采取新的治疗手段。 08 使用免疫检查点抑制剂,如PD-1、PD-L1,为何也要做基因检测呢? TMB(肿瘤突变负荷)高的肿瘤患者,使用免疫检查点抑制剂获益更高,更适合使用免疫检查点抑制剂进行治疗。携带PBRM1、POLE基因突变的患者,使用免疫检查点抑制剂,获益更高。携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的肿瘤患者,可能对免疫检查点抑制剂耐药,所以要提前检测一下。携带EGFR突变、MDM2扩增的肿瘤患者,使用免疫检查点抑制剂,可能使肿瘤发生进展。因此,在选择免疫检查点抑制剂治疗之前,做基因检测,很有意义。 09 肿瘤患者检测出有基因突变,是否一定有靶向药物可以使用? 基因突变存在着非常多的类型,而且,很多突变,尚不明确是否与肿瘤的发生有关。有些已确认与肿瘤发生相关的基因突变(如P53突变、MYC扩增等),目前尚无已上市的靶向药物。 文章来源:复旦大学附属中山医院、医世象    

玉米
聚焦2022 WCLC ,关于KRAS G12C的研究新突破你不来看看吗?

聚焦2022 WCLC ,关于KRAS G12C的研究新突破你不来看看吗?

KRAS是肿瘤的常见驱动基因,出现在近90%的胰腺癌,30-40%的结肠癌,和超过30%的肺腺癌中。然而,由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋,导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上,AMG510成功破冰,I期研究结果惊艳全场,为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻! 即将于8月6日至9日在奥地利首都维也纳展览会议中心盛大举行的2022年世界肺癌大会(WCLC)。作为肺癌领域的“年度盛典”,WCLC寄托着全球肿瘤学者的希望!针对KRAS更是进展许多,聚焦摘要、解读研究,快来一睹为快吧~   # Sotorasib与KRAS G12C抑制剂 联合使用疗效显著 一项动物研究证实Sotorasib与SHP2抑制剂(SHP2i)联合使用能够阻断RTK对RAS的信号传导,从而增强了抗肿瘤疗效。那么在临床实验中sotorasib与小分子SHP2抑制剂RMC-4630的联合使用效果和副作用又如何? 方法:一项临床实验中,给与NSCLC、CRC、其他实体肿瘤患者Sotorasib(960mg,QD)+RMC-4630治疗,在第1天、第2天按照100mg、140mg逐步增加剂量/或在在第1天、第4天按照100mg、200mg逐步增加剂量。 主要指标为安全性与耐受性;次要指标为每RECIST1.1的客观反应率与药代动力学。 21例患者既往接受了2项治疗,其中包括11例NSCLC患者、6例CRC患者、4例其他实体肿瘤患者。10例患者既往接受过KRASG12C抑制剂治疗,其中包括8例sotorasib治疗、2例adagrasib治疗。 结果:在完成剂量增加后,没有任何患者出现≥4级治疗相关不良事件(TRAEs)。71%的患者出现任何级别的TRAEs;最常见的是外周水肿和局部水肿(33%)、腹泻(29%)和疲劳(14%)。3级TRAEs患者有6例(29%)(腹泻2例;腹水、AST升高、结肠炎、呼吸困难、高血压、胸腔积液各1例)。2例患者出现TRAEs导致RMC-4630停用(腹泻1例、腹水1例),1例患者出现TRAE导致RMC-4630和sotorasib停用(AST增加)。 在入选的11例非小细胞肺癌患者中,3例(27%)有确诊的部分缓解(PR),其中2例在数据截止时仍有缓解,7例(64%)有疾病控制。在接受两种最高剂量RMC-4630联合索托拉西布治疗的4名KRASG12Cinhibitor-naïve非小细胞肺癌患者中,3名(75%)患者的PR得到确认,4名(100%)患者的疾病得到控制。1例患者在既往索托拉西后NSCLC进展,24周达到未确认PR,在30周时病情进展;1例卵巢癌患者的PR得到证实,肿瘤负荷减少81%;5/6的CRC患者实现了疾病控制,包括1例患者实现了26%的肿瘤负荷减少。药代动力学分析表明sotorasib和RMC-4630的平均暴露量与单药治疗研究中观察到的分布一致,没有发现有临床意义的药物-药物相互作用。 结论:sotorasib联合RMC-4630治疗KRASpg12c突变实体肿瘤患者是安全且可耐受的。在KRASp.G12C突变的NSCLC患者中,最显著的是那些KRASG12Cinhibitor-naïve患者。 为了进一步验证对KRASG12Cinhibitor-naïve型和KRASG12Cinhibitor-exposed型NSCLC患者治疗的有效性和安全性,剂量增强实验正在进行中。 # 新药GDC-6036初露锋芒 另一款代号GDC-6036的KRASG12C抑制剂也将在WCLC大会披露最新实验进展。GDC-6036早在多场临床前模型实验中展现出了强大的肿瘤生长抑制作用,目前一项I期临床剂量升级/扩展研究正在将GDC-6036作为单一治疗药物并与其他抗癌疗法联合使用,用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性实体肿瘤患者。 方法:Sacher的研究评估了GDC-6036的安全性(NCI-CTCAEv5)、药代动力学(PK)和初步抗肿瘤活性(RECISTv1.1),每天口服50、100、200和400mg,分21天周期服用,直至出现不可耐受的毒性或疾病发生进展。在接受≥1条既往治疗线后进展的NSCLC患者,纳入剂量递增组和400mg剂量扩大组。KRASG12C突变状态通过局部检测或下一代测序确定。在troughexposure的第1天,通过肿瘤活检的靶向2D-LC-MS/MS评估评估靶标接合。 结果:37名非小细胞肺癌患者被纳入研究,其中有27例患者接受剂量递增治疗——6名患者接受50mg剂量,5名患者接受100mg剂量,10名患者接受200mg剂量,6名患者接受400mg剂量,另外10名患者进行400mg剂量递增治疗。 剂量递增组中所有实体瘤患者均为未报告剂量限制性毒性。在非小细胞肺癌患者中,研究治疗的中位时间为3.5个月(范围:0-9.7个月),中位累积剂量强度为99%。17名患者(46%)停止了研究治疗,其中12名患者出现疾病进展、3名患者因医生决定、1名患者因撤销协议,1名因腹泻不良事件。 报告中≥20%的患者出现恶心、呕吐、腹泻和疲劳。GDC-6036相关的3级不良事件≥2例(5%),包括ALT/AST升高、腹泻;未出现GDC-6036相关的4-5级不良事件。 不良事件通过辅助措施得以控制。对于GDC-6036相关AE,13(35%)名患者需要进行剂量调整。在所有实体瘤患者中,50-400mg剂量的GDC-6036的平均半衰期为13-17小时。非小细胞肺癌患者的未确认总有效率(ORR)为43%(15/37),而各剂量水平已确认的ORR为37%(13/37)。在多剂量水平下,非小细胞肺癌患者的靶点参与率约超过90%。 结论:本次研究表明,在具有KRASG12C突变的NSCLC中,GDC-6036表现出可观的临床活性和高靶点参与水平。该研究还证实了50-400mg剂量的GDC-6036具有广泛治疗范围与可接受的安全性,具有可管理和可逆的不良反应,来自剂量扩大组的数据将在会议上公布。 # D-1553的I期临床:未来可期 D-1553是口服KRASG12C的生物可利用抑制剂,可选择性地和不可逆地结合KRASG12C突变蛋白在非活性GDP结合中状态。 方法:进行1期、开放标签、多中心研究(NCT05383898)以评估安全性、药代动力学(PK)D-1553对携带KRASG12C突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和疗效接受标准治疗。每日口服(QD)剂量600、800和1200毫克,以及每日两次(BID)剂量400和600毫克在3+3设计的剂量递增队列中进行评估;在剂量扩展队列中评估了600mgBID。 实验目标包括安全性、PK参数、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和根据RECIST1.1评估的反应持续时间(DoR)。 结果:截至2022年5月9日,共有79名NSCLC患者(70[88.6%]男性,中位年龄65[范围:30-86])入组。患者接受过中位数为2(范围:1-7)的系统性抗癌治疗,其中42名患者(53.2%)接受了≥2前线。在2022年5月9日数据截止时,中位随访时间为21.7周(范围:3-47)。在所有79名患者中,53患者(67.1%)仍在接受治疗,没有报告DLT未达到MTD。68pts(86.1%)有治疗相关不良事件(TRAE),其中大部分为1-2级。最常见(≥20%)的TRAE是AST升高、ALT升高、γ-谷氨酰转移酶升高,结合胆红素升高和贫血。未报告5级TRAE。之中所有剂量水平的73名患者可评估肿瘤反应,29名患者有部分反应(PR),38名患者病情稳定(标清);ORR和DCR分别为39.7%(29/73)和91.8%(67/73)。在3名可测量的CNS转移患者中在基线时,脑损伤获得了1个PR和2个SD。未达到中位DoR,但在29名响应者中有25名(86.2%)患者仍在进行中,其中14名患者的DOR≥12周。对于PFS,57(78.1%)名受试者尚未达到事件。DoR和PFS的更多细节将在会议上报告。 结论:D-1553耐受性良好,在经过大量预处理的KRASG12C突变型NSCLC中具有良好的抗肿瘤活性患者。该研究正在进行中,更多结果将在会议上公布。 # CodeBreaK100/101: 期待靶免联合下NSCLC的第一份报告 Sotorasib联合Pembrolizumab或Atezolizumab治疗晚期KRASp.G12C非小细胞肺癌的安全性/有效性的第一份报告

半夏
【咚友说】第2期——抗癌五年, 化疗、免疫、靶向轮番上阵, 这可能是你见过最震撼的抗癌故事

【咚友说】第2期——抗癌五年, 化疗、免疫、靶向轮番上阵, 这可能是你见过最震撼的抗癌故事

引言 但愿世间人无病,何妨架上药生尘。 咚咚“CR故事”栏目,是我们为患友开辟出的一个抗癌故事专栏。在这里,我们抗癌故事的主角们用勇气与坚持,去对抗狰狞的癌症病魔。他们可能只是日常生活中一个擦肩而过的普通人,但面对骤然袭来的汹涌疾病,他们又爆发出难以想象的光芒,与癌症打一场漂亮的歼灭战。 这个栏目设立的初衷,就是在于用他们的故事,去照亮那些笼罩在癌症阴霾中的患友。希望以他们对抗病魔的勇气和经验,能把更多患友拉出负面情绪的“泥潭”。 我们相信,这些精彩的故事能成为一面旗帜、一个信仰、在病痛肆虐的黑暗世界中一缕希望的光。想起他们时,我们的患友们还会翻腾起热血,燃烧起斗志,这是真正的抗癌精神,也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 今天我们要说的故事,就是这样的一个故事。   抗癌五年,癌友yr8848已经成了咚咚癌友社群里一座精神堡垒了。分享经验,解答疑惑,只要他不倒下,癌友们鼓起劲抗癌的精神头就不会散。   在这个很多人听到“癌症”两个字就吓瘫的世界里,他成为了很多癌友的航标。   肺腺癌晚期,双肺转移,骨转移,PD-L1表达阴性,没有适合的靶向药物……在很多人看来是“地狱开局”的情况,硬是被yr8848变成了“打怪闯关”游戏,化疗药物、免疫药物、靶向药物,轮番上阵,他把艰难的抗癌日子过成了诗。   接下来的故事我们以癌友yr8848第一人称来描述,让我们看看他是怎样打败癌症的! Yr8848摄于达瓦昆沙漠 1 当头棒喝 “关关难过关关过,前路漫漫亦灿灿。” 这用来形容我的五年抗癌生活,实在是再恰当不过了。这一路抗癌的日子走过来,艰辛曲折、起起伏伏当然不用说,与癌细胞的斗争也是有胜有败,但如今还能安安稳稳的坐在这里码字,还能洋洋洒洒和大家分享我的经历,已经十分庆幸了。抗癌的日子多的是辛酸,但也有家人朋友的陪伴和战胜癌症的快乐,有我自己背上背包天南地北的洒脱,个中的滋味也颇有点意思。 2017年1月25日,大年二十八,北京的冬天格外寒冷,我的人生也在这一天发生了彻底的改变。 时至今日我都清晰的记得那一天。虽然全城都已经洋溢在春节喜庆团圆的氛围中,但略显阴霾的天气还是让人的心情有些压抑。而我,一个人,与欢天喜地的喜庆的氛围格格不入。那个时候我正惴惴不安的站在医院CT打印机前,取增强CT影像报告。看着机器吐出一张张影像片子,最后慢慢的吐出了宣判书——一张普普通通的白纸。 我拿起报告眼睛迅速扫描了一遍后,感觉内心颤抖了一下,心说老天爷可真眷顾我啊,本想抖个机灵开两个自己的玩笑,可情绪瞬间失控,霎那间眼睛湿润,大脑一片空白,肺癌两个字把我打得喘不过气来。 迈着沉重的脚步,在医院找个椅子坐下,思绪乱飞,脑海里放电影似的划过一些画面:家人亲朋,过去的,未来的……乱七八糟的瞎想完,无奈的一笑,面对现实吧,呵呵~既然被馅儿饼砸到了那就吃吧,甭管啥馅儿的。 作为一名70后,突然从生活幸福事业顺利憧憬未来的天堂,掉落到癌症晚期生命倒数的地狱,当时内心也是非常崩溃的,愤怒-惊慌-恐惧-焦虑-绝望-无奈……各种坏心情轮番占据脑袋。 当然了,坏情绪自然打不垮我。随着心态慢慢释然,终于开始面对现实以后,当我对抗癌治疗的目的和意义有了正确的认识以后,我开始了与肿瘤细胞们“相爱相杀”的道路。 2 山穷水复 2017年,算是我有史以来最糟糕的一次春节,我可能也是确诊日期最“惨”的一位癌症患者。 当大年二十八得知了我被肺癌“背刺”的消息,虽然努力在劝慰自己,家人们也一起默契的装作其乐融融的样子,但我知道,大家的心里都压了块大石头。 更糟糕的是,由于赶上春节放假,及时诊疗就不用想了。在家休息的几天真是熬过来的,出虚汗、爱咳嗽,一咳嗽身体右侧的肋骨就很痛,每次咳嗽前都要做好心理准备,一手扶着右肋,一手扶着能用力倚着的地方,摆好姿势再咳,真的是非常痛苦。 好不容易熬过了春节假期,马上入院进行了一系列全面的检查,胸腹部增强CT、脑部增强核磁、骨扫描、B超等等一系列检查;同时,针对我的癌症病灶也第一时间进行了穿刺活检。 取得病理组织后,医生立马安排了病理诊断以及基因检测。诊断结果比我预想的还要糟糕:肺腺癌IV期,左肺原发灶4.5*4.1cm,肋骨骨转移,双肺转移,肺门及纵隔淋巴转移。同时基因检测并没有发现可以使用靶向药的靶点,仅有Kras和Tp53突变。 好吧,比确诊肺癌更糟糕的是,我的基因检测结果并不理想! 主治医生根据诊断结果,安排了化疗联合抗血管药物的治疗方案,培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗。别看这个方案现在相对普遍,在17年初,化疗联合贝伐珠单抗用药也算是比较前沿的方案了。当时也是小白一枚,以为治疗就会有效果,心怀美好的期待着尽快上治疗。 治疗前还有个小插曲。进行化疗时,医生问我要选择置PICC管还是输液港,当时也不太懂,只是觉得用PICC日常生活太不方便,输液港虽然要做个局麻的小手术,但是方便不影响生活,而且当时这家医院是输液港试点医院,可以医保报销大部分费用,就选择了输液港。现在看当时的选择是正确的,大家如果经济条件允许最好也选择输液港,只要当地医院方便能维护就好。 治疗的第一天,就深刻认识了什么叫做抗癌治疗的经济压力。医生开了处方,家人去医院旁的药店买药,化疗药物培美曲塞和血管抑制剂贝伐珠单抗都是自费药,国产培美一只两千多,贝伐一只五千多,一次三万多块就没啦。所幸,现在不少药物都纳入了医保,癌友们的经济负担应该是大幅减轻了。 培美+顺铂+贝伐的治疗方案用了两个疗程,副作用主要有:一是肠胃反应,因为提前吃了止吐药挺管用倒是没吐,就是恶心,有三四天基本吃不下饭,饿得前心贴后背的也吃不下,喝水都恶心;二是用药后乏力嗜睡虚汗出的厉害,睡觉醒来睡衣床单被子都是湿的,副作用虽然很难受但是总算也熬过来了。 第三次化疗,来到评估的时间了。遭了这么多罪,内心满怀期待治疗能有“神效”,却被检查结果迎面泼了一盆冷水,浇个透心凉。原发病灶虽有一定缩小,但是却出现了新发病灶,疗效评估为进展,即代表着方案无效。 当时自己也开始学习了解了一些癌症常识,知道Kras突变化疗效果不太好,但是却完全没想到疗效竟会这么差!一线治疗无效,当时整个人都不好了,甚至觉得一年都很难撑过去,内心也很迷茫,山穷水复,敢问路在何方? 晚期肺癌病理确诊单 3 柳暗花明 两次化疗无效被评估为进展后,对于后续治疗方案,主治医生给了两个建议:一是继续使用二线化疗方案,选择紫杉醇类+卡铂+贝伐,二是尝试最新的免疫疗法PD-1抑制剂。 别看现在免疫治疗已经普及开,成了“国民抗癌药”,可在2017年的中国,不少医生都不太熟悉这个药物。 初闻PD-1,我也是一头雾水,只是听一个朋友说起过他的用药经历。再有就是知道这个药物国内还没有上市呢,要通过代购或者去港澳购买,价格堪称“天价”。 思前想后,再想想我的失败的一线化疗结果,为了自己的小命还是决定尝试PD-1抑制剂。说来真要感恩我的主治医生,在当时PD-1并没有上市的情况下告知我免疫治疗的前沿医学——O药、K药,以及刚上市不到一年的T药,并承诺可以给我输注。主治医生的坚定,让我心中燃起一线希望…… PD-1这是一款完全陌生的新药,疗效到底如何我心里也有些打鼓。毕竟药价这么高,而一旦无效又可能耽误病情。为求保险,我用穿刺剩下的病理组织进行了PD-L1表达的检测,尴尬的事件发生了:结果竟然是阴性! 这段临时发生的小插曲把我搞懵了。这下怎么办?换药继续化疗?与主治医生做了沟通,主治医生认为即便是PD-L1检测,也可能出现假阴性的情况,况且PD-L1的表达情况并不是PD-1疗效唯一的判断标准。 好吧,我的生命我做主,化疗就算了,我选择PD-1治疗!对于疗效到底如何,我也甘于接受,愿赌服输。于是马上寻找购药渠道咨询价格,了解到自己到香港诊所就诊开药价格更优惠一些,还能顺路游玩散心。于是与香港的癌症诊所预约后,我果断踏上了求药之旅。 2017年4月25日,晴,北京,医院肿瘤科病房。第一支阿替利珠单抗T药,滴答~滴答~顺着输液器的生命线缓缓的流入我的体内,去尝试为我打开一扇希望之门。 ‘芝麻,开门吧’,情不自禁的,自己心中也祈祷,默念儿时读过的《一千零一夜》中的开门咒语。 由于病情正处于进展期,PD-L1表达又是阴性,为了尽早确定免疫治疗的治疗效果,我在第三次用药前就做了影像检查评估效果。 在惴惴不安的等待中,“北京喜讯传边寨”!一线化疗失败的我终于迎来好消息,T药评估有效! T药使用后留念 4 […]

半夏
咚咚CR故事丨抗癌五年,化疗、免疫、靶向轮番上阵,这可能是你见过最震撼的抗癌故事

咚咚CR故事丨抗癌五年,化疗、免疫、靶向轮番上阵,这可能是你见过最震撼的抗癌故事

引言 但愿世间人无病,何妨架上药生尘。 咚咚“CR故事”栏目,是我们为患友开辟出的一个抗癌故事专栏。在这里,我们抗癌故事的主角们用勇气与坚持,去对抗狰狞的癌症病魔。他们可能只是日常生活中一个擦肩而过的普通人,但面对骤然袭来的汹涌疾病,他们又爆发出难以想象的光芒,与癌症打一场漂亮的歼灭战。 这个栏目设立的初衷,就是在于用他们的故事,去照亮那些笼罩在癌症阴霾中的患友。希望以他们对抗病魔的勇气和经验,能把更多患友拉出负面情绪的“泥潭”。 我们相信,这些精彩的故事能成为一面旗帜、一个信仰、在病痛肆虐的黑暗世界中一缕希望的光。想起他们时,我们的患友们还会翻腾起热血,燃烧起斗志,这是真正的抗癌精神,也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 今天我们要说的故事,就是这样的一个故事。 抗癌五年,癌友yr8848已经成了咚咚癌友社群里一座精神堡垒了。分享经验,解答疑惑,只要他不倒下,癌友们鼓起劲抗癌的精神头就不会散。 在这个很多人听到“癌症”两个字就吓瘫的世界里,他成为了很多癌友的航标。 肺腺癌晚期,双肺转移,骨转移,PD-L1表达阴性,没有适合的靶向药物……在很多人看来是“地狱开局”的情况,硬是被yr8848变成了“打怪闯关”游戏,化疗药物、免疫药物、靶向药物,轮番上阵,他把艰难的抗癌日子过成了诗。 接下来的故事我们以癌友yr8848第一人称来描述,让我们看看他是怎样打败癌症的! Yr8848摄于达瓦昆沙漠 1 当头棒喝 “关关难过关关过,前路漫漫亦灿灿。” 这用来形容我的五年抗癌生活,实在是再恰当不过了。这一路抗癌的日子走过来,艰辛曲折、起起伏伏当然不用说,与癌细胞的斗争也是有胜有败,但如今还能安安稳稳的坐在这里码字,还能洋洋洒洒和大家分享我的经历,已经十分庆幸了。抗癌的日子多的是辛酸,但也有家人朋友的陪伴和战胜癌症的快乐,有我自己背上背包天南地北的洒脱,个中的滋味也颇有点意思。 2017年1月25日,大年二十八,北京的冬天格外寒冷,我的人生也在这一天发生了彻底的改变。 时至今日我都清晰的记得那一天。虽然全城都已经洋溢在春节喜庆团圆的氛围中,但略显阴霾的天气还是让人的心情有些压抑。而我,一个人,与欢天喜地的喜庆的氛围格格不入。那个时候我正惴惴不安的站在医院CT打印机前,取增强CT影像报告。看着机器吐出一张张影像片子,最后慢慢的吐出了宣判书——一张普普通通的白纸。 我拿起报告眼睛迅速扫描了一遍后,感觉内心颤抖了一下,心说老天爷可真眷顾我啊,本想抖个机灵开两个自己的玩笑,可情绪瞬间失控,霎那间眼睛湿润,大脑一片空白,肺癌两个字把我打得喘不过气来。 迈着沉重的脚步,在医院找个椅子坐下,思绪乱飞,脑海里放电影似的划过一些画面:家人亲朋,过去的,未来的……乱七八糟的瞎想完,无奈的一笑,面对现实吧,呵呵~既然被馅儿饼砸到了那就吃吧,甭管啥馅儿的。 作为一名70后,突然从生活幸福事业顺利憧憬未来的天堂,掉落到癌症晚期生命倒数的地狱,当时内心也是非常崩溃的,愤怒-惊慌-恐惧-焦虑-绝望-无奈……各种坏心情轮番占据脑袋。 当然了,坏情绪自然打不垮我。随着心态慢慢释然,终于开始面对现实以后,当我对抗癌治疗的目的和意义有了正确的认识以后,我开始了与肿瘤细胞们“相爱相杀”的道路。 2 山穷水复 2017年,算是我有史以来最糟糕的一次春节,我可能也是确诊日期最“惨”的一位癌症患者。 当大年二十八得知了我被肺癌“背刺”的消息,虽然努力在劝慰自己,家人们也一起默契的装作其乐融融的样子,但我知道,大家的心里都压了块大石头。 更糟糕的是,由于赶上春节放假,及时诊疗就不用想了。在家休息的几天真是熬过来的,出虚汗、爱咳嗽,一咳嗽身体右侧的肋骨就很痛,每次咳嗽前都要做好心理准备,一手扶着右肋,一手扶着能用力倚着的地方,摆好姿势再咳,真的是非常痛苦。 好不容易熬过了春节假期,马上入院进行了一系列全面的检查,胸腹部增强CT、脑部增强核磁、骨扫描、B超等等一系列检查;同时,针对我的癌症病灶也第一时间进行了穿刺活检。 取得病理组织后,医生立马安排了病理诊断以及基因检测。诊断结果比我预想的还要糟糕:肺腺癌IV期,左肺原发灶4.5*4.1cm,肋骨骨转移,双肺转移,肺门及纵隔淋巴转移。同时基因检测并没有发现可以使用靶向药的靶点,仅有Kras和Tp53突变。 好吧,比确诊肺癌更糟糕的是,我的基因检测结果并不理想! 主治医生根据诊断结果,安排了化疗联合抗血管药物的治疗方案,培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗。别看这个方案现在相对普遍,在17年初,化疗联合贝伐珠单抗用药也算是比较前沿的方案了。当时也是小白一枚,以为治疗就会有效果,心怀美好的期待着尽快上治疗。 治疗前还有个小插曲。进行化疗时,医生问我要选择置PICC管还是输液港,当时也不太懂,只是觉得用PICC日常生活太不方便,输液港虽然要做个局麻的小手术,但是方便不影响生活,而且当时这家医院是输液港试点医院,可以医保报销大部分费用,就选择了输液港。现在看当时的选择是正确的,大家如果经济条件允许最好也选择输液港,只要当地医院方便能维护就好。 治疗的第一天,就深刻认识了什么叫做抗癌治疗的经济压力。医生开了处方,家人去医院旁的药店买药,化疗药物培美曲塞和血管抑制剂贝伐珠单抗都是自费药,国产培美一只两千多,贝伐一只五千多,一次三万多块就没啦。所幸,现在不少药物都纳入了医保,癌友们的经济负担应该是大幅减轻了。 培美+顺铂+贝伐的治疗方案用了两个疗程,副作用主要有:一是肠胃反应,因为提前吃了止吐药挺管用倒是没吐,就是恶心,有三四天基本吃不下饭,饿得前心贴后背的也吃不下,喝水都恶心;二是用药后乏力嗜睡虚汗出的厉害,睡觉醒来睡衣床单被子都是湿的,副作用虽然很难受但是总算也熬过来了。 第三次化疗,来到评估的时间了。遭了这么多罪,内心满怀期待治疗能有“神效”,却被检查结果迎面泼了一盆冷水,浇个透心凉。原发病灶虽有一定缩小,但是却出现了新发病灶,疗效评估为进展,即代表着方案无效。 当时自己也开始学习了解了一些癌症常识,知道Kras突变化疗效果不太好,但是却完全没想到疗效竟会这么差!一线治疗无效,当时整个人都不好了,甚至觉得一年都很难撑过去,内心也很迷茫,山穷水复,敢问路在何方? 晚期肺癌病理确诊单 3 柳暗花明 两次化疗无效被评估为进展后,对于后续治疗方案,主治医生给了两个建议:一是继续使用二线化疗方案,选择紫杉醇类+卡铂+贝伐,二是尝试最新的免疫疗法PD-1抑制剂。 别看现在免疫治疗已经普及开,成了“国民抗癌药”,可在2017年的中国,不少医生都不太熟悉这个药物。 初闻PD-1,我也是一头雾水,只是听一个朋友说起过他的用药经历。再有就是知道这个药物国内还没有上市呢,要通过代购或者去港澳购买,价格堪称“天价”。 思前想后,再想想我的失败的一线化疗结果,为了自己的小命还是决定尝试PD-1抑制剂。说来真要感恩我的主治医生,在当时PD-1并没有上市的情况下告知我免疫治疗的前沿医学——O药、K药,以及刚上市不到一年的T药,并承诺可以给我输注。主治医生的坚定,让我心中燃起一线希望…… PD-1这是一款完全陌生的新药,疗效到底如何我心里也有些打鼓。毕竟药价这么高,而一旦无效又可能耽误病情。为求保险,我用穿刺剩下的病理组织进行了PD-L1表达的检测,尴尬的事件发生了:结果竟然是阴性! 这段临时发生的小插曲把我搞懵了。这下怎么办?换药继续化疗?与主治医生做了沟通,主治医生认为即便是PD-L1检测,也可能出现假阴性的情况,况且PD-L1的表达情况并不是PD-1疗效唯一的判断标准。 好吧,我的生命我做主,化疗就算了,我选择PD-1治疗!对于疗效到底如何,我也甘于接受,愿赌服输。于是马上寻找购药渠道咨询价格,了解到自己到香港诊所就诊开药价格更优惠一些,还能顺路游玩散心。于是与香港的癌症诊所预约后,我果断踏上了求药之旅。 2017年4月25日,晴,北京,医院肿瘤科病房。第一支阿替利珠单抗T药,滴答~滴答~顺着输液器的生命线缓缓的流入我的体内,去尝试为我打开一扇希望之门。 ‘芝麻,开门吧’,情不自禁的,自己心中也祈祷,默念儿时读过的《一千零一夜》中的开门咒语。 由于病情正处于进展期,PD-L1表达又是阴性,为了尽早确定免疫治疗的治疗效果,我在第三次用药前就做了影像检查评估效果。 在惴惴不安的等待中,“北京喜讯传边寨”!一线化疗失败的我终于迎来好消息,T药评估有效! T药使用后留念 4 风云突变 免疫治疗有了效果,我的抗癌路上终于见到了彩虹。 就这样每三周用一次药,每两个月做一次检查评估,一切都在向好的方向发展,主病灶持续缩小,转移灶逐渐都消失了,副作用也不大生活质量也挺好,又回到了岁月静好生活如常的状态。 转眼时间到了2017年8月下旬,T药也用完了第六次,有一天出门闲逛,买了一瓶矿泉水右手拿着,逛着逛着听见瓶子落地的声音,才发现不知不觉中水从手中滑落到了地上,当时也没在意。后来几天经常会出现手中拿的东西往下滑攥不住的情况,当时还以为是药物的副作用,手上没劲导致的。 […]

小D
IIIA期非小细胞肺癌术后病理完全缓解,秘诀是……

IIIA期非小细胞肺癌术后病理完全缓解,秘诀是……

随着肺癌免疫治疗时代开启,患者实现生存获益的同时,治疗模式也逐渐发生转变。其中免疫新辅助治疗逐渐成为潜在可切除肺癌患者的重要治疗模式之一。中南大学湘雅二医院肿瘤中心吴芳教授团队带来一例非小细胞肺癌(NSCLC)免疫新辅助治疗术后达病理完全缓解(pCR)病例。 ⅢA期驱动基因阴性 肺腺癌患者基本情况 40岁男性患者,咳嗽咳痰伴胸痛3月余,于2020年8月25日来院就诊。 患者自诉2020年5月初无明显诱因出现咳嗽咳痰,咳嗽为阵发性叠声咳,夜间为甚,痰为白色粘液痰,量少,不易咳出,偶有痰中带血;伴右侧胸痛明显,咳嗽时加重,无明显缓解因素;无明显发热、盗汗、咯血、头痛头晕、恶心呕吐、腹痛腹泻等症状。患者自起病来、精神食纳睡眠欠佳,体重近3月来下降约3Kg。 患者吸烟20余年,20-30支/天,戒烟1月;无饮酒史。 肺功能检查示:中度通气功能障碍,肺弥散功能正常。 PET-CT示:右肺上叶尖段和前段糖代谢增高团块影,考虑周围型肺癌;右肺门、纵隔(2R、4R)多发糖代谢增高的淋巴结影,考虑淋巴结转移可能性大。 PET-CT影像学资料 右上肺穿刺肺活检示:(右上肺)支持分化较差的腺癌。 免疫组化示:CK(+),CK5/6(-),P40(-),TTF-1(+),NapsinA(+),CK7(+),Syn(-),CD56(-),P63(-),Ki-67(40%+),P53(60%+)。 基因检测示:CDKN2A、CYLD、GRM3、TP53突变;EGFR、ALK、ROS1、MET、HER2、RET、BRAF、KRAS均为阴性。 TMB-L:4.6个突变/Mb;MSS。 PD-L1(免疫组化)示:PD-L1(+),TPS 30%+。 临床诊断:原发性支气管肺癌(右上肺周围性分化较差的腺癌,cT2bN2M0 IIIA期驱动基因阴性,PD-L1 TPS 30%)。 免疫联合化疗新辅助治疗, 术后免疫维持治疗 经胸部肿瘤多学科讨论,建议该患者先行新辅助治疗(免疫联合化疗),再决定手术时机。 2020年9月9日至2020年12月10日行4周期免疫治疗(帕博利珠单抗200 mg,d1)+TP方案(培美曲塞900 mg d1,卡铂500 mg d1)新辅助治疗。 4周期新辅助治疗后,于2021年1月5日复查PET-CT,达部分缓解(PR)。 治疗前后PET-CT影像学资料 2022年1月15日在全麻下行胸腔镜下右上肺肺癌根治术+胸膜粘连松解+肺修补+喉返神经探查术。 术后病理评估达pCR。(右上肺)2×1×2 cm大的灰白灰褐质硬区。镜下见质硬区为增生的纤维和渗出物,局灶较多淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润,切片未见癌残留,支气管残端切片未见癌;淋巴结(12枚)均为阴性。 术后,予以患者免疫维持治疗。于2021年2月25日至2022年3月1日进行帕博利珠单抗(200 mg d1 Q3W)治疗。 2022年3月2日,胸部CT评估示患者达完全缓解(CR)。 胸部CT影像学资料 患者治疗经过总结 新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗探索 目前多项荟萃分析显示,辅助化疗及新辅助化疗对Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者5年总生存(OS)率提高非常有限,仅达5%左右。 得益于免疫治疗时代的到来,现阶段潜在可切除的肺癌患者辅助免疫治疗也成为了临床实践探索的重点方向。目前,公认的辅助免疫治疗机制包含:激活效应T细胞,杀伤肿瘤微转移灶,降低复发可能性;调节肿瘤手术后的免疫抑制状态。新辅助免疫治疗可以增强针对肿瘤抗原的全身性T细胞应答,缩小肿瘤的同时,增强对微转移肿瘤的检测和杀伤,从而减少术后复发。 既往有多项Ⅱ期临床研究发现,相较于免疫单药新辅助治疗,免疫联合化疗新辅助治疗在pCR率和主要病理缓解(mPR)率层面均有显著提升。 新辅助治疗探索方面,CheckMate-816研究是全球首个肺癌免疫治疗联合化疗新辅助治疗Ⅲ期临床研究,该研究是一项随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究,旨在评估纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示,术前接受纳武利尤单抗联合化疗组的pCR率达24%,而单用化疗组仅为2.2%。在次要终点方面,纳武利尤单抗+化疗组的mPR率是单用化疗组的4倍(36.9%vs 8.9%)。在接受手术切除的患者中,纳武利尤单抗+化疗组的mPR率显著高于单用化疗组(46.8%vs 12.7%)。 辅助治疗探索方面,IMpower010研究是首个在早期肺癌辅助免疫治疗中获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。研究结果显示,对于接受根治性切除术的PD-L1 TC≥1%和所有随机化的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者,辅助化疗后使用阿替利珠单抗相比最佳支持治疗(BSC)可显著改善无病生存期(DFS)。 KEYNOTE-091研究是一项随机、对照临床试验,主要评估帕博利珠单抗vs安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除(肺叶切除术或肺切除术)后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。中期分析结果表明,无论PD-L1表达情况,帕博利珠单抗用于手术切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗,相比安慰剂,均显著改善了患者的DFS。 且现阶段专家共识建议: Ⅲ期非小细胞肺癌治疗期需要多学科讨论; Ⅲ期可从新辅助治疗中获益,驱动基因阴性Ⅲ期患者倾向于新辅助免疫治疗; 新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期,每2周期复查评估以制定后续治疗计划; 新辅助免疫治疗后非进展患者,术后可继续维持免疫治疗至一年。 […]

半夏
非小细胞肺癌的罕见驱动基因突变,和年龄的关系究竟如何?

非小细胞肺癌的罕见驱动基因突变,和年龄的关系究竟如何?

在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,携带EGFR/ALK两大敏感突变的患者,往往存在较明显的临床特征,有助于临床工作者针对性开展检测和治疗。而在两大敏感突变之外,NSCLC中检出率在<5%的罕见突变,近年来关注度也迅速升温,靶向治疗进展非常迅速。 MET14号外显子跳跃突变、RET重排和BRAF V600E等罕见驱动基因突变,都已是有药可用的治疗位点,那么携带这些驱动基因的患者有何临床特点呢?近期一项来自我国学者的最新分析,就评估了不同驱动基因突变与NSCLC患者年龄的关系[1]。 研究揭示8大驱动基因突变 与年龄的相关性 这项发表在Journal of Cancer上的分析中,研究团队共评估了2025例初治肺腺癌(LUAD)患者的肿瘤组织样本二代测序(NGS)结果。研究定义≤50岁属年轻患者,≥70岁为老年患者,其余年龄段患者为中间组。 纳入分析的“临床可靶向驱动基因突变”共有8个,即:EGFR、ALK、KRAS、HER2 20号外显子插入突变、ROS1融合、RET重排、BRAF V600E突变和MET扩增/MET14号外显子跳跃突变。 各组患者的临床可靶向驱动基因突变检出率如表1所示,可见年轻患者的ALK突变、HER2 20号外显子插入突变和RET重排突变发生率显著更高(P<0.05),而老年患者的KRAS突变、MET扩增/MET14号外显子跳跃突变发生率显著更高,EGFR、ROS1融合和BRAF V600E突变发生率在年轻患者和老年患者间无显著差异[1]。 表1.研究中不同年龄组患者驱动基因突变的检出率差异 精准诊疗,助力NSCLC更大获益 除EGFR/ALK两大常见敏感突变外,上述多数驱动基因突变我国已有药可用,包括MET14号外显子跳跃突变外、RET重排、BRAF V600E突变和ROS1融合等。 01 MET14号外显子跳跃突变 特别值得注意的是,老年NSCLC患者中MET扩增和MET14号外显子跳跃突变发生率,均显著高于年轻患者。既往国内外研究普遍发现,如MET14号外显子跳跃突变更多见于老年患者,患者中位年龄为69-75岁[2-5],此外患者往往为女性、不吸烟,病理分期处于早期[2-3],但临床实践中也应对老年和组织学类型非腺癌的患者,积极开展MET基因检测。 而考虑到老年患者往往身体状况差、合并其他疾病等特殊性,对存在MET14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC老年患者,使用靶向治疗可能更具价值,如使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药治疗,有望既取得良好的疗效,又较化疗减少治疗相关不良反应[5]。 以我国首个获批上市的MET-TKI赛沃替尼为例,近期在欧洲肺癌大会(ELCC)上公布的临床II期研究最终生存数据显示,在患者中位年龄达到68.7岁的状况下[6],赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变患者的中位总生存期(OS)可达12.5个月[7],且客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均较高,提示显著且持久的缩瘤、疾病控制和生存获益。 基于MET14号外显子跳跃突变患者的临床特征以及TKI类靶向药物治疗的显著获益,临床工作中应积极开展相关检测,做到“精准治疗、检测先行”。我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)》已提出,在临床实践中可使用NGS等检测方法,对MET14号外显子跳跃突变及其他驱动基因变异同时检测,也可单独检测其他驱动基因变异阴性的患者[8]。 02 BRAF V600E突变 在上述分析中,BRAF V600E突变发生率与NSCLC患者年龄无显著相关性[1]。而2016年美国学者对2237例NSCLC患者开展分析,发现在多因素分析模型中,BRAF V600E突变患者确诊时年龄相对更高[9],但研究中仅发现24例突变患者,结论或存在一定局限性。 BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率约为2-4%[10],靶向治疗主要采用BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合靶向治疗方案,以有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。近期BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼的联合方案,就在我国正式获批治疗BRAF V600E突变NSCLC的适应证,也是我国首个BRAF V600E突变靶向疗法。 达拉非尼+曲美替尼联合治疗的临床II期研究5年生存数据显示,用于经治或初治BRAF V600E突变NSCLC患者时,该联合靶向疗法的ORR分别为68.4%和63.9%,中位无进展生存期(PFS)分别为10.2个月和10.8个月,中位OS分别为18.2个月和17.3个月,5年生存率分别为19%和22%,提示靶向治疗对BRAF V600E突变NSCLC患者显著、持久的获益[11]。 03 RET重排 而RET重排与患者年龄的相关性,目前研究尚无一致定论,既往我国学者对6125例NSCLC患者的分析显示,84例RET重排患者确诊时中位年龄为58岁,与分析的患者整体人群无显著差异[12]。TKI类靶向新药普拉替尼(Pralsetinib),已在我国获批治疗含铂化疗经治的RET重排NSCLC患者适应证,用于铂类化疗经治和初治患者时,普拉替尼治疗的ORR分别为79%和62%[12],且能够诱导持久缓解和长期病情控制。 总结 从现有研究分析数据来看,各个NSCLC罕见突变与患者年龄的关系不尽相同,其中MET14号外显子跳跃突变多见于高龄患者已较为明确,但RET重排、BRAF V600E突变与患者年龄的关系尚存争议,不能简单一概而论。 在上述驱动基因突变均已有治疗药物可用的状况下,临床实践中应考虑对患者尽量完善各个位点的检测,尽量避免因患者年龄而导致的判断失误和漏检,从而尽可能为NSCLC患者提供精准靶向治疗选择。 参考文献: [1].Wu X, Zhao J, Yang L, et al. Next-generation Sequencing […]

半夏
奥希替尼耐药MET扩增的肺腺癌患者,加用赛沃替尼双靶治疗带来持久获益

奥希替尼耐药MET扩增的肺腺癌患者,加用赛沃替尼双靶治疗带来持久获益

该病例为60岁女性EGFR 19号外显子缺失(19del)突变的晚期肺腺癌(IVB期,cT4N2M1c)患者,从2019年7月开始接受奥希替尼一线治疗,13个月后疾病进展(PD),并检测出MET扩增。患者从2020年9月开始接受奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg二线治疗,一个月后疗效评估为部分缓解(PR),并从11月开始将赛沃替尼剂量减半,至2021年7月PD时,无进展生存期(PFS)为10个月。随后,患者重新使用赛沃替尼400mg治疗,并获得疾病稳定(SD)。目前患者已使用EGFR&MET双靶治疗20个月。该病例由南昌大学第二附属医院徐华教授提供,并邀请南昌大学第二附属医院刘安文教授进行点评。   病例简介 病例提供专家 徐华教授:EGFR-TKI耐药分子机制复杂,再活检至关重要 在我国非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,约一半存在EGFR突变。近年来,随着EGFR-TKI不断更新迭代,EGFR突变NSCLC患者的生存时间越来越长。然而,接受靶向治疗的患者最终难免发生耐药。EGFR-TKI耐药分子机制存在较大的异质性,因此在耐药后再次组织活检,进行基因检测十分重要,有助于明确具体的耐药机制以指导后续治疗。 MET扩增是EGFR-TKI主要耐药机制之一。一项对三代EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药发生情况的研究显示,在采用三代EGFR-TKI一线治疗的患者中,MET扩增耐药的比例为7%-15%;在二线治疗的患者中,比例为5%-50%[1]。此外,在FLAURA研究[2]中,奥希替尼一线治疗未出现T790M导致的获得性耐药,MET扩增(15%)为最常见的耐药机制;而AURA3研究[3]中,奥希替尼二线治疗耐药后MET扩增比例达19%。 该病例为EGFR 19del突变的晚期肺腺癌患者,奥希替尼一线治疗获得PR,但13个月出现脑转移。PD后,患者再次活检,并且组织NGS检测发现MET扩增耐药,因此二线治疗采用奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg的EGFR&MET双靶治疗。 在治疗1个月后,双靶治疗的疗效显著,胸部CT检查提示肿瘤达到PR,因此从后面一个月开始赛沃替尼的剂量减半,改为200mg维持治疗。但遗憾的是,在二线治疗10个月后,患者再次PD。考虑到该双靶治疗方案仍然有效,因此重新使用奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg进行治疗,并且之后病情长期维持SD。截至目前,该患者已采用双靶治疗20个月。 该病例的治疗过程提示,EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药的NSCLC患者,赛沃替尼+EGFR-TKI双靶治疗可能带来持久的获益。但值得注意的是,如果患者耐受性良好并且经济条件允许,应尽量保持足剂量的治疗,以保证患者最大程度获益。 专家点评 刘安文教授:EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药,赛沃替尼双靶治疗前景可期 MET抑制剂赛沃替尼在MET14外显子跳跃突变患者中的疗效已经获得认可,并且在临床诊疗中得到了广泛应用。TKI治疗后MET扩增耐药是当前临床上探索的重点,但目前临床上尚无统一的、标准的治疗方案。 TATTON研究[4]纳入既往使用EGFR-TKI治疗后出现MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者,采用赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗。研究结果显示,对于一/二代EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药但T790M阴性的患者,双靶治疗的客观缓解率(ORR)约65%,中位PFS约9个月;若T790M阳性,则双靶治疗的ORR为67%,中位PFS为11个月。而且,该双靶治疗方案在后线使用三代EGFR-TKI耐药后扩增患者中也体现了一定的抗肿瘤活性,ORR为30%,疾病控制率为75%。 目前赛沃替尼仍在积极探索用于MET扩增耐药患者中的疗效,诸如随机III期SACHI研究旨在进一步探索赛沃替尼联合奥希替尼用于因MET扩增引起的EGFR-TKI治疗后进展的患者的疗效与安全性,还有奥希替尼联合赛沃替尼用于接受奥希替尼治疗后进展的EGFR突变且MET+局部晚期或转移性NSCLC的II期SAVANNAH研究,以及赛沃替尼联合奥希替尼对比化疗用于经奥希替尼治疗后进展伴MET扩增/过表达的NSCLC的III期SAFFRON研究。未来随着这些研究结果的公布,将进一步积累赛沃替尼用于MET扩增耐药的证据,更有助于指导临床实践,并造福更多患者。 病例点评专家简介 刘安文 教授 主任医师、教授、医学博士、博士生导师 南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心主任 南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任 江西省肿瘤临床转化重点实验室主任 兼任江西省研究型医院学会肿瘤学分会 主任委员 江西省医学会第五届肿瘤学分会委员会 副主任委员 江西省抗癌协会放疗专业委员会 副主任委员 江西省抗癌协会第六届理事会 副理事长 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会第一届委员会 常务委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会 常务委员 中国抗癌协会放疗专业委员会 委员 国家自然科学基金一审专家 美国MD Anderson 癌症中心,访问学者 病例提供专家简介 徐华 教授 主任医师 南昌大学第二附属医院 主要从事肿瘤内科学的研究 江西省研究型医院学会肺部肿瘤分会常委 江西省抗癌协会食管癌专业委员会委员 江西省研究型医院学会肿瘤分会委员 主要研究方向为肺癌和食管癌个体化诊疗   参考文献: [1].Leonetti […]

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【白茶有约】第9期 过关斩将,奋战第七年!

【白茶有约】第9期 过关斩将,奋战第七年!

来自生命的力量,来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第9期     过关斩将,奋战第七年 Impression 她   她是咚友@我爱妈妈(小彭,下面我们称他为小彭)的妈妈,是个特别乐观、勇敢的人,生病以来,几乎看不到她流泪,每当治疗情况不好时也会暗自叹息,但只要治疗稍有起色,就会立马元气满满,恢复信心。她也特别善于归纳总结,下文会有她的超级实用总结,也许对大家有帮助!   咚咚提醒:由于每个人的情况不同,对于他人的治疗方案请理性看待,切勿盲目模仿。 小彭是咚咚7年老铁粉。由于妈妈40+岁时确诊患病,这正是儿子刚刚成才的时期,还有太多的人生美景没来得及看,作为儿子的小彭太不甘心了!为了治好妈妈的病,他如饥似渴地学习抗癌知识,交结咚友,寻医问药,带着妈妈过关斩将!用他的话来说:“我们就像一个班级里的学生,我们是天资不太好的那位,我们从来都没有创造什么奇迹,并且步履维艰,可是我们每次大考的时候却能屡次过关,因为我们是最努力的那一个”。   本期人物 基础信息    Info 肺腺  EGFR21突变  靶向药  索托拉西布联合奥西替尼    特罗凯 奥西替尼 卡博替尼 克唑替尼  化疗 培美曲赛 多西他赛 卡铂 白紫 博来霉素  抗血管生成贝伐单抗  爱必妥 恩度 PD-1 信迪利单抗 01 从无知到恐惧 2016年5月15日,我妈妈因为持续性咳嗽了半年多,去往当地胸科医院拍胸片发现右上肺大支气管根部有1.7*1.6公分的肿瘤,且有毛刺。   当时对癌症一无所知的我们还认为,可能就是和肺气肿一样的东西,是不是平常干农活累到了。妈妈以前身体还可以,没有任何其他基础疾病,除了年轻时候容易感冒咳嗽、对他人吸烟和炒菜油烟比较敏感外,没有其他毛病。我们完全没有意识到问题的严重性,直到医生让我们到省城武汉协和去做确认,我们才意识到问题的严重性。后面赶紧在网上疯狂查询各种信息,越查越紧张,全家人完全无法面对这样的情况。   当时还天真的认为有没有可能是良性肿瘤的可能性?电视剧里面的类似情节跃然眼前,回想起来当时唯一能稳定情绪的居然只剩下电视剧情节。每每想起那时的自己,都倍感当时自己的无知,还有对妈妈的无限愧疚。   02 至暗时刻 2016年5月19日,转到武汉协和医院胸外科,经过一系列的检查,医生给出的方案是:目前没有胸水,没有骨转移,没有脑转移和其他医学影响看得到的转移,认为有手术切除的可能性。   但因为位置不好,手术风险很大,战战兢兢的签了手术同意书以后,妈妈于5月29日做了开胸手术。医生打开胸腔以后发现原发病灶位置凶险,无法手术,且已经发生了胸膜转移,已无手术必要。   医生从胸膜处取出部分组织拿去做化验。提前结束手术的医生,将这个结果平静地告诉了在病房外焦急等候的我们。那真是人生当中一段至暗时刻···· 03 绝望中徘徊 […]

半夏
EGFR、KRAS双突变NSCLC怎么办?化免联合+抗血管来解救,延长生存17个月!

EGFR、KRAS双突变NSCLC怎么办?化免联合+抗血管来解救,延长生存17个月!

肺癌是一种在全球范围内发病率和死亡率都很高的疾病,且大多数患者诊断出来已经晚期。近年来,随著分子组织检测技术的不断进步,虽然靶向治疗发展越来越迅猛。然而,一些对EGFR突变型的 NSCLC 患者来说,对EGFR-TKI 没有反应或早期耐药也是面临的一大难题。 TKI常见的耐药机制有很多,比如EGFR T790M突变、MET和HER2激活等旁路激活、BRAF和PI3K等下游通路,以及 NSCLC 转化为小细胞肺癌等组织学交换,都是潜在的耐药机制 。 免疫治疗是肺癌患者的另一种有效治疗选择,化疗、放疗和免疫治疗相结合可以有效提高各种治疗的效率和临床预后。研究试验表明,帕博丽珠单抗或纳武利尤单抗联合治疗可显著改善患者预后。但令人遗憾的是,免疫疗法在EGFR敏感突变患者中的疗效有限,尤其是患有EGFR和KRAS双突变,究竟患者更适合靶向治疗还是化疗,目前还存在争议。今天,我们在本案例中,小编与您分享一例携带 EGFR L858R 和 KRAS G12D 双突变的NSCLC患者,且患者具有高肿瘤突变负荷值和阳性 PD-L1 表达。 病例情况 2019年10月,一名男性患者被诊断为NSCLC和浸润性肺腺癌,肿瘤分期为IVA(cT3N2M1b)。进行了基于下一代测序的基因组检测,结果显示患者携带EGFR L858R和KRAS G12D突变。同时,TMB评价为12.7 muts/Mb,认为TMB高,PD-L1的表达也评价为阳性(22C3 TPS:阳性,50%;28-8 TPS:阳性,80%) . 根据EGFR L858R突变,吉非替尼联合培美曲塞使用4个月,但肿瘤进展。肿瘤直径为 77 mm × 56 mm。2020年3月20日,考虑TMB和PD-L1表达水平,给予贝伐珠单抗(400mg)、卡瑞利珠单抗(200mg)、培美曲塞(0.8mg)联合治疗。 治疗2个月后,入院时发现的肾上腺结节消失,肿瘤直径缩小至56mm×25mm(图1)。疗程4个月,肿瘤直径持续缩小至49 mm×25 mm,疗效评价为部分缓解(PR)。 化疗6个周期后,贝伐单抗(400mg)和卡瑞利珠单抗(200mg)联合治疗持续2个月。2020年11月4日复查发现肝转移(图1)。我们尝试继续贝伐单抗(400 mg)、卡瑞利珠单抗(200 mg)和培美曲塞(0.8 mg)的联合治疗,有趣的是,我们发现原发性和转移性肿瘤均在3个月内缩小。迄今为止,该患者连续受益于这种联合疗法超过17个月(最后一次随访时间为2021年8月)。 (图1) 讨论 在既往研究表明,EGFR和KRAS突变在NSCLC中是相互排斥的,然而,KRAS突变可能是第一代EGFR-TKI的耐药机制。尽管研究表明KRAS突变不影响 EGFR-TKI 的反应,但在治疗过程中治疗效率很低,无病生存期(DFS)也很短。考虑到EGFR L858R突变,尝试给予吉非替尼联合化疗,但患者对吉非替尼不敏感,这可能是KRAS突变的原因。有研究表明,不同的驱动基因突变对免疫治疗的疗效有不同的影响。当接受免疫治疗时,具有EGFR敏感突变的患者预后较差,而具有KRAS突变的患者却可能有更长的无进展生存期 (PFS) 。 在这项研究中,患者同时携带EGFR敏感突变和KRAS突变,还检测到高 TMB 和高 PD-L1 表达(≥50%)。虽然有 TKI 联合免疫治疗的先例,但考虑到患者在接受吉非替尼治疗期间病情进展迅速,治疗转为免疫治疗+抗血管抑制剂+化疗,并持续获益 […]

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肺癌、胃癌、肝癌……8大癌种免疫治疗崭新格局来了!| 2022 CSCO 指南会

肺癌、胃癌、肝癌……8大癌种免疫治疗崭新格局来了!| 2022 CSCO 指南会

随着免疫检查点抑制剂(ICIs)的使用率和有效率不断提高,ICIs在临床的使用极大地改善了多种癌症的临床预后。 2018年USA的数据表明,近50%的患者有免疫检查点抑制剂适应症,且ICIs对近15%的患者有效[1]。 4月24日,2022 CSCO指南会上,来自山东第一医科大学第一附属医院肿瘤中心的王俊教授针对免疫检查点抑制剂的临床应用指南更新要点进行了解读。 复发或转移性头颈部鳞癌 更新要点: 新增“卡瑞利珠单抗或特瑞普利单抗+吉西他滨+顺铂”列为鼻咽癌一线治疗I级推荐,“替雷利珠单抗+吉西他滨+顺铂”列为Ⅲ级推荐。 将“卡瑞利珠单抗”升级为鼻咽癌二线或挽救治疗Ⅱ级推荐。 新增“派安普利单抗”列为二线或挽救治疗Ⅲ级推荐。 食管癌 更新要点: 新增“特瑞普利单抗+顺铂+紫杉醇、信迪利单抗+顺铂+紫杉醇/5-FU、纳武利尤单抗+顺铂+5-FU、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、卡瑞利珠单抗+顺铂+紫杉醇”为一线治疗I级推荐。 二线治疗新增“替雷利珠单抗”I级推荐。 非小细胞肺腺癌(NSCLC) 03-1:无驱动基因突变的非鳞NSCLC 更新要点: 将“阿替利珠单抗(限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)(1A类)、替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A类)”升级为IV期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗I级推荐。 将“阿替利珠单抗联合培美曲塞+卡铂(1A类)、舒格利单抗联合培美曲塞和铂类(1A类)”列为IV期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗I级推荐;将“特瑞普利单抗联合培美曲塞和铂类(1A类)”列为IV期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗Ⅱ级推荐。 将“替雷利珠单抗(1A类)”升级为晚期非鳞NSCLC二线治疗I级推荐。 将“同步或序贯放化疗后使用舒格利单抗(1A类)”列为局部晚期非鳞NSCLC巩固治疗Ⅲ级推荐。 将“ⅡA-ⅢA期术后辅助化疗后阿替利珠单抗维持治疗(PD-L1 TC≥1%)”列为非鳞NSCLC辅助治疗Ⅱ级推荐。 将“纳武利尤单抗联合含铂化疗(1A类)”列为非鳞NSCLC新辅助治疗Ⅲ级推荐。 03-2:无驱动基因突变的鳞状NSCLC 更新要点: 将“阿替利珠单抗(限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)(1A类)、信迪利单抗联合吉西他滨和铂类(1A类)、卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和铂类(1A类)”升级为晚期鳞状NSCLC一线治疗I级推荐; 将“舒格利单抗联合紫杉醇和铂类(1A类)”列为晚期鳞状NSCLC一线治疗I级推荐;将“派安普利单抗联合紫杉醇和铂类(1A类)、特瑞普利单抗联合培美曲塞和铂类(1A类)”列为晚期鳞状NSCLC一线治疗Ⅱ级推荐。 将“替雷利珠单抗(1A类)”升级为晚期鳞状NSCLC二线治疗I级推荐。 将“同步或序贯放化疗后使用舒格利单抗(1A类)”列为局部晚期鳞状NSCLC巩固治疗Ⅲ级推荐。 将“IA-IIA期术后辅助化疗后阿替利珠单抗维持治疗(PD-L1 TC≥1%)”列为鳞状NSCLC辅助治疗Ⅱ级推荐。 将“纳武利尤单抗联合含铂化疗(1A类)”列为鳞状NSCLC新辅助治疗Ⅲ级推荐。 广泛期小细胞肺癌 更新要点: 将“度伐利尤单抗+依托泊苷/卡铂或顺铂”调整为广泛期小细胞肺癌一线治疗I级推荐。 胸膜间皮瘤 更新要点: 一线治疗中,I级推荐不再区分非上皮型和上皮型MPM;Ⅱ级推荐增加“度伐利尤单抗联合培美曲塞+顺铂”;Ⅲ级推荐增加“纳武利尤单抗+联合培美曲塞+顺铂”。 二线治疗中,“纳武利尤单抗”由Ⅲ级推荐改为I级推荐;Ⅲ级推荐增加“帕博利珠单抗”;增加“三线及以上治疗”;I级推荐增加“纳武利尤单抗”;Ⅲ级推荐增加“帕博利珠单抗”。 乳腺癌 更新要点: 仅更新/新增注释。 晚期胃癌 更新要点: 一线治疗中,新增“PD-L1 CPS≥5,XELOX联合信迪利单抗(IA类证据)”为I级推荐;新增“PD-L1 CPS<5或检测不可及,FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗(IB类)”、“PD-L1 CPS<5或检测不可及,XELOX/联合信迪利单抗(IB类)”Ⅱ级推荐。 一线治疗中,新增“纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(2B类,dMMR/MSI-H)、帕博利珠单抗单药联合顺铂/氟尿嘧啶(2B类,dMMR/MSI-H)、纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX(2B类,dMMR/MSI-H)”为Ⅲ级推荐;新增“一线治疗(HER2阳性)”内容。 二线治疗,新增恩沃利单抗(2A类证据,dMMR/MSI-H)为I级推荐。 三线或后线治疗,删除“帕博利珠单抗”Ⅱ级推荐。 中晚期肝细胞癌 更新要点: […]

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【白茶有约】第7期  他的“自愈”之路:药物重要,营养和心态也不可忽视

【白茶有约】第7期 他的“自愈”之路:药物重要,营养和心态也不可忽视

  来自生命的力量,来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第7期            她说:癌症不是治愈的,是自愈的 Impression 他 老张是我们咚友“赵女士”的爱人,一位自律、注重健康的大哥。 她 咚友“赵女士”是一位特别细心、温暖、正能量、特别能坚持的小姐姐。  自从咚咚一年前的打卡领红包活动开始,她就坚持了300多天的说说打卡。每天细心地记下爱人老张的情况,包括跑步的公里数,跑步速度,睡眠时长,体感,每日吃的菜谱……她会为老张多跑几十米而感到开心,少睡一个小时而担忧……  她的日常,几乎是我们每一个女家属照顾患者的真实生活写照。借此,向我们的女家属们致敬,感谢你们的耐心和爱,陪伴他们走出昨日的自己,度过人生的暗河。   我们聊一聊 基础信息    Info 肺腺癌   HER2  基因突变  手术  化疗  放疗  靶向药   饮食  营养  运动 Q 白茶:赵姐您好!向咚友们介绍一下咱们老张吧? 赵女士:老张是一个纯北京人,平常比较热心,但是也有着老北京人“按照规矩走”的特点。比如说马路上有那些不太守规矩的,他看着就得说两句。 Q 白茶:老张的病情是怎么发现的呢? 赵女士:在2020年七八月份的时候,老张痰比较多。去了医院以后就按鼻炎给看了,他回来说没什么事儿,开了一堆鼻炎的药,但是用了一段时间,也没管用,就都没特别在意。  当年国庆的时候,我们出去玩,在酒店游泳的时候,他可能有点儿受凉。回来以后,10月17号我正好在我妈那儿值班儿回来,我就发现他咳嗽,憋得脸很红,有点儿喘不上气的那感觉。  我说咱们得赶紧去医院看看,他坚持不去。后来我也没理他,夜里我就挂了一个北京医院的号。我们当时照了一个CT,我的预感就不太好,就在前面多走了几步。因为他有点儿喘了,所以他在后面走的有点儿慢。我到那儿以后大夫就在他的电脑上看了结果,说不太好,说有一个大的肿瘤(6.3*5.7cm),当时我心里就咯噔一下。后来大夫说:“等他进来以后呢,我就说是阴影儿,你先别跟他说,赶紧让他住院,不要拒绝住院。”  第二天本来是他侄女的婚礼,我们就没有去参加,因为他发烧。后来就是在2020年10月22号老张住进了医院,住进去以后呢,还不让陪床,我就只能是天天的在门外头守着,因为他要做一些检查,我得陪着他。 那些日子很累,后来过了有三四天吧,他老发烧,老是三十八九度,后来护士长一看不行了,才让我进去。发烧了有一个月吧,当时医生说是脓胸,当时我们俩什么都不懂,然后不停的抽积液。 Q 白茶:您和老张以及家里人当时心里是怎么看待的呢? 赵女士:一个月以后老张烧退了。我们做穿刺的当天正好也是我妈妈骨折的那一天,也是在那个医院做的手术,那会儿心里特别崩溃。 穿刺的结果是2020年11月23号出来的,是肺腺癌。当时那个小大夫说是有基因突变,我们还很高兴,但是说是HER2,没有可用的药,就是跟没有突变一样的结果,当时就很崩溃。之后我天天在查资料,就那时候我查到咚咚说的是DS8201,我才下载的咚咚。  老张对自己的病情知道以后,心情还算平静,也可能刚开始有点儿懵吧。家里人很受不了,基本上都是以泪洗面。我跟孩子还有小姑等人,也不敢告诉他母亲,因为老人87岁了,也怕老人受不了刺激,生病了这就更麻烦了。 Q 白茶:老张的治疗过程、用药方案是怎样的?目前情况如何? 赵女士:我们当时是在北京医院治的脓胸,治了两个月,之后他们那儿的大夫说,也可以手术。当时小姑子联系了东肿,就问去不去东肿,我们最后的决定还是让更专业的人去做吧,就选择了东肿。 进了东肿,先让我们做了两期的术前化疗,术前化疗用的是培美加卡铂,效果还可以,肿瘤有缩小。当时我们发现的时候是6.3*5.7cm,跟一个鸡蛋大,术前化疗以后降到了4厘米多*5厘米多。  化疗完以后2021年1月26号我们做的手术是一个开胸的大手术,做了有七八个小时,伤口差不多得有三四十公分。回来以后,他躺那儿以后,第二天早晨床上全是血就吓坏了,他可能管没插好,后来大夫又给处理了一下就没什么问题了。 他特别坚强,这么大的手术,第二天开始就自己下地了。他夜里也没叫我,可能也怕我累,因为我也熬了好几宿。 在春节的前一天,我们出院了。后又进行了四次的化疗,也是培美加卡铂,最后一次化疗是2021年5月11号。大夫说要进行放疗。等于我们从6月初开始进行了25次放疗,到7月20号放疗结束。 […]

半夏
国内案例分享| 双罕见ALK融合患者PFS超过19个月!脑转移灶几乎消失,究竟有怎样的奥秘?

国内案例分享| 双罕见ALK融合患者PFS超过19个月!脑转移灶几乎消失,究竟有怎样的奥秘?

ALK融合约占NSCLC的3%-5%。目前已经上市的ALK-TKI包括1代的克唑替尼(Crizotinib);2代的塞瑞替尼(Ceritinib)、阿来替尼(Alectinib)、布加替尼(Brigatinib);以及3代的劳拉替尼(Lorlatinib)。因为可用靶向药众多,生存预后佳,故有着“钻石突变”之称。 那么针对罕见ALK融合位点的患者来讲,使用ALK-TKI能否依然获得长期的带瘤生存呢?在这里,我们报道了一位42岁的女性肺腺癌患者,同时拥有两种罕见的ALK融合位点,一线使用阿来替尼无进展生存期(PFS)超过19个月;治疗期间肺右下叶实现了部分缓解(PR),脑部病灶几乎消失,未发生明显不良事件!具体治疗经过,让我们一起来看看吧~ 案例分享 一名 42 岁中国妇女因刺激性咳嗽和呼吸急促,持续约 2 个月,被山东省肿瘤医院和研究所收治。 患者既往身体健康,无吸烟史或家族癌症史。 2020 年 3 月 10 日,对比增强计算机断层扫描 (CT) 扫描显示患者右下叶有一个 6.7 厘米 × 5.4 厘米的肿块,大脑中有多个大小不一的肿块。放射性核素骨扫描未发现骨转移(图未显示)。通过 CT 引导的肺活检获得活检标本。细胞形态与肺腺癌一致(图1A),肿瘤细胞甲状腺转录因子-1(TTF-1)和细胞角蛋白(CK)7阳性,CK5阴性(图1B )。经综合评估,患者被诊断为转移性肺腺癌(cT4N2M1c,IVB期)。 图 1活检标本的组织学结果。(A) 肿瘤组织的苏木精和伊红 (HE) 染色 (100×, 400×) 显示肺腺癌;(B) 肿瘤组织免疫组化 (IHC) 分析显示甲状腺转录因子-1 (TTF-1) (100×) 和细胞角蛋白 (CK)7 (100×) 呈阳性,CK5 (100×) 呈阴性。 为了明确肿瘤的基因改变,专家们对从原发肿瘤活检获得的甲化固定石蜡包埋(FFPE)组织中分离的DNA进行了NGS检测。基于456个基因面板(Berry肿瘤公司,中国福建),DNA测序结果确定了2个新的ALK融合位点:(HIP1)-ALK(等位基因频率:9.38%)(图2)和(LTBP1)-ALK(等位基因频率:10.28%)(图3)。 图 2在 NSCLC 患者中鉴定和验证亨廷顿相互作用蛋白 1 ( HIP1 )-间变性淋巴瘤激酶 ( ALK […]

半夏
辗转多线治疗!MET扩增引发的奥希替尼耐药,赛沃替尼带来快速缓解

辗转多线治疗!MET扩增引发的奥希替尼耐药,赛沃替尼带来快速缓解

该病例为58岁女性右肺上叶癌腺癌(T4N3M1a,IV期)患者,最初基因突变类型为EGFR L858R突变。在经历一波三折的治疗后,患者发生了EGFR L858R伴MET扩增导致的耐药。之后患者接受赛沃替尼+奥希替尼治疗,转移灶迅速缩小。该病例由山西省肿瘤医院沈芳芳教授提供,并由山西省肿瘤医院郭伟主任点评。 病例简介 图1 奥希替尼+赛沃替尼治疗前以及治疗期间CT检查结果 该病例为右肺上叶癌腺癌(T4N3M1a,IV期)患者,最初基因检测为EGFR L858R突变。患者一线使用埃克替尼治疗,并且在疾病进展后根据基因检测结果,多次调整治疗方案。   在奥希替尼后线治疗后,患者基因检测结果为EGFR L858R伴MET扩增,故调整方案为赛沃替尼+奥希替尼治疗。在1个月后随访时,疗效评估发现,患者转移灶迅速缩小。并且,至2021年12月最后一次随访时,患者病情稳定,目前仍在治疗中。 病例提供专家 沈芳芳教授:精准治疗时代,NSCLC靶向治疗过程中应进行动态基因检测 精准医学时代,非小细胞肺癌(NSCLC)治疗取得了突飞猛进的发展。然而,目前临床上NSCLC诊疗仍面临着诸多挑战,尤其是靶向药物的继发性耐药问题。对于EGFR突变阳性的NSCLC患者,“三代同堂”的EGFR-TKI给临床治疗带来了更多选择。但大部分患者最终难免会发生耐药,出现疾病进展。了解EGFR-TKI发生耐药的机制,对指导下一步治疗具有决定性作用。 该病例最初基因检测为EGFR L858R突变,先后共接受多线治疗。在治疗过程中,患者首先发生了T790M耐药突变,给予三代EGFR-TKI奥希替尼治疗4月余后,再次发生MET扩增引发的耐药。之后患者接受MET抑制剂赛沃替尼+奥希替尼治疗,很快转移灶就明显缩小,并且在最近一次随访时病情仍维持稳定,可见该双靶方案为这例超后线治疗的晚期肺癌患者带来了显著的疗效获益。 MET扩增是EGFR-TKI治疗后的耐药机制之一,一/二代EGFR-TKI耐药后发生率为5%-21%[1-2],三代EGFR-TKI耐药后发生率为15%-30%[3-4]。目前,荧光原位杂交(FISH)检测仍是MET扩增的标准检测方法,但NGS也可用于MET扩增检测。与FISH相比,NGS可能遗漏MET多体,但其可同时检测MET突变和融合等其他变异,且能实现多基因共检,因此在临床实践中的应用更为广泛[5]。 MET扩增的检测尤其在EGFR-TKI耐药人群中,如有充足的肿瘤组织标本,可以优先考虑NGS。如果检测结果不确定、有扩增信号但不典型或者位于临界值的患者,则建议使用FISH复测。血液NGS也可用于MET扩增检测,但需要注意的是,其相比组织检测的灵敏度低,检测阴性并不能排除MET扩增,只能作为临床参考[5]。 总之,EGFR突变阳性的NSCLC患者在治疗过程中,多次进行组织活检、动态基因检测具有重要的临床价值和意义。 专家点评 郭伟教授:经多线治疗的EGFR-TKI耐药伴MET扩增患者,赛沃替尼+奥希替尼获益显著 对于MET扩增引发的EGFR-TKI耐药人群,MET-TKI联合EGFR-TKI是重要的治疗策略。TATTON研究[6]纳入EGFR-TKI耐药后MET扩增患者,接受赛沃替尼+奥希替尼治疗。结果显示,对于一/二代EGFR-TKI耐药后患者,无论有无T790M突变,赛沃替尼+奥希替尼治疗的客观缓解率(ORR)为64%-67%,中位无进展生存期(PFS)为10个月左右。而对于缺乏标准治疗方案的接受多线治疗奥希替尼耐药伴MET扩增人群,赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来30%的ORR以及5.4个月的中位PFS。该研究结果提示,赛沃替尼+奥希替尼双靶方案在多线治疗后仍然有效,赛沃替尼能延缓奥希替尼耐药时间。 另外,在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,赛沃替尼+奥希替尼用于奥希替尼一线治疗耐药后病情进展,且存在MET扩增患者的临床II期ORCHARD研究A组部分数据[7]公布。结果显示,赛沃替尼+奥希替尼方案治疗的客观缓解率(ORR)可达41%(均为部分缓解),且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗。 该病例为EGFR L858R伴MET扩增,由于既往缺乏针对MET基因变异的高选择性靶向药,此类患者大多只能换用标准化疗,疗效和安全性均存在明显局限性。目前,高选择性MET抑制剂赛沃替尼已经在国内获批上市,为MET变异的患者带来了更好的治疗选择。该病例接受赛沃替尼+奥希替尼治疗1个月后随访时发现病灶迅速缓解,并在最近3次随访中病情维持稳定,其治疗过程再次验证了双靶方案的获益。 TATTON、ORCHARD研究结果已经初步证实了赛沃替尼+奥希替尼对于MET扩增患者的疗效优势。相信随着更多研究结果的出炉,赛沃替尼有望进一步扩大适应证,为EGFR-TKI耐药的患者提供新的治疗策略。   参考文献: [1]Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375. [2]Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification […]

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​肺腺癌患者标志物呈阴性,肿瘤原发灶未明确,如何进一步确定诊疗方案?丨金陵肺癌网络论坛

​肺腺癌患者标志物呈阴性,肿瘤原发灶未明确,如何进一步确定诊疗方案?丨金陵肺癌网络论坛

根据《国家癌症中心杂志》发布数据显示,肺癌是最常见的癌症,2015年中国肺癌新发病例数78.7万[1]。面对这一发病率和死亡率双高的癌种,近几年来免疫、靶向等治疗手段不断出现并带来了新的治疗选择。但是制定治疗方案的前提和重点是明确病理类型和病灶来源,如果面对病理复杂、病灶来源难以明确的病例该如何处理呢?来自苏北人民医院副主任医师姚汉清教授在2021年12月22日举办的金陵肺癌网络论坛上分享了一则类似的病例,同时也呈现了一场精彩的多学科讨论,医学界肿瘤频道现将病例和讨论整理如下。 患者入院基本信息   患者男,64岁,2021-05-22因“体检发现左下肺占位1天”入院治疗。 现病史:患者2021年5月21日因偏头痛在当地医院查肿瘤标志物CA125>1200,遂来院急诊查胸部CT平扫示左肺下叶占位,右侧腋窝、纵隔、肺门多发肿大淋巴结。两肺多发小结节。两侧胸膜稍增厚。两肺多发纤维灶。全腹部CT平扫示腹腔及左侧腹壁下软组织密度影,转移可能。肝脏多发低密度影,建议增强扫描。前列腺增大伴多发钙化,必要时MR检查。急诊拟以“左下肺占位”收入我科,病程中患者无咳嗽、咳痰,无咯血、声嘶,无活动后胸闷、气喘,无胸痛、乏力、心慌,无畏寒、发热,无恶心、呕吐,无腹痛、腹泻,饮食睡眠尚可,大小便正常,近期体重未见明显降低。 既往史:2012年行左眼白内障手术,否认“高血压病”“糖尿病”、“冠心病”等慢性病病史,否认“肝炎”、“结核”等传染病史,否认其他手术史、输血史,否认食物及药物过敏史。 个人史:生于原籍,无长期外地旅居史,无疫区疫水接触史,否认吸烟史,有少量饮酒史20余年。 婚育史:适龄婚育,爱人及子女均体健。 入院诊断: 1. 左下肺占位性病变 2. 前列腺增生 3. 左眼老年性白内障术后 辅助检查: 肿瘤标记物检查:糖链抗原125 2017.00  U/ml;癌胚抗原  7.78 ng/ml;神经元特异性烯醇化物 34.50 ug/L;细胞角蛋白片段19 18.10 ng/ml; 生化检查:谷丙转氨酶 57 U/L ;谷草转氨酶 41 U/L;乳酸脱氢酶 1577 U/L;钙 3.35 mmol/L;D-二聚体 2.32 ug/ml。 胸部增强CT:左肺下叶占位,直径约59mm,双侧锁骨上窝、腋窝、纵隔、肺门多发肿大淋巴结,较大的约44mm,考虑肿瘤性病灶。两肺多发小结节。较大的位于右肺,直径约6mm。双侧胸腔少许积液。两侧胸膜稍增厚。两肺多发纤维灶。 图1.初诊胸部增强CT结果 2021年5月23日上腹部增强CT示:腹腔及左侧腹壁异常强化灶,大者约42mm,考虑转移可能。肝脏多发小囊肿可能,部分性质待定,直径约9mm。必要时结合MR检查。右侧肾上腺结节灶,大小约15×8mm。 2021年5月25日头颅增强MRI示:脑桥右侧部、左侧小脑半球、两侧顶枕叶、左侧岛叶、右侧半卵圆中心多发急性脑梗死可能;两侧额顶叶皮层下、侧脑室旁少许缺血及腔梗灶较前相仿;老年性脑改变,室周脑白质变性。 2021年5月24日前列腺MRI示:前列腺增大;慢性膀胱炎表现。 原发灶来源探索之旅 了解了患者的基本信息,接下来明确病理是给患者制定诊疗计划的前提和关键,但医生们却发现明确该病例的病灶来源是个棘手的问题。 2021年5月24日,患者的隆突下及4R区淋巴结针吸活检结果显示在镜下发现核异形细胞,但未能明确病理类型。因此医生们对患者进行了CT引导下肺穿刺活检,病理结果显示倾向低分化腺癌;然而,免疫组化染色结果却又出现很多出乎意料的提示:肺腺癌的标志物TTF-1和NapsinA均为阴性;ki-67阳性率20%,高于常规腺癌(10%左右);胃肠道来源肿瘤标志物CDX-2(灶+)。综合以上结果,病理科医生认为首先考虑肺病灶为转移性癌,并建议在胃肠道等处寻找原发灶。因此,根据病理结果提示医生们给患者行胃镜、肠镜检查,但均未发现原发病灶。 此外,对于肺内病灶本该进行基因检测,但由于免疫组化消耗大部分病理标本,不足以进行基因检测。住院期间,医生发现患者颈部淋巴结每天以近乎肉眼可见的趋势增大,于是行颈部增强CT检查和颈部淋巴结穿刺以期有新发现。2021年6月8日CT引导下左侧颈部淋巴结穿刺病理结果显示转移性腺癌。该结果进一步佐证了肺病灶病理的结果,但是两周过去,原发灶的来源仍是未知的。 图2.肺穿刺组织HE染色 图3.颈部淋巴结穿刺组织HE染色 病灶来源未明确,如何制定治疗方案? 虽然尚未明确原发灶位置,但患者病情发展迅速,当务之急是对患者进行治疗以控制病情,那么该如何制定治疗方案呢?医生们组织了一场全院会诊,发挥多学科优势,共同讨论。 血液科孙梅主任医师表示:淋巴结穿刺病理显示转移性腺癌,故暂不考虑淋巴瘤可能,考虑来源于胃肠道等其他地方,必要时进一步行PET-CT检查。 病理科田秀春主任医师对前期免疫组化结果进一步进行了详细的判读:上皮来源:CKpan(+)、CK7(+),肺腺癌:TTF-1(-)、NapsinA(-)、ki-67(约20%+),肺鳞癌:CK5/6(-)、P63(-)、P40(-),肾癌:Pax-8(-)、CD10(±),间皮来源:WT-1(-)、D2-40(-)、Calretinin(-);前列腺来源:NKX3.1(-)、PSA(-)、P504S(-);胃肠道来源:CK20(-)、Villin(-)、CDX-2(灶+)。胃肠道来源CDX-2(灶+),而原发性肺癌(腺癌、鳞癌)标记物为阴性,故暂未考虑为原发性肺癌,但既往也有过肺腺癌标记物:TTF-1(-)及NapsinA(-)都为阴性患者,建议患者必要时病理外送,明确来源诊断。 肿瘤科张先稳主任医师建议道:患者老年男性,左下肺占位,明确肿瘤原发灶,但相关检查皆无法明确给出来源,考虑患者低分化癌,病情进展快速,再者当患者转移性病灶发展特别强烈时,可掩盖其原发灶,故建议患者立即化疗,化疗药物包括覆盖胃肠道肿瘤和小细胞癌 呼吸科朱湘平主任医师表示:建议完善PET-CT,同时先行化疗,遵照肿瘤科会诊化疗方案。 经全院会诊讨论后,明确了该病例的治疗方案:一线化疗联合抗肿瘤血管生成靶向治疗,具体方案为:依托泊苷 […]

半夏
肺腺癌伴胸膜转移一例,使用贝伐珠单抗联合化疗获益

肺腺癌伴胸膜转移一例,使用贝伐珠单抗联合化疗获益

该病例是一位新诊断的右肺中叶腺癌伴胸膜转移患者。其于2021年5月明确诊断为肺腺癌伴胸膜转移,并有少量胸腔积液。经贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗6个周期后,CT复查提示病灶明显缩小,且胸部积液减少。该病例将为临床应用抗血管生成药物联合化疗改善此类患者的预后带来指导意义。该病例由辽宁省建平县医院武秀丽教授提供。 病例简介 ▎基本情况: 患者女性,53岁,因“咳嗽气短5个月”就诊。无吸烟史,无肿瘤家族史,无其他家族性遗传性疾病史。 ▎诊疗经过: 胸部CT检查提示:右肺门区肿块影及右肺局部支气管受压变窄,双肺陈旧病变,右侧少量胸腔积液。 病理检查结果提示:肺腺癌。免疫组化:癌胚抗原(CEA)(++),Villin(-)、ttf-1(+)、 CK7 (++)、CK5/6(-)、P63(-)、Ki-67(++)、SYN(-),支持肺中分化腺癌。 基因检测结果显示:EGFR、ALK、ROS无突变。 ▎诊断结果:右肺中叶腺癌伴胸膜转移。KPS体能状态评分:90分。 患者于2021年6月1日开始行贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂化疗6周期,具体用药:贝伐珠单抗500mg D1,培美曲塞0.8D2,卡铂500mg D2,共化疗6周期。 患者分别于2021年5月31日、2021年7月12日、2021年8月24日和2021年10月10日接受胸部CT检查。疗效评估显示,患者胸腔积液减少,肿瘤明显缩小(图1)。同时,患者CEA水平快速下降,并在2021年8月24日之后维持在较低水平(图2)。 治疗期间患者未出现明显不良反应。 图1:胸部CT检查结果变化 图2:CEA水平变化 病例讨论 1.IV期驱动基因阴性、非鳞NSCLC一线化疗疗效面临“瓶颈” 在我国,肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示,2020年我国有超过81万人新患肺癌,超过71万人死于肺癌[1]。 非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌病例中占比超过80%[2]。由于NSCLC的侵袭性较高,且缺乏有效的早期筛查方案,导致我国70%的肺癌患者确诊时已是晚期[3]。 胸膜腔是肺癌常见的转移部位,可致恶性胸腔积液的形成。而一旦肺癌患者出现恶性胸腔积液,即意味着肿瘤已出现局部的转移和(或)全身的扩散,分期达到Ⅳ期,失去手术等根治机会。而且,恶性胸腔积液的出现,不仅会导致呼吸困难等症状,降低生活质量,还会影响患者的生存时间。目前恶性胸腔积液的控制尚缺乏有效、标准的诊疗规范[4]。 晚期NSCLC的治疗可根据驱动基因突变与否分为驱动基因阳性和驱动基因阴性。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代,为驱动基因阳性的患者带来了更好的治疗手段。而对于驱动基因阴性晚期NSCLC,传统标准治疗方案为化疗,但疗效欠佳,生存获益较低,因此亟需新的治疗手段。 2.贝伐珠单抗联合含铂双药化疗疗效优异,获2021 CSCO指南最高级别推荐 新生血管的生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用[5]。贝伐珠单抗作为一种大分子抗血管生成药物,在驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的治疗中具有重要价值。贝伐珠单抗能够通过选择性与VEGF结合并阻断其生物活性,抑制VEGF与位于内皮细胞上的受体相结合,并通过使VEGF失去生物活性减少肿瘤的血管形成,从而抑制了肿瘤的生长。与此同时,促进肿瘤血管正常化还可以有效调节免疫微环境,与化疗联合应用达到“事半功倍”的控瘤效果[6]。 在2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[7]中,贝伐珠单抗联合铂类药物化疗+贝伐珠单抗单药维持治疗,被推荐用于无驱动基因的非鳞NSCLC一线治疗,并且为最高级别的I级推荐。 表1:2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》推荐 武秀丽教授介绍:“胸腔积液在肺癌中的发生率为7%~23%,其中恶性胸腔积液约占胸腔积液的90%~95%,而恶性胸腔积液患者的中位生存期<6个月。研究显示,恶性胸腔积液患者血清中的VEGF水平明显升高,而VEGF可以促进新生血管的生成,提高血管的渗透性,进而导致恶性胸腔积液的形成。贝伐珠单抗能够精准靶向VEGF,持续抑制血管生成,并降低VEGF水平。” 目前,已有多项研究探索了抗血管生成治疗恶性胸腔积液的疗效与安全性。研究发现,抗血管生成治疗可以提高胸腔积液控制率,减少胸腔侵入性操作,改善患者预后,且耐受性良好[8,9]。《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2020版)》推荐,伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者,可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗[10]。 本例患者为新诊断的肺腺癌伴胸膜转移,有少量胸腔积液,无EGFR、ALK、ROS基因突变,且体力状况较好。经贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗6个周期后,肿瘤明显缩小,胸部积液减少,CEA快速恢复至正常水平,且治疗期间未出现明显不良反应。本病例中患者肿瘤获得的良好控制,再次印证了贝伐珠单抗出色的疗效及良好的安全性。 武秀丽教授指出:“在临床实践中,对于驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者,一线治疗推荐含铂双药化疗+贝伐珠单抗;对于伴有脑转移的非鳞癌患者,推荐采用脑部放疗+含铂双药化疗+贝伐珠单抗;对于驱动基因阳性的肺腺癌患者,口服TKI耐药后,也可以考虑含铂双药化疗+贝伐珠单抗。而且,贝伐珠单抗在临床中的应用比较安全,不良反应可防可控。” 作为一款经典的抗血管生成药物,贝伐珠单抗在我国肺癌已成为晚期NSCLC治疗的重要手段之一,为大量患者带来了改善预后的机会和曙光。相信随着临床经验的积累以及新的联合治疗方案的探索,贝伐珠单抗必然将造福更多患者。“未来希望贝伐珠单抗更多适应证能够纳入医保,给更多的肿瘤患者带来生存获益。”武秀丽教授表示。   参考资料 [1]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality […]

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​肺癌免疫治疗、化疗耐药后怎么办?丨2021肺癌免疫回顾

​肺癌免疫治疗、化疗耐药后怎么办?丨2021肺癌免疫回顾

在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上,免疫、化疗耐药后治疗策略的问题主要涉及三个研究,分别是尼达尼布+多西他赛二线治疗免疫联合化疗治疗失败的肺腺癌患者(摘要号:9033)、帕博利珠单抗(K药)+二线化疗方案治疗PD-1/L1单抗耐药(摘要号:9073)和卡瑞利珠单抗+化疗序贯阿帕替尼二线治疗化疗失败的非小细胞肺癌(NSCLC)(摘要号:e21051)。 摘要号9033:尼达尼布+多西他赛治疗免疫治疗失败NSCLC患者安全有效 虽然,免疫单药±化疗已经成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)目前的一线首选方案,然而,耐药后的治疗方案有限。 尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,可抑制血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFRα、β)、成纤维细胞生长因子受体1-3(FGFR1-3)、血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)及Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3),已被欧盟和其他国家/地区批准联合多西他赛用于化疗失败后晚期肺腺癌的治疗。 为了探讨尼达尼布联合多西紫杉醇治疗一线化疗二线免疫治疗后进展的晚期肺腺癌的疗效和耐受性(三线),研究者开展了前瞻性非干预性研究-VARGADO研究,在2019年的ASCO大会上公布了初步的研究结果显示尼达尼布+多西他赛治疗免疫治疗进展的肺癌患者,疾病控制率80%,安全性可接受。 在本次的ASCO大会上,主要对其研究队列C的初步疗效和安全性结果予以汇报,研究结果显示100例一线免疫治疗失败的晚期肺腺癌患者接受了尼达尼布+多西他赛治疗,客观缓解率(ORR)37.3%(22/59),疾病控制率(DCR)67.8%(40/59),中位无疾病进展生存(PFS)为4.4个月(95%CI 2.6-6.6);一线免疫治疗9个月内疾病进展的患者(n=66)中,中位PFS为4.1个月(95%CI 2.5-6.6);一线免疫治疗后9个月后疾病进展的患者中(n=34),中位PFS为8.5个月(95%CI 2.4-NR)。 总之,VARGADO研究队列C的结果显示对于一线免疫治疗失败的晚期肺腺癌患者接受了尼达尼布+多西他赛治疗之后,显示了令人鼓舞的临床疗效以及可控的安全性。 摘要号9073:K药+二线化疗方案治疗PD-1/L1耐药患者后续也能获益 免疫联合含铂双药化疗是晚期NSCLC患者的标准治疗方法,但大多数患者最终都会出现疾病进展(PD)的情况,继续行免疫治疗是否可行尚不得而知。本次大会报告了K药+化疗治疗免疫治疗失败的晚期NSCLC的Ⅱ期试验的结果。 研究纳入了35例PFS>3个月后出现疾病进展的患者,接受K药联合二线化疗方案[吉西他滨、多西他赛或培美曲塞(仅非鳞状组织学)]治疗,在中位随访18.1个月之后,结果显示使用RECIST 1.1和irRECIST标准评估的中位PFS分别为5.2个月(95%CI 3.6-11.2)和6.9个月(95%CI 3.8-12);中位总生存(OS)为26.8个月(95%CI 13.4-30.9);RECIST 1.1评估标准,23.5%的患者达到部分缓解(PR),53%的患者为疾病稳定(SD);45.7%的患者经历了三级以上治疗相关不良反应,没有与治疗有关的死亡。 总之,与单药化疗的历史对照相比,在临床上能从免疫治疗中获益后进展的晚期NSCLC患者中,K药联合二线化疗方案延长了PFS。 但是,哪些患者可在进展后继续使用免疫治疗有待进一步研究。 摘要号e21051:卡瑞利珠单抗+化疗序贯阿帕替尼二线治疗化疗失败NSCLC 卡瑞利珠单抗是一种IgG4(PD-1)单克隆抗体,联合化疗作为晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗能显著提高ORR和PFS。 阿帕替尼是一种血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)酪氨酸激酶抑制剂,研究已经明确表明,阿帕替尼可以缓解组织缺氧、促进肿瘤中CD8+T细胞浸润,增强卡瑞利珠单抗的抗肿瘤作用。 在既往的开放标签、多中心的Ⅰb/Ⅱ期研究中,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期非鳞NSCLC已经显示出具有前景的抗肿瘤活性,2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,研究者报告了该方案在晚期鳞状NSCLC中的疗效和安全性数据。 鉴于此,研究者设计了这个前瞻性、开放性、多中心的观察性研究,旨在观察卡瑞利珠单抗联合化疗和序贯阿帕替尼对晚期NSCLC进行二线治疗的临床疗效和安全性。 研究一共纳入了18例一线含铂双药治疗复发或失败的患者,ECOG PS评分为1的有11例(61.11%),IV期患者15例(83.33%),结果显示在10例可评估疗效的患者中,完全缓解(CR)为0例,PR为2例,SD为6例,PD为2例,ORR达到20.00%,DCR达到80.00%;不良反应的总发生率低,安全可控。 总之,在这项针对肺癌的二线临床研究中,虽然入选的大多数患者都是PS评分较低和晚期的患者,但仍证实卡瑞利珠单抗+化疗序贯阿帕替尼在晚期肺癌患者中的有效性和安全性。 总结: 在对三个研究进行了深入的解读之后,展平教授指出PD-1/PD-L1耐药机制复杂,既涉及到肿瘤内、外部的耐药机制,还与宿主相关因素有关。 虽然免疫治疗耐药后尚无标准治疗方案,目前最重要且最有效的依旧是免疫联合治疗,主要包括:双免疫、免疫+化疗、免疫+放疗、免疫+抗血管生成以及免疫+新型药物。 未来,期待更多的免疫耐药后的III期随机对照研究结果给予我们更多答案。  

半夏
国内真实案例!PD-1+抗血管出奇制胜,解救奥希替尼耐药

国内真实案例!PD-1+抗血管出奇制胜,解救奥希替尼耐药

一位82岁高龄女性患者确诊为右肺低分化腺癌Ⅳ期伴肾上腺转移,肿瘤组织基因检测结果显示表皮生长因子受体(EGFR)21号外显子L858R基因突变阳性。EGFR基因敏感突变比例约为45.7%,是比较经典的突变类型。 经典的EGFR突变晚期肺癌,脑中是不是已经有了清晰的治疗思路?EGFR-TKI用起来! 然而,就是这例让肿瘤内科医生信心满满的病例却遭遇了一波三折的治疗过程。 患者一线接受三代EGFR-TKI奥希替尼治疗,却不可避免发生了耐药; 二线治疗接受培美曲塞单药化疗,又因为高龄,无法耐受化疗,故切换至安罗替尼三线治疗; 三线治疗过程中,患者及家属拒绝后续放化疗,肿瘤比例评分(TPS)为2%…… 此时,还有什么办法能延长这位患者的生命呢? 治疗经过 患者治疗历程时间轴 这位患者究竟摊上啥事了?医学界肿瘤频道邀请到中国医学科学院肿瘤医院周生余教授为我们进行病例揭秘,且看下文。 EGFR突变晚期肺癌, EGFR-TKI如何选择? 该患者是82岁的高龄女性患者,晚期肾上腺转移。从基因检测结果来看,患者EGFR 21号外显子L858R基因突变阳性。 周生余教授介绍道:“患者在美国麻省总医院就诊,该院在考虑其分子分型后,予以患者三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗。然而,一线治疗开始后,在较短的时间内疾病进展。结合患者进展模式,进行连续基因检测,结果仍为EGFR 21号外显子L858R基因突变阳性。遂继续接受奥希替尼治疗,总治疗时间达10个月左右,后于中国医学科学院肿瘤医院就诊,提示原发病灶、肾上腺转移病灶及胸膜新发病灶转移。”   在癌症治疗过程中,一线治疗扮演着首次出场的角色。EGFR-TKIs作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线标准治疗也正受到越来越多的关注。从可选择的药物中选择一线治疗方案仍存在较大的挑战,要解决这些问题需立足于目前的循证医学证据及不同的分子分型进行考量。针对本例高龄患者,临床医生在考虑最大限度延长患者生存的同时,还需考虑保证患者生存质量。 目前,TKIs呈“三代同堂”的状态。此前,一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)、二代EGFR-TKIs(阿法替尼、达可替尼)、三代EGFR-TKIs(奥希替尼、阿美替尼)已获得多项国际权威指南一类推荐。 “另外值得关注一大临床实际问题还包含一代、二代、三代EGFR-TKI合理排兵布阵。从目前总体情况来看,针对该患者的治疗方式,主要基于分子分型及相关指南推荐。EGFR 21号外显子L858R基因突变是一种经典的突变类型,对靶向治疗较为敏感。国际权威指南对于一代、二代、三代EGFR-TKI都作为治疗推荐,患者长期生存是临床医生不断追求的目标。”周生余教授分析道。   2017年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布了三代EGFR-TKIs奥希替尼在FLAURA研究中的无进展生存期(PFS)结果,研究显示奥希替尼相较于一代TKIs具有明显的PFS优势(18.9个月vs 10.2个月,HR=0.46,95%CI:0.37-0.57,p<0.001)。 PFS和总生存期 2019年ESMO大会上公布了FLAURA研究的总生存期(OS)结果,相比于一代TKIs,奥希替尼显示出显著的OS获益(38.6个月vs 31.8个月,HR=0.80,95%CI:0.64-1.00,p=0.046)。随着奥希替尼与一代TKIs在头对头FLAURA研究中胜出,奥希替尼用于EGFR敏感突变的NSCLC患者一线治疗,给更多的肺癌患者带来了希望。 三代EGFR-TKI耐药处理 不难发现,奥希替尼耐药后的处理对于后续生存获益的延长非常重要。周生余教授指出:“奥希替尼耐药是临床上的常见问题,对于这个问题,临床上已进行了诸多探索工作。探索的总体方向与肺癌患者治疗大方向保持一致,即最大限度延长患者生存,最大限度保证患者生活质量。” ■ 转归化疗 患者接受奥希替尼一线治疗10月余,疗效评价为PD。后采用培美曲塞单药二线治疗。在无靶向药可用的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。 周生余教授强调:“结合本病例的情况,患者一线治疗耐药后,仍检测出EGFR 21号外显子L858R基因突变,PD-L1 TPS为2%。再者考虑到患者原发病灶和转移灶出现进展,而非暴发式进展,且该患者为肺腺癌。对于三代EGFR-TKI耐药患者,在没有明确机制机理的情况下,积极转归化疗是首选治疗治疗方式。遗憾的是,患者培美曲塞单药化疗总体疗效和耐受性并不理想。”   ■ 安罗替尼三线治疗 二线治疗一段时间后患者因不能耐受化疗,故切换为安罗替尼三线治疗。患者接受安罗替尼三线治疗后,维持SD状态,因此探讨进一步改善患者疗效的治疗方案也成为当务之急。 “在研究与探索过程中,临床医生也的确发现了其中的问题。例如,血管生成方面,VEGF的高表达可能导致患者疾病进展或出现耐药。再者,抗血管生成和免疫逃逸可能形成相辅相成的过程。这就提示是否能够采用联合治疗模式,以克服或逆转耐药。”周生余教授分享了针对该病例的个人思考   安罗替尼是一种多靶点TKI,针对多个血管生成和增殖途径发挥作用,已被国家食品药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者。 在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的OS(9.63个月vs 6.30个月),延长了3.67个月的PFS(5.37个月vs 1.40个月)。 ALTER0303研究:两组患者OS和PFS ■ 免疫治疗联合抗血管生成 尽管不推荐在没有任何继发耐药的突变基因下选择免疫单药治疗,但免疫联合治疗方案依然是大趋势。免疫联合抗血管生成这种组合在NSCLC的治疗中也创造过不少佳绩。 值得一提的是,IMpower150研究是一次成功的尝试,该研究对比了贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇联合阿替利珠单抗方案(ABCP)和贝伐珠单抗、卡铂、紫杉醇(BCP)方案一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性,结果表明ABCP组患者的PFS和OS显著延长。亚组分析结果显示,在EGF基因突变或ALK融合基因阳性的患者中,ABCP组BCP组显示了更好的PFS获益(9.7个月vs 6.1个月,HR=0.59,95%CI:0.37-0.94)。 结合到患者的实际情况,周生余教授指出:“基于IMpower150研究中ABCP治疗方案带来显著的PFS和OS获益,故患者四线治疗采用联合治疗方案。鉴于患者的高龄状态,无法耐受化疗,遂接受PD-1联合安罗替尼的‘去化疗’治疗模式。后由于疫情影响,予患者剂量调整,采用个体化治疗方式,患者持续PR。值得关注的是,该四线治疗方案安全性良好,患者生活质量优良。”   针对奥希替尼耐药的处理模式,周生余教授作出如下总结:“需进行两方面的考量:   ①考虑患者发生耐药的临床模式,包含局部进展、暴发式进展及缓慢进展这三种。其中,患者的疾病状态是否稳定,是否存在相关的临床症状需重点判断与考虑,这在很大程度上影响了患者后续治疗选择;   ②考虑患者耐药的具体机制。EGFR-TKI耐药可能表现在原有分子发生改变(突变、基因扩增等)、其他旁路基因激活(cMET高表达、KRAS突变、HER2扩增等)及表型转化。” […]

半夏
晚期非小细胞肺癌,42天病灶缩小46.5%!治疗没效果?那可能是没选对方案!

晚期非小细胞肺癌,42天病灶缩小46.5%!治疗没效果?那可能是没选对方案!

文章来源:基因药物汇     尽管接近65%的EGFR突变型的非小细胞肺癌患者能够受益于EGFR抑制剂的治疗,但缓解的程度,以及持续的时间仍然存在一定的差异。 有些患者疗效良好而持久,能够获得5年甚至更长的稳定生存期;有些患者对药物治疗从开始就毫无响应、原发耐药;也有些患者原本疗效很好,但经过一段时间之后就不再响应,出现了获得性耐药。 我们一起来看一位73岁的肺腺癌患者的病例。   曾经获益超过57个月,因这个基因发生异常,疾病迅速进展 患者为女性,73岁,无吸烟史,通过支气管镜检查确诊,接受了肺左上叶切除术及淋巴结清扫术,经活检确认为Ⅱb期低分化型腺癌。 经检测,患者存在EGFR L858R突变,因此在术后接受了厄洛替尼辅助治疗(100 mg/d)。在24.7个月的厄洛替尼辅助治疗后患者仍未复发,因此停药进行观察。 在20.5个月后的一次复查中,影像学检查结果显示患者双肺出现了新的结节,右侧气管旁淋巴结肿大、硬化,经右上叶活检确认,病灶为原肺腺癌复发病灶。 随后患者完善了基因检测,发现仍然为EGFR L858R突变,且不存在T790M耐药突变,因此继续使用厄洛替尼治疗(100 mg/d)。这一次临床缓解持续了12.5个月,复查CT显示主要病灶右上叶肿块体积增大,疾病复发。 综合活检的结果以及基因检测的结果确认,患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变,仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。也就是说,这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”,是MET的异常。 对于这种获得性耐药的情况,医生为这位患者选择了奥希替尼联合沃利替尼(Savolitinib)的临床试验(NCT02143466)。用药1.4个月后,患者因无法耐受副作用而停用沃利替尼,继续使用奥希替尼单药进行治疗(80 mg,qd)。 奥希替尼治疗2.4个月后,患者病情进展,改为克唑替尼方案(250 mg,bid),用药仅持续了1.9个月,疾病再次进展。 这一次,医生将方案更改为奥希替尼(80 mg,qd)与克唑替尼(250 mg,bid)的组合方案。患者耐受性良好,没有出现严重的副作用,随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示,患者的疾病控制比较稳定。 图示A为患者主要疾病进展时间线,图示B为患者历次检测结果,图示C为患者使用奥希替尼+克唑替尼方案后随访2.3个月、4.6个月及7.7个月影像学检查图像,疾病控制效果较好。图片来源参考文献[1]。   我们都知道克唑替尼是一款非常经典的ROS1/ALK抑制剂,在ROS1或ALK阳性患者的治疗中,有着“摧枯拉朽”般的出色疗效,缓解率高、持续时间长。但事实上,克唑替尼是一款多靶点抑制剂,其作用效果覆盖了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多个靶标,在MET异常的患者的治疗、尤其是与奥希替尼的联合用药治疗中,仍具有一定的潜力。 MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗? MET异常与EGFR抑制剂耐药真的有关吗?尽管从许多病例以及统计学分析当中都可以观察到这一点,但是真正明确的作用机理才是能够令人信服的关键。 为了证明,研究者们进行了一些以细胞为基础的研究。 奥希替尼通过抑制EGFR及其下游效应子AKT及ERK的磷酸化来发挥作用,但发生了MET 14外显子跳跃突变的细胞,下游效应子的磷酸化并不受奥希替尼的影响。 检测结果显示,存在MET 14外显子跳跃突变的细胞,对于奥希替尼的敏感性降低了大约20倍,反馈于治疗当中,疗效自然显著降低,甚至导致耐药。 图片来源为参考文献[1]。 这个发生了异常,让患者对原本疗效非常好、先后获益超过57个月(24.7个月+20.5个月+12.5个月)的厄洛替尼方案发生了耐药,最终不得不连续更换方案且反复进展的基因,就是EGFR抑制剂重要的耐药基因、以及非小细胞肺癌重要的原发致病基因之一,也是我们本篇文章中主要探讨的基因,MET。 在第二个案例中,另一名Ⅳ期的肺腺癌患者,在对奥希替尼耐药之后,同样通过联合方案的治疗,获得了非常理想的疗效。   奥希替尼耐药,改用联合方案,病灶缩小46.5% 患者为男性,51岁,确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后,基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变,伴随MET扩增。 由于患者T790M突变和MET扩增共存,因此医生考虑为患者选择联合用药的方案,参与到了临床试验当中。使用克唑替尼(250 mg,bid)以及奥希替尼(80 mg,qd)的方案治疗,患者在42天复查时实现了部分缓解,肺部病灶缩小了46.5%,咳嗽、咳痰等症状明显改善。 图左为治疗前图像,图右为治疗42天复查图像。图片来源参考文献[2]。 在这位Ⅳ期肺腺癌患者的治疗中,克唑替尼与奥希替尼联手,取得了非常出色的疗效。截至研究报告发布时,患者仍在接受治疗。 携带MET扩增,对于奥希替尼的疗效真的有影响吗? 看到克唑替尼与奥希替尼联合方案的疗效,自然也会有人发出疑问:这种疗效上的优势,究竟是来自于克唑替尼的帮助,还是奥希替尼自身“努力”的结果? 研究者们详细分析了MET扩增对于奥希替尼治疗的影响。结果显示,发生了MET扩增的患者与没有MET异常的患者相比,中位无进展生存期更短(3.5个月 vs 9.9个月),中位总生存期也更短(15.6个月 vs 30.7个月)。 图片来源参考文献[2]。 简单来说就是,存在MET扩增的患者,生存期缩短了将近一半。 本病例中的患者对于针对MET异常的治疗耐受性非常好,完成了充分的治疗,最终也取得了比较理想的效果。显然,针对性的治疗,对于发生了MET异常的EGFR抑制剂耐药患者,意义非凡。 […]

半夏
另一款KRAS抑制剂获得突破性指定!疾病控制率更高,达到96%!

另一款KRAS抑制剂获得突破性指定!疾病控制率更高,达到96%!

文章来源:基因药物汇   2021年6月25日,FDA授予Adagrasib(MRTX849)突破性疗法指定,用于已经接受过全身治疗的KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌患者。 这是继Sotorasib(AMG510)之后,又一款非常有希望获批上市的KRAS抑制剂。两款药物的适应症非常相似,目前Adagrasib的疗效已经在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-01试验中取得了一些验证,仅从当前已有的数据中分析,Adagrasib具有不亚于Sotorasib的出色潜力。 研究者表示,他们将在今年的下半年内提交Adagrasib的新药上市申请,并进一步促进Adagrasib的推广,以改善KRAS G12C患者的治疗现状。   曾接受过多种治疗的患者,疾病控制率96%! 对于KRAS突变长期以来没有靶向治疗选择,因此化疗、免疫治疗都可能成为患者的选择。在Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期试验中研究者关注了这一点,纳入的79例患者均接受过前线治疗,包括化疗及免疫治疗等。其中,患者的平均治疗线数为2线,92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 结果显示,在51例病灶可评估的患者中,45%的患者达到了临床缓解;此外,患者的疾病控制率达到了96%。 2021年ELCC大会上公开的最新研究数据显示,当Adagrasib的给药剂量为每天两次、每次600 mg时,患者的整体缓解率为43%(Ⅰ/Ⅰb期)和45%(Ⅱ期)。 根据早期公布的研究数据,从患者开始接受治疗到达到临床缓解的中位时间为1.5个月;中位治疗持续时间为8.2个月,大部分患者对于治疗的应答持续时间超过了11个月。   KRAS:曾经“无药可用”的难治突变型 KRAS突变的癌症患者在“问药”过程中经历过的困难比许多其他突变型的患者更多。即使是在靶向治疗发展最快的近几年,他们也不得不选择化疗或免疫治疗作为一线治疗的手段。许多时候,KRAS突变出现在基因检测报告上,仅仅只是在告诉我们,“有一部分药物,这位患者不能用了”。 RAS突变是一种检出率很高的原癌突变,与近30%的人类癌症相关,而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。 由KRAS基因编码合成的K-Ras蛋白是一种与细胞生长及分裂(增殖)相关的重要蛋白质,其作用相当于一个特殊的“开关”。当KRAS基因的特定部位按照特殊顺序发生突变,K-Ras蛋白结构变化时,可能导致恶性肿瘤的发生,包括肺腺癌、粘液腺癌、胰腺导管癌、结直肠癌,以及一部分白血病等。 KRAS突变型癌症的靶向治疗的发展一直比较困难,不仅仅是因为KRAS抑制剂的研发遭遇了多重瓶颈,也是因为其它已有的药物(比如EGFR抑制剂)在KRAS突变型癌症的治疗中遇到了前所未有的困难。 结直肠癌中KRAS的阳性率大约在30%~50%,多项研究证实,当患者的肿瘤表达KRAS突变时,EGFR抑制剂西妥昔单抗及帕尼单抗的疗效将会减弱甚至无效。 以帕尼单抗为例:在非KRAS突变的患者中,帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期:9.6个月 vs 8.0个月),在非RAS突变的患者中也有相似甚至更高的获益(中位无进展生存期:10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中,帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期:7.3个月 vs 8.8个月)。 在肺癌中也观察到了相似的特点。携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对于厄洛替尼的响应率大约为60%,而携带KRAS突变的患者,对于厄洛替尼或吉非替尼的响应率仅有5%或更低。 这样的特点,使KRAS突变一度被视为“不可成药”的难治突变型,患者治疗困难。   KRAS抑制剂:新药打破治疗困境 从已经上市的KRAS G12C抑制剂到正在临床试验的G12D抑制剂,KRAS突变亚型的靶向治疗也逐渐走入了正轨。 因KRAS突变而驱动的人类癌症占比超过20%,因此KRAS一直是临床上一个颇具吸引力的药物靶点。但K-Ras蛋白的结构缺乏明显的小分子高亲和力结合位点,药物开发抑制比较困难。   G12C抑制剂 2013年的一项研究开启了KRAS小分子抑制剂的理论先河,此后2019年,首款KRAS抑制剂Sotorasib(AMG510)震撼登场,真正使KRAS驱动的癌症的靶向治疗成为了可能。 与此次获得突破性指定的Adagrasib相似,Sotorasib也主要用于KRAS G12C突变亚型患者的治疗。这是KRAS突变中比较常见的突变亚型,患者占比较高。 除了Sotorasib和Adagrasib,这一靶点的靶向治疗药物还有杨森生物研发的ARS-3248,以及我国药企自主研发的D-1553等。   G12D抑制剂 除了G12C,KRAS突变还有一个非常常见的突变亚型,G12D。这个靶点的药物研发比G12C更加困难,且阳性检出率更高,在结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌中的检出率分别可以达到45%、45%、17%。 但好在,目前已经有一部分药物在临床前研究中展现出了真滴这一突变的治疗潜力。其中包括KRAS G12D抑制剂ARS-3248,这款药物能够与对应的蛋白质选择性、可逆性结合,并在胰腺癌、结直肠癌等多类实体瘤的模型中展现出了使肿瘤消退的潜力,预计将开启临床试验项目。   小汇有话说 我们常说,靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的两大“支柱”,就像是人的“两条腿”,要相互配合、共担重担才能走得更稳。 对于KRAS突变的癌症患者来说,靶向治疗这根“支柱”一度无法发挥效果,患者不得不依靠免疫治疗——幸好KRAS突变驱动的癌症对于免疫检查点抑制剂治疗相对比较敏感,这才让患者有了些许“喘息之机”。 而Sotorasib和Adagrasib这两款KRAS抑制剂很好地承接了这种现状。两款药物的适应症均为已经接受过治疗(包括免疫治疗)的KRAS突变患者,能够使此前及此后的KRAS突变患者都有机会接受效果更好的靶向治疗,让这两大“支柱”都承担起了治疗的重任。 我们非常期待一款中国的KRAS抑制剂正式问世,能够为国内患者提供同样的接受治疗的机会。D-1553是一个开始,也许它能够成为国研KRAS抑制剂的“领跑”,其后也可能会有更多药物走入临床试验。我们期待看到更多的新药、好药,为国内患者带来新的希望。    

半夏
二代药耐药后,一代药逆转局面

二代药耐药后,一代药逆转局面

肿瘤靶向药物虽好,但耐药不可避免。怎样才能充分利用靶向药物,达到最佳的治疗效果呢?发生耐药后及时检测,明确耐药原因,有时候二代药物耐药后,用一代药物没准能逆转局面。 ALK融合突变的靶向药物 非小细胞肺腺癌中ALK的基因突变频率不低,大约3-7%的患者为ALK基因融合突变,最为常见的是EML4-ALK融合突变。 ALK融合突变 有一系列的靶向药物进行治疗: 1、一代靶向药物:克唑替尼(Crizotinib) 2、二代靶向药物:阿来替尼(alectinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(brigatinib)等 3、三代靶向药物:劳拉替尼(lorlatinib) 这些靶向药物展现出卓越的治疗优势,ALK基因融合突变的患者整体预后较好,很多跨过了五年大关,ALK基因突变也被称之为“钻石突变”。但是药物耐药无可避免,怎样利用这些靶向药物达到最佳的治疗效果呢? 往往当患者使用第一代药物克唑替尼耐药之后,例如出现了L1196M或G1269A等突变,可以改用二代或三代ALK靶向药物,从中获益。 现在有的患者直接就开始使用第二代靶向药物塞瑞替尼或阿来替尼,当这些药也耐药后,可以改用第三代靶向药物劳拉替尼。但如果劳拉替尼不管用,就陷入了治疗僵局。 这时候是盲试其他靶向药物,还是赌一把免疫治疗?今天癌度给大家分享一个案例,也许从中会受到启发。 MET基因扩增引起阿来替尼耐药 一名64岁的女性患者,无吸烟史,因声音嘶哑和发声乏力就医,喉镜检查发现左侧声带麻痹。 经过颈部CT和胸部CT检查显示左侧肺门有肿块,肿块伴随纵膈延伸。肿瘤包裹着左侧主干支气管及静脉,患者感觉呼吸急促,并伴随体重减轻等系列症状。 图1.影像学检查证实了肿瘤的转移部位 超声检查显示有大量的心包积液,并且有心包填塞,对此进行了引流以改善相应症状;脑部核磁检查未发现有脑转移;但骨核磁检查显示有骨转移,且即将发生病理性骨折。总体而言,这是一名晚期的肺癌患者。 图2.确诊肿瘤时进行的免疫组化检查 经组织活检,这名患者的肿瘤细胞里有ALK融合基因突变,PD-L1表达高达98%。进行的二代基因测序证实了EML4-ALK融合突变,此外还有CDKN2A/B缺失突变,SETD2和TP53基因的突变。 由于ALK基因突变的患者免疫治疗有效率低,为此患者开始使用二代靶向药物阿来替尼进行治疗,同时对骨转移部位进行放射治疗,病情很快得到了缓解。 但是六个月后,CT检查显示胸部、腹部、骨盆病灶进展。此外在右肾上腺、腹膜后、右肋等有疑似转移病灶。穿刺活检发现是腺鳞癌,这个可能是阿来替尼耐药的原因之一。 由于病情进展,患者停用了阿来替尼,使用卡铂联合紫杉醇治疗腺鳞癌。样本穿刺再次检测后发现MET基因扩增,但却没有发现ALK融合突变。由于患者已经使用了卡铂联合紫杉醇,因此进行了四个周期的化疗后,患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼,来抑制MET基因的扩增。 图3.肾上腺转移灶的FISH检查证实MET基因扩增 克唑替尼的效果是很明显的,很快患者的肾上腺肿瘤缩小了50%。但是十个月后,CT检查显示病情再次进展。FISH检查发现MET基因拷贝数降低,血液ctDNA检查显示EML4-ALK的突变再次出现了,但是没有发现ALK基因的典型耐药性突变。 MET基因拷贝突变还在,但克唑替尼发挥的效果却不佳了,治疗思路又需要调整。于是患者开始将阿来替尼、克唑替尼联合使用。每天两次用药,每次450毫克阿来替尼,250毫克克唑替尼。阿来替尼的剂量相对降低了。 患者重新使用阿来替尼进行治疗后,出现了胸水,将胸水排出后,继续使用两种靶向药物组合治疗,并将阿来替尼药物剂量降低到每次300毫克。这两者的组合用药,让患者获得了一个比较长的病情无进展期。 病情进展时及时诊断和检测很有必要 阿来替尼是针对ALK突变基因疗效较佳的二代靶向药物,一线治疗时的中位无进展生存期达到了35个月,有一半的患者使用阿来替尼35个月才会产生耐药。 ALK靶向药物的耐药机制并不是都在ALK基因本身发生变异,旁路激活也是一个原因。本文的案例中,MET基因扩增是阿来替尼耐药的原因,让患者仅仅使用了六个月就耐药了,是比较让人惋惜的。不过意想不到的却是这个耐药的问题竟然被一代药物克唑替尼逆转了,让患者后面才有机会重新使用阿来替尼而受益。 这个案例给我们最大的启示是:肿瘤细胞是狡猾善变的,在治疗过程中,当出现转移性或新的病灶时,一定要及时进行穿刺活检,明确肿瘤的亚型以及相应的基因突变情况,才能制定最佳的治疗方案。 参考文献:Jingran Ji M.D. et al., Early Alectinib Resistance From MET Amplification in ALK Rear- ranged NSCLC: Response to Crizotinib with Re-response to Alectinib and Crizotinib, […]

半夏
后免疫时代,全球多项研究直指PD1/PDL1免疫耐药

后免疫时代,全球多项研究直指PD1/PDL1免疫耐药

后免疫时代,耐药解决成为焦点,但免疫独特的机体环境依赖性发挥作用,注定其耐药处理将与放化靶不同,新的命题,新的探索,带来无限生机与新认知!

小D
EGFR敏感突变伴PDL1高表达肺腺癌病例探讨

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晚期肺癌EGFR敏感突变型肺腺癌合并PD-L1高表达患者一线治疗的选择?

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《细胞》:不吸烟人群的肺癌果然大不同!

《细胞》:不吸烟人群的肺癌果然大不同!

这简直是另一种肺癌~

小D
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